Нукала (Nucala) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Нукала
💊 Состав препарата Нукала
✅ Применение препарата Нукала
📅 Условия хранения Нукала
⏳ Срок годности Нукала
Описание лекарственного препарата
Нукала
(Nucala)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2020 года.
Дата обновления: 2020.02.19
Код ATX:
R03DX09
(Меполизумаб)
Лекарственная форма
| Нукала |
Лиоф. д/пригот. р-ра д/п/к введения 100 мг/1 доза: фл. 1 или 3 шт. рег. №: ЛП-004794 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Нукала
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения в виде однородной сухой массы белого цвета; восстановленный раствор от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета, прозрачный или опалесцирующий.
Вспомогательные вещества:** сахароза — 197.5-256.8 мг, динатрия гидрофосфата гептагидрат — 8.82-11.47 мг, полисорбат 80 — 0.82-1.07 мг, хлористоводородная кислота — q.s. до pH 6.5-7.5.
Флаконы вместимостью 10 мл из прозрачного стекла типа I (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
Флаконы вместимостью 10 мл из прозрачного стекла типа I (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия (3) — пленка термоусадочная.
* Препарат содержит 144 мг в 1 флаконе; указанное на этикетке количество 100 мг/флакон основано на том, что извлекаемый объем составляет 1 мл при восстановлении лиофилизата. Избыток 44% позволяет получить извлекаемый объем 1 мл после восстановления с помощью 1.2 мл стерильной воды д/и. Указанный объем обуславливает распределение твердых частиц в окончательном объеме, концентрация полученного раствора составляет 100 мг/мл. Избыток не включен.
** Для вспомогательных веществ указаны минимальное и максимальное количества в 1 флаконе.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.
Фармакодинамические эффекты
После п/к введения препарата взрослым и детям в возрасте от 12 лет с тяжелой бронхиальной астмой с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей (далее — тяжелая бронхиальная астма) в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл на 32-й неделе (N=182) (снижение на 84% по сравнению с плацебо). Данная величина снижения количества эозинофилов в крови сохранялась у пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой (N=998), получавших препарат в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании.
После п/к введения препарата детям в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) и в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг) каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 306 (N=16) до 48 клеток/мкл (N=15) и с 331 до 44 клеток/мкл (N=10) соответственно (снижение на 85% и 87% соответственно).
Данную величину снижения наблюдали у взрослых и у детей в течение 4 недель терапии.
После п/к введения препарата пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросса) в дозе 300 мг каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось до среднего геометрического количества 38 клеток/мкл (снижение на 83% по сравнению с плацебо).
Иммуногенность
В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В плацебо-контролируемых исследованиях у 15 из 260 (6%) пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 100 мг, и у 1 из 68 (1%) пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросса), получавших 300 мг меполизумаба п/к, были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Профиль иммуногенности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю иммуногенности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.
В начальной краткосрочной фазе клинического исследования у 2 из 35 (6%) детей в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг), были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Во время долгосрочной фазы клинического исследования ни у одного ребенка не были выявлены антитела к меполизумабу. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного взрослого пациента с тяжелой бронхиальной астмой, получавшего меполизумаб в дозе 100 мг. Антитела к меполизумабу не оказывали значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов в крови.
Фармакокинетика
После п/к введения пациентам с тяжелой бронхиальной астмой фармакокинетика меполизумаба была пропорциональна дозе в диапазоне доз от 12.5 мг до 250 мг. Фармакокинетические свойства меполизумаба у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросса) были сопоставимы с фармакокинетическими свойствами меполизумаба у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. Системное воздействие после п/к введения меполизумаба в дозе 300 мг пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросса) примерно в 3 раза превышало системное воздействие после введения меполизумаба в дозе 100 мг пациентам с тяжелой бронхиальной астмой.
Всасывание
После п/к введения здоровым добровольцам или пациентам с тяжелой бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) в диапазоне от 4 до 8 сут.
После однократного п/к введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71% и 75% соответственно. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при п/к введении в область плеча составляла 74-80%. После многократного п/к введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.
Распределение
После однократного в/в введения меполизумаба пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний Vd составлял от 55 до 85 мл/кг.
Метаболизм
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.
Выведение
После однократного в/в введения препарата пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1.9 до 3.3 мл/сут/кг, а средний конечный T1/2 — примерно 20 сут. После п/к введения меполизумаба средний конечный T1/2 составлял от 16 до 22 сут. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3.1 мл/сут/кг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в клинических исследованиях ограничены (N=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.
Пациенты с нарушением функции почек. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы у пациентов с КК 50-80 мл/мин не требуется. Данные для пациентов с КК <50 мл/мин ограничены.
Пациенты с нарушением функции печени. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.
Дети
Данные по фармакокинетике у детей ограничены (59 пациентов с эозинофильным эзофагитом, 55 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой). Фармакокинетику меполизумаба при в/в введении оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе в исследовании, проведенном с участием детей в возрасте 2-17 лет с эозинофильным эзофагитом. Фармакокинетика у детей была в значительной степени прогнозируемой на основании данных, полученных у взрослых, после коррекции по массе тела. Фармакокинетика меполизумаба у подростков с тяжелой бронхиальной астмой, включенных в исследования III фазы, соответствовала фармакокинетике у взрослых.
В открытом неконтролируемом исследовании продолжительностью 12 недель оценивали фармакокинетику после п/к введения у детей в возрасте от 6 до 11 лет включительно с тяжелой бронхиальной астмой. Фармакокинетика у детей в целом соответствовала данным у взрослых и подростков после введения поправки на массу тела и с учетом биодоступности. Абсолютная биодоступность при п/к введении является полной, в то время как у взрослых и подростков она составляет 76%. Содержание препарата в сыворотке крови после п/к введения в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или 100 мг (при массе тела ≥40 кг) было в 1.32 и 1.97 раза выше, чем у взрослых после введения дозы 100 мг.
Изучение режима дозирования, предусматривающего п/к введение в дозе 40 мг каждые 4 недели, у детей в возрасте 6-11 лет при широком диапазоне массы тела 15-70 кг, с использованием методов моделирования фармакокинетических процессов и имитационного моделирования, позволяет прогнозировать, что содержание препарата в сыворотке крови при этом режиме дозирования будет в среднем составлять около 38% от данного параметра у взрослых после введения дозы 100 мг. Этот режим дозирования препарата считается приемлемым благодаря широкому терапевтическому индексу меполизумаба.
Показания препарата
Нукала
- в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей у пациентов в возрасте от 6 лет и старше;
- лечение эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросса) у пациентов старше 18 лет.
Режим дозирования
Препарат Нукала должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей, эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросса).
Препарат Нукала предназначен только для п/к введения, которое должен осуществлять медицинский работник. Препарат можно вводить в область плеча, бедра или живота.
Порошок следует растворить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.
Тяжелая бронхиальная астма
У взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели; у детей в возрасте от 6 до 12 лет рекомендуемая доза составляет 40 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели.
Один флакон с препаратом Нукала предназначен для применения у одного пациента, неиспользованный остаток восстановленного раствора препарата подлежит уничтожению.
Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии по крайней мере ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросса)
Рекомендуемая доза составляет 300 мг меполизумаба п/к 3 отдельными инъекциями по 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели. При введении нескольких инъекций одновременно расстояние между местами введения инъекций должно быть не менее 5 см.
Для получения дозы 300 мг следует растворить и ввести содержимое 3 отдельных флаконов, следуя указаниям, представленным в разделе «Рекомендации по применению» для введения дозы 100 мг.
Особые группы пациентов
Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей в возрасте до 6 лет не установлена.
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекции дозы не требуется.
Рекомендации по применению
Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.
Инструкция по восстановлению
1. Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1.2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2-3 мл и иглы калибром 21. Струя стерильной воды для инъекций должна быть направлена вертикально в центр лиофилизата. Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон круговыми движениями на протяжении 10 сек с 15-секундными интервалами до растворения препарата.
Примечание: в процессе приготовления восстановленный раствор встряхивать нельзя, т.к. это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше.
2. В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 оборотов/мин продолжительностью не более 10 мин. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 оборотов/мин продолжительностью не более 5 мин.
3. Перед применением восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, раствор использовать нельзя.
4. Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:
• защищать от солнечного света;
• хранить при температуре ниже 30°С, не замораживать;
• утилизировать, если раствор не использован в течение 8 ч после восстановления.
Введение дозы 100 мг
1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).
2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.
3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).
Введение дозы 40 мг
1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).
2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 0.4 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Оставшийся раствор утилизируют.
3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 0.4 мл раствора (эквивалентно 40 мг меполизумаба).
Утилизация
Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Побочное действие
Тяжелая бронхиальная астма
В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.
Перечень нежелательных реакций
В общей сложности 915 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой получали меполизумаб п/к или в/в во время трех плацебо-контролируемых клинических исследований продолжительностью 24-52 недели. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг (N=263). Профиль безопасности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.
Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*; редко — анафилаксия**.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Со стороны дыхательной системы: часто — заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в верхних отделах живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзема.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — местные реакции в месте инъекции, пирексия, реакции на введение препарата (системные неаллергические)***.
* Системные реакции, в т.ч. реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо. Примеры сопутствующих проявлений и описание времени до их развития см. в разделе «Особые указания», подраздел «Гиперчувствительность и реакции на введение препарата».
** Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.
*** Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и у <1% пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг.
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросса)
В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросса) (300 мг меполизумаба, N=136) не выявлено побочных реакций дополнительно к побочным реакциям, зарегистрированным в клинических исследованиях у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой.
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции в месте инъекции
В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при п/к введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8% и 3% соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже. Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.
Дети
Тридцать семь пациентов в возрасте 12-17 лет были включены в четыре плацебо-контролируемые исследования (25 получали меполизумаб в/в или п/к) в течение 24-52 недель. Тридцать шесть пациентов в возрасте 6-11 лет получали меполизумаб п/к в открытом исследовании в течение 12 недель. После 8-недельного перерыва в терапии 30 пациентов из данной группы продолжили лечение меполизумабом в течение следующих 52 недель. Профиль нежелательных явлений был сходным с профилем, наблюдаемым у взрослых. Не были выявлены дополнительные нежелательные реакции.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности).
Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно.
В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Нукала во время беременности. Препарат Нукала следует применять у беременных женщин только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют данные, касающиеся выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся с грудным молоком в концентрациях, которые составляли менее 0.5% от концентраций, определенных в плазме крови.
Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата Нукала должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.
Фертильность
Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие нежелательных эффектов терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей в возрасте до 6 лет не установлена.
Применение у пожилых пациентов
Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.
Особые указания
Препарат Нукала не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы.
Во время терапии препаратом Нукала могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии препаратом Нукала симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение.
Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом Нукала. Снижение дозы кортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача.
Гиперчувствительность и реакции на введение препарата
После введения препарата Нукала наблюдались острые системные реакции и системные реакции замедленного типа, включая реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения препарата, но в некоторых случаях они возникают с задержкой (т.е. обычно через несколько дней). Эти реакции могут возникать впервые после длительной терапии.
Паразитарные инфекции
Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инфекции. Пациенты с существующими гельминтными инфекциями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии препаратом Нукала. В случае развития инфекции у пациентов во время применения препарата Нукала и отсутствия ответа на противогельминтную терапию, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии препаратом Нукала.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Нукала не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Передозировка
В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.
В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной астмой при в/в однократном введении в дозах до 1500 мг не наблюдалось признаков дозозависимой токсичности.
Лечение: отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.
Лекарственное взаимодействие
Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.
Изоферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой рефрактерной эозинофильной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с меполизумабом оценивается как низкая.
Условия хранения препарата Нукала
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С; не замораживать.
Срок годности препарата Нукала
Срок годности — 4 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Восстановленный раствор хранить не более 8 ч при температуре ниже 30°С; не замораживать.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
ГЛАКСОСМИТКЛЯЙН ТРЕЙДИНГ АО
(Россия)
|
|
125167 Москва |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Нукала — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-004794
Торговое наименование препарата:
Нукала /Nucala.
Международное непатентованное наименование:
меполизумаб / mepolizumab.
Лекарственная форма:
лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения.
СОСТАВ
|
Наименование |
Количество в 1 флаконе1, мг |
Количество в 1 дозе, мг |
|
Действующее вещество |
||
|
Меполизумаб |
1442 |
100 |
|
Вспомогательные вещества |
||
|
Сахароза |
197,5-256,8 |
160 |
|
Динатрия гидрофосфат гептагидрат |
8,82-11,47 |
7,15 |
|
Полисорбат 80 |
0,82-1,07 |
0,67 |
|
Хлористоводородная кислота |
q.s. до pH 6,5-7,5 |
Не применимо |
Примечания:
1. Для вспомогательных веществ указаны минимальное и максимальное количества в 1 флаконе.
2. Препарат содержит 144 мг в 1 флаконе; указанное на этикетке количество 100 мг/флакон основано на том, что извлекаемый объем составляет 1,0 мл при восстановлении лиофилизата. Избыток 44 % позволяет получить извлекаемый объем 1,0 мл после восстановления с помощью 1,2 мл стерильной воды для инъекций. Указанный объем обуславливает распределение твердых частиц в окончательном объеме, концентрация полученного раствора составляет 100 мг/мл. Избыток не включен.
ОПИСАНИЕ
Однородная лиофилизированная сухая масса белого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета.
ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgGl, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека, продуцируемое клетками яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинации ДНК.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, прочие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного применения.
Код ATX: R03DX09.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgGl, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.
Фармакодинамические эффекты
После подкожного введения препарата в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл (N=182), что соответствовало снижению на 84 % по сравнению с плацебо. Данную величину снижения наблюдали в течение 4 недель терапии.
Иммуногенностъ
В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В целом у 15 из 260 (6%) пациентов, получавших препарат подкожно в дозе 100 мг, появились антитела к меполизумабу после введения, как минимум, одной дозы меполизумаба. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного пациента, получавшего меполизумаб. Антитела к меполизумабу не оказывали заметного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов.
Фармакокинетика
После подкожного введения пациентам с бронхиальной астмой меполизумаб проявил примерно пропорциональную дозе фармакокинетику в диапазоне доз от 12,5 мг до 250 мг. Всасывание
После подкожного введения здоровым добровольцам или пациентам с бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тмах) в диапазоне от 4 до 8 дней.
После однократного подкожного введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71 % и 75%, соответственно. У пациентов с бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при подкожном введении в область плеча составляла 74-80 %. После многократного подкожного введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.
Распределение
После однократного внутривенного введения меполизумаба пациентам с бронхиальной астмой средний объем распределения составлял от 55 до 85 мл/кг.
Метаболизм
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgGl, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.
Выведение
После однократного внутривенного введения препарата пациентам с бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1,9 до 3,3 мл/сут/кг, а средний конечный период полувыведения— примерно 20 дней. После подкожного введения меполизумаба средний конечный период полувыведения (t1/2) составлял от 16 до 22 дней. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3,1 мл/сут/кг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше)
Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) в клинических исследованиях ограничены (N=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.
Пациенты с нарушением функции почек
Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин не требуется. Данные по пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин ограничены.
Пациенты с нарушением функции печени
Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.
Показания к применению
Препарат Нукала показан в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы пациентов в возрасте от 6 лет и старше.
Противопоказания
Гиперчувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО
Вскармливания, влияние на фертильность
Беременность
Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности).
Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно.
В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Нукала во время беременности. Во время беременности препарат Нукала следует применять только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют данные, касающиеся выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся в грудное молоко в концентрациях, которые составляли менее 0,5 % от концентраций, определенных в плазме крови.
Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата Нукала должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.
Фертильность
Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие нежелательных эффектов терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность.
Способ применения и дозы
Препарат Нукала должны назначать врачи, имеющие опыт диагностики и терапии тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмы.
Препарат Нукала предназначен только для подкожного введения, которое должен осуществлять медицинский работник. Препарат может быть введен в область плеча, бедра или живота.
Порошок следует восстановить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно. Инструкции по восстановлению препарата перед применением см. раздел «Рекомендации по применению».
Взрослые
Рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели.
Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии, по крайней мере, ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.
Особые группы пациентов
Дети (до 18 лет)
Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей и подростков до 18 лет не установлена.
Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше)
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).
Рекомендации по применению
Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.
Инструкция по восстановлению
1. Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1,2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2-3 мл и иглы калибром 21. Поток стерильной воды для инъекций должен быть направлен вертикально в центр лиофилизата. Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон круговыми движениями на протяжении 10 секунд с 15-секундными интервалами до растворения препарата.
Примечание: во время процедуры восстановленный раствор встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 минут после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше.
2. В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 оборотов в минуту продолжительностью не более 10 минут. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 оборотов в минуту продолжительностью не более 5 минут.
3. До применения восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, раствор использовать нельзя.
4. Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:
- защищать от солнечного света;
- хранить при температуре ниже 30°С, не замораживать;
- утилизировать, если раствор не использован в течение 8 часов после восстановления.
Введение
1. Для подкожного введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27 х 0,5 дюйма (13 мм).
2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.
3. Вводят подкожно в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).
Утилизация
Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Побочное действие
Краткий обзор профиля безопасности
В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.
Перечень нежелательных реакций
В общей сложности, 915 пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмой получали меполизумаб подкожно (п/к) или внутривенно (в/в) во время клинических исследований продолжительностью 24-52 недели. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб подкожно в дозе 100 мг (N = 263).
Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи) и неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).
Частота встречаемости нежелательных реакций
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*.
Редко: анафилаксия**.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: заложенность носа.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боль в верхних отделах живота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: экзема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей
Часто: боль в спине.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: пирексия, местные реакции в месте инъекции, реакции на введение препарата (системные неаллергические)***.
*Системные реакции, в том числе реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо. Примеры сопутствующих проявлений и описание времени до их развития см. в разделе «Особые указания», подраздел «Гиперчувствительность и реакции на введение препарата».
**Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.
***Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и у < 1 % пациентов, получавших меполизумаб подкожно в дозе 100 мг.
Описание отдельных нежелательных реакций
Местные реакции в месте инъекции
В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при подкожном введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8 % и 3 %, соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже. Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.
Дети
Доступные в настоящее время данные клинических исследований у детей крайне ограничены для характеристики профиля безопасности применения меполизумаба в этой популяции. Однако ожидается, что частота встречаемости, тип и степень тяжести нежелательных реакций в популяции детей аналогичны таковым, наблюдаемым у взрослых.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.
В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой однократные дозы до 1500 мг вводили внутривенно без признаков дозозависимой токсичности.
Лечение
Отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом.
Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.
Ферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой бронхиальной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с меполизумабом оценивается как низкая.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Препарат Нукала не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы.
Во время терапии препаратом Нукала могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии препаратом Нукала симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение.
Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом Нукала. Снижение дозы кортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача.
Гиперчувствительность и реакции на введение препарата
После введения препарата Нукала наблюдались острые и замедленные системные реакции, включая реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения препарата, но в некоторых случаях они возникали с задержкой (т.е. обычно через несколько дней). Эти реакции могут возникать впервые после длительной терапии (см. раздел «Побочное действие»). Паразитарные инфекции
Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инфекции. Пациенты с существующими гельминтными инфекциями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии препаратом Нукала. В случае развития инфекции у пациентов во время применения препарата Нукала и отсутствия ответа на проти во гельминтную терапию, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии препаратом Нукала.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Нукала не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
ФОРМА ВЫПУСКА
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 100 мг.
Количество лиофилизированной сухой массы, требуемое для обеспечения вводимой дозы 100 мг меполизумаба, во флакон вместимостью 10 мл из прозрачного стекла типа 1 с пробкой из бромбутилового каучука и серым алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой отрывной крышкой. 1 флакон с инструкцией по применению в пачку картонную.
Количество лиофилизированной сухой массы, требуемое для обеспечения вводимой дозы 100 мг меполизумаба, во флакон вместимостью 10 мл из прозрачного стекла типа 1 с пробкой из бромбутилового каучука и серым алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой отрывной крышкой. 1 флакон с инструкцией по применению в пачку картонную. 3 пачки картонные в прозрачной термоусадочной пленке.
Срок годности
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Восстановленный раствор хранить не более 8 часов при температуре ниже 30°С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия транспортирования
Транспортировать при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
Производитель готовой лекарственной формы
«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.», Италия
Фасовщик (первичная упаковка)
«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.», Италия
Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)
«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.», Италия
Производитель (выпускающий контроль качества)
«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.» / GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Страда Провинчиале Асолана №90 (Сан Поло)— 43056 Торриле (ПР), Италия / Strada Provinciate Asolana N. 90 (loc. San Polo) — 43056 Torrile (PR), Italy
НАИМЕНОВАНИЕ И АДРЕС ДЕРЖАТЕЛЯ ИЛИ ВЛАДЕЛЬЦА РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг» 119180, г. Москва, Якиманская наб., д. 2
Организация, принимающая претензии но качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях:
ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг» , 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт. 5
Бизнес-Парк «Крылатские холмы»
Тел.: (495) 777 89 00; факс: (495) 777 89 04
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Описание препарата НУКАЛА (лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 100 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2018 году
Дата согласования: 30.08.2018
Особые отметки:
Содержание
- Фотографии упаковок
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Характеристика
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Отзывы
Фотографии упаковок
30.08.2018
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
| Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения | |
| Состав см. в таблице |
| Наименование | Количество в 1 фл.1, мг | Количество в 1 дозе, мг |
|
активное вещество |
||
|
меполизумаб |
1442 | 100 |
|
вспомогательные вещества |
||
| сахароза | 197,5–256,8 | 160 |
| динатрия гидрофосфат гептагидрат | 8,82–11,47 | 7,15 |
| полисорбат 80 | 0,82–1,07 | 0,67 |
| хлористоводородная кислота | q.s. до рН 6,5–7,5 | не применимо |
| 1Для вспомогательных веществ указаны минимальное и максимальное количества в 1 фл. | ||
| 2 Препарат содержит 144 мг в 1 фл.; указанное на этикетке количество 100 мг/фл. основано на том, что извлекаемый объем составляет 1 мл при восстановлении лиофилизата. Избыток 44% позволяет получить извлекаемый объем 1 мл после восстановления с помощью 1,2 мл стерильной воды для инъекций. Указанный объем обусловливает распределение твердых частиц в окончательном объеме, концентрация полученного раствора составляет 100 мг/мл. Избыток не включен |
Описание лекарственной формы
Однородная лиофилизированная сухая масса белого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачный или опалесцирующий, от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
ингибирующее ИЛ-5, противоастматическое.
Характеристика
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgGl,κ), направленное против ИЛ-5 человека, продуцируемое клетками яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинации ДНК.
Фармакодинамика
Механизм действия. Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgGl,κ), направленное против ИЛ-5 человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с α-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5, снижению продукции и выживаемости эозинофилов.
Фармакодинамические эффекты. После п/к введения препарата в дозе 100 мг каждые 4 нед на протяжении 32 нед количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл (n=182), что соответствовало снижению на 84% по сравнению с плацебо. Данную величину снижения наблюдали в течение 4 нед терапии.
Иммуногенность. В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В целом у 15 из 260 (6%) пациентов, получавших препарат п/к в дозе 100 мг, появились антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного пациента, получавшего меполизумаб. Антитела к меполизумабу не оказывали заметного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не была отмечена корреляция между титрами антител и изменением уровня эозинофилов.
Фармакокинетика
После п/к введения пациентам с бронхиальной астмой меполизумаб проявил примерно пропорциональную дозе фармакокинетику в диапазоне доз от 12,5 до 250 мг.
Всасывание. После п/к введения здоровым добровольцам или пациентам с бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения Cmax в плазме крови в диапазоне от 4 до 8 дней. После однократного п/к введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64, 71 и 75% соответственно. У пациентов с бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при п/к введении в область плеча составляла 74–80%. После многократного п/к введения каждые 4 нед наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.
Распределение. После однократного в/в введения меполизумаба пациентам с бронхиальной астмой средний Vd составлял от 55 до 85 мл/кг.
Метаболизм. Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.
Выведение. После однократного в/в введения препарата пациентам с бронхиальной астмой средний общий клиренс составлял от 1,9 до 3,3 мл/сут/кг, а средний конечный T1/2 — примерно 20 дней. После п/к введения меполизумаба средний конечный T1/2 составлял от 16 до 22 дней. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3,1 мл/сут/кг.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст (65 лет и старше). Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) в клинических исследованиях ограничены (n=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12–82 года) на фармакокинетику меполизумаба.
Нарушение функции почек. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с Cl креатинина 50–80 мл/мин не требуется. Данные по пациентам с Cl креатинина <50 мл/мин ограничены.
Нарушение функции печени. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.
Показания
Тяжелая эозинофильная астма у пациентов старше 18 лет (в качестве дополнительной поддерживающей терапии).
Противопоказания
Гиперчувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности).
Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно.
В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Нукала во время беременности. Во время беременности препарат Нукала следует применять только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Отсутствуют данные, касающиеся выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся в грудное молоко в концентрациях, которые составляли менее 0,5% от концентраций, определенных в плазме крови.
Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата Нукала должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.
Фертильность. Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие нежелательных эффектов терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность.
Способ применения и дозы
П/к. Препарат может быть введен в область плеча, бедра или живота. Введение осуществляет медицинский работник.
Препарат Нукала должны назначать врачи, имеющие опыт диагностики и терапии тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмы.
Порошок следует восстановить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.
Инструкцию по восстановлению препарата перед применением см. ниже в разделе Рекомендации по применению.
Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба в виде п/к инъекции 1 раз каждые 4 нед. Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии, по крайней мере, ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.
Особые группы пациентов
Дети (до 18 лет). Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей и подростков до 18 лет не установлена.
Пожилой возраст (65 лет и старше). У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Рекомендации по применению
Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.
Инструкция по восстановлению
1. Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1,2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2–3 мл и иглы калибром 21. Поток стерильной воды для инъекций должен быть направлен вертикально в центр лиофилизата.
Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон на протяжении 10 с круговыми движениями с 15-секундными интервалами до растворения препарата.
Примечание: во время процедуры восстановленный раствор встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше.
2. В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 об./мин продолжительностью не более 10 мин. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 об./мин продолжительностью не более 5 мин.
3. До применения восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе, или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, его использовать нельзя.
4. Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:
— защищать от солнечного света;
— хранить при температуре ниже 30 °C, не замораживать;
— утилизировать, если раствор не использован в течение 8 ч после восстановления.
Введение
1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21–27 × 0,5 дюйма (13 мм).
2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.
3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).
Утилизация
Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Побочные действия
Краткий обзор профиля безопасности
В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.
Перечень нежелательных реакций
В общей сложности 915 пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмой получали меполизумаб п/к или в/в во время клинических исследований продолжительностью 24–52 нед.
Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг (n = 263).
Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1 000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) и неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (системные аллергические)1; редко — анафилаксия2.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — заложенность носа.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в верхних отделах живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — пирексия, местные реакции в месте инъекции, реакции на введение препарата (системные неаллергические)3.
1Системные реакции, в т.ч. реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо. Примеры сопутствующих проявлений и описание времени до их развития см. в разделе «Особые указания», подраздел «Гиперчувствительность и реакции на введение препарата».
2Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.
3Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и у <1% пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг.
Описание отдельных нежелательных реакций
Местные реакции в месте инъекции. В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при п/к введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8 и 3% соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже.
Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.
Дети
Доступные в настоящее время данные клинических исследований у детей крайне ограничены для характеристики профиля безопасности применения меполизумаба в этой популяции. Однако ожидается, что частота встречаемости, тип и степень тяжести нежелательных реакций в популяции детей аналогичны таковым, наблюдаемым у взрослых.
Взаимодействие
Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.
Ферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой бронхиальной астме является минимальным и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5α на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с меполизумабом оценивается как низкая.
Передозировка
В клинической практике случаи передозировки меполизумаба не зарегистрированы. В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой однократные дозы до 1500 мг вводили в/в без признаков дозозависимой токсичности.
Лечение: отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумаба. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.
Особые указания
Препарат Нукала не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы. Во время терапии препаратом Нукала могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии препаратом Нукала симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение.
Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом Нукала. Снижение дозы кортикостероидов при необходимости должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача.
Гиперчувствительность и реакции на введение препарата. После введения препарата Нукала наблюдались острые и замедленные системные реакции, включая реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения препарата, но в некоторых случаях они возникали с задержкой (т.е. обычно через несколько дней). Эти реакции могут возникать впервые после длительной терапии (см. «Побочные действия»).
Паразитарные инфекции. Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инфекции. Пациенты с существующими гельминтными инфекциями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии препаратом Нукала. В случае развития инфекции у пациентов во время применения препарата Нукала и отсутствия ответа на противогельминтную терапию следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии препаратом Нукала.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Нукала не оказывает влияние или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения, 100 мг.
Количество лиофилизированной сухой массы, требуемое для обеспечения вводимой дозы 100 мг меполизумаба, во флаконе вместимостью 10 мл из прозрачного стекла типа 1 с пробкой из бромбутилового каучука и серым алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой отрывной крышкой. 1 фл. помещают в пачку картонную. 3 пачки картонные упаковывают в прозрачную термоусадочную пленку.
Производитель
Производитель готовой лекарственной формы. «ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.», Италия.
Фасовщик (первичная упаковка) «ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.», Италия.
Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка) «ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.», Италия.
Производитель (выпускающий контроль качества) «ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.»/GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Страда Провинчиале Асолана №90 (Сан Поло) — 43056 Торриле (ПР), Италия/Strada Provincial Asolana N. 90 (loc. San Polo) — 43056 Torrile, Italy.
Наименование и адрес держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата. ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг». 119180, Москва, Якиманская наб., 2.
Сообщить о нежелательном явлении на фоне применения продуктов ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг» можно, обратившись по адресу: 125167, Москва, Ленинградский пр-т, 37а, к. 4, БЦ «Аркус III» — ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»;
Тел.: (495) 777-89-00; факс: (495) 777-89-04;
e-mail: EAEU.PV4customers@gsk.com;
или в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения по адресу: 109074, Москва, Славянская площадь, 4, стр.1;
Тел.: (495) 698-45-38, (495) 578-02-30
e-mail: info@roszdravnadzor.ru, pharm@roszdravnadzor.ru
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C (не замораживать).
Восстановленный раствор хранить не более 8 ч при температуре ниже 30 °C. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Состав
|
Наименование |
Количество в 1 флаконе1, мг |
Количество в 1 дозе, мг |
|
Действующее вещество |
||
|
Меполизумаб |
1442 |
100 |
|
Вспомогательные вещества |
||
|
Сахароза |
197,5-256,8 |
160 |
|
Динатрия гидрофосфат гептагидрат |
8,82-11,47 |
7,15 |
|
Полисорбат 80 |
0,82-1,07 |
0,67 |
|
Хлористоводородная кислота |
q.s. до pH 6,5-7,5 |
Не применимо |
Примечания:
1. Для вспомогательных веществ указаны минимальное и максимальное количества в 1 флаконе.
2. Препарат содержит 144 мг в 1 флаконе, указанное на этикетке количество 100 мг/флакон основано на том, что извлекаемый объем составляет 1,0 мл при восстановлении лиофилизата. Избыток 44% позволяет получить извлекаемый объем 1,0 мл после восстановления с помощью 1,2 мл стерильной воды для инъекций. Указанный объем обуславливает распределение твердых частиц в окончательном объеме, концентрация полученного раствора составляет 100мг/мл. Избыток не включен.
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
Описание
Однородная лиофилизированная сухая масса белого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета.
Фармакодинамика
Характеристика препарата
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека, продуцируемое клетками яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинации ДНК.
Механизм действия
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.
Фармакодинамические эффекты
После подкожного введения препарата в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл (N=182), что соответствовало снижению на 84 % по сравнению с плацебо. Данную величину снижения наблюдали в течение 4 недель терапии.
Иммуногенностъ
В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В целом у 15 из 260 (6%) пациентов, получавших препарат подкожно в дозе 100 мг, появились антитела к меполизумабу после введения, как минимум, одной дозы меполизумаба. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного пациента, получавшего меполизумаб.
Антитела к меполизумабу не оказывали заметного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов.
Фармакокинетика
После подкожного введения пациентам с бронхиальной астмой меполизумаб проявил примерно пропорциональную дозе фармакокинетику в диапазоне доз от 12,5 мг до 250 мг.
Всасывание
После подкожного введения здоровым добровольцам или пациентам с бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) в диапазоне от 4 до 8 дней.
После однократного подкожного введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71% и 75%, соответственно. У пациентов с бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при подкожном введении в область плеча составляла 74-80%. После многократного подкожного введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.
Распределение
После однократного внутривенного введения меполизумаба пациентам с бронхиальной астмой средний объем распределения составлял от 55 до 85 мл/кг.
Метаболизм
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.
Выведение
После однократного внутривенного введения препарата пациентам с бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1,9 до 3,3 мл/сут/кг, а средний конечный период полувыведения- примерно 20 дней. После подкожного введения меполизумаба средний конечный период полувыведения (t1/2) составлял от 16 до 22 дней. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3,1 мл/сут/кг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше)
Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста ( 65 лет) в клинических исследованиях ограничены (N=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.
Пациенты с нарушением функции почек
Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин не требуется. Данные по пациентам с клиренсом креатинина <, 50 мл/мин ограничены.
Пациенты с нарушением функции печени
Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.
Показания к применению
Препарат Нукала показан в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у пациентов старше 18 лет.
Противопоказания
Гиперчувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности).
Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно.
В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Нукала во время беременности. Во время беременности препарат Нукала следует применять только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют данные, касающиеся выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся в грудное молоко в концентрациях, которые составляли менее 0,5% от концентраций, определенных в плазме крови.
Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата Нукала должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.
Фертильность
Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие нежелательных эффектов терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность.
Побочные действия
Краткий обзор профиля безопасности
В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.
Перечень нежелательных реакций
В общей сложности, 915 пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмой получали меполизумаб подкожно (п/к) или внутривенно (в/в) во время клинических исследований продолжительностью 24-52 недели. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб подкожно в дозе 100 мг (N = 263).
Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 и <, 1/10), нечасто ( 1/1 000 и <, 1/100), редко ( 1/10 000 и <, 1/1 000), очень редко (<, 1/10 000, включая отдельные случаи) и неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).
Частота встречаемости нежелательных реакций
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*.
Редко: анафилаксия**.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: заложенность носа.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боль в верхних отделах живота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: экзема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей
Часто: боль в спине.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: пирексия, местные реакции в месте инъекции, реакции на введение препарата (системные неаллергические)***.
*Системные реакции, в том числе реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо. Примеры сопутствующих проявлений и описание времени до их развития см. в разделе Особые указания, подраздел Гиперчувствительность и реакции на введение препарата.
**Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.
***Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия, эти проявления регистрировали нечасто и у <, 1 % пациентов, получавших меполизумаб подкожно в дозе 100 мг.
Описание отдельных нежелательных реакций
Местные реакции в месте инъекции
В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при подкожном введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8 % и 3%, соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней.
Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже.
Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.
Дети
Доступные в настоящее время данные клинических исследований у детей крайне ограничены для характеристики профиля безопасности применения меполизумаба в этой популяции. Однако ожидается, что частота встречаемости, тип и степень тяжести нежелательных реакций в популяции детей аналогичны таковым, наблюдаемым у взрослых.
Взаимодействие
Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.
Ферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой бронхиальной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с меполизумабом оценивается как низкая.
Способ применения и дозы
Препарат Нукала должны назначать врачи, имеющие опыт диагностики и терапии тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмы.
Препарат Нукала предназначен только для подкожного введения, которое должен осуществлять медицинский работник. Препарат может быть введен в область плеча, бедра или живота.
Порошок следует восстановить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно. Инструкции по восстановлению препарата перед применением см. раздел Рекомендации по применению.
Взрослые
Рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели.
Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии, по крайней мере, ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.
Особые группы пациентов
Дети (до 18 лет)
Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей и подростков до 18 лет не установлена.
Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше)
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакологические свойства, подраздел Фармакокинетика).
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакологические свойства, подраздел Фармакокинетика).
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакологические свойства, подраздел Фармакокинетика).
Рекомендации по применению
Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.
Инструкция по восстановлению
1. Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1,2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2-3 мл и иглы калибром 21. Поток стерильной воды для инъекций должен быть направлен вертикально в центр лиофилизата. Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон круговыми движениями на протяжении 10 секунд с 15-секундными интервалами до растворения препарата.
Примечание: во время процедуры восстановленный раствор встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 минут после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше.
2. В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 оборотов в минуту продолжительностью не более 10 минут. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 оборотов в минуту продолжительностью не более 5 минут.
3. До применения восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, раствор использовать нельзя.
4. Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:
— защищать от солнечного света,
— хранить при температуре ниже 30 С, не замораживать,
— утилизировать, если раствор не использован в течение 8 часов после восстановления.
Введение
1. Для подкожного введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27 х 0,5 дюйма (13 мм).
2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.
3. Вводят подкожно в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).
Утилизация
Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Передозировка
В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.
В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой однократные дозы до 1500 мг вводили внутривенно без признаков дозозависимой токсичности.
Лечение
Отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом.
Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.
Особые указания
Препарат Нукала не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы.
Во время терапии препаратом Нукала могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии препаратом Нукала симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение.
Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом Нукала. Снижение дозы кортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача.
Гиперчувствительность и реакции на введение препарата
После введения препарата Нукала наблюдались острые и замедленные системные реакции, включая реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения препарата, но в некоторых случаях они возникали с задержкой (т.е. обычно через несколько дней). Эти реакции могут возникать впервые после длительной терапии (см. раздел Побочное действие).
Паразитарные инфекции
Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инфекции. Пациенты с существующими гельминтными инфекциями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии препаратом Нукала. В случае развития инфекции у пациентов во время применения препарата Нукала и отсутствия ответа на противогельминтную терапию, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии препаратом Нукала.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат Нукала не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 100 мг.
Упаковка
Количество стерильной лиофилизированной сухой массы, требуемое для обеспечения вводимой дозы 100 мг меполизумаба, во флакон вместимостью 10 мл из прозрачного стекла типа 1 с пробкой из бромбутилового каучука и серым алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой отрывной крышкой. 1 флакон с инструкцией по применению в пачку картонную.
Количество стерильной лиофилизированной сухой массы, требуемое для обеспечения вводимой дозы 100 мг меполизумаба, во флакон вместимостью 10 мл из прозрачного стекла типа 1 с пробкой из бромбутилового каучука и серым алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой отрывной крышкой. 1 флакон с инструкцией по применению в пачку картонную. 3 пачки картонные в прозрачной термоусадочной пленке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 С, в защищенном от света месте. Не замораживать.
Восстановленный раствор хранить не более 8 часов при температуре ниже 30 С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
УСЛОВИЯ ТРАНСПОРТИРОВАНИЯ
Транспортировать при температуре не выше 25 С, в защищенном от света месте. Не замораживать.
Срок годности
4 года.Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Производитель и организация, принимающие претензии потребителей
ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.
Показания
в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у пациентов в возрасте от 6 лет и старше.
Противопоказания
повышенная чувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности).
Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно.
В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Нукала во время беременности. Препарат Нукала следует применять у беременных женщин только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют данные, касающиеся выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся с грудным молоком в концентрациях, которые составляли менее 0.5% от концентраций, определенных в плазме крови.
Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата Нукала должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.
Фертильность
Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие нежелательных эффектов терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей в возрасте до 6 лет не установлена.
Применение у пожилых пациентов
Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.
Применение и дозы
Препарат Нукала должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и терапии тяжелой рефрактерной эозинофильной астмы.
Препарат Нукала предназначен только для п/к введения, которое должен осуществлять медицинский работник. Препарат можно вводить в область плеча, бедра или живота.
Порошок следует растворить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.
У взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба в виде п/к инъекции 1 раз каждые 4 недели.
У детей в возрасте от 6 до 12 лет рекомендуемая доза составляет 40 мг меполизумаба в виде п/к инъекции 1 раз каждые 4 недели.
Один флакон с препаратом Нукала предназначен для применения у одного пациента, неиспользованный остаток восстановленного раствора препарата подлежит уничтожению.
Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии по крайней мере ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.
Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей в возрасте до 6 лет не установлены.
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек и пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.
Рекомендации по применению
Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.
Инструкция по восстановлению
- Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1.2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2-3 мл и иглы калибром 21. Струя стерильной воды для инъекций должна быть направлена вертикально в центр лиофилизата. Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон круговыми движениями на протяжении 10 сек с 15-секундными интервалами до растворения препарата.
Примечание: в процессе приготовления восстановленный раствор встряхивать нельзя, т.к. это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше. - В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 оборотов/мин продолжительностью не более 10 мин. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 оборотов/мин продолжительностью не более 5 мин.
- Перед применением восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, раствор использовать нельзя.
- Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:
защищать от солнечного света;
хранить при температуре ниже 30°С, не замораживать;
утилизировать, если раствор не использован в течение 8 ч после восстановления.
Введение дозы 100 мг
- Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).
- Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.
- Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).
Введение дозы 40 мг
- Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).
- Непосредственно перед введением набирают в шприц 0.4 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Оставшийся раствор утилизируют.
- Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 0.4 мл раствора (эквивалентно 40 мг меполизумаба).
Побочные эффекты и передозировка
В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.
Перечень нежелательных реакций
В общей сложности 915 пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой получали меполизумаб п/к или в/в во время трех плацебо-контролируемых клинических исследований продолжительностью 24-52 недели. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг (N=263). Профиль безопасности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.
Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*; редко — анафилаксия
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Со стороны дыхательной системы: часто — заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в верхних отделах живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзема.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — пирексия, местные реакции в месте инъекции, реакции на введение препарата (системные неаллергические)
Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.
Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и у < 1% пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг.
Описание отдельных нежелательных реакций
Местные реакции в месте инъекции
В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при п/к введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8% и 3% соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже. Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.
Дети
Тридцать семь пациентов в возрасте 12-17 лет были включены в четыре плацебо-контролируемые исследования (25 получали меполизумаб в/в или п/к) в течение 24-52 недель. Тридцать шесть пациентов в возрасте 6-11 лет получали меполизумаб п/к в открытом исследовании в течение 12 недель. После 8-недельного перерыва в терапии 30 пациентов из данной группы продолжили лечение меполизумабом в течение следующих 52 недель. Профиль нежелательных явлений был сходным с профилем, наблюдаемым у взрослых. Не были выявлены дополнительные нежелательные реакции.
Фармакологическое действие и фармакокинетика
Механизм действия
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.
Фармакодинамические эффекты
После п/к введения препарата взрослым и детям в возрасте от 12 лет с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл на 32-й неделе (N=182) (снижение на 84% по сравнению с плацебо). Данная величина снижения количества эозинофилов в крови сохранялась у пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой (N=998), получавших препарат в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании.
После п/к введения препарата детям в возрасте 6-11 лет с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой в дозе 40 мг (при массе тела < 40 кг) и в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг) каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 306 (N=16) до 48 клеток/мкл (N=15) и с 331 до 44 клеток/мкл (N=10) соответственно (снижение на 85% и 87% соответственно).
Данную величину снижения наблюдали у взрослых и у детей в течение 4 недель терапии.
Иммуногенность
В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В плацебо-контролируемых исследованиях у 15 из 260 (6%) пациентов, получавших препарат п/к в дозе 100 мг, были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Профиль иммуногенности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю иммуногенности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.
В начальной краткосрочной фазе клинического исследования у 2 из 35 (6%) детей в возрасте 6-11 лет с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой, получавших препарат п/к в дозе 40 мг (при массе тела < 40 кг) или в дозе 100 мг (при массе тела ≥ 40 кг), были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Во время долгосрочной фазы клинического исследования ни у одного ребенка не были выявлены антитела к меполизумабу. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного взрослого пациента, получавшего меполизумаб. Антитела к меполизумабу не оказывали значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов в крови.
Фармакокинетика
После п/к введения пациентам с бронхиальной астмой фармакокинетика меполизумаба была пропорциональна дозе в диапазоне доз от 12.5 мг до 250 мг.
Всасывание
После п/к введения здоровым добровольцам или пациентам с бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения Cmax в плазме крови (Тmax) в диапазоне от 4 до 8 сут.
После однократного п/к введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71% и 75% соответственно. У пациентов с бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при п/к введении в область плеча составляла 74-80%. После многократного п/к введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.
Распределение
После однократного в/в введения меполизумаба пациентам с бронхиальной астмой средний Vd составлял от 55 до 85 мл/кг.
Метаболизм
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgGl, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.
Выведение
После однократного в/в введения препарата пациентам с бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1.9 до 3.3 мл/сут/кг, а средний конечный T1/2 — примерно 20 дней. После п/к введения меполизумаба средний конечный T1/2 составлял от 16 до 22 сут. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3.1 мл/сут/кг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше). Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в клинических исследованиях ограничены (N=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.
Пациенты с нарушением функции почек. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы у пациентов с КК 50-80 мл/мин не требуется. Данные для пациентов с КК < 50 мл/мин ограничены.
Пациенты с нарушением функции печени. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.
Дети
Данные по фармакокинетике у детей ограничены (59 пациентов с эозинофильным эзофагитом, 55 пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой). Фармакокинетику меполизумаба при в/в введении оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе в исследовании, проведенном с участием детей в возрасте 2-17 лет с эозинофильным эзофагитом. Фармакокинетика у детей была в значительной степени прогнозируемой на основании данных, полученных у взрослых, после коррекции по массе тела. Фармакокинетика меполизумаба у подростков с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой, включенных в исследования III фазы, соответствовала фармакокинетике у взрослых.
В открытом неконтролируемом исследовании продолжительностью 12 недель оценивали фармакокинетику после п/к введения у детей в возрасте от 6 до 11 лет включительно с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой. Фармакокинетика у детей в целом соответствовала данным у взрослых и подростков после введения поправки на массу тела и с учетом биодоступности. Абсолютная биодоступность при п/к введении является полной, в то время как у взрослых и подростков она составляет 76%. Содержание препарата в сыворотке крови после п/к введения в дозе 40 мг (при массе тела < 40 кг) или 100 мг (при массе тела ≥40 кг) было в 1.32 и 1.97 раза выше, чем у взрослых после введения дозы 100 мг.
Изучение режима дозирования, предусматривающего п/к введение в дозе 40 мг каждые 4 недели, у детей в возрасте 6-11 лет при широком диапазоне массы тела 15-70 кг, с использованием методов моделирования фармакокинетических процессов и имитационного моделирования, позволяет прогнозировать, что содержание препарата в сыворотке крови при этом режиме дозирования будет в среднем составлять около 38% от данного параметра у взрослых после введения дозы 100 мг. Этот режим дозирования препарата считается приемлемым благодаря широкому терапевтическому индексу меполизумаба.
Особые указания
Препарат Нукала не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы.
Во время терапии препаратом Нукала могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии препаратом Нукала симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение.
Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом Нукала. Снижение дозы кортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача.
Гиперчувствительность и реакции на введение препарата
После введения препарата Нукала наблюдались острые системные реакции и системные реакции замедленного типа, включая реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения препарата, но в некоторых случаях они возникают с задержкой (т.е. обычно через несколько дней). Эти реакции могут возникать впервые после длительной терапии.
Паразитарные инфекции
Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инфекции. Пациенты с существующими гельминтными инфекциями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии препаратом Нукала. В случае развития инфекции у пациентов во время применения препарата Нукала и отсутствия ответа на противогельминтную терапию, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии препаратом Нукала.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат Нукала не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Передозировка
В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.
В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной астмой при в/в однократном введении в дозах до 1500 мг не наблюдалось признаков дозозависимой токсичности.
Лечение: отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.
Лекарственное взаимодействие
Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.
Изоферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой рефрактерной эозинофильной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с меполизумабом оценивается как низкая.
Условия хранения и отпуска из аптек
по рецепту
Регистрационные данные
Международное непатентованное названиеМЕПОЛИЗУМАБ
Форма выпуска
Состав
АТХ: R03DX09 Mepolizumab
Регистрация Лекарственное средство Дата регистрации Владелец рег.удостоверения:. Производитель: Представительство:
Фармгруппа: Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, прочие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного применения
Информация предоставлена: Компанией ГЭОТАР -http://www.lsgeotar.ru
акции, скидки, бонусы
%
Скидка: 56 p
действует до 01.06.2018
a
АКЦИЯ
50% скидка на второй такой же товар
Отзывы покупателей и фармацевтов
Часто задаваемые вопросы
zelenka.ru представляет собой сервис, который помогает оптимизировать поиск нужных лекарств в ближайших аптеках Вашего города.
На сайте размещена информация о стоимости товара и его наличию в аптеках продавца с услугами бронирования, и не является предложением к розничной продаже лекарственных препаратов
Данный сервис позволяет Вам найти редкие лекарства, подобрать аналоги, сэкономить деньги и время.
Часто задаваемые вопросы.
- 1. Как найти подходящий товар?
-
Читайте здесь «Как искать».
- 2. Зачем нужно регистрироваться на сайте, и что делать, если зарегистрироваться не получается?
-
Регистрация нужна для того, чтобы товар могли отложить именно для Вас и Вы смогли получить статус о готовности заказа (статус о готовности приходит как правило в течении 30 минут)
Чаще всего регистрация не получается, если Вы используете старую версию браузера, который уже не поддерживается, например (internet explorer 6 или ниже). Рекомендуем использовать последнюю версию браузера, например, FireFox, Google Chrome или Opera. Обычно это помогает.
- 3. Как сделать заказ на сайте zelenka.ru ?
-
Читайте здесь «Как сделать заказ».
- 4. Почему на вашем сайте цены отличаются от цен в аптеках?
-
Сайт формирует единую конкурентную цену для региона в аптеках-партнерах. Цена в аптеке может не значительно отличаться в большую или меньшую сторону. Бронируя товары через сайт Вы экономите время на не нужные перемещения и часто экономите деньги.
Подробнее читайте здесь «Наличие и цены».
- 5. Какие гарантии того, что ваш товар соответствующего качества?
-
За качество товара отвечают аптеки-партнеры, т.к. они закупают товар у производителей и поставщиков. В аптеках есть все соответствующие лицензии , сертификаты, и другие документы для осуществления фармацевтической деятельности.
- 6. Сделал заказ через сайт, когда я смогу его получить?
-
Все промежуточные статусы о заказе приходят на электронную почту, а уведомление о готовности заказа приходит по смс.
Если товар заказанный Вами имеет статут «в наличии» в аптеке, то смс о выдаче товара приходит в течение 30 минут, и его можно забрать из аптеки в тот-же день. Если в течении часа после бронирования товара Вам не пришла смс, то рекомендуем самостоятельно связаться с аптекой в которой оставляли заказ и уточнить когда Вы за ним можете подъехать. (По телефону необходимо сообщить №_ заказа).
Если товар заказанный Вами имеет статут «под заказ», то выдача товара производится в течении 2-3 суток. Точные сроки доставки уточняйте по телефону в выбранной аптеке.
***Все сообщения (по SMS ) отправляются автоматически. Иногда возможны ситуации, когда смс приходит не сразу, т.к. заказ ещё не обработан. Рекомендуем самостоятельно связаться с выбранной аптекой в рабочее время.
- 7. На сайте zelenka.ru есть рецептурные препараты, могу ли я их заказать и получить в аптеке?
-
Заказать товар Вы можете, но на любой рецептурный препарат в аптеке имеют право потребовать рецепт, и если рецепта у Вас не окажется,то аптека вправе не выдать Вам заказ.
- 8. Если я не смогу забрать заказ в день его поступления в аптеку, можно ли выкупить его позже?
-
После уведомления о готовности заказа (по SMS или на Email), срок хранения товара в аптеке составляет 1-2 дня.
В случае, если Вы не можете выкупить в срок Ваш заказ, то необходимо связаться с конкретной аптекой и уточнить сроки его хранения. - 9. Могу ли я изменить свой заказ после того, как отправил его в аптеку?
-
Корректировки заказа и любые изменения в нем после оформления на сайте и отправки его в обработку в аптеку невозможны. Вы можете сделать новый заказ, при этом необходимо связаться с аптекой и отменить свой неактуальный предыдущий заказ.
- 10. Можно ли заказать доставку товара на дом?
-
Сайт работает по прямому бронированию товаров в аптеках-партнерах, исходя из их фактического наличия в аптеках. Вы можете выбрать любую, удобную для Вас, из представленных на сайте.
***Дистанционная продажа медикаментов, в том числе с доставкой на дом запрещена Постановлением Правительства РФ № 81 от 06.02.2002 года.
- 11. Можно ли оплатить товар банковской картой?
-
Оплата банковскими картами производится практически везде. Данную информацию уточняйте в выбранной Вами аптеке.
- 12. Что такое «промо код» и как его получить?
-
Промо код — это кодовое слово, дающее право на получение скидки при заказе товаров на zelenka.ru.
Промо коды бывают одноразовые и многоразовые, бессрочные и со сроком действия.
В случае, если у вас есть промо код, лучше использовать его сразу.
Промо коды можно получить: подписавшись на нашу email-рассылку, найдя их в нашей группе ВКонтакте(https://vk.com/zelenka_ru, https://vk.com/promozelenka) или участвуя в наших акциях.
- 13. Как оформить гарантию на купленный медицинский прибор?
-
Гарантия оформляется в аптеке, в момент совершения покупки. Для этого Вам необходимо заполнить гарантийный талон, который находится в упаковке прибора, подписать его у провизора и поставить печать аптеки.
- 14. О претензиях к товарам.
-
Все претензии по товарам, входящим в интернет-заказ, принимаются при его получении в аптеке до оплаты на кассе. Получая Ваш заказ, проверьте количество товаров, их цены, целостность упаковки, сроки годности.
- 15. Могу ли я вернуть изделие, если оно мне не подошло?
-
На основании постановления Правительства РФ от 19.01.1998 № 55 (ред. от 05.01.2015) «Об утверждении Правил продажи отдельных видов товаров, перечня товаров длительного пользования, на которые не распространяется требование покупателя о безвозмездном предоставлении ему на период ремонта или замены аналогичного товара, и перечня непродовольственных товаров надлежащего качества, не подлежащих возврату или обмену на аналогичный товар других размера, формы, габарита, фасона, расцветки или комплектации».
Законом установлен список товаров надлежащего качества, на которые не распространяется возможность возврата или обмена, если товар не подошел по форме, фасону или комплектации.
В перечень включены следующие товары:
Товары для профилактики и лечения заболеваний в домашних условиях, в том числе:
- лекарственные препараты,
- приборы и аппаратура медицинские,
- средства гигиены полости рта,
- предметы по уходу за детьми.
- 16. Я купил на сайте медтехнику, но прибор оказался неисправен. Как мне поступить в таком случае?
-
На основании ст. 18 Закона РФ от 07.02.1992 № 2300-I «О защите прав потребителей» при обнаружении недостатков товара покупатель может заменить товар или вернуть деньги. Для этого необходимо подтверждение экспертизы, что медицинское изделие действительно имеет заводской брак и не подлежит ремонту.
На практике, если у наших клиентов возникают подобные ситуации, самым быстрым решением оказывается обращение в сервисно-гарантийную службу производителя для безвозмездного устранения недостатков товара или замене товара, если их устранить невозможно.
Обращение напрямую в сервис-центр производителя для покупателя удобно тем, что экономит время и деньги: сервисный центр обязан провести проверку бесплатно для клиента в максимально короткие сроки.
Продавцом изделий и медикаментов (то есть организацией, с которой заключен договор купли-продажи) является аптека, в которой вы покупаете заказ. При обращении в аптеку сотрудник проведет внешний осмотр и проверку товара. Если внешних признаков неисправности нет, изделие будет передано аптекой на экспертизу. В этом случае проверка может занять дополнительное время, а если в ходе экспертизы брак не подтвердится, то аптека может взыскать затраты на проведение экспертизы с потребителя.
***Согласно п. 2 ст. 18 Закона РФ «О защите прав потребителей» продавец обязан принять товар ненадлежащего качества у потребителя и в случае необходимости провести проверку качества товара.
- 17. В аптеке мне не поставили печать в гарантийном талоне. Как вернуть неисправное изделие?
-
Ситуация, когда аптека не проставила штамп в гарантийном талоне, не является основанием для отказа в гарантийном обслуживании.
Для возврата достаточно того, что производитель установил на свой товар гарантийный срок. Обращаясь в сервисный центр, вам нужно предъявить неисправное изделие и документ, подтверждающий покупку (кассовый чек).
*** Согласно п.2 ст.10 Закона о защите прав потребителей гласит, что если гарантийный срок установлен, то о нем должно быть сообщено потребителю в доступной и наглядной форме. Информация доводится до сведения потребителей в технической документации, прилагаемой к товарам (например, в инструкции по эксплуатации), на этикетках, маркировкой или иным способом.
Форма гарантийного талона не установлена законом о защите прав потребителей или другими нормативными актами, кроме того, сам факт выдачи гарантийного талона не является обязательным условием для возврата. Вернуть некачественный товар потребителю можно в течение его гарантийного срока или срока годности (на большинство товаров данные сроки установлены).
*** Согласно п. 2 ст. 477 ГК РФ гласит: если гарантийные сроки не установлены, то вернуть товар ненадлежащего качества можно в течении двух лет с момента покупки.
Таким образом, для возврата неисправного изделия вам достаточно предъявить в сервисно-гарантийную службу или аптеку чек, подтверждающий покупку в аптеке.