Пэгинтерферон альфа 2а инструкция по применению

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

Описание лекарственной формы

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Характеристика

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).
Транспортировать при температуре 2–8 °C, в зазищенном от свете месте, не замораживая.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

МНН: Пэгинтерферон альфа 2а

Производитель: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Peginterferon alfa-2a

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№012328

Информация о регистрации в РК:
26.12.2018 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
56 966.31 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Пегасис

Международное непатентованное название

Пегинтерферон альфа-2а

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 135 мкг/0,5 мл, 180 мкг/0,5 мл

Cостав

Один шприц-тюбик содержит активное вещество: пегинтерферон альфа-2а 135 мкг или 180 мкг (в виде балк раствора пегинтерферона 104,0 мг или 138,7 мг соответственно), вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота уксусная ледяная, полисорбат 80, натрия ацетат 10% раствор до рН 6.0, кислота уксусная 10 % раствор до рН 6.0, вода для инъекций

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Иммуностимуляторы. Интерфероны. Пегинтерферон альфа-2а.

Код АТX L03АВ11

Фармакологические свойства

ФармакокинетикаВсасывание Всасывание Пегасиса продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72–96 часов после введения препарата. После однократного подкожного введения 180 мкг Пегасиса концентрации препарата в сыворотке начинают определяться в пределах 3–6 часов. В течение 24 часов сывороточные концентрации достигают 80% от максимальных. Абсолютная биодоступность Пегасиса составляет 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.Распределение Пегасис обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6–14 л.

МетаболизмБиотрансформация представляет собой основной механизм клиренса неизмененного Пегасиса. Особенности метаболизма Пегасиса охарактеризованы не полностью. У человека системный клиренс составляет 100мл/ч, что в 100 раз ниже, чем при введении обычного интерферона альфа-2а. Продукты метаболизма Пегасиса выводятся, главным образом, с мочой и в меньшей степени с желчью. Через почки выводится менее 10% дозы введенного интактного пегинтерферона альфа-2а. До тех пор, пока сохраняется связь молекулы ПЭГ и молекулы интерферона альфа-2а, метаболизируются оба: и ПЭГ, и интерферон альфа-2а.

Выведение

После внутривенного введения период полувыведения терминальной фазы для Пегасиса составляет около 60 часов (у стандартного интерферона – 3-4 часа). После подкожного введения период полувыведения терминальной фазы длиннее – около 80 часов (диапазон от 50 до 140 часов у большинства больных). Период полувыведения терминальной фазы после подкожного введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание Пегасиса.

При введении Пегасиса 1 раз в неделю отмечается дозозависимое увеличение экспозиции к препарату. У больных хроническим гепатитом С через 5-8 недель терапии Пегасисом один раз в неделю сывороточные концентрации препарата становятся в 2-3 раза выше, чем после однократного введения, достигают стабильного уровня в течение 5-8 недели при введении 1 раз в неделю. При достижении стабильного уровня дальнейшей кумуляции пегинтерферона альфа-2а не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет около 1,5 – 2,0. Стабильный уровень концентрации Пегасиса в сыворотке поддерживается в течение недели (168 часов) после введения.

Пациенты с нарушением функции почек

У лиц с терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в проведении гемодиализа, отмечалось снижение клиренса на 25%-45%, дозы Пегасиса 135 мкг соотносимы с дозами 180 мкг при нормальной функции почек. Вне зависимости от стартовой дозы и степени выраженности нарушения функции почек во время лечения необходимо проводить мониторинг и соответствующие изменения дозы Пегасиса в случае появления побочных эффектов.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) умеренно увеличивалась у лиц старше 62 лет по сравнению с таковой у лиц более молодого возраста. С учетом данных по экспозиции к препарату, фармакодинамическому ответу и переносимости, модификация дозы у пациентов старческого возраста не требуется.Пациенты с циррозом печени и без цирроза

У пациентов с компенсированным циррозом экспозиция к препарату и фармакокинетические характеристики были такими же, как у пациентов без цирроза.Место инъекции

Пегасис вводят подкожно в область живота или переднюю поверхность бедра. Введение в области плеча снижает фармакокинетические показатели Пегасиса.

ФармакодинамикаПегасис представляет собой пегилированный интерферон альфа-2а, который формируется путем конъюгации молекулы ПЭГ (бис-монометоксиполиэтилен гликоль) с молекулой интерферона альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, который синтезируется в клетках E. coli.

Пегасис оказывает такие же противовирусный и антипролиферативный эффекты, как и интерферон альфа-2а. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов.

Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию. У пациентов с хроническим гепатитом С с вирусологическим ответом на терапию Пегасисом отмечается двухфазное снижение уровня РНК вируса гепатита С (HCV). У пациентов, которые достигают устойчивого вирусологического ответа, первая фаза снижения происходит в течение 24-36 часов после введения первой дозы Пегасиса, вторая фаза в период от 4 до 16 недель терапии. В сравнении с лечением стандартными интерферонами Пегасис в дозе 180 мкг 1 раз в неделю имеет более выраженный эффект на выведение вириона и имеет лучший вирусологический ответ по окончании лечения.

Пегасис стимулирует выработку эффекторных протеинов, таких как неопротеин плазмы и 2′,5′-олигоаденилат синтетаза в дозозависимой манере. Максимальная стимуляция 2′,5′-олигоаденилат синтетазы достигается при введении дозы Пегасиса 180 и 135 мкг и сохраняется таковой в течение одной недели. Выраженность и продолжительность активации 2′,5′-олигоаденилат синтетазы, вызванной введением Пегасиса, снижена у людей старше 62 лет и у людей с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина 20-40 мл/мин). Клиническое значение этих фармакодинамических параметров неизвестно.

Показания к применению

• хронический гепатит В (Пегасис показан для лечения HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного хронического гепатита В у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом)
• хронический гепатит С у взрослых пациентов с положительной РНК ВГС, в том числе у пациентов с компенсированным циррозом/или с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ. Пациентам с хроническим гепатитом С оптимальным является назначение Пегасиса в комбинации с рибавирином. Комбинация с рибавирином показана пациентам, ранее не получавшим терапию или при неэффективности предшествующей монотерапии интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или комбинированной с рибавирином терапии. Монотерапия показана в случае непереносимости или наличия противопоказаний к рибавирину.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза Пегасиса в терапии как HBeAg-позитивного, так и HBeAg-негативного хронического гепатита В составляет 180 мкг один раз в неделю подкожно в область живота или бедра. Рекомендованная продолжительность лечения Пегасисом — 48 недель.

Хронический гепатит С – взрослые пациенты, ранее не получавшие лечение

Рекомендованная доза Пегасиса в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг один раз в неделю подкожно в область живота или бедра.

Продолжительность комбинированной терапии и суточная доза рибавирина в сочетании с Пегасисом должна быть индивидуализирована в соответствии с генотипом вируса пациента.

Пациенты, инфицированные генотипом 1 вируса гепатита С, у которых РНК вируса определяется на 4-й неделе, независимо от вирусной нагрузки должны получать лечение в течение 48 недель. 24-недельное лечение возможно у пациентов с генотипом 1 в случае исходной низкой вирусной нагрузки (НВН, не более 800000 МЕ/мл) или у пациентов с генотипом 4, у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе, и остается на неопределяемом уровне на 24-й неделе лечения. Однако в итоге 24-недельная продолжительность лечения может быть связана с повышенным риском рецидива, в сравнении с 48-недельной. Поэтому, при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо принимать во внимание такие факторы, как переносимость комбинированной терапии, а также степень фиброза печени. Укорочение курса терапии у пациентов с генотипом 1 и исходной высокой вирусной нагрузкой (ВВН, более 800000 МЕ/мл), у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе, и остается на неопределяемом уровне на 24 неделе, следует допускать с большей осторожностью, так как данные исследований не позволяют исключить негативного влияния на устойчивый вирусологический ответ (Таблица 1).

Лечение пациентов с генотипами 2 или 3 вируса гепатита С, у которых РНК вируса определяется на 4-й неделе, независимо от исходной вирусной нагрузки, может ограничиться 24-недельным курсом. Лечение продолжительностью в 16 недель возможно у пациентов с генотипом 2 или 3 с исходной низкой вирусной нагрузкой, у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе лечения. Следует принимать во внимание то, что 16-недельный курс лечения может ассоциироваться с повышенным риском рецидива в сравнении с 24-недельным курсом. У пациентов данной группы при принятии решения о продолжительности терапии следует принимать в расчет переносимость комбинированного лечения и степень фиброза печени. Укорочение продолжительности лечения у пациентов с генотипами 2 или 3 с исходной высокой вирусной нагрузкой, у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе, следует допускать с большей осторожностью, так как не исключается негативное влияние на устойчивый вирусологический ответ.

Данные о пациентах с генотипами 5 или 6 ограничены; поэтому для них рекомендуется 48-недельный курс лечения Пегасисом в комбинации с рибавирином в дозе 1000-1200 мг.

Таблица 1. Рекомендации по дозированию при комбинированном лечении больных вирусным гепатитом С

Генотип вируса	Пегасис, 1 раз в неделю	Доза рибавирина в сутки	Продолжительность лечения
Генотип 1, НВН, БВО*	180 мкг	< 75 кг веса тела = 1000мг >75 кг = 1200 мг	24 или 48 недель
Генотип 1, ВВН, БВО*	180 мкг	< 75 кг веса тела = 1000мг >75 кг = 1200 мг	48 недель
Генотип 4, БВО*	180 мкг	< 75 кг веса тела = 1000мг >75 кг = 1200 мг	24 или 48 недель
Генотип 1 или 4, нет БВО*	180 мкг	< 75 кг веса тела = 1000мг >75 кг = 1200 мг	48 недель
Генотип 2 или 3, НВН, БВО**	180 мкг	800 мг	16 или 24 недели
Генотип 2 или 3, ВВН, БВО**	180 мкг	800 мг	24 недели
Генотип 2 или 3, без БВО**	180 мкг	800 мг	24 недели

БВО* — быстрый вирусологический ответ (РНК вируса не определяется) на 4-й неделе и РНК вируса не определяется на 24-й неделе.

БВО** — быстрый вирусологический ответ (РНК вируса не определяется) на 4-й неделе.

НВН – низкая вирусная нагрузка (не более 800000МЕ/мл); ВВН – высокая вирусная нагрузка (более 800000 МЕ/мл).

Хронический гепатит С – взрослые пациенты, ранее получавшие лечение

Рекомендуемая доза Пегасиса составляет 180 мкг в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 1000 мг для пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела 75 кг и выше, независимо от генотипа. Рибавирин принимают во время приема пищи. Пациентам, у которых вирус определяется на 12 неделе, следует прекратить лечение. Рекомендуемая длительность лечения составляет 48 недель. Для пациентов с генотипом 1, не ответивших на ранее проведенную комбинированную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином, но расцененных как подходящих для лечения, срок лечения составляет 72 недели.

Сочетанная инфекция ВИЧ-ХГС

Рекомендуемая продолжительность лечения Пегасисом в дозе 180 мкг один раз в неделю в комбинации с рибавирином или в монотерапии – 48 недель. Для пациентов с генотипом 1 доза рибавирина составляет 1000 мг для больных с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для больных с массой тела 75 кг и выше. Для пациентов с иными генотипами доза рибавирина составляет 800 мг. Длительность лечения менее 48 недель не изучалась.

Предиктивность ответа и отсутствия ответа на терапию у ранее нелеченных пациентов

Ранний вирусологический ответ на 12 неделе, определяемый как снижение вирусной нагрузки более чем на 2 log от исходного или неопределяемый уровень вирусной нагрузки РНК вируса является предиктором устойчивого вирусологического ответа на терапию (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Оценка предиктивности вирусологического ответа на терапию на 12 неделе лечения при рекомендованном режиме дозирования комбинированной терапии Пегасисом и рибавирином

	Негативный результат	Позитивный результат
Нет ответа на 12 неделе	Нет УВО	Предиктивность	Есть ответ на 12 неделе	Есть УВО	Предиктивность
Генотип 1 (n=569)	102	97	95% (97/102)	467	271	58% (271/467)
Генотип 2 и 3 (n=96)	3	3	100% (3/3)	93	81	87% (81/93)

При монотерапии Пегасисом негативный результат предиктивности составляет 98%. Сходные негативные результаты были получены у больных сочетанной инфекцией ВИЧ-ХГС, которые получали Пегасис в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином (100% и 98%, соответственно). Позитивные предиктивные значения 45% и 70% получены при комбинированном лечении пациентов с генотипом 1 и пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ-ХГС, генотип 2 или 3.

Предиктивность ответа и отсутствия эффекта терапии у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения

У пациентов при неэффективности предыдущего лечения (пролеченных вновь 48 или 72 недели), наилучшим предиктором эффективности лечения является супрессия вируса на 12 неделе лечения (неопределяемый уровень РНК вируса гепатита С, или концентрация менее 50 МЕ/мл). Негативный предиктивный результат вирусной супрессии на 12 неделе лечения составляет 96% (324 из 339) и позитивный предиктивный результат – 57% (57 из 100).

Модификация дозы Пегасиса

Общие показания: если модификация дозы требуется из-за побочных реакций средней и тяжелой степени (клинических и/или лабораторных), обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы, вплоть до прежней.Гематологические показания (у взрослых пациентов): уменьшение дозы рекомендуется при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) менее 750/мм³. У больных с АЧН менее 500 /мм³ лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000/мм³. Применение Пегасиса следует возобновить в дозе 90 мкг под контролем числа нейтрофилов.

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50000/мм³. При снижении уровня тромбоцитов менее 25000/мм³ препарат необходимо отменить совсем.

Для устранения анемии, возникшей на фоне лечения, дозу рибавирина следует снизить до 600 мг в день (200 мг утром и 400 мг вечером), если имеют место следующие симптомы:

• у пациента без сердечно-сосудистого заболевания уровень гемоглобина составляет менее 100 г/л и не более 85 г/л, или

• у пациента со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием уровень гемоглобина снизился более чем на 20 г/л в течение 4 недель лечения.

Рибавирин следует отменить при следующих обстоятельствах:

• у пациента без сердечно-сосудистого заболевания уровень гемоглобина ниже 85 г/л, или

• у пациента со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием уровень гемоглобина меньше 120 г/л, несмотря на уменьшение дозы в течение 4 недель.

Если прием рибавирина приостановлен по причине отклонения лабораторных показателей или клинических проявлений, возобновление приема возможно по решению лечащего врача по восстановлении соответствующих показателей. Доза рибавирина может составлять сначала 600 мг в день, затем увеличена до 800 мг, но дальнейшее повышение дозы не рекомендуется. При непереносимости рибавирина, лечение Пегасисом можно продолжать в виде монотерапии.

Таблица 3. Коррекция дозы Пегасиса и рибавирина в зависимости от тяжести нежелательных явлений

	Снизить дозу рибавирина до 600 мг	Отменить рибавирин	Снизить дозу Пегасиса до 135/90/45 мкг	Отменить Пегасис	Отменить оба препарата
Абсолютное число нейтрофилов			< 750/мм3	<500/мм3
Количество тромбоцитов			<50 000/мм3 >25 000/мм3		<25 000/мм3
Уровень гемоглобина (отсутствие сердечно-сосудистой патологии)	85 – 100 г/л	< 85 г/л
Уровень гемоглобина (при стабильном сердечно-сосудистом заболевании)	Снижение гемоглобина более, чем на 20 г/л в течение 4 недель	Менее 120 г/л, несмотря на уменьшение дозы в течение 4 недель

Функция печени: Для пациентов с хроническим гепатитом характерны колебания показателей функции печени. Однако, как и при лечении другими интерферонами альфа, повышение уровня АЛТ, по сравнению с исходным, наблюдалось у больных, принимающих Пегасис, включая пациентов с вирусологическим ответом.

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом С при прогрессирующем повышении АЛТ, по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса нужно вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками печеночной декомпенсации, лечение следует отменить.

Для больных ХГВ (хронический гепатит В) транзиторные подъемы уровня АЛТ, иногда превышающие нормальный уровень АЛТ в 10 раз, обычны, и могут отображать иммунный ответ. В периоды такого повышения уровня АЛТ можно продолжать терапию при более частом мониторировании функции печени. Лечение не следует начинать, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

У больных с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис эффективен и безопасен. У больных с декомпенсированным циррозом (класс В/С по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение препарата Пегасис не изучалось.

Классификация по Чайлд-Пью подразделяет пациентов на группы A, B и C, или «легкая», «средняя» и «высокая» степень тяжести, что соответствует баллам 5-6, 7-9 и 10-15, соответственно.

Модифицированная шкала оценки:

Параметр	Степень отклонения	Балл
Энцефалопатия	Отсутствует	1
	Степень 1-2	2
	Степень 3-4*	3
Асцит	Отсутствует	1
	Легкая степень	2
	Средняя степень	3
Билирубин, мкмоль/л	<34	1
	34 – 51	2
	> 51	3
Альбумин, г/л	>35	1
	35 – 28	2
	<28	3
МНО	<1,7	1
	1,7 – 2,3	2
	>2,3	3

* Классификация, используемая авторами Trey, Bums, Saunders (1966).

Дети и подростки. Данные о безопасности и эффективности препарата у детей и подростков (6-18 лет) ограничены.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности лечение следует начинать с дозы 135 мкг. Несмотря на начальную дозу Пегасиса и стадию почечной недостаточности, следует тщательно наблюдать пациентов с почечной недостаточностью на предмет коррекции дозы в случае развития побочных эффектов.

Побочные действия

Очень часто (>10%)

• анорексия

• астения, общая слабость

• слабость, озноб, повышение температуры, боль и покраснение в месте инъекции

• алопеция, сухость кожи, зуд, дерматит

• боли в мыщцах и суставах

• депрессия, беспокойство, бессонница, нарушение концентрации внимания, головная боль, головокружение

• одышка, кашель

• тошнота, диарея, боль в животе

Часто (>1%, <10%)

• гриппоподобный симптом, боли в груди, жажда, недомогание, снижение веса

• сыпь, экзема, псориаз, реакции фоточувствительности, повышенная потливость, ночные поты

• боли в костях, боли в спине, в шее, боли в мышцах, слабость в мышцах, артриты, мышечные судороги

• риниты, назофарингиты, синуситы, одышка, носовое кровотечение, бронхит, заложенность носа

• тошнота, рвота, диспепсия, сухость во рту, афтозный стоматит, кровоточивость десен, дисфагия, глоссит

• сердцебиение, тахикардия, периферические отеки

• гипотиреоз, гипертиреоз

• снижение эректильной функции

• нарушение памяти, нарушение вкуса, парастезии, гипестезии, тремор, слабость, эмоциональные расстройства, расстройства настроения, нервозность, агрессия, мигрень, снижение либидо, сонливость, гиперестезии, ночные кошмары, обмороки

• затуманенность в глазах, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах

• головокружение, боль в ушах

• инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции мочевыводящего тракта, кандидоз ротовой полости

• лимфаденопатии, анемия, тромбоцитопения

Нечасто (>1%, <2%) у паицентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

• апатия

• боли в глотке и гортани, пневмония, свистящее дыхание

• хейлит, желудочно-кишечные кровотечения

• приобретенная липодистрофия

• звон в ушах

• хроматурия

• гиперлактацидемия/лактоацидоз

Нечасто(>0,1%, < 1%)

• опухоли печени, дегидратация

• саркоидоз, тиреоидит

• сахарный диабет

• суицидальное настроение, галлюцинации, периферическая нейропатия , кровоизлияния в сетчатку, потеря слуха

• артериальная гипертензия

• желудочно-кишечные кровотечения

• нарушения функции печени

Редко и очень редко (<0,1%)

• миозит

• суицид, психические расстройства

• коматозные состояния, судороги, неврит лицевого нерва, кровоизлияния в головной мозг, потеря зрения

• неврит зрительного нерва, макулярный отек, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы

• интерстициальный пневмонит, включая случаи с летальным исходом, эмболия легочной артерии

• инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, аритмия, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардит, наджелудочковая тахикардия, васкулит

• пептические язвы, панкреатит

• печеночная недостаточность, холангит, жировая дисстрофия печени

• почечная недостаточность

• диабетический кетоацидоз

• анафилактические реакции, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

• панцитопения

• апластическая анемия

• наружный отит

• синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема

Частота неизвестна

• мания, биполярные расстройства, гомицидальные мысли

• церебральная ишемия

• серозное отслоение сетчатки

• ишемические периферических сосудов

• ишемический колит, пигментация языка

• рабдомиолиз

Лабораторные показатели

Лечение Пегасисом или комбинацией Пегасис/рибавирин сопровождалось изменением лабораторных показателей, которые, как правило, улучшались после коррекции дозы и возвращались к исходному уровню в пределах 4–8 недель после прекращения терапии:

• небольшое постепенное снижение уровня гемоглобина и гематокрита

• снижение как общего числа лейкоцитов, так и АЧН

• уменьшение числа тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение содержания тромбоцитов до 50 000/мм³, отмечалось, в основном, у пациентов с исходным низким уровнем тромбоцитов

• клинически значимые изменения лабораторных показателей функции щитовидной железы, требующие медицинского вмешательства

• повышение уровня триглицеридов в сыворотке

• примерно у 3% пациентов, получавших Пегасис в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином, отмечается низкий титр интерферон-нейтрализующих антител. Клиническое значение появления в плазме нейтрализующих антител пока не выявлено.

При применении Пегасиса в сочетании с рибавирином в постмаркетинговый период получены сообщения о единичных случаях побочных реакций, таких как: мультиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, парциальная красноклеточная аплазия, дегидратация, отслойка сетчатки, отторжение трансплантата печени и почки, синдром Фогта-Коянаги-Харада, сепсис, ишемический колит, рабдомиолиз.

Противопоказания

• гиперчувствительность к альфа-интерферонам, к полиэтиленгликолю, к продуктам жизнедеятельности E. coli или любому другому компоненту препарата

• аутоиммунный гепатит,

• декомпенсированный цирроз печени, тяжелая печеночная недостаточность

• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в том числе с нестабильным плохо контролируемым течением в предшествующие 6 месяцев

• цирроз печени с суммой 6 и более баллов по Чайлд-Пью у больных сочетанной инфекцией ВИЧ-ХГС (за исключением случаев, когда гипербилирубинемия вызвана приемом такизх лекарственных средств, как атазанавир и индинавир)

• комбинированное применение с телбивудином

• детский возраст до 18 лет

• беременность

• в комбинации с рибавирином противопоказан мужчинам, чьи партнерши не применяют надежные средства предупреждения беременности

Лекарственные взаимодействия

Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Не существует фармакокинетического взаимодействия с ламивудином и рибавирином при комбинированной терапии гепатита В и гепатита С.

Введение Пегасиса в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 4 недель не оказывает влияния на фармакокинетику толбутамида (CYP 2C19), мефенитоина (CYP 2C19), дебризохина (CYP 2D6) и дапсона (CYP 3A4). Пегасис является умеренным ингибитором активности изофермента 1А2 цитохрома Р450: показано, что площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) теофиллина увеличивается на 25%. Поэтому необходим контроль концентрации теофиллина и коррекция дозы у больных, получающих теофиллин одновременно с Пегасисом или комбинацией Пегасис/рибавирин.

У пациентов, получавших поддерживающую терапию метадоном одновременно с Пегасисом в дозе 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 4 недель, отмечалось повышение концентрации метадона на 10-15%. Поэтому они нуждаются в наблюдении на предмет симптомов токсичности, связанной с метадоном.

Рибавирин ингибирует инозинмонофосфат дегидрогеназу — фермент, участвующий в метаболизме азатиоприна. В свою очередь, подавление активности данного фермента приводит к повышению уровня 6-метилтиоинозинмонофосфата, что ассоциировано с риском миелотоксичности у пациентов, получающих азатиоприн. Следует избегать совместного использования азатиоприна и комбинации пегинтерферона альфа-2а с рибавирином. В некоторых случаях возможно назначение рибавирина в комбинации с азатиоприном, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск. В таких случаях необходимо проводить тщательный мониторинг состава крови на предмет развития миелотоксичности. При возникновении миелотоксичности комбинированную терапию следует отменить. Результаты фармакокинетических анализов, проведенных в базовых исследованиях 3-й фазы, показали отсутствие фармакокинетического взаимодействия между ламивудином и препаратом Пегасис у пациентов с ВГВ, а также между ламивудином и сочетанным использованием Пегасис и рибавирина у пациентов с ВГС.

Клиническое исследование комбинированного использования телбивудина (600 мг/сут) и пегилированного интерферона альфа-2а (180 мкг/нед, п/к) для лечения ВГВ показало, что совместное применение данных препаратов связано с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм подобного действия неизвестен, поэтому нельзя исключать повышенный риск развития периферической нейропатии и для других интерферонов (как стандартных, так и пегилированных). Кроме этого, в настоящее время не установлена польза от комбинированного применения телбивудина и интерферонов альфа (пегилированных или стандартных). Поэтому совместное применение препарата Пегасис с телбивудином противопоказано.

В дополнительном 12-недельном фармакокинетическом исследовании у 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, целью которого было определить влияние рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (ламивудин и зидовудин или ставудин), очевидных доказательств межлекарственного взаимодействия не обнаружено. Однако из-за существенных колебаний значений, доверительные интервалы были достаточно широки. Одновременный прием НИОТ, очевидно, не влиял на экспозицию рибавирина в плазме. Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат) in vitro, что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматической гиперлактатемии/лактатацидозу. При использовании зидовудина в комплексной терапии ВИЧ сообщалось об ухудшении анемии, связанной с рибавирином. Однако точный механизм этого явления еще подлежит определению. Из-за повышенного риска возникновения анемии одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Если комбинированная антиретровирусная терапия уже проводится, следует рассмотреть возможность замены зидовудина, особенно у пациентов, имевших в анамнезе анемию, вызванную зидовудином.

Особые указания

Лечение Пегасисом в виде монотерапии или в комбинации Пегасис/рибавирин должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, так как может потребоваться снижение дозы или временной отмены препарата или прекращения лечения вследствие возникновения умеренных или серьезных побочных реакций.

Терапии Пегасисом в виде монотерапии или в комбинации Пегасис/рибавирин сопутствует снижение как общего числа лейкоцитов, так и АЧН, что обычно происходит в первые 2 недели терапии. В клинических исследованиях дальнейшее снижение форменных элементов отмечалось редко. При снижении абсолютного числа нейтрофилов до уровня менее 750 клеток/мм3 рекомендуется уменьшить дозу препарата. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мм3 препарат следует отменить до тех пор, пока АЧН не повысится до уровня более 1000 клеток/мм3. В клинических исследованиях Пегасиса в виде монотерапии или в комбинации Пегасис/рибавирин уменьшение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата.

Лечению Пегасисом в виде монотерапии или в комбинации Пегасис/рибавирин сопутствовало снижение числа тромбоцитов, которое после лечения возвращалось к исходному уровню. При снижении числа тромбоцитов до уровня менее 50 000/мм3 рекомендуется уменьшить дозу препарата, а при снижении до уровня 25 000/мм3 – отменить препарат.

Анемия (гемоглобин менее 100 г/л) наблюдалась в клинических исследованиях у 13% пациентов, получавших Пегасис и рибавирин в дозе 1000-1200 мг в течение 48 недель. Максимальное снижение гемоглобина наблюдается на 4 неделе от начала приема рибавирина. Поэтому необходимо контролировать состав крови, включая уровень глюкозы, до начала лечения, на 2-й, 4-й неделях лечения и по его окончании.

Лабораторные критерии для возможности начала терапии:

• число тромбоцитов > 90 000/мм3 (у больных с циррозом или переходом в цирроз – 75 000/мм3)

• АЧН > 1 500/мм3

• уровень гемоглобина > 120 г/л.

В клинических исследованиях при лечении препаратом Пегасис снижалось как общее количество лейкоцитов, так и АЧН обычно со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 недель терапии встречалось нечасто. Снижение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недель и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 недель.

Терапия препаратом Пегасис связана со снижением числа тромбоцитов, которые возвращались к исходному уровню в течение периода наблюдения после лечения. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении препаратом Пегасис и рибавирином возникновение анемии (гемоглобин <100г/л) наблюдалось у 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.

При использовании препарата Пегасис в комбинации с другими миелотоксичными препаратами следует соблюдать осторожность.

В литературе описаны случаи возникновения панцитопении и супрессии костного мозга через 3-7 недель после начала применения рибавирина в комбинации с азатиоприном. Миелотоксичность носила обратимый характер и исчезала в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии ХГС и азатиоприна. После возобновления одного из видов лечения (противовирусная терапия или азатиоприн) подобный эффект в дальнейшем не развивался.

Необходимо взвесить потенциальный риск и пользу перед началом терапии у больных ХГС с неудачей ранее проводимой терапии и прервавших терапию в связи с гематологическими нежелательными явлениями, поскольку использование препарата Пегасис у таких пациентов недостаточно изучено.

Инфекции

Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и другие причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией.

В случаях серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых) следует рассмотреть отмену интерферонотерапии, особенно у больных с нейтропенией, и начать немедленно соответствующее лечение.

Аутоиммунные нарушения

У больных аутоиммунными заболеваниями применение альфа-интерферонов может вызвать их обострение, поэтому Пегасис в данной группе следует применять с осторожностью. Возможно возникновение или обострение псориаза. В случае появления или увеличения псориатических элементов следует рассмотреть отмену лечения.

Сообщалось о случаях развития синдрома Фогта-Коянаги-Харада (ФГХ) у пациентов с ХГС, получавших терапию интерферонами. Данный синдром представляет собой гранулематозное воспалительное заболевание, затрагивающее глаза, слуховой аппарат, оболочки головного мозга и кожу. При подозрении на синдром ФГХ необходимо прекратить терапию противовирусными препаратами и рассмотреть возможность применения кортикостероидов.

Эндокринные нарушения

При использовании интерферонов альфа, в том числе препарата Пегасис, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. Перед началом терапии препаратом Пегасис следует исследовать уровни ТТГ и T4. Лечение препаратом Пегасис может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо исследовать ТТГ во время терапии. При применении препарата Пегасис наблюдались такие нарушения, как гипергликемия, гипогликемия и сахарный диабет. Пациенты с вышеперечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать монотерапию препаратом Пегасис или комбинированную терапию препаратом Пегасис/ рибавирином, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.

Нейропсихиатрические нарушения

У некоторых пациентов, как во время лечения препаратом Пегасис, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности: депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например, гомицидальные идеи), биполярные расстройства, мании, спутанность сознания, нарушения психического статуса. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности этих нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или выявляется суицидальная настроенность, рекомендуется отменить терапию препаратом Пегасис и назначить необходимое соответствующее лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе): Если принято решение о необходимости лечения препаратом Пегасис пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Противопоказано применения препарата Пегасис для лечения детей и подростков с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе).

Употребление/злоупотребление психоактивных веществ: Пациенты с ВГС, употребляющие психоактивные вещества (алкоголь, марихуана и т.п.) одновременно с интерферонами альфа, имеют повышенный риск развития психических расстройств или обострения уже существующих психических заболеваний. Если принято решение о необходимости лечения таких пациентов интерфероном альфа, перед началом терапии следует тщательно проанализировать существующие психические нарушения и провести их адекватное лечение. При необходимости к обследованию пациента подключают специалистов по психическому здоровью или врачей-наркологов, которые проводят лечение и наблюдение за пациентом. Во время проведения терапии, а также после ее завершения, за пациентом осуществляется тщательный контроль. В случае повторного появления или развития психических расстройств, или злоупотребления психоактивными веществами рекомендуется проводить вмешательство на ранней стадии.

Офтальмологические нарушения

На фоне лечения Пегасисом описана офтальмологическая патология, включая кровоизлияния в сетчатку, ватные экссудаты, нейропатию зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, закупорку артерий или вен сетчатки. Все пациенты до начала лечения должны пройти обследование у офтальмолога. Пациенты, у которых имеют место офтальмологические нарушения (например, диабетическая или гипертензионная ретинопатия), должны регулярно во время лечения проходить осмотры органа зрения. Любой пациент, предъявляющий жалобы на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения, должен пройти полное офтальмологическое обследование. Терапию Пегасисом или комбинацией Пегасис/рибавирин следует отменить в случае появления новых или усиления выраженности уже имеющихся офтальмологических нарушений.Сердечно-сосудистые нарушения

Лечению препаратами интерферона, в том числе, Пегасисом или комбинацией Пегасис/рибавирин, могут сопутствовать сердечно-сосудистые реакции, такие как артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, застойная сердечная недостаточность, боли в грудной клетке и инфаркт миокарда. Всем пациентам, имеющим в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, до начала лечения рекомендуется провести электрокардиогрфическое обследование. При изменении сердечно-сосудистого статуса лечение следует изменить или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости снизить дозу или прекратить прием рибавирина.

Гиперчувствительность

При проведении терапии интерферонами редко отмечались выраженные, острые реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В случае развития подобных реакций во время лечения Пегасисом или Пегасис/рибавирин следует отменить лечение и немедленно назначить соответствующую медикаментозную терапию. Транзиторная кожная сыпь не требует отмены лечения.

Легочные нарушения

Описана легочная симптоматика, в том числе одышка, легочные инфильтраты, пневмония и пневмонит, в том числе с летальным исходом. При наличии персистирующих или нарастающих легочных инфильтратов или нарушения функции легких препарат следует отменить.

Функция печени

Если в ходе применения Пегасиса или комбинации Пегасис/рибавирин развиваются признаки печеночной недостаточности, лечение следует отменить.

Стоматологические нарушения

У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Пегасис и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме того, длительный курс лечения Пегасисом и рибавирином может вызывать сухость полости рта, разрушающе воздействующую на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот.

Хронический гепатит С

Как и при применении других альфа-интерферонов, у пациентов, получающих лечение Пегасисом или комбинацией Пегасис/рибавирин, в том числе у пациентов с вирусологическим ответом, наблюдалось повышение активности АЛТ по сравнению с исходным уровнем. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации процесса в печени, препарат следует отменить.

Хронический гепатит В

В отличие от хронического гепатита С, обострения заболевания наблюдаются нечасто и характеризуются транзиторными и выраженными подъемами уровня АЛТ. В случае повышения уровня АЛТ более чем в 10 раз верхнего предела нормы, дозу Пегасиса необходимо снизить или отменить препарат до снижения уровня АЛТ, при продолжении остальной терапии без изменения. В любом случае требуется более тщательный мониторинг функции печени.

Сочетанная инфекция ВИЧ-ХГС

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ-ХГС, получающие одновременно с Пегасисом и рибавирином специфическое лечение по поводу ВИЧ-инфекции, имеют повышенный риск декомпенсации функции печени, возможно, со смертельным исходом. Поэтому пациенты данной группы нуждаются в более тщательном наблюдении и периодической оценке клинического статуса и функции печени на предмет выявления признаков декомпенсации (асцит, энцефалопатия, кровоточения из варикозно расширенных вен). При появлении признаков декомпенсации печени (7 и более баллов по Чайлд-Пью) лечение должно быть немедленно прекращено. Для пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ-ХГС приемлемым критерием для начала терапии является уровень рецепторов CD4+ не менее 200/мкл, или CD4+ менее 200/мкл, но не менее 100/мкл и HIV-1 RNA менее 5000 копий в 1 мл при определении на аппарате Amplicor HIV-1 Monitor test.

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.

Почечная недостаточность

у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, должна применяться стартовая доза Пегасиса 135 мкг один раз в неделю. Независимо от стартовой дозы или степени выраженности почечной недостаточности необходимо наблюдение за пациентами и в случае появления побочных эффектов следует изменить дозу Пегасиса.

Печеночная недостаточность

У пациентов с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис эффективен и безопасен. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью или при кровотечении из вен пищевода) применение Пегасиса не изучалось.

Беременность и период лактации

Данные о применении пегинтерферона альфа-2а беременными женщинами отсутствуют либо крайне ограничены. Интерферон альфа-2а обладает репродуктивной токсичностью, однако потенциальный риск для человека не установлен. Препарат Пегасис может использоваться во время беременности только в том случае, если потенциальная польза от терапии для матери превышает возможный риск для плода.

У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным женщинам. Женщинам, получающим терапию препаратом Пегасис в комбинации рибавирином, а также половым партнерам мужчин, получающих подобную терапию, следует предпринимать все меры предосторожности для предупреждения беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Пациенты-мужчины и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в течение курса лечения и на протяжении 7 месяцев после завершения терапии (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводится ли пегинтерферон альфа-2а и/или его метаболиты с грудным молоком человека. Для исключения нежелательного воздействия препарата на ребенка во время грудного вскармливания, перед началом терапии матери следует прекратить кормить ребенка грудью.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность применения Пегасиса у лиц младше 18 лет не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентов, у которых развивается головокружение, сонливость, спутанность сознания и слабость, следует предостеречь от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.

Передозировка

Лечение: специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Форма выпуска и упаковка

По 135 мкг/0.5 мл или 180 мкг/0.5 мл в одноразовые шприц-тюбики из бесцветного стекла. По 1 шприц-тюбику и 1 игле помещают вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 ºС до 8 ºС. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптеки

По рецепту

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Кайзераугст, Швейцария

Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland

Владелец регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд., Швейцария

Упаковщик

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Кайзераугст, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству товара и ответственной за фармаконадзор

ТОО «Рош Казахстан»

050000, г.Алматы, ул. Кунаева, 77,

Бизнес-центр «Park View Office Tower», 15 этаж

Тел.: +7 (727) 321 24 24, факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

CDS v.17.0, 17 March 2014, EU SPC and PIL EMEA/H/C/000395/II/0075, 23 October 2014

408539091477976800_ru.doc	199.5 кб
259223201477977957_kz.doc	283 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003437

Торговое наименование препарата

Пегинферон

Международное непатентованное наименование

Пэгинтерферон альфа-2b

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения

Состав

Активное вещество:

Пэгинтерферон альфа-2b — 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл, 150 мкг/0,5 мл.

Вспомогательные вещества:

Натрия гидрофосфат безводный — 0,75 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат — 0,75 мг, сахароза — 40,00 мг, полисорбат-80 — 0,05 мг.

Описание

Масса или порошок от белого до почти белого цвета.

После растворения лиофилизата в воде для инъекций образуется прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

цитокин

Код АТХ

L03AB

Фармакодинамика:

Пегинферон представляет собой препарат пегилированного интерферона альфа-2b, который получается путем ковалентной конъюгации рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля с молекулярной массой приблизительно 31,3 кДа. Фармакодинамика.

Биологическая активность препарата Пегинферон обусловлена интерфероном альфа-2b. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона Escherichia coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Интерферон альфа-2b обладает противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Противовирусное действие обусловлено связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток и инициацией последовательности внутриклеточных реакций, включающих индукцию определенных ферментов (протеинкиназа R, 2’-5’ олигоаденилатсинтетаза, белки Мх). Это ведет к подавлению транскрипции вирусного генома и ингибированию синтеза вирусных белков. Иммуномодулирующее действие связано с увеличением цитотоксичности Т-лимфоцитов и естественных киллеров и фагоцитарной активности макрофагов. Кроме того, интерферон альфа-2b способствует дифференцировке Т-хелперов, защищает Т-клетки от апоптоза и влияет на продукцию ряда цитокинов (интерлейкинов, интерферона гамма). Все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона.

Фармакодинамику препарата Пегинферон изучали по концентрации в крови эффекторного белка неоптерина, являющегося маркером активации клеточного иммунитета человека. После однократного подкожного введения препарата Пегинферон и препарата сравнения здоровым добровольцам в дозе 1,5 мкг/кг массы тела отмечалась сопоставимая динамика концентрации неоптерина в крови, максимальное значение которой (С_mах) достигалось через 48 часов.

При доклиническом изучении биологической активности достоверных отличий между препаратами Пегинферон и препаратом сравнения также выявлено не было.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика у больных с нарушенной функцией почек

В исследованиях пэгинтерферона альфа-2b было выявлено увеличение C_max, AUC, Т_1/2 пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в дозе 1,0 мкг/кг в течение 4 недель (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2b на 17% у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и на 44% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. По данным, полученным при введении одной дозы в группе пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, клиренс креатинина был одинаковым у пациентов, находящихся на гемодиализе и у пациентов, которым гемодиализ не проводился.

При монотерапии необходимо снижать дозу пэгинтерферона альфа-2b у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Пациентам, у которых клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин, комбинированная терапия препаратом Пегинферон и рибавирином противопоказана.

В связи с большой вариабельностью фармакокинетики у разных пациентов следует тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой степенью почечной недостаточности, получающих препарат Пегинферон.

Фармакокинетика у больных с нарушением функции печени

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика у детей

У детей и подростков, получающих пэгинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м²/нед., логарифмически преобразованное соотношение экспозиции во время интервала дозирования ожидается на 58% (90% доверительный интервал: 141-177%) выше, чем у взрослых, получающих пэгинтерферон альфа-2 в дозе 1,5 мкг/кг/нед.

Фармакокинетика у пожилых людей

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b2не зависит от возраста, поэтому изменение дозы препарата Пегинферон у пожилых людей не требуется. Фармакокинетика у пациентов старше 70 лет не изучалась.

Нейтрализующие антитела к интерферону

Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших препарат Пегинферон и препарат сравнения в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших Пегинферон, составила 5,1%, препарат сравнения — 7,9%.

Показания:

Хронический гепатит В

Лечение больных хроническим гепатитом В в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.

Хронический гепатит С

Взрослые (тройная терапия)

Лечение хронического гепатита С, генотип 1, препаратом Пегинферон в комбинации с рибавирином и ингибитором протеазы NS3/4A у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших противовирусной терапии или с неудачным опытом противовирусной терапии.

Взрослые (двойная терапия и монотерапия)

Лечение хронического гепатита С препаратом Пегинферон у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, включая пациентов с компенсированным циррозом печени и/или в сочетании с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.

Лечение хронического гепатита С препаратом Пегинферон в комбинации с рибавирином у взрослых пациентов, ранее не получавших противовирусной терапии, включая пациентов с сочетанной клинически стабильной ВИЧ-инфекцией, и у взрослых пациентов, которые ранее имели неудачный опыт противовирусной терапии комбинацией интерферона альфа (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или монотерапии интерфероном альфа.

Монотерапия препаратом Пегинферон при хроническом гепатите С показана только в случае непереносимости или наличии противопоказаний для назначения рибавирина.

Дети (двойная терапия)

Лечение хронического гепатита С препаратом Пегинферон в комбинации с рибавирином у детей в возрасте от 3-х лет и старше, ранее не получавших противовирусной терапии, с компенсированным заболеванием печени и серопозитивных к РНК вируса гепатита С.

Если принимается решение не откладывать лечение до взрослого возраста, необходимо учитывать, что комбинированная терапия может вызвать задержку роста. Обратимость задержки роста не известна. Решение о назначении лечения должно приниматься индивидуально.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к любому интерферону или компоненту препарата;

— тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы в анамнезе, включая заболевание с нестабильным или неконтролируемым течением за последние 6 месяцев;

— пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями;

— аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе;

— тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;

— нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;

— эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы;

— цирроз печени с наличием печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью >6) у больных с коинфекцией ХГС/ВИЧ;

— одновременный приём Пегинферона с Телбивудином.

— тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения, в том числе в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки самоубийства у пациентов детского возраста;

— период грудного вскармливания;

— детский возраст до 18 лет (тройная терапия, монотерапия);

— детский возраст до 3 лет (двойная терапия);

— беременность, в том числе у женщин-партнёров мужчин, которым предполагается назначить лечение Пегинфероном (монотерапия, двойная или тройная терапия);

— редкие наследственно предаваемые заболевания — непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, недостаточность сахаразы-изомальтазы (в связи и наличием сахарозы в составе препарата);

— нарушение функции почек — клиренс креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином).

При назначении препарата Пегинферон в комбинации с рибавирином и ингибитором протеазы NS3/4A необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.

С осторожностью:

Препарат Пегинферон следует применять с осторожностью у следующих категорий пациентов: женщины репродуктивного возраста, мужчины-партнеры женщин репродуктивного возраста, дети старше 3 лет и подростки (двойная терапия), пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени (в случае монотерапии), ВИЧ-инфицированные больные, пациенты, получающие лекарственные препараты, метаболизирующиеся с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно лекарственные препараты с узким терапевтическим «окном», пациенты, получающие метадон, взрослые пациенты с психическими расстройствами, пациенты, злоупотребляющие различными веществами (алкоголем, марихуаной или другими веществами), пациенты с компенсированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, пациенты, предрасположенные к аутоиммунным нарушениям, пациенты с заболеваниями глаз, пациенты с компенсированными заболеваниями щитовидной железы, пациенты с метаболическими нарушениями, пациенты, перенесшие трансплантацию органов, пациенты с псориазом, саркоидозом, пациенты, управляющие автомобилем или другой техникой.

Беременность и лактация:

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Препарат Пегинферон может назначаться женщинам репродуктивного возраста только при условии использования эффективной контрацепции во время лечения.

Комбинированная терапия с рибавирином

У пациентов женского пола или женщин-партнеров пациентов мужского пола, получающих препарат Пегинферон в комбинации с рибавирином необходимо соблюдать особенные меры предосторожности для предотвращения наступления беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после его завершения.

Пациенты-мужчины или их партнеры-женщины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 7 месяцев после его завершения.

Беременность

Данных о применении интерферона альфа-2b у беременных женщин не достаточно. На животных была продемонстрирована его репродуктивная токсичность. На приматах было показано абортивное действие. Наиболее вероятно, что препарат Пегинферон обладает таким же действием.

Потенциальный риск у человека не известен. Применение препарата Пегинферон при беременности противопоказано.

Комбинированная терапия с рибавирином

Рибавирин вызывает серьёзные пороки развития плода при назначении во время беременности. Таким образом, назначение рибавирина противопоказано беременным женщинам.

Грудное вскармливание

О выделении компонентов препарата Пегинферон с грудным молоком не известно. В связи с потенциальным риском побочных действий у детей, находящихся на грудном вскармливании, до начала терапии кормление грудью необходимо прекратить.

Репродуктивная функция

Сведений о влиянии препарата Пегинферон на репродуктивную функцию у мужчин и женщин нет.

Способ применения и дозы:

Хронический гепатит В

Терапия препаратом Пегинферон должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Препарат Пегинферон применяется подкожно в дозе от 1,0 до 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу следует выбирать индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности применения препарата.

Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения.

Рекомендуется чередовать места для инъекции.

Хронический гепатит С

Терапия препаратом Пегинферон должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Препарат Пегинферон назначается в виде подкожной инъекции один раз в неделю. Доза препарата у взрослых зависит от того, назначается он в составе комбинированной терапии (двойной или тройной) или монотерапии.

Комбинированная терапия препаратом Пегинферон (двойная или тройная)

Двойная терапия (препарат Пегинтерферон с рибавирином): назначается взрослым пациентам и детям от 3-х лет и старше.

Тройная терапия (препарат Пегинферон с рибавирином и ингибитором протеазы NS3/4A): назначается взрослым пациентам, инфицированным вирусом гепатита С, генотип 1.

Взрослые

При комбинированной терапии с рибавирином препарат Пегинферон назначается в виде подкожной инъекции в дозе 1,5 мкг на 1 кг массы тела 1 раз в неделю. Рекомендуется чередовать места для инъекций.

Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Прием рибавирина совмещается с приемом пищи. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела.

При комбинированной терапии можно руководствоваться объединенной таблицей по дозированию препаратов Пегинферон и рибавирин:

Масса тела (кг)	Пегинферон	рибавирин
Концентрация (мкг/0,5 мл)	Объем/в неделю (мл)	Суточная доза (мг)	Количество кап- сул/таблеток (по 200 мг)
<40	50	0,5	800 мг/сут	4а
40-50	80	0,4	800 мг/сут	4а
51-64	80	0,5	800 мг/сут	4а
65-75	100	0,5	1000 мг/сут	5б
76-80	120	0,5	1000 мг/сут	5б
81-85	120	0,5	1200 мг/сут	6В
86-105	150	0,5	1200 мг/сут	6В
>105	150	0,5	1400 мг/сут	7Г

а: 2 утром + 2 вечером

б: 2 утром + 3 вечером

в: 3 утром + 3 вечером

г: 3 утром + 4 вечером

При назначении препарата Пегинферон в составе тройной терапии, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A.

Продолжительность лечения у взрослых, не получавших лечение

Тройная терапия: необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A.

Двойная терапия: У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не удается достичь неопределяемого уровня вирусной РНК или адекватного вирусологического ответа через 4 или 12 недель противовирусной терапии, вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа крайне мала и у них следует оценить целесообразность отмены лечения.

Генотип 1:

• У пациентов с неопределяемым уровнем вирусной РНК через 12 недель противовирусной терапии, лечение следует продолжать ещё в течение 9 месяцев (общая продолжительность курса — 48 недель).
• У пациентов, у которых вирусная РНК определяется через 12 недель противовирусной терапии, но при этом ее уровень снизился на ≥ 2 log от исходного значения, необходимо провести повторную оценку эффективности лечения через 24 недели терапии. Если вирусная РНК через 24 недели противовирусной терапии не определяется, необходимо продолжить полный курс лечения (общая продолжительность курса — 48 недель); если вирусная РНК продолжает определяться, следует рассмотреть целесообразность отмены лечения.
• Пациентам с низкой концентрацией вируса (< 600 000 МЕ/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация вируса и РНК вируса не выявлялась до 24-ой недели терапии, лечение после 24-ой недели может быть прекращено (общая продолжительность курса — 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса — 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Генотип 2 или 3:

• Рекомендуемая продолжительность лечения у всех пациентов этой группы — 24 недели, исключая пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ, которым следует проводить лечение в течение 48 недель.

Генотип 4:

В целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. У пациентов этой группы возможно применение той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

Продолжительность лечения у взрослых с коинфекцией ХГС/ВИЧ

Двойная терапия: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель, независимо от генотипа вируса. Ранний вирусологический ответ — снижение вирусной РНК ≥ 2 log от исходного значения или неопределяемый уровень РНК через 12 недель лечения является предиктором достижения устойчивого вирусологического ответа.

Продолжительность лечения у взрослых, не ответивших на лечение (повторный курс)

Тройная терапия: Необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A.

Двойная терапия: У всех пациентов, независимо от генотипа, достигших неопределяемого уровня вирусной РНК через 12 недель терапии, лечение должно продолжаться 48 недель. При отсутствии вирусологического ответа через 12 недель терапии вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа через 48 недель терапии — низкая.

Продолжительность повторной терапии пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение более 48 недель у пациентов с вирусом гепатита С 1 генотипа, ответ у которых не был достигнут, не изучалась.

Режим дозирования у детей (только двойная терапия)

Режим дозирования у детей от 3-х лет и старше и подростков определяется площадью поверхности тела для препарата Пегинферон и массой тела — для рибавирина. Рекомендуемая доза препарата Пегинферон составляет 60 мкг/м²/нед. подкожно в комбинации с рибавирином в дозе 15 мг/кг/сут. внутрь, разделенной на два приема вместе с едой (утром и вечером).

Продолжительность лечения у детей (только двойная терапия)

Генотип 1:

• Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. При экстраполировании данных клинических исследований комбинированной терапии, включающей стандартный интерферон, у детей (отрицательный предсказательный индекс составил 96% для комбинации интерферон альфа-2Ь/рибавирин) можно предположить, что у пациентов, не достигших вирусологического ответа через 12 недель, вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа крайне мала. Таким образом, у детей и подростков, получающих комбинированную терапию рибавирином и препаратом Пегинферон, рекомендуется прекратить лечение, если через 12 недель снижение уровня вирусной РНК составляет < 2 log в сравнении с исходным значением, либо при обнаружении в крови вирусной РНК через 24 недели лечения.

Генотипы 2 или 3:

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4:

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. У детей и подростков, получающих комбинированную терапию рибавирином и препаратом Пегинферон, рекомендуется прекратить лечение, если через 12 недель снижение уровня вирусной РНК составляет < 2 log в сравнении с исходным уровнем, либо при обнаружении в крови РНК вируса гепатита С через 24 недели лечения.

Монотерапия препаратом Пегинферон (взрослые)

Режим дозирования

Препарат Пегинферон вводят подкожно в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю:

Масса тела (кг)	0,5 мкг/кг	1,0 мкг/кг
Дозировка флакона (мкг/0,5 мл)	Доза для введения 1 раз в неделю (мл)	Дозировка флакона (мкг/0,5 мл)	Доза для введения 1 раз в неделю (мл)
30-35	50	0,15	80	0,2
36-45	50	0,2	50	0,4
46-56	50	0,25	50	0,5
57-72	80	0,2	80	0,4
73-88	50	0,4	80	0,5
89-106	50	0,5	100	0,5
107-120*	80	0,4	120	0,5

* У пациентов с массой тела > 120 кг доза препарата Пегинферон рассчитывается по массе тела.

Монотерапия препаратом Пегинферон у пациентов с коинфекцией ХГС/ВИЧ не изучалась.

Продолжительность лечения

У пациентов, у которых есть вирусологический ответ через 12 недель, лечение следует продолжить еще в течение 3 месяцев (общая продолжительность курса — 6 месяцев). Продление терапии до 1 года (48 недель) может быть основано на прогностических факторах (генотип вируса, возраст > 40 лет, мужской пол, наличие мостовидного фиброза).

Коррекция дозы у всех пациентов (монотерапия и комбинированная терапия)

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях на фоне монотерапии или комбинированной терапии, включающей препарат Пегинферон, требуется коррекция дозы препарата Пегинферон и/или рибавирина до прекращения нежелательных явлений. Снижение дозы ингибитора протеазы NS3/4A не рекомендуется. Ингибитор NS3/4A не должен назначаться без препарата Пегинферон и рибавирина.

Так как дозы препарата Пегинферон и рибавирина влияют на исходы лечения, они должны, на сколько это возможно, оставаться приближенными к рекомендуемым стандартным дозам.

Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии

Лабораторные показатели	Снижение дозы только рибавирина, если1:	Снижение дозы только пэгинтер- ферона альфа-2b, если2:	Прекращение терапии, если:
Содержание гемоглобина	≥ 85 г/л и < 100 г/л	—	< 85 г/л
Взрослые: содержание гемоглобина у больных с заболеванием сердца в стабильной форме	Содержание гемоглобина снизилось на >20 г/л в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы)	< 120 г/л через 4 недели после снижения дозы
Дети: содержание гемоглобина	Не применимо (см. «Особые указания»)
Число лейкоцитов	—	≥1,0х109/л и < 1,5х109/л	<1,0х109/л
Число нейтрофилов	—	≥0,5х109/л и <0,75х109/л	<0,5х109/л
Число тромбоцитов	—	Взрослые: >25х109/л и <50 х109/л Дети и подростки: ≥50 х109/л и <70 х109/л	Взрослые: <25 х109/л Дети и подростки: <50 х109/л
Содержание связанного билирубина	—	—	2,5 х ВГН*
Содержание свободного билирубина	> 0,05 г/л	—	>0,04 г/л (в течение > 4 недель)
Содержание креатинина в сыворотке	—	—	> 0,02 г/л
Лабораторные показатели	Снижение дозы только рибавирина, если1:	Снижение дозы только пэгинтерферона альфа-2b, если2:	Прекращение терапии, если:
Клиренс креатинина	—	—	Отменить рибавирин, если < 50 мл/мин.
АЛТ/ACT**	—	—	2 х (базовое значение) и >10х ВГН*

Примечания:

¹ У взрослых первое снижение дозы рибавирина осуществляется на 200 мг/сут. (у тех, кто получал 1400 мг — на 400 мг/сут.). Если необходимо, второе снижение дозы рибавирина осуществляется еще на 200 мг/сут. Пациенты, у которых доза рибавирина снижена до 600 мг/сут, должны получать одну капсулу/таблетку препарата (200 мг) утром и две капсулы/таблетки (200 мг) — вечером.

У детей и подростков первое снижение дозы рибавирина производят до 12 мг/кг/сут, второе снижение дозы рибавирина производят до 8 мг/кг/сут.

² У взрослых первое снижение дозы препарата Пегинферон осуществляют до 1,0 мкг/кг/нед. При необходимости второе снижение дозы препарата Пегинферон осуществляют до 0,5 мкг/кг/нед.

У детей и подростков первое снижение дозы препарата Пегинферон производят до 40 мкг/м²/нед., второе снижение дозы препарата Пегинферон производят до 20 мкг/м²/нед.

* — верхняя граница нормы.

** — Аланинаминотрансфераза / Аспартатаминотрансфераза.

Снижение дозы препарата Пегинферон у взрослых может быть достигнуто путем уменьшения объема вводимого раствора или применением препарата с меньшей дозировкой. У детей и подростков — путем коррекции рекомендуемой дозы в два этапа: со стартовой дозы 60 мкг/м²/в неделю до 40 мкг/м²/в неделю, затем, при необходимости, до — 20 мкг/м² в неделю.

Рекомендации по снижению дозы препарата представлены в таблице.

Рекомендации по снижению дозы препарата Пегинферон в два этапа при комбинированной терапии у взрослых

Первое снижение дозы Пегинферон до 1 мкг/кг	Второе снижение дозы Пегинферон до 0,5 мкг/кг
Масса тела (кг)	Дозировка флакона (мкг/0,5 мл)	Количество препарата Пегинферон (мкг)	Объем препарата Пегинферон (мл)	Масса тела (кг)	Дозировка флакона (мкг/0,5 мл)	Количество препарата Пегинферон (мкг)	Объем препарата Пегинферон (мл)
<40	50	35	0,35	<40	50	20	0,2
40-50	120	48	0,2	40-50	50	25	0.25
51-64	80	56	0,35	51-64	80	32	0,2
65-75	100	70	0,35	65-75	50	35	0,35
76-85	80	80	0,5	76-85	120	48	0,2
86-105	120	96	0,4	86-105	50	50	0,5
>105	150	105	0,35	>105	80	64	0,4

Рекомендации по снижению дозы препарата Пегинферон при монотерапии у взрослых

Лабораторные показатели	Снижение дозы пэгинтерферона альфа-2b до половины терапевтической дозы, если	Прекращение инъекций пэгинтерферона альфа-2b, если
Число нейтрофилов	≥0,5 х109/л и < 0,75 х109/л	<0,5 х109/л
Число тромбоцитов	≥25 х109/л и < 50 х109/л	<25 х109/л

У взрослых, получающих монотерапию препаратом Пегинферон в дозе 0,5 мкг/кг, снижение дозы может быть достигнуто снижением объема вводимого раствора препарата наполовину:

Масса тела (кг)	Дозировка флакона (мкг/0,5 мл)	Количество (Пегинферон, мкг)	Объем (Пегинферон, мл)
30-35	50	8	0,08
36-45	50	10	0,1
46-56	50	13	0,13
57-72	80	16	0,1
73 -88	50	20	0,2
89-106	50	25	0,25
107-120*	80	32	0,2

* У пациентов с массой тела > 120 кг, доза Пегинферон рассчитывается по массе тела. Это может потребовать комбинации различных объемов и доз препарата.

У взрослых, получающих монотерапию препаратом Пегинферон в дозе 1,0 мкг/кг, снижение дозы может быть достигнуто снижением объема вводимого раствора препарата наполовину или снижением его концентрации:

Масса тела (кг)	Дозировка флакона (мкг/0,5 мл)	Количество препарата Пегинферон (мкг)	Объем препарата Пегинферон (мл)
30-35	50	15	0,15
36-45	50	20	0.20
46-56	50	25	0,25
57-72	80	32	0,2
73-88	50	40	0,4
89-106	50	50	0,5
107-120*	80	64	0,4

* У пациентов с массой тела > 120 кг, доза препарата Пегинферон рассчитывается по массе тела. Это может потребовать комбинации различных объемов и доз препарата.

Особые популяции пациентов

Коррекция дозы при почечной недостаточности

Монотерапия

Препарат Пегинферон следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжёлой почечной недостаточностью.

У пациентов, страдающих почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин.), начальная доза препарата Пегинферон должна быть снижена на 25%. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин.), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза препарата Пегинферон должна быть снижена на 50%. Данных о применении пэгинтерферона альфа-2b у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин нет. Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью, включая находящихся на гемодиализе, должны быть под тщательным наблюдением. Если во время лечения отмечается снижение функции почек, терапию препаратом Пегинферон следует прекратить.

Комбинированная терапия

Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. назначение препарата Пегинферон в комбинации с рибавирином противопоказано. При назначении комбинированной терапии пациентам с почечной недостаточностью следует проводить тщательное наблюдение в отношении развития анемии.

Печёночная недостаточность

Безопасность и эффективность лечения препаратом Пегинферон больных с тяжёлым нарушением функции печени не изучалась, поэтому у таких больных применять препарат Пегинферон не следует.

Больные пожилого возраста (65 лет и старше)

Зависимости фармакокинетики пэгинтерферона альфа-2b от возраста не выявлено. Данные о результатах исследования фармакокинетики у пожилых людей после однократного подкожного введения пэгинтерферона альфа-2b свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется. У больных старше 70 лет фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b не изучалась.

Дети

Пегинферон в комбинации с рибавирином может назначаться детям в возрасте от 3-х лет и старше.

Инструкция по приготовлению раствора для инъекции

Препарат Пегинферон во флаконах

Препарат Пегинферон нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций вводят во флакон с препаратом Пегинферон. Флакон осторожно покачивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 минут; обычно порошок растворяется быстрее. Необходимый объём набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0,5 мл раствора.

Как и любые другие препараты для парентерального применения готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно.

При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С. Не допускается замораживание готового раствора. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Побочные эффекты:

Взрослые

Тройная терапия

Необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A.

Двойная терапия и монотерапия

Общие сведения о профиле безопасности

Наиболее частыми (по результатам клинических исследований более чем у половины пациентов) побочными действиями комбинированной терапии пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином являлись слабость, головная боль и кожная реакция в месте инъекции. Более чем в 25% случаев наблюдались тошнота, озноб, бессонница, анемия, повышение температуры тела, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Как правило, побочные действия имели легкую или умеренную степень тяжести, являлись хорошо контролируемыми и не требовали снижения дозы препаратов или отмены терапии. Слабость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница встречались реже при монотерапии пэгинтерфероном альфа-2b, чем при комбинированном лечении.

Побочные действия

Перечисленные ниже побочные действия, отмеченные при применении пэгинтерферона альфа-2b (по результатам клинических исследований и постмаркетингового наблюдения в монотерапии и в комбинации с рибавирином), перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой, в соответствии со следующей градацией: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100, редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко < 1/10 000, неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Внутри каждой частотной группы побочные действия расположены в порядке убывания их клинической значимости.

Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто:	Вирусная инфекция*, фарингит*
Часто:	Бактериальная инфекция (в том числе сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, синусит, средний отит, ринит
Нечасто:	Инфекция в месте инъекции, инфекции нижних дыхательных путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто:	Анемия, нейтропения
Часто:	Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, увеличение лимфатических узлов
Очень редко:	Апластическая анемия
Неизвестно:	Истинная эритроцитарная аплазия
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто:	Реакции гиперчувствительности
Редко:	Саркоидоз
Неизвестно:	Острые реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая ангионевротический отек, анафилаксию и анафилактические реакции, включая анафилактический шок, идиопатическую тромбоцитопениче- скую пурпуру, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто:	Гипотиреоз, гипертиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:	Анорексия
Часто:	Гипокальциемия, гиперурикемия, дегидратация, повышение аппетита
Нечасто:	Сахарный диабет, гипертриглицеридемия
Редко:	Диабетический кетоацидоз
Нарушения со стороны психики
Очень часто:	Депрессия, тревожность*, эмоциональная лабильность*, нарушение концентрации внимания, бессонница
Часто:	Агрессия, возбуждение, гнев, изменение настроения, нарушение поведения, нервозность, нарушение сна, снижение либидо, апатия, необычные сновидения, плаксивость
Нечасто:	Самоубийство, попытка самоубийства, суицидальные мысли, психоз, галлюцинации, панические атаки
Редко:	Биполярные расстройства
Неизвестно:	Мысли об убийстве, мания
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто:	Головная боль, головокружение
Часто:	Амнезия, нарушение памяти, обморок, мигрень, атаксия, спутанность сознания, невралгия, парестезия, гипестезия, гиперестезия, гипертония, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия
Нечасто:	Невропатия, периферическая нейропатия
Редко:	Судороги
Очень редко:	Цереброваскулярное кровотечение, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия
Неизвестно:	Парез лицевого нерва, мононейропатия
Нарушения со стороны органа зрения
Часто:	Нарушение зрения, нечеткость зрения, светобоязнь, конъюнктивит, раздражение глаз, нарушение слезоотделения, боль в глазах, сухость слизистой оболочки глаза
Нечасто:	Экссудаты сетчатки
Редко:	Снижение остроты зрения или выпадение полей зрения, кровоизлияние в сетчатку, ретинопатия, окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, отёк диска зрительного нерва, отёк макулы
Неизвестно:	Серозная отслойка сетчатки
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Часто:	Нарушение слуха/потеря слуха, шум в ушах, головокружение
Нечасто:	Боль в ухе
Нарушения со стороны сердца
Часто:	Сердцебиение, тахикардия
Нечасто:	Инфаркт миокарда
Редкие:	Сердечная недостаточность, кардиомиопатия, аритмия, перикардит
Очень редко:	Ишемия сердца
Неизвестно:	Экссудативный перикардит
Нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы
Часто:	Гипотония, гипертония, приливы
Редко:	Васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто:	Одышка*, кашель*
Часто:	Дисфония, носовое кровотечение, нарушения со стороны дыхательной системы, дыхательная недостаточность, заложенность околоносовых пазух, заложенность носа, ринорея, повышение секреции верхних дыхательных путей, боль в глотке и гортани
Очень редко:	Интерстициальная легочная болезнь
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	Рвота, тошнота*, боль в животе, диарея, сухость в полости рта*
Часто:	Диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стоматит, язвенный стоматит, глоссодиния, кровоточивость десен, запор, метеоризм, геморрой, хейлит, вздутие живота, гингивит, глоссит, нарушения со стороны зубов
Нечасто:	Панкреатит, боль в полости рта
Редко:	Ишемический колит
Очень редко:	Язвенный колит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто:	Гипербилирубинемия, гепатомегалия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:	Аллопеция, зуд*, сухость кожи*, сыпь*
Часто:	Псориаз, реакции фоточувствительности, пятнисто-папулезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, экзема, ночная потливость, гипергидроз, угревая сыпь, фурункулез, эритема, крапивница, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей
Редко:	Саркоидоз кожи
Очень редко:	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная экссудативная эритема
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто:	Миалгия, артралгия, скелетно-мышечная боль
Часто:	Артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях
Нечасто:	Боль в костях, мышечная слабость
Редко:	Рабдомиолиз, миозит, ревматоидный артрит
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто:	Учащенное мочеиспускание, полиурия, нарушения со стороны показателей мочи
Редко:	Нарушение функции почек, почечная недостаточность
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Часто:	Аменорея, боль в груди, меноррагия, нарушения менструального цикла, дисфункция яичников, вагинальные нарушения, сексуальная дисфункция (включая эректильную дисфункцию), простатит,
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Очень часто:	Реакции в месте введения*, воспаление в месте введения, повышенная утомляемость, астения, раздражительность, озноб, гипертермия, гриппоподобный синдром, боль
Часто:	Боль в груди, дискомфорт в груди, боль в месте инъекции, недомогание, отек лица, периферический отек, чувство дискомфорта, жажда
Редко:	Некроз в месте введения
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто:	Снижение массы тела

* Побочные действия, встречавшиеся часто (> 1/100 и < 1/10) при монотерапии пэгинтерфероном альфа-2b.

Описание отдельных побочных действий у взрослых

В большинстве случаев, нейтропения и тромбоцитопения носят умеренный характер (1 или 2 степень (ВОЗ). Описано несколько случаев более тяжелой нейтропении у пациентов, получавших рекомендуемые дозы пэгинтерферона альфа-2Ь и рибавирина. Приблизительно у 1,2% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа-2Ь или интерферон альфа-2Ь в комбинации с рибавирином, отмечались угрожающие жизни психические расстройства, такие как мысли о самоубийстве и попытки самоубийства.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), в частности аритмия, скорее всего, связаны с предшествующим заболеванием ССС и ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания ССС в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может носить обратимый характер после прекращения терапии интерфероном альфа.

Офтальмологические расстройства, такие как ретинопатия (включая отёк макулы), кровоизлияние в сетчатку, окклюзию артерии или вены сетчатки, экссудаты на сетчатке, снижение остроты зрения или нарушения со стороны полей зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва, на фоне терапии пэгинтерфероном альфа-2b отмечались редко.

На фоне лечения пэгинтерфероном альфа-2b было зарегистрировано большое количество аутоиммунных и иммунных нарушений, включающих патологию щитовидной железы, системную красную волчанку, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обострение), идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, нейропатии, включая мононейропатии и синдром Фогта-Коянаги-Харады.

По данным клинического исследования, спектр нежелательных явлений, зарегистрированных на фоне терапии препаратами Пегинферон и рибавирин, не отличались от терапии препаратом ПегИнтрон® и рибавирин, а также литературных данных.

Комбинированная терапия хронического гепатита С с рибавирином у ВИЧ-инфицированных больных

Общие сведения о профиле безопасности

Побочные действия

У ВИЧ-инфицированных больных с хроническим гепатитом С, получавших пэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином наблюдались следующие нежелательные явления с частотой выше 5%, которые отсутствовали у пациентов с моноинфекцией: кандидоз полости рта (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение числа СD4-клеток (8%), снижение аппетита (8%), повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы (9%), боль в спине (5%), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), гепатит с цитолизом (6%), повышение активности липазы (6%) и боль в конечностях (6%).

Отдельные побочные действия

Митохондриальная токсичность:

У ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в сочетании с рибавирином, описаны случаи митохондриальной токсичности и лактат-ацидоза.

Лабораторные показатели:

Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, в большинстве случаев изменения крови удавалось устранить путем снижения дозы, поэтому они редко приводили к досрочному прекращению лечения. При лечении пэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином изменения со стороны крови развивались чаще, чем при лечении интерфероном альфа-2b и рибавирином.

Снижение числа СD4-лимфоцитов:

Лечение пэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином сопровождалось обратимым снижением абсолютного числа CD4+ клеток, которое не сочеталось с уменьшением процента этих клеток. Число CD4+ клеток увеличивалось после снижения дозы или прекращения терапии. Комбинированная терапия пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином не оказывала явного негативного влияния на уровень РНК ВИЧ как во время лечения, так и после его завершения. Данные о безопасности лечения у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С с числом CD4+ клеток < 200/мкл ограничены. При назначении противовирусной терапии ХГС у больных, инфицированных ВИЧ, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов.

Комбинированная терапия хронического гепатита С с рибавирином у детей и подростков

Общие сведения о профиле безопасности

На фоне комбинированной терапии пэгинтерфероном и рибавирином у детей и подростков коррекция дозы требуется в 25% случаев. Основными причинами являются анемия, нейтропения и снижение массы тела. В целом профиль побочных действий у детей и подростков аналогичен взрослым, за исключением специфичного для детей угнетения роста. Наиболее распространенными побочными действиями являются повышение температуры тела (80%), головная боль (62%), нейтропения (33%), слабость (30%), анорексия (29%) и эритема в месте инъекции (29%). Как правило, побочные действия имеют легкую или умеренную степень тяжести.

Побочные действия

Перечисленные ниже побочные действия, отмеченные при применении пэгинтерферона альфа-2b (по результатам клинических исследований в комбинации с рибавирином), перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой, в соответствии со следующей градацией: очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 и < 1/10, нечасто ≥ 1/1000 и < 1 /100, редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко < 1/10 000, неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным). Внутри каждой частотной группы побочные действия расположены в порядке убывания их клинической значимости.

Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто:	Грибковые инфекции, грипп, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, средний отит, стрептококковый фарингит, назофарингит, синусит
Нечасто:	Пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто:	Анемия, лейкопения, нейтропения
Часто:	Тромбоцитопения, лимфоаденопатия
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто:	Г ипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:	Анорексия, снижение аппетита
Нарушения психики
Часто:	Суицидальные мысли, попытка самоубийства, депрессия, агрессивное поведение, эмоциональная лабильность, гнев, возбуждение, тревожность, беспокойство, изменение настроения, нервозность, бессонница
Нечасто:	Нарушение поведения, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, страх, ночные кошмары
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто:	Головная боль, вертиго
Часто:	Дисгевзия, обмороки, нарушение концентрации внимания, сонливость, плохое качество сна
Нечасто:	Невралгия, летаргия, парестезия, гипестезия, психомоторное возбуждение, тремор
Нарушения со стороны органа зрения
Часто:	Боль в глазах
Нечасто:	Кровоизлияние в конъюнктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, светобоязнь
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Часто:	Головокружение
Нарушения со стороны сердца
Часто:	Сердцебиение, тахикардия
Нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы
Часто:	Приливы
Нечасто:	Гипотония, бледность
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто:	Кашель, носовое кровотечение, боль в глотке и гортани
Нечасто:	Затрудненное дыхание, дискомфорт в полости носа, ринорея
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	Боль в животе, боль в верхней части живота, рвота, тошнота
Часто:	Диарея, афтозный стоматит, хейлоз, язвенный стоматит, дискомфорт в желудке, боль в полости рта
Нечасто:	Диспепсия, гингивит
Нарушения со cmoроны печени и желчевыводящих путей
Нечасто:	Гепатомегалия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:	Алопеция, сухость кожи
Часто:	Зуд, сыпь, эритематозная сыпь, экзема, угревая сыпь, эритема
Нечасто:	Реакция фоточувствительности, пяти исто-папулезная сыпь, шелушение кожи, патологическая пигментация, атопический дерматит, изменение цвета кожи
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:	Миалгия, артралгия
Часто:	Скелетно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине
Нечасто:	Мышечные контрактуры, подёргивание мышц
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто:	Протеинурия
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто:	Женщины: дисменорея
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Очень часто:	Эритема в месте инъекции, утомляемость, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром, астения, боль, недомогание, раздражительность
Часто:	Реакции в месте инъекции: зуд, сыпь, сухость кожи, боль, ощущение холода
Нечасто:	Боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, лицевая боль
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто:	Замедление скорости роста (уменьшение высоты и/или массы тела в пределах возрастной нормы)
Часто:	Повышение концентрации тиреотропного гормона в крови, повышение концентрации тиреоглобулина
Нечасто:	Появление антитиреоидных антител
Травмы и отравления
Нечасто:	Оглушение

Описание отдельных побочных действий у детей и подростков

Отклонения лабораторных показателей, в большинстве случаев, носят легкий или умеренный характер. Снижение уровня гемоглобина, числа лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов, повышение уровня билирубина может потребовать снижения дозы или отмены терапии (См. «Способ применения и дозы»). Обнаруженные в клиническом исследовании изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2Ь, возвращались к исходным значениям в течение нескольких недель после окончания терапии.

Передозировка:

Были зарегистрированы случаи применения пэгинтерферона альфа-2b в дозах, превосходящих рекомендованную в 10,5 раз. Максимальная суточная доза, о которой было получено сообщение, составила 1200 мкг. В целом, наблюдаемые при передозировке нежелательные явления соответствовали имеющимся данным о профиле безопасности пэгинтерферона альфа-2b, однако их выраженность может быть выше.

Стандартные методы, применяемые для ускорения элиминации препарата, например диализ, неэффективны. Специфического антидота нет. При передозировке рекомендуется симптоматическое лечение и полное обследование пациента.

Взаимодействие:

В связи с тем, что метаболизм пэгинтерферона альфа-2b сопровождается увеличением активности изоферментов цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP2C8/9, при совместном назначении препарата Пегинферон и лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием этих изоферментов, следует соблюдать осторожность. Особенно при назначении лекарственных препаратов с узким терапевтическим «окном», таких как варфарин, фенитоин (CYP2C9) и флекаинид (CYP2D6).

Это может быть отчасти связано с улучшением метаболической функции, обусловленной купированием воспалительного процесса на фоне терапии пэгинтерфероном альфа-2b. Таким образом, требуется осторожность при назначении пэгинтерферона альфа-2b пациентам, получающим лекарственные препараты с узким терапевтическим «окном», метаболизм которых может меняться при умеренных поражениях печени.

При неоднократном совместном применении препарата Пегинферон и рибавирина признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.

Метадон

У пациентов, получавших поддерживающую терапию метадоном, которым был впервые назначен пэгинтерферон альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед. отмечалось увеличение AUC метадона приблизительно на 15%. Клиническое значение этого эффекта не ясно. Однако при назначении препарата Пегинферон таким пациентам требуется мониторинг седативных эффектов, угнетения дыхания и удлинения интервала QT.

Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных больных

Применение нуклеозидных аналогов по отдельности или в комбинации с другими нуклеозидами приводило к развитию лактат-ацидоза. In vitro рибавирин вызывал увеличение уровней фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может способствовать повышению риска развития лактат-ацидоза под действием аналогов пуриновых нуклеозидов (например, диданозина или абакавира). Сочетанное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Сообщалось о развитии митохондриальной токсичности, в частности лактат-ацидоза и панкреатита, в некоторых случаях с летальным исходом (см. инструкцию по применению рибавирина).

Известны случаи ухудшения течения анемии, обусловленной назначением рибавирина, при назначении зидовудина, хотя точный механизм этого эффекта не ясен. Таким образом, в связи с увеличением риска развития анемии, сочетание рибавирина с зидовудином не рекомендуется. У пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, особенно с анемией, обусловленной зидовудином, в анамнезе, следует рассмотреть возможность замены зидовудина.

Телбивудин

Совместное назначение телбивудина с пэгинтерфероном альфа-2b связано с увеличением риска периферической нейропатии. Механизм этого эффекта не ясен. Комбинация препарата Пегинферон с телбивудином противопоказана.

Особые указания:

Психическая сфера и центральная нервная система (ЦНС)

У некоторых больных во время терапии пэгинтерфероном альфа-2b и в течение 6 месяцев после ее отмены могут наблюдаться тяжелые нарушения со стороны центральной нервной системы, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Могут встречаться также другие нарушения со стороны центральной нервной системы, в том числе агрессивное поведение (иногда, мысли убийства), биполярные расстройства, мания, спутанность и изменение сознания. У пациентов должен проводиться тщательный мониторинг симптомов психических расстройств. При развитии этих побочных действий, в связи с их потенциальной серьезностью, следует оценить необходимость терапевтической коррекции. Если психические симптомы сохраняются или нарастают или появляются суицидальные намерения лечение препаратом Пегинферон следует отменить и обеспечить своевременную консультацию психиатра.

Пациенты с тяжелыми психическими расстройствами, в том числе в анамнезе

При необходимости назначения препарата Пегинферон пациентам с тяжёлыми психическими расстройствами (в том числе пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе), лечение может быть начато только после проведения тщательного обследования и соответствующей терапии психического расстройства.

Детям и подросткам с тяжелыми психическими расстройствами в настоящее время или в анамнезе не следует назначать рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. При комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b наблюдалась более высокая частота суицидальных мыслей и попыток самоубийства, чем у взрослых, как во время лечения, так и в последующие 6 месяцев. Также как и у взрослых, у детей и подростков могут отмечаться другие побочные действия со стороны психики (такие как, депрессия, эмоциональная лабильность, сонливость).

Пациенты, злоупотребляющие различными веществами

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С, злоупотребляющие веществами (алкоголем, марихуаной или другими веществами), имеют повышенный риск развития и/или обострения психических расстройств на фоне терапии интерфероном альфа-2b. При необходимости назначения интерферонотерапии таким пациентам показано тщательное обследование до назначения лечения на наличие психических расстройств и злоупотребления другими веществами, а также тщательное наблюдение во время лечения и после его окончания. Рекомендуется ранее вмешательство с целью предупреждения повторного возникновения или развития психических нарушений и употребления наркотиков.

Рост и развитие (дети и подростки)

Комбинированная терапия вызывает задержку роста, обратимость которой не ясна. Оценка соотношения пользы и риска должна проводиться в каждом случае индивидуально, с учетом данных о прогрессировании заболевания (особенно степени фиброза), наличия сопутствующих заболеваний (например, коинфекции ВИЧ), а также предикторов вирусологического ответа (генотип вируса и вирусная нагрузка). Когда это возможно, дети должны получать лечение после пубертатного скачка роста. Данных о долгосрочном влиянии на половое созревание нет.

Случаи спутанности сознания и комы, включая случаи энцефалопатии, чаще отмечаются у некоторых пациентов, как правило, пожилого возраста, принимающих высокие дозы интерферона альфа-2b по онкологическим показаниям. В то время как эти эффекты в основном обратимы, иногда для полного восстановления может потребоваться до 3 недель. Очень редко на фоне высоких доз интерферона альфа-2b могут отмечаться судороги.

Гиперчувствительность немедленного типа

В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями гиперчувствительности немедленного типа (крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций следует отменить препарат Пегинферон и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Транзиторная сыпь не требует прекращения лечения.

Сердечно-сосудистая система

При лечении препаратом Пегинферон больные, имеющие в настоящее время или в анамнезе сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмии, должны находиться под постоянным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены препарата Пегинферон. Данные о детях и подростках с заболеваниями сердечно-сосудистой системы отсутствуют.

Функция печени

При появлении признаков декомпенсации заболевания печени следует прекратить лечение препаратом Пегинферон.

Повышение температуры тела

Хотя повышение температуры тела может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкого повышения температуры тела.

Гидратация

У больных, получающих терапию препаратом Пегинферон, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов, получавших пэгинтерферон альфа-2b, наблюдалась гипотония, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться заместительное введение жидкости.

Изменения в лёгких

В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа-2b, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, иногда с летальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить интерферон альфа-2b. Немедленная отмена интерферона альфа-2b и лечение глюкокортикостероидами приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны лёгких.

Аутоиммунные заболевания

При лечении препаратами интерферона альфа-2b отмечали появление аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений. У пациентов с подозрением на аутоиммунное заболевание, необходимо провести тщательное обследование и оценку пользы/риска продолжения интерферонотерапии.

У больных ХГС, получающих интерферонотерапию, были зарегистрированы случаи синдрома Фогта-Каянаги-Харада. В основе синдрома лежит гранулематозное воспаление с поражением глаз, органа слуха, мозговых оболочек и кожи. При подозрении на синдром Фогта-Каянаги-Харада следует отменить противовирусное лечение и решить вопрос о назначении глюкокортикостероидов.

Изменения со стороны органа зрения

Офтальмологические нарушения, включающие кровоизлияние в сетчатку, экссудаты в сетчатке, окклюзию артерии или вены сетчатки на фоне интерферона альфа-2b встречаются редко. Всем пациентам следует провести офтальмологическое обследование до начала терапии. При выявлении тех или иных симптомов, включающих снижение остроты зрения или изменение полей зрения, необходимо провести более полное офтальмологическое обследование. На фоне терапии препаратом Пегинферон рекомендуется проводить периодическое офтальмологическое обследование, особенно у пациентов с заболеваниями, связанными с развитием ретинопатии, такими как сахарный диабет или артериальная гипертензия. При развитии новых или ухудшении течения имеющихся офтальмологических расстройств препарат Пегинферон следует отменить.

Изменения со стороны щитовидной железы

Иногда у пациентов с ХГС, получающих интерферон альфа развивается гипотиреоз или гипертиреоз. До начала терапии препаратом Пегинферон необходимо определить концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ), при выявлении любых отклонений функции щитовидной железы необходимо назначить соответствующее лечение. При появлении на фоне терапии симптомов возможной дисфункции щитовидной железы определяют концентрацию ТТГ. При нарушении функции щитовидной железы комбинированную терапию препаратом Пегинферон можно продолжить, если есть возможность медикаментозно поддерживать концентрацию ТТГ в пределах нормальных значений. У детей и подростков каждые 3 месяца следует исследовать функцию щитовидной железы (например, определять концентрацию ТТГ).

Метаболические нарушения

Может отмечаться гипертриглицеридемия и ее прогрессирование. Рекомендуется мониторинг липидного профиля.

Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных больных

Митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз.

У ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития лактат-ацидоза. Необходимо соблюдать осторожность при добавлении препарата Пегинферон и рибавирина к ВААРТ (см. инструкцию по применению рибавирина).

Декомпенсация заболевания печени у больных с ко-инфекцией ХГС/ВИЧ

У ВИЧ-инфицированных больных с далеко зашедшим циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С, получающих ВААРТ, повышен риск декомпенсации заболевания печени и летального исхода. Применение интерферона альфа-2b в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином может привести к увеличению вышеописанного риска в этой группе пациентов. К другим факторам риска декомпенсации заболевания печени у ВИЧ-инфицированных больных относится лечение диданозином и повышенный сывороточный уровень билирубина. Необходимо постоянно наблюдать больных с ко-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию и лечение по поводу гепатита С, и периодически оценивать индекс Чайлд-Пью. При декомпенсации заболевания печени следует немедленно прекратить лечение гепатита С и пересмотреть антиретровирусную терапию.

Изменения крови у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С

У ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированное лечение пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином одновременно с ВААРТ, риск развития нейтропении, тромбоцитопении и анемии выше, чем у пациентов, инфицированных только ВГС. Эти изменения в большинстве случаев удается устранить путем снижения дозы, однако у данной категории пациентов следует тщательно контролировать показатели крови. Пациенты, получающие комбинированную терапию препаратом Пегинферон и рибавирином вместе с зидовудином имеют повышенный риск развития анемии, поэтому совместное назначение этой комбинации с зидовудином не рекомендуется.

Пациенты с низким числом СD4-клеток

Сведения об эффективности и безопасности лечения ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С с числом СD4-клеток < 200/мкл ограничены, поэтому в таких случаях следует соблюдать осторожность. Информацию о токсических эффектах антиретровирусных препаратов, которые планируется применять в сочетании с препаратом Пегинферон и рибавирином, и возможных перекрестных токсических реакциях — см. в инструкциях по применению соответствующих препаратов.

Изменения со стороны зубов и периодонта

У пациентов, получавших комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей, способные привести к потери зубов. Сухость в полости рта при длительной комбинированной терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога.

Пациенты, у которых отмечается рвота, должны после этого тщательно прополоскать полость рта.

Реципиенты органов

Эффективность и безопасность применения препарата Пегинферон у реципиентов органов не изучались. Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может способствовать учащению случаев отторжения трансплантантов почки и печени.

Псориаз и саркоидоз

В связи с тем, что описаны случаи обострения псориаза и саркоидоза на фоне терапии интерфероном альфа, назначение препарата Пегинферон таким пациентам показано только, если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Лабораторные исследования

Всем больным до начала лечения препаратом Пегинферон рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови, а также исследование функции щитовидной железы.

Допустимыми являются следующие исходные значения показателей крови:

Тромбоциты ≥ 100 х 10⁹/л;

Нейтрофилы ≥ 1,5 х 10⁹/л;

Тиреотропный гормон в пределах нормы.

Последующие лабораторные исследования рекомендуется проводить на 2-ой и 4-ой неделях лечения и далее регулярно, по мере необходимости. Периодически на фоне лечения следует определять уровень РНК вируса гепатита С.

Долгосрочная поддерживающая терапия

В связи с отсутствием соответствующих данных клинических исследований пегилированного интерферона альфа-2b, препарат Пегинферон не следует использовать для долгосрочной поддерживающей монотерапии.

Редкие наследственные заболевания

Пациентам с непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахарозо-изомальтазной недостаточностью препарат Пегинферон противопоказан.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии препаратом Пегинферон не рекомендуется управлять автомобилем или иной техникой.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 50 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 120 мкг и 150 мкг.

Упаковка:

По 50, 80, 100, 120 или 150 мкг действующего вещества в флакон из бесцветного стекла (тип I) вместимостью 2 мл, укупоренный бромбутиловой пробкой и закатанный колпачком алюминиевым типа «flip-off». На флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону помещают в контурный поддон из белого ударопрочного полистирола, закрытый прозрачной крышкой из ПВХ.

1 контурный поддон вместе с инструкцией по медицинскому применению вкладывают в пачку картонную.

Условия хранения:

При температуре от 2 °С до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Виркхоу Биотек Прайвит Лимитед, Survey No. 172 Part, Gagillapur Village, Quthbullapur Mandal, R.R. District, Andhra Pradesh, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Фармактивы»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Взрослые

Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением, о которых сообщалось у взрослых в ходе клинических исследований препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, и которые наблюдались более чем у половины участников, были: усталость, головная боль и реакция в месте введения препарата. Дополнительными побочными реакциями, о которых сообщалось более чем у 25 % пациентов, были: тошнота, озноб, бессонница, анемия, лихорадка, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести, а также были контролируемыми без необходимости изменения доз или прекращения терапии. Усталость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница наблюдались значительно реже у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон, чем у пациентов, получавших комбинированную терапию.

Ниже перечислены побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших пегинтерферон альфа- 2Ь, включая монотерапию препаратом ПегИнтрон и комбинацию ПегИнтрон/рибавирин. Эти реакции указаны согласно классам систем органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 ООО до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) или неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции представлены согласно уменьшению серьезности.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших пегинтерферон альфа-2Ь. включая монотерапию препаратом ПегИнтрон и комбинацию ПегИнтрон/рибавирин.

Инфекции и инвазии: очень часто — вирусная инфекция*, фарингит*; часто — бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, инфекция респираторного тракта, бронхит, простой герпес, синусит, средний отит, ринит; нечасто — инфекция в месте инъекции, инфекция нижних отделов респираторного тракта.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, нейтропения; часто — гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия; очень редко — апластическая анемия; неизвестно — истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — лекарственная гиперчувствительность; редко — саркоидоз; неизвестно — реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая ангионевротический отек, анафилаксию, а также анафилактические реакции, включая анафилактический шок, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка.

Нарушения со стороны эндокринной системы, часто — гипотиреоз, гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания’, очень часто — анорексия; часто — гипокальциемия, гиперурикемия, дегидратация, усиление аппетита; нечасто — сахарный диабет, гипертриглицеридемия; редко — диабетический кетоацидоз.

Нарушения со стороны психики: очень часто — депрессия, тревожность*, эмоциональная лабильность*, ухудшение концентрации внимания, бессонница; часто — агрессивность, ажитация, злость, изменение настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушение сна, ослабление либидо, апатия, патологические сны, плаксивость; нечасто — суицид, попытка суицида, суицидальное мышление, психоз, галлюцинации, паника; редко — биполярные нарушения; неизвестно — гомицидальные идеи, мания.

Нарушения со стороны нервной системы, очень часто — головная боль, головокружение; часто — амнезия, ухудшение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, спутанность сознания, невралгия, парестезия, гипестезия, гиперестезия, гипертония, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия; нечасто — нейропатия, периферическая нейропатия; редко — конвульсии; очень редко — цереброваскулярное кровотечение, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия; неизвестно — паралич лицевого нерва, мононевропатия.

Нарушения со стороны органов зрения: часто — нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия, конъюнктивит, раздражение глаз, нарушение слезовыделения, боль в глазах, сухость глаз; нечасто — ретинальный экссудат; редко — снижение остроты зрения или сужение полей зрения, кровоизлияние в сетчатку, ретинопатия, окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, воспаление зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, макулярный отек, серозная отслойка сетчатки.

Нарушения со стороны слуха и лабиринта: часто — ухудшение/потеря слуха, звон в ушах, вертиго; нечасто — боль в ухе.

Нарушения со стороны сердца: часто — пальпитация, тахикардия; нечасто — инфаркт миокарда; редко — застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, аритмия, перикардит; очень редко — ишемическая болезнь сердца; неизвестно — перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови; редко — васкулит.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — диспноэ*, кашель*; часто — дисфония, носовое кровотечение, респираторные нарушения, застойные явления в дыхательных путях, застойные явления в пазухах, заложенность носа, ринорея, увеличение количества секрета из верхних дыхательных путей, фаринголарингеальная боль; очень редко — интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны ЖКТ очень часто — рвота*, тошнота, абдоминальная боль, диарея, сухость во рту*; часто — диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стоматит, изъязвление в полости рта, глоссодиния, кровотечение из десен, запор, метеоризм, геморрой, хейлит, вздутие живота, гингивит, глоссит, заболевания зубов; нечасто — панкреатит, боль во рту; редко — ишемический колит; очень редко — язвенный колит.

Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта: часто — гипербилирубинемия,

гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция, зуд*, сухость кожи*, сыпь*; часто — псориаз, реакции фоточувствительности, макуло-папулезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, экзема, ночная потливость, гипергидроз, акне, фурункул, эритема, крапивница, патология структуры волос, поражение ногтей; редко — кожный саркоидоз; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия, мышечно-скелетная боль; часто — артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях; нечасто — боль в костях, мышечная слабость; редко — рабдомиолиз, миозит, ревматоидный артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — учащенное мочеиспускание, полиурия, изменения мочи; редко — почечная недостаточность, нарушение функции почек. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — аменорея, боль в молочной железе, меноррагия, нарушение менструального цикла, овариальные нарушения, вагинальные нарушения, сексуальная дисфункция, простатит, эректильная дисфункция. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень часто — реакция в месте инъекции*, воспаление в месте инъекции, усталость, астения, раздражительность, зуд, пирексия, гриппоподобное заболевание, боль; часто — боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в месте инъекции, недомогание, отек лица, периферический отек, патологические ощущения, жажда; редко — некроз в месте инъекции. Другие показатели: очень часто — снижение массы тела.

*Эти реакции возникали часто (от >1/100 до <1/10) в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон.

В большинстве случаев нейтропения и тромбоцитопения были легкой степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации ВОЗ). Было несколько случаев более тяжелой нейтропении у пациентов, получавших препарат ПегИнтрон в рекомендованных дозах в комбинации с рибавирином (3-й степени по ВОЗ: 39 из 186 [21 %]; и 4-й степени по ВОЗ: 13 из 186 [7%]).

В клиническом исследовании приблизительно у 1,2 % пациентов, получавших ПегИнтрон или интерферон альфа-2Ь в комбинации с рибавирином, сообщалось о возникновении в ходе лечения угрожающих жизни психических реакций. Эти реакции включали суицидальное мышление и попытку суицида.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, были взаимосвязаны, главным образом, с уже существующим сердечно-сосудистым заболеванием и предшествующей терапией кардиотоксическими препаратами. Редко сообщалось о кардиомиопатии, которая может быть обратимой после отмены интерферона альфа, у пациентов, ранее не имевших признаков заболевания сердца.

Нарушения со стороны зрения, о которых сообщалось редко при применении интерферонов альфа, включают ретинопатию (в том числе макулярный отек), кровоизлияние в сетчатку, окклюзию артерии или вены сетчатки, ретинальный экссудат, снижение остроты зрения или сужение полей зрения, воспаление зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Сообщалось о развитии различных аутоиммунных и иммуноопосредованных нарушений при применении интерферона альфа, включающих нарушения со стороны щитовидной железы, системную красную волчанку, ревматоидный артрит (возникновение или ухудшение), идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, нейропатию, включая мононевропатию и синдром Вогта-Коянаги-Гарада.

Пациенты с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ

У пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, в больших исследованиях сообщалось о других побочных реакциях (о которых не сообщалось у пациентов с моноинфекцией), наблюдавшихся с частотой >5 %: кандидоз полости рта (14 %), приобретенная липодистрофия (13 %), снижение количества CD4 лимфоцитов (8 %), снижение аппетита (8 %), повышение уровня гамма-

глутамилтрансферазы (9 %), боль в спине (5 %), повышение уровня амилазы в крови (6 %), повышение уровня молочной кислоты в крови (5 %), цитолитический гепатит (6 %), повышение уровня липазы (6 %) и боль в конечностях (6 %).

Митохондриальная токсичность

Сообщалось о возникновении митохондриальной токсичности и лактоацидоза у ВИЧ- позитивных пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию и рибавирин для лечения сопутствующего вирусного гепатита С.

Лабораторные показатели у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ Хотя гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) наблюдалась чаще у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, в большинстве случаев можно обойтись коррекцией дозировки, и в редких случаях необходимо прекращение терапии. Об изменениях гематологических показателей чаще сообщалось у пациентов, получавших

ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, чем у пациентов, получавших интерферон альфа- 2Ь в комбинации с рибавирином. В исследовании 1 у 4 % (8/194) пациентов отмечали снижение количества абсолютных нейтрофилов до уровня ниже 500 клеток/мм³ и у 4 % (8/194) пациентов наблюдали снижение количества тромбоцитов до уровня ниже 50 000/мм³ при лечении препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Об анемии (гемоглобин <9,4 г/дл) сообщалось у 12 % (23/194) пациентов, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином.

Снижение количества лимфоцитов CD4.

Лечение препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином ассоциировано со снижением абсолютного количества CD4+ клеток на протяжении первых 4 недель без снижения процентного содержания CD4+ клеток. Снижение количества CD4+ клеток имело обратимый характер после снижения дозы или прекращения терапии. Применение препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином не оказывало видимого отрицательного влияния на контроль ВИЧ виремии во время лечения и периода последующего наблюдения. Данные о безопасности ограничены (N=25) относительно пациентов с коинфекцией и количеством CD4+ клеток < 200/мкл.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов, которые используются одновременно при лечении вирусного гепатита С, для понимания и лечения токсичности, определенной для каждого препарата, и потенциала для перекрестной токсичности с препаратом ПегИнтрон и рибавирином.

Дети.

В клиническом исследовании при участии 107 детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет), получавших лечение комбинацией препарата ПегИнтрон и рибавирина, у 25 % пациентов была необходимость коррекции дозы, чаще всего по причине анемии, нейтропении и снижения массы тела. В общем, профиль побочных реакций у детей и подростков был аналогичным профилю у взрослых, хотя у детей существует специфическая проблема, касающаяся задержки роста. В ходе комбинированного лечения на протяжении 48 недель препаратом ПегИнтрон и рибавирином наблюдалась задержка роста, обратимость которой маловероятна. Снижение массы тела и подавление роста наблюдались очень часто в ходе лечения (к окончанию лечения среднее снижение исходного перцентиля массы тела и роста составило 15 перцентиль и 8 перцентиль, соответственно), скорость роста была замедленной (< 3-го перцентиля у 70 % пациентов).

После лечения, к концу 24-й недели последующего наблюдения, средний показатель снижения (относительно исходного показателя) перцентиля массы тела и роста все еще составлял 3 перцентиль и 7 перцентиль, а у 20% детей сохранялась задержка роста (скорость роста <3-го перцентиля). По промежуточным данным длительной части последующего наблюдения в этом исследовании, у 22 % (16/74) перцентиль роста снизился на >15 перцентиль, из которых у 3 (4 %) детей было снижение >30 перцентиля при отсутствии лечения в течение более 1 года. В частности, снижение среднего перцентиля роста через 1 год длительного последующего наблюдения было более выражено у детей препубертатного возраста.

В этом исследовании наиболее частыми побочными реакциями у всех участников были пирексия (80 %), головная боль (62 %), нейтропения (33 %), усталость (30 %), анорексия (29 %) и эритема в месте инъекции (29 %). Только у 1 участника лечение было прекращено по причине развития побочной реакции (тромбоцитопения). Большинство побочных реакций, о которых сообщалось в исследовании, были легкой или умеренной степени тяжести. О тяжелых побочных реакциях сообщалось у 7 % (8/107) пациентов, которые включают: боль в месте инъекции (1 %), боль в конечности (1 %), головная боль (1 %), нейтропения (1 %), пирексия (4 %). Важными побочными реакциями, которые были связаны с лечением и возникали в этой группе пациентов, были: нервозность (8 %), агрессивность (3 %), злость (2 %), депрессия/депрессивное настроение (4 %), гипотиреоз (3 %), а 5 пациентов получали левотироксин для лечения гипотиреоза/повышения уровня ТТГ.

Ниже указаны побочные реакции, связанные с лечением, о которых сообщалось в исследовании с участием детей и подростков при лечении препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Эти реакции указаны ниже по классам систем органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 ООО до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) или неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции представлены согласно уменьшению серьезности. Побочные реакции, о которых сообщалось очень часто, часто и нечасто в клиническом исследовании при участии детей и подростков, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином.

Инфекции и инвазии: часто — грибковая инфекция, грипп, оральный герпес, средний отит, стрептококковый фарингит, назофарингит, синусит; нечасто — пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, герпес зостер, целлюлит, инфекция мочевыводящего тракта, гастроэнтерит. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны эндокринной системы, часто — гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто — анорексия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны психики: часто — суицидальное мышление⁵, попытка суицида⁸, депрессия, агрессивность, аффективная лабильность, злость, ажитация, тревожность, изменение настроения, беспокойство, нервозность, бессонница; нечасто — патологическое поведение, депрессивное настроение, эмоциональные нарушения, страх, ночные кошмары. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение; часто — дисгевзия, синкопе, нарушение внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто — невралгия, летаргия, парестезия, гипестезия, психомоторная гиперактивность, тремор. Нарушения со стороны органов зрения: часто — боль в глазах; нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву, зуд в глазах, нечеткость зрения, фотофобия.

Нарушения со стороны слуха и лабиринта: часто — вертиго.

Нарушения со стороны сердца: часто — пальпитация, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто — приливы крови; нечасто — артериальная гипотензия, бледность.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, носовое кровотечение, фаринголарингеальная боль; нечасто — хрипы, дискомфорт в полости рта, ринорея.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — абдоминальная боль, боль в верхней части живота, рвота, тошнота; часто — диарея, афтозный стоматит, хейлоз, изъязвления в полости рта, дискомфорт в полости рта, боль в полости рта; нечасто — диспепсия, гингивит.

Нарушения со стороны гепатобшиарного тракта: часто — гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция, сухость кожи; часто — зуд, сыпь, эритематозная сыпь, экзема, акне, эритема; нечасто — реакции фоточувствительности, макуло-папулярная сыпь, эксфолиация кожи, нарушения пигментации, атопический дерматит, обесцвечивание кожи.

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия; часто — мышечно-скелетная боль, боль в конечностях, боль в спине; нечасто — скованность в мышцах, подергивание мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — протеинурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — дисменорея. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень часто — эритема в месте реакции, усталость, пирексия, оцепенение, гриппоподобное заболевание,

астения, боль, недомогание, раздражительность; часто — реакция в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость кожи в месте инъекции, боль в месте инъекции, чувство холода; нечасто — боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, лицевая боль.

Лабораторные показатели: очень часто — снижение скорости роста (рост и/или масса тела снижены для возраста); часто — повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови, повышение уровня тироглобулина; нечасто — положительный тест на антитела к щитовидной железе.

Травмы и отравления: закрытая травма.

^§ — классовый эффект препаратов, содержащих интерферон-альфа — о нем сообщалось при проведении стандартной терапии интерфероном у взрослых и детей; при применении препарата ПегИнтрон — сообщалось у взрослых пациентов.

Большинство изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях препарата ПегИнтрон/рибавирина были легкими или умеренными. При снижении уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и при повышении уровня билирубина может требоваться снижение дозы или окончательное прекращение терапии. У некоторых пациентов, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином в клиническом исследовании, наблюдали изменения лабораторных показателей, на протяжении нескольких недель после окончания терапии показатели возвращались к исходным уровням.