Неорал для собак инструкция по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

1 желатиновая капсула содержит 25 мг, 50 мг или 100 мг циклоспорина;

вспомогательные вещества:

содержимое капсулы: DL-α-токоферол, этанол безводный, пропиленгликоль, моно-ди-триглицериды кукурузного масла, полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло. Сандиммун Неорал содержит 11,8 % об/об этанола (9,4 % м/об).

оболочка: желатин, пропиленгликоль, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), глицерин 85 %, остаточные растворители (этанол, вода).

штамп: карминовая кислота (Е120), алюминия хлорид, натрия гидроксид, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910.

Иммуносупрессивные средства, ингибиторы кальциневрина.

Код АТС: L04AD01.

Фармакодинамика

Циклоспорин (известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входят 11 аминокислот. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие клеточных реакций, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G₀ или G₁ клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфически и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие Сандиммун Неорал, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем пациенты, получающие другие иммуносупрессивные препараты. Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с применением Сандиммуна Неорала для предотвращения и лечения отторжения и БТПХ. Положительные эффекты Сандиммуна Неорала также были продемонстрированы при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Фармакокинетика

Сандиммун Неорал – лекарственная форма, которая содержит действующее вещество циклоспорин в виде микроэмульсии, поэтому при применении препарата наблюдается выраженная прямо пропорциональная зависимость эффектов циклоспорина от его дозы, более постоянный профиль абсорбции и менее выраженное влияние со стороны сопутствующего приема пищи и суточных биоритмов. Раствор представляет собой микроэмульсионный преконцентрат, который, как было доказано исследованиями фармакокинетических свойств и результатами клинических исследований, обеспечивает значительно более выраженную корреляцию между базальной концентрацией циклоспорина и его действием. Кроме того, при проведении поддерживающей терапии Сандиммуном Неоралом обеспечивается более постоянное воздействие циклоспорина в течение дня, а также на протяжении всего лечения.

Циклоспорин распределяется в большей степени вне кровяного русла. В крови 33-47 % циклоспорина находятся в плазме, 4-9 % – в лимфоцитах, 5-12 % – в гранулоцитах и 41-58 % – в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) достигает примерно 90 %.

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации, в результате чего образуются примерно 15 метаболитов. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6 % введенной перорально дозы выводится с мочой (причем в неизмененном состоянии выводится лишь 0,1 %).

Величины конечного периода полувыведения циклоспорина достаточно вариабельны, что зависит от примененного метода определения и исследуемого контингента пациентов. Значения конечного периода полувыведения колеблются от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часа у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные об абсорбции препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.

Дети

В среднем у детей выведение циклоспорина происходит быстрее, чем у взрослых. Поэтому может потребоваться применение более высоких доз (относительно массы тела) для получения таких же уровней препарата в крови.

Почечная недостаточность

Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина в основном происходит с желчью.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.

Нефротический синдром

Пероральный прием препарата пациентами с нефротическим синдромом не приводит к изменениям в фармакокинетике. Поэтому коррекция дозы не требуется.

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

— предупреждение отторжения трансплантатов почек, печени, сердца, легких, аллотрансплантатов поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата;

— лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие препараты иммуносупрессивного действия.

Трансплантация костного мозга:

— предупреждение отторжения трансплантатов после пересадки костного мозга;

— предупреждение и лечение болезни «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

— лечение активного среднего или заднего увеита неинфекционной этиологии, представляющего угрозу для зрения в случаях, когда традиционное лечение было неэффективным, или в случаях развития тяжелых побочных эффектов;

— лечение увеита Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром:

— стероидозависимый и стероидорезистентный идиопатический нефротический синдром (морфологически подтвержденная болезнь минимальных изменений или фокально-сегментарный гломерулосклероз) у взрослых и детей, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна, если функция почек снижена не более чем на 50 %;

— может применяться для индукции и поддержания ремиссии. Также может применяться для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что дает возможность их отменить.

Хронический полиартрит – ревматоидный артрит:

— у пациентов с тяжелым хроническим полиартритом, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Псориаз:

— лечение тяжелых форм псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Атопический дерматит:

— тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.

Все показания:

Повышенная чувствительность к циклоспорину или вспомогательным веществам, входящим в состав Сандиммуна Неорала.

Показания, не связанные с трансплантацией:

Нарушения функции почек, за исключением пациентов с нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений. У этих пациентов улучшается показатель сывороточного креатинина, умеренно повышенного до 200 мкмоль/л для взрослых и 140 мкмоль/л для детей. Таким образом, допускается осторожное лечение нефротического синдрома (максимум 2,5 мг/кг/сут).

Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Неконтролируемые инфекционные заболевания.

Любые злокачественные новообразования в анамнезе или диагностированные, за исключением предзлокачественных и злокачественных поражений кожи.

Суточную дозу Сандиммуна Неорала всегда следует делить на 2 приема. Капсулу следует глотать целиком. Капсулы Сандиммуна Неорала следует оставлять в блистерной упаковке, пока они не понадобятся. После вскрытия блистерной упаковки ощущается характерный запах.

Из-за значительных меж- и внутрииндивидуальных различий в абсорбции и выведении, а также из-за возможных фармакокинетических взаимодействий препарата дозы должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа и переносимости.

У пациентов с трансплантатом необходимо проводить регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови во избежание побочных эффектов, вызванных высоким уровнем циклоспорина, и для предотвращения отторжения органа в связи с низким уровнем циклоспорина.

У пациентов, получавших лечение по нетрансплантационным показаниям, мониторинг уровня циклоспорина в крови не имеет большого значения, за исключением случаев неожиданных неудач лечения или возникновения рецидива, когда следует проверить, не является ли уровень слишком низким, что могло быть вызвано несоблюдением или нарушением условий абсорбции желудочно-кишечного тракта или фармакокинетическими взаимодействиями.

Трансплантация солидных органов

Лечение Сандиммуном Неоралом должно начинаться за 12 часов до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг, разделенной на два приема. В течение 1-2 недель после операции препарат применяют ежедневно в такой же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг (в 2 приема).

Сандиммун Неорал может применяться в комбинации с другими иммунодепрессантами – глюкокортикоидами, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (Сандиммун Неорал + глюкокортикоид + азатиоприн) или четырехкомпонентной (Сандиммун Неорал + глюкокортикоид + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. В случае применения Сандиммуна Неорала в составе схем комбинированной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе лечения (3-6 мг/кг в сутки в 2 приема). Четырехкомпонентная схема применяется при лечении больных с высоким риском развития отторжения.

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтение отдают внутривенному введению; рекомендованная доза составляет 3-5 мг/кг в сутки. Инфузионное введение в такой же дозе продолжают в течение 2 недель после трансплантации, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом в суточной дозе примерно 12,5 мг/кг, разделенной на два приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (но лучше в течение 6 месяцев), после чего в течение 1 года дозу постепенно снижают до полной отмены препарата. Если Сандиммун Неорал назначается и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12,5-15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке. При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, которые приводят к снижению всасывания, требуются высокие дозы Сандиммуна Неорала или применение в/в инфузий Сандиммуна.

После прекращения введения Сандиммуна Неорала у некоторых больных может развиться болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), которая обычно регрессирует после возобновления терапии. В таких случаях назначается первоначальная нагрузочная доза 10-12,5 мг/кг, затем – перорально ежедневная поддерживающая доза, ранее признанная удовлетворительной. Для лечения БТПХ при хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандиммун Неорал в низких дозах.

При применении Сандиммуна Неорала при любом из нетрансплантационных показаний следует придерживаться следующих общих правил:

* Перед началом лечения должен быть установлен по крайней мере при двух измерениях надежный исходный уровень креатинина сыворотки, а функция почек должна оцениваться регулярно в течение терапии с целью коррекции дозы.

* Единственным путем введения препарата является пероральный прием, а суточная доза должна быть разделена на два приема.

* За исключением пациентов с опасным для зрения эндогенным увеитом, а также детей с нефротическим синдромом, общая суточная доза никогда не должна превышать 5 мг/кг.

* Для поддерживающей терапии минимальная эффективная и хорошо переносимая доза должна определяться индивидуально.

* У пациентов, для которых в течение определенного срока не достигается адекватный ответ на терапию или эффективная доза не совместима с установленными требованиями безопасности, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.

Эндогенный увеит

Для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в начальной суточной дозе 5 мг/кг в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления сосудистой оболочки глазного яблока и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг в сутки на непродолжительный период.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью только Сандиммуна Неорала, то для достижения начальной ремиссии или для купирования обострения воспаления сосудистой оболочки можно присоединить системные глюкокортикоиды (преднизолон в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг или другой ГКС в эквивалентной дозе).

Если в течение 3 месяцев не достигается адекватный ответ на терапию, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Необходимо снизить дозу на 25-50 % при повышении уровня креатинина сыворотки более чем на 30 % от исходного значения. Если уменьшение дозы в течение месяца не дает эффекта, Сандиммун Неорал следует отменить.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема), при условии нормальной функции почек, не учитывая протеинурии. У таких пациентов можно использовать циклоспорин при уровне креатинина сыворотки < 200 мкмоль/л у взрослых и < 140 мкмоль/л у детей. У пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Если при применении одного Сандиммуна Неорала не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у кортикостероидорезистентных пациентов, то рекомендуется его комбинирование с низкими дозами пероральных глюкокортикоидов. Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь улучшения, Сандиммун Неорал следует отменить.

Дозы должны подбираться индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (креатинин сыворотки крови), но не следует превышать дозу 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки для детей. Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от начальных значений, необходимо снизить дозу на 25-50 %.

Мониторинг функции почек

Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния пациентов с исходно нарушенной функцией почек (креатинин сыворотки макс. 200/140 мкмоль/л у взрослых/детей: максимальная доза 2,5 мг/кг в сутки). Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых пациентов бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном Неоралом. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном Неоралом структурные изменения в почках наблюдались без повышения уровня креатинина сыворотки. Биопсия почки показана пациентам со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, которые получали поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом больше года.

Хронический полиартрит – ревматоидный артрит

В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг в сутки в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом. У пациентов, для которых после 3 месяцев не достигается адекватный ответ на терапию, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено. Дозу для поддерживающей терапии необходимо титровать индивидуально до минимального эффективного уровня в зависимости от переносимости препарата. Сандиммун Неорал можно назначать в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов и/или с нестероидными противовоспалительными препаратами. Сандиммун Неорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у пациентов с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Сандиммуна Неорала равна 2,5 мг/кг в сутки в 2 приема, при этом дозу можно повышать до уровня, который лимитируется переносимостью.

Псориаз

Из-за вариабельности этого заболевания лечение следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг в сутки в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Если после 1 месяца лечения дозой 5 мг/кг в сутки не достигается адекватный ответ на терапию или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.

Применение начальной дозы 5 мг/кг в сутки оправдано у пациентов, состояние которых требует быстрого улучшения. Если после 6 месяцев лечения не наступает рецидив, то Сандиммун Неорал следует постепенно отменить. После отмены препарата риск рецидива очень высок. Следующий рецидив следует лечить повторным назначением Сандиммуна Неорала в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным требуется длительная поддерживающая терапия. Для поддерживающей терапии дозы должны подбираться индивидуально, на минимальном эффективном уровне и не должны превышать 5 мг/кг в сутки.

Атопический дерматит

Из-за вариабельности этого состояния лечение следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5-5 мг/кг в сутки в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного эффекта в течение 2 недель, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной – 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг в сутки. Если доза 5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного эффекта в течение 1 месяца, лечение должно быть прекращено. При достижении удовлетворительного эффекта дозу следует постепенно снижать и, если возможно, Сандиммун Неорал следует отменить. В случае возникновения рецидива можно провести повторный курс Сандиммуна Неорала.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного мониторинга всех необходимых показателей безопасности.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность

Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек. Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом. У пациентов с нефротическим синдромом с нарушениями функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Мониторинг функции почек

Поскольку Сандиммун Неорал может привести к ухудшению функции почек, перед началом лечения нужно измерить по крайней мере 2 раза исходный уровень креатинина сыворотки и клиренс креатинина, которые должны указывать на нормальную функцию почек. В первый месяц лечения креатинин сыворотки следует контролировать один раз в неделю, затем – раз в месяц. Более частый контроль необходим при увеличении дозы Сандиммуна Неорала.

При временном увеличении креатинина на 20-30 % от начального уровня, следует исключить непочечную причину этого увеличения путем неоднократного контроля.

Мониторинг артериального давления

Если во время лечения Сандиммуном Неоралом не удается контролировать артериальную гипертензию с помощью соответствующей терапии, дозу Сандиммуна Неорала следует снизить или, при необходимости, отменить препарат.

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для сохранения показателей крови в пределах рекомендуемого диапазона.

Применение у детей

Опыт применения циклоспорина у детей ограничен. Клинические исследования, включавшие детей от 1 года, получавших стандартные дозы циклоспорина, не выявили особых проблем. В нескольких исследованиях детям требовались более высокие дозы циклоспорина на кг массы тела по сравнению с дозами у взрослых.

Применение Сандиммуна Неорала у детей по нетрансплантационным показаниям не рекомендуется, за исключением нефротического синдрома.

Применение у пожилых

Опыт лечения Сандиммуном Неоралом пожилых пациентов ограничен, однако ни о каких специфических проблемах не сообщалось после применения препарата в рекомендованных дозах.

При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина 17,5 % пациентов были в возрасте 65 лет и более. У этих пациентов чаще наблюдалась склонность к повышению показателей систолического давления в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на ≥ 50 % по сравнению с нормальными показателями после курса терапии длительностью от 3 до 4 месяцев.

Клинические исследования с Сандиммуном Неоралом среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточное количество участников в возрасте 65 лет или старше, чтобы сделать выводы относительно того, отличается ли их ответ от ответа участников младшего возраста. В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, которая находится на нижней границе диапазона доз.

Переход с ампульной лекарственной формы Сандиммуна на Сандиммун Неорал

Существующие данные показывают, что при переходе с приема Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорала при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемых в цельной крови, являются сопоставимыми. Однако у многих пациентов могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации (C_max) и увеличение продолжительности воздействия препарата (площадь под кривой «концентрация-время» – AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения более выражены и могут быть клинически значимыми. Их величина в значительной мере зависит от индивидуальных различий показателя абсорбции имеющего высоко вариабельную биодоступность циклоспорина по сравнению с ранее применявшимся Сандиммуном.

У пациентов с неустановившимися значениями базальных концентраций и у получающих очень высокие дозы Сандиммуна, абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной (напр., у больных с муковисцидозом, пациентов с трансплантатом печени с сопутствующим холестазом или недостаточной секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой), однако при переходе на Сандиммун Неорал возможно улучшение абсорбции. Вследствие этого, в данной группе пациентов после перехода с Сандиммуна на Сандиммун Неорал при сохранении соотношения доз 1:1 рост биодоступности циклоспорина может быть больше обычного. Учитывая это, дозу Сандиммуна Неорала следует титровать в сторону уменьшения в индивидуальном порядке в зависимости от целевой базальной концентрации.

Абсорбция циклоспорина из Сандиммуна Неорала является менее вариабельной, и корреляция между базальной концентрацией и экспозицией (по значениям AUC) намного более устойчива, чем при применении Сандиммуна. Поэтому показатель базальной концентрации циклоспорина в крови является более четким и надежным параметром для терапевтического контроля препарата.

Поскольку переход с Сандиммуна на Сандиммун Неорал может привести к повышению экспозиции препарата, следует придерживаться следующих правил.

У пациентов после трансплантации: лечение препаратом следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем применении ампульной формы Сандиммуна. Начальный контроль базальной концентрации циклоспорина в крови следует провести в течение 4-7 дней после перехода на Сандиммун Неорал. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как показатели креатинина в сыворотке крови и артериальное давление, следует контролировать в течение первых 2 месяцев после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится за терапевтическим диапазоном и/или наблюдается ухудшение параметров безопасности клинического состояния, дозу необходимо соответственно корректировать. 

У пациентов, находящихся на лечении, не связанном с трансплантацией, лечение Сандиммуном Неоралом необходимо начинать с той же дозы, в которой применялся Сандиммун. Через 2, 4 и 8 недель после перехода необходимо контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и показатели артериального давления. Если концентрация креатинина в сыворотке или артериальное давление заметно превышают показатели до перехода, или если концентрация креатинина более чем в одном измерении возросла более чем на 30 % по сравнению с показателями до начала лечения Сандиммуном, то дозу следует уменьшить. При развитии неожиданного токсического эффекта или при неэффективности препарата также необходимо контролировать базальную концентрацию циклоспорина в крови.

Переход с одной пероральной лекарственной формы Сандиммуна Неорала на другую необходимо проводить с осторожностью и под контролем врача. При введении новой лекарственной формы необходимо контролировать уровень циклоспорина в крови для обеспечения уровня циклоспорина, достигнутого до перехода.

При пропуске очередного приема препарата пациенту необходимо принять препарат как можно скорее, если только не приближается время приема следующей дозы. Затем рекомендуется продолжить лечение в обычном режиме.

Прекращение терапии Сандиммуном Неоралом может увеличить риск отторжения трансплантата. Пациенту не следует самостоятельно прекращать прием препарата без рекомендации лечащего врача.

Основные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний и связанные с применением циклоспорина, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту и рвоту.

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и реагируют на уменьшение дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У пациентов после трансплантации вследствие необходимости применения более высокой начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у пациентов с другими показаниями.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в т. ч. циклоспорином или схемы лечения с циклоспорином, существует повышенный риск развития различных инфекций (вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные). Имеют место как местные, так и общие поражения. Усиливаются проявления инфекций, которые были указаны в анамнезе. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию связанной с полиомавирусом нефропатии (PVAN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в т. ч. циклоспорин или схемы лечения с циклоспорином, существует повышенный риск развития лимфом и лимфопролиферативных нарушений, других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Частота возникновения новообразований связана преимущественно с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Побочные эффекты в ходе клинических испытаний приведены согласно частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто: анорексия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: тремор, головная боль; часто: судороги, парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто: артериальная гипертензия; часто: приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен; часто: язвенная болезнь.

Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: гирсутизм; часто: акне, высыпания.

Со стороны почек и мочеполовой системы. Очень часто: нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы. Редко: нарушение менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: лихорадка, отеки.

Побочные реакции на препарат из постмаркетинговых исследований (частота неизвестна)

Следующие побочные реакции известны из постмаркетингового опыта применения Сандиммуна Неорала из спонтанных сообщений и данных литературы. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции пациентов неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту; поэтому частота считается неизвестной. В каждом классе органов побочные реакции приведены ниже в порядке убывания серьезности реакции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия, тромбоцитопения.

Метаболизм и нарушения питания: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны нервной системы: энцефалопатия, включая синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), такие признаки и симптомы как судороги, спутанность сознания, дезориентация, снижение чувствительности (восприимчивости), возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия, отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка зрительного нерва, с возможным нарушением зрения, вторичным по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии, периферическая нейропатия, мигрень.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом в некоторых случаях.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: гипертрихоз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миопатия, мышечный спазм, миалгия, мышечная слабость, боль в нижних конечностях.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: усталость, увеличение веса.

Описание отдельных побочных реакций

Гепатотоксичность и нарушения со стороны печени

У пациентов, принимающих циклоспорин, были зафиксированы случаи гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Большинство сообщений включают пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями, состояниями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее применение гепатотоксичных препаратов. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, были зарегистрированы летальные исходы.

Нефротоксичность

Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальциневрина, в том числе циклоспорином и циклоспорин-содержащими схемами, подвергаются повышенному риску острой или хронической нефротоксичности. Из клинических испытаний и постмаркетингового анализа имеются сообщения о случаях, связанных с использованием циклоспорина. Случаи острой нефротоксичности ассоциировались с нарушениями ионного гомеостаза, такими как гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, которые в большинстве случаев развились в течение первого месяца лечения. Сообщалось о случаях хронических морфологических изменений, которые включали в себя гиалиноз артериол, атрофию канальцев и интерстициальный фиброз.

Боль в нижних конечностях

Сообщалось об отдельных случаях боли в нижних конечностях, связанных с применением циклоспорина. Боль в нижних конечностях также является проявлением синдрома боли, индуцированной ингибитором кальциневрина (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS)), описанного в литературе.

В случае возникновения вышеуказанных побочных реакций, а также побочных реакций, не упомянутых в данной инструкции, пациенту следует обратиться к лечащему врачу.

Данные касательно острой передозировки Сандиммуна Неорала у людей отсутствуют. Пероральный прием доз до 10 г (примерно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль и тахикардия, а у некоторых пациентов к умеренно тяжелым обратимым нарушениям функции почек. Однако случайная парентеральная передозировка препарата у недоношенных новорожденных привела к тяжелой интоксикации. Во всех случаях передозировки следует принять общие поддерживающие меры и провести симптоматическое лечение. Принудительная рвота и промывание желудка могут помочь в течение первых часов после перорального приема. Препарат практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Медицинское наблюдение

Сандиммун Неорал должны назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающие возможностью обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение артериального давления и контроль лабораторных показателей безопасности, в частности, контроль концентрации креатинина в сыворотке крови. Наблюдение за пациентами, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом, надлежащими лабораторными и прочими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по лечению больного.

Лимфомы и другие злокачественные новообразования

Как и другие иммуносупрессоры, циклоспорин увеличивает риск развития лимфом и других новообразований, особенно со стороны кожи. Повышенный риск развития этого осложнения связан больше с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного препарата. Поэтому следует соблюдать осторожность, применяя комбинированные режимы иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и образования опухолей солидных органов, что иногда приводит к летальным исходам. Из-за повышенного риска развития рака кожи пациентов, принимающих Сандиммун Неорал, следует предупреждать о необходимости избегать избыточного ультрафиолетового облучения.

Инфекции

Как и другие иммуносупрессоры, циклоспорин может влиять на развитие различных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, часто с участием условно-патогенных возбудителей. Поскольку это может привести к летальным последствиям, нужно применять соответствующую терапевтическую стратегию для пациентов с долговременной иммуносупрессией, особенно в случаях длительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии.

Нефротоксичность

В первые недели терапии циклоспорином может возникнуть частое и потенциально опасное осложнение – повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения зависят от дозы и обратимы, обычно реагируя на снижение дозы. При длительном лечении у некоторых пациентов возможно развитие структурных изменений почек (например, гиалиноз артериол, атрофия канальцев и интерстициальный фиброз), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Необходим регулярный контроль показателей функции почек; отклонение этих показателей может вызвать необходимость снижения дозы.

Гепатотоксичность и нарушения со стороны печени

Циклоспорин может также повлечь дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и ферментов печени. При лечении циклоспорином имелись сообщения о гепатотоксичности и нарушениях со стороны печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. В большинстве случаев у пациентов были сопутствующие заболевания, состояния и другие факторы, включая инфекционные осложнения и сопутствующую терапию препаратами, обладающими гепатотоксическим действием. В некоторых случаях, в основном при трансплантации печени, имелись сообщения о фатальных исходах. Необходим регулярный контроль показателей функции печени; отклонение этих показателей может вызвать необходимость снижения дозы.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста следует контролировать почечные показатели с особой тщательностью.

Мониторинг уровня циклоспорина при трансплантации

Регулярный контроль уровня циклоспорина в крови является важной мерой безопасности у пациентов с трансплантатом. Для мониторинга уровней циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЭЖХ, также определяющий концентрацию неизмененного вещества. При использовании плазмы или сыворотки следует придерживаться стандартной методики сепарации (время и температура). Для начального мониторинга концентрации циклоспорина у пациентов с трансплантатом печени могут использоваться как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с помощью специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы достичь дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке – это только один из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты определения концентрации циклоспорина являются лишь одним из ориентиров, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с другими клиническими и лабораторными показателями.

Гипертензия

При лечении циклоспорином необходим регулярный контроль артериального давления. При развитии артериальной гипертензии должна быть назначена соответствующая антигипертензивная терапия. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному средству, не влияющему на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину.

Увеличение липидов в крови

Поскольку циклоспорин вызывает обратимое незначительное увеличение липидов крови, рекомендуется определять содержание липидов в крови перед лечением и через месяц после начала терапии. При повышении содержания липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и, если необходимо, о снижении дозы Сандиммуна Неорала.

Гиперкалиемия

Так как препарат в ряде случаев повышает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, или усиливает ранее существующую гиперкалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке. Пациенты, получающие Сандиммун Неорал, должны избегать чрезмерного поступления калия с пищей и не должны применять калийсодержащие и калийсберегающие препараты: калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, принимая во внимание уровень калия в сыворотке.

Гипомагниемия

Циклоспорин повышает клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль уровня магния рекомендован в перитрансплантационный период, особенно при возникновении неврологических признаков/симптомов. При необходимости нужно назначать препараты магния.

Гиперурикемия

Следует соблюдать осторожность при лечении больных гиперурикемией.

Вакцинация

Во время лечения Сандиммуном Неоралом вакцинация может оказаться менее эффективной, а применения живых аттенуированных вакцин следует избегать.

Взаимодействия при сопутствующем применении других лекарственных средств

Необходимо принимать дополнительные меры безопасности при одновременном назначении циклоспорина и лерканидипина.

При совместном применении циклоспорин может увеличить концентрацию препаратов, являющихся субстратами эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp) или органических анион-транспортных белков (ОАТБ), таких как алискирен, дабигатран или босентан. Одновременный прием циклоспорина с алискиреном не рекомендован. Следует избегать совместного применения циклоспорина с дабигатраном или босентаном. Данные рекомендации основаны на потенциальном клиническом влиянии упомянутых взаимодействий.

Этанол

Содержание этанола должно быть принято во внимание при назначении препарата беременным или кормящим грудью женщинам, пациентам с заболеванием печени или эпилепсией, больным алкоголизмом или в случае, если Сандиммун Неорал назначается ребенку.

Дополнительные меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией

Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений), с неконтролируемой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии, со злокачественными новообразованиями.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Поскольку Сандиммун Неорал может вызвать нарушения функции почек, лечение можно назначать только при условии исходно нормальной функции почек. Необходимо часто контролировать функцию почек. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25-50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина остается в пределах лабораторной нормы.

Сандиммун Неорал следует применять с осторожностью у пациентов с неврологическим синдромом Бехчета. Неврологический статус пациентов с неврологическим синдромом Бехчета следует тщательно контролировать. Опыт применения Сандиммуна Неорала при лечении эндогенного увеита у детей ограничен.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Поскольку Сандиммун Неорал может вызвать нарушение функции почек, необходимо часто ее контролировать. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25-50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Для больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза составляет 2,5 мг/кг в сутки. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих пациентов.

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном Неоралом. Этим объясняется, почему в ряде случаев структурные изменения в почках, связанные с применением Сандиммуна Неорала, наблюдались без повышения креатинина сыворотки. Биопсия почки показана пациентам со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, которые получали поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом более года.

В отдельных случаях у пациентов с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т. ч. циклоспорином), отмечалось появление злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в 2-х измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами в течение первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем – 1 раз в месяц. После 6 месяцев терапии креатинин сыворотки следует определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, наличия сопутствующей терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Сандиммуна Неорала, в случае назначения сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или повышения их дозы. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу. Если креатинин сыворотки возрастает более чем на 50 %, необходимо снизить дозу на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в случае, если во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, следует помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при использовании Сандиммуна Неорала в комбинации с метотрексатом.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, необходимо установить достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в 2-х измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами в течение первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, измерения следует проводить ежемесячно. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25-50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить. Прекращение лечения необходимо и в случае, если во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Назначение Сандиммуна Неорала пациентам пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом требуется тщательный контроль функции почек. Опыт применения Сандиммуна Неорала при лечении псориаза у детей ограничен. У больных псориазом, получавших лечение Сандиммуном Неоралом, как и при другой длительной иммуносупрессивной терапии, отмечалось возникновение злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, нетипичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения Сандиммуном Неоралом. Лечение Сандиммуном Неоралом больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У некоторых больных псориазом, получавших Сандиммун Неорал, наблюдались лимфопролиферативные заболевания. В этих случаях немедленная отмена препарата позволяла приостановить процессы разрастания тканей.

Пациенты, находящиеся на лечении Сандиммуном Неоралом, не должны одновременно получать ультрафиолетовое облучение типа B или ПУВА терапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, необходимо установить достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в 2-х измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами в течение первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, измерения следует проводить с интервалом в 1 месяц. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25-50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить. Прекратить лечение необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Опыт применения Сандиммуна Неорала для лечения детей с атопическим дерматитом ограничен.

Назначение Сандиммуна Неорала пожилым пациентам возможно только в случаях инвалидизирующего атопического дерматита, при этом требуется тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с обострениями атопического дерматита и неизменно проходит спонтанно или при общем улучшении течения заболевания. Лимфоаденопатию, возникшую на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. При лимфоаденопатии, сохраняющейся несмотря на уменьшение активности заболевания, необходима биопсия для исключения лимфомы.

Случаи простого герпеса активного течения следует вылечить до начала лечения Сандиммуном Неоралом, но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев. Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном Неоралом, но они должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов. Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови, но при отсутствии альтернативной терапии рекомендуется внимательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, почечную функцию и наличие побочных эффектов циклоспорина. Из-за потенциального риска возникновения злокачественных опухолей кожи при лечении Сандиммуном Неоралом пациентов следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения типа B или ПУВА терапии.

Для женщин детородного возраста специальные рекомендации отсутствуют.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов.

Опыт применения Сандиммуна Неорала у беременных женщин ограничен. Беременные женщины, получающие после трансплантации иммуносупрессивную терапию циклоспорином или схемами, включающими циклоспорин, имеют повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель). Имеется ограниченное число наблюдений у детей с экспозицией циклоспорина in utero, до достижения ими возраста около 7 лет. Функции почек и АД у этих детей были в норме.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому Сандиммун Неорал в период беременности применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Содержание этанола в составе Сандиммуна Неорала должно быть принято во внимание. Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, получающие Сандиммун Неорал, не должны кормить грудью.

Имеющиеся данные о влиянии Сандиммуна Неорала на фертильность человека ограничены. В исследованиях на самцах и самках крыс нарушения фертильности не наблюдалось.

Данных нет. Водителям и операторам сложных механизмов следует учитывать вероятность побочных эффектов со стороны нервной и костно-мышечной систем, которые могут снижать внимание и скорость реакции.

Взаимодействие с лекарственными средствами: различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или крови за счет конкурентного угнетения или индукции ферментов печени, участвующих в метаболизме и выведении циклоспорина, в частности, изоферментов цитохрома CYP3A4.

Когда нельзя избежать сопутствующего назначения препаратов, взаимодействующих с циклоспорином, следует соблюдать следующие рекомендации:

— у пациентов с трансплантатом: нужно проводить частое измерение уровней циклоспорина и при необходимости корректировать дозу Сандиммуна Неорала, особенно во время введения или отмены сопутствующего препарата.

— у пациентов, проходящих лечение по нетранспланционным показаниям: при назначении сопутствующих препаратов, повышающих уровень циклоспорина в крови, регулярный контроль функции почек и тщательный мониторинг побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, могут быть более необходимыми, чем измерение уровня циклоспорина в крови.

Препараты, повышающие концентрации циклоспорина в плазме или крови: хлорохин, некоторые антибиотики-макролиды (в основном эритромицин); азитромицин и кларитромицин; кетоконазол, флуконазол, итраконазол; вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеаз; иматиниб; колхицин; нефазодон.

Препараты, снижающие концентрации циклоспорина в плазме или крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин; октреотид; пробукол; триметоприм при его в/в введении; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, босентан.

Одновременное назначение циклоспорина и статинов: следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал и статины в связи с возможностью развития таких явлений, как напряжение мышц, появление мышечных болей, в частности, слабости, миозита и, в отдельных случаях, острого некроза скелетных мышц в случаях одновременного назначения циклоспорина и ловастатина, симвастатина, аторвастатина, правастатина и, реже, флувастатина. Терапия статинами может быть временно приостановлена или отменена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Препараты, задерживающие калий в организме: следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с препаратами, препятствующими выведению калия (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II), или с препаратами, содержащими калий, поскольку это может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке.

Пищевые взаимодействия: при одновременном применении с грейпфрутовым соком было обнаружено увеличение биодоступности циклоспорина.

Другие важные взаимодействия: при применении препаратов, которые, возможно, вызывают нефротоксический синергизм, необходимо тщательно контролировать показатели функции почек (уровень креатинина). В случае значительного ухудшения функции почек доза сопутствующего препарата должна быть уменьшена или назначено альтернативное лечение. Следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал и препараты, оказывающие нефротоксическое действие, например, аминогликозиды (включая гентамицин, тобрамицин), амфотерицин Б, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметоксазол); нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе диклофенак, напроксен, сулиндак); мелфалан, гистаминные антагонисты H₂-рецепторов (например, циметидин, ранитидин).

Одновременный прием с такролимусом повышает риск нефротоксичности, поэтому его следует избегать.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВС, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (например, ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности. НПВС с выраженным эффектом «первого прохождения» (например, диклофенак) должны назначаться в более низких дозах, чем пациентам, не получающим циклоспорин.

Для реципиентов трансплантата имели место отдельные сообщения о значительном, но обратимом нарушении функции почек (с соответствующим увеличением креатинина в сыворотке крови) после одновременного применения производных фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат). Поэтому необходимо тщательно следить за функцией почек у этих пациентов. В случае значительного ухудшения функции почек совместное применение препаратов должно быть исключено.

Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином. Следует избегать совместного применения нифедипина, если у пациентов развивается гиперплазия десен как побочный эффект циклоспорина.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы (статинов), этопозида, алискирена, босентана и дабигатрана. У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином. Циклоспорин потенциально может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если применяется дигоксин, колхицин или статины одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата.

После одновременного назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC лерканидипина вырастает в три раза, значение AUC циклоспорина – на 21 %. Поэтому одновременное применение циклоспорина и лерканидипина рекомендуется назначать с осторожностью.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной; также необходимо избегать применения живых вакцин.

Циклоспорин является сильнодействующим ингибитором гликопротеина и может увеличить уровни в крови сопутствующих препаратов, являющихся субстратами гликопротеина, таких как алискирен. При совместном применении циклоспорина и алискирена C_max последнего повышалась примерно в 2,5 раза, a AUC примерно в 5 раз. При этом фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменился.

Совместное применение дабигатрана и циклоспорина приводит к повышению концентрации в плазме дабигатрана вследствие активности циклоспорина как ингибитора P-gp. Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, и увеличение его концентрации в плазме может повышать риск кровотечений.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в исследованиях при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.

При одновременном применении с босентаном циклоспорин увеличивает уровни босентана в плазме крови (примерно двукратное увеличение экспозиции босентана и 35%-е снижение экспозиции циклоспорина).

Введение многократных доз амбрисентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило примерно к двукратному увеличению экспозиции амбрисентана, в то время как экспозиция циклоспорина была незначительно увеличена (примерно на 10 %).

Значительное повышение экспозиции антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) наблюдалось у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.

Капсулы 25 мг: овальные серо-голубого цвета с надписью красного цвета «NVR 25 mg».

Капсулы 50 мг: продолговатые желто-белого цвета с надписью красного цвета «NVR 50 mg».

Капсулы 100 мг: продолговатые серо-голубого цвета с надписью красного цвета «NVR 100 mg».

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы 25 мг в блистерах в упаковке № 5×10,

Капсулы 50 мг в блистерах в упаковке № 5×10,

Капсулы 100 мг в блистерах в упаковке № 5×10.

По рецепту.

Производитель

Каталент Джермани Эбербах ГмбХ, (Германия) / Catalent Germany Eberbach GmbH, (Germany).

Местонахождение

ул. Гаммельсбахер 2, 69412 Эбербах, Германия.

Упаковщик, выпускающий контроль качества

Лек д.д. (Словения) / Lek d.d. (Slovenia).

Местонахождение

Тримлини 2д, Лендава, Словения.

При возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 360 03 65 или по электронной почте на адрес drugsafety.cis@novartis.сот

Комбинации с циклоспорином, не рекомендуемые к применению

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной. Необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Комбинации с циклоспорином, требующие осторожности

Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина вместе с калийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, так при их одновременном применении с циклоспорином возможно развитие выраженной гиперкалиемии.

При одновременном применении циклоспорина и лерканидипина отмечается увеличение AUC лерканидипина в 3 раза и увеличение AUC циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Сандиммун Неорал с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом в связи с риском увеличения суммарной нефротоксичности.

Препараты, уменьшающие или увеличивающие концентрацию циклоспорина

Различные препараты могут увеличивать или уменьшать концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови, обычно за счет ингибирования или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изофермента CYP3A4.

При применении циклоспорина с препаратами, уменьшающими или увеличивающими его биодоступность у пациентов после трансплантации, необходимо проводить частое определение концентрации циклоспорина в плазме крови и при необходимости, корректировать дозу циклоспорина, особенно на начальном этапе одновременной терапии или в период её отмены.

У пациентов, получающих циклоспорин по показаниям, не связанным с трансплантацией, контроль концентрации циклоспорина в плазме крови не имеет существенного значения, поскольку для пациентов данной категории взаимосвязь концентрации препарата в крови и клинических эффектов четко не доказана. При применении циклоспорина вместе с препаратами, увеличивающими его концентрацию в плазме крови, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме крови.

Препараты, уменьшающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин при его внутривенном (в/в) введении, орлистат, триметоприм при его в/в введении, рифампицин, октреотид, пробукол, препараты, содержащие Зверобой Продырявленный (Hypericum perforatum), тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: хлорохин, ряд антибиотиков-макролидов (например, эритромицин, азитромицин и кларитромицин), противогрибковые препараты (включая кетоконазол, и, в меньшей степени, флуконазол, итраконазол. вориконазол), дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол. амиодарон; холевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы ВИЧ. иматиниб, колхицин, нефазодон.

Пищевое взаимодействие

Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Препараты, которые могут усиливать нефротоксическое действие циклоспорина

При одновременном применении циклоспорина с препаратами, которые могут усиливать его нефротоксическое действие, необходимо проведение тщательного контроля функции почек (в частности, определение концентрации креатинина в плазме крови).

При выраженном нарушении функции почек следует уменьшить дозу препарата или сменить схему терапии.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сандиммун Неорал с препаратами, обладающими нефротоксическим действием: аминогликозидами (включая гентамицин, тобрамицип), амфотерицином В, ципрофлоксацином, маннитолом, мелфаланом, ко-тримоксазолом (триметоприм + сульфаметоксазол), ванкомицином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая диклофенак, индометацин, напроксен, сулиндак), блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (включая циметидин, ранитидин), метотрексатом с такролимусом, т.к. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности. Одновременное применение диклофенака и циклоспорина может значительно увеличивать биодоступность первого, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака, вероятнее всего, связано с замедлением его метаболизма при «первом прохождении» через печень. При одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов с менее выраженным эффектом «первого прохождения” (например, ацетилсалициловой кислоты) с циклоспорином, увеличения их биодоступности не ожидается. Нестероидные противовоспалительные препараты с выраженным эффектом «первого прохождения» через печень (например, диклофенак) следует применять в меньших дозах, чем у пациентов, не получающих циклоспорин.

Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, по обратимого нарушения функции почек (с соответствующим увеличением концентрации креатинина в плазме крови) у пациентов после трансплантации, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат), поэтому у пациентов этой категории необходимо контролировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек одновременное применение вышеуказанных лекарственных средств следует прекратить.

Взаимодействия, приводящие к развитию гиперплазии десен

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к развитию более выраженной гиперплазии десен, чем на фоне монотерапии циклоспорином. У пациентов с гиперплазией десен, получающих терапию циклоспорином, следует избегать одновременного применения нифедипина.

Комбинации, увеличивающие концентрацию других препаратов

Поскольку циклоспорин является ингибитором изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-гликопротеина, возможно увеличение плазменной концентрации препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, при их одновременном применении с циклоспорином.

Циклоспорин может замедлять клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины), этопозида, алискирена, бозентана или дабигатрана.

Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, принимающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, например, развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

При применении циклоспорина в клинической практике, а также из литературных источников сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином. аторвастатином, правастатином и. в редких случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить у пациентов с симптомами миопатии, а также у пациентов, с факторами риска развития нарушения функции почек тяжелой степени, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу.

При необходимости одновременного применения циклоспорина и дигоксина. колхицина или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует тщательно наблюдать пациентов с целью ранней диагностики токсических эффектов указанных препаратов с последующим уменьшением их дозы или полной отменой терапии.

Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях одновременного применения эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым при уменьшении дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина с калийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами калия, так как при одновременном применении циклоспорина с вышеуказанными препаратами возможно развитие выраженной гиперкалиемии.

При одновременном применении циклоспорина и репаглинида возможно увеличение концентрации в плазме крови последнего и увеличение риска развития гипогликемии.

У пациентов, получающих циклоспорин с бозентаном, возможно увеличение концентрации последнего в плазме крови.

При одновременном применении циклоспорина и алискирена отмечалось увеличение С_мах и AUC алискирена в 2.5 и 5 раз соответственно. Изменения С_мах циклоспорина не отмечалось. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и алискирена.

При одновременном применении дабигатрана и циклоспорина увеличивается концентрация первого в плазме крови в результате способности циклоспорина оказывать ингибирующее влияние на Р-гликопротеин. Поскольку дабигатран обладает узким терапевтическим индексом, увеличение его концентрации в плазме крови может приводить к увеличению риска развития кровотечений.

При одновременном продолжительном применении амбризентана и циклоспорина возможно увеличение концентрации обоих препаратов в плазме крови.

У пациентов с онкологическими заболеваниями при одновременном применении препарата в высоких дозах с антибиотиками антрациклинового ряда (например, доксорубицин, митоксантрон, даунорубицин) отмечалось увеличение их концентрации в плазме крови при внутривенном введении.

Если нельзя избежать одновременного применения циклоспорина и препаратов, способных взаимодействовать с ним, необходимо соблюдать следующие рекомендации

При одновременном применении циклоспорина с препаратом, обладающим нефротоксическим действием, необходимо проведение тщательного контроля функции почек (в частности, определение концентрации креатинина в плазме крови). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу одновременно применяемого препарата следует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Вероятность развития лекарственных взаимодействий возрастает у пожилых пациентов.

Купить Сандиммун Неорал капсулы — Каталент германия эбербах в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Действующее вещество: ciclosporin;

1 мл 100 мг микроэмульсии циклоспорина;

Вспомогательные вещества : DL-альфа-токоферол, этанол; пропиленгликоль; масло кукурузное; масло касторовое полиетоксильована, гидрогенизированное.

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор, цвет — от желтого до светло-желтого или соответственно от коричневато-желтого до светло-коричневато-желтого. Поскольку препарат содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низкой температуре, при температуре ниже 20 ° С препарат может приобрести желеобразного состояния, которое вновь сменяется на жидкий при повышении температуры до 30 ° С. Однако может остаться незначительное количество хлопьев или незначительный осадок. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность препарата, и дозирование с помощью мерного шприца остается точным.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина.

Фармакологические.

Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входят 11 аминокислот. Это сильнодействующий иммуносупрессивным препарат, который у животных увеличивает время жизни аллотрансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких.

Исследования показывают, что циклоспорин подавляет развитие клеточно-опосредованных реакций, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G 0 или на ранней G 1 фазе клеточного цикла, ингибирует антигензалежне высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами и подавляет на клеточном уровне продукцию и высвобождение лимфокинов, в том числе интерлейкина 2 (фактора роста Т-клеток, TCGF ). Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфической и оборотную действие циклоспорина на лимфоциты. Он не вызывает нарушений гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов, в отличие от цитостатиков. Таким образом, пациенты, которые принимают циклоспорин после трансплантации, менее подвержены инфекционным заболеваниям, чем те, что принимают другие иммуносупрессивные препараты. 

Проведены успешные аллогенные трансплантации солидных органов и костного мозга с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина» у людей. Циклоспорин применялся как в положительных на вирус гепатита С (HVC), так и в HVC-отрицательных реципиентов трансплантатов печени. Положительные эффекты терапии циклоспорином также отмечены при лечении ряда патологий, имели установленную или возможную аутоиммунную природу.

Сандимун Неорал ® является преконцентратом микроэмульсии; микроэмульсия, что образуется сразу после контакта препарата с водой (в виде напитков или желудочного сока), уменьшает изменчивость фармакокинетических параметров. При этом зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина, является линейной.

Фармакокинетика.

всасывания

После приема препарата Сандиммун Неорал ® пиковые концентрации циклоспорина в крови достигается через 1-2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина при применении препарата Сандиммун Неорал ® составляет 30-60%. При приеме препарата Сандиммун Неорал ® с пищей с высоким содержанием жиров наблюдается снижение значений AUC и C max примерно на 13% и 33%. Зависимость между назначенной дозой и экспозицией (AUC) циклоспорина в пределах диапазона терапевтических доз линейная. Межсубъектных и интрасубьектна вариабельность значений AUC и C maxсоставляют примерно 10-20%. Применение препарата Сандиммун Неорал ®  по сравнению с «Сандиммуном» приводит к 59% высоких значений C max и примерно до 29% большей биодоступности. Имеющиеся данные показывают, что после перехода с приема препарата «Сандиммун», мягкие желатиновые капсулы, на прием препарата Сандиммун Неорал ® в соотношении доз 1: 1, минимальные концентрации в цельной крови являются сопоставимыми и остаются в пределах целевого терапевтического диапазона. Применение препарата Сандиммун Неорал ® обеспечивает более выраженную линейную зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина (AUC B ). Данное лекарственное средство по сравнению с Сандиммуном обеспечивает более стабильный профиль всасывания, в меньшей степени зависим от совместного приема пищи и суточного ритма.

распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно в экстраваскулярные пространстве, средний кажущийся объем распределения составляет 3,5 л / кг. В крови 33-47% препарата находится в плазме крови,

4-9% — в лимфоцитах, 5-12% — в гранулоцитах и ​​41-58% — в эритроцитах. В плазме крови приблизительно 90% циклоспорина связывается с белками, преимущественно с липопротеидов.

Метаболизм

Циклоспорин активно метаболизируется с образованием примерно 15 метаболитов. Метаболизм в целом происходит в печени под действием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), а основные пути метаболизма составляют моно-, дигидроксилювання и N-деметилирования различных участков молекулы. Все выявленные в настоящее время метаболиты содержат полную пептидную структуру исходного соединения; некоторые из них имеют слабую иммуносупрессивную активность (до одной десятой активности лекарственного средства в неизмененном виде).

вывод

Выводится препарат преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой, из них 0,1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Отмечается высокая вариабельность данных по конечному периода полувыведения циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевой популяции. Конечный период полувыведения находится в диапазоне от 6,3 ч у здоровых добровольцев до 20,4 ч у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Период полувыведения у пациентов после трансплантации почек составляет приблизительно 11:00, значение варьировали от 4 до 25 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

В исследовании с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс лекарственного средства составляет приблизительно две трети от среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. С помощью диализа выводится менее 1% принятой дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени может наблюдаться двух- или трехкратное повышение значений экспозиции циклоспорина. В исследовании с участием пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и подтвержденным биопсией циррозом конечный период полувыведения составлял 20,4 часа (значение варьировали от 10,8 до 48 часов) по сравнению с 7,4-11 часами у здоровых лиц.

дети

Данные фармакокинетики лекарственного средства Сандиммун Неорал ® при применении детям очень ограничены. В 15 пациентов после трансплантации почек в возрасте 3-16 лет клиренс циклоспорина из цельной крови после введения «Сандиммуна» составил 10,6 ± 3,7 мл / мин / кг (метод определения — РИА Cyclo-trac). В исследовании с участием 7 пациентов после трансплантации почек в возрасте 2-16 лет клиренс циклоспорина составлял 9,8-15,5 мл / мин / кг. В 9 пациентов после трансплантации печени в возрасте 0,65-6 лет клиренс составлял 9,3 ± 5,4 мл / мин / кг (метод определения — ВЭЖХ). Различия в биодоступности между препаратами Сандиммун Неорал ® и «Сандиммун» у детей подобные различий, которые наблюдались у взрослых.

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

• предотвращения отторжения трансплантатов солидных органов;
• лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

• предотвращения отторжения аллогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток;
• предотвращения и лечения реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

• активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым из-за побочных реакций;
• увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с вовлечением сетчатки глаза без неврологической симптоматики.

Нефротический синдром:

• стероидозависимыми или стероидорезистентний нефротический синдром вследствие минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозных гломерулонефрит,
• индукция или поддержания ремиссии:
• поддержания ремиссии, вызванной кортикостероидами, что делает их отмене.

Ревматоидный артрит:

• лечения тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

псориаз:

• лечения тяжелых форм псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

• лечения тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Повышенная чувствительность к циклоспорина или к любым из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum(зверобой продырявленный).

Одновременное применение с лекарственными средствами, являются субстратами мультиликарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), повышение концентрации в плазме крови которых связано с развитием серьезных побочных реакций и / или побочных реакций, угрожающих жизни , например, с бозентана, дабигатрана этексилат и алискиреном.

Почечная недостаточность, за исключением такой у больных с нефротическим синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина максимум до 200 мкмоль / л у взрослых и 140 мкмоль / л у детей. При нефротическом синдроме разрешается осторожное применение в дозах не выше 2,5 мг / кг / сут, лишь в том случае, когда применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных в результате заболевания. 

пищевые взаимодействия

При одновременном применении грейпфрутов или грейпфрутового сока отмечен рост биодоступности циклоспорина.

лекарственные взаимодействия

Ниже указаны те препараты, для которых взаимодействия хорошо задокументированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови путем ингибирования или индукции действия ферментов, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультиликарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина или органических анионов транспортных белков. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и / или этих переносчиков.

Лекарственные средства, понижающие или повышающие биодоступность циклоспорина у пациентов после трансплантации необходимо часто измерять концентрацию циклоспорина и при необходимости корректировать дозу последнего, особенно при назначении или отмене совместных лекарственных средств. У пациентов, проходящих лечение по показаниям, не связанным с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами менее изучен. При одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию циклоспорина, более целесообразным, чем измерения уровня в крови, может быть частое проведение оценки функции почек и тщательный мониторинг связанных с применением циклоспорина побочных эффектов.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и / или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин внутривенно, рифампицин, октреотид, орлистат, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, содержащие зверобой продырявленный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum(зверобой продырявленный), с препаратом Сандиммун Неорал ® из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и таким образом — снижение терапевтического эффекта.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в 3-5 раз.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, вследствие чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50% или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.

Препараты, увеличивающие концентрации циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и / или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, холиева кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4-7 раз, иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20%.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.

Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.

Одновременное назначение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может произойти через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень длинному периоду полувыведения данного лекарственного средства (около 50 суток).

Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови на 50%.

Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50%.

Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать C max данного лекарственного средства примерно на 20%.

Комбинации с повышенным риском нефротоксичности

Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, проявляют нефротоксическим синергическое действие, такими как аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметоксазол), производные фибровой кислоты (например Безафибрат, фенофибрат), нестероидные противовоспалительные препараты (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н 2 рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексат, такролимус.

При одновременном применении с лекарственными средствами, которые могут проявлять нефротоксическим синергическое действие, необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек. При возникновении выраженного нарушения функции почек следует уменьшить дозу совместно применяемого лекарственного средства или рассмотреть возможности альтернативной терапии.

Следует избегать совместного применения такролимуса, потому что это повышает риск развития нефротоксичности и через фармакокинетическое взаимодействие с привлечением CYP3A4 и / или P-gp.

Влияние циклоспорина на другие лекарственные средства

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), этопозида, алискиреном, бозентана и дабигатрана. При применении любого из этих лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо установление тщательного клинического наблюдения для возможности раннего выявления токсических проявлений с последующим уменьшением дозы и отменой препарата.

В медицинских публикациях и постмаркетинговых исследованиях описаны случаи миотоксичности, включая мышечную боль и слабость, миозит и рабдомиолиз у пациентов, принимавших циклоспорин одновременно с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а также флувастатином (в редких случаях). При одновременном применении с циклоспорином дозу указанных статинов нужно уменьшить, одновременного применения с некоторыми статинами следует избегать в соответствии с указаниями, приведенными в информации о назначении. Терапию статинами можно временно отменить или приостановить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившаяся вследствие рабдомиолиза.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении циклоспорина с лерканидипином.

После одновременного введения циклоспорина и алискиреном наблюдался рост C max алискиреном, субстрата P-gp, примерно в 2,5 раза и рост AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений. Одновременное назначение циклоспорина и алискиреном не рекомендуется. Одновременное применение дабигатрана екстексилату также не рекомендуется из-за ингибирующее активность циклоспорина относительно P-gp.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, низкий эффект «первого прохождения» (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось во время исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.

Совместное назначение бозентана с циклоспорином здоровым добровольцам в несколько раз усиливает экспозицию бозентана и на 35% снижает экспозицию циклоспорина, поэтому рекомендуется совместно назначать циклоспорин с бозентана.

Применение повторных доз амбризентану и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентану примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (примерно на 10%).

В онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.

Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводили с участием исключительно взрослых пациентов.

Сандимун Неорал ® должны назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и могут обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, проверка артериального давления, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимают Сандиммун Неорал ® , должны находиться только в таких медицинских учреждениях, обеспеченных необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Доктор, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.

Всасывания ингибиторов кальциневрина может нарушаться у пациентов с цистичним фиброзом.

Лимфомы и другие злокачественные опухоли

Подобно другим имуносупресантив, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в частности опухолей кожи. Необходимо проводить регулярные обследования пациентов, длительно получающих Сандиммун Неорал ® для обеспечения ранней диагностики. Лечение необходимо отменить, если диагностировано предраковое состояние или опухоль. Есть основания считать, что повышенный риск связан со степенью и длительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.

Поэтому лечение согласно режиму, включающий несколько имуносупресантив (в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных расстройств и опухолей солидных органов, иногда с летальным исходом.

Учитывая потенциальный риск злокачественных новообразований кожи пациентам, принимающим Сандиммун Неорал ® , в частности тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей и не принимать одновременно облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапии.

инфекции

Как и в случае применения других иммунодепрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, было обнаружено активацию латентной инфекции полиомавирусов, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусов (PVAN) — в частности ВК-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичные относительно высокой иммуносупрессии и их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и / или летальный исход. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, которые нуждаются в многократной долгосрочной иммуносупрессивной терапии.

Токсическое воздействие на почки

В течение первых нескольких недель лечения Сандиммун Неорал ® частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровня сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и носят обратимый характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям со снижением дозы. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например к интерстициального фиброза), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Таким образом, необходимо проведение частого мониторинга функции почек в соответствии с местными рекомендациями, с учетом конкретных показаний к назначению препарата.

гепатотоксичность

Сандимун Неорал ® также может вызвать дозозависимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, которое имеет обратимый характер, иногда — повышение уровня ферментов печени. Существуют запрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуха, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных последствиях.

Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, при необходимости уменьшить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Мониторинг уровня циклоспорина

При применении препарата Сандиммун Неорал ®  пациентам после трансплантации важным мероприятием безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения (время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровня в крови в начале лечения нужно проводить или с помощью только специфических моноклональных антител, или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Также нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является только одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации в лечении в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Мониторинг артериального давления

Во время лечения препаратом Сандиммун Неорал ® необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления. Если окажется наличие артериальной гипертензии, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина, например исрадипин.

Повышение уровня липидов в крови

Были отдельные сообщения о лечения Сандиммун Неорал ® , связанные с незначительным повышением липидов в крови, которое должно обратимый характер; уровни липидов необходимо измерять в и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов необходимо уменьшить долю жиров в рационе и, если необходимо, дозу нужно уменьшить.

гиперкалиемия

При приеме циклоспорина риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в сочетании с калийсберегающими препаратами (например с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете, богатой содержание калия. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия.

гипомагниемия

Прием циклоспорина повышает выведение магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантацийний период. В течение перитрансплантацийного периода рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови, прежде всего если наблюдаются неврологические симптомы. Если это будет признано необходимым, дополнительно следует назначить препараты магния.

гиперурикемия

При лечении больных с гиперурикемией необходима осторожность.

Живые атенуйованих вакцины

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин.

взаимодействия

Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови через ингибирование или индукцию CYP3A4 и / или Р-гликопротеина (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Необходимо проводить мониторинг нефротоксичности при назначении циклоспорина вместе с активными веществами, повышающими концентрацию циклоспорина или проявляют синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультиликарським ефлюксним переносчиком Р-гликопротеина и органических анионов транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и / или переносчика. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина данным лекарственными средствами или избегать такого совместного назначения (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшать; совместного применения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендациям, указанным в инструкции для медицинского применения данных лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить у пациентов с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

После совместного назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21%. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Прием циклоспорина через 3:00 после лерканидипина не приводил бы к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27%. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств минимум в 3:00.

Пациенты с псориазом следует избегать одновременного применения бета-адреноблокаторов или диуретиков.

Особые вспомогательные вещества

Сандимун Неорал ® содержит гидрогенизированную касторовое масло «полиоксил 40», что может привести желудочные расстройства и диарею.

Пероральные лекарственные формы препарата Сандиммун Неорал ® содержат примерно 12% (об.) Этанола. Доза 500 мг Сандиммун Неорал ® содержит 500 мг этанола, является эквивалентом примерно 15 мл пива или 5 мл вина. Это может повредить зависимым от алкоголя пациентам и следует учитывать при лечении беременных или кормящих грудью, пациентов с печеночными заболеваниями или эпилепсией, а также при применении препарата у детей.

Дополнительные меры при не связанных с трансплантатами показаниях

Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемым степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.

До начала лечения следует провести надежную оценку исходной функции почек путем менее двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ). Частое проведение оценки функции почек при терапии необходимо для правильного корректировки доз.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Сандимун Неорал ® следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц. Опыт применения препарата Сандиммун Неорал ® детям с эндогенным увеитом ограничен.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Пациентам с нарушением функции почек на начальном уровне сначала следует назначить дозу 2,5 мг / кг в сутки и осуществлять очень тщательный мониторинг.

У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуцированной препаратом Сандиммун Неорал ® почечной дисфункции из-за изменений функции почек, вызванные собственно нефротическим синдромом. Этим объясняется, почему в редких случаях ассоциированные с препаратом Сандиммун Неорал ® структуральными изменения в почках наблюдаются без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек у пациентов с стероидзалежною нефропатией с минимальными изменениями, в которых терапия препаратом Сандиммун Неорал ® длилась более 1 года.

Время от времени поступали сообщения о возникновении злокачественных опухолей (включая ходжкинских лимфому) у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

После 6 месяцев терапии функцию почек следует определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности заболевания, одновременного медикаментозного лечения и сопутствующих заболеваний. Чаще исследования необходимы при повышении дозы препарата Сандиммун Неорал ® или после начала одновременного лечения НПВП или повышении их доз.

Отмена препарата также может потребоваться, если артериальная гипертензия, возникшая на фоне терапии препаратом Сандиммун Неорал ® , не поддается контролю с помощью соответствующей АД.

Как и при применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, следует учитывать повышенный риск лимфопролиферативных расстройств. Особую осторожность требует применения препарата Сандиммун Неорал ® в комбинации с метотрексатом через синергическое нефротоксическое действие.

Дополнительные меры при псориазе

Прекращение терапии препаратом Сандиммун Неорал ® рекомендуется, если АГ, возникшей на фоне лечения препаратом Сандиммун Неорал ® , не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм псориаза и при особо тщательного мониторинга функции почек.

Существует только ограниченный опыт применения препарата Сандиммун Неорал ® детям с псориазом.

Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (в том числе кожи) у пациентов с псориазом, которые принимали циклоспорин как стандартный иммуносупрессивным терапевтическое средство. Нетипичные для псориаза кожные очаги, подозрительные на злокачественные или предраковые изменения, подлежат биопсии до начала лечения препаратом Сандиммун Неорал ® . Пациенты со злокачественными или предраковыми изменениями кожи должны принимать препарат Сандиммун Неорал ® только после соответствующего лечения кожных очагов и если другие варианты успешной терапии отсутствуют.

У некоторых пациентов с псориазом, которые принимали препарат Сандиммун Неорал ® , возникли лимфопролиферативными расстройства. Они проходили после быстрой отмены препарата.

Пациенты, принимающие препарат Сандиммун Неорал ® , не должны одновременно принимать облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-Фотохимиотерапия.

Дополнительные меры при атопическом дерматите

Прекращение терапии препаратом Сандиммун Неорал ® рекомендуется, если АГ, возникшей на фоне лечения препаратом Сандиммун Неорал ® , не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Опыт применения препарата Сандиммун Неорал ® детям с атопическим дерматитом ограничен.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм атопического дерматита при условии особо тщательного мониторинга функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями при атопическом дерматите и всегда проходит спонтанно или при общем облегчении заболевания.

Лимфаденопатия, что наблюдается на фоне лечения циклоспорином, требует регулярного мониторинга.

Если лимфаденопатия сохраняется, несмотря на уменьшение активности заболевания, необходимо провести биопсию качестве меры пресечения для подтверждения отсутствия лимфомы.

Перед тем как начинать лечение препаратом Сандиммун Неорал ® , следует дать больному выздороветь от вызванной вирусом простого герпеса активной инфекции, но такая инфекция не обязательно требует отмены препарата, если возникает на фоне лечения (кроме тяжелых инфекций).

Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus , не представляют абсолютного противопоказания к терапии препаратом Сандиммун Неорал ® , но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать приема внутрь эритромицина, что, как известно, обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови, или, при отсутствии альтернативы, рекомендуется тщательный мониторинг уровня циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина.

Пациентам, принимающим препарат Сандиммун Неорал ® , не следует одновременно принимать облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-Фотохимиотерапия.

Применение препарата в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Сандиммун Неорал ® отсутствует; его применения у детей в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть заказным.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Опыт применения препарата Сандиммун Неорал ® беременным женщинам ограничен. У беременных женщин, которые применяют иммунодепрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (<37 недель).

Была проведена ограниченное количество наблюдений среди детей в возрасте до 7 лет, подвергавшихся воздействию циклоспорина in utero . Эти дети имели нормальную функцию почек и артериальное давление.

Однако среди беременных женщин не проводились исследования, контролируемые должным образом. Поэтому Сандиммун Неорал ® не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Сандиммун Неорал ® .

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Сандиммун Неорал ® женщинам в период кормления грудью. Женщины, которые применяют Сандиммун Неорал ® , не должны кормить грудью из-за вероятности развития серьезных нежелательных реакций, вызванных препаратом, у новорожденных / младенцев на грудном вскармливании. Следует принять решение об отказе от кормления грудью или приема лекарственного средства, в зависимости от важности применения последнего для матери.

Данные о влиянии препарата Сандиммун Неорал ® на фертильность человека ограничены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии препарата Сандиммун Неорал ® на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами отсутствуют.

Приведенные диапазоны доз для перорального применения следует рассматривать только как рекомендуемые. Суточную дозу препарата Сандиммун Неорал ® всегда следует делить на 2 приема с равными промежутками времени между приемами. Рекомендуется применять Сандиммун Неорал ® по четкому графику с учетом времени суток и режима питания. Если прописан режим дозирования невозможно обеспечить с помощью капсул, в частности для пациентов с низкой массой тела, рекомендуется применять оральный раствор. 

Сандимун Неорал ® может назначать только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и / или трансплантации органов, или под его контролем.

Показания при трансплантации

Необходим регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с применением моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций. 

Трансплантация солидных органов

Начальная доза составляет 10-15 мг / кг массы тела, разделенная на 2 приема и применена максимум за 12:00 до трансплантации. В течение 1-2 недель после операции препарат применять ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижать под контролем концентрации циклоспорина в крови согласно местным протоколом проведения иммуносупрессивной терапии до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг / кг / сут (в 2 приема) .

Сандимун Неорал ® можно применять в комбинации с другими иммунодепрессантами — ГКС, а также в составе комбинированной трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять более низкие дозы (например дозу 3-6 мг / кг в сутки внутрь в 2 приема).

Трансплантация костного мозга / профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина»

В начале терапии рекомендованную дозу применять за 1 сутки перед трансплантацией.

Препарат Сандиммун концентрат для приготовления раствора для инфузий, обычно отдается предпочтение в начале терапии. Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 3-5 мг / кг в сутки. Инфузионная введение в данной дозе продолжать в течение раннего посттрансплантационного периода продолжительностью до 2 недель, после чего переходить на пероральную поддерживающую терапию препарата Сандиммун Неорал ® в дозе примерно 12,5 мг / кг, разделенной на 2 приема.

Поддерживающую дозу следует применять в течение 3-6 (преимущественно 6) месяцев. Дозу постепенно уменьшать до нулевой течение года после трансплантации. Если препарат Сандиммун Неорал ® применять в начале терапии, рекомендуемая доза составляет 12,5-15 мг / кг в сутки в 2 приема, начиная со дня перед трансплантацией.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящие к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы капсул или концентрата для инфузии (Сандиммун).

У некоторых пациентов после отмены препарата Сандиммун Неорал ® может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), что обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную перорально нагрузочную дозу 10-12,5 мг / кг с последующим проведением пероральной поддерживающей терапии в дозе, эффективной во время предыдущего лечения. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандиммун Неорал ® в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При применении препарата Сандиммун Неорал ® по любым утвержденным показаниям, не связанным с трансплантацией, следует придерживаться следующих общих правил.

До начала лечения следует установить объективный начальный уровень функции почек по результатам хотя бы двух измерений. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ), определенная по формуле MDRD, может быть использована для оценки функции почек у взрослых. Для оценки рШКФ у детей следует применять соответствующую формулу. Исходя из того, что Сандиммун Неорал ® может нарушать функцию почек, необходимо часто проводить ее оценку. Если рШКФ снижается более чем на 25% по сравнению с исходным уровнем при более чем одном измерении, дозу препарата Сандиммун Неорал ® следует уменьшить на 25-50%. Если снижение рШКФ сравнению с исходным уровнем превышает 35%, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы препарата Сандиммун Неорал ® . Эти рекомендации актуальны, даже если значение у пациента попадают в диапазон нормальных лабораторных значений. Если уменьшение дозы не влечет к восстановлению рШКФ течение 1 месяца, следует прекратить терапию препаратом Сандиммун Неорал ® .

Необходимо постоянный мониторинг артериального давления.

До начала терапии следует определять концентрацию билирубина и другие параметры оценки функции печени. Во время лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг данных показателей.

Определение концентрации липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты рекомендуется проводить до начала терапии и периодически во время лечения.

Периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови может быть целесообразным при применении по показаниям, не связанным с трансплантацией, например, в случаях, когда препарат Сандиммун Неорал ® назначать совместно с лекарственными средствами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например недостаточная эффективность или повышенная чувствительность к лекарственному средству, выраженная в нарушении функции почек).

Нормальным путем введения препарата является пероральный. При применении концентрата для приготовления раствора для инфузий следует провести тщательные расчеты для подбора адекватной дозы для внутривенного введения, которая отвечала бы пероральной. Рекомендуется консультация с врачом, который имеет опыт применения циклоспорина.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг / кг, за исключением применения пациентам с эндогенным увеитом, что представляет угрозу для зрения, и детям с нефротическим синдромом.

Для проведения поддерживающей терапии следует применять индивидуально определенную низкую эффективную и переносимую дозу.

Терапию Сандиммун Неорал ® следует прекратить пациентам, у которых в течение установленного промежутка времени (для получения детальной информации см. Ниже) не достигается адекватного ответа на лечение, или эффективная доза не отвечает установленным рекомендациям безопасности.

эндогенный увеит

Для содействия ремиссии рекомендованной начальной дозой является 5 мг / кг в сутки на в 2 приема в ремиссии активного увеальный воспаления и улучшения остроты зрения. В рефрактерных случаях дозу можно на непродолжительный период увеличить до 7 мг / кг в сутки.

Для достижения начальной ремиссии или противодействия обострению воспаления глаза, в случае невозможности достаточного контроля ситуации при монотерапии препаратом Сандиммун Неорал ®возможно совместное применение с системным ГКС, например преднизоном в дозе 0,2-0,6 мг / кг или эквивалентным лекарственным средством. После 3 месяцев лечения дозу ГКС можно уменьшить до наименьшей эффективной дозы.

Необходимо отменить прием препарата Сандиммун Неорал ® , если после трех месяцев лечения не наблюдается улучшения.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии не должна превышать 5 мг / кг в сутки.

Перед применением иммуносупрессивных лекарственных средств следует исключить инфекционную причину увеита.

Суточную дозу необходимо уменьшить на 25 — 50%, если концентрация креатинина в плазме крови превышает исходный уровень более чем на 30% в более чем одном измерении, даже если эта концентрация находится в пределах нормы. 

нефротический синдром

Для содействия ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг / кг для взрослых и 6 мг / кг для детей, в 2 приема, при условии если, кроме протеинурии, почечная функция является нормальной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг / кг / сут внутрь.

При неудовлетворительной монотерапии препаратом Сандиммун Неорал ® , особенно в стероидрезистентних пациентов, может быть полезной комбинация препарата Сандиммун Неорал ® и низких доз пероральных кортикостероидов.

Время к улучшению составляет от 3 до 6 месяцев, в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение данного периода улучшения не наблюдается, терапию препаратом Сандиммун Неорал ®следует прекратить.

Дозы подбирают индивидуально, исходя из эффективности (протеинурия) и безопасности, они не должны превышать 5 мг / кг в сутки для взрослых и 6 мг / кг в сутки для детей.

Для поддерживающей терапии дозы следует постепенно индивидуально уменьшить до самого низкого эффективного уровня.

ревматоидный артрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг / кг в сутки внутрь в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить, если позволяет переносимость, но не более 5 мг / кг в сутки. Для достижения максимальной эффективности лечения Сандиммун Неорал ® можно продолжать до 12 недель.

Для поддерживающей терапии дозу следует титровать индивидуально до достижения минимальной эффективной дозы, в зависимости от переносимости.

Сандимун Неорал ® можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и / или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Сандимун Неорал ® можно применять в комбинации с низкими дозами метотрексата еженедельно в случае неэффективности монотерапии последним. В данном случае Сандиммун Неорал ® назначать в начальной дозе 2,5 мг / кг, разделенной на 2 приема, с возможностью увеличения дозы в пределах переносимости.

псориаз

Лечение препаратом Сандиммун Неорал ® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения псориаза. Учитывая вариабельность этого заболевания лечение должно быть индивидуализированным. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет

2,5 мг / кг / сут, в 2 приема; если через 1 месяц лечения не наблюдается улучшения, дозу постепенно увеличить максимум до 5 мг / кг / сут. Лечение необходимо отменить, если в течение одного месяца ежедневного приема 5 мг / кг в сутки не достигнуто достаточной ответа или если эффективная доза не совместима с установленными рекомендациями по безопасности.

Для пациентов, состояние которых требует особенно быстрого улучшения, начальная доза 5 мг / кг / сут оправдана. Существует возможность отмены лечения Сандиммун Неорал ® после достижения удовлетворительного ответа и его обновления с применением предварительной эффективной дозы Сандиммун Неорал ® в случае наступления рецидива. Некоторым пациентам может потребоваться постоянная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозу нужно подбирать индивидуально на минимальном эффективном уровне, и она не должна превышать 5 мг / кг / сут.

Применение препарата Сандиммун Неорал ® необходимо постепенно прекратить, если период ремиссии сохраняется более 6 месяцев. Однако риск рецидива после отмены препарата является очень высоким.

атопический дерматит

Лечение препаратом Сандиммун Неорал ® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения атопического дерматита. Учитывая вариабельность этого заболевания лечение должно быть индивидуально подобранным. Для взрослых и подростков старше 16 лет рекомендуемая доза составляет 2,5 — 5 мг / кг / сут, которую распределяют на 2 приема.

Если через 2 недели реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг / кг / сут не является удовлетворительной, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной 5 мг / кг. В тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг / кг / сут.

Лечение необходимо прекратить, если у пациентов с атопическим дерматитом не наблюдается достаточного улучшения после одного месяца применения препарата Сандиммун Неорал ® в дозе 5 мг / кг / сут.

Имеющиеся на сегодня данные по применению препарата Сандиммун Неорал ® для длительного лечения атопического дерматита ограничены, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения — не более 8 недель.

Перевод пациентов с приема препарата «Сандиммун» на прием препарата Сандиммун Неорал ®

Доступные данные подтверждают, что после перевода из «Сандиммуна» на Сандиммун Неорал ® в соотношении 1: 1 достигаются сравнению минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови. У многих пациентов могут наблюдаться более высокие максимальные (пиковые) концентрации (C max ) и повышение экспозиции препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клинического значения. Кроме этого, всасывание циклоспорина из препарата Сандиммун Неорал ® имеет меньшую вариабельность, а корреляция между низким концентрациями циклоспорина и его экспозицией (выраженной как AUC) сильнее, чем у «Сандиммуна».

Исходя из того, что переход с «Сандиммуна» на Сандиммун Неорал ® может привести к повышению экспозиции циклоспорина, следует придерживаться следующих правил.

У пациентов после трансплантации лечения Сандиммун Неорал ® следует начинать в такой же дозе, как и при предыдущем применении «Сандиммуна». Начальный мониторинг низких концентраций циклоспорина в крови следует осуществлять через 4-7 суток после перехода на Сандиммун Неорал ® . Кроме этого, в течение первых 2 месяцев после перехода следует проводить мониторинг клинических параметров безопасности, таких как функция почек и артериальное давление. Если низкие концентрации циклоспорина в крови выходят за диапазон терапевтических значений и / или отмечается ухудшение клинических параметров безопасности, следует прибегать к соответствующей корректировки дозы.

В случае лечения по показаниям, не связанным с трансплантацией, Сандиммун Неорал ® следует назначать в такой же дозе, как и «Сандиммун». Через 2, 4 и 8 недель после перехода следует проводить мониторинг функции почек и измерения артериального давления. Если результат больше одного измерения артериального давления значительно превышает уровень к переходу, или рШКФ снижается более чем на 25% по сравнению со значением, измеренным до начала терапии «Сандиммуном», дозу следует уменьшить. В случае непредвиденных токсических эффектов или неэффективности циклоспорина следует также проводить мониторинг низких концентраций циклоспорина в крови.

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую следует осуществлять с осторожностью и под наблюдением специалиста. Введение новой лекарственной формы должно сопровождаться мониторингом уровня циклоспорина в крови у пациентов после трансплантации.

применение

Мягкие желатиновые капсулы следует глотать целиком, не разжевывая. При необходимости назначения циклоспорина в дозе менее 10 мг применять препарат в необходимом дозировке или лекарственной форме.

особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

все показания

Циклоспорин почти не выводится почками, фармакокинетика данного лекарственного средства не зависящий значительным образом от нарушения функции почек. Однако через нефротоксический потенциал рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.

Показания, не связанные с трансплантацией

Пациентам с нарушением функции почек не следует назначать циклоспорин. Исключение составляют лица, проходящие лечение нефротического синдрома. Пациентам с нефротическим синдромом и нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг / кг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени может наблюдаться примерно двух или трехкратный рост экспозиции циклоспорина. В случае тяжелого нарушения функции печени для поддержания концентрации лекарственного средства в крови в рекомендуемом целевом диапазоне может возникнуть необходимость в уменьшении дозы. В таком случае рекомендуется осуществлять мониторинг концентрации циклоспорина в крови до достижения стабильных значений.

Применение при лечении детей

Опыт применения препарата Сандиммун Неорал ® детям ограничен. Данные по применению препарата Сандиммун Неорал ® младенцам отсутствуют. Проведенные клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции требовали назначения и хорошо переносили высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применяли взрослым.

Не рекомендуется применять Сандиммун Неорал ® детям по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома (см. Разделы «Особенности применения» и «Дети»).

Пациенты с тяжелым нарушением функции печени нуждаются в регулярном мониторинга показателей креатинина в плазме крови и, если возможно, уровней циклоспорина с коррекцией доз, если будет необходимо.

Применение при лечении пациентов пожилого возраста

Опыт применения препарата Сандиммун Неорал ® пациентам пожилого возраста ограничен.

При проведении клинических исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите пациенты, возраст которых составлял 65 лет, после 3-4 месяцев терапии были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке крови, что превышает значение базовой величины на 50% или больше.

В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, повышающие чувствительность к развитию инфекций. Лечение обычно следует начинать с применения дозы находится на нижней границе диапазона доз.

Дети.

Проведенные клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции требовали назначения высоких доз циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применяли взрослым, и такие дозы хорошо переносились.

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Сандиммун Неорал ® у детей отсутствует; его применения у детей в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть заказным.

симптомы

Данные по острой передозировки циклоспорина ограничены. Пероральный прием доз до 10 г (примерно 150 мг / кг) приводил к относительно незначительных клинических последствий, таких как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, и у некоторых пациентов — до относительно больших оборотных нарушений функции почек. Однако случайное парентеральное передозировки у недоношенных младенцев приводило к тяжелой интоксикации.

лечение

Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с применением активированного угля.

Резюме профиля безопасности

К основным нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований и связанных с применением циклоспорина, относятся нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Много побочных реакций, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и носят обратимый характер при снижении дозы. Диапазон побочных реакций в целом одинаков при различных показаниях, хотя существуют различия по частоте и тяжести. У больных, перенесших трансплантацию, вследствие необходимости применения высшей начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями к назначению.

Инфекции и инвазии.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым суждено схемы лечения, в которые включены циклоспорин, риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, которые наблюдались до начала лечения. Реактивация полиомавирусних инфекций может привести к развитию нефропатии (PVAN), связанной с полиомавирусов, или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и / или летальные случаи.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии (включая кисты и полипы).

У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включены циклоспорин, риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает с ростом интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Резюме побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях

Выявленные в ходе клинических исследований нежелательные реакции сгруппированы по классам систем органов согласно MedDRA. В рамках каждого класса систем органов нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения частоты. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Побочные эффекты приведены по частоте их возникновения (начиная с тех, которые встречаются чаще всего: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10); нечасто (от ³ 1/1000 до <1 / 100), редко (от ³ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто: лейкопения

нечасто анемия, тромбоцитопения

редко микроангиопатической гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром

неизвестно *: тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания:

очень часто гиперлипидемия;

часто: анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия;

редко гипергликемия.

Со стороны нервной системы:

очень часто тремор (10-20%), головная боль (до 15%);

часто: парестезии, судороги

нечасто признаки энцефалопатии, синдром оборотной задней энцефалопатии, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия;

редко моторная полинейропатия;

очень редко отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии;

неизвестно *: мигрень.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень часто артериальная гипертензия (15-40%);

часто: приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, диарея, гиперплазия десен;

часто: язвенная болезнь;

редко панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: нарушение функции печени

неизвестно *: гепатотоксичность и поражения печени, включая холестаз, желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, иногда — с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень часто гирсутизм;

часто: сыпь, акне

нечасто аллергические высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто: мышечные спазмы, миалгия

редко мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто: нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Общие расстройства:

часто: повышенная утомляемость, отеки, пирексия;

нечасто: увеличение массы тела.

* Побочные реакции, выявленные во время постмаркетингового наблюдения, частота которых неизвестна из-за отсутствия точного значения численности популяции.

Другие нежелательные побочные реакции по данным послерегистрационного наблюдения

Поступали запрошенные и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, в том числе холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности у пациентов, принимавших циклоспорин. В большинстве сообщений речь шла о пациентах, которые имели существенные сопутствующие заболевания, основные патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами из гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных последствиях.

Острая и хроническая нефротоксичность

У пациентов, принимающих ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышенный риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Данные сообщения поступали при проведении клинических испытаний и писляреестацийного применения препарата Сандиммун Неорал ® . Сообщалось о нарушении ионного гемостаза, такие как гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гипоурикемия. В некоторых случаях сообщалось о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярную гиалиноз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз.

Клинические исследования включали детей от 1 года, у которых при применении стандартных доз циклоспорина обнаружен профиль безопасности, подобный таковому для взрослых.

3 года.

Раствор следует применить в течение 2-х месяцев с момента вскрытия флакона.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 50 мл во флаконе с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с резиновой крышкой. Флакон вместе с дозировочным комплектом (дозировочным шприцем и адаптером для шприца) помещают в коробку из картона упаковочного.