Определение клинический руководство по

Под термином «Надлежащая клиническая практика» (Good Сlinical Рractice, GCP) понимают стандарт клинических исследований, охватывающий планирование, проведение, завершение, проверку, анализ результатов, составление отчетов и ведение документации, который обеспечивает научную значимость исследований, их этическую приемлемость и полную документированность клинических характеристик изучаемого лекарственного препарата.

Как неоднократно отмечалось в отечественной и зарубежной литературе, а также в документах ВОЗ, потребительские свойства лекарственных препаратов – эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества – обеспечиваются благодаря соблюдению важнейших отраслевых правил, иначе говоря, стандартов или кодексов GLP, GCP и GMP в процессе их разработки, испытания и производства.

В последние годы журнал «Фарматека» уделял особое внимание проблемам внедрения правил GMP в отечественной индустрии лекарств, и этот стандарт рассматривался достаточно подробно*. Недавно был опубликован обзор международных правил GLP в сравнении с российскими правилами доклинических исследований фармакологических веществ**. Но обзорный материал, посвященный правилам GCP, в журнале опубликован не был, хотя организационные и этические аспекты проведения клинических испытаний новых препаратов затрагивались во многих статьях [1–6]. Обзор по правилам GCP позволил бы обобщить и подвести итоги предыдущих публикаций по организации клинических испытаний. Кроме того, он мог бы привлечь внимание к существованию прямой связи между правилами GCP и GMP. Речь идет о дополнениях к правилам GMP для изготовления экспериментальных препаратов (см. ниже).

Международные руководства по клинической практике

В настоящее время на международном уровне действуют 4 основных руководящих документа, определяющие порядок планирования и проведения клинических испытаний лекарственных препаратов. Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации [4, 7] определяет основополагающие этические принципы проведения исследований в данной области. Последние расширены и уточнены в рекомендациях Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS)*. Наряду с этим имеются два широко признанных в мире кодекса GCP, устанавливающие организационно-методические требования к исследованиям. Первый был выпущен Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1995 г. [8], второй, разработанный в рамках ICH (кодовое обозначение E6, т.е. шестой документ в разделе «Эффективность» – Efficacy), вступил в силу в 1997 г. [9]. Оба руководства содержат ссылки на Хельсинскую декларацию, ее полный текст дан в виде приложения к документу ВОЗ.

Хельсинская декларация об этических принципах медицинских исследований, проводимых на людях, впервые была опубликована в 1964 г. С того времени она неоднократно уточнялась, однако ее основные положения остались неизменными. Декларация содержит руководящие принципы и рекомендации, адресованные каждому врачу, в отношении этики и прав человека, а также научных и медицинских норм в клинических исследованиях. В соответствии с ней миссия врача заключается в сохранении здоровья людей, а целью биомедицинских исследований на человеке является улучшение диагностических, терапевтических и профилактических методов.

С конца 70-х гг. прошлого века CIOMS разрабатывал международные методические документы, направленные на внедрение принципов Хельсинской декларации в различных странах с учетом местных особенностей культуры, социально-экономических условий, традиций, законов и правил. Эта работа была завершена выходом нескольких руководств, в частности, по этическому обзору эпидемиологических исследований (1991) и этическим принципам биомедицинских исследований на людях (1993) [10–12]. Данные базовые международные руководства, получившие широкое признание, – результат длительных консультаций с участием широкого круга специалистов из индустриальных и развивающихся стран, представлявших министерства здравоохранения, медицинские исследовательские учреждения, этику, философию и право.

ВОЗ активно содействовала всеобщему признанию принципов Хельсинской декларации. Ее основные положения были отражены в документе ВОЗ «Принципы клинической оценки лекарств« уже в 1968 г. [13]. В 1975 г. были опубликованы более подробные рекомендации ВОЗ по оценке лекарств [14], которыми эти положения закреплялись. Рекомендации содержали прямые ссылки на Хельсинскую декларацию. В дальнейшем эти документы легли в основу руководства ВОЗ по GCP.

Правила GСP, также как и правила GLP и GMP, впервые появились в США. Первый вариант правил GСP был опубликован Администрацией по пищевым и лекарственным продуктам (FDA) в 1978 г. в форме проекта. С 1980 г. начались инспекционные проверки хода клинических испытаний на соответствие этому стандарту – вначале в США, а затем и за пределами страны. В 1987 г правила GСP были приняты во Франции, в 1989 г. – в cкандинавских странах и Японии. В 1990 г. Комиссией ЕC были опубликованы так называемые Европейские правила GСP, получившие официальный статус во всех странах Сообщества в 1991 г.

Следование стандарту GСP при проведении ключевых или определяющих (pivotal) клинических испытаний является одним из важнейших условий регистрации новых лекарственных препаратов в индустриальных странах. Результаты исследований, выполненных без соблюдения правил GСP, могут быть приняты к рассмотрению лишь в качестве дополнительных (supporting data). Необходимо подчеркнуть, что исследования, изначально спланированные и проведенные без соблюдения правил GСP, не могут быть приведены к этому стандарту ретроспективно, например, путем какой-либо обработки данных.

Правила GCP ВОЗ и ICH

Правила надлежащей клинической практики ВОЗ были подготовлены в 1991–93 гг. С этой целью было проведено несколько совещаний, в которых участвовали сотрудники органов нормативного контроля лекарств, представители фармацевтической промышленности и ученые-медики из Бельгии, Бразилии, Дании, Замбии, Индонезии, Китая, России*, США, Швеции и Японии. Выработанный в ходе совещаний проект Правил рассылался на согласование органам государственного управления, научным учреждениям и производителям лекарств во многих странах мира. Окончательный вариант документа был утвержден в 1993 г. на 6 заседании Комитета экспертов ВОЗ по использованию основных лекарств и опубликован в качестве приложения к докладу Комитета в 1995 г. Как и другие официально опубликованные материалы экспертных комитетов, доклад с приложениями прошел процедуру рассмотрения на заседании Исполкома и был одобрен этим руководящим органом ВОЗ. Таким образом, документ ВОЗ отражает глобальный консенсус министерств здравоохранения всех 190 с лишним стран-членов Организации.

Международная конференция по гармонизации требований к лекарствам (ICН)* разрабатывала свои рекомендации по GCP в период с 1992 по 1996 гг. К их подготовке привлекались многие эксперты, участвовавшие в разработке документа ВОЗ. В итоге, оба документа согласуются друг с другом в части принципов, хотя между ними имеются определенные различия. Правила ICН являются результатом процесса гармонизации, в котором участвуют контрольно-разрешительные органы и инновационная фармацевтическая промышленность Евросоюза, США и Японии (отсюда одно из названий конференции – «трехсторонняя инициатива»).

Иначе говоря, все методические материалы ICН, в т.ч. и правила GСP, отражают и гармонизируют существующие на текущий момент нормативные документы и сложившуюся практику 17 ведущих индустриальных государств, включающих США, страны Западной Европы и Японию. По сути, они предназначены для использования в странах так называемого «золотого миллиарда», входящих в первую двадцатку индустриальных держав**. По своему географическому охвату трехсторонние правила GCP, как и другие материалы ICН, являются межрегиональными, но не носят глобального характера. Отметим, что по числу стран и их площади на государства ICН приходится лишь около 1/10 части земного шара (рисунок), по числу населения – около 15 % жителей планеты.

Документ ВОЗ основан не только на положениях Хельсинской декларации, но также на опубликованных ранее рекомендациях экспертов и разработанных CIOMS международных этических принципах биомедицинских исследований на людях. Соответственно текст ВОЗ признает существующие различия между культурами разных стран. Этот документ направлен на достижение общего понимания и реализации этических принципов во всем мире. Он содержит многие положения, содержащиеся в тексте правил ЕС, в частности, в отношении прав лиц, являющихся объектами исследований, а также ответственности исследователей. В руководстве ВОЗ более детально, чем в других аналогичных документах, отражена специфическая роль органов нормативного контроля лекарств.

Правила GCP ВОЗ отражают сложившуюся в мире практику деления клинических испытаний на фазы; они содержат краткие характеристики четырех фаз. При этом уточняется, что в рамках I и II фаз объектами исследований являются в основном активные ингредиенты (лекарственные субстанции). При описании I фазы отмечается, что она часто проводится на здоровых добровольцах. В отношении III фазы подчеркнуто, что в ее рамках изучаются конкретные лекарственные формы активных ингредиентов, а не сами фармацевтические субстанции.

При составлении текста ICН были учтены правила GCP США, ЕС и ВОЗ. Это руководство имеет целью обеспечить регуляторное признание во всех странах-участницах инициативы документации, содержащей результаты исследований по разработке новых препаратов. Акцент в этом руководстве сделан на обязанностях спонсора, т.е. фирмы-разработчика, что отражает подходы, преобладающие в США и некоторых странах Западной Европы. Правила ICН содержат ссылки на 70 с лишним документов, следование которым необходимо при подготовке и проведении клинических испытаний. Таким образом, сделана попытка охватить все существующие в странах ЕС, США и Японии официальные требования в отношении организации клинических исследований.

Кроме того, следует учитывать, что текст GCP ICН — лишь один из обширного пакета трехсторонних документов, касающихся оценки эффективности новых препаратов. Эти материалы включают большое количество других методических рекомендаций, посвященных различным аспектам организации клинических испытаний. Примеры таких документов приведены в списке литературы [15–17]. В них содержатся весьма существенные разделы в отношении общего порядка работы в данной области, в т. ч. классификация отдельных видов исследований по их целям, а также по фазам. В связи с этим в основном тексте (Е6) классификация опущена. Иначе говоря, помимо самого текста правил GCP для их внедрения необходимо иметь около 80 других документов. По этой причине странам, не входящим в трехстороннюю инициативу, крайне трудно или даже невозможно полностью внедрить Правила ICН.

Терминологический раздел трехстороннего документа расширен в сравнении с соответствующей частью текста ВОЗ. В нем приведены определения двух консультативных органов, призванных обеспечить справедливые экономические и социальные условия участия испытуемых — «Наблюдательный совет учреждения» (Institutional Review Board, IRB) и «Независимый этический комитет» (Independent Ethics Committee, IEC). Их функции и состав весьма близки и создаются они на альтернативной основе (либо один, либо другой). Первый из них отражает опыт США, второй – практику отдельных государств Западной Европы.

Определения двух почти идентичных органов появились в связи с тем, что при согласовании текста американские специалисты не смогли договориться со своими европейскими коллегами относительно одной дефиниции, которая устроила бы всех (включая представителей Японии). Для специалистов стран-участниц ICН соседство двух определений не осложняет пользование документом, поскольку они имеют достаточное представление либо о Совете учреждения, либо об Этическом комитете. Однако в странах, не имеющих еще необходимого опыта в области применения правил GCP, описание двух близких органов в одном нормативном документе без каких-либо пояснений может вызвать недоумение. Положение усугубляется упоминанием третьего аналогичного органа – «Независимого комитета по мониторингу данных» (Independent Data-Monitoring Committee, IDMC). Исходя из этих соображений, в Правилах GCP ВОЗ прописан лишь один орган – «Этический комитет» (еthics сommittee).

Рассматриваемые руководства по GCP по-разному трактуют принцип информированного согласия на участие в испытаниях. В документе ВОЗ, в полном соответствии с Хельсинской декларацией (в формулировке, существовавшей на момент утверждения текста ВОЗ), четко указано, что для участия в нетерапевтических исследованиях, т.е. не приносящих прямой медицинской помощи испытуемым, необходимо письменное согласие добровольца (раздел 3.3.g). Согласно Правилам ICН нетерапевтические исследования могут проводиться также и с согласия представителей лиц-участников (п. 4.8.14). Такая формулировка, безусловно, расширяет возможности экспериментаторов по привлечению дополнительных категорий субъектов исследований. В некоторых культурах, однако, она может повести к ущемлению прав определенных групп лиц. Речь при этом идет не только о малолетних детях или умственно неполноценных гражданах, но и о совершеннолетних и здоровых «младших членах» общины, решения за которых, по традиции, могут принимать глава семьи, лидеры клана и т.п.

Российские правила качественных клинических испытаний

Как уже отмечалось в журнале «Фарматека», советские, а затем и российские авторитеты из числа фармакологов и клиницистов длительное время отвергали принципы Хельсинской декларации и основанные на них Правила GCP [4]. Однако во второй половине 90-х гг., по мере возрастания числа предложений зарубежных фармацевтических фирм о проведении в России испытаний своих препаратов, ситуация начала меняться в лучшую сторону.

В 1996 г., после утверждения окончательного варианта трехсторонних Правил GCP, представители крупнейших фармацевтических корпораций обратились в Минздрав РФ с предложением принять эти Правила в качестве национального стандарта. Такое решение было выгодно, прежде всего, зарубежным фирмам. Есть все основания полагать, что ведущие разработчики и производители лекарств организуют испытания своих препаратов в странах с потенциально емким рынком не столько в научных, сколько в коммерческих целях – для завоевания рынка. Для выполнения этой основной задачи методический уровень проводимых в стране исследований не столь важен; здесь главное – приучить врачей и пациентов к своим «брендам». Кроме того, работа по «гармонизированным» правилам GCP дает возможность фирмам добирать дополнительное число пролеченных пациентов и, тем самым, ускорять регистрацию соответствующих препаратов в странах-участницах ICН. Таким образом, переход отечественных клинических баз на работу по трехсторонним правилам GCP позволяет инофирмам получать двойную выгоду от испытаний своих препаратов в России.

Вместе с тем, в расширении объемов испытаний зарубежных препаратов заинтересована и российская сторона. Благодаря этому в страдающие от нехватки лекарств лечебно-профилактические учреждения бесплатно поступают эффективные медикаменты. Руководители и ведущие специалисты клинических центров получили возможность дополнительно заработать и, одновременно, участвовать в научных исследованиях, публиковать их результаты. Не остается в накладе и Минздрав, поскольку увеличение количества клинических испытаний, проводимых в стране, ведет к росту числа регистрируемых зарубежных препаратов.

К этому моменту окончательно выяснилась неспособность работников Минздрава РФ подготовить отечественные правила GCP, несмотря на щедро раздававшиеся обещания «вот-вот» выпустить такой документ [18, 19]. Таким образом, предложение инофирм пришлось как нельзя более кстати. Возможно, именно поэтому министерские чиновники поспешили согласиться на него, не прочитав внимательно предложенный для утверждения текст. Так появился на свет парадоксальный по форме документ «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации». Согласно его титульному листу, дословный перевод текста ICН с прямым указанием на то, что он распространяется на страны ЕС, Японию и США*, был одобрен Фармакологическим государственным** комитетом (протокол № 8 от 26 июня 1997 г.), а также утвержден Начальником Управления государственного** контроля лекарственных средств и медтехники (12 августа 1997 г.) и первым заместителем Министра здравоохранения РФ (7 сентября 1997 г.). Иными словами, государственные служащие одобрили документ, не имевший касательства к государству, на службе которого они состояли.

Можно предположить, что в дальнейшем это уникальное творение все же попало на глаза юридически грамотным людям, поскольку год спустя его текст был надлежащим образом отредактирован и оформлен в виде ОСТа 42–511–99 [20]. Следует отметить, что в принятом в 1998 г. Федеральном законе «О лекарственных средствах» нашли отражение многие принципы Хельсинской декларации и, соответственно, правил GCP.

Ошибки в оформлении первых российских правил GCP затронуты здесь в связи с тем, что они свидетельствуют о непонимании многими работниками отечественного фармацевтического сектора механизмов международного сотрудничества в данной области. Взвешенный взгляд на эти механизмы отражен в позиции украинских специалистов: «Для участия в международных кооперативных клинических исследованиях местные регуляторные требования необходимо привести в соответствие с регламентом Международной конференции по гармонизации, учесть рекомендации ВОЗ, Европейского этического комитета и рабочей группы по этике Европейского форума по GCP» [21]. Из всего этого комплекса ориентиров российское медицинское начальство заметило только один.

Очевидно, что в России при выборе основы для принятия национальных требований GCP следовало бы рассмотреть альтернативы. Насколько можно судить, вариант использования руководства ВОЗ не рассматривался. Между тем, имеются веские аргументы в пользу именно такого варианта.

Основное преимущество правил ВОЗ заключается в том, что они пригодны для применения в любом регионе мира и в странах с различными традициями, особенностями культуры и социально-экономическими условиями. Российские специалисты и Минздрав РФ участвовали в разработке и утверждении этого документа на всех этапах: предварительные консультации, заседания экспертного комитета, уставная сессия Организации. Иначе говоря, данное руководство составлено при участии России и адресовано всем странам-членам ВОЗ, в т.ч. и России.

Пояснения относительно деления испытаний на фазы и возможности использования здоровых лиц в качестве испытуемых, не прописанные в основном тексте правил ICН, представляются исключительно важными для России в связи с отсутствием соответствующих указаний* в отечественных нормативных документах. Как отмечено выше, эти пояснения не вошли в текст GCP ICН лишь потому, что они прописаны более детально в других трехсторонних документах, таких как «Общие соображения относительно клинических испытаний» [15] и др.

В официальных российских документах экспериментальные препараты до этапа их регистрации, как правило, именуются «фармакологическими веществами», что соответствует понятию «активные ингредиенты» согласно международной терминологии. Это грубо искажает внутреннюю сущность предрегистрационных клинических испытаний, так как согласно общепринятой практике, отраженной в материалах ВОЗ, объектами наиболее массовых этапов исследований являются не сами лекарственные субстанции (или «фармакологические вещества»), но их специфические дозированные формы.

Именно по этой причине зарегистрировать в так называемых «цивилизованных странах» можно лишь фармацевтический (лекарственный) продукт, т.е. определенную дозированную форму конкретного производителя, в характерной упаковке и произведенную по определенной технологии. Сами лекарственные субстанции в этих странах регистрации не подлежат. Российские же регуляторные органы до сего времени не уловили принципиального различия между активными субстанциями и фармацевтическими продуктами, в связи с чем и допускают регистрацию субстанций.

В пользу текста ICН говорит то соображение, что им пользуются практически все ведущие в мире фирмы-разработчики новых препаратов, на долю которых приходится свыше 80 % выводимых на мировой рынок оригинальных лекарств. По этой причине принятие его в России может содействовать дальнейшему расширению участия отечественных клинических баз в международных многоцентровых исследованиях лекарственных средств. При этом, однако, следует учитывать тот факт, что руководство ICН по GCP отражает уровень организации клинических испытаний, еще не достигнутый в нашей стране. Как уже отмечалось, в России официально не признана практика деления клинических испытаний на фазы, нет полной ясности относительно возможности проведения отдельных этапов исследований на здоровых людях. Этические комитеты учреждений только начинают создаваться; в этом деле остается много спорного [23]. Отсутствуют десятки нормативов, необходимых для внедрения трехсторонних правил GCP. В странах-участницах Международной конференции по гармонизации эти базовые условия были достигнуты уже 10–20 лет назад. По этой причине в рамках трехсторонней инициативы основное внимание теперь сконцентрировано не на том, как правильно проводить клинические испытания, а на унификации порядка документального оформления результатов исследований с тем, чтобы сократить и упростить процедуру регистрации лекарств в странах-участницах ICН.

К тому же российские специалисты и учреждения не могли влиять на содержание указанного документа, поскольку, как известно, Россия не входит в число стран-участниц ICН. Иными словами, текст ICН был подготовлен без нашего участия и не учитывает особенностей ситуации в России. В свете вышесказанного утверждения о том, что отраслевой стандарт «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» максимально приближен к рекомендациям ВОЗ [24] не представляются вполне объективными.

В то же время это не означает, что решение о признании руководства ICН в принципе невыгодно для российской стороны. Выгода, причем не только сиюминутная, но и в стратегическом плане, может быть получена, однако она не придет автоматически. Для ее извлечения необходимо в кратчайший срок сократить существующий в настоящее время разрыв в уровне проведения клинических испытаний между Россией, с одной стороны, и США, Великобританией и Швецией – с другой. С этой целью необходимо незамедлительно разработать и утвердить внушительный пакет нормативов в поддержку правил GCP. Один норматив этого ряда – специфические правила GMP, применимые к производству предназначенных для проведения клинических испытаний экспериментальных препаратов, хотелось бы рассмотреть подробнее.

Правила GMP для производства экспериментальных препаратов

Оба рассматриваемых руководства по GCP указывают на необходимость изготовления исследуемых препаратов в соответствии с принципами GMP (п. 5.6 текста ВОЗ; п. 5.13.1 текста ICН). Такое же требование содержится в проекте Директивы ЕС (2001) по клиническим испытаниям (п. 12). Еще в январе 1991 г. в документе Европейского Сообщества (111/3044/91), опубликованном для обсуждения, было признано нелогичным, что экспериментальные препараты не подлежат контролю, обязательному в отношении тех лекарственных средств, прототипами для которых они являются. Большинство комментариев на документ, поступивших от заинтересованных сторон, подтверждало это мнение.

Однако экспериментальные препараты, особенно используемые на ранних этапах клинического изучения, обычно производятся не по утвержденному регламенту, часто в отсутствие окончательных данных о свойствах дозированной формы, а иногда и активной субстанции. Поэтому правила GMP не могут быть применены к ним в полном объеме. Следовательно, необходимы поправки и уточнения на этот счет. С учетом этих соображений, все 3 широко признанные в мире кодекса GMP (ВОЗ, ЕС и PIC) содержат приложения, уточняющие специальные требования к производству экспериментальных продуктов.

Приложения к правилам GMP для производства исследуемых образцов касаются тех аспектов GMP, которые в отношении этой категории препаратов могут иметь свои особенности. Они также включают указания относительно предписания к выдаче, отгрузки и возврата клинических запасов, которые увязаны с правилами GCP.

В соответствующем тексте ВОЗ [25] отмечается: «Настоящее руководство является дополнением как к руководству по GMP, так и руководству по надлежащей клинической практике (GCP) испытаний фармацевтических препаратов. Применение принципов GMP к изготовлению исследуемых продуктов необходимо по нескольким соображениям:

Чтобы гарантировать постоянство между сериями и внутри серий исследуемого препарата и обеспечить, таким образом, надежность клинических испытаний. Чтобы гарантировать соответствие свойств исследуемых образцов и препаратов будущего промышленного изготовления и, тем самым, обеспечить применимость клинического испытания к эффективности и безопасности препарата, который поступит на рынок. Чтобы защитить субъектов клинических испытаний от некачественных продуктов, полученных в результате производственных ошибок (пропуск таких критических стадий, как стерилизация, контаминация и перекрестная контаминация, пересортица, ошибочная маркировка и т.д.) или из-за низкого качества исходного сырья и материалов первичной упаковки». Как следует из материалов ВОЗ, крайне важен выбор дозированной формы для клинических испытаний. Известно, что на ранних этапах исследований лекарственная форма может существенным образом отличаться от окончательной. Например, в исследованиях препарат может приниматься в капсулах, в то время как коммерческий продукт намечено выпускать в форме таблеток. Однако в III фазе испытаний лекформа должна быть такой же, как планируемая для промышленного производства. В противном случае результаты клинических испытаний не будут надежно удостоверять эффективность и безопасность препарата, поступающего на рынок.

Если есть значительное различие в лекарственных формах на этапе клинических испытаний и при выходе на рынок, необходимо представить в регистрационные органы данные, подтверждающие, что окончательная лекарственная форма эквивалентна в части биодоступности и стабильности той, что использовалась при клинических испытаниях. После внесения изменений в пропись лекформы и в технологические процессы, вслед за масштабированием и переносом производства на другие участки, окончательно выбранные производственные условия должны пройти ревалидацию.

Традиционным подходом к изготовлению «клинических образцов» является использование опытно-наработочной, иначе пилотной, установки (pilot plant), предназначенной, в первую очередь, для отработки технологии. Такой подход экономически наиболее выгоден предприятиям, поскольку избавляет их от необходимости создавать специальные производственные линии. К тому же продукция, получаемая в результате технологических экспериментов, не списывается, но используется в медико-биологических исследованиях. Однако такое совмещение противоречит принципам GMP, в частности, требованию постоянства условий производства одного продукта от серии к серии. Очевидно, что отработка технологии невозможна без изменения процессов, а иногда и прописи лекформы.

Соответственно, по мере внедрения правил GMP в фармацевтическое производство, стали использоваться другие варианты изготовления клинических материалов. Среди них можно выделить следующие:

• Установка, смонтированная только для выпуска экспериментальных препаратов и не предназначенная для отработки технологии. При этом нередко используется малогабаритная аппаратура, аналогичная по конструкции и принципам действия полномасштабному промышленному оборудованию. На некоторых фирмах такие установки неофициально именуются «аптеками» (pharmacy). Очевидно, такое название призвано подчеркнуть необходимость соблюдения чистоты, порядка и аккуратности при работе с ними.

• Производственная линия, предназначенная для выпуска как образцов для III фазы испытаний, так и для последующего промышленного производства коммерческой продукции в начальный период времени (например, 1–2 года) после регистрации препарата (так называемое «первичное производство»).

Такие варианты организации производства клинических образцов не противоречат принципам GMP. В тех случаях, когда предполагается достаточно большой расход «образцов для клиники», например, при международных многоцентровых исследованиях, практикуется их выпуск в условиях полномасштабного производства.

Некоторые производственные процессы для исследуемых лекарственных средств могут не проходить валидацию в таком объеме, который требуется для серийного производства. Иногда нет необходимости разрабатывать регламент и технологические инструкции, но для каждой производственной операции или поставки должны составляться четкие письменные инструкции и протоколы. Протоколы имеют особенное значение для подготовки окончательной версии документации, которая будет использоваться в серийном производстве. Протоколы серий должны храниться по меньшей мере 2 года после завершения клинического испытания.

Предписание может содержать требование приготовления и/или упаковки определенного количества единиц, а также их транспортировки. Только спонсор может выдать предписание производителю исследуемых препаратов. Оно должно представляться в письменном виде и быть достаточно точным, чтобы избежать ошибок в толковании. Предписание должно быть официально санкционировано и относится к утвержденному досье спецификаций на препарат.

Вся информация, необходимая для составления подробных письменных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, реализации серии, условиям хранения и транспортирования, должна содержаться в досье спецификаций на препарат. Досье необходимо постоянно обновлять, обеспечивая при этом прослеживаемость предыдущих версий.

Спецификации могут изменяться в процессе разработки препарата. Эти изменения должны вноситься в соответствии с письменной методикой, утвержденной ответственным лицом, и четко протоколироваться. Спецификации должны основываться на всех имеющихся научных данных, современном уровне науки и техники, применяемой технологии, а также на фармакопейных и других официальных требованиях.

Пропись и технологические инструкции могут изменяться на основании достигнутого опыта. Необходимо, однако, учитывать все возможные последствия для стабильности и, особенно, биоэквивалентности отдельных серий готовой продукции. Изменения должны вноситься в соответствии с письменной методикой, утвержденной ответственным лицом, и четко протоколироваться.

Операции по упаковке и маркировке исследуемых препаратов с использованием закодированных «слепых» этикеток в большей степени подвержены ошибкам, чем упаковка и маркировка зарегистрированных препаратов. Следовательно, необходимо усилить процедуры надзора за соответствием этикеток, чистотой линии и т.д.

Инструкции по упаковке основываются на предписании. Серии исследуемых образцов могут быть подразделены на различные партии для упаковки. Количество образцов, подлежащих упаковке, должно быть определено до начала операций по упаковке, при этом необходимо учесть количество образцов, необходимых для проведения контроля качества, и тех, которые должны быть заложены на хранение. По окончании процесса упаковки и маркировки необходимо составить баланс.

Этикетки экспериментальных препаратов должны содержать название (имя) организатора (спонсора), код испытания, номер серии, идентификационный номер пациента, условия хранения и срок годности с указанием месяца/года или даты повторного испытания.

В соответствии с предписанием, на этикетках может быть размещена дополнительная информация. При необходимости, в условиях слепого исследования, номер серии может указываться отдельно. Копия каждого типа этикеток должна сохраняться в протоколе упаковки серии.

Протоколы производства и упаковки серии должны содержать достаточно подробную информацию для точного прослеживания всех операций. Эти протоколы должны включать все относящиеся к делу замечания, которые расширяют существующие знания о препарате, позволяют усовершенствовать производственные операции и обосновать используемые методики. Необходимы доказательства того, что эти изменения не повлияют на первоначальные качественные характеристики препарата.

Специальные методики должны описывать создание, распределение, обработку и сохранение любого кода рандомизации, использованного для упакованных исследуемых препаратов. Должна применяться система кодирования, позволяющая точно идентифицировать закодированную («слепую») продукцию. Этот код, вместе с кодом рандомизации и списком рандомизации, должен позволять точно идентифицировать препарат, включая любую необходимую прослеживаемость кодов и номера серии препарата. Необходимо сохранять образцы закодированных исследуемых препаратов.

Ответственным за уничтожение неиспользованных исследуемых препаратов является не производитель, а спонсор. Таким образом, исследуемые препараты не могут быть уничтожены производителем без предварительной санкции организатора испытания.

Глобальная гармонизация руководящих принципов в отношении клинических исследований

В настоящее время во многих странах работники фармацевтического сектора стоят перед нелегким выбором: ориентироваться на глобальные нормы и правила ВОЗ или внедрять руководства ICН без учета достигнутого уровня развития здравоохранения и экономики? В сложившейся ситуации Секретариат ВОЗ проводит интенсивную работу по поиску консенсуса, сближению требований и методических материалов, разрабатываемых в рамках Организации и через механизмы межрегионального сотрудничества. Это касается широкого круга нормативов, в т.ч. правил GCP.

Как уже отмечалось, текст Хельсинской декларации, лежащей в основе этих правил, неоднократно пересматривался [4]. Особенно значительные поправки были внесены в него в конце 2000 г. на 52 сессии Всемирной медицинской ассоциации, состоявшейся в Эдинбурге. Из 32 статей Декларации лишь 3 остались неизмененными, а 8 являются новыми. Изменения касаются ограничений в использовании плацебо, получения терапевтической пользы участниками испытаний, обеспечения прозрачности финансовой поддержки исследований и ряда других важных положений. Пересматриваются также и этические принципы биомедицинских исследований на людях, опубликованные CIOMS в 1993 г. и конкретизирующие многие положения Хельсинской декларации.

В последние годы мировое общественное здравоохранение столкнулось с новыми вызовами в виде опасных заболеваний, таких как ВИЧ-инфекция и гепатит С. В этих условиях требуются новые подходы к оценке соотношения польза/риск терапевтических вмешательств. Наряду с этим, возрастает потребность в проведении клинических исследований на детях, пожилых людях, во время беременности, в условиях вертикальной (от матери к новорожденному) передачи ВИЧ-инфекции [26]. Существует также объективная необходимость разработки принципов GCP для испытания вакцин и других биологических препаратов, имеющих существенные отличия от химико-фармацевтическ

Введение

Клинические рекомендации (КР, clinical practice guidelines) являются фундаментальным основанием медицинской практики и используются в большинстве стран мира уже на протяжении нескольких десятилетий [1]. КР — это систематически разрабатываемые документы, адресованные практикующим врачам и содержащие разъяснения по вопросам оказания надлежащей медицинской помощи в конкретной клинической ситуации [2]. В России широкое внедрение КР по оказанию медицинской помощи для практикующих врачей началось около 20 лет назад, и в настоящее время Минздравом России проводится активная работа по законодательной регламентации разработки и применения КР [3].

Нормативно-правовая база для внедрения клинических рекомендаций в повседневную врачебную практику в Российской Федерации

В конце 2018 г. в Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» были внесены изменения и дополнения, которые фактически поднимают статус КР на принципиально новый уровень в организации медицинской помощи населению Российской Федерации.

Регламентирует эти изменения Федеральный закон от 25.12.2018 № 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций» [4].

В п. 23 нового Федерального закона дано определение КР: «Клинические рекомендации — документы, содержащие основанную на научных доказательствах структурированную информацию по вопросам профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, в том числе протоколы ведения (протоколы лечения) пациента, варианты медицинского вмешательства и описание последовательности действий медицинского работника с учетом течения заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний, а также иных факторов, влияющих на результаты оказания медицинской помощи».

Таким образом, и de jure, и de facto КР должны стать эффективным инструментом, позволяющим внедрить научно доказанные подходы по всем аспектам ведения пациента с определенным заболеванием в рутинную практику клинициста. Именно КР должны служить основным руководством для каждого врача в его практической работе
с 1 января 2022 г.

Внедрение КР в практику российского здравоохранения преследует несколько важных целей:

предоставление информационной поддержки врачам в отношении принятия решений по оказанию медицинской помощи пациентам;

обеспечение разработки единых критериев оценки качества медицинской помощи (на основании утвержденных КР);

создание стандартов медицинской помощи (на основании утвержденных КР).

Таким образом, роль КР для практического здравоохранения не ограничивается только клиническими задачами, но также предусматривает и улучшение контроля качества оказания медицинской помощи, и оптимизацию оценки экономических затрат на здравоохранение, т. е. охватывает все важные аспекты организации здравоохранения.

Порядок разработки и утверждения клинических рекомендаций с 2019 г.

Вполне резонно задать несколько вопросов, касающихся КР: кто принимает решение о необходимости создания КР, какая организация ответственна за разработку КР, кем утверждаются КР и как медицинский работник должен узнать о существовании КР по конкретной нозологической форме?

Процесс разработки и утверждения КР в соответствии с обновленными положениями статьи 37 Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» и приказом Мин­здрава России от 28.02.2019 № 104н [5] стал многоэтапным и разносторонне контролируемым.

Минздрав России формирует перечень заболеваний или состояний, по которым необходима разработка КР, на основании установленных им критериев.

Медицинские профессиональные некоммерческие организации (НКО) разрабатывают КР по заболеваниям или состояниям из этого перечня.

ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» (ЦЭКМП) проводит экспертную оценку КР, которая включает проверку: соответствия номенклатуре медицинских услуг; наличия государственной регистрации рекомендуемых лекарственных препаратов; соответствия показаний и противопоказаний к применению, способов применения и доз инструкции по медицинскому применению (ИМП) лекарственных препаратов [5].

Далее КР будут рассматриваться в научно-практическом совете, созданном при уполномоченном федеральном органе исполнительной власти (Мин­здраве России). Научно-практический совет Минздрава России рассматривает подготовленный и проверенный ФГБУ ЦЭКМП проект КР и принимает решение о его одобрении, отклонении или направлении на доработку. При этом пристальное внимание будет уделяться конфликту интересов. Если в научно-практический совет поступит информация, что разработчик КР имеет конфликт интересов и скрыл его или предоставил недостоверную информацию, то в дальнейшем такая НКО отстраняется от разработки КР, а разработанный проект КР отклоняется.

При положительном решении научно-практического совета КР утверждаются разработчиком (медицинской профессиональной НКО).

Утвержденные КР размещаются на официальном сайте Минздрава России (http://cr.rosminzdrav.ru).

По каждому заболеванию или состоянию для взрослых и детей может быть одобрено и утверждено не более одного варианта КР. Это принципиально важный момент, т. к. ранее в Российской Федерации могло одновременно существовать несколько КР по одной нозологии, разработанных различными организациями, нередко принципиально отличающихся или даже противоречащих друг другу, и это вводило в заблуждение практикующих врачей. С 1 января 2022 г. единственными КР для врачей и экспертов будут те, которые разработаны, проверены и утверждены в соответствии с указанным выше алгоритмом.

В случае, если по одной нозологии представлено несколько проектов КР из разных НКО, именно научно-практический совет Минздрава России выполняет роль независимой экспертной организации, которая оценивает проект КР и либо выбирает лучший вариант, либо принимает решение о создании под эгидой нескольких НКО единых консенсусных КР.

В целом до 1 января 2022 г. должно быть разработано, проверено и утверждено около 1600 КР по различным нозологиям, далее будет проводиться плановое обновление КР не реже чем 1 раз в 3 года.

Что делать в случае отклонений в тактике ведения пациента от положений клинических рекомендаций?

Итак, с 1 января 2022 г. у врача будет один вариант утвержденных КР по определенной нозологии, в соответствии с которыми должна быть оказана медицинская помощь пациенту. Упростит ли это работу врача и что делать, если по каким-либо объективным причинам врач считает необходимым поступить иначе, чем указано в КР?

Согласно параграфу 15 статьи 37 Федерального закона от 25.12.2018 № 489-ФЗ «назначение и применение лекарственных препаратов…, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии» [4]. Таким образом, в федеральном законе описан порядок назначения лекарственных препаратов, не указанных в КР, но как поступать в случае невозможности выполнения всех положений КР в реальной клинической практике, остается неясным.

Руководители медицинских организаций должны будут обеспечить условия для внедрения и эффективного использования КР в соответствии с обязательными для исполнения на всей территории Российской Федерации порядками оказания медицинской помощи, определяющими этапность данного процесса и оснащенность медицинских организаций (их структурных подразделений).

Согласно статье 37 Федерального закона от 25.12.2018 № 489-ФЗ «Организация оказания медицинской помощи» «медицинская помощь, за исключением медицинской помощи, оказываемой в рамках клинической апробации, организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

2. в соответствии с порядками оказания медицинской помощи, утверждаемыми уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3. на основе клинических рекомендаций;

4. с учетом стандартов медицинской помощи, утверждаемых уполномоченным федеральным органом исполнительной власти».

Таким образом, положение об организации оказания медицинской помощи, порядки оказания медицинской помощи и стандарты медицинской помощи утверждаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (Минздравом России), а для порядков оказания медицинской помощи в тексте закона еще и прямо указано, что они являются обязательными для исполнения всеми медицинскими организациями на всей территории Российской Федерации.

Что касается КР, то они утверждаются разработчиком (медицинской профессиональной НКО), которая не является «уполномоченным федеральным органом исполнительной власти». Соответственно возникают вопросы: будут ли КР обязательными для исполнения с юридической точки зрения, можно ли будет «наказывать» врачей за несоблюдение КР?

С юридической точки зрения обязательные для исполнения требования могут устанавливаться только федеральными законами и принимаемыми в соответствии с ними нормативными правовыми актами, в т. ч. субъектами Российской Федерации (статья 2 Федерального закона от 26.12.2008 № 294-ФЗ). Медицинские профессиональные НКО не являются ни федеральными органами исполнительной власти, ни органами власти субъекта Российской Федерации, их деятельность не регламентирована нормативными правовыми документами, поэтому утвержденные ими КР не могут являться источником обязательных для исполнения требований. Следовательно, контролирующие органы не имеют права наказывать врачей за неисполнение КР. Обязательными для исполнения КР будут только в случае их утверждения приказом Минздрава России [6]. Возможно, до 1 января 2022 г. этот механизм будет дополнительно прописан в соответствующих нормативных документах.

С другой стороны, как предписывает статья 64 «Экспертиза качества медицинской помощи» Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (в ред. от 27.12.2019, с изм. от 13.01.2020), «критерии оценки качества медицинской помощи формируются по группам заболеваний или состояний на основе соответствующих порядков оказания медицинской помощи, стандартов медицинской помощи и клинических рекомендаций (протоколов лечения) по вопросам оказания медицинской помощи… и утверждаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти». Таким образом, критерии оценки качества медицинской помощи должны соответствовать определенным положениям КР и будут иметь юридическую силу при проведении экспертизы качества медицинской помощи.

Особенности разработки клинических рекомендаций по диагностике и лечению инфекционных заболеваний

При разработке КР по любой нозологии практически невозможно создать универсальный алгоритм, идеально подходящий для абсолютно любой клинической ситуации и для каждого конкретного пациента. Очень сложно в ограниченном по объему тексте КР учесть все возможные обстоятельства, например особенности течения заболевания, сопутствующую патологию и сопутствующую терапию, предшествующее лечение, которое уже получал пациент, а также возникшие осложнения.

Что касается инфекционных заболеваний, то существует ряд дополнительных моментов, которые необходимо обязательно учитывать при разработке КР.

Этиология инфекции в зависимости от возраста пациента, географический регион, время года, наличие факторов риска и т. п.

Состояние антибиотикорезистентности возбудителей в определенном месте в определенное время, а также наличие у пациента факторов риска инфекции, вызванной резистентным(и) патогеном(ами).

Особенности ИМП антимикробных лекарственных средств, их изменения, а также различия в показаниях, дозах, кратности и длительности применения между лекарственными препаратами различных производителей.

Доступность лабораторных методов исследований (бактериологических, молекулярно-генетических и пр.) в различных лечебно-профилактических учреждениях.

Таким образом, при разработке КР по лечению, например, бактериальных инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов следует учитывать вероятность инфекции, вызванной пенициллинорезистентными штаммами пневмококков, а также выделения β-лактамазопродуцирующих возбудителей — гемофильной палочки, анаэробов и пр.

КР должны выполняться на всей территории Российской Федерации, следовательно, для большинства внебольничных инфекций выбор антибактериальных препаратов будет проводиться эмпирически (до/без бактериологического исследования) на основании данных о наиболее распространенных возбудителях инфекции и их антибиотикорезистентности в определенных регионах России.

Одним из ярких примеров ситуации с КР за последнее десятилетие в Российской Федерации стали рекомендации по ведению пациентов с острым бактериальным риносинуситом (ОБРС). В различные периоды времени собственные рекомендации по ведению пациентов с ОБРС создавались профессиональными научными обществами: Национальной медицинской ассоциацией оториноларингологов, Российским обществом ринологов, Общероссийской общественной организацией «Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации», Межрегиональной общественной организацией (МОО) «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», МОО «Альянс оториноларингологов» [7–11]. Также обсуждались варианты адаптации и приемлемости для России Европейских рекомендаций по риносинуситу 2012 г. (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps, EPOS) и Руководства по ведению взрослых и детей с острым бактериальным риносинуситом 2012 г., разработанного Американским обществом по инфекционным болезням (The Infectious Diseases Society of America, IDSA) [12, 13].

Вполне понятно, что обычному врачу-оториноларингологу, загруженному практической работой, было крайне сложно оценить адекватность предлагаемых руководств и выбрать из такого объема информации универсальные, максимально доказательные, не подверженные промоционному влиянию фармацевтических компаний, удобные для использования КР.

В связи с вышеизложенным размещение единых утвержденных КР на сайте Минздрава России максимально облегчит врачам поиск «правильных» КР, а сами эти КР станут своеобразной «программой помощи» в принятии правильного решения, предлагая клиницисту четкий алгоритм работы и обеспечивая высокую вероятность оказания качественной медицинской помощи.

В 2016 г. Национальной медицинской ассоциацией оториноларингологов разработаны и размещены на сайте Минздрава России КР «Острый синусит» (ID: KP313) [14]. Данный весьма компактный документ полностью соответствует требованиям, предъявляемым к КР, включает в себя все необходимые для КР разделы, конкретизирует алгоритмы диагностики, предоставляет врачу сведения по выбору антибактериальной и сопутствующей терапии, содержит информацию об уровне доказательности в каждом разделе, приводит перечень критериев оценки качества медицинской помощи и пр. В качестве примера можно привести данные о выборе антибактериальной терапии у взрослых пациентов и детей (табл. 1, 2).

В целом в данных КР представлены наиболее важные современные принципы рациональной антибактериальной терапии у пациентов с бактериальными инфекциями ЛОР-органов и дыхательных путей, а именно:

использование амоксициллина в качестве стартового препарата у пациентов с нетяжелым течением инфекции и не имеющих факторов риска инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями;

использование амоксициллина/клавуланата в качестве стартового препарата у пациентов с факторами риска инфекции, вызываемой антибиотикорезистентными возбудителями;

использование амоксициллина/клавуланата в качестве препарата, на который рекомендуется перевести пациента с типичной респираторной инфекцией при неэффективной стартовой терапии амоксициллином;

применение макролидов только у пациентов с аллергией на β-лактамы;

резервирование парентеральных цефалоспоринов III поколения для лечения инфекции у госпитализированных пациентов;

назначение респираторных фторхинолонов только взрослым пациентам с аллергическими реакциями на β-лактамы или в качестве альтернативы амоксициллину/клавуланату при наличии факторов риска инфекции, вызываемой антибиотикорезистентными возбудителями или при неэффективности стартовой антибиотикотерапии.

Как указано выше, КР по острому синуситу были разработаны в 2016 г., следовательно, в ближайшее время они должны быть пересмотрены в соответствии с новым порядком. Можно предполагать, что тема разработки новых и пересмотра существующих КР по оториноларингологии будет активно обсуждаться на предстоящих научных мероприятиях Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов: IX Петербургском форуме оториноларингологов России (27–29 апреля 2020 г.) и XX съезде оториноларингологов России (7–9 октября 2020 г.).

Заключение

Таким образом, в текущих реалиях усиление роли КР следует рассматривать как стратегию, направленную на повышение качества медицинской помощи. Повсеместное внедрение КР должно оказать позитивное влияние как на повседневную клиническую практику, так и на процедуру экспертизы качества медицинской помощи, а также предоставить обоснование для экономических расчетов затрат на здравоохранение. Выполнение КР позволит оказывать всем пациентам идентичный объем медицинской помощи вне зависимости от лечащего врача и региона проживания. Для врачей КР должны стать инструментом помощи для принятия решений в отношении тактики ведения пациентов, т. к. доказательно обоснованный подход предоставляет клиницисту информацию о наиболее эффективных методах диагностики, профилактики и лечения.

Важно, чтобы клиницисты понимали, что внедрение КР принесет пользу в их практической работе, будет способствовать обучению специалистов, облегчит процесс принятия правильных решений и защитит врачей. Более того, процесс разработки единых КР по отдельным нозологиям способствует открытому диалогу специалистов, более активному участию врачей в работе профессиональных медицинских ассоциаций и повышению роли медицинских профессиональных организаций в системе российского здравоохранения.