Парнапарин инструкция по применению цена отзывы аналоги

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания лидируют среди причин инвалидизации и смертности в большинстве экономически развитых стран мира, в том числе и в России [1, 2]. Среди них значимую роль играют венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие прежде всего тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и острые тромбозы глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей, которые часто дебютируют в послеоперационном периоде в различных отделениях хирургического профиля. Значимая частота ВТЭО обусловлена старением населения, ростом оперативных вмешательств, травматизма, распространенностью онкологических заболеваний, накоплением в популяции наследственных и приобретенных факторов риска, а также неконтролируемым приемом оральных контрацептивов [2]. Длительное и не всегда эффективное лечение последствий ВТЭО — посттромботической болезни (ПТБ) и постэмболической легочной гипертензии, инвалидизация, значительное снижение социальной активности и уровня качества жизни больных приводят к постоянно увеличивающимся экономическим затратам как на диагностику, так и на лечение ВТЭО.

По последним данным, в России ежегодно регистрируется около 80 тыс. новых случаев ТГВ, а в пожилом возрасте частота встречаемости ТГВ достигает 200 случаев на 100 тыс. населения в год [2, 3]. Распространенность ТГВ в странах Европы составляет 100—160 случаев с частотой ТЭЛА 50—60 на 100 тыс. населения [3].

С учетом сложившейся тенденции необходима своевременная и активная профилактика ВТЭО, а при их развитии — эффективное и безопасное лечение у разных категорий пациентов. Гепарин, который был выделен в 1916 г. из печени как субстанция, которая препятствовала свертыванию крови, впервые стал использоваться для лечения послеоперационных ВТЭО в 1935 г. В дальнейшем, спустя годы, он стал основным средством в профилактике и лечении венозных тромбозов. В 1971 г. была доказана эффективность применения малых доз гепарина для профилактики ВТЭО, получившая распространение во всем мире.

Эволюция гепарина шла таким образом, что на основе доказательных исследований путем расщепления гепарина различными химическими или ферментативными методами были уменьшены цепи и снижена молекулярная масса. В результате были синтезированы низкомолекулярные гепарины (НМГ), активно вошедшие в клиническую практику в конце 1980-х годов. [4—6].

В дальнейшем детальному изучению НМГ посвятили большое количество метаанализов и рандомизированных клинических исследований (РКИ). Широкое распространение и высокая популярность этой группы препаратов связана с высокой эффективностью и в то же время безопасностью, удобством применения и дозирования. В настоящее время НМГ активно применяются для профилактики и лечения ВТЭО, включающих ТЭЛА, ТГВ, варикотромбофлебит и тромбофлебит, при лечении хронических заболеваний вен (ХЗВ), включая первичную или вторичную хроническую венозную недостаточность (ХВН), а также при лечении острого коронарного синдрома и хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей [4, 7].

В настоящее время известно 8 химически различных и официально одобренных НМГ: бемипарин, цертопарин, дальтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, ревипарин и тинзапарин [4]. Из них в России зарегистрированы далеко не все. Это бемипарин (цибор), далтепарин (фрагмин), надропарин (фраксипарин), парнапарин (флюксум), эноксапарин (клексан, гемопаксан, анфибра, эниксум) [2]. Современные НМГ синтезируют из различных биологических тканей животных, в частности, из слизистой оболочки кишечника свиней. Следует отметить, что существующие особенности деполимеризации могут существенным образом влиять не только на структуру полисахаридов, но и в конечном счете на особенности фармакокинетики и фармакодинамики НМГ.

Механизм действия гепаринов

Применяемые в клинической практике гепарины отличаются по молекулярной массе. Условно разделяют нефракционированный гепарин (НФГ) со средней молекулярной массой от 12 000 до 18 000 Да и НМГ со средней молекулярной массой от 3500 до 6000 Да [7]. НФГ связывается с антитромбином III, вызывает его конформационные изменения и ускоряет его комплексирование с серинпротеазами системы коагуляции. В результате блокируется ферментативная активность активированных факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина. Образуя комплекс с антитромбином, эти ферменты становятся неактивными и уже не участвуют в процессе тромбообразования, что в последующем приводит к снижению концентрации тромбина. Кроме того, гепарин напрямую связывает тромбин. В значительной степени эта электростатическая реакция зависит от длины молекулы гепарина [8].

У НМГ более короткие полисахаридные цепи и меньшая молекулярная масса, чем у гепарина. Они сильнее влияют на фактор Ха, чем на тромбин (фактор IIa). Это объясняет более выраженное подавление образования тромбина. Инактивация одной молекулы фактора Ха предотвращает синтез примерно 50 молекул фактора IIa. НМГ сильнее влияют на высвобождение ингибитора активатора плазминогена, что расширяет комплексное антитромботическое действие [9]. Вероятность развития аутоиммунной тромбоцитопении снижается, поскольку НМГ меньше связываются с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором IV. Низкая частота кровотечений при применении НМГ связана с их меньшим влиянием на проницаемость сосудов. Использование НМГ реже сопровождается развитием остеопороза благодаря меньшему связыванию препаратов с остеобластами, что актуально для возрастных пациентов [4, 10]. После внутривенного введения действие НМГ начинается тотчас, а максимальная анти-Xa- и анти-IIa-активность уже через 5 мин регистрируется в плазме. Внутривенное введение возможно с целью достижения немедленного антитромботического эффекта. В зависимости от препарата и дозы повышенная анти-Xa-активность отмечается в течение 5—8 ч, а анти-IIa-активность регистрируется лишь в течение 2—4 ч. При подкожном введении биодоступность НМГ составляет почти 100% и превышает таковую у НФГ [10, 11]. В табл. 1 представлен сравнительный анализ преимуществ и недостатков применения НФГ и НМГ для профилактики и лечения ВТЭО.

Таблица 1. Преимущества и недостатки гепаринов в профилактике и лечении венозных тромбозов и тромбоэмболии [5, 12]

Недостатки нефракционированного гепарина	Преимущества низкомолекулярных гепаринов
Неспецифическое связывание с белками, макрофагами, эндотелиальными клетками	Специфическое связывание с антитромбином III
Вариабельность антикоагулянтных эффектов	Предсказуемый пролонгированный антикоагулянтный эффект. Более высокая клиническая эффективность
Многократное введение в течение суток	Сокращение частоты введения
Низкая биодоступность	Высокая биодоступность
Высокая вероятность геморрагических осложнений	Низкая вероятность развития осложнений и побочных эффектов
Необходимость интенсивного мониторинга системы гемостаза	Необходимость лабораторного контроля показателей системы гемостаза при высоком риске
Короткий период полувыведения. Быстрая элиминация из организма	Длинный период полувыведения. Медленная элиминация из организма
Выраженное влияние на тромбоциты. Развитие тромбоцитопении	Менее выраженное влияние на функции тромбоцитов. Уменьшение риска гепарининдуцированной тромбоцитопении
Возможна гепаринорезистентность	Отсутствие гепаринорезистентности
Высокий риск развития остеопороза	Низкий риск развития остеопороза
	Увеличение выживаемости онкологических больных

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики парнапарина натрия

Наряду с другими НМГ с целью профилактики и лечения ВТЭО и ХЗВ успешно применяется парнапарин натрия (флюксум) [13], в то время как его использование при остром коронарном синдроме и хроническом облитерирующем заболевании артерий нижних конечностей исследовано в меньшей степени [14—16]. Парнапарин натрия (флюксум) получают в процессе деполимеризации гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. НМГ с молекулярной массой от 4000 до 6000 Да (средняя молекулярная масса 5000 Да) является основным действующим веществом [8, 17]. Низкий разброс в отличие от остальных НМГ молекулярной массы между минимальной и максимальной обусловлен процессом производства, специфической процедурой фрагментации, имеет более предсказуемый эффект и позволяет достичь стабильного эффекта и высокой безопасности [18]. Известно, что in vitro и in vivo парнапарин натрия подавляет в значительной степени фактор Ха, оказывает небольшое влияние на фактор IIa и на частичное активированное тромбопластиновое время (АЧТВ). Антитромботическая активность (анти-Xa) препарата превосходит антикоагуляционную (анти-IIа). Соотношение анти-Xa/анти-IIa активность первышает 4, что значимо превосходит таковое гепарина, равное 1 [7]. Доказано, что парнапарин натрия не обладает проагрегантным тромбоцитарным свойством [17].

Дозы парнапарина 3200, 4250, 6400 и 12 800 МЕ анти-Xa, рассчитаны в соответствии с Европейским фармакопейным стандартом (European Pharmacopea Standard) для НМГ [7]. Пик анти-Xa-активности парнапарина (t_max) наблюдается вскоре после введения, примерно через 3 ч после подкожного и через 5 мин после внутривенного введения, независимо от дозы [18—20]. Биодоступность препарата по анти-Xa превышает 90% независимо от места введения — живот, ягодичная область, плечо [21, 22]. После внутривенного введения показатель E_max примерно в 5 раз выше, чем после подкожного введения в той же дозе (среднее E_max после внутривенного введения 3200 МЕ анти-Xa составляет 1,35 МЕ/мл) [18—20].

Фармакокинетика парнапарина натрия носит линейный характер в интервале доз 3200—12 800 МЕ анти-Xa. После подкожного введения однократной дозы максимальная анти-Xa-активность в плазме наблюдается через 2—3 ч. В дальнейшем активность снижается, но все еще определяется через 12 ч после введения дозы. Период полувыведения препарата составляет около 6 ч. При повторном дозировании 3200 МЕ анти-Xa 2 раза в день устойчивое состояние фармакокинетики наблюдается на 3-й день, 6400 МЕ анти-Xa 1 раз в день — на 4-й день. Таким образом, стабильная концентрация в плазме обеспечена длительным периодом полувыведения и позволяет использовать препарат 1 раз в сутки [15, 23, 24]. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) линейно зависит от дозы. При подкожном введении фармакокинетический профиль анти-Xa-активности более благоприятен по сравнению с профилем при внутривенном введении, так как характеризуется более плавной кривой с наличием меньшего числа пиков и более медленным снижением активности. Парнапарин натрия распределяется в печени и почках. В печени метаболизируется до неактивных соединений и выводится из организма через почки [8, 17].

В качестве побочного действия на фоне применения парнапарина натрия так же, как и при применении других НМГ, редко могут наблюдаться тромбоцитопения, крапивница, кожный зуд, гематома и эритема в месте инъекции. При случайной передозировке может развиться кровотечение, которое, как правило, не наблюдается при применении терапевтических доз. Антидотом для нейтрализации действия является протамина сульфат из расчета 0,6 мл протамина сульфата на 0,1 мл парнапарина внутривенно [8, 17].

Стратегия поиска

В базе данных Medline по ключевым словам «парнапарин» (parnaparin) и «тромбоз» (thrombosis) найдены 23 публикации за период 1993—2019 гг. Для сбора более полной доказательной базы произведен перекрестный поиск в источниках литературы обнаруженных статей и обзоров, а также анализ 43 работ, представленных в научной электронной библиотеке E-library.ru с 2001 по 2019 г. по ключевым словам «парнапарин» и «тромбоз».

Обзор эффективности и безопасности парнапарина натрия для профилактики ВТЭО у больных хирургического и ортопедического профиля

В 2018 г. опубликован сетевой метаанализ 21 РКИ, в котором проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности НМГ (эноксапарин, надропарин и парнапарин) с НФГ в режиме краткосрочных курсов в малых и средних дозах у больных хирургического и ортопедического профиля для профилактики ВТЭО с высоким риском ТГВ. В нем отражены результаты 14 прямых сравнений парнапарина с НФГ в хирургии и ортопедии, 2 прямых сравнений эноксапарина с НФГ, 1 прямого сравнения эноксапарина с парнапарином и эноксапарина с надропарином, 3 прямых сравнений надропарина и НФГ [25, 26]. Конечной точкой в исследовании являлись развившиеся ВТЭО — ТГВ (основная точка) и ТЭЛА (дополнительная), а также развившиеся на фоне профилактического лечения клинически значимые кровотечения (дополнительная точка) (рис. 1).

Рис. 1. Данные сетевого метаанализа частоты тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, «больших» кровотечений при хирургических и ортопедических вмешательствах с применением низкомолекулярных гепаринов по сравнению с гепарином.

Из представленных НМГ только парнапарин по сравнению с гепарином статистически значимо снижал ОШ развития ТГВ на 51%, но в то же время его применение сопровождалось статистически значимым уменьшением ОШ развития больших кровотечений на 83% при хирургических и ортопедических вмешательствах. По сравнению с гепарином парнапарин обладает преимуществами более удобного режима приема в сочетании с улучшенной местной переносимостью [15].

Однако ни один из НМГ, включенный в сетевой метаанализ, не показал превосходства по сравнению с НФГ в отношении риска развития ТЭЛА. Следует отметить, что надропарин и эноксапарин продемонстрировали тенденцию к увеличению риска развития у этой категории больных «больших» кровотечений при недостоверной статистической значимости снижения риска развития ТГВ. Данный факт может быть связан с нестандартизованной дозой исследуемых антикоагулянтов, разнородностью группы включенных пациентов по исходным характеристикам и видам оперативных вмешательств, а также по различным критериям профиля «большого» кровотечения. Установлено, что применение парнапарина характеризовалось наименьшим риском развития «больших» кровотечений (0,5%) по сравнению с эноксапарином (14,8%), надропарином (6,2%) и гепарином (2,8%) [27].

В настоящее время у пациентов с повреждением или заболеванием опорно-двигательного аппарата оптимальным признан подход, согласно которому профилактику ВТЭО проводят всем больным с ограничением подвижности, вызванным заболеванием, травмой или операцией [28]. При ортопедических вмешательствах для ускорения венозного кровотока используют механические способы профилактики: последовательную перемежающуюся пневматическую компрессию, венозную помпу для стопы, компрессионный трикотаж (эластические чулки или эластичные бинты).

Наряду с немедикаментозными профилактическими мероприятиями рутинная антикоагулянтная профилактика ВТЭО у этих больных традиционно включает периоперационное назначение различных антикоагулянтов (НФГ, НМГ, фондапаринукс), а в последние годы предусматривает применение лекарственных средств из группы пероральных антикоагулянтов [29]. Поскольку современные антикоагулянты обладают доказанной эффективностью и безопасностью, их применение показано пациентам, которым применяется консервативный или оперативный метод лечения до тех пор, пока сохраняется риск развития ВТЭО [30]. В зарубежной литературе удалось найти 4 исследования с различным дизайном, в которых проведен сравнительный анализ применения паранаприна и НФГ у больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата (табл. 2). Следует отметить, что длительность терапии в основном составила 7—14 дней. Однократное применение парнапарина в дозе 3200 или 4250 МЕ aXa по сравнению с 3-кратным введением НФГ в дозе 5000 ЕД ежедневно продемонстрировало в первую очередь относительное уменьшение частоты развития ТГВ при более низкой частоте развития геморрагических осложнений. Кроме того, в 2007 г. коллектив итальянских авторов опубликовал впечатляющие результаты профилактического использования парнапарина при артроскопии коленного сустава. В послеоперационном периоде более чем у 500 больных, включенных в исследование, дуплексное сканирование не выявило ни одного случая развития ВТЭО [31].

Таблица 2. Клинический опыт применения парнапарина для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у больных ортопедо-травматологического профиля [26]

Автор	Год	Условие	Дизайн	Оценка конечной точки	Число пациентов	Парнапарин, МЕ а-XA подкожно	Препарат сравнения	Продолжительность лечения	ТГВb	ТЭЛАb	Кровотечениеb
E. Chiapuzzo и соавт. [32]	1988	Большая ортопедическая хирургия	ПГ	РИТФ	140 (70/70)	3200 1 раз в сутки	НФГ 5000 подкожно 3 раза в сутки	7 дней	7,1/10,0 (0,66)	0/0	4,2/7,1 (0,6)
F. Mascali и соавт. [33]	1988	Большая ортопедическая хирургия	ПГ	ДС	136 (68/68)	3200 2 раза в сутки	НФГ 5000 подкожно 3 раза в сутки	7 дней	1,5/2,4 (1,00)	—	2,9/13,4 (0,55)
P. Salcuni и соавт. [34]	1989	Операции при переломах бедра	Р О	РИТФ ТПГ В	49 (25/24)	3200 2 раза в сутки	НФГ 5000 подкожно 3 раза в сутки	14 дней или до выписки	20,0/29,2 (0,5)	0/12,5 (0,11)	12,0/8,3 (1,0)
Montebugnoli и соавт. [31]	2007	Незначительная ортопедическая хирургия	К	КУЗИ	509	3200 или 4250 1 раз в сутки	—	10 дней	0	0	1,6

Примечание. a — общее количество (группа парнапарина/группа сравнения); b — частота развития исходов в группе парнапарин/группа сравнения (значение р); c — плюс перемежающаяся пневматическая компрессия (во время госпитализации) и ношение компрессионных чулок 30 дней; ПГ — параллельно-групповое, нерандомизированное; К — когортное; Р — рандомизированное; О — открытое; КО — клиническая оценка; РИТФ — радиоиммунный тест фибриногена;, ТПГ — тензометрическая плетизмография; ИПГ — импедансная плетизмография; V — венография; ДС — допплеровское исследование; КУЗИ — компрессионное УЗИ.

Таким образом, парнапарин показал лучший терапевтический профиль в отношении эффективности и безопасности при прочих равных условиях, что позволяет его считать препаратом выбора при назначении антикоагулянтов с целью профилактики ВТЭО у больных при хирургических и ортопедических оперативных вмешательствах [25]. Опубликованные данные еще раз свидетельствуют о том, что при использовании НМГ регистрируется их различная эффективность при оценке эффективности и безопасности у хирургических и травматологических больных.

Возможности применения парнапарина при остром тромбозе глубоких вен нижних конечностей

До настоящего времени НФГ и НМГ остаются препаратами выбора в лечения больных в остром периоде ТГВ, который может длиться в течение 3 нед [1]. В литературе опубликованы 4 рандомизированных и 1 открытое клиническое исследование, посвященные сравнительному анализу применения парнапарина, вводимого 1—2 раза в сутки подкожно в дозе 6400 или 12 800 МЕ а-Xa, с внутривенным или подкожным введением НФГ или надропарина у взрослых пациентов с объективно доказанным ТГВ (табл. 3) [18].

Таблица 3. Клинический опыт применения парнапарина в лечении тромбоза глубоких вен [26]

Автор	Год	Дизайн	Число пациентов	Парнапарин, МЕ а-Xa подкожно	Препарат сравнения, МЕ	Продолжительность лечения	ТГВb	ТЭЛАb	Кровотечениеb
Notarbartolo и соавт. [36]	1988	Р О	90 (30, 30/30)	6400 1 раз в сутки или 12 800 1 раз в сутки 6400 1 раз в сутки	НФГ 30 000 внутривенно 1 раз в сутки → варфарин	10 дней 60 дней	0/0	—	0/3,1 (0,034)
Zinicola и соавт. [37]	1989	К	47 —	12 800 1 раз в сутки 6400 1 раз в сутки	—	10 дней	0 с	0	—
Teoldi и соавт. [38]	1993	Р ОС	40 (20/20)	6400 2 раза в сутки. 6400 1 раз в сутки	НФГ 5 000 подкожно 3 раза в сутки. НФГ 5 000 подкожно 2 раза в сутки	15 дней 30 дней	0/5,0 (1,0)	0/0	0/0
Vashist и соавт. [39]	2006	Р О	100 (50/50)	6400 1 раз в сутки + ИВК	НФГ 10 000 подкожно 3 раза в сутки + ИВК	3 мес	0/0	0/2,0 (1,0)	0/0
Bellosta и соавт. [35]	2007	Р О	91 (51/40)	6400 2 раза в сутки 1 мес затем 6400 1 раз в сутки	Надропарин 11 400 (<70 кг) или 15 000 (>70 кг) 1 раз в сутки	3 или 6d мес	1,9/10,0 (0,16)	1,9/0 (1,0)	1,9/0 (1,0)

Примечание. a — общее количество (группа парнапарина/группа сравнения); b — частота исходов событий в группе парнапарин/группа сравнения (значение р); c — поверхностный тромбофлебит; d — в случае неспровоцированного тромбоза глубоких вен; Р — рандомизированное; О — открытое; К — когортное; ОС — одиночное слепое; КО — клиническая оценка; ИВК — ингибитор витамина К.

Так, в рандомизированном проспективном исследовании, опубликованном в 2007 г., проведен сравнительный анализ эффективности лечения ТГВ парнапарином и надропарином в течение 3—6 мес с целью оценки риска развития ТЭЛА и рецидива ТГВ, а также оценена безопасность в отношении развития кровотечений и реканализации глубоких вен. Парнапарин вводили независимо от массы тела в дозе 6400 МЕ каждые 12 ч в течение 1 мес, а затем по 6400 МЕ/сут в течение 2 или 5 мес (в зависимости от риска тромбоза). Надропарин вводили в дозе 11 400 МЕ/сут при массе тела 70 кг и менее и 15 000 МЕ/сут при массе тела более 70 кг. Частота развития рецидива ТГВ и ТЭЛА, а также кровотечения в анализируемых группах не различалась в течение всего периода наблюдения [35].

В целом во всех исследованиях парнапарин был так же эффективен, как НФГ и надропарин, в предотвращении развития рецидивирующего или прогрессирующего ТГВ и ТЭЛА с аналогичным профилем безопасности в отношении развития кровотечений.

Возможности применения парнапарина при остром тромбозе поверхностных вен и варикотромбофлебите

В настоящее время многие специалисты острый тромбоз поверхностных вен (ТПВ) считают доброкачественным процессом. У большинства больных развитие тромбоза в поверхностных венах вязано с наличием сопутствующего варикозного расширения вен нижних конечностей. Следует отметить, что развитие тромбоза в поверхностных венах связано с типичными факторами риска ВТЭО, таких как иммобилизация или операция, тромбофилия и злокачественные новообразования. Кроме того, в развитии ТПВ играют значимую роль возраст, избыточная масса тела, послеродовый период и беременность, прием оральных контрацептивов, внутривенное введение препаратов и наркотических средств, наличие дислипидемии и аутоиммунных заболеваний [39, 40]. Известно, что в момент первичной диагностики ТПВ индивидуальными факторами, повышающими риск обнаружения ТГВ, являются возраст старше 75 лет, госпитализация в стационар, наличие активного онкологического процесса и тромбоз неварикозных вен [41]. В дальнейшем после установления диагноза ТПВ в течение последующих 3 мес факторами риска, способствующими развитию рецидива или прогрессирования ТПВ, возникновения ТГВ и ТЭЛА, являются мужской пол, стационарное лечение, семейный и личный тромботический анамнез ВТЭО, рак в анамнезе, тромбоз неварикозных вен, давность симптомов менее 7 сут, тяжелая форма венозной недостаточности, избыточная масса тела [41—45]. Несмотря на то что ТПВ далеко не всегда воспринимается как серьезное и жизнеугрожающее заболевание, в 23—36% случаев он может сопровождаться развитием тромбоза в глубоких венах, а в 2—13% наблюдений — ТЭЛА [47]. Кроме того, перенесенный ТПВ ассоциирован с развитием неблагоприятного события (ВТЭО, инфаркт миокарда, инсульт, летальный исход) в течение первых 3 мес с момента установления диагноза в 71,4 раза, а риск развития любого ВТЭО в течение 7 лет у больных с перенесенным ТПВ был в 8,6 раза выше по сравнению с общей популяцией [47].

В последние годы роль кроссэктомии при ТПВ серьезно пересмотрена, поскольку, с одной стороны, нет убедительной доказательной базы в отношении угрожающего перехода тромбомасс в систему глубоких вен и адекватной хирургической профилактики ТЭЛА, с другой стороны, установлено, что в 42% случаев ТГВ не связан с ТПВ, а в 17% случаев локализация тромбоза выявлена на противоположной конечности [40, 44]. Следовательно, у каждого второго-третьего пациента после кроссэктомии может быть обнаружен симультанный ТГВ, не связанный с ТПВ, и это соответственно не будет обеспечивать адекватную защиту от развития ТЭЛА. В связи с этим актуальность консервативного лечения, в частности антикоагулянтами, приобретает весьма значимую роль в лечении острого ТПВ.

Целью терапии острого ТПВ является не только уменьшение клинических проявлений и регресса заболевания, но и профилактика рецидива и прогрессирования нарастания локального тромботического поражения в венах, а также его распространение в венозное русло глубоких вен через соустья.

В настоящее время оптимальными и основными лекарственными средствами острого ТПВ являются НМГ. Они влияют на коагуляционные факторы системы гемостаза и опосредованно приводят к благоприятному эффекту в отношении воспалительных реакций с сильной корреляционной взаимосвязью. Однако оптимальные дозы и продолжительность терапии НМГ этих пациентов окончательно еще не определены [46].

Согласно РКИ STENOX, пациенты с ТПВ нижних конечностей подвергаются значительному риску развития глубоких и поверхностных ВТЭО (рис. 2) [48]. Лечение НМГ или пероральными нестероидными противовоспалительными средствами имеет тенденцию к снижению частоты ТГВ, является эффективным и безопасным для снижения частоты рецидивов или прогрессирования ТПВ. В целом необходимы дальнейшие исследования в больших популяциях пациентов, чтобы подтвердить эти результаты, а также изучить, уменьшит ли продолжительная по длительности антикоагулянтная терапия частоту развития ТГВ.

Рис. 2. Оценка вероятности тромбоза глубоких и поверхностных вен (Каплан—Мейер).

В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании STEFLUX с 2006 по 2011 г. проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности различных доз и длительности применения парнапарина при лечении симптомного ТПВ [41], а также изучены факторы риска рецидивов ТПВ. В исследование включены 664 пациента с ТПВ. Парнапарин назначался случайным образом пациентам в дозе 8500 МЕ а-Xa 1 раз в сутки 10 дней с последующим приемом плацебо в течение 20 дней (группа А), 8500 МЕ а-Xa 1 раз в сутки в течение 10 дней с последующим однократным приемом 6400 МЕ а-Xa в сутки в течение 20 дней (группа В) и 4250 МЕ а-Xa 1 раз в сутки в течение 30 дней (группа С). Следует отметить, что 18,5% пациентов, включенных в исследование, принимали местные или системные нестероидные противоспалительные средства (парацетамол, напроксен, ибупрофен).

Показатель основного результата эффективности был определен как сочетание симптомного и асимптомного ТГВ, рецидивирующее и/или симптомное/асимптомное локальное прогрессирование ТПВ и симптомная ТЭЛА в течение 33 дней. Показатели дополнительных результатов эффективности: уменьшение местных симптомов во время терапии и комбинированная конечная точка эффективности в течение 93 дней после начала терапии. Показателем основного результата по безопасности являлось массивное кровотечение. Дополнительными показателями безопасности были сочетание небольших кровоизлияний, тромбоцитопения или развитие любых других нежелательных явлений (в том числе местные аллергические реакции). Рецидив ТПВ был определен как наличие тромбоза в другом месте или той же локализации, где был установлен тромбоз ранее, но затем подвергся обратному развитию. Симптомное или асимптомное прогрессирование исходного ТПВ было определено как увеличение тромба более 4 см возле сафено-феморального или сафено-подколенного соустья, подтвержденное на компрессионной сонографии. Местные симптомы и боль оценивали по визуальной аналоговой шкале. Кумулятивная частота достижения основного исхода в течение 0—33 дней была достоверно ниже в группе В по сравнению с группами А или С (рис. 3, а, б).

Рис. 3. Кумулятивная частота явлений во время лечения. Во время лечения и в период наблюдения.

а (0—33 дня) и б (0—93 дня) во всех трех группах; ** — статистически значимый показатель (p=0,008).

Длительная терапия парнапарином по сравнению с краткосрочным использованием промежуточной дозы уменьшало риск развития ТГВ и ТЭЛА на 90% на протяжении 30 дней (OR 0,10, 95% ДИ 0,01—0,75), длительное применение промежуточной дозы парнапарина также снижало риск прогрессирования ТПВ в течение всего периода наблюдения на 72% (OR 0,28, 95% ДИ 0,10—0,73) и на 78% (OR 0,22, 95% ДИ 0,08—0,57) по сравнению с длительным использованием профилактической дозы или краткосрочным использованием промежуточной дозы соответственно. При оценке дополнительных результатов эффективности частота развития явлений в течение 0—93 дней была существенно выше в группе А (22,6%, 95% ДИ 17—29) по сравнению с группой В (8,7%, 95% ДИ 10—20; p=0,034). Частота развития явлений в группе В при сравнении с группой С не достигала статистически значимых различий (p=0,072). На рис. 2 показано, что кумулятивная частота достижения вторичного результата эффективности в течение 0—93 дней была существенно ниже в группе В по сравнению с группой А, но не достигала статистической достоверности при сравнении с группой С. Все 3 кривые демонстрируют увеличение частоты развития явлений после окончания терапии, однако эти данные остаются параллельными без нарастания. Дополнительные результаты по уменьшению симптоматики и значений по визуально-аналоговой шкале были сходными во всех 3 группах независимо от дозировки препарата как в начале терапии со сходными статистически достоверными снижениями в точке Т0 при сравнении Т0 с полной регрессией симптомов в точке Т30. Ни в одной группе не зарегистрировано серьезных геморрагических осложнений.

При рассмотрении конечной точки клинически значимых явлений, прогрессирования ТПВ или рецидива результаты исследования STEFLUX показывают, что средняя дозировка парнапарина в течение 30 дней для лечения острого ТПВ нижних конечностей более эффективна, чем профилактическая дозировка или терапия коротким курсом для предотвращения развития осложнений. Тем не менее существует группа пациентов, которым требуется более длительная антикоагулянтная терапия [43]. У пациентов, включенных в клиническое исследование STEFLUX, были определены факторы риска развития рецидивов. В течение 93 дней у 14,7% пациентов наблюдались ВТЭО. Установлено, что после прекращения лечения НМГ с симптомным или асимптомным ТГВ, ТЭЛА или прогрессированием ТПВ достоверно связаны такие факторы риска, как наличие семейного анамнеза ВТЭО и/или ранее известное ВТЭО и/или ТПВ (ОШ 1,9, 95% ДИ 1,0—3,7; p=0,048), а также отсутствие исходного варикозного расширения вен нижних конечностей (ОШ 2,5, 95% ДИ 1,3—5,0; p=0,004) [43]. Следовательно, пациенты с ТПВ при наличии этих факторов риска могут заслуживать более высокой интенсивности и/или более длительного лечения антикоагулянтами. Длительное применение промежуточной дозы парнапарина по сравнению краткосрочным снижает риск развития ТГВ и ТЭЛА на 90% (ОШ 0,10, 95% ДИ 0,01—0,75) в течение 30 дней. В то же время длительное применение промежуточных доз парнапарина за весь период наблюдения также уменьшает риск прогрессирования ТПВ по сравнению с длительной профилактической дозой на 72% (ОШ 0,28, 95% ДИ 0,10—0,73), а при краткосрочном использовании промежуточной дозы — на 78% (ОШ 0,22, 95% ДИ 0,08—0,57) [49].

Таким образом, до сих пор НМГ являются одними из основных эффективных и безопасных лекарственных средств как для лечения ТПВ, так и для профилактики его прогрессирования и развития симультанных ВТЭО. Поскольку НМГ обладают плейотропным свойством, они способны не только предотвращать развитие и прогрессирование ВТЭО, но и в значительной степени купировать воспаление венозной стенки и паравазальных тканей, обеспечивая существенный регресс клинических проявлений [40]. Длительность применения НМГ при лечении ТПВ не менее 30—45 дней. Наличие дополнительных индивидуальных факторов риска ВТЭО, тромбоза интактных вен и рецидивирующего характера заболевания, а также сохранение клинических проявлений ТПВ к окончанию стандартного срока терапии являются показаниями к увеличению курса антикоагулянтной терапии [50, 51]. Полное стихание воспалительного процесса, отсутствие факторов риска прогрессирования ТПВ и развития ВТЭО, а также высокий риск развития геморрагических осложнений позволяют сократить срок антикоагулянтной терапии НМГ. Не лишним будет упомянуть о том, что в настоящее время из всех НМГ в Российской Федерации для профилактики и лечения ТПВ зарегистрирован только парнапарин натрия [17].

Возможности применения парнапарина при хронических заболеваниях вен и хронической венозной недостаточности

В реальной клинической практике для лечения ХЗВ и ХВН гепарины применяются редко. Безусловно, при развитии тромботических осложнений или развитии тяжелых форм ПТБ часто проводят терапию НФГ или НМГ. Сравнению эффективности НФГ и парнапарина при лечении ПТБ или ХВН посвящены 5 рандомизированных исследований [52—56]. Длительность курса терапии варьировала от 30 до 90 дней. Исследования включали небольшое количество участников, и какие-либо статистически значимые различия в эффективности парнапарина и НФГ не установлены. Однако парнапарин и НФГ продемонстрировали эффективность в отношении клинических и инструментальных исходов, оцениваемых в начале и конце курса лечения [52, 54—56].

В одном двойном слепом исследовании парнапарин в дозе 6400 МЕ a-Xa или в меньшей дозе 3200 МЕ a-Xa показал статистически значимое превосходство НФГ в отношении уменьшения интенсивности оцениваемых симптомов по клиническим шкалам, диаметра лодыжек и увеличения венозного оттока (по данным тензиометрической плетизмографии) [53].

В табл. 4 представлен клинический опыт применения и основные характеристики включенных в исследование больных с ХЗВ и ХВН. Установлено, что на фоне применения НМГ, и в большей степени парнапарина, у больных с ПТБ при острых воспалительных или обструктивных осложнениях к концу курса терапии отмечается уменьшение таких клинических проявлений, как боль, отек, гиперемия, кожный зуд, дерматит и изъязвление [52, 54, 55]. Кроме того, применение НМГ при наличии у больных ХВН сопровождалось положительными изменениями инструментальных параметров по данным допплеровского сканирования и тензометрической плетизмографии.

Таблица 4. Клинический опыт применения парнапарина для лечения хронических венозных заболеваний [26]

Автор	Год	Заболевание	Дизайн	Определение конечной точки	Оценка конечной точки	Число пациентова	Парнапарин, МЕ a-Xa	Препарат сравнения НФГ, МЕ	Продолжительность лечения	Эффективность	Безопасностьб
Verardi и соавт. [52]	1988	ПТБ	Р О	Интенсивность симптомов (шкала 0—3), диаметр голени/голеностопного сустава	КО ДС (при рецидивирующем ТГВ)	77 (39/38)	30 000 в день 10 дней, 15 000 в день, до 50 дней	20 000 орс в течение 10 дней, 12 500 подкожно до 50 дней	10—50 дней	с	7,0/8,0 (1,0)
Sannazzari и соавт. [53]	1989	ХВН	Р ДС	Интенсивность симптомов (шкала 0—3), диаметр голеностопного сустава, венозный отток	КО ТПГ	92 (30, 30/30)	3200 или 6400 подкожно орс	5000 подкожно трс	30 дней	Статистически значимое улучшение при использовании парнапарина 6400 МЕ а-Ха по сравнению с другими группами	0,0/6,7 (0,49)
Catania и соавт. [54]	1993	ПТБ	Р ОС	Интенсивность симптомов (шкала 0—3), венозный отток	КО ТПГ ДС	46 (24/22)	4250 подкожно орс	5000 подкожно трс	90 дней	с	Не указано
Canova и соавт. [55]	1993	ПТБ	Р ОС	Интенсивность симптомов (шкала 0—3), венозный отток	КО ТПГ ДС	57 (27/30)	4250 подкожно орс	5000 подкожно трс	90 дней	с	Не указано
Della Marchina и соавт. [56]	1993	ХВН	Р ОС	Интенсивность симптомов (шкала 0—3)	КО ТПГ ДС	70 (35/35)	4250 подкожно орс	5000 подкожно трс	90 дней	с	8,6/17,1 (0,48)

Примечание. а — общее количество (группа парнапарина/группа сравнения); б — частота исходов событий в группе парнапарин/группе сравнения (значение р); с — эквивалентно группе сравнения; ПТС — посттромботическая болезнь; ХВН — хроническая венозная недостаточность; Р — рандомизированое исследование; О — открытое; ДС — двойное слепое; ОС — одинарное слепое; КО — клиническая оценка; ДС — допплеровское сканирование; ТПГ — тензометрическая плетизмография; орс — 1 раз в сутки; дрс — 2 раза в сутки; трс — 3 раза в сутки.

Переносимость парнапарина и область его применения

Переносимость парнапарина изучали во всех клинических исследованиях. В целом переносимость парнапарина оценена как удовлетворительная. Как и при лечении другими доступными НМГ, наиболее серьезным нежелательным явлением, возникшим вследствие применения парнапарина, были большие или малые кровотечения [2, 6]. Риск развития геморрагических осложнений, возникающих из-за парнапарина по сравнению с НФГ, сопоставим для больших кровотечений, тогда как частота возникновения незначительных кровотечений ниже на фоне приема парнапарина. В исследованиях, посвященных профилактике ВТЭО после больших хирургических вмешательств, частота геморрагических осложнений составила 1—4% [6, 18].

После малых ортопедических операций нежелательные геморрагические явления, большинство из которых были малыми кровотечениями (гематомы в месте инъекции), зафиксированы менее чем в 2% случаев [31]. В исследованиях, посвященных лечению НМГ ХЗВ и ХВН незначительные геморрагические осложнения и/или боли у пациентов, леченных парнапарином, регистрировались значительно реже, чем у пациентов, получавших подкожно НФГ [56—58].

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — еще одно известное осложнение, возникающее при лечении гепарином. Частота его развития составляет примерно 0,8%. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения связана с образованием гепаринзависимых антител (обычно иммуноглобулинов класса G), связывающихся с конформационно-измененным эпитопом на тромбоцитарном факторе 4 (PF4). Его измененная структура впоследствии распознается иммунокомпетентными клетками в качестве чужеродного белка. Доказано, что использование НМГ снижает риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении примерно в 3 раза по сравнению с НФГ [59, 60]. Применение НМГ, в том числе парнапарина, в течение 4 нед для лечения изолированного ТПВ ассоциировано с частотой возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении менее 0,6% и является безопасным и не требует мониторинга количества тромбоцитов [61]. Случаев развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении не зарегистрировано ни в одном из клинических исследований парнапарина, представленных в этом обзоре. Тем не менее у пациентов, получающих парнапарин в течение первых 2 нед в профилактической или лечебной дозе целесообразно контролировать содержание тромбоцитов, особенно если в анамнезе есть указание на то, что пациент применял НФГ, поскольку это может приводить к наибольшему риску развития гепарин-индуцированнойтромбоцитопении [17].

Парнапарин вводят подкожно в различных дозах в зависимости от типа и тяжести заболевания. Дозы и кратность введения парнапарина в различных клинических ситуациях приведены в табл. 5. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, артериальной гипертензией или поражением какого-либо органа, чреватым развитием кровотечения [8].

Таблица 5. Дозировка и прием парнапарина при разных клинических ситуациях

Клинические проявления	Доза, МЕ a-Xa	Путь и частота и длительность введения
Лечение ХЗВ, ТПВ, ВТФ	3200 4250 6400	Подкожно, 1 раз в сутки, 20—30 дней
Профилактика ВТЭО при хирургических операциях умеренного риска	3200	Подкожно, за 2 ч до операции, не менее 7 дней
Профилактика ВТЭО при хирургических операциях высокого риска или ортопедических операциях	4250	Подкожно, за 12 ч до операции, затем через 12 ч после операции, не менее 10 дней
Лечение ТГВ	12 800 6400 6400—4250	Внутривенно медленно, в течение 3—5 дней. Подкожно 2 раза в сутки не менее 7—10 дней. Подкожно 1 раз в сутки не менее 10—20 дней

Примечание. ХЗВ — хронические заболевания вен; ТПВ — тромбоз поверхностных вен; ВТФ — варикотромбофлебит; ТГВ — тромбоз глубоких вен.

В заключение следует отметить, что парнапарин является безопасным, эффективным, хорошо переносимым НМГ, широко исследованным и часто используемым для профилактики и лечения различных клинических вариантов ВТЭО. Как и другие НМГ, парнапарин можно вводить подкожно, один раз в сутки, у него лучшая местная переносимость, чем у НФГ. Опубликованные данные указывают на то, что парнапарин может быть оптимальным лекарственным препаратом среди всех имеющихся в продаже НМГ. По сравнению с НФГ эквивалентная эффективность парнапарина, однократно назначаемого в течение 3 мес ежедневно, была продемонстрирована при острых и хронических процессах в венозной системе при тромбозе поверхностных и глубоких вен, осложненной посттромботической болезни и ХВН.

Заключение

НМГ представляют собой эффективные лекарственные средства для рутинной профилактики и долгосрочного лечения ВТЭО у пациентов разных клинических групп с различным риском развития этих осложнений [12]. Синтез новых НМГ, отвечающих современным требованиям, связанных с уменьшением молекулярной массы и однородностью полисахаридных цепей, а также с высокой антикоагулянтной активностью этих препаратов, позволяет внедрять в клиническую практику все более эффективные и безопасные препараты. Парнапарин натрия относится к этой группе, поскольку является безопасным и хорошо переносимым НМГ, который эффективно может применяться в реальной клинической практике как для профилактики тромботических событий, так и для лечения, в том числе на фоне ХЗВ и ХВН. Как и другие НМГ, парнапарин разрешено вводить подкожно 1 раз в сутки. При этом наблюдается лучшая местная переносимость препарата, чем у НФГ. Представленные научные данные говорят о том, что при прочих равных условиях парнапарин способен демонстрировать лучший терапевтический профиль и может рассматриваться в качестве препарата первой линии антикоагулянтной профилактики ВТЭО при хирургических и ортопедических вмешательствах, а также при лечении ВТЭО и осложненных форм ХЗВ. Следует упомянуть и о том, что парнапарин натрия включен в различные хирургические, флебологические и травматологические национальные рекомендации, а также входит в список жизненно важных лекарственных средств.

Участие автора:

Концепция и дизайн исследования — А.С.

Сбор и обработка материала — А.С.

Статистическая обработка — А.С.

Написание текста — А.С.

Редактирование — А.С.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.