Активное вещество: кетоконазол 200 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 80 мг, лактозы моногидрат 19 мг, поливидон- К90 6,6 мг, целлюлоза микрокристаллическая 3 мг, кремния диоксид коллоидный 0,7 мг, магния стеарат 0,7 мг, вода очищенная (удаляется в процессе производства).
Круглые плоские таблетки белого цвета со скошенной кромкой. На одной стороне таблеток имеется гравировка «JANSSEN», а на другой — риска и гравировка «К 200».
Кетоконазол — синтетическое производное имидазол диоксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием против дерматофитов, дрожжей (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к действию кетоконазола: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, за исключением Enomophthorales. Кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола в грибах и изменяет состав других липидных компонентов в мембранах. Данные клинических исследований и изучение лекарственных взаимодействий показали, что при приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 3-7 дней может наблюдаться небольшое увеличение интервала QT: среднее максимальное увеличение интервала QT до 6-12 мсек наблюдалось спустя 1-4 часа после приема препарата Низорал®, когда концентрация кетоконазола в плазме крови достигала максимальных значений. Однако такое увеличение интервала ОТ считается клинически не значимым.
При терапевтической дозе 200 мг один раз в сутки может наблюдаться преходящее снижение концентрации тестостерона в плазме. Концентрация тестостерона возвращается к исходному значению в течение 24 часов после приема кетоконазола. Во время длительной терапии с использованием данной дозировки, концентрация тестостерона обычно незначительно отличается от контроля.
Кетоконазол в суточной дозе 400 мг и выше вызывал снижения «кортизолового ответа» на стимуляцию АКТГ у добровольцев.
Абсорбцш
Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное соединение, которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. Максимальная средняя концентрация кетоконазола в плазме около 3,5 мкг/мл достигается через 1-2 часа после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды. Биодоступность кетоконазола максимальна при его приеме с пищей. Абсорбция кетоконазола снижена у пациентов со сниженной кислотностью желудочного сока, например, принимающих антацидные препараты, такие как гидроксид алюминия, и антисекреторные препараты, такие как антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса, а также у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенным заболеванием (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»). Абсорбция кетоконазола у таких пациентов при приеме натощак увеличивается при приеме препарата с напитками, содержащими кислоту (такими как недиетическая кола). Предварительный прием ингибитора протонного насоса омепразола снижал биодоступность однократной 200-мг дозы кетоконазола до 17% от его биодоступности при приеме натощак. При приеме кетоконазола с кислотосодержащими напитками (недиетическая кола) и предварительном приеме омепразола биодоступность кетконазола составляла 65% от его биодоступности при приеме натощак без сопутствующих лекарств. Распределение
In vitro связывание с белками плазмы, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Кетоконазол широко распределяется по тканям, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.
Метаболизм
После абсорбции из желудочно-кишечного тракта кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов. Исследования in vitro показали, что в метаболизме кетоконазола участвует изофермент CYP3A4. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О- деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма.
Выведение
Выведение из плазмы является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения составляет 2 часа, а в последующем — 8 часов.
Около 13% дозы выводится с мочой, из которых от 2 до 4% составляет неизмененное лекарственное вещество. Препарат выделяется в основном с желчью в желудочно-кишечный тракт и около 57% экскретируется с калом.
Особые группы пациентов Печеночная и почечная недостаточность
Фармакокинетические характеристики кетоконазола в целом незначительно отличаются у здоровых лиц и пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.
Дети
Клинические данные о фармакокинетике кетоконазола, принимаемого в форме таблеток, у детей ограничены.
Инфекции кожи, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми грибами в тех случаях, когда местное лечение неприменимо вследствие большого размера пораженных участков, значительной глубины поражения или при отсутствии эффекта от проводимого ранее местного лечения, а также для лечения пациентов устойчивых или с непереносимостью к терапии другими противогрибковыми препаратами для системного применения:
• дерматофития;
• разноцветный лишай;
• фолликулит, вызванный грибами рода Malassezia;
• хронический кандидоз слизистых оболочек и кандидоз кожи;
• кандидоз рта и глотки;
• хронический рецидивирующий кандидоз влагалища.
Системные грибковые инфекции:
• паракокцидиоидоз;
• гистоплазмоз;
• кокцидиоидоз;
• бластомикоз.
Применение кетоконазола при грибковом менингите нецелесообразно, так как препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Из-за риска возникновения серьезной гепатотоксичности, таблетки Низорал® следует принимать только в случае, если польза от лечения превышает потенциальный риск, принимая во внимание доступность альтернативных вариантов антигрибковой терапии.
• Гиперчувствительность к кетоконазолу или какому-либо из компонентов препарата.
• Острые или хронические заболевания печени.
• Детский возраст до 3 лет.
• Дефицит лактазы.
• Непереносимость лактозы.
• Глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Одновременный приём с некоторыми субстратами изофермента CYP3A4. Повышение концентрации этих препаратов в плазме, вызванное совместным приемом с кетоконазолом, может привести к увеличению или продлению как терапевтических, так и побочных эффектов и развитию потенциально опасного состояния. Например, увеличение концентрации некоторых из этих препаратов в плазме может привести к удлинению интервала QT и развитию желудочковых тахиаритмий (в т. ч. аритмии по типу «torsades de pointes», представляющей потенциальную угрозу для жизни):
— Анальгетики: левацетилметадол (левометадил), метадон;
— Антиаритмики: дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
— Антигельминтные и антипротозойные препараты: галофантрин;
— Антигистаминные препараты: астемизол, мизоластин, терфенадин;
— Препараты для лечения мигрени: алкалоиды спорыньи, например, дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин);
— Противоопухолевые препараты: иринотекан;
— Антипсихотические препараты, анксиолитики и снотворные препараты:
луразидон, мидазолам перорально, пимозид, сертиндол, триазолам;
— Блокаторы кальциевых каналов: бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
— Сердечно-сосудистые препараты разных групп: ивабрадин, ранолазин;
— Диуретики: эплеренон;
— Иммунодепрессанты: эверолимус
— Желудочно-кишечные препараты: цизаприд, домперидон;
— Гиполипидемические препараты: ловастатин, симвастатин;
— Прочие: колхицин при лечении больных с нарушениями функций печени и почек.
(См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).
Не оказывает влияния.
Таблетки 200 мг.
По 10 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
В сухом месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Низорал (200 мг)
МНН: Кетоконазол
Производитель: Янссен-Силаг С.п.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ketoconazole
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№004074
Информация о регистрации в РК:
12.12.2011 — 12.12.2016
Информация о реестрах и регистрах
-
Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Низорал
Международное непатентованное название
Кетоконазол
Лекарственная форма
Таблетки 200 мг
Состав
активное вещество- кетоконазол 200 мг,
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, поливидон-К90, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, вода очищенная (удаляется в процессе производства).
Описание
Таблетки белого цвета, круглой формы, с плоской поверхностью и фаской, с риской и надписью «К/200» на одной стороне и надписью «JANSSEN» на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые препараты для системного использования, производные имидазола. Кетоконазол.
Код АТХ J02AB02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное вещество, которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. Максимальная концентрация кетоконазола в плазме крови около 3,5 мкг/мл достигается через 1-2 часа после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды.
Биодоступность при пероральном применении препарата максимальна при приеме таблеток во время еды. Всасывание кетоконазола ниже у пациентов с пониженной кислотностью желудка, например у лиц, которые принимают лекарственные средства, известные как антациды (например, алюминия гидрохлорид) и препараты, подавляющие образование желудочного сока (например, блокаторы H2 гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы) или у лиц с ахлоргидрией, связанной с определенными заболеваниями (см. раздел «Особые указания» и раздел «Лекарственные взаимодейсвия»). Всасывание кетоконазола при его применении натощак у этих лиц увеличивается при приеме кетоконазола с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Если применению препарата предшествовало применение омепразола, ингибитора протонной помпы, биодоступность кетоконазола при его приеме натощак в дозе 200 мг снижалась до 17% от биодоступности при применении одного кетоконазола. Если применению препарата предшествовало применение омепразола, но препарат принимали с недиетической колой, биодоступность составляла 65% от биодоступности при применении одного кетоконазола.
Распределение
In vitro связывание с белками плазмы крови, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Кетоконазол широко распределяется по тканям, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.
Метаболизм
После абсорбции из желудочно-кишечного тракта кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что CYP3A4 является основным ферментом, который участвует в метаболизме кетоконазола. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма.
Выведение
Выведение из плазмы крови является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения составляет 2 часа, а в последующем – 8 часов.
Около 13% дозы выводится с мочой, из которых от 2 до 4% составляет неизмененное лекарственное вещество. Препарат выделяется в основном с желчью в желудочно-кишечный тракт, при этом около 57% препарата выводится с калом.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью
Фармакокинетика кетоконазола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью существенно не отличалась от фармакокинетики у здоровых лиц.
Дети
Сведения о фармакокинетике при применении кетоконазола в виде таблеток у детей ограничены. Определяемые концентрации кетоконазола в плазме наблюдались у недоношенных детей в возрасте 5 месяцев и старше (при применении в суточных дозах от 3 до 13 мг/кг) при применении препарата в виде суспензии, таблеток или раздробленных таблеток. Ограниченные имеющиеся данные позволяют предположить, что всасывание может быть выше при применении препарата в виде суспензий по сравнению с его применением в виде раздробленных таблеток. Состояния, при которых происходит увеличение рН желудочного сока, приводят к снижению или прекращению всасывания препарата (см. раздел «Особые указания» и раздел «Лекарственные взаимодействия»). Максимальные концентрации в плазме достигались в течение 1-2 часов после применения препарата и находились в таком же общем диапазоне, как и у взрослых лиц, которые принимали препарат в дозе 200-400 мг.
Фармакодинамика
Кетоконазол – синтетическое производное имидазол диоксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием против дерматофитов, дрожжей (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к действию кетоконазола: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, за исключением Entomophthorales. Кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола в грибках и изменяет состав других липидных компонентов в мембранах. Данные клинических исследований и изучение лекарственных взаимодействий показали, что при приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 3-7 дней может наблюдаться небольшое увеличение интервала QT: среднее максимальное увеличение интервала QT до 6-12 мсек наблюдалось спустя 1-4 часа после приема препарата Низорал, когда концентрация кетоконазола в плазме крови достигала максимальных значений. Однако такое увеличение интервала QT считается клинически не значимым.
При терапевтической дозе 200 мг один раз в сутки, может наблюдаться преходящее снижение концентрации тестостерона в плазме крови. Концентрация тестостерона возвращается к исходному уровню в течение 24 часов после приема кетоконазола. Во время длительной терапии с использованием данной дозировки, концентрация тестостерона обычно незначительно отличается от контроля.
Кетоконазол в суточной дозе 400 мг и выше вызывал снижения «кортизолового ответа» на стимуляцию АКТГ у добровольцев.
Показания к применению
Инфекции кожи, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми грибками в тех случаях, когда местное лечение неприменимо вследствие большого размера пораженных участков, значительной глубины поражения, а также при отсутствии эффекта от проводимого ранее местного лечения:
-
дерматофития
-
разноцветный лишай
-
фолликулит, вызванный грибками рода Malassezia
-
хронический кандидоз слизистых оболочек и кандидоз кожи
-
кандидоз рта и глотки и кандидоз пищевода
• хронический рецидивирующий кандидоз влагалища
Системные грибковые инфекции
-
паракокцидиоидоз
-
гистоплазмоз
-
кокцидиоидоз
-
бластомикоз
Из-за риска гепатотоксичности, таблетки Низорал следует использовать только в тех случаях, когда потенциальная польза перевешивает потенциально возможный вред, также принимая во внимание наличие местных лекарственных форм кетоконазола и других препаратов.
Способ применения и дозы
Препарат Низорал принимают внутрь, во время еды для улучшения всасывания.
При инфекциях кожи, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванных дерматофитами и/или дрожжевыми грибками и системных инфекциях:
Взрослые:
— Одна таблетка (200 мг) один раз в день во время еды. Если при приеме указанной дозы улучшение состояния не наступает, дозу следует увеличить вдвое (400 мг один раз в день).
— Вагинальный кандидоз: две таблетки (400 мг) один раз в день во время еды.
Дети старше 3 лет:
— с массой тела от 15 до 30 кг: пол-таблетки (100 мг) один раз в сутки во время еды;
— с массой тела более 30 кг: дозы, указанные для взрослых.
Средняя продолжительность лечения:
— вагинальный кандидоз –5 дней
— кожные микозы, вызванные дерматофитами – около 4 недель
— разноцветный лишай – 10 дней
— кандидоз кожи и полости рта, вызванный Candida – 2-3 недели
— грибковые поражения волосистой части головы – 1-2 месяца
— паракокцидиодомикоз, гистоплазмоз, кокцидиодомикоз – обычно продолжительность лечения составляет 6 месяцев
По всем показаниям лечение должно проводиться непрерывно, пока клинические параметры и лабораторные показатели не будут свидетельствовать об эрадикации возбудителя. Неадекватная продолжительность лечения может привести к рецидиву инфекции. Тем не менее, при появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, желтуха, боль в животе и темный цвет мочи, следует незамедлительно прекратить лечение и лабораторно оценить функцию печени.
Побочные действия
Ниже перечислены побочные эффекты, отмечавшиеся с частотой ≥1,0% у пациентов с поверхностными и глубокими микозами, принимавших кетоконазол:
— головная боль.
— тошнота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени
Побочные эффекты, отмечавшиеся с частотой <1,0% у пациентов с поверхностными и глубокими микозами, принимавших кетоконазол:
— гинекомастия
— фотофобия
— боли в верхней части живота, рвота, диспепсия, запор, сухость во рту, дисгевзия, вздутие живота, изменение цвета языка, гепатит, желтуха
— анафилактоидные реакции
— головокружение, парестезия, сонливость, повышенная возбудимость, бессонница, тревога, утомляемость, общая слабость
— непереносимость алкоголя, анорексия, гиперлипидемия, повышение аппетита,
миалгия
— нарушение менструального цикла
— носовое кровотечение
— алопеция, дерматит, эритема, мультифорная эритема, зуд, сыпь, аллергическая сыпь, ксеродерма, «приливы» крови
— ортостатическое понижение давления
— уменьшение числа тромбоцитов
— лихорадка, периферический отек, озноб
Данные о побочных эффектах в пострегистрационном периоде
Очень редко
— тромбоцитопения
— аллергические состояния, включая крапивницу, анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек.
— адренокортикальная недостаточность.
— обратимое повышение внутричерепного давления (например, отек дисков зрительных нервов, набухание родничка у детей младшего возраста)
— тяжелая гепатотоксичность, включая холестатический гепатит, гепатонекроз (биопсия), цирроз печени, печеночная недостаточность (включая случаи трансплантации и смерти)
— острый генерализованный экзематозный пустулез, фоточувствительность
— артралгия
— эректильная дисфункция, азооспермия при дозах, превышающих терапевтические — 200 или 400 мг в день
Противопоказания
— гиперчувствительность к кетоконазолу или какому-либо из компонентов препарата
— острые или хронические заболевания печени
— детский возраст до 3 лет (недостаточно данных)
— дети весом менее 15 кг
— беременность и период лактации
Противопоказано одновременное применение препарата Низорал с некоторыми веществами, которые являются субстратами CYP3A4. Повышение концентрации этих лекарственных веществ в плазме в результате их одновре-менного применения с кетоконазолом может привести к усилению терапевтического и нежелательного действия, а также увеличению его продолжительности в такой степени, что это может послужить причиной возникновения серьезных осложнений. Например, увеличение концентрации в плазме некоторых из этих лекарственных средств может привести к увеличению продолжительности интервала QT и желудочковой тахиаритмии, в том числе к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» — аритмии с возможным летальным исходом. Конкретные примеры приведены в разделе «Лекарственные взаимодействия».
Лекарственные взаимодействия
Метаболизм кетоконазола осуществляется преимущественно с участием CYP3A4. На фармакокинетику кетоконазола могут влиять другие вещества, метаболизм которых осуществляется таким же путем или которые влияют на активность CYP3A4. Схожим образом кетоконазол может изменять фармакокинетику других веществ, метаболизм которых осуществляется этим же путем. Кетоконазол – сильный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина. При одновременном применении других препаратов следует ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению для получения информации о пути метаболизма и возможной необходимости коррекции дозы препаратов. Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых. Значимость полученных в этих исследованиях результатов для применения у детей неизвестна.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию кетоконазола в плазме
Лекарственные средства, которые понижают желудочную кислотность (например, антацидные лекарственные средства, такие как алюминия гидроксид, или вещества, подавляющие секрецию кислоты, например, блокаторы H2 гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы) нарушают всасывание кетоконазола при его применении в виде таблеток. При одновременном применении этих лекарственных средств с кетоконазолом в виде таблеток следует соблюдать осторожность:
— при одновременном лечении препаратами, которые снижают кислотность желудочного сока, кетоконазол следует принимать с кислыми напитками (такими как недиетическая кола).
— антацидные лекарственные средства (например, алюминия гидроксид) следует применять по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема препарата Низорал в таблетках.
— при одновременном применении с другими препаратами следует контролировать противогрибковое действие, и при необходимости дозу кетоконазола можно увеличить.
При одновременном применении кетоконазола с сильными индукторами CYP3A4 возможно такое снижение биодоступности кетоконазола, которое может привести к значительному снижению его эффективности. Например:
— антибактериальные средства: изониазид, рифабутин, рифампицин
— противосудорожные препараты: карбамазепин (см. также подраздел «Лекарственные средства, концентрация которых в плазме может увеличи-ваться»), фенитоин
— противовирусные средства: эфавиренз, невирапин.
В связи с этим применение с кетоконазолом сильных индукторов фермента CYP3A4 не рекомендуется. От применения этих лекарственных средств следует воздерживаться за 2 недели до и во время лечения кетоконазолом, за исключением случаев, когда польза превышает риск возможного снижения эффективности кетоконазола. При одновременном применении следует контролировать противогрибковое действие кетоконазола, и при необходимости его дозу можно увеличить.
Лекарственные средства, которые могут увеличивать концентрацию кетоконазола в плазме
Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, противовирусные препараты, такие как ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) могут увеличивать биодоступность кетоконазола. При одновременном применении этих лекарственных средств с кетоконазолом в виде таблеток следует соблюдать осторожность. За пациентами, которые должны принимать кетоконазол одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, необходимо осуществлять тщательное наблюдение для выявления признаков и симптомов усиления фармакологического действия кетоконазола или увеличения его продолжительности, и при необходимости дозу кетоконазола следует снизить. Если это целесообразно, следует определять концентрации кетоконазола в плазме.
Лекарственные средства, концентрации которых в плазме могут увеличиваться под действием кетоконазола
Кетоконазол может замедлять метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, и может подавлять транспорт лекарственных средств Р-гликопротеином. В результате одновременного применения с кетоконазолом возможно увеличение концентрации этих лекарственных средств и/или их активных(ого) метаболитов(а) в плазме. Такое повышение концентрации в плазме может привести к усилению терапевтического и нежелательного действия этих лекарственных средств или к увеличению его продолжительности. Возможным противопоказанием является применение лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4, если известно, что они увеличивают интервал QT, так как такая комбинация может привести к желудочковой тахиаритмии, в том числе к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» — аритмии с возможным летальным исходом.
Все лекарственные средства, вступающие во взаимодействие, можно разделить на следующие категории:
«Противопоказаны»: Лекарственное средство не следует применять одновременно с кетоконазолом, а также в течение одной недели после прекращения лечения кетоконазолом ни при каких обстоятельствах.
«Не рекомендуется»: Следует воздерживаться от применения препарата во время лечения кетоконазолом или в течение одной недели после его прекращения, за исключением случаев, когда польза превышает возможное увеличение риска возникновения побочных эффектов. Если избежать одновременного применения этих препаратов невозможно, рекомендуется контролировать клиническое состояние пациента для определения признаков и симптомов усиления действия, увеличения его продолжительности или возникновения побочного действия лекарственных средств при их взаимодействии, а также следует снизить его дозу или временно прекратить прием препарата, если это считается необходимым. Если это целесообразно, следует определять концентрации кетоконазола в плазме.
«Применять с осторожностью»: При одновременном применении лекарственного средства с кетоконазолом следует соблюдать осторожность. При одновременном применении за пациентом должно осуществляться тщательное наблюдение для определения признаков или симптомов усиления или увеличения продолжительности действия или возникновения побочных эффектов в результате взаимодействия лекарственных средств, а также следует снизить его дозу или временно прекратить прием препарата, если это считается необходимым. Если это целесообразно, следует определять концентрации кетоконазола в плазме.
Примеры лекарственных средств, концентрация которых в плазме может увеличиваться под действием кетоконазола, представлены по классам лекарственных средств с указанием рекомендаций относительно одновременного применения с кетоконазолом:
|
Класс лекарствен-ного средства |
Противопоказано |
Не рекомен-дуется |
Применять с осторожностью |
|
Альфа-адреноблокаторы |
тамсулозин |
||
|
Обезболивающие средства |
Левацетилметадол (левометадил), метадон |
фентанил |
альфентанил, бупренор-фин в/в и сублингвально, оксикодон |
|
Противоаритмичес-кие средства |
дизопирамид, дофе-тилид, дронедарон, хинидин |
дигоксин |
|
|
антибактериальные средства |
рифабутин |
||
|
Антикоагулянты и антиагреганты |
ривароксабан |
кумарины, цилостазол |
|
|
Противосудорожные средства |
карбамазепин |
||
|
Гипогликемические средства |
репаглинид, саксаглиптин |
||
|
Противогельминтные и противопротозой-ные средства |
галофантрин |
празиквантел |
|
|
Антигистаминные препараты |
астемизол, мизоластин, терфенадин |
эбастин |
|
|
Противомигренозные лекарственные средства |
алкалоиды споры-ньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эрго- новин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин) |
элетриптан |
|
|
Противоопухоле-вые средства |
иринотекан |
дазатиниб, нилотиниб, трабектедин |
бортезомиб, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иматиниб, иксабепилон, лапатиниб, триметрексат, алкалоид барвинка |
|
Нейролептики, анксиолитики и снотворные средства |
луразидон, мидазолам для перорального применения, пимозид, сертиндол, триазолам |
алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам для в/в введения, перо-спирон, кветиапин, рамелтеон, рисперидон |
|
|
Противовирусные средства |
маравирок, индинавир, саквинавир |
||
|
Бета-блокаторы |
надолол |
||
|
Блокаторы кальциевых каналов |
бепридил, фелоди-пин, лерканидипин, нисолдипин |
другие дигидропириди-ны, в том числе верапа-мил |
|
|
Лекарственные средства, действую-щие на сердечно-сосудистую систему, прочие |
ивабрадин, ранолазин |
алискирен |
|
|
Диуретики |
эплеренон |
||
|
Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт |
цизаприд, домперидон |
апрепитант |
|
|
Иммунодепрессан-ты |
эверолимус |
будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпредни-золон, рапамицин (также известный как сиролимус), такролимус, темсиролимус |
|
|
Лекарственные средства, регулирую-щие обмен липидов |
ловастатин, симвастатин |
аторвастатин |
|
|
Лекарственные средства, действую-щие на дыхательную систему |
салметерол |
||
|
СИОЗС, трицикли-ческие и связанные с ними антидепрес-санты |
ребоксетин |
||
|
Лекарственные средства, применяемые в урологии |
варденафил |
фезотеродин, имидафена-цин, силденафил, солифенацин, тадалафил, толтеродин |
|
|
Другие |
колхицин у лиц с почечной или печеночной недостаточностью |
колхицин |
*алкоголь, алитретиноин (лекарственная форма для перорального примене-ния), цинакальцет, мозаваптан, толваптан |
*Сообщалось об отдельных случаях дисульфирамоподобных реакций на алкоголь, сопровождающихся приливами крови, появлением сыпи, периферических отеков, тошноты и головной боли. Все симптомы полностью разрешились в течение нескольких часов.
Особые указания
Гепатотоксичность
Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических заболеваний, во время лечения необходимо часто и регулярно мониторировать функцию печени у всех пациентов для того, чтобы не пропустить первые признаки гепатотоксичности. На фоне приема пероральных форм кетоконазола сообщалось об очень редких случаях возникновения тяжелой гепатотоксичности, включая случаи с фатальным исходом или случаи, требующие пересадки печени. У некоторых пациентов не было выявлено очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникло в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. Суммарно полученная доза кетоконазола является фактором риска тяжелой гепатотоксичности. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию кетоконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, желтухи, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности печеночных ферментов или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Низорал за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.
Кетоконазол в суточной дозе 400 мг и выше вызывал снижение «кортизолового ответа» на стимуляцию АКТГ у добровольцев. По этой причине следует контролировать функцию надпочечников у пациентов с адренокортикальной недостаточностью или пограничными состояниями у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (обширные хирургические вмешательства, условия интенсивной терапии и др.), у пациентов с длительным курсом терапии при подозрении на адренокортикальную недостаточность.
Пониженная кислотность желудка
При пониженной кислотности желудка всасывание кетоконазола ухудшается. У лиц с пониженной кислотностью желудка, вызванной заболеваниями (например, у лиц с ахлоргидрией) или одновременно применяемыми препаратами (например, у лиц, которые принимают лекарственные средства, понижающие кислотность желудка), рекомендуется применять препарат Низорал с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Следует контролировать противогрибковое действие кетоконазола и при необходимости дозу препарата можно увеличить.
Возможные лекарственные взаимодействия
При одновременном применении кетоконазола с определенными лекарственными средствами возможно изменение эффективности кетоконазола и/или одновременно применяемого препарата, возникновение угрожающих жизни эффектов и/или внезапный летальный исход. Лекарственные средства, одновременное применение которых с кетоконазолом противопоказано, не рекомендуется или которые следует применять с осторожностью перечислены в разделе «Лекарственные взаимодействия».
Беременность и период лактации
Данных недостаточно. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность кетоконазола. Степень потенциального риска для человека неизвестна. Таким образом, таблетки Низорал не следует назначать беременным за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превосходит потенциально возможный риск для плода. Поскольку Низорал проникает в грудное молоко, грудное вскармливание при приеме препарата не рекомендуется.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не оказывает влияния.
Передозировка
Симптомы. Наиболее частыми симптомами передозировки были: тошнота, утомляемость, включая сонливость и заторможенность, рвота, боль в животе, анорексия, включая потерю веса, потерю аппетита, гиперемия, включая повышенное потоотделение, отеки, гинекомастия, сыпь, включая экзему, пурпуру, дерматит, диарея, головная боль, дисгевзия, алопеция.
Лечение. Тщательный контроль за состоянием пациента и симптоматическое лечение. В течение первого часа после приема препарата можно назначить активированный уголь.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 1 или 3 контурной упаковки вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в сухом месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
3 года
Не применять после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Наименование и страна организации — производителя
Янссен-Силаг С.п.А., Италия,
Колоньо-Монцезе Милан, ул. М. Буонаротти, 23.
Наименование и страна организации – упаковщика
Янссен-Силаг С.п.А., Италия
Владелец регистрационного удостоверения
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
филиал ООО “Джонсон & Джонсон” в Республике Казахстан
050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»
Тел.: +7 (272) 356 88 11
е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com
| 358265321477977167_ru.doc | 119.5 кб |
| 496562621477978332_kz.doc | 133.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Nizoral®
Регистрационный номер
Торговое наименование
Низорал®
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки
Состав
Описание
Круглые плоские таблетки белого цвета со скошенной кромкой. На одной стороне таблеток имеется гравировка «JANSSEN», а на другой — риска и гравировка «К 200».
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Кетоконазол — синтетическое производное имидазол диоксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием против дерматофитов, дрожжей (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к действию кетоконазола: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, за исключением Enomophthorales.
Кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола в грибах и изменяет состав других липидных компонентов в мембранах. Данные клинических исследований и изучение лекарственных взаимодействий показали, что при приёме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 3–7 дней может наблюдаться небольшое увеличение интервала QT: среднее максимальное увеличение интервала QT до 6-12 мсек наблюдалось спустя 1–4 часа после приёма препарата Низорал®, когда концентрация кетоконазола в плазме крови достигала максимальных значений. Однако такое увеличение интервала QT считается клинически незначимым.
При терапевтической дозе 200 мг один раз в сутки может наблюдаться преходящее снижение концентрации тестостерона в плазме. Концентрация тестостерона возвращается к исходному значению в течение 24 часов после приёма кетоконазола. Во время длительной терапии с использованием данной дозировки, концентрация тестостерона обычно незначительно отличается от контроля.
Кетоконазол в суточной дозе 400 мг и выше вызывал снижения «кортизолового ответа» на стимуляцию АКТГ у добровольцев.
Фармакокинетика
Абсорбция
Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное соединение, которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. Максимальная средняя концентрация кетоконазола в плазме около 3,5 мкг/мл достигается через 1–2 часа после однократного перорального приёма 200 мг препарата во время еды. Биодоступность кетоконазола максимальна при его приёме с пищей.
Абсорбция кетоконазола снижена у пациентов со сниженной кислотностью желудочного сока, например, принимающих антацидные препараты, такие как гидроксид алюминия, и антисекреторные препараты, такие как антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса, а также у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определённым заболеванием (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»). Абсорбция кетоконазола у таких пациентов при приёме натощак увеличивается при приёме препарата с напитками, содержащими кислоту (такими как не диетическая кола).
Предварительный приём ингибитора протонного насоса омепразола снижал биодоступность однократной 200 мг дозы кетоконазола до 17 % от его биодоступности при приёме натощак. При приёме кетоконазола с кислотосодержащими напитками (недиетическая кола) и предварительном приёме омепразола биодоступность кетоконазола составляла 65 % от его биодоступности при приёме натощак без сопутствующих лекарств.
Распределение
In vitro связывание с белками плазмы, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99 %. Кетоконазол широко распределяется по тканям, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.
Метаболизм
После абсорбции из желудочно-кишечного тракта кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов. Исследования in vitro показали, что в метаболизме кетоконазола участвует изофермент CYP3А4. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма.
Выведение
Выведение из плазмы является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения составляет 2 часа, а в последующем — 8 часов. Около 13 % дозы выводится с мочой, из которых от 2 до 4 % составляет неизменённое лекарственное вещество. Препарат выделяется в основном с желчью в желудочно-кишечный тракт и около 57 % экскретируется с калом.
Особые группы пациентов
Печёночная и почечная недостаточность
Фармакокинетические характеристики кетоконазола в целом незначительно отличаются у здоровых лиц и пациентов с печёночной или почечной недостаточностью.
Дети
Клинические данные о фармакокинетике кетоконазола, принимаемого в форме таблеток, у детей ограничены.
Показания
Инфекции кожи, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми грибами в тех случаях, когда местное лечение неприменимо вследствие большого размера поражённых участков, значительной глубины поражения или при отсутствии эффекта от проводимого ранее местного лечения, а также для лечения пациентов устойчивых или с непереносимостью к терапии другими противогрибковыми препаратами для системного применения:
— дерматофития;
— разноцветный лишай;
— фолликулит, вызванный грибами рода Malassezia;
— хронический кандидоз слизистых оболочек и кандидоз кожи;
— кандидоз рта и глотки;
— хронический рецидивирующий кандидоз влагалища.
Системные грибковые инфекции:
— паракокцидиоидоз;
— гистоплазмоз;
— кокцидиоидоз;
— бластомикоз.
Применение кетоконазола при грибковом менингите нецелесообразно, так как препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Из-за риска возникновения серьёзной гепатотоксичности таблетки Низорал® следует принимать только в случае, если польза от лечения превышает потенциальный риск, принимая во внимание доступность альтернативных вариантов антигрибковой терапии.
Противопоказания
— Гиперчувствительность к кетоконазолу или какому-либо из компонентов препарата;
— острые или хронические заболевания печени;
— детский возраст до 3 лет;
— дефицит лактазы;
— непереносимость лактозы;
— глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— одновременный приём с некоторыми субстратами изофермента CYP3A4.
Повышение концентрации этих препаратов в плазме, вызванное совместным приёмом с кетоконазолом, может привести к увеличению или продлению как терапевтических, так и побочных эффектов и развитию потенциально опасного состояния. Например, увеличение концентрации некоторых из этих препаратов в плазме может привести к удлинению интервала QT и развитию желудочковых тахиаритмий (в том числе аритмии по типу «torsades de pointes», представляющей потенциальную угрозу для жизни):
— анальгетики: левацетилметадол (левометадил), метадон;
— антиаритмики: дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
— антигельминтные и антипротозойные препараты: галофантрин;
— антигистаминные препараты: астемизол, мизоластин, терфенадин;
— препараты для лечения мигрени: алкалоиды спорыньи, например, дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин);
— противоопухолевые препараты: иринотекан;
— антипсихотические препараты: анксиолитики и снотворные препараты: луразидон, мидазолам перорально, пимозид, сертиндол, триазолам;
— блокаторы кальциевых каналов: бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
— сердечно-сосудистые препараты разных групп: ивабрадин, ранолазин;
— диуретики: эплеренон;
— иммунодепрессанты: эверолимус;
— желудочно-кишечные препараты: цизаприд, домперидон;
— гиполипидемические препараты: ловастин, симвастин;
— прочие: колхицин при лечении больных с нарушениями функций печени и почек.
(См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»)
С осторожностью
Препарат Низорал® с осторожностью применяют у пациентов с пониженной кислотностью желудка, т.к. при этом состоянии абсорбция препарата ухудшается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), следует принимать их не ранее, чем через 2 часа после приёма препарата Низорал®.
Пациентам с ахлоргидрией или пациентам, принимающим лекарственные средства, подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке (например, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы “протонового насоса”), желательно принимать препарат Низорал® с напитками, содержащими колу.
У пациентов с недостаточностью надпочечников или с пограничными состояниями, а также у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (обширные хирургические вмешательства и др.) при назначении препарата следует контролировать функцию надпочечников, т.к. при применении препарата Низорал® в дозе 400 мг и более было обнаружено снижение “кортизолового ответа” при стимуляции надпочечников с помощью адренокортикотропного гормона (АКТГ).
Низорал® с осторожностью назначают лицам, злоупотребляющим алкоголем, т.к. при одновременном приёме препарата с алкоголем может возникать дисульфирамоподобная реакция, характеризующаяся покраснением, сыпью, отеками, тошнотой и головной болью.
Из-за риска гепатотоксичности пациентам с печёночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксические лекарственные средства, следует использовать препарат Низорал® таблетки с осторожностью и только в тех случаях, когда потенциальная польза перевешивает потенциально возможный риск, принимая во внимание наличие других эффективных противогрибковых средств.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
На данный момент имеется ограниченная информация об использовании таблеток Низорал® при беременности. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность кетоконазола. Степень потенциального риска для человека неизвестна. Таким образом, таблетки Низорал® не следует назначать беременным за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превосходит потенциально возможный риск для плода.
Поскольку Низорал® проникает в грудное молоко, грудное вскармливание при приёме препарата не рекомендуется.
Способ применения и дозы
Препарат Низорал® принимают внутрь, во время еды для улучшения всасывания.
При инфекциях кожи, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванных дерматофитами и/или дрожжевыми грибами и системных инфекциях
Взрослые
Одна таблетка (200 мг) один раз в день во время еды. Если при приёме, указанной дозы улучшение состояния не наступает, дозу следует увеличить вдвое (400 мг один раз в день).
Вагинальный кандидоз: две таблетки (400 мг) один раз в день во время еды.
Дети старше 3 лет
— с массой тела от 15 до 30 кг: 1/2 таблетки (100 мг) один раз в день (поскольку опыт применения препарата детьми с массой тела.менее 15 кг ограничен, не рекомендуется назначать препарат детям, с массой тела менее 15 кг);
— с массой тела более 30 кг: дозы, указанные для взрослых.
Средняя продолжительность лечения:
— вагинальный кандидоз — 7 дней;
— кожные микозы, вызванные дерматофитами — около 4 недель;
— разноцветный лишай-10 дней;
— кандидоз кожи и полости рта — 2–3 недели;
— грибковые поражения волосистой части головы — 1-2 месяца;
— паракокцидиодомикоз, гистоплазмоз, кокцидиодомикоз — обычно продолжительность лечения составляет 6 месяцев.
По всем показаниям лечение должно проводиться непрерывно, пока клинические параметры и лабораторные показатели не будут свидетельствовать об эрадикации возбудителя. Неадекватная продолжительность лечения может привести к рецидиву инфекции. Тем не менее, при появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, желтуха, боль в животе и тёмный цвет мочи, следует незамедлительно прекратить лечение и лабораторно оценить функцию печени.
Побочное действие
Ниже перечислены побочные эффекты, отмечавшиеся с частотой ≥ 1,0 % у пациентов с поверхностными и глубокими микозами, принимавших кетоконазол (данные многоцентрового открытого клинического исследования):
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени.
Ниже перечислены побочные эффекты, отмечавшиеся с частотой < 1,0 % у пациентов с поверхностными и глубокими микозами, принимавших кетоконазол (данные многоцентрового открытого клинического исследования):
Нарушения со стороны эндокринной системы: гинекомастия.
Нарушения со стороны органов чувств: фотофобия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, диспепсия, запор, сухость во рту, дисгевзия, вздутие живота, изменение цвета языка, токсический гепатит (повышение активности «печёночных» трансаминаз или щелочных фосфатаз, гиперкреатининемия), желтуха.
Нарушения со стороны иммунной системы: псевдоанафилактический шок.
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, парестезия, сонливость, повышенная возбудимость, бессонница, тревога, утомляемость, общая слабость.
Нарушения со стороны метаболизма и питания: непереносимость алкоголя, анорексия, гиперлипидемия, повышение аппетита.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы: миалгия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы: нарушение менструального цикла.
Нарушения со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, дерматит, эритема, мультиформная эритема, зуд, сыпь, аллергическая сыпь, ксеродерма, «приливы» крови, острый генерализованный экзентематозный пустулез.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическое понижение артериального давления.
Нарушения со стороны лабораторных показателей: уменьшение числа тромбоцитов.
Нарушения со стороны общих показателей: лихорадка, периферический отёк, озноб.
Данные о побочных эффектах в пострегистрационном периоде
Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов, с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.
Нарушения со стороны лабораторных показателей
Очень редко: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: аллергические состояния, включая крапивницу, анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отёк.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Очень редко: недостаточность функции надпочечников.
Нарушения со стороны центральной нервной системы
Очень редко: обратимое повышение внутричерепного давления (например, отёк дисков зрительных нервов, набухание родничка у детей младшего возраста).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень редко: тяжёлая гепатотоксичность, включая холестатический гепатит, гепатонекроз (биопсия), цирроз печени, печёночную недостаточность (включая случаи трансплантации и смерти).
Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
Очень редко: острый генерализованный экзентематозный пустулез, фоточувствительность.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы
Очень редко: артралгия.
Нарушения со стороны мочеполовой системы
Очень редко: эректильная дисфункция, азооспермия при дозах, превышающих терапевтические — 200 или 400 мг в день.
Прочие
Возможно временное снижение концентрации тестостерона в плазме крови (нормализуется через 24 ч после приёма).
Передозировка
Симптомы
Наиболее частыми симптомами передозировки были: тошнота (27,2 %), утомляемость, включая сонливость и заторможенность (14,2 %), рвота (12,6%), боль в животе (12,0 %), анорексия, включая потерю веса, потерю аппетита (7,4 %), гиперемия, включая повышенное потоотделение (6,3 %), отёки (5,7%), гинекомастия (4,8 %), сыпь, включая экзему, пурпуру, дерматит (3,3 %), диарея (2,2%), головная боль (2,0 %), дисгевзия (1,3%), алопеция (1,1 %).
Лечение
Специфический антидот кетоконазола не известен.
При передозировке в течение первого часа после приёма препарата необходимо принять активированный уголь. При передозировке необходим тщательный контроль за состоянием пациента и симптоматическое лечение. Если необходимо, можно провести промывание желудка.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В метаболизме кетоконазола принимает участие изофермент CYP3A4. На фармакокинетику кетоконазола могут влиять и другие вещества с таким же путём метаболизма или влияющие на активность цитохрома P450. Кетоконазол также может влиять на фармакокинетику других веществ с таким же путём метаболизма. Кетоконазол является мощным ингибитором цитохрома P450 CYP3A4 и Р-гликопротеина. При проведении сопутствующей терапии, необходимо ознакомиться с соответствующей инструкцией по применению для получения информации о пути их метаболизма и возможной необходимости коррекции дозы. Изучение взаимодействия между препаратами проводились только у взрослых людей. Значимость результатов этих исследований для детей неизвестна.
Препараты, способные снижать содержание кетоконазола в плазме
Абсорбция кетоконазола снижается при его одновременном приёме с антацидными препаратами, такими как гидроксид алюминия и антисекреторными препаратами, такими как антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса. При совместном применении этих препаратов с кетоконазолом необходимо соблюдать осторожность:
— в случае совместного применения с препаратами, снижающими кислотность желудка, кетоконазол следует запивать кислым напитком (например, недиетической колой);
— нейтрализующие кислоту препараты (например, гидроксид алюминия) следует принимать, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после приёма препарата Низорал® ;
— в случае комбинированной терапии необходим мониторинг противогрибковой активности с коррекцией дозы кетоконазола, если это потребуется;
— в случае совместного применения кетоконазола с мощными индукторами цитохрома P450 CYP3A4 возможно снижение биодоступности кетоконазола в степени, достаточной для значительного снижения эффективности. Примеры таких препаратов включают: антибактериальные препараты: изониазид, рифабутин, рифампицин; противосудорожные препараты: карбамазепин (см. также в разделе «Препараты, концентрация в плазме крови которых может повышаться при одновременном приёме с кетоконазолом»), фенитоин; антивирусные препараты: эфавиренз, невирапин.
Таким образом, совместное применение мощных индукторов цитохрома P450 CYP3A4 с кетоконазолом не рекомендуется. Применения этих препаратов следует избегать за 2 недели до начала терапии кетоконазолом и на протяжении всего применения препарата, за исключением случаев, когда польза от лечения перевешивает риск потенциального снижения эффективности кетоконазола. В случае совместного применения необходим мониторинг противогрибковой активности и повышение дозы кетоконазола, если это потребуется.
Препараты, способные повышать концентрацию кетоконазола в плазме
Мощные ингибиторы цитохрома P450 CYP3A4 (например, антивирусные препараты, включая ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) могут повышать биодоступность кетоконазола. Эти препараты следует применять с осторожностью в случае совместного применения с кетоконазолом в таблетках.
У больных, принимающих кетоконазол в сочетании с мощными ингибиторами цитохрома P450 CYP3A4 необходим тщательный мониторинг на предмет появления симптомов или жалоб на увеличение интенсивности или продолжительности фармакологических эффектов кетоконазола, кроме того, при необходимости следует снизить дозу кетоконазола. При необходимости следует измерять концентрацию кетоконазола в плазме.
Препараты, концентрация в плазме крови которых может повышаться при одновременном приёме с кетоконазолом
Кетоконазол способен ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых цитохромом P450 CYP3A4, а также транспорт препаратов под действием Р-гликопротеина, что может приводить к увеличению концентрации этих препаратов и/или их активных метаболитов в плазме в случае совместного применения с кетоконазолом. Повышение концентрации в плазме может приводить к увеличению интенсивности или продолжительности терапевтических и/или неблагоприятных эффектов этих препаратов. При применении кетоконазола могут быть противопоказаны метаболизируемые цитохромом P450 CYP3A4 препараты, способные удлинять интервал QT, поскольку их одновременный приём с кетоконазолом может приводить к развитию желудочковых тахиаритмий (в том числе аритмии по типу «torsades de pointes», представляющей потенциальную угрозу для жизни).
Вступающие во взаимодействие препараты можно классифицировать следующим образом:
1. «Противопоказаны»: ни при каких обстоятельствах не применять этот препарат одновременно с кетоконазолом и в течение одной недели после его отмены;
2. «Не рекомендуются»: на протяжении терапии кетоконазолом и в течение одной недели после его отмены следует избегать использования этого препарата, за исключением случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных явлений. Если совместного применения избежать невозможно, то рекомендуется клинический мониторинг жалоб или симптомов увеличения интенсивности или продолжительности терапевтических или побочных эффектов, кроме того, при необходимости следует снизить дозировку препарата, принимаемого одновременно с кетоконазолом, или приостановить его применение. В надлежащих случаях следует измерять концентрацию препарата в плазме крови;
3. «Применять с осторожностью»: при совместном применении с кетоконазолом рекомендуется тщательный мониторинг клинического состояния больного. В случае одновременного приёма необходимо тщательно наблюдать за больными с целью выявления симптомов или жалоб увеличения интенсивности или продолжительности терапевтических или побочных эффектов, кроме того, при необходимости следует снизить его дозировку. В случае необходимости следует измерять концентрацию препарата в плазме крови.
Ниже приведены примеры препаратов, концентрация которых в плазме может повышаться под действием кетоконазола (препараты перечислены по классам и рекомендациями по совместному применению с кетоконазолом):
|
Класс препарата |
Противопоказаны |
Не рекомендуются |
Применять с осторожностью |
|
α-адреноблокаторы |
тамсулозин |
||
|
Анальгетики |
левацетилметадол (левометадил), метадон |
фентанил |
алфентанил, бупренорфин внутривенно и сублингвально, оксикодон |
|
Антиаритмики |
дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин |
дигоксин |
|
|
Антибактериальные препараты |
рифабутин |
||
|
Антикоагулянтные и антитромбоцитарные препараты |
риварок сабан |
кумарины, цилостазол |
|
|
Противосудорожные препараты |
карбамазепин |
||
|
Антидиабетические препараты |
репаглинид, саксаглиптин |
||
|
Антигельминтные и антипротозойные препараты |
галофантрин |
празиквантел |
|
|
Антигистаминные препараты |
астемизол, мизоластин, терфенадин |
эбастин |
|
|
Препараты для лечения мигрени |
алкалоиды спорыньи, например дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин) |
элетриптан |
|
|
Противоопухолевые препараты |
иринотекан |
дазатиниб, нилотиниб, трабектедин |
бортезомиб, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иматиниб, иксабеп, илон, лапатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка |
|
Антипсихотические препараты, анксиолитики и снотворные препараты |
луразидон, мидазолам перорально, пимозид, сертиндол, триазолам |
алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам внутривенно, пероспирон, кветиапин, рамелтеон, рисперидон |
|
|
Противовирусные препараты |
маравирок, индинавир, саквинавир, |
||
|
β-блокаторы |
надолол |
||
|
Блокаторы кальциевых каналов |
бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин |
прочие дигидропиридины, включая верапамил |
|
|
Сердечно-сосудистые препараты разных групп |
ивабрадин, ранолазин |
алискирен |
|
|
Диуретики |
эплеренон |
||
|
Желудочно-кишечные препараты |
цизаприд, домперидон |
апрепитант |
|
|
Иммунодепрессанты |
эверолимус |
будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (другое название сиролимус), такролимус, темсиролимус |
|
|
Гиполипидемические препараты |
ловастатин, симвастатин |
аторвастатин |
|
|
Препараты для лечения заболеваний органов дыхательной системы |
салметерол |
||
|
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические и родственные им антидепрессанты |
ребоксетин |
||
|
Урологические препараты |
варденафил |
фезотеродин, имидафенацин, силденафил, солифенацин, тадалафил, толтеродин |
|
|
Прочие |
Колхицин при лечении больных с нарушениями функциями печени и почек |
колхицин |
*алкоголь, алитретиноин, (пероральная лекарственная форма), цинакальцет, мозаваптан, толваптан |
* Зафиксированы единичные случаи дисульфирамоподобной реакции на алкоголь, характеризующейс появлением «приливов», сыпи, периферических отеков. тошноты и головной боли. Все симптомы полностью разрешались в течение нескольких часов.
Особые указания
Гепатотоксичность. Из-за риска гепатотоксичности таблетки Низорал® следует использовать только в тех случаях, когда потенциальная польза перевешивает потенциально возможный риск, принимая во внимание наличие других эффективных противогрибковых средств.
Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических заболеваний. Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени и почек у пациентов для того, чтобы не пропустить первые признаки гепатотоксичности.
На фоне приёма пероральных форм кетоконазола сообщалось об очень редких случаях возникновения гепатотоксичности, включая случаи с фатальным исходом или случаи, требующие пересадки печени. У некоторых пациентов не было выявлено очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникло в первый месяц терапии, а некоторые — в первую неделю лечения. Суммарно полученная доза кетоконазола является фактором риска тяжёлой гепатотоксичности. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию кетоконазолом.
Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, желтухи, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени.
Следует контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение препаратом Низорал®. Проведение контроля функции печени должно осуществляться перед началом терапии препаратом Низорал®, (чтобы исключить острые или хронические заболевания печени, см. раздел «Противопоказания»), регулярно во время терапии и при появлении первых признаков или симптомов нарушения функции печени. При получении результатов анализов, указывающих на нарушение функции печени, лечение препаратом Низорал® должно быть немедленно прекращено.
Пациентам с повышенной активностью печёночных ферментов или при перенесённом токсическом поражении печени вследствие приёма других препаратов не следует назначать лечение препаратом Низорал® за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печёночных ферментов.
Поскольку у добровольцев кетоконазол в суточной дозе 400 мг и выше вызывал снижение «кортизолового ответа» на стимуляцию дренокортикотропного гормона (АКТГ) следует контролировать функцию надпочечников у пациентов с надпочечниковой недостаточностью или пограничными состояниями у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (обширные
хирургические вмешательства, условия интенсивной терапии и др.), у пациентов с длительным курсом терапии при подозрении на адренокортикальную недостаточность.
Пониженная кислотность желудка. Абсорбция препарата, принимаемого в форме таблеток, ухудшается при понижении кислотности желудочного сока. Пациентам с пониженной кислотностью желудка, вызванной болезнью (например, при ахлоргидрии) или приёмом лекарственных препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, желательно принимать Низорал® с кислыми напитками.
Рекомендуется проводить мониторинг противогрибковой активности с увеличением дозы кетоконазола при необходимости (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия (Препараты, способные снижать концентрацию кетоконазола в плазме)« и раздел »Фармакокинетика (Абсорбция)»).
Если лечение кожных поражений проводилось глюкокортикостероидами, то кетоконазол назначают не ранее, чем через две недели после их отмены.
Употребление кислых напитков повышает всасываемость кетоконазола.
Совместное применение некоторых препаратов с кетоконазолом может привести к изменениям в эффективности кетоконазола и/или других лекарственных средств, возникновению угрожающих жизни состояний и/или внезапной смерти. Лекарства, которые противопоказаны, не рекомендуется или следует использовать с осторожностью в комбинации с кетоконазолом, перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не оказывает влияния.
Форма выпуска
Таблетки 200 мг.
По 10 таблеток в блистере.
По 1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Хранение
В сухом месте при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Производитель
Состав:
1 таблетка содержится кетоконазола 200 мг.
Форма выпуска:
Таблетки для приёма внутрь 10 штук в упаковке
Фармакологическое действие:
Противогрибковый препарат для наружного применения.
Обладает фунгицидным или микостатическим действием против дерматофитов, дрожжей (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к действию кетоконазола: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, за исключением Enomophthorales.
Показание к применению:
Инфекции кожи, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми грибами в тех случаях, когда местное лечение неприменимо вследствие большого размера пораженных участков, значительной глубины поражения или при отсутствии эффекта от проводимого ранее местного лечения, а также для лечения пациентов устойчивых или с непереносимостью к терапии другими противогрибковыми препаратами для системного применения:
- дерматофития;
- разноцветный лишай;
- фолликулит, вызванный грибами рода Malassezia;
- хронический кандидоз слизистых оболочек и кандидоз кожи;
- кандидоз рта и глотки;
- хронический рецидивирующий кандидоз влагалища.
Системные грибковые инфекции:
- паракокцидиоидоз;
- гистоплазмоз;
- кокцидиоидоз;
- бластомикоз.
Применение кетоконазола при грибковом менингите нецелесообразно, так как препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Способ применения и дозы:
Препарат Низорал принимают внутрь, во время еды для улучшения всасывания.
При инфекциях кожи, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванных дерматофитами и/или дрожжевыми грибами и системных инфекциях:
Взрослые: 1 таб. (200 мг) 1 раз в день во время еды. Если при приеме, указанной дозы улучшение состояния не наступает, дозу следует увеличить вдвое (400 мг 1 раз в день). При вагинальном кандидозе назначают 2 таб. (400 мг) 1 раз в день во время еды.
Дети старше 3 лет с массой тела от 15 до 30 кг: 1/2 таблетки (100 мг) 1 раз в день (поскольку опыт применения препарата детьми с массой тела менее 15 кг ограничен, не рекомендуется назначать препарат детям с массой тела менее 15 кг); с массой тела более 30 кг: дозы, указанные для взрослых.
Средняя продолжительность лечения:
- вагинальный кандидоз — 7 дней;
- кожные микозы, вызванные дерматофитами — около 4 недель;
- разноцветный лишай — 10 дней;
- кандидоз кожи и полости рта — 2-3 недели;
- грибковые поражения волосистой части головы — 1-2 месяца;
- паракокцидиодомикоз, гистоплазмоз, кокцидиодомикоз — обычно продолжительность лечения составляет 6 месяцев.
По всем показаниям лечение должно проводиться непрерывно, пока клинические параметры и лабораторные показатели не будут свидетельствовать об эрадикации возбудителя. Неадекватная продолжительность лечения может привести к рецидиву инфекции. Тем не менее, при появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, желтуха, боль в животе и темный цвет мочи, следует незамедлительно прекратить лечение и лабораторно оценить функцию печени.
Противопоказания:
- острые или хронические заболевания печени;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- одновременный прием с субстратами изофермента 3A4 цитохрома Р450 (CYP3A4): астемизолом, бепридилом, галофантрином, дизопирамидом, цизапридом, дофетилидом, левацетилметадолом (левометадил), мизоластином, пимозидом| хинидином, сертиндолом, терфенадином и домперидоном, так как повышенные концентрации этих препаратов в плазме могут приводить к удлинению интервала QT и желудочковым аритмиям по типу torsades de pointes;
- одновременный прием с триазоламом и мидазоламом для перорального применения;
- одновременный прием с метаболизируемыми через изоферменты CYP3A4 ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, такими как симвастатин и ловастатин;
- одновременный прием с алкалоидами спорыньи, например дигидроэрготамином, эргометрином, эрготамином, метилэргометрином;
- одновременный прием с нисолдипином, эплереноном, иринотеканом, эверолимусом;
- детский возраст до 3 лет;
- гиперчувствительность к кетоконазолу или какому-либо из компонентов препарата.
Условия хранения:
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Низорал® (Nizoral®) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Низорал®
💊 Состав препарата Низорал®
✅ Применение препарата Низорал®
📅 Условия хранения Низорал®
⏳ Срок годности Низорал®
Описание лекарственного препарата
Низорал®
(Nizoral®)
Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2011 года, дата обновления: 2019.11.26
Код ATX:
D01AC08
(Кетоконазол)
Лекарственная форма
| Низорал® |
Крем д/наружн. прим. 2%: туба 15 г рег. №: П N011964/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Низорал®
Крем для наружного применения 2% белого цвета, однородный.
Вспомогательные вещества: пропиленгликоль — 200 мг (экв.193 мкл), стеариловый спирт — 75 мг, цетиловый спирт — 20 мг, сорбитана стеарат — 20 мг, полисорбат 60 (Твин 60) — 15 мг, изопропилмиристат — 10 мг, натрия сульфит безводный — 2 мг, полисорбат 80 (Твин 80) — 1 мг, вода очищенная — до 1 г (637 мкл).
15 г — тубы алюминиевые (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Кетоконазол — синтетическое производное имидазолдиоксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием против дерматофитов, таких как Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum и Microsporum spp., и против дрожжей, особенно против Malassezia spp.
Низорал крем 2% очень быстро воздействует на зуд при дерматофитных и дрожжевых инфекциях, при этом симптоматическое улучшение наблюдается еще до появления первых признаков выздоровления.
Фармакокинетика
Концентрации кетоконазола не определялись в плазме крови взрослых пациентов после местного нанесения на пациентов после местного нанесения на кожу 2% крема Низорал.
В исследовании с участием 19 детей с себорейным дерматитом, в котором около 40 г 2% крема Низорал наносили ежедневно на поверхность кожи площадью более 40% от поверхности тела, концентрации кетоконазола в плазме определялись у 5 детей и составили от 32 до 133 нг/мл. При многократном применении у детей крема 8 больших количествах (более 3 г) существует вероятность возникновения лекарственных взаимодействий ингибирования метаболизма препаратов, метаболизируемых ферментами системы CYP3A4, в частности цизаприда, также возможно усиление аллергических реакций.
Показания препарата
Низорал®
Дерматофитовые инфекции кожи, вызванные Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis и Epidermophyton floccosum:
- дерматомикоз гладкой кожи;
- паховая эпидермофития;
- эпидермофития кистей и стоп;
- кандидоз кожи;
- отрубевидный лишай;
- себорейный дерматит, вызванный Pityrosporum ovale.
Режим дозирования
Кандидоз кожи, дерматомикоз гладкой кожи, паховая эпидермофития, эпидермофития кистей и стоп, отрубевидный лишай: рекомендуется наносить Низорал крем 1 раз в день на пораженную кожу и непосредственно прилегающую к ней область.
Себорейный дерматит: Низорал крем наносится на пораженную область 1 или 2 раза в день в зависимости от тяжести поражения.
Следует продолжать лечение в течение достаточного промежутка времени, по крайней мере, в течение нескольких дней после исчезновения всех симптомов заболевания. Диагноз следует пересмотреть, если не отмечается клинического улучшения после 4-х недель лечения. Следует соблюдать общие меры гигиены для контроля за источниками инфекции и реинфекции.
Обычная продолжительность лечения следующая: отрубевидный лишай — 2-3 недели, дрожжевые инфекции — 2-3 недели, паховая эпидермофития — 2-4 недели, дерматомикоз гладкой кожи — 3-4 недели, эпидермофития стоп — 4-6 недель.
Обычная продолжительность лечения в случае себорейного дерматита — 2-4 недели. Для поддерживающей терапии при себорейном дерматите крем наносится 1 или 2 раза в неделю.
Побочное действие
Раздражение и ощущение жжения.
Редко — местные кожные проявления аллергического характера, такие как контактный дерматит, вызываемые активным компонентом крема — кетоконазолом или одним из вспомогательных компонентов — сульфитом натрия или пропиленгликолем.
Побочные эффекты, идентифицированные в течение постмаркетинговых исследований Низорала крема 2%, перечислены ниже. Классификация по частоте возникновения побочных эффектов предоставлена ниже: очень часто > 1/10, часто > 1/100 и < 1/10, нечасто > 1/1000 и < 1/100, редко > 1/10000 и < 1/1000, очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — гиперчувствительность, крапивница.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — сыпь, зуд, эритема.
Противопоказания к применению
- известная гиперчувствительность к кетоконазолу или любому из вспомогательных компонентов препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Исследований у беременных и кормящих женщин не проводилось.
Нет данных о том, что препарат Низорал крем 2% может быть опасен при применении у беременных и кормящих женщин.
Особые указания
Только для наружного применения. Крем Низорал нельзя применять в офтальмологической практике.
Для того, чтобы предотвратить синдром отмены после прекращения длительного лечения местными кортикостероидами, рекомендуется продолжать применение местных кортикостероидов утром и крема Низорал вечером, а затем постепенно, в течение 2-3 недель, отменить терапию стероидами.
Передозировка
Использование крема в чрезмерных количествах может привести к эритеме, отеку и ощущению жжения, которые обычно исчезают после прекращения терапии. В случае случайного проглатывания не требуется принимать каких-либо мер.
Условия хранения препарата Низорал®
Хранить при температуре от 15° до 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Низорал®
Условия реализации
Без рецепта
Контакты для обращений
ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО
(Россия)
|
|
ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО 121614 Москва, |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Действующее вещество: 1 таблетка содержит 200 мг кетоконазола; крахмал кукурузный лактоза моногидрат, повидон К 90; целлюлоза микрокристаллическая кремния диоксид коллоидный магния стеарат.
Противогрибковые средства для системного применения. Производные имидазола. Кетоконазол. Код АТС J02A В02.
Клинические характеристики.
- Инфекции кожи, волос и ногтей, вызванные дерматофитами (микоз волосистой части головы, микоз гладкой кожи, микоз паховой области, микоз кистей и стоп, онихомикозы), местное лечение не дало результатов или нельзя лечить местно через степень повреждения или инфекции глубоких слоев кожи;
- инфекции кожи, волос и ногтей, вызванные дрожжами (отрубевидный лишай, перхоть, паронихия, вызванная Кандида, фолликулит, вызванный Pityrosporum, онихомикозы), когда эти инфекции нельзя лечить средствами для местного применения через степень повреждения, рецидивирующий характер инфекции или инфекции глубоких слоев кожи ;
- инфекции желудочно-кишечного тракта, вызванные дрожжами;
- хронический вагинальный кандидоз, который имеет рецидивы, если местное лечение не дало результатов;
- системные грибковые инфекции, например, системный кандидоз, бластомикоз, паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз;
- профилактическое лечение больных со сниженными защитными функциями (унаследованными, вызванными болезнью или лекарствами), которые приводят к увеличению риска грибковых инфекций.
Печеночная недостаточность (острая или хроническая).
Беременность, кормление грудью.
Установлена повышенная чувствительность к кетоконазола или другим компонентам препарата.
Одновременное применение терфенадина, астемизола, бепридилом, дизопирамида, галофантрина, левометадиолу, сертиндол, мизоластин, цизаприда, триазолама, внутрь мидазолама, дофетилида, хинидина, пимозида, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются ферментом семьи цитохрома СУРЗА4 (цитохром Р450), таким как симвастатин и ловастатин. Одновременное применение терфенадина / астемизола с Низоралом может стимулировать желудочковая аритмия, которая в некоторых случаях является летальной (трепетание-мерцание желудочков).
Одновременное применение домперину противопоказано, поскольку может привести к пролонгации интервала QT.
Одновременное применение алкалоидов спорыньи, таких как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилергоновин).
Одновременное применение нисолдипин.
Одновременное применение эплеренона.
Одновременное применение иринотекана.
Одновременное применение эверолимуса.
Низорал следует принимать во время еды для максимальной абсорбции (всасывания).
Взрослые.
- ; Инфекции кожи и системные инфекции : 1 таблетка (200 мг) 1 раз в сутки вместе с едой.
- ; Отрубевидный лишай: 1 таблетка 1 раз в сутки вместе с едой в течение 10 дней.
- ; Вагинальный кандидоз: 1 таблетка два раза в день во время еды в течение 5 дней. 2 таблетки можно применять одновременно, или одну утром, а другую вечером.
- Профилактическое лечение пациентов с иммунным дефицитом (инфекции, вызванные Aspergillus, однако не очень чувствительны): 2 таблетки в день (400 мг).
Дети.
- ; Инфекции кожи и системные инфекции :
- дети с массой тела от 15 до 30 кг ½ таблетки (100 мг) 1 раз в день во время еды.
- Профилактическое лечение пациентов с иммунным дефицитом: определяется индивидуально в пределах 4-8 мг / кг массы тела в день.
В редких случаях у пациентов, не отвечали на лечение Низоралом, как правило, недостаточный уровень в плазме крови (менее 1 мкг / мл). Метод лечения таких пациентов должно быть исследован. Если лечение проводилось корректно, дозу можно увеличить до 400 мг 1 раз в день до достижения уровня в плазме крови менее 3 мкг / мл.
Средняя продолжительность лечения:
Указанную схему дозирования применяют без перерыва еще не менее 1 недели после исчезновения всех симптомов заболевания, пока все микробиологические исследования не дадут отрицательных результатов. Поэтому только среднее время приводится для продолжительности лечения:
- микозы кожи, вызванные дерматофитами — примерно 4 недели
- отрубевидный лишай — 10 дней гипсохромни пятна могут персистировать затем длительное время.
- кандидоз ротовой полости и кожи — 2-3 недели;
- инфекции волосистой части головы — 1-2 месяца;
- инфекции ногтей — 6-12 месяцев срок лечения зависит также от скорости отрастания пораженных ногтей;
- системные кандидозы — несколько месяцев.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень редко — диспепсия, тошнота, боль в животе, диарея, рвота.
Со стороны иммунной системы:
очень редко — аллергические состояния, включая анафилактический шок, анафилактоидные и анафилактические реакции и ангионевротический отек.
Со стороны центральной и периферической нервной системы:
очень редко — головная боль, головокружение, парестезии, сонливость, обратимое повышение внутричерепного давления (например, отек диска зрительного нерва, выпуклость родничка у младенцев).
Со стороны эндокринной системы:
очень редко — коры надпочечников.
Со стороны репродуктивной системы:
очень редко — эректильная дисфункция, гинекомастия, менструальные расстройства и в исключительных случаях импотенция. При применении доз, превышающих рекомендуемые (200 мг или 400 мг в сутки), редко наблюдается оборотная гинекомастия, олигоспермия, очень редко — азооспермия. При терапевтических дозах на уровне 200 мг 1 раз в день может наблюдаться транзиторное снижение уровня тестостерона в плазме крови. Уровень тестостерона нормализуется через 24 часа после прекращения лечения Низорал. При длительном лечении такими дозами Низоралу уровень тестостерона, как правило, существенно не отличается от контрольной группы.
Со стороны пищеварительной системы:
редко — обратимое повышение печеночных ферментов.
Очень редко — серьезная гепатотоксичность, включая желтуху, гепатит, печеночный некроз, подтвержден биопсией, цирроз, печеночная недостаточность, включая случаи, приведшие к трансплантации или летального исхода, измененные показатели функции печени. Во время лечения Низоралом в некоторых случаях наблюдается гепатит (вероятнее всего, идиосинкразия к кетоконазола). Как правило, это быстро проходит при своевременном прекращении лечения.
Со стороны крови:
в исключительных случаях наблюдалась тромбоцитопения.
Со стороны органа зрения:
очень редко — фотофобия.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
очень редко — крапивница, зуд, сыпь, алопеция, фотосенсибилизация.
Специфический антидот для кетоконазола неизвестен.
Хотя дозы до 1200 мг для длительных промежутков времени какой-то степени хорошо переносятся, может случиться случайная передозировка. В этом случае рекомендуется как промывание желудка бикарбонатом натрия (в течение первого часа после приема препарата), так и поддерживающие мероприятия. При необходимости можно применить активированный уголь. Специфические симптомы вследствие острой передозировки сегодня не описаны.
Низорал вызывает синдактилии у самок крыс при дозе 80 мг / кг массы тела. Применение препарата для лечения беременных не изучалось. По этой причине Низорал не следует назначать во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества лечения могут оправдать возможный риск для эмбриона. Поскольку Низорал может попадать в грудное молоко, применение препарата во время кормления грудью не рекомендуется.
Документальное подтверждение применения таблеток Низоралу детям, имеющим вес менее 15 кг, очень ограничено. Поэтому не рекомендуется применять таблетки Низоралу маленьким детям.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.
Снижена желудочная кислотность. При пониженной желудочной кислотности абсорбция Низоралу уменьшается. Пациенты, одновременно с Низоралом принимают препараты, нейтрализующие кислотность (гидроксид аммония), следует применять их не ранее чем за 2:00 после приема Низоралу. Пациентам с ахлоргидрией, больным СПИДом, пациентам с пониженной секрецией в связи с применением Н 2 антагонистов и ингибиторов протонной помпы рекомендуется принимать Низорал с колой.
Гепатотоксичность. При применении перорального кетоконазола наблюдались очень редкие случаи серьезной гепатотоксичности, включая случаи с летальным исходом или такие, которые нуждались трансплантации печени (см. Раздел «Побочные реакции»). У некоторых пациентов не было явных факторов риска заболеваний печени. Случаи, наблюдавшихся развивались в течение первого месяца лечения, включая некоторые течение первой недели. Кумулятивная доза лечения является фактором риска для серьезной гепатотоксичности.
Риск заболевания гепатитом повышается в таких случаях: женщины старше 50 лет, заболевания печени в анамнезе, известные аллергические реакции на лекарственные средства, длительное лечение Низоралом с одновременным применением гепатотоксических лекарственных средств.
Прием таблеток Низоралу связан с риском развития серьезного токсического поражения печени и поэтому их применение рекомендуется только в тех случаях, когда ожидаемый положительный эффект превышает потенциальный риск, принимая во внимание наличие других противогрибковых препаратов.
Контроль функции печени. Важно ознакомить больных, которые длительное время лечатся препаратом Низорал, о симптомах заболевания печени, таких как повышенная утомляемость, лихорадка, окрашивание мочи в темный цвет и обесцвечивание кала, желтуха. У таких пациентов лечение следует прекратить немедленно и провести соответствующие анализы функции печени.
При наличии симптомов гепатита или при подтверждении болезни печени при проведении соответствующих анализов необходимо срочно прекратить. Иногда наблюдается асимптоматическое повышение трансаминаз или щелочной фосфатазы. Эта асимптоматическая реакция безопасна и не требует прекращения лечения, но такие пациенты должны находиться под наблюдением врача. При лечении препаратом Низорал более двух недель необходимо контролировать функцию печени: перед началом лечения, после 2 недель лечения и далее ежемесячно). Когда жизненно важные показатели не требуют длительного лечения болезни, перед началом лечения кетоконазолом следует проводить оценку соотношения возможного риска и преимуществ лечения.
Контроль функции надпочечников. У добровольцев при суточной дозе 400 мг и более Низорал повлек снижение «кортизолового ответа» при стимуляции с помощью АКТГ. По этой причине у пациентов с недостаточностью функции надпочечников или при их функционировании за пределами нормы, а также у пациентов, которые испытывают длительных стрессовых воздействий (значительные хирургические вмешательства, интенсивное лечение и т.д.), необходимо контролировать функционирование надпочечников.
Микотический менингит не является показанием для Низоралу за его низкой проницаемость в ликвор и ткани мозга.
Прием препарата не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
1. Лекарственные средства, влияющие на метаболизм кетоконазола.
- Ензиминдукуючи лекарственные средства, такие как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, изониазид и фенитоин снижают биодоступность кетоконазола.
- Лекарственные средства, влияющие на желудочную кислотность: смотри «Особенности применения».
- Ритонавир повышает биодоступность кетоконазола. Таким образом, при их совместном применении следует решить вопрос о снижении дозы кетоконазола.
2. Влияние кетоконазола на метаболизм других лекарств.
- Кетоконазол может быть ингибитором метаболизма лекарственных средств, которые непосредственно метаболизируются печеночными ферментами, особенно семейства цитохромов Р450 (CYP ЗА4). Результатом этого может быть усиление и / или удлинение их влияния, включая побочное действие.
- Примером могут быть лекарственные средства, которые не должны применяться во время лечения кетоконазолом: терфенадин, астемизид, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются ферментом семьи цитохрома CYP3A4, такие как симвастатин и ловастатин.
Примеры включают:
Лекарственные средства, противопоказаны при лечении Низоралом.
- Терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, триазолам перорально мидозолам, дофетилида, хинидин, пимозид, бепридил, галофантрин, дизопирамид, левацетилметадол (левометадол), сертиндол противопоказаны, так как повышение уровня в плазме крови этих лекарственных средств может привести к пролонгации интервала QT и жидких случаев трепетание-мерцание желудочков.
- Одновременное применение домперидона, поскольку может привести к пролонгации интервала QT.
- Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы, которые метаболизируются ферментом семьи цитохрома СУРЗА4 (цитохром Р450), такими как симвастатин и ловастатин.
- Одновременное применение алкалоидов спорыньи, таких как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилергоновин).
- Одновременное применение нисолдипин.
- Одновременное применение эплеренона.
- Одновременное применение иринотекана.
- Одновременное применение эверолимуса.
Лекарственные средства, содержание которых в плазме крови, действие или побочное действие следует контролировать. Дозу таких лекарств при совместном назначении с кетоконазолом следует при необходимости уменьшить.
- Пероральные антикоагулянты
- ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как индинавир, саквинавир;
- некоторые противоопухолевые вещества, такие как препараты на основе алкалоидов красителя (Vinca), бусульфан и доцетаксел;
- блокаторы кальциевых каналов, которые метаболизируются CYРЗА4 (цитохром Р450), такие как дигидропиридина и, возможно, верапамил;
- некоторые иммунодепрессанты: циклоспрорин, такролимус, рапамицин (известный как сиролимус)
- некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются ферментом семьи цитохрома СУРЗА4, такие как аторвастатин;
- некоторые глюкокортикостероиды, такие как будезонид, флутиказон, дексаметазон и метилпреднизолон;
- дигоксин (вследствие угнетения Р-гликопротеина).
- другие: карбамазепин, буспирон, альфентанилом, силденафил, алпрозолам, бротизолам, мидазолам IV, рифабутин, триметрексат, эбастин, ребоксетин, цилостазол, Элетриптан, фентанил, кветиапин, репаглинид, солифенацин, тольтеродин.
Среди крайне редких случаев, о которых сообщалось, встречалась дисульфирам-подобная реакция на алкоголь, характеризующееся покраснением, высыпаниями, периферическим отеком, тошнотой и головной болью. Все симптомы полностью исчезают через несколько часов.
Фармакологические.
Кетоконазол — синтетическое производное имидазолдиоксолана, что оказывает фунгицидное активность. Механизм действия основан на угнетении цитохрома Р450 грибов. В результате этого механизма блокируется изменение определенных стеролов в стенке клетки дрожжей и грибов как и действие некоторых ферментов клетки, связанных со стенкой. Проницаемость стенки клеток нарушается и пероксиды и предшественники эргостерола аккумулируются в клетке, что со временем приводит к гибели клетки. Избирательность для дрожжей и грибов обеспечивается специфической склонностью Низоралу к подавлению биосинтеза эргостерола. Дрожжи и грибы зависят во многом от этого биосинтеза для обеспечения нормальной проницаемости мембран клеток.
Спектр действия: дерматофиты, дрожжи (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных и высших грибов (еумицетив). Менее чувствительны: Aspergillus ssp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие Фикомицеты, за исключением Entomophthorales.
Фармакокинетика.
Низорал — слабый двухосновной лекарственное средство, которое практически не растворяется в нейтральной или слабокислые воде. Низорал легко растворяется в водном растворе с рН ниже 3, поэтому он растворим в желудочном соке. За его липофильностью резорбция улучшается, если таблетки применять до или во время приема жирной пищи. При рН ниже 3 и наличия пищи биодоступность составляет 76%. Если условия не идеальны, биодоступность может быть значительно ниже. Связывание Низоралу с белками плазмы крови составляет от 93% до 96%. После однократного приема внутрь в дозе 200 мг средняя максимальная концентрация 2-3 мг / мл в плазме крови достигается через 1-2 часа. Выделение из плазмы крови — двухфазное, с дозозависимым периодом полувыведения от ½ до 9:00 во второй фазе. С повышением дозы увеличение площади под кривой было больше чем дозопропорцийне. Низорал преимущественно метаболизируется печенью и выводится с калом. Через 4 дня после приема разовой дозы выделилось 70% дозы 57% выделилось с калом, 20-65% из которых — неизмененный кетоконазол; 13% выделилось с мочой, 2,4% из которых составлял неизмененный кетоконазол. Очень мало активной субстанции выводится с желчью и мочой и нет активных метаболитов. Главными путями метаболизма является окисление и расщепление имидазолового и гиперазинового колец, окислительное о деалкилирования и ароматическое гидроксилирование. Низорал концентрируется главным образом в коже, так как перенос через секрет сальных желез и потовые железы такой же, как и через кровь. Проникновение в центральной нервной системы низкое. Установлено, что Низорал выделяется в грудное молоко собак и незначительно проникает через плаценту у крыс. Концентрация в эмбриональной ткани у крыс низкая (менее 10% концентрации в матери).
Основные физико-химические свойства: белые, круглые, плоские таблетки со скошенной кромкой и напивнасичкою с одной стороны, с надписью К / 200 — с одной стороны и Janssen — с другой.
Хранить при температуре до 30 ° С в сухом и недоступном для детей месте.
Картонная пачка содержит 1 или 3 блистера по 10 таблеток.
Медикамент запрещен для реализации в аптеках.
 |
Международное непатентованное название? Кетоконазол |
 |
Активное вещество — кетоконазол. |
 |
Противогрибковые средства — производные имидазола и триазола |
 |
Показания к применению Низорал таблетки 200мгМикозы кожи, волос и ногтей, вызванные дерматофитами и/или дрожжами (дерматофитоз, онихомикоз, кандидозная паронихия, разноцветный лишай, фолликулит, трихофитии), микозы ЖКТ, микозы глаз, системные микозы (кандидоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз, бластомикоз), кожный лейшманиоз, себорейный дерматит, перхоть, грибковый сепсис, вагинальный кандидоз; микозы у больных с иммунодефицитом (профилактика). |
 |
Способ применения и дозировка Низорал таблетки 200мгВнутрь, во время еды, взрослым и детям с массой более 30 кг — по 200 мг 1 раз в день, при неэффективности — 400 мг 1 раз в день; детям с массой тела от 15 до 30 кг — 100 мг 1 раз. При профилактическом применении у больных с иммунодефицитом назначают взрослым 400 мг/сут, детям — 4-8 мг/кг/сут. |
 |
Противопоказания Низорал таблетки 200мгПовышенная чувствительность, острые заболевания печени, беременность, лактация.Ограничения к применению: Снижение функции коры надпочечников и гипофиза, тяжелая почечная и печеночная недостаточность. |
 |
Фармакологическое действиеПротивогрибковое (фунгицидное), антиандрогенное. Тормозит синтез эргостерола, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для синтеза клеточной стенки грибков, нарушает проницаемость клеточной стенки. При приеме внутрь хорошо всасывается. Биодоступность находится в прямой зависимости от величины принятой дозы. Максимальная концентрация достигается через 2 часа. Связывается с белками, эритроцитами. Динамика концентрации в крови описывается биэкспоненциальной кривой. Способен проникать в спинномозговую жидкость. Подвергается окислительному О-дезоксилированию, окислительной деградации и ароматическому гидроксилированию. Период полураспада составляет 2-4 часа. Выделяется в неизмененном виде и в виде неактивных метаболитов, за 4 суток выводится 70% принятого количества (с калом и с мочой). Активен в отношении дерматофитов, дрожжеподобных грибков рода Candida и плесневых грибков, возбудителей системных микозов. Ингибирует образование андрогенов, эффективен при лечении некоторых гормонозависимых форм рака предстательной железы. |
 |
Побочное действие Низорал таблетки 200мгГоловная боль, головокружение, сонливость, выпадение волос, тошнота, рвота, диарея, токсический гепатит, транзиторное повышение уровня трансаминаз в крови, фотофобия, гинекомастия, снижение либидо, олигоспермия, аллергические реакции (крапивница, кожный зуд, артралгия, парестезии, гипертермия). |
 |
ПередозировкаНет сведений. |
 |
Взаимодействие Низорал таблетки 200мгНесовместим с терфенадином, астемизолом, алкоголем. Ослабляет эффект амфотерицина B. Антациды, холинолитики, H2-блокаторы значительно снижают всасывание, рифампицин и изониазид — концентрацию в крови. Снижает стимулирующее действие кортикотропина на надпочечники. Ингибирует микросомальное окисление одновременно назначаемых препаратов и повышает их концентрацию, усиливает токсичность дифенина. Одновременное назначение пероральных контрацептивов с низким содержанием гормонов вызывает прорывные кровотечения. |
 |
Особые указанияНет сведений. |
 |
Условия храненияСписок Б. В сухом месте, при комнатной температуре. |