Олокизумаб инструкция по применению цена при ковиде отзывы - RukovodstvoRus.ru

Содержание

Русское название
Английское название
Латинское название
Фармакологическая группа вещества Олокизумаб
Нозологическая классификация
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Олокизумаб
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Олокизумаб
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Олокизумаб

Русское название

Олокизумаб

Английское название

Olokizumab

Латинское название

Olokizumabum (род. Olokizumabi)

Фармакологическая группа вещества Олокизумаб

Нозологическая классификация

Фармакологическое действие

—

иммунодепрессивное, ингибирующее ИЛ-6.

Характеристика

Гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относящееся к изотипу IgG4_κ.

Фармакология

Фармакодинамика

Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том, что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.

В двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях II фазы п/к введение олокизумаба в дозе от 60 до 480 мг/мес пациентам со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом вызывало выраженное снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в плазме в течение 7 дней от начала лечения, сохранявшееся в течение не менее 10 нед после однократного введения и в течение всего периода терапии при многократном введении.

У пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, п/к введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 нед (к2н) или 64 мг каждые 4 нед (к4н) вызывало резкое снижение среднего уровня СРБ в плазме ко 2-й нед лечения. Низкие уровни СРБ сохранялись в течение 24 нед на протяжении всего периода лечения.

Клниическая эффективность

Эффективность п/к введения олокизумаба в дозе 64 мг к2н и к4н была изучена у пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, в клиническом исследовании CREDO1.

Олокизумаб в обеих дозировках был значительно эффективнее плацебо в отношении снижения активности ревматоидного артрита вне зависимости от пола, ИМТ, активности заболевания, уровня антител к ревматоидному фактору и/или циклическому пептиду, содержащему цитруллин. Длительность периода от постановки диагноза до начала лечения и продолжительность предшествующей терапии метотрексатом также не влияли на клиническую эффективность олокизумаба. Кроме того, доля пациентов, достигших низкой активности заболевания и ремиссии, была значимо выше среди получавших олокизумаб по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших олокизумаб, также чаще отмечалось улучшение качества жизни, уменьшение боли и количества болезненных и припухших суставов. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 нед лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 нед от начала введения и сохранялся в течение не менее чем 24 нед.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность олокизумаба оценивалась на основании данных, полученных от 173 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб в различных дозах в течение 12 нед, объединенных с данными, полученными у 40 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом после однократного введения различных доз олокизумаба, и данными, полученными у 41 здорового добровольца после однократного введения различных доз олокизумаба. При п/к введении биодоступность составляет 63% (доля относительной стандартной ошибки (ОСО)=4,9%).

После однократного п/к введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0,3 до 6 мг/кг С_mах олокузумаба в крови дозозависимо возрастала. T_mах составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению уровни олокизумаба сохранялись приблизительно до 16 нед.

После однократного п/к введения олокизумаба в дозе 64 мг пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени, недостаточно контролируемым на фоне лечения метотрексатом, С_mах достигалась в среднем через 7–10 дней (табл. 1).

При многократном введении стационарная концентрация олокизумаба в крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 (64 мг к4н) и 14 (64 мг к2н) нед от начала лечения.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры олокизумаба после п/к введения пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени

Фармакокинетический параметр	Исходные значения	Неделя 20
Олокизумаб 64 мг к4н (n=18)	Олокизумаб 64 мг к2н (n=18)	Олокизумаб 64 мг к4н (n=18)	Олокизумаб 64 мг к2н (n=18)
C_max, мкг/мл (CV, %)	6,18 (50)	6,22 (39,2)	17 (55,7)	21,55 (25)
AUC_0–t¹, мкг·ч/мл (CV, %)	2886 (45,3)	1556 (38,9)	8411 (29,9)	5485 (31,8)
T_max, ч	190,2	234,4	244,5	127,8
медиана	166,5	236,7	167,6	96,7
мин.–макс.	92,8–402,3	95,8–359,2	95,4–670,7	0–334,7

¹ AUC для введения к4н рассчитывалась за период 672 ч (28 дней) и для введения к2н за период 336 ч (14 дней).

Биотрансформация

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб оказывал ингибирующее действие на активность CYP1А1/2, CYP2В6, CYP2С9, CYP3А4/5 и CYP2С19, а также на активность транспортера NTCP.

Элиминация

Оценки клиренса олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составляли 0,17 л/сут (доля ОСО=4,9%) с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Уровень снижения СРБ у пациентов с активным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб, не зависел от дозы. Кроме того, у пациентов с легким и умеренным ревматоидным артритом была выявлена положительная корреляция концентрации олокизумаба в плазме с уровнем нейтропении, повышением уровней ACT, АЛТ и триглицеридов в плазме, хотя величина эффекта была невелика. Также к 14-му дню после введения олокизумаба наблюдалось стойкое снижение уровня VEGF (фактор роста эндотелия сосудов, vascular endothelial growth factor) и амилоидного сывороточного белка А во всех терапевтических группах без зависимости от дозы.

Применение вещества Олокизумаб

Терапия ревматоидного артрита средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом у пациентов старше 18 лет при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к олокизумабу; активные инфекционные заболевания (в т.ч. и туберкулез); беременность; кормление грудью; детский возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Серьезные или оппортунистические инфекции в анамнезе; сопутствующие заболевания и состояния, являющиеся факторами риска развития инфекций (в т.ч. сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных ЛС, пожилой возраст); пациенты, контактировавшие с больными туберкулезом (перед применением олокизумаба у таких пациентов следует оценить соотношение риска и пользы применения); пациенты с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника; пациенты с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Перед назначением олокизумаба женщинам детородного возраста следует выполнить тест на беременность. Лечащий врач должен подробно разъяснить риски применения олокизумаба во время беременности и проинструктировать пациентку, способную к деторождению, о необходимости использования высокоэффективных методов контрацепции и выполнения регулярных тестов на беременность во время лечения и в течение по крайней мере 6 мес после получения последней дозы. В случае, если пациентка, получающая олокизумаб, забеременеет, она должна немедленно прекратить его применение и обратиться к врачу.

Применение олокизумаба у беременных систематически не изучалось. В связи с тем, что олокизумаб показан к применению в комбинации с метотрексатом, имеющим хорошо известное тератогенное действие, применение олокизумаба при беременности не рекомендуется.

В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Предполагается, что ИЛ-6 играет важную роль в раскрытии шейки матки и, возможно, в рождении плаценты. Таким образом, применение олокизумаба может нарушать родовую деятельность.

Проникновение олокизумаба в грудное молоко не изучалось. Клинические данные о риске для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. Так как олокизумаб показан к применению в комбинации с метотрексатом, который секретируется в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание при назначении олокизумаба.

Фертильность

Клинические данные о влиянии олокизумаба на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных отрицательного воздействия олокизумаба на фертильность самцов и самок яванских макак не обнаружено.

Побочные действия вещества Олокизумаб

Безопасность применения олокизумаба оценивалась в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании CREDO1. Всего в исследовании участвовало 428 пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом с недостаточным контролем при терапии метотрексатом. 142 пациента получали олокизумаб в дозе 64 мг один раз к2н, 143 пациента получали олокизумаб 64 мг один раз к4н, 143 пациента получали плацебо. Все пациенты находились на фоновой терапии метотрексатом. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были лейкопения, нейтропения, повышение уровня печеночных трансаминаз. Перечень нежелательных реакций приведен в соответствии с системно-органными классами MedDRA (табл. 2). В пределах каждого класса нежелательные реакции распределены по категориям частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна.

Таблица 2

Нежелательные лекарственные реакции на применение олокизумаба

Системно-органный класс	Класс частоты
Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекции и паразитарные заболевания		Бронхит	Легочный туберкулез, кандидоз кожи, вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, подкожный абсцесс, рожистое воспаление, сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией, синдром токсического шока
Со стороны крови и лимфатической системы	Лейкопения, нейтропения	Эозинофилия
Со стороны обмена веществ и питания		Гиперхолестеринемия
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ	Повышение уровня ГГТ
Со стороны кожи и подкожных тканей		Зуд, сыпь	Изменение цвета пота, дерматит, экхимозы, зудящая сыпь
Общие нарушения и реакции в месте введения			Боль в месте инъекции, эритема
Данные лабораторных и инструментальных исследований		Позитивный тест на микобактерию туберкулеза

Перфорации дивертикула

Несмотря на то что у пациентов в исследовании CREDO1 не было выявлено нежелательных явлений со стороны ЖКТ, связанных с применением олокизумаба, в продолжающихся клинических исследованиях, включающих в общей сложности более 2000 пациентов с ревматоидным артритом, были зарегистрированы случаи перфорации дивертикула, связанные с применением олокизумаба. Частота данной нежелательной реакции неизвестна. В связи с тем, что риск перфорации ЖКТ характерен для ингибиторов ИЛ-6, следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с факторами риска развития перфорации ЖКТ.

Реакции гиперчувствительности

В исследовании CREDO1 наблюдалось дозозависимое увеличение реакций гиперчувствительности в группах пациентов, получавших олокизумаб. Доля пациентов, у которых в ходе лечения возникло хотя бы одно нежелательное явление, относящееся к реакциям гиперчувствительности, включая зуд, сыпь, аллергический дерматит, повышение уровня эозинофилов в крови, составила 4,2% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 7% в группе, получавшей олокизумаб к2н, и 2,1% в группе плацебо.

В продолжающихся клинических исследованиях был зарегистрирован случай анафилактической реакции на введение олокизумаба (частота неизвестна).

Инфекции

В исследовании CREDO1 инфекции встречались с приблизительно одинаковой частотой во всех терапевтических группах: 14,1% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 15,4% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 16,2% в группе плацебо.

В группе пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к2н, чаще развивались связанные с инфекциями серьезные нежелательные явления (2,8%) по сравнению с группой пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н (0%), и плацебо (1,4%).

В группах пациентов, получавших олокизумаб, были зарегистрированы следующие случаи серьезных инфекций, не встречавшихся в группе плацебо: подкожный абсцесс (2), легочный туберкулез (1), сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией (1), и синдром токсического шока (1).

Повышение уровня печеночных трансаминаз

В исследовании CREDO1 частота повышения уровня АЛТ, расцененного исследователями как нежелательное явление, составляла 23,2% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 17,5% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 17,7% в группе плацебо. Частота повышения уровня ACT, расцененного исследователями как нежелательное явление, составляла 15,5% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 11,2% группе, получавшей олокизумаб к2н, и 7% в группе плацебо.

В целом в течение периода терапии наблюдались колебания индивидуальных уровней АЛТ. Всего подъем уровня АЛТ выше ВГН отмечался хотя бы один раз за период лечения (24 нед) приблизительно у 50% пациентов, получавших олокизумаб, и у 27% пациентов, получавших плацебо (табл. 3). Ни у кого из пациентов не отмечалось одновременного повышения АЛТ и ACT >3×ВГН с повышением уровня билирубина >2×ВГН.

Таблица 3

Повышение уровня АЛТ у пациентов в исследовании CREDO1

Уровень АЛТ	Доля пациентов, %
Исходный уровень	За период лечения¹
Олокизумаб 64 мг к4н	Олокизумаб 64 мг к2н	Плацебо	Олокизумаб 64 мг к4н	Олокизумаб 64 мг к2н	Плацебо
>1×ВГН, <3×ВГН	9,9	8,4	9,9	52,9	47,5	27
>3×ВГН, <5×ВГН	0	0	0	5,7	6,4	3,5
>5×ВГН	0	0,7	0	5,7	2,8	1,4

¹ Учитывалось наибольшее значение АЛТ у каждого пациента за 24-недельный период лечения.

Гиперлипидемия

В исследовании CREDO1 повышение уровня липидов крови на фоне лечения, расцененное исследователями как нежелательное явление, наблюдалось у 8,5% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 8,4% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 2,8% пациентов в группе плацебо. В среднем уровни общего Хс, ЛПНП и ЛПВП возрастали в группах пациентов, получавших олокизумаб, в течение первых 4 нед терапии. Затем в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, средние уровни липидов снижались и к концу периода лечения возвращались к значениям в группе плацебо, тогда как у пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н, высокие средние уровни липидов в крови сохранялись до конца периода лечения.

Нейтропения

В исследовании CREDO1 среднее абсолютное число нейтрофилов через 12 нед терапии снизилось в группах, получавших олокизумаб, по сравнению с плацебо и затем оставалось стабильным до конца периода лечения (табл. 4).

Таблица 4

Динамика среднего абсолютного числа нейтрофилов в течение 24 нед терапии

Длительность лечения	Олокизумаб 64 мг к4н	Олокизумаб 64 мг к2н	Плацебо
До лечения	5,9×10⁹/л	5,2×10⁹/л	5,7×10⁹/л
12 нед	3,9×10⁹/л	3,4×10⁹/л	5,6×10⁹/л
24 нед	3,7×10⁹/л	3,2×10⁹/л	5,3×10⁹/л

Соответственно доля пациентов, у которых хотя бы один раз в ходе лечения регистрировалось такое нежелательное явление, как нейтропения, составляла 11,2% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 7,7% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 3,5% в группе плацебо.

Взаимодействие

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию олокизумаба. Не ожидается также влияния олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Во всех клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб применялся совместно с метотрексатом.

Специальные клинические исследования взаимодействия олокизумаба не проводились. По результатам клинического исследования CREDO1, не сообщалось о случаях клинически значимого взаимодействия олокизумаба с другими ЛС.

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб оказывал ингибирующее действие на активность CYP1A1/2, CYP2В6, CYP2С9, CYP3А4/5 и CYP2С19, а также на активность NTCP. Таким образом, следует принимать во внимание, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз ЛС, метаболизируемых данными изоформами CYP, после начала применения олокизумаба.

Концентрация следующих ЛС может снизиться при совместном применении с олокизумабом (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин), пероральные контрацептивы, БКК, ГКС (дексаметазон, метилпреднизолон), варфарин, хинидин, теофиллин, тизанидин, фенитоин, пимозид, циклоспорин, сиролимус, такролимус, бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам, бромазепам).

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки не наблюдалось. Однако дополнительные клинические данные показывают, что общий профиль безопасности олокизумаба у пациентов, получавших препарат в дозе 240 мг к2н (480 мг в месяц) в течение 12 нед, сопоставим с общим профилем безопасности у пациентов, получавших его в рекомендованной дозе.

Дети

Данные о передозировке олокизумаба у детей отсутствуют.

Способ применения и дозы

П/к, в область бедра или передней брюшной стенки, к2н или к4н.

Меры предосторожности

Назначать олокизумаб и наблюдать за ходом лечения разрешается врачам, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.

Анафилактические или анафилактоидные реакции

Введение ЛС, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа. Таким образом, первое введение олокизумаба следует выполнять в медицинском учреждении, где имеются ЛС и оборудование для купирования анафилактических и анафилактоидных реакций. В клинических исследованиях был отмечен случай серьезной анафилактической реакции на введение олокизумаба.

Инфекции

Для пациентов, получающих иммуносупрессивные ЛС, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение олокизумаба связано с повышенным риском развития или активизации инфекций. Не следует начинать терапию олокизумабом у пациентов с инфекциями в активной фазе. Следует с осторожностью применять олокизумаб у пациентов, имеющих факторы риска развития инфекций. При развитии серьезных инфекций терапию олокизумабом следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.

Туберкулезная инфекция

Перед началом терапии олокизумабом необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом применения олокизумаба следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.

Следует с осторожностью назначать олокизумаб пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением олокизумаба у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы его применения.

Риск перфорации ЖКТ

При применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации ЖКТ, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения олокизумабом следует незамедлительно провести обследование пациента.

Почечная недостаточность

Пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование олокизумаба. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени

Применение олокизумаба так же, как и других ингибиторов ИЛ-6, связано с повышением уровня АЛТ, ACT и ГГТ. Пациентов с уровнем АЛТ или ACT >1,5×ВГН не включали в клиническое исследование. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Мониторинг лабораторных показателей крови

В клинических исследованиях было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечения олокизумабом и другими ингибиторами ИЛ-6. По данным применения других ингибиторов ИЛ-6, нейтропения на фоне лечения не приводила к повышению частоты инфекций. Пациентов с уровнем лейкоцитов <3,5×10⁹/л, уровнем нейтрофилов <2000×10⁶/л (<2000/мм³) не включали в клиническое исследование.

Вакцинация

Безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в т.ч. олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.

Злокачественные новообразования

Данные о безопасности применения олокизумаба у пациентов со злокачественными новообразованиями отсутствуют, риск развития злокачественных опухолей на фоне терапии олокизумабом неизвестен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния олокизумаба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии олокизумабом, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.

Торговые названия с действующим веществом Олокизумаб

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Артлегиа	47816.00

Источник

Фармакологическое действие

Гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относящееся к изотипу иммуноглобулина G4/каппа. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том. что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.

У пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, п/к введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели или 64 мг каждые 4 недели вызывало резкое снижение среднего уровня C-реактивного белка в плазме ко 2 неделе лечения. Низкие уровни СРБ сохранялись в течение 24 недель на протяжении всего периода лечения.

У пациентов, получавших олокизумаб, также чаще отмечалось улучшение качества жизни, уменьшение боли и количества болезненных и отечных суставов. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 недели лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 недель от начала введения препарата и сохранялся в течение не менее чем 24 недель.

Фармакокинетика

После однократного п/к введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0.3 до 6 мг/кг C_maxв крови дозозависимо возрастала. Время достижения C_max составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению концентрации олокизумаба сохранялись до 16 нед. При многократном введении C_ssолокизумаба в крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 и 14 нед. от начала лечения. При п/к введении биодоступность составляет 63%. В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4/5 и CYP2C19, а также на активность NTCP. Клиренс олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составлял 0.17 л/сут с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.

Показания активного вещества
ОЛОКИЗУМАБ

Терапия пациентов старше 18 лет с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом, при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом.

Режим дозирования

Вводят п/к в область бедра или передней брюшной стенки.

Доза составляет 64 мг каждые 2-4 недели.

Побочное действие

Инфекции и паразитарные заболевания: часто — бронхит; нечасто — легочный туберкулез, кандидоз кожи, вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, подкожный абсцесс, рожистое воспаление, сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией, синдром токсического шока.

Со стороны обмена веществ: очень часто — лейкопения, нейтропения; нечасто — гиперхолестеринемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ; часто — повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; нечасто — изменение цвета пота, дерматит, экхимоз, зудящая сыпь.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — боль в месте инъекции, эритема.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — позитивный тест на микобактерию туберкулеза.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к олокизумабу, активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез); детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями и состояниями, являющимися факторами риска развития инфекций (в т.ч. сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных препаратов, пожилой возраст); у пациентов, контактировавших с больными туберкулезом; с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника; с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применять при нарушениях функции почек.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Особые указания

Назначать лечение олокизумабом и наблюдать за ходом лечения разрешается врачам, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.

Инфекции: для пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение олокизумаба связано с повышенным риском развития или активизацией инфекций. Не следует начинать терапию олокизумабом пациентам с инфекциями в активной фазе. При развитии серьезных инфекций терапию олокизумабом следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.

Туберкулезная инфекция: перед началом терапии олокизумабом необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом терапии олокизумабом следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.

Следует с осторожностью применять олокизумаб пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, на общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением олокизумаба у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы терапии.

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: при применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения олокизумабом, следует незамедлительно провести обследование пациента.

Почечная недостаточность: пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование олокизумаба. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции почек.

Вакцинация: безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в том числе олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии препаратом Артлегиа, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Лекарственное взаимодействие

Специальные клинические исследования лекарственных взаимодействий олокизумаба не проводились. По результатам клинического исследования СКЕ001 не сообщалось о случаях клинически значимых лекарственных взаимодействий олокизумаба с другими препаратами.

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4/5 и CYP2C19, а также на активность NTCP. Поэтому следует учитывать, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз препаратов, метаболизирующихся данными изоферментами, после начала применения препарата.

Концентрация следующих препаратов может снизиться при совместном применении с олокизумабом (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин); пероральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; ГКС (дексаметазон, метилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин; сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам. бромазепам).

Источник

Preview

Полный текст:

Статья
Об авторах

Аннотация

Рутинное применение препарата олокизумаб в терапии COVID-19 не рекомендуется. Возможно применение в рамках клинических испытаний.

Ключевые слова

Для цитирования:

Цветов В.М., Матвеев А.В., Сычёв Д.А. Целесообразность рутинного применения препарата олокизумаб при COVID-19. Качественная Клиническая Практика. 2020;(4S):68-70. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-68-70

For citation:

Tsvetov V.M., Matveev A.V., Sychev D.A. Rationality of routine clinical use of olokizumab in COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):68-70.
(In Russ.)

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-68-70

Введение

Препарат олокизумаб (код АТХ: L04AC) зарегистрирован на территории РФ под торговым наименованием Артлегиа. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению, олокизумаб показан для лечения пациентов старше 18 лет с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом, при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом. Олокизумаб представляет собой гуманизированное (с присоединённым гипервариабельным участком) моноклональное антитело. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6 [1].

Препарат не указан в Американской и Европейской фармакопее и не зарегистрирован на территории этих стран [2][3].

Возможность применения у пациентов с COVID-19

Во временные методические Рекомендации МЗ РФ олокизумаб не включён [8]. В инструкции по медицинскому применению указано, что препарат изучался в двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях, но исключительно у пациентов с ревматоидным артритом [1].

Каких-либо экспериментальных исследований эффективности олокизумаба при COVID-19 не выявлено.

В реестре ClinicalTrials.gov обнаружено 14 исследований, из которых 10 включают пациентов с ревматоидным артритом (6 завершено), одно у пациентов с болезнью Крона (отменено) и одно направлено на изучение эффективности и безопасности однократного применения олокизумаба при COVID-19 (NCT04380519). Исследование стартовало 8 мая 2020 года. Дизайн исследования подразумевает сравнение ингибитора ИЛ-1 RPH-104 (80 мг) или олокизумаба (64 мг) и плацебо в дополнение к стандартной терапии у больных с тяжёлой инфекцией SARS-CoV-2 у 372 пациентов. Набор пациентов продолжается, а предварительные результаты ожидаются не ранее 15 ноября 2020 года [4].

В Европейском регистре клинических испытаний найдено 7 исследований, но все они не связаны с инфекцией SARS-CoV-2. Поиск информации в базе данных публикаций PubMed не обнаружил публикаций, содержащих результаты использования этого препарата при COVID-19. В трёх публикациях предполагается его эффективность на основании принадлежности к классу ингибиторов ИЛ-6, но никакой доказательной базы для данного обобщения не приводится [5][6][7].

Как и другие моноклональные белки, используемые для терапии ревматоидного артрита, олокизумаб может увеличивать риск развития инфекционных заболеваний, лейкопению, перфорации желудочно кишечного тракта, реакции гиперчувствительности, гиперлипидемию. Инструкция по медицинскому применению в разделе особых указаний не рекомендует использование препарата в активной фазе инфекционного процесса и содержит указание о прекращении терапии при развитии серьёзных инфекций [1].

Заключение

Убедительных данных о клинической эффективности препарата олокизумаб у пациентов с COVID-19 не обнаружено.
Препарат отсутствует во временных методических Рекомендациях МЗ РФ, а также в других протоколах при лечении инфекции SARS-CoV-2 (COVID-19).
Учитывая отсутствие данных о возможной эффективности олокизумаба у пациентов с COVID-19, а также известный профиль безопасности, который включает риск развития инфекций, использование данного препарата в рутинной практике лечения COVID-19 не представляется целесообразным. Возможно применение в рамках клинических испытаний.

Материал подготовлен: 28.05.2020 г.

Список литературы

1. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. Доступно по: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=944a84ad-c40d-4964ae4d-f2c913a26400&t= Ссылка активна на 28.05.2020

2. U.S. Pharmacopeia [Internet]. [cited 28.05.2020]; Available from: https://www.usp.org/

3. E.U. Pharmacopeia [Internet]. [cited 28.05.2020]; Available from: https://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia-ph-eur-10th-edition

4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04380519?cond=Olokizumab&draw=2&rank=7

5. Russell B, Moss C, George G et al. Associations between immunesuppressive and stimulating drugs and novel COVID-19-a systematic review of current evidence. Ecancermedicalscience. 2020 Mar 27;14:1022. DOI: 10.3332/ecancer.2020.1022

6. Choy EH, De Benedetti F, Takeuchi T et al. Translating IL-6 biology into effective treatments. Nat Rev Rheumatol. 2020 Jun;16(6):335-345. DOI: 10.1038/s41584-020-0419-z

7. Magro G. SARS-CoV-2 and COVID-19: is interleukin-6 (IL-6) the ‘culprit lesion’ of ARDS onset? What is there besides Tocilizumab? SGP130Fc. Cytokine X. 2020 Jun;2(2):100029. DOI: 10.1016/j.cytox.2020.100029

8. Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [Электронный ресурс]. Доступно по: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/122/original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf Ссылка активна на 28.05.2020

Об авторах

В. М. Цветов

ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России

Россия

Цветов Виталий Михайлович – к. м. н., врач — клинический фармаколог. SPIN-код: 3202-7659

Челябинск

А. В. Матвеев

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Россия

Матвеев Александр Витальевич – к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 8518-1320

Москва

Д. А. Сычёв

Сычёв Дмитрий Алексеевич – д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 4525-7556

Москва

Рецензия

Для цитирования:

For citation:

Tsvetov V.M., Matveev A.V., Sychev D.A. Rationality of routine clinical use of olokizumab in COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):68-70.
(In Russ.)

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-68-70

Источник

Артлегиа — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационное удостоверение:

ЛП-006218

Торговое наименование:

Артлегиа

Международное непатентованное наименование:

олокизумаб

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения

Состав на 1 мл:

Действующее вещество: олокизумаб – 160,0 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сорбитол, вода для инъекций.

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

антитела моноклональные

Код ATX:

L04AC

Фармакологические свойства:

Олокизумаб представляет собой гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относящееся к изотипу иммуноглобулина (immunoglobulin, Ig) G4/каппа. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том, что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.

Фармакодинамика:

В двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях 2 фазы подкожное введение олокизумаба в дозе от 60 до 480 мг/мес пациентам со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом вызывало выраженное снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в плазме в течение 7 дней от начала лечения, сохранявшееся в течение не менее 10 недель после однократного введения, и в течение всего периода терапии при многократном введении препарата.

У пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, подкожное введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) или 64 мг каждые 4 недели (к4н) вызывало резкое снижение среднего уровня СРБ в плазме ко 2 неделе лечения. Низкие уровни СРБ сохранялись в течение 24 недель на протяжении всего периода лечения.

Клиническая эффективность:

Эффективность подкожного введения олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) и каждые 4 недели (к4н) была изучена у пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, в клиническом исследовании CREDO1.

Олокизумаб в обеих дозировках был значительно эффективнее плацебо в отношении снижения активности ревматоидного артрита вне зависимости от пола, индекса массы тела, активности заболевания, уровня антител к ревматоидному фактору и/или циклическому цитрирулированному пептиду. Длительность периода от постановки диагноза до начала лечения и продолжительность предшествующей терапии метотрексатом также не влияла на клиническую эффективность препарата. Кроме того, доля пациентов, достигших низкой активности заболевания и ремиссии, была значимо выше среди получавших олокизумаб по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших олокизумаб, также чаще отмечалось улучшение качества жизни, уменьшение боли и количества болезненных и припухших суставов. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 недели лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 недель от начала введения препарата и сохранялся в течение не менее чем 24 недель.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность олокизумаба оценивалась на основании данных, полученных для 173 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб в различных дозах в течение 12 недель, объединенных с данными, полученными у 40 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом после однократного введения различных доз олокизумаба и данными, полученными у 41 здорового добровольца после однократного введения различных доз олокизумаба. При подкожном введении биодоступность составляет 63% (доля относительной стандартной ошибки (% ОСО) = 4,9%).

После однократного подкожного введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0,3 до 6 мг/кг максимальная концентрация препарата в крови (С_max) дозозависимо возрастала. Время достижения С_max составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению уровни олокизумаба сохранялись приблизительно до 16 недель.

После однократного подкожного введения олокизумаба в дозе 64 мг пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени, недостаточно контролируемым на фоне лечения метотрексатом, С_max достигалась в среднем через 7-10 дней (Таблица 1).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры олокизумаба после подкожного введения пациентам с РА средней и тяжелой степени

ФК параметр	Исходные значения	Неделя 20
ОКЗ 64 мг к4н N = 18	ОКЗ 64 мг к2н N = 18	ОКЗ 64 мг к4н N = 18	ОКЗ 64 мг к2н N = 18
С_max (мкг/мл)	6,18	6,22	17,00	21,55
% CV	50,0	39,2	55,7	25,0
AUC_0-t* (мкг*ч/мл)	2886	1556	8411	5485
% CV	45,3	38,9	29,9	31,8
t_max (ч)	190,2	234,4	244,5	127,8
Медиана	166,5	236,7	167,6	96,7
Мин. – макс.	92,8-402,3	95,8-359,2	95,4-670,7	0,0-334,7

РА – ревматоидный артрит; ОКЗ – олокизумаб; к2н – каждые 2 недели; к4н – каждые 4 недели; С_max – максимальная концентрация препарата в крови; AUC_0-t – площадь под кривой концентрация-время; t_max – время достижения максимальной концентрации препарата; *AUC для введения к4н рассчитывалась за период 672 часа (28 дней) и для введения к2н за период 336 часов (14 дней)

Рисунок 1. Динамика нарастания стационарной концентрации (Cthrough) при многократном подкожном введении пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени

Биотрансформация

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1А1/2, 2В6, 2С9, 3А4/5 и 2С19, а также на активность NTCP.

Элиминация

Оценки клиренса олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составляли 0,17 л/сут (доля относительной стандартной ошибки [% ОСО] = 4,9%) с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Уровень снижения СРБ у пациентов с активным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб, не зависел от дозы препарата. Кроме того, у пациентов с легким и умеренным ревматоидным артритом была выявлена положительная корреляция концентрации олокизумаба в плазме с уровнем нейтропении, повышением уровней ACT, АЛТ и триглицеридов в плазме, хотя величина эффекта была невелика. Также к 14 дню после введения олокизумаба наблюдалось стойкое снижение уровня VEGF и амилоидного сывороточного белка А во всех терапевтических группах без зависимости от дозы.

Показания к применению

Противопоказания

Гиперчувствительность к олокизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе.

Активные инфекционные заболевания (в том числе и туберкулез).

Детский возраст до 18 лет.

Наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол).

Беременность.

Период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями и состояниями, являющимися факторами риска развития инфекций (сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных препаратов, пожилой возраст и др.).
У пациентов, контактировавших с больными туберкулезом. Перед применением препарата Артлегиа у таких пациентов следует оценить соотношение риска и пользы применения препарата.
У пациентов с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника.
У пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Перед назначением препарата Артлегиа женщинам детородного возраста следует выполнить тест на беременность. Лечащий врач должен подробно разъяснить риски применения препарата Артлегиа во время беременности и проинструктировать пациентку, способную к деторождению, о необходимости использования высокоэффективных методов контрацепции и выполнения регулярных тестов на беременность во время лечения и в течение по крайней мере 6 месяцев после получения последней дозы препарата Артлегиа. В случае, если пациентка, получающая препарат Артлегиа, забеременеет, она должна немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу.

Беременность

Применение препарата Артлегиа у беременных систематически не изучалось. В связи с тем, что препарат Артлегиа показан к применению в комбинации с метотрексатом, имеющим хорошо известное тератогенное действие, применение препарата Артлегиа при беременности не рекомендуется.

В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Предполагается, что ИЛ-6 играет важную роль в раскрытии шейки матки и, возможно, в рождении плаценты. Таким образом, применение препарата Артлегиа может нарушать родовую деятельность.

Лактация

Проникновение олокизумаба в грудное молоко не изучалось. Клинические данные о риске для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. Так как препарат Артлегиа показан к применению в комбинации с метотрексатом, который секретируется в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание при назначении препарата.

Фертильность

Клинические данные о влиянии олокизумаба на фертильность у человека отсутствуют.

В исследованиях на животных отрицательного воздействия олокизумаба на фертильность самцов и самок яванских макак не обнаружено.

Способ применения и дозы

Препарат Артлегиа вводится подкожно, в область бедра или передней брюшной стенки, 0,4 мл раствора с концентрацией 160 мг/мл единовременно. Перед введением раствор следует нагреть до комнатной температуры. Время хранения препарата при температуре >8 °С не должно превышать 4 часов.

Первое применение препарата проводят под контролем квалифицированного медицинского сотрудника. После первой инъекции следует наблюдать за состоянием пациента в течение 30 минут. После обучения технике выполнения подкожных инъекций под контролем медицинского сотрудника пациент (или лицо, осуществляющее за ним уход) может вводить препарат самостоятельно. Решение о возможности самостоятельного введения препарата Артлегиа пациентом принимает врач, имеющий опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита.

Для введения препарата Артлегиа следует использовать только шприцы для однократного применения.

Пропуск дозы

Если была пропущена очередная инъекция препарата, следует ввести пропущенную дозу как можно быстрее, при этом интервал между любыми двумя введениями должен составлять не менее половины интервала выбранного режима дозирования (см. Таблица 2).

Таблица 2. Действия в случае пропуска инъекции

Режим дозирования	Интервал от даты пропуска	Действие
ОКЗ 64 мг к4н	≤14 дней	Выполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику
>14 дней	Отменить пропущенную инъекцию
ОКЗ 64 мг к2н	≤7 дней	Выполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику
>7 дней	Отменить пропущенную инъекцию

ОКЗ – олокизумаб; к2н – каждые 2 недели; к4н – каждые 4 недели

Прекращение применения препарата

Терапию препаратом Артлегиа следует отменить, если у пациента наблюдается:

Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее следующим условиям:

повышение уровня ACT или АЛТ >8 верхних границ нормы (ВГН) в любое время независимо от уровня общего билирубина или сопутствующей симптоматики.
повышение уровня ACT или АЛТ >5 ВГН в течение ≥2 недель после инъекции независимо от уровня общего билирубина или сопутствующей симптоматики.
повышение уровня ACT или АЛТ >3 ВГН и уровня общего билирубина >2 ВГН.
повышение уровня ACT или АЛТ >3 ВГН, сопровождающееся симптомами поражения печени (усталость, тошнота, рвота, боль или болезненность в верхнем правом квадранте живота, лихорадка или сыпь).

У пациента наблюдаются любые из перечисленных ниже лабораторных отклонений:

абсолютное количество нейтрофилов <500×10⁶/л (<500 /мм³).
количество лимфоцитов по результатам двух последовательных анализов <500×10⁶/л (<500 /мм³).
количество тромбоцитов <50×10⁹/л (<50000 /мм³ или <50000×10⁶/л).

Подтвержденная беременность во время применения препарата Артлегиа (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особые указания»).

Тяжёлая или угрожающая жизни инфекция (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Артлегиа у детей и подростков младше 18 лет на данный момент не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Режим дозирования:

Рекомендуемая доза составляет 64 мг 1 раз каждые 4 недели или 1 раз каждые 2 недели подкожно.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (>65 лет): коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью: безопасность и эффективность препарата Артлегиа у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Данные по применению отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность препарата Артлегиа у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Данные по применению отсутствуют.

Инструкция по подготовке к инъекции и введению препарата

Извлеките флакон с препаратом Артлегиа из холодильника заранее: следует подождать примерно 30 минут перед инъекцией, чтобы препарат нагрелся до комнатной температуры. Не подогревайте препарат.

Подготовьтесь к инъекции

Шаг 1

Вымойте руки теплой водой с мылом, выберите ровную чистую поверхность, внимательно осмотрите флакон с препаратом и не используйте его, если:

он был извлечен из холодильника более 4 часов назад,
на нем указано неправильное название препарата,
истек срок годности, указанный на упаковке,
на флаконе имеются трещины, повреждения или утечка препарата,
раствор мутный, изменил цвет или содержит хлопья, или частицы.

Приготовьте одноразовый шприц для подкожных инъекций вместимостью 1-2 мл, две одноразовых стерильных инъекционных иглы (рекомендуется использовать иглу размера 18G для набора препарата из флакона и иглу 27G для выполнения подкожной инъекции), 2 спиртовые и 1 стерильную салфетки.

Шаг 2

Наденьте на шприц более толстую иглу для набора препарата, не снимая защитный колпачок. Удалите пластмассовую защитную крышку с флакона, протрите резиновую пробку спиртовой салфеткой.

Возьмите шприц в правую руку, удалите колпачок с иглы шприца и введите иглу вертикально в центр пробки флакона так, чтобы кончик иглы появился с внутренней стороны пробки.

Удерживая правой рукой шприц, возьмите левой рукой флакон и переверните его так, чтобы вся жидкость собралась над пробкой. Оттягивая поршень шприца вниз, наберите в шприц все содержимое флакона.

Вытащите иглу из флакона и закройте колпачком. Не снимая защитный колпачок замените на иглу для подкожных инъекций. Использованную иглу для набора препарата выбросьте в контейнер для острых предметов.

Внимание! Не выполняйте инъекцию иглой для набора препарата, это может привести к боли и повреждениям в месте инъекции.

Шаг 3

Осторожно снимите колпачок с иглы для подкожных инъекций. Не прикасайтесь к ней и соблюдайте осторожность чтобы не уколоться кончиком иглы. Удерживайте шприц вертикально и постучите по нему пальцем, чтобы пузырьки воздуха поднялись вверх. Удерживая шприц вертикально, медленно сдвиньте поршень чтобы изгнать из шприца воздух и избыточный объем жидкости так, чтобы поршень шприца остановился на отметке 0,4 мл.

Поместите шприц на картонную коробку таким образом, чтобы игла оставалась сверху упаковки и не касалась других поверхностей.

Выберите место для инъекции

Выберите место инъекции на верхней части бедра или на животе на расстоянии не менее 5 см от пупка. Если инъекции делает медицинский работник, то препарат можно вводить в другие места для подкожных инъекций. Не рекомендуется введение препарата в места родинок, шрамов, повреждений или уплотнений, покраснений, повышенной чувствительности кожных покровов.

Рекомендуется регулярно менять место введения препарата. Новое место для инъекции должно находиться на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места инъекции. При желании можно поочередно выполнять инъекции под кожу бедер и живота.

Выполните инъекцию

Протрите кожу выбранного места инъекции новой спиртовой салфеткой. Позвольте месту инъекции высохнуть и не прикасайтесь к нему до инъекции.

Осторожно сожмите кожу вокруг обработанного места инъекции второстепенной рукой (например, если Вы правша, используйте левую руку) и плотно удерживайте ее.

Удерживайте шприц в ведущей руке над приподнятым участком кожи под углом 90 градусов. Воткните иглу в кожу быстрым плавным толкающим движением. Если количество подкожного жира на брюшной стенке невелико, можно выполнять инъекцию под углом 45 градусов.

Не смещайте иглу относительно тканей и медленно нажимайте на поршень, пока весь объем препарата из шприца не будет введен под кожу. Поршень должен достичь дна шприца. Подождите несколько секунд перед извлечением иглы.

Извлеките иглу из кожи под тем же углом, под которым она была введена. В месте инъекции возможно небольшое кровотечение. При необходимости приложите стерильную салфетку на место инъекции.

Помните!

Выбрасывайте использованные шприцы в контейнер для острых предметов сразу после инъекции. Когда контейнер будет заполнен полностью, аккуратно и тщательно закройте его и выкиньте в мусорное ведро.

Всегда используйте новый шприц, не используйте повторно старые шприцы.

Побочное действие

Безопасность применения препарата Артлегиа оценивалась в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании CREDO1. Всего в исследовании участвовало 428 пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом с недостаточным контролем на терапии метотрексатом. 142 пациента получали олокизумаб в дозе 64 мг один раз каждые 2 недели (к2н), 143 пациента получали олокизумаб 64 мг один раз каждые 4 недели (к4н), 143 пациента получали плацебо. Все пациенты находились на фоновой терапии метотрексатом.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были лейкопения, нейтропения, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Перечень нежелательных реакций приведен в соответствии с системно-органными классами (СОК) MedDRA. В пределах каждого класса нежелательные реакции распределены по категориям частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна.

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции на применение олокизумаба

Класс частоты
Перечень СОК	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекции и паразитарные заболевания		бронхит	легочный туберкулез, кандидоз кожи, вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, подкожный абсцесс, рожистое воспаление, сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией, синдром токсического шока
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	лейкопения, нейтропения	эозинофилия
Нарушения метаболизма и питания		гиперхолестеринемия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ	повышение уровня ГГТ
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		зуд, сыпь	изменение цвета пота, дерматит, экхимоз, зудящая сыпь
Общие нарушения и реакции в месте введения			боль в месте инъекции, эритема
Лабораторные и инструментальные данные		позитивный тест на микобактерию туберкулеза

Перфорации дивертикула

Несмотря на то, что у пациентов в исследовании CREDO1 не было выявлено нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанных с применением олокизумаба, в продолжающихся клинических исследованиях, включающих в общей сложности более 2000 пациентов с ревматоидным артритом, были зарегистрированы случаи перфорации дивертикула, связанные с применением олокизумаба. Частота данной нежелательной реакции неизвестна. В связи с тем. что риск перфорации желудочно-кишечного тракта характерен для ингибиторов ИЛ-6, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с факторами риска перфорации ЖКТ.

Реакции гиперчувствительности

В исследовании CREDO1 наблюдалось дозозависимое увеличение реакций гиперчувствительности в группах пациентов, получавших олокизумаб: доля пациентов, у которых в ходе лечения возникло хотя бы одно нежелательное явление, относящееся к реакциям гиперчувствительности, включая: зуд, сыпь, аллергический дерматит, повышение уровня эозинофилов в крови, составила 4,2% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 7,0% в группе, получавшей олокизумаб к2н и 2,1% в группе плацебо.

Инфекции

В исследовании CREDO1 инфекции встречались с приблизительно одинаковой частотой во всех терапевтических группах: 14,1% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 15,4% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 16,2% в группе плацебо.

В группе пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к2н, чаще развивались связанные с инфекциями серьезные нежелательные явления (2.8%) по сравнению с группой пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н (0%) и плацебо (1,4%).

Повышение уровня печеночных трансаминаз

В исследовании CREDO1 частота повышения АЛТ, расцененного исследователями как нежелательное явление, составляла 23,2% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н. 17,5% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 17,7% в группе плацебо. Частота повышения ACT, расцененного исследователями как нежелательное явление, составляла 15,5% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 11,2% группе, получавшей олокизумаб к2н и 7,0% в группе плацебо.

В целом в течение периода терапии наблюдались колебания индивидуальных уровней АЛТ. Всего подъем уровня АЛТ выше верхней границы нормы (1×ВГН) отмечался хотя бы один раз за период лечения (24 недели) приблизительно у 50% пациентов, получавших олокизумаб и у 27% пациентов, получавших плацебо (Таблица 4). Ни у кого из пациентов не отмечалось одновременного повышения АЛТ и ACT >3×ВГН с повышением билирубина >2×ВГН.

Таблица 4 Повышение уровня АЛТ у пациентов в исследовании CREDO1

Уровень АЛТ	Доля пациентов
Исходный уровень	За период лечения*
ОКЗ 64 мг к4н	ОКЗ 64 мг к2н	Плацебо	ОКЗ 64 мг к4н	ОКЗ 64 мг к2н	Плацебо
>1×ВГН ≤3×ВГН	9,9%	8,4%	9,9%	52,9%	47,5%	27,0%
>3×ВГН ≤5×ВГН	0	0	0	5,7%	6,4%	3,5%
>5×ВГН	0	0,7%	0	5,7%	2,8%	1,4%

*учитывалось наибольшее значение АЛТ у каждого пациента за 24-недельный период лечения
ВГН – верхняя граница нормы; ОКЗ – олокизумаб

Гиперлипидемия

В исследовании CREDO1 повышение уровня липидов крови на фоне лечения, расцененное исследователями как нежелательное явление, наблюдалось у 8,5% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 8,4% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 2,8% пациентов в группе плацебо.

В среднем уровни общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП возрастали в группах пациентов, получавших олокизумаб, в течение первых 4 недель терапии. Затем в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, средние уровни липидов снижались и к концу периода лечения возвращались к значениям в группе плацебо, тогда как у пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н, высокие средние уровни липидов в крови сохранялись до конца периода лечения.

Нейтропения

В исследовании CREDO1 среднее абсолютное число нейтрофилов через 12 недель терапии снизилось в группах, получавших олокизумаб, по сравнению с плацебо и затем оставалось стабильным до конца периода лечения (Таблица 5).

Таблица 5. Динамика среднего абсолютного числа нейтрофилов в течение 24 недель терапии

Длительность лечения	Препарат и доза
ОКЗ 64 мг к4н	ОКЗ 64 мг к2н	Плацебо
0	5,9×10⁹/л	5,2×10⁹/л	5,7×10⁹/л
12 недель	3,9×10⁹/л	3,4×10⁹/л	5,6×10⁹/л
24 недели	3,7×10⁹/л	3,2×10⁹/л	5,3×10⁹/л

Соответственно доля пациентов, у которых хотя бы один раз в ходе лечения регистрировалось такое нежелательное явление, как нейтропения, составляла 11,2% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 7,7% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 3,5% пациентов в группе плацебо.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки не наблюдалось. Однако дополнительные клинические данные показывают, что общий профиль безопасности олокизумаба у пациентов, получавших препарат в дозе 240 мг к2н (480 мг в месяц) в течение 12 недель сопоставим с общим профилем безопасности у пациентов, получавших препарат в рекомендованной дозе.

Дети

Данные о передозировке у детей отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальные клинические исследования лекарственных взаимодействий олокизумаба не проводились. По результатам клинического исследования CREDO1 не сообщалось о случаях клинически значимых лекарственных взаимодействий олокизумаба с другими препаратами.

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1A1/2, 2В6, 2С9, 3А4/5 и 2С19, а также на активность NTCP. Таким образом, следует принимать во внимание, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз препаратов, метаболизируемых данными изоформами CYP, после начала применения препарата Артлегиа.

Концентрация следующих препаратов может снизиться при совместном применении с препаратом Артлегиа (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин); оральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин; сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам, бромазепам).

Особые указания

Назначать лечение препаратом Артлегиа и наблюдать за ходом лечения разрешается врачам, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.

Анафилактические или анафилактоидные реакции: введение препаратов, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности к препарату, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа. Таким образом, первое введение препарата Артлегиа следует выполнять в медицинском учреждении, где имеются лекарственные средства и оборудование для купирования анафилактических и анафилактоидных реакций. В клинических исследованиях был отмечен случай серьезной анафилактической реакции на введение препарата Артлегиа.

Инфекции: для пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение препарата Артлегиа связано с повышенным риском развития или активизацией инфекций. Не следует начинать терапию препаратом Артлегиа пациентам с инфекциями в активной фазе. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом Артлегиа пациентов, имеющих факторы риска развития инфекций. При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Артлегиа следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.

Туберкулезная инфекция: перед началом терапии препаратом Артлегиа необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом терапии препаратом Артлегиа следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.

Следует с осторожностью назначать препарат Артлегиа пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, на общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением препарата Артлегиа у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы применения препарата.

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: при применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения препаратом Артлегиа, следует незамедлительно провести обследование пациента.

Почечная недостаточность: пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование препарата Артлегиа. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени: применение препарата Артлегиа так же, как и других ингибиторов ИЛ-6, связано с повышением уровня АЛТ, ACT и гамма-глутамилтрансферазы (см. раздел «Повышение уровня печеночных трансаминаз»). Пациентов с уровнем АЛТ или ACT ≥1,5×ВГН не включали в клиническое исследование. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Мониторинг лабораторных показателей крови: в клинических исследованиях было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечения препаратом Артлегиа и другими ингибиторами ИЛ-6. По данным применения других ингибиторов ИЛ-6, нейтропения на фоне лечения не приводила к повышению частоты инфекций. Пациентов с уровнем лейкоцитов <3,5×10⁹/л, уровнем нейтрофилов <2000×10⁶/л (<2000/мм³) не включали в клиническое исследование.

Злокачественные новообразования: данные о безопасности применения олокизумаба у пациентов со злокачественными новообразованиями отсутствуют, риск развития злокачественных опухолей на фоне терапии препаратом Артлегиа не известен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 160 мг/мл.

По 0,4 мл препарата во флаконах вместимостью 2 мл из стекла, укупоренных пробками из хлорбутилкаучука и герметизированные колпачками комбинированными алюминиевыми с пластмассовыми отщелкивающимися крышками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

В защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Российская Федерация, Ярославская обл., г.о.г. Ярославль, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15.

Владелец регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая претензии от потребителей:

АО «Р-Фарм», Россия

123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Содержание

Русское название

Английское название

Латинское название

Фармакологическая группа вещества Олокизумаб

Нозологическая классификация

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Олокизумаб

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Олокизумаб

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

Торговые названия с действующим веществом Олокизумаб

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества ОЛОКИЗУМАБ

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Войти

Полный текст:

Аннотация

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Введение

Заключение

Список литературы

Об авторах

Рецензия

Для цитирования:

For citation:

Артлегиа — инструкция по применению

Регистрационное удостоверение:

Торговое наименование:

Международное непатентованное наименование:

Лекарственная форма:

Состав на 1 мл:

Описание

Фармакотерапевтическая группа:

Код ATX:

Фармакологические свойства:

Показания к применению

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Инструкция по подготовке к инъекции и введению препарата

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая претензии от потребителей:

Комментарии

Показания активного вещества
ОЛОКИЗУМАБ