Пеглотиказа
Pegloticase
Фармакологическое действие
Пеглотиказа — пегилированная рекомбинантная форма фермента уратоксидазы, средство для лечения тяжёлой, резистентной к лечению, хронической подагры. Обладает увеличенным периодом полувыведения в 10–12 дней по сравнению с 8 часами расбуриказы.
Подобно расбуриказе, пеглотиказа метаболизирует превращение мочевой кислоты в аллантоин. Это снижает риск образования осадка и развития подагры, поскольку аллантоин в 5–10 раз более растворим, чем мочевая кислота.
Показания
Лечение хронической подагры у взрослых, невосприимчивых к обычной терапии.
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
С осторожностью
Не рекомендуется при бессимптомной гиперурикемии.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — C.
Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения пеглотиказы у беременных женщин не проведено.
Пеглотиказа не оказывала тератогенного действия у крыс и кроликов при примерно 50- и 75-кратной максимальной рекомендованной дозе для человека соответственно. Статистически значимое снижение средней массы тела плода и детёныша наблюдалось при введении доз примерно в 50 (крысы) и 75 (кролики) раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека. Не наблюдалось влияния на среднюю массу тела плода при дозах, приблизительно в 10 и 25 раз превышающих эквивалентные максимальной рекомендованной дозе для человека у крыс и кроликов, соответственно.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.
Назначается при оценке соотношения польза/риск для матери и плода.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований о возможности применения пеглотиказы в период грудного вскармливания не проведено.
Неизвестно, выделяется ли пеглотиказа с материнским грудным молоком.
Применение оценке соотношения польза/риск для матери и грудного ребёнка.
Применение при нарушениях функции почек
Коррекция дозировки не требуется.
Применение в детском возрасте
Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.
Применение у пожилых пациентов
Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекции дозы не требуется.
Способ применения и дозы
Внутривенно — 8 мг каждые 2 недели.
Побочные действия
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).
Очень часто — подагра (обострение: 74 %; в течение первых 3 месяцев), инфузионные реакции (26 %), тошнота (12 %), крапивница (10,6 %).
Часто — дискомфорт в груди (9,5 %), боль в груди (9,5 %), эритема (9,5 %), зуд (9,5 %), ринофарингит (7 %), запор (6 %), рвота (5 %), анафилаксия (5 %).
Постмаркетинговые данные — <1 %, астения, недомогание, периферические отёки, реакция гиперчувствительности Ⅳ типа.
Передозировка
Нет сообщений об интоксикации вследствие передозировки препарата.
Пациенты с подозрением на передозировку должны находиться под наблюдением с соответствующими поддерживающими мерами. Специфический антидот не известен.
Взаимодействие
Нерекомендуемые комбинации
Сочетанное применение с аллопуринолом увеличивает риск неблагоприятного/токсического действие пеглотиказы — аллопуринол может сдерживать повышение уровня уратов в сыворотке, что может сигнализировать о повышенном риске анафилаксии и инфузионных реакций.
Одновременное применение с фебуксостат повышает риск неблагоприятного/токсического действия пеглотиказы — фебуксостат может сдерживать повышение уровня уратов в сыворотке, что может сигнализировать о повышенном риске анафилаксии и инфузионных реакций.
Пробенецид может увеличивать риск возникновения неблагоприятного/ токсического действия пеглотиказы — пробенецид может сдерживать повышение уровня уратов в сыворотке, что может сигнализировать о повышенном риске анафилаксии и инфузионных реакций.
Комбинации, требующие мониторинга
ПЭГилированные лекарственные препараты могут усиливать неблагоприятное / токсическое действие пегвалиазы.
Пеглотиказа может снижать терапевтический эффект пегилированных лекарственных средств.
Особые указания
Пеглотиказа может проявлять иммуногенность.
Классификация
-
АТХ
M04AX02
-
Категория при беременности по FDA
C
(риск не исключается)
Информация о действующем веществе Пеглотиказа предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Пеглотиказа, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
ПегАльтевир (PegAltevir) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению ПегАльтевир
💊 Состав препарата ПегАльтевир
✅ Применение препарата ПегАльтевир
📅 Условия хранения ПегАльтевир
⏳ Срок годности ПегАльтевир
Описание лекарственного препарата
ПегАльтевир
(PegAltevir)
Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2014 года, дата обновления: 2019.07.10
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
L03AB10
(Пэгинтерферон альфа-2b)
Лекарственные формы
| ПегАльтевир |
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 50 мкг: фл. в компл. с растворителем рег. №: ЛП-002542 |
|
|
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 80 мкг: фл. в компл. с растворителем рег. №: ЛП-002542 |
||
|
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 100 мкг: фл. в компл. с растворителем рег. №: ЛП-002542 |
||
|
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 120 мкг: фл. в компл. с растворителем рег. №: ЛП-002542 |
||
|
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 150 мкг: фл. в компл. с растворителем рег. №: ЛП-002542 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата ПегАльтевир
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или почти белого цвета; растворитель — прозрачная, бесцветная жидкость без запаха и вкуса.
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат (в пересчете на безводное в-во) — 0.75 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат (в пересчете на безводное в-во) — 0.75 мг, сахароза — 40 мг, полисорбат 80 — 0.05 мг, вода д/и — до 0.5 мл (на дозу).
Растворитель: вода д/и — 0.7 мл*.
* — растворитель добавляется в избыточном количестве для компенсации потерь при растворении лиофилизата и введении приготовленного раствора.
100 мкг — флаконы стеклянные (1) в компл. с растворителем 0.7 мл амп. 1 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или почти белого цвета; растворитель — прозрачная, бесцветная жидкость без запаха и вкуса.
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат (в пересчете на безводное в-во) — 0.75 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат (в пересчете на безводное в-во) — 0.75 мг, сахароза — 40 мг, полисорбат 80 — 0.05 мг, вода д/и — до 0.5 мл (на дозу).
Растворитель: вода д/и — 0.7 мл*.
* — растворитель добавляется в избыточном количестве для компенсации потерь при растворении лиофилизата и введении приготовленного раствора.
120 мкг — флаконы стеклянные (1) в компл. с растворителем 0.7 мл амп. 1 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или почти белого цвета; растворитель — прозрачная, бесцветная жидкость без запаха и вкуса.
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат (в пересчете на безводное в-во) — 0.75 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат (в пересчете на безводное в-во) — 0.75 мг, сахароза — 40 мг, полисорбат 80 — 0.05 мг, вода д/и — до 0.5 мл (на дозу).
Растворитель: вода д/и — 0.7 мл*.
* — растворитель добавляется в избыточном количестве для компенсации потерь при растворении лиофилизата и введении приготовленного раствора.
150 мкг — флаконы стеклянные (1) в компл. с растворителем 0.7 мл амп. 1 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или почти белого цвета; растворитель — прозрачная, бесцветная жидкость без запаха и вкуса.
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат (в пересчете на безводное в-во) — 0.75 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат (в пересчете на безводное в-во) — 0.75 мг, сахароза — 40 мг, полисорбат 80 — 0.05 мг, вода д/и — до 0.5 мл (на дозу).
Растворитель: вода д/и — 0.7 мл*.
* — растворитель добавляется в избыточном количестве для компенсации потерь при растворении лиофилизата и введении приготовленного раствора.
50 мкг — флаконы стеклянные (1) в компл. с растворителем 0.7 мл амп. 1 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или почти белого цвета; растворитель — прозрачная, бесцветная жидкость без запаха и вкуса.
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат (в пересчете на безводное в-во) — 0.75 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат (в пересчете на безводное в-во) — 0.75 мг, сахароза — 40 мг, полисорбат 80 — 0.05 мг, вода д/и — до 0.5 мл (на дозу).
Растворитель: вода д/и — 0.7 мл*.
* — растворитель добавляется в избыточном количестве для компенсации потерь при растворении лиофилизата и введении приготовленного раствора.
80 мкг — флаконы стеклянные (1) в компл. с растворителем 0.7 мл амп. 1 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
ПегАльтевир представляет собой препарат пегилированного интерферона альфа-2b, который получается путем ковалентной конъюгации рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля.
Биологическая активность препарата ПегАльтевир обусловлена интерфероном альфа-2b. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона Escherichia coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Интерферон альфа-2b обладает противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Противовирусное действие обусловлено связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток и инициацией последовательности внутриклеточных реакций, включающих индукцию определенных ферментов (протеинкиназа R, 2′-5′ олигоаденилатсинтетаза, белки Мх). Это ведет к подавлению транскрипции вирусного генома и ингибированию синтеза вирусных белков. Иммуномодулирующее действие связано с увеличением цитотоксичности Т-лимфоцитов и естественных киллеров и фагоцитарной активности макрофагов. Кроме того, интерферон альфа-2b способствует дифференцировке Т-хелперов, защищает Т-клетки от апоптоза и влияет на продукцию ряда цитокинов (интерлейкинов, интерферона гамма). Все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Фармакодинамику препарата ПегАльтевир изучали по концентрации в крови эффекторного белка неоптерина, являющегося маркером активации клеточного иммунитета человека. После однократного подкожного введения препарата ПегАльтевир и препарата ПегИнтрон здоровым добровольцам в дозе 1,5 мкг/кг массы тела отмечалась сопоставимая динамика концентрации неоптерина в крови, Сmax достигалось через 48 часов.
При доклиническом сравнительном изучении биологической активности на релевантных группах животных препаратов ПегАльтевир и ПегИнтрон получены сопоставимые результаты.
Фармакокинетика
Пегилирование молекулы интерферона альфа-2b приводит к увеличению объема распределения и уменьшению клиренса. Уменьшение клиренса приводит более чем к 10-кратному увеличению T1/2 по сравнению с немодифицированным интерфероном альфа-2b.
Фармакокинетика препарата ПегАльтевир изучалась в сравнении с препаратом ПегИнтрон. При доклиническом изучении статистически значимых отличий не выявлено. При однократном подкожном введении в дозе 1,5 мкг/кг здоровым добровольцам основные фармакокинетические параметры сопоставимы. Сmax пэгинтерферона альфа-2b после однократного подкожного введения препарата ПегАльтевир достигалась, в среднем, через 16,5 часов и составляла порядка 579 нг/мл. Объем распределения (Vd) составлял, в среднем, 2,84 л/кг. T1/2 составлял, в среднем, 26,9 часов; константа элиминации (Kel) — 0,03 часов-1; клиренс (Сl) (скорость очищения крови от пэгинтерферона альфа-2b), в среднем, 90,43 мл/ч/кг.
Фармакокинетика у больных с нарушенной функцией почек
Почечный клиренс составляет 30% от общего клиренса пэгинтерферона альфа-2b. По данным исследования с однократным введением (1,0 мкг/кг) у пациентов с почечной недостаточностью отмечается увеличение Cmax, AUC, Т1/2 пропорционально степени почечной недостаточности. При многократном введении (1,0 мкг/кг подкожно один раз в неделю в течение четырех недель) клиренс пэгинтерферона альфа-2b снижается в среднем на 17% при почечной недостаточности средней степени (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и в среднем на 44% — при почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени гемодиализ не влияет на клиренс пэгинтерферона альфа-2b. В связи с этим, у больных с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени доза препарата ПегАльтевир, при назначении в виде монотерапии, должна быть снижена.
При клиренсе креатинина < 50 мл/мин комбинированная терапии препаратами ПегАльтевир и рибавирин противопоказана. В связи с индивидуальной вариабельностью фармакокинетики интерферона, пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающие ПегАльтевир, должны находиться под тщательным наблюдением.
Фармакокинетика у больных с нарушением функции печени
Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Фармакокинетика у пожилых людей
Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b не зависит от возраста, поэтому изменение дозы препарата ПегАльтевир у пожилых людей не требуется. Фармакокинетика у пациентов старше 70 лет не изучалась.
Фармакокинетика у детей
У детей и подростков, получающих пэгинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м /нед, логарифмически преобразованное соотношение экспозиции во время интервала дозирования ожидается на 58% (90% доверительный интервал: 141-177%) выше, чем у взрослых, получающих пэгинтерферон альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед.
Нейтрализующие антитела к интерферону
Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших препарат ПегАльтевир в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших препарат ПегАльтевир в дозе 1,5 мкг/кг, составила 1,9%.
Показания препарата
ПегАльтевир
Взрослые (тройная терапия)
- лечение хронического гепатита С, генотип 1, препаратом ПегАльтевир в комбинации с рибавирином и ингибитором протеазы NS3/4A у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших противовирусной терапии или с неудачным опытом противовирусной терапии.
Взрослые (двойная терапия и монотерапия)
- лечение хронического гепатита С препаратом ПегАльтевир у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, включая пациентов с компенсированным циррозом печени и/или в сочетании с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.
- лечение хронического гепатита С препаратом ПегАльтевир в комбинации с рибавирином у взрослых пациентов, ранее не получавших противовирусной терапии, включая пациентов с сочетанной клинически стабильной ВИЧ-инфекцией, и у взрослых пациентов, которые ранее имели неудачный опыт противовирусной терапии комбинацией интерферона альфа (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или монотерапии интерфероном альфа.
- монотерапия препаратом ПегАльтевир при хроническом гепатите С показана только в случае непереносимости или наличии противопоказаний для назначения рибавирина.
Дети (двойная терапия)
- лечение хронического гепатита С препаратом ПегАльтевир в комбинации с рибавирином у детей в возрасте от 3-х лет и старше, ранее не получавших противовирусной терапии, с компенсированным заболеванием печени и серопозитивных к РНК вируса гепатита С.
- если принимается решение не откладывать лечение до взрослого возраста, необходимо учитывать, что комбинированная терапия может вызвать задержку роста. Обратимость задержки роста не известна. Решение о назначении лечения должно приниматься индивидуально.
Режим дозирования
Терапия препаратом ПегАльтевир должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.
Препарат ПегАльтевир назначается в виде подкожной инъекции один раз в неделю. Доза препарата у взрослых зависит от того, назначается он в составе комбинированной терапии (двойной или тройной) или монотерапии.
Комбинированная терапия препаратом ПегАльтевир (двойная или тройная)
Двойная терапия (препарат ПегАльтевир с рибавирином): назначается взрослым пациентам и детям 3 лет и старше.
Тройная терапия (препарат ПегАльтевир с рибавирином и ингибитором протеазы NS3/4A): назначается взрослым пациентам, инфицированным вирусом гепатита С, генотип 1.
Режим дозирования у взрослых
При комбинированной терапии с рибавирином препарат ПегАльтевир назначается в виде подкожной инъекции в дозе 1,5 мкг на 1 кг массы тела один раз в неделю. Рекомендуется чередовать места для инъекций. Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Прием рибавирина совмещается с приемом пищи. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела. При комбинированной терапии можно руководствоваться объединенной таблицей по дозированию препаратов ПегАльтевир и рибавирин:
а: 2 утром + 2 вечером б: 2 утром + 3 вечером в: 3 утром + 3 вечером г: 2 утром + 4 вечером
При назначении препарата ПегАльтевир в составе тройной терапии, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A.
Продолжительность лечения у взрослых, не получавших лечение
Тройная терапия: необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A.
Двойная терапия: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не удается достичь неопределяемого уровня вирусной РНК или адекватного вирусологического ответа через 4 или 12 недель противовирусной терапии, вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа крайне мала, и у них следует оценить целесообразность продолжения лечения.
Генотип 1:
- У пациентов с неопределяемым уровнем вирусной РНК через 12 недель противовирусной терапии, лечение следует продолжать еще в течение 9 месяцев (общая продолжительность курса — 48 недель).
- у пациентов, у которых вирусная РНК определяется через 12 недель противовирусной терапии, но при этом ее уровень снизился на ≥ 2 log от исходного значения, необходимо провести повторную оценку эффективности лечения через 24 недели терапии. Если вирусная РНК через 24 недели противовирусной терапии не определяется, необходимо продолжить полный курс лечения (общая продолжительность курса — 48 недель); если вирусная РНК продолжает определяться, следует рассмотреть целесообразность отмены лечения.
- пациентам с низкой концентрацией вируса (< 600000 МЕ/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация вируса, и РНК вируса не выявлялась до 24-ой недели терапии, лечение после 24-ой недели может быть прекращено (общая продолжительность курса — 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса — 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.
Генотип 2 или 3:
- рекомендуемая продолжительность лечения у всех пациентов этой группы — 24 недели, исключая пациентов с ко-инфекцией ХГС/ВИЧ, которым следует проводить лечение в течение 48 недель.
Генотип 4:
- в целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. У пациентов этой группы возможно применение той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.
Продолжительность лечения у взрослых с ко-инфекцией ХГС/ВИЧ
Двойная терапия: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель, независимо от генотипа вируса. Ранний вирусологический ответ — снижение вирусной РНК ≥ 2 log от исходного значения или неопределяемый уровень РНК через 12 недель лечения — является предиктором достижения устойчивого вирусологического ответа.
Продолжительность лечения у взрослых, не ответивших на лечение (повторный курс)
Тройная терапия: необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A. Двойная терапия: у всех пациентов, независимо от генотипа, достигших неопределяемого уровня вирусной РНК через 12 недель терапии, лечение должно продолжаться 48 недель. При отсутствии вирусологического ответа через 12 недель терапии вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа через 48 недель терапии — низкая. Продолжительность повторной терапии пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение более 48 недель у пациентов с вирусом гепатита С 1 генотипа, ответ у которых не был достигнут, не изучалась.
Режим дозирования у детей (только двойная терапия)
Режим дозирования у детей 3 лет и старше и подростков определяется площадью поверхности тела для препарата ПегАльтевир и массой тела — для рибавирина. Рекомендуемая доза ПегАльтевира составляет 60 мкг/м2/нед подкожно в комбинации с рибавирином в дозе 15 мг/кг/сут внутрь, разделенной на два приема, вместе с едой (утром и вечером).
Продолжительность лечения у детей (только двойная терапия)
Генотип 1:
- рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. При экстраполировании данных клинических исследований комбинированной терапии, включающей стандартный интерферон, у детей (отрицательный предсказательный индекс составил 96% для комбинации интерферон альфа-2b/рибавирин) можно предположить, что у пациентов, не достигших вирусологического ответа через 12 недель, вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа крайне мала. Таким образом, у детей и подростков, получающих комбинированную терапию рибавирином и препаратом ПегАльтевир, рекомендуется прекратить лечение, если через 12 недель снижение уровня вирусной РНК составляет < 2 log в сравнении с исходным значением, либо при обнаружении в крови вирусной РНК через 24 недели лечения.
Генотипы 2 или 3:
- рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.
Генотип 4:
- рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. У детей и подростков, получающих комбинированную терапию рибавирином и препаратом ПегАльтевир, рекомендуется прекратить лечение, если через 12 недель снижение уровня вирусной РНК составляет < 2 log в сравнении с исходным уровнем, либо при обнаружении в крови вирусной РНК через 24 недели лечения.
Монотерапия препаратом ПегАльтевир (взрослые)
Режим дозирования
Препарат ПегАльтевир вводят подкожно в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю:
* У пациентов с массой тела > 120 кг доза ПегАльтевира рассчитывается по массе тела.
Монотерапия препаратом ПегАльтевир у пациентов с ко-инфекцией ХГС/ВИЧ не изучалась.
Продолжительность лечения
У пациентов, у которых есть вирусологический ответ через 12 недель, лечение следует продолжить еще в течение 3 месяцев (общая продолжительность курса — 6 месяцев). Продление терапии до 1 года (48 недель) может быть основано на прогностических факторах (генотип вируса, возраст > 40 лет, мужской пол, наличие мостовидного фиброза).
Коррекция дозы у всех пациентов (монотерапия и комбинированная терапия)
При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях на фоне монотерапии или комбинированной терапии, включающей препарат ПегАльтевир, требуется коррекция дозы ПегАльтевира и/или рибавирина до прекращения нежелательных явлений. Снижение дозы ингибитора протеазы NS3/4A не рекомендуется. Ингибитор NS3/4A не должен назначаться без препарата ПегАльтевир и рибавирина. Так как дозы препарата ПегАльтевир и рибавирина влияют на исход лечения, они должны, насколько это возможно, оставаться приближенными к рекомендуемым стандартным дозам.
Примечания:
1У взрослых первое снижение дозы рибавирина осуществляется на 200 мг/сут (у тех, кто получал 1400 мг — на 400 мг/сут). Если необходимо, второе снижение дозы рибавирина осуществляется еще на 200 мг/сут. Пациенты, у которых доза рибавирина снижена до 600 мг/сут, должны получать одну капсулу/таблетку препарата (200 мг) утром и две капсулы/таблетки (200 мг) вечером.
У детей и подростков первое снижение дозы рибавирина производят до 12 мг/кг/сут, второе снижение дозы рибавирина производят до 8 мг/кг/сут.
2У взрослых первое снижение дозы ПегАльтевира осуществляют до 1,0 мкг/кг/нед. При необходимости второе снижение дозы ПегАльтевира осуществляют до 0,5 мкг/кг/нед.
У детей и подростков первое снижение дозы ПегАльтевира производят до 40 мкг/м2/нед, второе снижение дозы ПегАльтевира производят до 20 мкг/м2/нед.
* — верхняя граница нормы.
** — Аланинаминотрансфераза / Аспартатаминотрансфераза.
Снижение дозы препарата ПегАльтевир у взрослых может быть достигнуто путем уменьшения объема вводимого раствора или применением препарата с меньшей дозировкой. У детей и подростков — путем коррекции рекомендуемой дозы в два этапа: со стартовой дозы 60 мкг/м2/в неделю до 40 мкг/м2/в неделю, затем, при необходимости, до 20 мкг/м2/в неделю.
Рекомендации по снижению дозы препарата ПегАльтевир в два этапа при комбинированной терапии у взрослых
Рекомендации по снижению дозы препарата ПегАльтевир при монотерапии у взрослых
У взрослых, получающих монотерапию препаратом ПегАльтевир в дозе 0,5 мкг/кг, снижение дозы может быть достигнуто снижением объема вводимого раствора препарата наполовину:
* У пациентов с массой тела > 120 кг, доза ПегАльтевира рассчитывается по массе тела. Это может потребовать комбинации различных объемов и доз препарата.
У взрослых, получающих монотерапию препаратом ПегАльтевир в дозе 1,0 мкг/кг, снижение дозы может быть достигнуто снижением объема вводимого раствора препарата наполовину или снижением его концентрации:
* У пациентов с массой тела > 120 кг, доза препарата ПегАльтевир рассчитывается по массе тела. Это может потребовать комбинации различных объемов и доз препарата.
Особые популяции пациентов
Коррекция дозы при почечной недостаточности
Монотерапия:
Препарат ПегАльтевир следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени. У пациентов, страдающих почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), начальная доза препарата ПегАльтевир должна быть снижена на 25%. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза препарата ПегАльтевир должна быть снижена на 50%. Данных о применении пегилированного интерферона альфа-2b у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин нет. Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, включая находящихся на гемодиализе, должны быть под тщательным наблюдением. Если во время лечения отмечается снижение функции почек, терапию препаратом ПегАльтевир следует прекратить.
Комбинированная терапия:
Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин назначение препарата ПегАльтевир в комбинации с рибавирином противопоказано. При назначении комбинированной терапии пациентам с почечной недостаточностью следует проводить тщательное наблюдение в отношении развития анемии.
Печеночная недостаточность
Безопасность и эффективность лечения препаратом ПегАльтевир больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась, поэтому у таких больных применять препарат ПегАльтевир не следует.
Больные пожилого возраста (65 лет и старше)
Зависимости фармакокинетики пэгинтерферона альфа-2b от возраста не выявлено. Данные о результатах исследования фармакокинетики у пожилых людей после однократного подкожного введения пэгинтерферона альфа-2b свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется. У больных старше 70 лет фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b не изучалась.
Дети
Препарат ПегАльтевир в комбинации с рибавирином может назначаться детям в возрасте 3 лет и старше.
Инструкция по приготовлению раствора для инъекции
Лиофилизат препарата ПегАльтевир следует разводить только прилагаемым растворителем. Препарат ПегАльтевир нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций вводят во флакон с препаратом ПегАльтевир. Флакон осторожно покачивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 минут; обычно порошок растворяется быстрее. Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0,5 мл раствора. Как и любые другие препараты для парентерального применения готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц, раствор использовать не следует.
Побочное действие
Взрослые
Тройная терапия
Необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A.
Двойная терапия и монотерапия
Общие сведения о профиле безопасности:
Наиболее частыми (по результатам клинических исследований у более половины пациентов) побочными действиями комбинированной терапии препаратом пэгинтерферона альфа-2b и рибавирином являлись слабость, головная боль и реакция в месте инъекции. Более чем в 25% случаев наблюдались тошнота, озноб, бессонница, анемия, лихорадка, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Как правило, побочные действия имели легкую или умеренную степень тяжести, являлись хорошо контролируемыми и не требовали снижения дозы препаратов или отмены терапии. Слабость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница встречались реже при монотерапии препаратом пэгинтерферона альфа-2b, чем при комбинированном лечении.
Побочные действия:
Перечисленные ниже побочные действия, отмеченные при применении препарата пэгинтерферона альфа-2b, перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой, в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥ 1/10, часто — ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто — ≥ 1/1000 и < 1/100, редко — ≥ 1/10000 и < 1/1000, очень редко — < 1/10 000, неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным). Внутри каждой частотной группы побочные действия расположены в порядке убывания их клинической значимости.
* Побочные действия, встречавшиеся часто (≥ 1/100 и < 1/10) при монотерапии пэгинтерфероном альфа-2b.
Описание отдельных побочных действий у взрослых:
В большинстве случаев нейтропения и тромбоцитопения носят умеренный характер (1 или 2 степень (ВОЗ)). Описано несколько случаев более тяжелой нейтропении у пациентов, получавших рекомендуемые дозы пэгинтерферона альфа-2b и рибавирина.
Приблизительно у 1,2% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином, отмечались угрожающие жизни психические расстройства, такие как мысли о самоубийстве и попытки самоубийства.
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), в частности аритмия, скорее всего, связаны с предшествующим заболеванием ССС и ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания ССС в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.
Офтальмологические расстройства, включающие ретинопатию (включая отек макулы), кровоизлияние в сетчатку, окклюзию артерии или вены сетчатки, экссудаты на сетчатке, снижение остроты зрения или нарушения со стороны полей зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва, на фоне пэгинтерферона альфа-2b отмечались редко.
На фоне пэгинтерферона альфа-2b было зарегистрировано большое количество аутоиммунных и иммунных нарушений, включающих патологию щитовидной железы, системную красную волчанку, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обострение), идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, нейропатии, включая мононейропатии и синдром Фогта-Коянаги-Харада.
По данным клинического исследования, спектр нежелательных явлений, зарегистрированных на фоне терапии препаратами ПегАльтевир и рибавирин, не отличались от терапии препаратами ПегИнтрон и рибавирин, а также литературных данных.
Комбинированная терапия хронического гепатита С с рибавирином у ВИЧ-инфицированных больных
Общие сведения о профиле безопасности
Побочные действия:
У ВИЧ-инфицированных больных с хроническим гепатитом С, получавших пэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином, наблюдались следующие нежелательные явления с частотой выше 5%, которые отсутствовали у пациентов с моноинфекцией: кандидоз полости рта (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение числа CD4-клеток (8%), снижение аппетита (8%), повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы (9%), боль в спине (5%), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), гепатит с цитолизом (6%), повышение активности липазы (6%) и боль в конечностях (6%).
Описание отдельных побочных действий
Митохондриальная токсичность:
У ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в сочетании с рибавирином, описаны случаи митохондриальной токсичности и лактат-ацидоза.
Лабораторные показатели:
Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, в большинстве случаев изменения крови удавалось устранить путем снижения дозы, поэтому они редко приводили к досрочному прекращению лечения. При лечении пэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином изменения со стороны крови развивались чаще, чем при лечении интерфероном альфа-2b и рибавирином.
Снижение числа CD4-лимфоцитов:
Лечение пэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином сопровождалось обратимым снижением абсолютного числа CD4+ клеток, которое не сочеталось с уменьшением процента этих клеток. Число CD4+ клеток увеличивалось после снижения дозы или прекращения терапии. Комбинированная терапия пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином не оказывала явного негативного влияния на уровень РНК ВИЧ как во время лечения, так и после его завершения. Данные о безопасности лечения у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С с числом CD4+ клеток < 200/мкл ограничены.
При назначении противовирусной терапии ХГС у больных, инфицированных ВИЧ, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов.
Комбинированная терапия хронического гепатита С с рибавирином у детей и подростков
Общие сведения о профиле безопасности
На фоне комбинированной терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у детей и подростков коррекция дозы требуется в 25% случаев. Основными причинами являются анемия, нейтропения и снижение массы тела. В целом профиль побочных действий у детей и подростков аналогичен взрослым, за исключением специфичного для детей угнетения роста.
Наиболее распространенными побочными действиями являются повышение температуры тела (80%), головная боль (62%), нейтропения (33%), слабость (30%), анорексия (29%) и эритема в месте инъекции (29%). Как правило, побочные действия имеют легкую или умеренную степень тяжести.
Побочные действия
Перечисленные ниже побочные действия, отмеченные при применении препарата пэгинтерферона альфа-2b, перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой, в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥ 1/10, часто — ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто — ≥ 1/1000 и < 1/100, редко — ≥ 1/10000 и < 1/1000, очень редко — < 1/10 000, неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным). Внутри каждой частотной группы побочные действия расположены в порядке убывания их клинической значимости.
Описание отдельных побочных действий у детей и подростков
Отклонения лабораторных показателей в большинстве случаев носят легкий или умеренный характер. Снижение уровня гемоглобина, числа лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов, повышение уровня билирубина может потребовать снижения дозы или отмены терапии (См. «Способ применения и дозы»). Обнаруженные в клиническом исследовании изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, возвращались к исходным значениям в течение нескольких недель после окончания терапии.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к интерферону или любому компоненту препарата;
- тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы в анамнезе, включая заболевание с нестабильным или неконтролируемым течением за последние 6 месяцев;
- пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями;
- аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе;
- тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;
- нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;
- эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы;
- цирроз печени с наличием печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью ≥6) у больных с ко-инфекцией ХГС/ВИЧ;
- одновременный прием препарата ПегАльтевир с телбивудином;
- тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения, в том числе в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки самоубийства у пациентов детского возраста;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (тройная терапия, монотерапия);
- детский возраст до 3 лет (двойная терапия);
- беременность, в том числе беременность у женщины-партнера мужчины, которому предполагается назначить лечение ПегАльтевиром (монотерапия, двойная или тройная терапия);
- редкие наследственно передаваемые заболевания — непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, недостаточность сахаразы-изомальтазы (в связи с наличием сахарозы в составе препарата);
- нарушение функции почек — клиренс креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином).
При назначении препарата ПегАльтевир в комбинации с рибавирином и ингибитором протеазы NS3/4A необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.
С осторожностью
- женщины репродуктивного возраста;
- мужчины-партнеры женщин репродуктивного возраста;
- дети старше 3 лет и подростки (двойная терапия);
- пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (в случае монотерапии);
- ВИЧ-инфицированные больные;
- пациенты, получающие лекарственные препараты, метаболизирующиеся с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно лекарственные препараты с узким терапевтическим «окном»;
- пациенты, получающие метадон;
- взрослые пациенты с психическими расстройствами;
- пациенты, злоупотребляющие алкоголем, марихуаной или другими веществами;
- пациенты с компенсированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы;
- пациенты, предрасположенные к аутоиммунным нарушениям;
- пациенты с заболеваниями глаз;
- пациенты с компенсированными заболеваниями щитовидной железы;
- пациенты с метаболическими нарушениями;
- пациенты, перенесшие трансплантацию органов;
- пациенты с псориазом;
- пациенты с саркоидозом;
- пациенты, управляющие автомобилем, или техникой.
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Препарат ПегАльтевир может назначаться женщинам репродуктивного возраста, только при условии использования эффективной контрацепции во время лечения.
Комбинированная терапия с рибавирином:
У пациентов женского пола или женщин-партнеров пациентов мужского пола, получающих препарат ПегАльтевир в комбинации с рибавирином необходимо соблюдать особые меры предосторожности для предотвращения наступления беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после его завершения. Пациенты-мужчины или их партнеры-женщины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 7 месяцев после его завершения.
Беременность
Данных о применении интерферона альфа-2b у беременных женщин недостаточно. На животных была продемонстрирована его репродуктивная токсичность. На приматах было показано абортивное действие. Наиболее вероятно, что препарат ПегАльтевир обладает таким же действием. Потенциальный риск для человека не известен. Применение препарата ПегАльтевир при беременности противопоказано.
Комбинированная терапия с рибавирином:
Рибавирин вызывает серьезные пороки развития при назначении во время беременности. Таким образом, назначение рибавирина противопоказано беременным женщинам.
Грудное вскармливание
О выделении компонентов пэгинтерферона альфа-2b с грудным молоком неизвестно. В связи с потенциальным риском побочных действий у детей, находящихся на грудном вскармливании, до начала терапии кормление грудью необходимо прекратить.
Репродуктивная функция
Сведений о влиянии пэгинтерферона альфа-2b на репродуктивную функцию у мужчин и женщин нет.
Применение при нарушениях функции печени
Принимать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (в случае монотерапии);
Применение при нарушениях функции почек
Прием препарата противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени или декомпенсированным циррозом печени, циррозом печени с наличием печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью ≥6) у больных с ко-инфекцией ХГС/ВИЧ.
Применение у детей
Препарат противопоказан детям до 18 лет (тройная терапия, монотерапия).
Препарат противопоказан детям до 3 лет (двойная терапия).
Особые указания
Психическая сфера и центральная нервная система (ЦНС).
У некоторых больных во время терапии препаратом пэгинтерферона альфа-2b и в течение 6 месяцев после ее отмены могут наблюдаться тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Могут встречаться также другие нарушения со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение (иногда мысли убийства), биполярные расстройства, мания, спутанность и изменение сознания. У пациентов должен проводиться тщательный мониторинг симптомов психических расстройств. При развитии этих побочных действий, в связи с их потенциальной серьезностью, следует оценить необходимость терапевтической коррекции. Если психические симптомы сохраняются или нарастают, или появляются суицидальные намерения, лечение препаратом ПегАльтевир следует отменить и обеспечить своевременную консультацию психиатра.
Пациенты с тяжелыми психическими расстройствами, в том числе в анамнезе.
При необходимости назначения препарата ПегАльтевир пациентам с тяжелыми психическими расстройствами (в том числе пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе), лечение может быть начато только после проведения тщательного обследования и соответствующей терапии психического расстройства.
Детям и подросткам с тяжелыми психическими расстройствами в настоящее время или в анамнезе не следует назначать рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. При комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b у детей и подростков наблюдалась более высокая частота суицидальных мыслей и попыток самоубийства, чем у взрослых, как во время лечения, так и в последующие 6 месяцев. Также как и у взрослых, у детей и подростков могут отмечаться другие побочные действия со стороны психики (такие как депрессия, эмоциональная лабильность, сонливость).
Пациенты, злоупотребляющие различными веществами
Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С, злоупотребляющие веществами (алкоголем, марихуаной или другими веществами), имеют повышенный риск развития и/или обострения психических расстройств на фоне терапии интерфероном альфа. При необходимости назначения интерферонотерапии таким пациентам до назначения лечения показано тщательное обследование на наличие психических расстройств и злоупотребления другими веществами, а также тщательное наблюдение во время лечения и после его окончания. При первичном или повторном развитии психического расстройства и злоупотребления веществами, рекомендуется ранее вмешательство с целью предупреждения повторного возникновения или развития психических нарушений и употребления наркотиков.
Рост и развитие (дети и подростки)
Комбинированная терапия вызывает задержку роста, обратимость которой не ясна. Оценка соотношения пользы и риска должна проводиться в каждом случае индивидуально, с учетом данных о прогрессировании заболевания (особенно степени фиброза), наличия сопутствующих заболеваний (например, ко-инфекции ВИЧ), а также предикторов вирусологического ответа (генотип вируса и вирусная нагрузка). Когда это возможно, дети должны получать лечение после пубертатного скачка роста. Данных о долгосрочном влиянии на половое созревание нет.
Более частые случаи спутанности сознания и комы, включая случаи энцефалопатии, могут отмечаться у некоторых пациентов, как правило, пожилого возраста, принимающих высокие дозы интерферона альфа по онкологическим показаниям. В то время как эти эффекты в основном обратимы, иногда для полного восстановления может потребоваться до 3 недель. Очень редко на фоне высоких доз интерферона альфа могут отмечаться судороги.
Гиперчувствительность немедленного типа
В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями гиперчувствительности немедленного типа (крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций следует отменить препарат ПегАльтевир и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Транзиторная сыпь не требует прекращения лечения.
Сердечно-сосудистая система
При лечении препаратом ПегАльтевир больные с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями, в том числе в анамнезе, должны находиться под постоянным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены препарата ПегАльтевир. Данные о детях и подростках с заболеваниями сердечно-сосудистой системы отсутствуют.
Функция печени
При появлении признаков декомпенсации заболевания печени следует прекратить лечение препаратом ПегАльтевир.
Повышение температуры тела
Хотя повышение температуры тела может быть проявлением гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкого повышения температуры тела.
Гидратация
У больных, получающих терапию препаратом ПегАльтевир, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов, получавших пэгинтерферон альфа, наблюдалась гипотония, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться заместительное введение жидкости.
Изменения в легких
В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, иногда с летальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить интерферон альфа. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение глюкокортикостероидами приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.
Аутоиммунные заболевания
При лечении препаратами интерферона альфа отмечали появление аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений. У пациентов с симптомами, подозрительными на аутоиммунное заболевание, необходимо провести тщательное обследование и оценку пользы/риска продолжения интерферонотерапии. У больных ХГС, получающих интерферонотерапию, были зарегистрированы случаи синдрома Фогта-Коянаги-Харада. В основе синдрома лежит гранулематозное воспаление глаз, органа слуха, мозговых оболочек и кожи. При подозрении на синдром Фогта-Коянаги-Харада следует отменить противовирусное лечение и решить вопрос о назначении глюкокортикостероидов.
Изменения со стороны органа зрения
Офтальмологические нарушения, включающие кровоизлияния в сетчатку, экссудаты на сетчатке, окклюзию артерии или вены сетчатки на фоне интерферона альфа встречаются редко. Всем пациентам следует провести офтальмологическое обследование до начала терапии. При выявлении тех или иных симптомов, включающих снижение остроты зрения или изменение полей зрения, необходимо полное офтальмологическое обследование. На фоне терапии препаратом ПегАльтевир рекомендуется проводить периодическое офтальмологическое обследование, особенно у пациентов с заболеваниями, связанными с развитием ретинопатии, такими как сахарный диабет или артериальная гипертензия. При развитии новых или ухудшении течения имеющихся офтальмологических расстройств ПегАльтевир следует отменить.
Изменения со стороны щитовидной железы
Иногда у пациентов с ХГС, получающих интерферон альфа развивается гипотиреоз или гипертиреоз. До начала терапии препаратом ПегАльтевир необходимо определить концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ), при выявлении любых отклонений функции щитовидной железы необходимо назначить соответствующее лечение. При появлении на фоне терапии симптомов возможной дисфункции щитовидной железы определяют концентрацию ТТГ. При нарушении функции щитовидной железы комбинированную терапию препаратом ПегАльтевир можно продолжить, если есть возможность медикаментозно поддерживать концентрацию ТТГ в пределах нормальных значений. У детей и подростков каждые 3 месяца следует исследовать функцию щитовидной железы (например, определять концентрацию ТТГ).
Метаболические нарушения
Может отмечаться гипертриглицеридемия и ее прогрессирование. Рекомендуется мониторинг липидного профиля.
Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных больных
Митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз
У ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития лактат-ацидоза. Необходимо соблюдать осторожность при добавлении препарата ПегАльтевир и рибавирина к ВААРТ (см. инструкцию по применению рибавирина).
Декомпенсация заболевания печени у больных с ко-инфекцией ХГС/ВИЧ
У ВИЧ-инфицированных больных с далеко зашедшим циррозом, вызванным вирусом гепатита С, получающих ВААРТ, повышен риск декомпенсации заболевания печени и летального исхода. Применение интерферона альфа в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином может привести к увеличению вышеописанного риска в этой группе пациентов. К другим факторам риска декомпенсации заболевания печени у ВИЧ-инфицированных больных относится лечение диданозином и повышенный сывороточный уровень билирубина. Необходимо постоянно наблюдать больных с ко-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию и лечение по поводу гепатита С, и периодически оценивать индекс Чайлд-Пью. При декомпенсации заболевания печени следует немедленно прекратить лечение гепатита С и пересмотреть антиретровирусную терапию.
Изменения крови у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С
У ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированное лечение пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином одновременно с ВААРТ, риск развития нейтропении, тромбоцитопении и анемии выше, чем у пациентов, инфицированных только ВГС. Эти изменения в большинстве случаев удается устранить путем снижения дозы, однако у данной категории пациентов следует тщательно контролировать показатели крови. Пациенты, получающие комбинированную терапию препаратом ПегАльтевир и рибавирином вместе с зидовудином, имеют повышенный риск развития анемии, поэтому совместное назначение этой комбинации с зидовудином не рекомендуется.
Пациенты с низким числом CD4-клеток
Сведения об эффективности и безопасности лечения ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С с числом CD4-клеток
< 200/мкл ограничены, поэтому в таких случаях следует соблюдать осторожность. Информацию о токсических эффектах антиретровирусных препаратов, которые планируется применять в сочетании с препаратом ПегАльтевир и рибавирином, и возможных перекрестных токсических реакциях — см. в инструкциях по применению соответствующих препаратов.
Изменения со стороны зубов и периодонта
У пациентов, получавших комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей, способные привести к потере зубов. Сухость в полости рта при длительной комбинированной терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Пациенты, у которых отмечается рвота, должны после этого тщательно прополоскать полость рта.
Реципиенты органов
Эффективность и безопасность применения препарата ПегАльтевир у реципиентов органов не изучались. Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может способствовать учащению случаев отторжения трансплантантов почки и печени.
Псориаз и саркоидоз
В связи с тем, что описаны случаи обострения псориаза и саркоидоза на фоне терапии интерфероном альфа, назначение препарата ПегАльтевир таким пациентам показано только, если потенциальная польза превышает потенциальный риск.
Лабораторные исследования
Всем больным до начала лечения препаратом ПегАльтевир рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови, а также исследование функции щитовидной железы.
Допустимыми являются следующие исходные значения показателей крови:
• Тромбоциты ≥100×109/л
• Нейтрофилы ≥1,5×109/л
• Тиреотропный гормон в пределах нормы
Последующие лабораторные исследования рекомендуется проводить на 2-ой и 4-ой неделях лечения и далее регулярно, по мере необходимости. Периодически на фоне лечения следует определять уровень РНК вируса гепатита С.
Долгосрочная поддерживающая терапия
В связи с отсутствием соответствующих данных клинических исследований пэгинтерферона альфа-2b, препарат ПегАльтевир не следует использовать для долгосрочной поддерживающей монотерапии.
Редкие наследственные заболевания
Пациентам с непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью ПегАльтевир противопоказан.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии препаратом ПегАльтевир не рекомендуется управлять автомобилем или техникой.
Передозировка
Случаев передозировки при назначении препарата ПегАльтевир не было. Описан случай превышения рекомендуемой дозы пэгинтерферона альфа-2b более, чем в 10,5 раз. Максимальная суточная доза, о которой было получено сообщение, — 1200 мкг. В целом побочные действия в случаях передозировки согласуются с имеющимися сведениями о профиле безопасности пегилированного интерферона альфа-2b, однако их выраженность может быть выше. Стандартные методы, применяемые для ускорения элиминации препарата, не используются. Специфического антидота нет. При передозировке рекомендуется симптоматическое лечение и полное обследование пациента.
Лекарственное взаимодействие
В связи с тем, что метаболизм пэгинтерферона альфа-2b сопровождается увеличением активности изоферментов цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP2C8/9, при совместном назначении препарата ПегАльтевир и лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием этих изоферментов, следует соблюдать осторожность. Особенно при назначении лекарственных препаратов с узким терапевтическим «окном», таких как варфарин, фенитоин (CYP2C9) и флекаинид (CYP2D6).
Это может быть отчасти связано с улучшением метаболической функции, обусловленной купированием воспалительного процесса на фоне терапии пэгинтерфероном альфа-2b. Таким образом, требуется осторожность при назначении пэгинтерферона альфа-2b пациентам, получающим лекарственные препараты с узким терапевтическим «окном», метаболизм которых может меняться при умеренных поражениях печени.
При неоднократном совместном применении препарата ПегАльтевир и рибавирина признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.
Метадон
У пациентов с ХГС, получавших поддерживающую терапию метадоном, которым был впервые назначен пэгинтерферон альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед, через 4 недели отмечалось увеличение AUC метадона приблизительно на 15%. Клиническое значение этого эффекта не ясно. Однако, при назначении препарата ПегАльтевир таким пациентам требуется мониторинг седативных эффектов, угнетения дыхания и удлинения интервала QT.
Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных больных
Применение нуклеозидных аналогов по отдельности или в комбинации с другими нуклеозидами приводило к развитию лактат-ацидоза. In vitro рибавирин вызывал увеличение уровней фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может способствовать повышению риска развития лактат-ацидоза под действием аналогов пуриновых нуклеозидов (например, диданозина или абакавира). Сочетанное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Сообщалось о развитии митохондриальной токсичности, в частности лактат-ацидоза и панкреатита, в некоторых случаях с летальным исходом (см. инструкцию по применению рибавирина).
Известны случаи ухудшения течения анемии, обусловленной назначением рибавирина, при назначении зидовудина, хотя точный механизм этого эффекта не ясен. Таким образом, в связи с увеличением риска развития анемии, сочетание рибавирина с зидовудином не рекомендуется. У пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, особенно с анемией, обусловленной зидовудином, в анамнезе, следует рассмотреть возможность замены зидовудина.
Телбивудин
Совместное назначение телбивудина с пэгинтерфероном альфа-2b связано с увеличением риска периферической нейропатии. Механизм этого эффекта не ясен. Комбинация препарата ПегАльтевир с телбивудином противопоказана.
Условия хранения препарата ПегАльтевир
При температуре от 2 до 8°С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата ПегАльтевир
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Пемброриа — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-008684
Препарат зарегистрирован с условием переоценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата при получении полных данных клинических исследований по эффективности и безопасности.
Торговое наименование:
Пемброриа
Международное непатентованное или группировочное наименование:
пембролизумаб
Лекарственная форма:
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав
1 мл раствора содержит:
действующее вещество: пембролизумаб 25,0 мг;
вспомогательные вещества: трегалозы дигидрат 80,0 мг; глицин 1,5 мг; полоксамер 188 1,0 мг; гистидина гидрохлорид моногидрат 0,750 мг; гистидин 0,221 мг; вода для инъекций до 1,0 мл.
Описание
Прозрачная или опалесцирующая от бесцветного до светло-коричневого цвета жидкость. фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство – антитела моноклональные.
Код АТХ:
L01XC18
Фармакологические свойства
Пембролизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149кДа.
Механизм действия
PD-1 – это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Антиангиогенный эффект ленватиниба (мультикиназный ингибитор) в комбинации с реактивацией противоопухолевого эффекта пембролизумаба (анти-PD-1) приводит к большей активации Т-клеток в микроокружении опухоли, что помогает преодолеть первичную и приобретенную устойчивость к иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.
В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-1 в комбинации с мультикиназными ингибиторами продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.
Фармакодинамика
На основании данных моделирования зависимости доза/экспозиция, проведенного для оценки эффективности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.
В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб в режиме 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.
Фармакокинетика
Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели.
Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний.
Всасывание
Препарат Пемброриа вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.
Распределение
В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6,0 л; коэффициент вариации (CV: 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм
Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его клиренс.
Выведение
Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40%)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37%)); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (CV%) для конечного периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня (32%).
При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше. Максимальная концентрация (Сmax), минимальная концентрация перед введение следующей дозы (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень печеночной недостаточности, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60≤скорость клубочковой фильтрации (СКФ)<90 мл/мин/1,73 м²) или умеренной (30≤СКФ<60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ≥90 мл/мин/1,73 м²). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15≤СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность
Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1,0 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность АСТ≤ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ>3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).
Показания к применению
Меланома
Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.
Препарат Пемброриа в виде монотерапии показан в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у взрослых пациентов с меланомой III стадии с поражением лимфатических узлов.
Немелкоклеточный рак легкого
Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве Гой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).
Препарат Пемброриа показан в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.
Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 TPS≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK.
Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 TPS≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающие препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Пемброриа.
Рак головы и шеи
Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS)) CPS≥1.
Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и 5-фторурацил (5-ФУ), в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 CPS≥1.
Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим ПРГШ с экспрессией PD-L1 TPS≥50% и прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.
Классическая лимфома Ходжкина
Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) после выполнения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) или после одной и более предшествующей линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению аутоТГСК.
Уротелиальный рак
Препарат Пемброриа показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1.
Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.
Препарат Пемброриа показан для лечения взрослых пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска при отсутствии ответа на терапию БЦЖ, при наличии карциномы in-situ (CIS) с папиллярной опухолью и без, которым не может быть проведена цистэктомия или отказавшимся от ее выполнения.
Рак пищевода
Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины и фторпиримидина в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком пищевода, или HER-2 негативной аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода (опухоли с центром от 1 до 5 см выше пищеводно-желудочного перехода) с экспрессией PD-L1 CPS ≥10.
Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности
Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), при прогрессировании заболевания после предшествующей терапии в случае отсутствия удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.
Колоректальный рак
Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком (КРР) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или нарушениями системы репарации ДНК (dMMR).
Рак шейки матки
Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерпией с бевацизумабом или без него для лечения взрослых пациентов со стойким, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS≥1) по данным валидированного теста.
Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.
Почечно-клеточный рак
Препарат Пемброриа показан в комбинации с акситинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечно¬клеточным раком (ПКР).
Препарат Пемброриа показан в комбинации с ленватинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с распространенным ПКР.
Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для адъювантной терапии у взрослых пациентов с ПКР при средне-высоком или высоком риске рецидива (см. «Способ применения и дозы» раздел «Отбор пациентов») после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.
Рак эндометрия
Препарат Пемброриа показан в комбинации с ленватинибом для лечения взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR)) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии в любом режиме, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.
Плоскоклеточный рак кожи
Препарат Пемброриа показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком кожи (ПКРК) или местнораспространенным ПКРК, который не может быть излечен хирургическим методом или лучевой терапией.
Тройной негативный рак молочной железы
Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно-рецидивирующим или метастатическим тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) с экспрессией PD-L1 (CPS≥10) по данным валидированного теста.
Противопоказания
- Тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.
- Почечная недостаточность тяжелой степени.
- Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени.
- Возраст до 18 лет (при лечении кЛХ – менее 3 лет).
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
С осторожностью
У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба.
Период грудного вскармливания
Нет данных о выделении пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 месяцев не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.
Способ применения и дозы
Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.
Отбор пациентов
Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Пемброриа следует отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dMMR (см. «Показания к применению»).
Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22С3 pharmDX» или аналогичного набора.
Статус опухоли MSI-H или dMMR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования статус MSI-H или dMMR не определено, у таких пациентов рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом.
При применении пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПКР к категории средне-высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ2 с 4-й степенью дифференцировки или наличием саркоматоидного компонента, а также опухоли стадии рТ3 с любой степенью дифференцировки, без поражения лимфоузлов (N0) и без отдаленных метастазов (М0). К категории высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ4 с любой степенью дифференцировки, N0 и М0, а также опухоли любой стадии рТ с любой степенью дифференцировки, с поражением лимфоузлов и М0. К категории M1 NED (без признаков заболевания) были отнесены пациенты с метастатическим раком, которым была проведена полная резекция первичной опухоли и метастатических поражений.
Доза
Рекомендованная доза препарата Пемброриа у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно (в/в) в виде 30-минутной инфузии.
При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Пемброриа как части комбинированной внутривенной химиотерапии препарат Пемброриа следует вводить первым.
Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с акситинибом, следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Пемброриа увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалом 6 или более недель.
Для пациентов с раком эндометрия и ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
Лечение препаратом Пемброриа проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли).
Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.
Адъювантную терапию у пациентов с меланомой или ПКР препаратом Пемброриа проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.
Временная или полная отмена лечения
Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Пемброриа. Временно или полностью отменяют лечение препаратом Пемброриа для управления нежелательными реакциями в соответствии с Таблицей 1.
Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания»)
| Нежелательные реакции | Степень тяжести | Изменение дозы |
| Иммуноопосредованный пневмонит | Умеренная (2 степень) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) или рецидивирующая умеренная (2 степень) | Отменить лечение | |
| Иммуноопосредованный колит | Умеренная или тяжелая (2 или 3 степень) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень) | Отменить лечение | |
| Иммуноопосредованный нефрит | Умеренная (2 степень) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) | Отменить лечение | |
| Иммуноопосредованные эндокринопатии | Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*. Для пациентов с тяжелой (3 степень) или жизнеугрожающей (4 степень)степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Пемброриа |
| Иммуноопосредованный гепатит В случае увеличения активности ферментов печени у пациентов с ПКР, получающих комбинированную терапию с акситинибом, см. рекомендации по режиму дозирования после этой таблицы. |
Увеличение активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Увеличение активности ACT или АЛТ (выше ВГН >5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН > 3 раз) | Отменить лечение | |
| У пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2 степень) повышения ACT или АЛТ, если повышение ACT или АЛТ ≥50% относительно исходных значений удерживается ≥1 недели | Отменить лечение | |
| Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический | Тяжелые кожные реакции (3 степень) или подозрение на ССД или тэн | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* эпидермальный некролиз (ТЭН) |
| Тяжелые кожные реакции (4 степень) или подтвержденный ССД или ТЭН | Отменить лечение | |
| Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции | В зависимости от тяжести и типа реакции (2 или 3 степень) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Тяжелый или жизнеугрожающий (3 или 4 степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена-Барре | Отменить лечение | |
| Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень) | Отменить лечение | |
| Инфузионные реакции | Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) | Отменить лечение |
Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4);
* При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижена до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Пемброриа, то лечение препаратом Пемброриа должно быть отменено.
У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Пемброриа до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.
У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с акситинибом:
- Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥2 раз, временно отменить лечение и препаратом Пемброриа, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба.
- Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥10 раз или выше ВГН >3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥2 раз, отменить лечение и препаратом Пемброриа, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.
Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Пемброриа в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу или отменить применение ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба. Снижение дозы препарата Пемброриа не рекомендуется.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (≥65 лет)
Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Пемброриа у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печены
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Пемброриа у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучалось.
Меланома глаза
Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Пемброриа у пациентов с меланомой глаза.
Дети
Рекомендованная доза препарата Пемброриа для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Способ применения
Препарат Пемброриа следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут.
Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий
Приготовление и введение
- Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать.
- Необходимо довести температуру флакона с препаратом Пемброриа до комнатной температуры. Не нагревайте флакон на открытом огне или водяной бане.
- Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °С) в течение 24 часов.
- Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Пемброриа представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-коричневого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя.
- Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Пемброриа и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.
- Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.
- Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае, если разведенный раствор препарата Пемброриа не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 24 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.
- Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы. Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.
- Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Пемброриа.
- Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.
Побочное действие
Краткий обзор профиля безопасности
Применение пембролизумаба наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования пембролизумаба (см. далее «Описание некоторых нежелательных реакций»). На основании всех зарегистрированных нежелательных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.
Пембролизумаб в качестве монотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 6185 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМЛР, кЛХ, уротелиальным раком или раком головы и шеи или КРР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7,6 месяца (диапазон от 1 дня до 47 месяцев), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (32%), тошнота (21%) и диарея (21%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»).
Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (см. раздел «Способ применения и дозы»).
При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения ознакомьтесь с инструкцией по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.
Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 2033 пациентов с НМРЛ, ПРГШ, раком пищевода или ТНРМЖ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела каждые 3 недели. На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (52%), тошнота (52%), усталость (37%), запор (34%), нейтропения (33%), диарея (32%), снижение аппетита (30%) и рвота (28%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 83% при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ составила 78% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 74% при применении только химиотерпии.
Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (см. раздел «Способ применения и дозы»)
При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом лечения ознакомьтесь с инструкциями по применению акситиниба или ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности ленватиниба ознакомьтесь с инструкцией по применению ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акситиниба при повышенной активности ферментов печени см. также раздел «Особые указания».
Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространенным ПКР или распространенным раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и либо 5 мг акситиниба два раза в день, либо 20 мг ленватиниба один раз в сутки соответственно. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58%), повышение артериального давления (54%), гипотиреоз (46%), усталость (41%), снижение аппетита (40%), тошнота (40%), артралгия (30%), рвота (28%), снижение веса (28%), дисфония (28%), боль в животе (28%), протеинурия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), сыпь (26%), стоматит (25%), запор (25%), скелетно-мышечная боль (23%), головная боль (23%) и кашель (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71% при монотерапии сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с раком эндометрия составила 89% при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73% при применении только химиотерпии.
Табличный перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования пембролизумаба, перечислены в Таблице 2. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.
Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию пембролизумабом*
| Монотерапия | В комбинации с химиотерапией | В комбинации с акситинибом или ленватинибом | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |||
| Очень частые | пневмония | инфекции мочевыводящих путей | |
| Частые | пневмония | пневмония | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |||
| Очень частые | анемия | анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения | анемия |
| Частые | тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения | фебрильная нейтропения, лимфопения | нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения |
| Нечастые | лейкопения, эозинофилия | эозинофилия | эозинофилия |
| Редкие | иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, | гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |||
| Частые | инфузионная реакцияa | инфузионная реакцияa | инфузионная реакцияa |
| Нечастые | саркоидоз | ||
| Неизвестно | отторжение трансплантата солидного органа | ||
| Нарушения со стороны эндокринной системы | |||
| Очень частые | гипотиреозb | гипотиреоз | гипертиреоз |
| Частые | гипертиреоз, тиреоидитc | гипотиреозd | недостаточность функции надпочечниковe, гипертиреоз, тиреоидитc, |
| Нечастые | недостаточность функции надпочечниковe, гипофизитf | недостаточность функции надпочечниковe, гипофизитf, тиреоидитc | гипофизитf, |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |||
| Очень частые | снижение аппетита | гипокалиемия, снижение аппетита | снижение аппетита |
| Частые | гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия | гипонатриемия, гипокальциемия | гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия |
| Нечастые | сахарный диабет 1 типаg | сахарный диабет 1 типа | сахарный диабет 1 типаg |
| Нарушения психики | |||
| Очень частые | бессонница | ||
| Частые | бессонница | бессонница | |
| Нарушения со стороны нервной системы | |||
| Очень частые | головная боль | периферическая нейропатия, головная боль, головокружение | головная боль, дисгевзия |
| Частые | головокружение, периферическая нейропатия, апатичность, дисгевзия | апатичность, дисгевзия | головокружение, апатичность, периферическая нейропатия |
| Нечастые | эпилепсия | эпилепсия | миастенический синдромk, энцефалитh |
| Редкие | энцефалитh, синдром Гийена-Барреi, миелитi, миастенический синдромk, менингит (асептический)l | энцефалит, синдром Гийена-Барреi | |
| Нарушения со стороны органа зрения | |||
| Частые | сухость глаз | сухость глаз | сухость глаз |
| Нечастые | увеитm | увеитm | |
| Редкие | синдром Фогта-Коянаги-Харада | увеит | синдром Фогта-Коянаги-Харада |
| Нарушения со стороны сердца | |||
| Частые | нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий) | нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий) | нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий) |
| Нечастые | миокардит, перикардиальный выпот, перикардит | миокардитn, перикардиальный выпот, перикардит | миокардит, перикардиальный выпот |
| Нарушения со стороны сосудов | |||
| Очень частые | повышение артериального давления | ||
| Частые | повышение артериального давления | повышение артериального давления | |
| Нечастые | васкулитo | васкулитo | |
| Редкие | васкулит | ||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |||
| Очень частые | одышка, кашель | одышка, кашель | одышка, кашель, дисфония |
| Частые | пневмонитp | пневмонитp | пневмонитp |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |||
| Очень частые | диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор | диарея, тошнота, рвота, боль в животеq, запор | диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор |
| Частые | колитr, сухость во рту | колитr, сухость во рту, гастрит | колитr, панкреатит, гастрит, сухость во рту |
| Нечастые | панкреатитs, гастрит, изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt | панкреатитs, изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt | изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt |
| Редкие | перфорация тонкого кишечника | перфорация тонкого кишечника | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |||
| Частые | гепатитu | гепатитu | |
| Нечастые | гепатитu | ||
| Редкие | склерозирующий холангит | склерозирующий холангит | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Очень частые | сыпьv, зудw | сыпьv, алопеция, зудw | сыпьv, зудw |
| Частые | тяжелые кожные реакцииx, эритема, дерматит, сухость кожи, витилигоy, экзема, алопеция, акнеиформный дерматит | тяжелые кожные реакцииx, эритема, дерматит, сухость кожи | тяжелые кожные реакцииx, дерматит, сухость кожи, эритема, акнеиформный дерматит, алопеция |
| Нечастые | лихеноидный кератозz, псориаз, папула, изменения цвета волос | псориаз, экзема, лихеноидный кератоз, акнеиформный дерматит, витилигоy | экзема, лихеноидный кератозz, псориаз, витилигоy, папула, изменения цвета волос |
| Редкие | токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, узловая эритема | узловатая эритема, изменения цвета волос | токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | |||
| Очень частые | скелетно-мышечная больaa, артралгия | скелетно-мышечная больaa, артралгия | артралгия, скелетно-мышечная больaa, миозитbb, боль в конечности |
| Частые | боль в конечности, миозитbb, артритcc | миозитbb, боль в конечности, артритcc | артритcc |
| Нечастые | теносивитdd | теносивитdd | теносивитdd |
| Редкие | Синдром Шегрена | Синдром Шегрена | Синдром Шегрена |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |||
| Частые | острое повреждение почек | нефритee | |
| Нечастые | нефритee | нефритee | |
| Редкие | неинфекционный цистит | неинфекционный цистит | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |||
| Очень частые | усталость, астения, отекff, повышение температуры тела | усталость, астения, повышение температуры тела, отекff | усталость, астения, отекff, повышение температуры тела |
| Частые | гриппоподобное заболевание, озноб | гриппоподобное заболевание, озноб | гриппоподобное заболевание, озноб |
| Лабораторные и инструментальные данные | |||
| Очень частые | повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение концентрации креатинина в крови | повышение активности липазы, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина в крови | |
| Частые | повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гиперкальциемия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в крови | гиперкальциемия, гиперкальциемия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови | повышение активности амилазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкальциемия |
| Нечастые | повышение активности амилазы | повышение активности амилазы |
* Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.
† На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.
Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:
a. инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионная реакция гиперчувствительности и синдром высвобождения цитокинов);
b. гипотиреоз (микседема);
c. тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит);
d. гипертиреоз (Базедова болезнь);
e. недостаточность функции надпочечников (болезнь Аддисона, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников);
f. гипофизит (гипопитуитаризм);
g. сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);
h. энцефалит (аутоиммунный энцефалит, неинфекционный энцефалит);
i. синдром Гийена-Байера (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия);
j. миелит (включая поперечный миелит);
k. миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);
l. менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);
m. увеит (хориоретинит, воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);
n. миокардит (аутоиммунный миокардит);
о. васкулит (васкулит ЦНС, аортит, гигантоклеточный артериит);
р. пневмонит (интерстициальное заболевание легких, пневмония организующаяся, иммуноопосредованный пневмонит);
q. боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);
r. колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит);
s. панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит);
t. изъявление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва);
u. гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит);
v. сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);
w. зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд половых органов);
x. тяжелые кожные реакции (буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, мультиформная эритема, желтуха, красный плоский лишай, красный плоский лишай рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, повреждение кожи и токсические высыпания на коже);
y. витилиго (депигментация кожи и гипопигментация век);
z. лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);
аа. скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);
bb. миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);
сс. артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);
dd. теносивит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);
ее. нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит);
ff. отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).
Описание некоторых нежелательных реакций
Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».
Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)
Иммуноопосредованный пневмонит
У 286 (4,6%) пациентов, получавших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 128 (2,1%), 73 (1,2%), 17 (0,3%) и 9 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,5 месяца (диапазон от 2 дней до 26,7 месяца). Медиана продолжительности составила 2,0 месяца (диапазон от 1 до 33,0+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,2%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (4,2%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 117 (1,9%) пациентов. Пневмонит разрешился у 166 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5,7%) случаях, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2,2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) и 10 (0,4%) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9% случаев. У пациентов с кЛХ частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от 5,2% до 10,8% в исследованиях у пациентов с кЛХ KEYNOTE-087 (n=210), и KEYNOTE-204 (n=148) соответственно.
Иммуноопосредованный колит
У 121 (2,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 35 (0,6%), 67 (1,1%) и 5 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4,7 месяца (диапазон от 7 дней до 24,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,0 месяца (диапазон от 1 дня до 12,4 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 34 (0,5%) пациентов. Колит разрешился у 99 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с КРР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=153), частота развития колита составила 6,5% (все степени тяжести) с 2,0% 3 степени тяжести и 1,3% 4 степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит
У 61 (1,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0,1%), 41 (0,7%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3,8 месяца (диапазон от 8 дней до 26,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,1 месяца (диапазон от 1 дня до 20,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 24 (0,4%) пациентов. Гепатит разрешился у 46 пациентов.
Иммуноопосредованный нефрит
У 61 (1,0%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в том числе, 2, 3 или 4 степени тяжести у 5 (0,1%), 15 (0,2%) и 2 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5,1 месяца (диапазон от 12 дней до 21,4 месяца). Медиана продолжительности составила 3,3 месяца (диапазон от 6 дней до 19,6 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 10 (0,2%) пациентов. Нефрит разрешился у 15 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1,4% (все степени тяжести) с частотой 0,8% для 3 степени тяжести и 0,4% для 4 степени тяжести.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
У 52 (0,8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 23 (0,4%), 21 (0,3%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,5 месяца (диапазон от 1 дня до 23,7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 32,4+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0,1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилось у 18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения.
У 38 (0,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,2%), 19 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5,9 месяца (диапазон от 1 дня до 17,7 месяца). Медиана продолжительности составила 3,6 месяца (диапазон от 3 дней до 30,4+месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 9 (0,1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 17 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.
У 261 (4,2%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 64 (1,0%) и 7 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1,4 месяца (диапазон от 1 дня до 23,2 месяца). Медиана продолжительности составила 1,8 месяца (диапазон от 4 дней до 27,6+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (<0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 207 (79,3%) пациента, в 5 случаях наблюдались осложнения. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипертириоза составила 12% (все степени тяжести) с частотой 0,2% для 3 степени тяжести.
У 699 (11,3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 510 (8,2%) и 7 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,4 месяца (диапазон от 1 дня до 25,9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 53,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0,1%). Гипотиреоз разрешился у 171 (24,5%) пациентов, в 14 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=389) частота развития гипотиреоза составила 17%, все случаи были 1 и 2 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1% (все степени тяжести) с частотой 0,3% для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15,2%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипотиреоза составила 21% (все степени тяжести) с частотой 0,2% для 3 степени тяжести.
Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции
У 102 (1,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в том числе 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0,2%), 77 (1,2%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3,5 месяца (диапазон от 3 дней до 25,5 месяца). Медиана продолжительности составила 1,9 месяца (диапазон от 1 дня до 33,0+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 13 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 71 пациентов, в 1 случае наблюдались осложнения.
Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Другие злокачественные опухоли
Монотерапия
Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР, раком шейки матки, рецидивирующим или метастатическим ПКРК или местнораспространенным ПКРК, или адъювантной терапией ПКР, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.
Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ
Из 14 пациентов в KEYNOTE-013, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 6 пациентов (26%) сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 1 пациента хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. У 2 пациентов развился облитерирующий эндофлебит печеночных вен, в одном случае с летальным исходом. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации. Из 32 пациентов в KEYNOTE-087, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 16 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 7 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», в двух случаях с летальным исходом. Ни одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Ни у одного пациента не наблюдался синдром приживления после трансплантации.
Из 14 пациентов в KEYNOTE-204, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 8 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 3 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. Ни одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.
Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР
В клиническом исследовании у ранее нелеченных пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и повышения активности ACT (13%) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2,3 месяца (диапазон от 7 дней до 19,8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН≥3 раз (2-4 степень тяжести, n=116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН>3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН>3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.
Отклонение лабораторных показателей
Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 10,8%, снижение концентрации натрия 8,3%, снижение концентрации гемоглобина 6,4%, снижение концентрации фосфатов 5,4%, увеличение концентрации глюкозы 5,0%, повышение активности ACT 3,1%, повышение активности АЛТ 3,0%, повышение активности щелочной фосфатазы 2,7%, снижение концентрации калия 2,4%, снижение числа нейтрофилов 2,1%, снижение числа тромбоцитов 2,0%, повышение концентрации кальция 1,9%, повышение концентрации калия 1,9%, повышение концентрации билирубина 1,9%, снижение концентрации альбумина 1,6%, снижение концентрации кальция 1,5%, повышение концентрации креатинина 1,5%, снижение числа лейкоцитов 0,9%, повышение концентрации магния 0,7%, снижение концентрации глюкозы 0,6%, снижение концентрации магния 0,2%, повышение концентрации натрия 0,2%.
Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 37,7%, снижение числа лимфоцитов 25,8%, снижение числа лейкоцитов 25,2%, снижение концентрации гемоглобина 20,3%, снижение числа тромбоцитов 13,3%, снижение концентрации натрия 11,3%, снижение концентрации фосфатов 8,9%, снижение концентрации калия 7,2%, повышение концентрации глюкозы 6,7%, повышение активности АЛТ 5,8%, повышение активности ACT 5,4%, снижение концентрации кальция 3,6%, повышение концентрации калия 3,4%, снижение концентрации альбумина 2,8%, повышение концентрации креатинина 2,7%, повышение активности щелочной фосфатазы 2,3%, повышение концентрации билирубина 1,9%, повышение концентрации кальция 1,7%, снижение концентрации глюкозы 1,0%, повышение концентрации натрия 0,6% и повышение концентрации гемоглобина 0,1%.
Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности липазы 23,0% (не измерялось у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение числа лимфоцитов 12,0%, снижение концентрации натрия 11,4%, повышение активности амилазы 11,2%, повышение концентрации триглицеридов 11,2%, повышение активности АЛТ 10,4%, повышение активности ACT 8,9%, снижение числа лимфоцитов 10,8%, повышение концентрации глюкозы 7,8%, снижение концентрации фосфора 7,3%, снижение концентрации фосфатов 6,8%, снижение концентрации калия 6,1%, повышение концентрации калия 5,1%, повышение концентрации холестерина 4,5%, повышение концентрации креатинина 4,4%, снижение концентрации гемоглобина 4,2%, снижение концентрации магния 4,0%, снижение числа нейтрофилов 3,5%, повышение активности щелочной фосфатазы 3,1%, снижение числа тромбоцитов 3,0%, повышение концентрации билирубина 2,8%, снижение концентрации кальция 2,2%, снижение числа лейкоцитов 1,7%, повышение концентрации магния 1,6%, повышение МНО 1,5%, снижение концентрации глюкозы 1,4%, снижение концентрации альбумина 1,2%, повышение концентрации кальция 1,2%, повышение концентрации натрия 0,4%, повышение концентрации гемоглобина 0,1%.
Иммуногенность
У 36 (1,8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях в дозах 2 мг/’кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.
Дети
Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE-051 у 161 пациентов детского возраста в возрасте от 9 месяцев до 17 лет с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Популяция с кЛХ (n=22) включала пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (33%), рвота (30%), головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель (21%) и запор (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. У 76 (47,2%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3-5 степени тяжести, из которых у 5 (3,1%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.
Передозировка
Информация о передозировке пембролизумабом отсутствует. Максимально переносимая доза для пембролизумаба не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.
В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из организма за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии пембролизумабом, учитывая их возможное влияние на фармако динамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Особые указания»). При лечении пембролизумабом в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.
Особые указания
Применение препарата Пемброриа возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
Иммуноопосредованные нежелательные реакции
У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом.
Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии пембролизумабом. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии пембролизумабом, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции необходимо временно отменить терапию пембролизумабом и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить его в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю при применении кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии пембролизумабом возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 или менее степени тяжести после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение пембролизумаба (см. «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Иммуноопосредованный пневмонит
У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследования для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют терапию пембролизумабом при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»).
Иммуноопосредованный колит
У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития.
Терапию кортикостероидами назначают при 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют применение пембролизумаба при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»).
Иммуноопосредованный гепатит
У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5-1 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозы»).
Иммуноопосредованный нефрит
У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 и выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменят терапию пембролизумабом в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозы»).
Иммуноопосредованные эндокринопатии
У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития недостаточной функции надпочечников (первичной и вторичной). У пациентов, получавших пембролизумаб, также сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников и гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. В случае появления вторичной надпочечниковой недостаточностью назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию пембролизумабом в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести недостаточности функции надпочечников или гипофизита (см. «Способ применения и дозы»).
У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии терапию пембролизумабом временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.
У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом при тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозы»).
У пациентов с тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 или ниже степени тяжести и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения пембролизумаба.
Кожные реакции тяжелой степени
У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом и назначают терапию кортикостероидами (см. «Способ применения и дозы»).
У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в том числе с летальным исходом. При проявлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию пембролизумабом и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию пембролизумабом (см. «Способ применения и дозы»).
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции
Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде применения пембролизумаба: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит и гастрит.
Исходя из степени тяжести и типа нежелательной реакции, применение пембролизумаба следует временно отменить при нежелательных реакциях 2 степени и 3 степени и назначить применение кортикостероидов.
Применение пембролизумаба можно возобновить в течение 12 недель после введения последней дозы препарата, если степень нежелательной реакции ≤1 и доза кортикостероидов уменьшена до ≤10 мг в день преднизона или эквивалента.
Применение пембролизумаба следует полностью отменить в случае любой повторной иммуноопосредованной нежелательной реакции 3 степени, а также в случае любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4 степени.
При 3 или 4 степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение пембролизумаба следует полностью отменить.
Связанные с трансплантацией нежелательные реакции
Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение пембролизумабом. Лечение пембролизумабом может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения пембролизумабом по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.
Сообщалось об острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения пембролизумабом у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникла РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения пембролизумабом. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения пембролизумабом по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.
Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР
При терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести (см. «Побочное действие»). До начала и периодически в течение лечения следует проводит мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб).
Повышенная смертность при множественной миеломе, когда пембролизумаб добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону
При двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление пембролизумаба к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.
Инфузионные реакции
Тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, сообщались у 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить терапию пембролизумабом (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения терапии пембролизумабом под тщательным наблюдением врача; премедикацией посредством применения жаропонижающих и антигистаминных препаратов.
Меры предосторожности при конкретных заболеваниях
Применение пембролизумаба у пациентов с уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины
Врач до начала лечения должен учитывать отсроченное начало действия пембролизумаба у пациентов с плохим прогнозом и/или агрессивным заболеванием. При уротелиальном раке наблюдалось более высокое число смертей в течение 2 месяцев при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Факторами, связанными с ранней смертью, были быстро прогрессирующее заболевание на фоне предшествующей терапии препаратами платины и наличие метастазов в печени.
Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ
В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Нет данных прямого сравнения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с монотерапией пембролизумабом.
Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у ранее нелеченных пациентов с НМРЛ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.
В исследовании KEYNOTE-042 наблюдалось более высокое число смертей в течение 4 месяцев после начала лечения с последующим преимуществом в отношении долгосрочной выживаемости при монотерапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией.
Данные по эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничены. У пациентов в возрасте ≥75 лет комбинированную терапию пембролизумабом следует применять с осторожностью после тщательной оценки потенциальной пользы/риска в индивидуальном порядке.
Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с ПРГШ
В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов.
Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у пациентов с ПРЕШ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.
Применение пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой
Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжелых и серьезных нежелательных реакций у пациентов в возрасте ≥75 лет. Данные по безопасности применения пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой в возрасте ≥75 лет ограничены.
Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с ПКР
У пациентов с распространенным ПКР при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести. До начала лечения и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по медицинскому применению для обоих лекарственных препаратов.
Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с MSI-H/dMMR
В исследовании KEYNOTE-177 наблюдалось более высокое отношение рисков событий общей выживаемости при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 месяцев лечения с последующим преимуществом пембролизумаба в отношении долгосрочной выживаемости.
Применение у детей (<18 лет)
В исследовании KEYNOTE-051 161 пациент детского возраста (62 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 подростков в возрасте от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию пембролизумабом. Пациенты получили 4 дозы (медиана) пембролизумаба (диапазон от 1 до 35 доз), 138 пациентов (86%) получили 2 и более доз пембролизумаба.
Концентрации пембролизумаба у пациентов детского возраста были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, головная боль, боль в животе, анемия, кашель и запор.
Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Пембролизумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба (см. «Побочное действие»).
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл.
По 4 мл препарата во флаконы из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные бромбутиловыми резиновыми пробками со фторполимерным покрытием, с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками типа «flip-off».
На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачки из картона, или по 1 флакону в контурной ячейковой упаковке из ПВХ пленки с инструкцией по применению помещают в пачки из картона.
Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечению срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Владелец регистрационного удостоверения
АО «БИОКАД», Россия, 198515, г. Санкт-Петербург, вн. тер. г. поселок Стрельна, п. Стрельна, ул. Связи, д. 38, стр. 1, помещ. 89.
Производитель
АО «БИОКАД», Россия, 198515, г. Санкт-Петербург, вн. тер. г. поселок Стрельна, п. Стрельна, ул. Связи, д. 38, стр. 1.
ООО «ПК-137», Россия, 124460, г. Москва, вн. тер. г. муниципальный округ Силино, г. Зеленоград, проезд 5557-й, д. 2.
Организация, принимающая претензии потребителей
АО «БИОКАД», Россия, 198515, г. Санкт-Петербург, вн. тер. г. поселок Стрельна, п. Стрельна, ул. Связи, д. 38, стр. 1, помещ. 89.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Форсига инструкция по применению
Состав
1 таблетка содержит: дапаглифлозина пропандиола моногидрат 12.3 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 171.45 мг, лактоза безводная — 50 мг, кросповидон — 10 мг, кремния диоксид — 3.75 мг, магния стеарат — 2.5 мг.
Состав оболочки: Опадрай® II желтый — 10 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный — 4 мг, титана диоксид — 2.35 мг, макрогол 3350 — 2.02 мг, тальк — 1.48 мг, краситель железа оксид желтый — 0.15 мг).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, ромбовидные, двояковыпуклые, с гравировкой «10» на одной стороне и «1428» на другой стороне.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Дапаглифлозин — мощный (константа ингибирования (Кi) 0.55 нМ), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). SGLT2 селективно экспрессируется в почках и не обнаруживается более чем в 70 других тканях организма (в т.ч. в печени, скелетных мышцах, жировой ткани, молочных железах, мочевом пузыре и головном мозге). SGLT2 является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) продолжается, несмотря на гипергликемию. Тормозя почечный перенос глюкозы, дапаглифлозин снижает ее реабсорбцию в почечных канальцах, что приводит к выведению глюкозы почками. Результатом действия дапаглифлозина является снижение концентрации глюкозы натощак и после приема пищи, а также снижение концентрации гликозилированного гемоглобина у пациентов с СД2.
Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 ч и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях препарата Форсига™ отмечалось улучшение функции ?-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).
Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и уменьшением массы тела. Ингибирование дапаглифлозином натрий-глюкозного котранспорта сопровождается слабым диуретическим и транзиторным натрийуретическим эффектами.
Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.
Фармакодинамика
После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с СД2 примерно 70 г глюкозы в cутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.
Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.
Запланированный анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение систолического АД (САД) на 3.7 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 1.8 мм рт.ст. на 24 неделе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут по сравнению со снижением САД и ДАД на 0.5 мм рт.ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение АД наблюдалось на протяжении 104 недель лечения.
При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, в т.ч. в комбинации с другим гипотензивным препаратом, было отмечено уменьшение показателя гликозилированного гемоглобина на 3.1% и снижение САД на 4.3 мм рт.ст. через 12 недель терапии по сравнению с плацебо.
Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:
— монотерапии;
— добавления к терапии метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в т.ч. в комбинации с метформином), препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;
— стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии.
Способ применения
Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата Форсига™ составляет 10 мг 1 раз/сут.
Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата Форсига™ составляет 10 мг 1 раз/сут в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в т.ч. в комбинации с метформином), препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения).
С целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига™ с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.
Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата Форсига™ составляет 10 мг 1 раз/сут, доза метформина — 500 мг 1 раз/сут. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить.
При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг.
Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести эффективность лечения снижена, а у пациентов с нарушениями тяжелой степени — вероятнее всего, отсутствует. Препарат Форсига™ противопоказан пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (КК <60 мл/мин или СКФ <60 мл/мин/1.73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности. При нарушениях функции почек легкой степени коррекция дозы не требуется.
Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась.
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятны нарушение функции почек и риск уменьшения ОЦК. Поскольку клинический опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в данной возрастной группе.
Взаимодействие
Фармакодинамическое взаимодействие
Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии.
На фоне применения инсулина и препаратов, повышающих секрецию инсулина, может возникать гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига™ с препаратом инсулина или препаратом, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы препарата инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина.
Фармакокинетическое взаимодействие
Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1А9.
В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.
Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин
Исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном, принимавших однократную дозу препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.
После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.
После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.
Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты
В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9), или на антикоагулянтный эффект, оцениваемый по MHO. Применение дапаглифлозина в однократной дозе 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.
Другие виды взаимодействия
Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.
Побочное действие
В заранее запланированный анализ объединенных данных были включены результаты 12 плацебо-контролируемых исследований, в которых 1193 пациента принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 1393 пациента получали плацебо.
Общая частота развития нежелательных явлений (краткосрочная терапия) у пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, была схожей с таковой в группе плацебо. Количество нежелательных явлений, приведших к отмене терапии, было небольшим и сбалансированным между группами лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг, были повышение концентрации креатинина в крови (0.4%), инфекции мочевыводящих путей (0.3%), тошнота (0.2%), головокружение (0.2%) и сыпь (0.2%). У одного пациента, принимавшего дапаглифлозин, отмечено развитие нежелательного явления со стороны печени с диагнозом лекарственный гепатит и/или аутоиммунный гепатит.
Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, развитие которой зависело от типа базовой терапии, используемой в каждом исследовании. Частота развития эпизодов легкой гипогликемии была схожей в группах лечения, включая плацебо.
Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Ни одна из них не зависела от дозы препарата. Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).
Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях 1a
Инфекции и инвазии:
— часто — вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов 1b,c, инфекция мочевыводящих путей 1b;
— нечасто — вульвовагинальный зуд.
Со стороны обмена веществ:
— очень часто — гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином) 1b;
— нечасто — уменьшение ОЦК 1b,c, жажда.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — повышенное потоотделение.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине.
Со стороны мочевыделительной системы:
— часто — дизурия, полиурия 1d;
— нечасто — никтурия.
Лабораторные и инструментальные данные:
— часто — дислипидемия 1f, повышение значения гематокрита 1g;
— нечасто — повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.
1а В таблице представлены данные применения препарата до 24 недель (краткосрочная терапия) независимо от приема дополнительного гипогликемического препарата.
1b Смотрите соответствующий подраздел ниже для получения дополнительной информации.
1c Вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов включают, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую инфекцию половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекцию половых органов, инфекцию половых органов у мужчин, инфекцию полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.
1d Полиурия включает предпочтительные термины: поллакиурия, полиурия и усиление диуреза.
1е Уменьшение ОЦК включает, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия.
1f Среднее изменение следующих показателей в процентах от исходных значений в группе дапаглифлозина 10 мг и группе плацебо, соответственно, составило:
— общий холестерин 1.4% по сравнению с -0.4%;
— холестерин-ЛПВП 5.5% по сравнению с 3.8%;
— холестерин-ЛПНП 2.7% по сравнению с -1.9%;
— триглицериды -5.4% по сравнению с -0.7%.
1g Средние изменения значения гематокрита от исходных значений составили 2.15% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -0.40% в группе плацебо.
*Отмечены у ? 2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и на ?1% чаще, чем в группе плацебо.
**Отмечены у ? 0.2% пациентов и на ?0.1% чаще и у большего количества пациентов (как минимум на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо, вне зависимости от приема дополнительного гипогликемического препарата.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипогликемия
Частота развития гипогликемии зависела от типа базовой терапии, используемой в каждом исследовании.
В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином продолжительностью до 102 недель частота развития эпизодов легкой гипогликемии была схожей (<5%) в группах лечения, включая плацебо. Во всех исследованиях эпизоды тяжелой гипогликемии отмечены нечасто, и их частота была сопоставима между группой дапаглифлозина и плацебо. В исследованиях дапаглифлозина в качестве добавления к препарату сульфонилмочевины или препарату инсулина отмечена более высокая частота гипогликемии.
Уменьшение ОЦК
Нежелательные реакции, связанные с уменьшением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии или артериальной гипотензии), отмечены у 0.8% и 0.4% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно; серьезные реакции отмечены у <0.2% пациентов, и они были сопоставимы в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо.
Вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов
Вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов отмечены у 4.8% и 0.9% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали прием дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин (6.9% и 1.5% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.
Инфекции мочевыводящих путей
Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина 10 мг, чем при применении плацебо (4.3% по сравнению с 3.7% соответственно). Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали применение дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.
Паратиреоидный гормон (ПТГ)
Отмечено небольшое повышение концентрации ПТГ в сыворотке крови, и в большей степени у пациентов с более высокими исходными концентрациями ПТГ. Исследования минеральной плотности костной ткани у пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени не выявили потери костной массы в течение одного года терапии.
Злокачественные опухоли
В клинических исследованиях общая доля пациентов со злокачественными или неуточненными опухолями была схожей в группе дапаглифлозина (1.47%) и группе плацебо/препарата сравнения (1.35%). Согласно данным исследований на животных препарат не проявлял канцерогенных или мутагенных свойств. При рассмотрении случаев развития опухолей различных систем органов, относительный риск, ассоциировавшийся с дапаглифлозином, был выше 1 для некоторых опухолей (мочевой пузырь, предстательная железа, молочная железа) и ниже 1 для других (например, кровь и лимфатическая система, яичники, мочевыделительная система), в целом без повышения риска развития опухолей, ассоциируемого с дапаглифлозином. Повышенный/пониженный риск не был статистически значимым ни для одной системы органов. Учитывая отсутствие в доклинических исследованиях сведений о развитии опухолей, а также короткий латентный период между первой экспозицией препарата и диагностикой опухоли, причинно-следственная связь оценивается как маловероятная. Т.к. численный дисбаланс опухолей молочной железы, мочевого пузыря и предстательной железы требует особого внимания, изучение этого вопроса будет продолжено в рамках пострегистрационных исследований.
Пациенты пожилого возраста (?65 лет)
Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью, зарегистрированы у 2.5% пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 1.1% больных, получавших плацебо, в группе пациентов в возрасте ?65 лет. Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек, было повышение концентрации креатинина в сыворотке. Большинство этих реакций было транзиторными и обратимыми. Среди пациентов в возрасте ?65 лет снижение ОЦК, наиболее часто регистрировавшееся как артериальная гипотензия, отмечено у 1.5% и 0.4% пациентов, принимавших дапаглифлозин и плацебо, соответственно.
Противопоказания
— сахарный диабет 1 типа;
— диабетический кетоацидоз;
— почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности;
— наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная непереносимость;
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены);
— пациенты, принимающие «петлевые» диуретики, или с уменьшенным ОЦК, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания);
— пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала терапии);
— повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата.
С осторожностью: печеночная недостаточность тяжелой степени, инфекции мочевыделительной системы, риск уменьшения ОЦК, пациенты пожилого возраста, хроническая сердечная недостаточность, повышенное значение гематокрита.
Применение при беременности и кормлении грудью
В связи с тем, что применение дапаглифлозина при беременности не изучено, препарат противопоказан у данной категории пациентов. В случае диагностирования беременности терапию дапаглифлозином следует прекратить.
Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин и/или его неактивные метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Дапаглифлозин противопоказан в период грудного вскармливания.
Применение у пожилых пациентов
У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятны нарушение функции почек и риск снижения ОЦК.
Поскольку клинический опыт применения препарата у пациентов 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в данной возрастной группе.
Передозировка
Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приема препарата (как минимум, в течение 5 дней после приема дозы 500 мг), при этом не выявлены случаи обезвоживания, артериальной гипотензии, электролитного дисбаланса, клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была схожей с частотой при приеме плацебо. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с СД2, принимавших препарат однократно в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 2 недель, частота развития гипогликемии была немного выше, чем при приеме плацебо, и не зависела от дозы. Частота развития нежелательных явлений, включая обезвоживание или артериальную гипотензию, была схожей с частотой в группе плацебо, при этом не выявлено клинически значимых, дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая сывороточную концентрацию электролитов и биомаркеров функции почек.
Лечение: в случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние больного. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.
Особые указания
Применение у пациентов с нарушениями функции почек
Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек, и эта эффективность снижена у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК <60 мл/мин или оцениваемая СКФ <60 мл/мин/1.73 м2), у большей доли пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечено повышение концентрации креатинина, фосфора, ПТГ и артериальная гипотензия, чем у пациентов, получавших плацебо. Препарат Форсига™ противопоказан пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (КК <60 мл/мин или оцениваемая СКФ <60 мл/мин/1.73 м2). Препарат Форсига™ не изучали при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин или оцениваемая СКФ <30 мл/мин/1.73 м2) или терминальной стадии почечной недостаточности.
Рекомендуется проводить мониторинг функции почек следующим образом:
— до начала терапии дапаглифлозином и не реже 1 раза в год впоследствии;
— до начала приема сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут снизить функцию почек, и периодически впоследствии;
— при нарушении функции почек, близкому к средней степени тяжести, по крайней мере 2-4 раза в год. При снижении функции почек ниже значения КК <60 мл/мин или оцениваемой СКФ <60 мл/мин/1.73 м2, необходимо прекратить прием дапаглифлозина.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени
В клинических исследованиях получены ограниченные данные применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени.
Применение у пациентов с риском уменьшения ОЦК, развития артериальной гипотензии и/или нарушения электролитного баланса
В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, сопровождающийся небольшим снижением АД. Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.
Дапаглифлозин противопоказан пациентам, принимающим «петлевые» диуретики, или пациентам со сниженным ОЦК, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания).
Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение АД может представлять риск, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, у пациентов с артериальной гипотензией в анамнезе, получающих антигипертензивную терапию, или у пациентов пожилого возраста.
При приеме дапаглифлозина рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК и концентрации электролитов (например, физикальный осмотр, измерение АД, лабораторные анализы, включая гематокрит) на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к уменьшению ОЦК. При уменьшении ОЦК рекомендуется временное прекращение приема дапаглифлозина до коррекции этого состояния.
Кетоацидоз
При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о кетоацидозе, в т.ч. диабетическом кетоацидозе, у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, принимающих препарат Форсига™ и другие ингибиторы SGLT2, хотя причинно-следственная связь не установлена. Препарат Форсига™ не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
Принимающих препарат Форсига™ пациентов с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, следует проверить на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения препарата Форсига™ и немедленно провести обследование пациента.
Факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, включают низкую функциональную активность ?-клеток, обусловленную нарушением функции поджелудочной железы (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит или операция на поджелудочной железе в анамнезе), снижение дозы инсулина, снижение калорийности потребляемой пищи или повышенную потребность в инсулине вследствие инфекций, заболеваний или хирургического вмешательства, а также злоупотребления алкоголем. Препарат Форсига™ следует применять с осторожностью у таких пациентов.
Инфекции мочевыделительной системы
При анализе объединенных данных применения дапаглифлозина до 24 недель инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо. Развитие пиелонефрита отмечали нечасто, со схожей частотой в контрольной группе. Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей, поэтому при лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином.
Уросепсис и пиелонефрит. При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о серьезных инфекциях мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующих госпитализации пациентов, принимающих препарат Форсига™ и другие ингибиторы SGLT2. Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и, при наличии показаний, незамедлительно проводить лечение.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста более вероятно нарушение функции почек и/или применение антигипертензивных лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек, такие как ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II 1 типа (АРА). Для пожилых пациентов применимы те же рекомендации при нарушении функции почек, как и для всех популяций пациентов.
В группе пациентов в возрасте ?65 лет у большей доли больных, получавших дапаглифлозин, развились нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью по сравнению с плацебо. Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек, было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, большинство случаев было транзиторными и обратимыми.
У пациентов пожилого возраста риск уменьшения ОЦК может быть выше, и более вероятен прием диуретиков. У большей доли пациентов в возрасте ?65 лет, получавших дапаглифлозин, отмечены нежелательные реакции, связанные с уменьшением ОЦК.
Опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен. Противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в этой популяции.
Хроническая сердечная недостаточность
Опыт применения препарата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-II ФК по классификации NYHA ограничен, и в ходе клинических исследований дапаглифлозин не применялся у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по NYHA.
Повышение значения гематокрита
При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, в связи с чем следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным значением гематокрита.
Оценки результатов анализа мочи
Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Форсига™, будут положительными.
Влияние на определение 1,5-ангидроглюцитола
Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований по изучению влияния дапаглифлозина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.
Описание препарата Форсига (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2022 году
Дата согласования: 21.02.2022
Особые отметки:
Содержание
- Фотографии упаковок
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Фотографии упаковок
21.02.2022
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| дапаглифлозина пропандиола моногидрат | 6,150/12,300 мг |
| (эквивалентно 5,000/10,000 мг дапаглифлозина) | |
| вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 85,725/171,450 мг; лактоза безводная — 25,000/50,000 мг; кросповидон — 5,000/10,000 мг; кремния диоксид — 1,875/3,750 мг; магния стеарат — 1,250/2,500 мг | |
| оболочка пленочная: Опадрай желтый (поливиниловый спирт частично гидролизованный — 2,000/4,000 мг, титана диоксид — 1,177/2,350 мг, макрогол 3350 — 1,010/2,020 мг, тальк — 0,740/1,480 мг, краситель железа оксид желтый — 0,073/0,150 мг) — 5,000/10,000 мг |
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «5» на одной стороне и «1427» — на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: ромбовидные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «10» на одной стороне и «1428» — на другой.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
гипогликемическое.
Фармакодинамика
Механизм действия. Дапаглифлозин — мощный (константа ингибирования (Кi) 0,55 нмоль), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).
Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению артериального давления и уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца и сохранять функцию почек. Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.
Благоприятное влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки обусловлено не только снижением концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом. Помимо осмотического диуреза и связанного с ним гемодинамического действия, возникающего при ингибировании SGLT2, потенциальными механизмами, обеспечивающими благоприятное воздействие дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки, могут быть вторичные эффекты в отношении метаболизма миокарда, ионных каналов, фиброза, адипокинов и мочевой кислоты.
Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи, а также концентрацию гликированного гемоглобина за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часов и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ).Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови и/или низкой СКФ на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии, поскольку количество фильтруемой глюкозы небольшое и может быть реабсорбировано переносчиком SGLT1 и неблокированным переносчиком SGLT2. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).
SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз бóльшую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.
После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с сахарного диабета типа 2 (СД2) наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 нед пациентами с СД2 примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.
Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут сохранялось в течение 12 нед и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.
Клиническая эффективность
СД2. Анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение систолического артериального давления (сАД) на 3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (дАД) на 1,8 мм рт. ст. на 24-й неделе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут по сравнению со снижением сАД и дАД на 0,5 мм рт. ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение артериального давления наблюдалось на протяжении 104 недель лечения.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного действия приводила к значительно большему снижению сАД на 28-й неделе терапии (на 4,3 мм рт. ст.) по сравнению со снижением сАД при терапии дапаглифлозином (на 1,8 мм рт. ст.) и при терапии эксенатидом пролонгированного действия (на 1,2 мм рт. ст.).
При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, в т.ч. в комбинации с другим гипотензивным препаратом, было отмечено уменьшение показателя гликированного гемоглобина на 3,1% и снижение сАД на 4,3 мм рт. ст. через 12 недель терапии по сравнению с плацебо.
Эффект дапаглифлозина по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов при добавлении к текущей базовой терапии был установлен в клиническом исследовании DECLARE, проведенном у 17160 пациентов с СД2 и двумя и более дополнительными факторами сердечно-сосудистого риска (возраст ≥55 лет у мужчин или ≥60 лет у женщин и один или более из следующих факторов: дислипидемия, гипертензия или табакокурение) или с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием.
Дапаглифлозин, 10 мг продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включающей госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистую смерть (отношение рисков (ОР) 0,83 [95% доверительный интервал (ДИ): 0,73, 0,95]; р=0,005). Различие эффекта терапии было достигнуто за счет госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,73 [95% ДИ: 0,61, 0,88]), без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,98 [95% ДИ: от 0,82 до 1,17]).
Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалось у пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием и без такового, с исходной сердечной недостаточностью или без таковой, и было сопоставимым в ключевых подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (рСКФ) и регион.
Дапаглифлозин снижал частоту явлений комбинированной точки, включающей подтвержденное устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию почечной недостаточности, смерть вследствие осложнений со стороны почек или сердечно-сосудистую смерть. Разница между группами была обусловлена снижением числа явлений компонентов комбинированной точки почечных исходов, включающей устойчивое снижение рСКФ, терминальную почечную недостаточность и смерть вследствие осложнений со стороны почек.
Отношение рисков по времени до возникновения нефропатии (устойчивое снижение рСКФ, терминальная стадия почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек) составило 0,53 (95% ДИ: 0,43, 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.
Также дапаглифлозин снижал риск новых случаев возникновения устойчивой альбуминурии (ОР 0,79 (95% ДИ: 0,72, 0,87) и приводил к более выраженной регрессии макроальбуминурии (ОР 1,82 (95% ДИ: 1,51, 2,20) по сравнению с плацебо.
Хроническая сердечная недостаточность. Исследование DAPA-HF с участием 4744 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤40% проводили с целью установить, снижает ли дапаглифлозин риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
Дапаглифлозин снижал частоту первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности (ОР 0,74 [95% ДИ: 0,65, 0,85]; p<0,0001). Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили вклад в эффект лечения (сердечно-сосудистая смерть: ОР 0,82 [95% ДИ: 0,69, 0,98], госпитализация по поводу сердечной недостаточности: ОР 0,70 [95% ДИ: 0,59, 0,83], экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности: ОР 0,43 [95% ДИ: 0,20, 0,90]). Зарегистрировано несколько экстренных обращений за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности. Дапаглифлозин также снижал частоту сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,75 [95% ДИ: 0,65, 0,85], р <0,0001).
Дапаглифлозин также снижал общее число случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первой и повторной) и сердечно-сосудистой смерти; было зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина в сравнении с 742 случаями в группе плацебо (отношение частот 0,75 [95% ДИ: 0,65, 0,88]; р=0,0002). Частота смерти по любой причине была ниже в группе терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо (ОР 0,83 [95% ДИ: 0,71, 0,97]). Результаты в отношении первичной комбинированной конечной точки были сопоставимы у пациентов с сердечной недостаточностью с СД2 и без него, а также в других ключевых подгруппах, включая степень тяжести сердечной недостаточности, функцию почек (рСКФ), возраст, пол и регион.
Терапия дапаглифлозином приводила к статистически значимому и клинически значимому преимуществу по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, оцениваемых по изменению через 8 месяцев от исходного уровня общего показателя симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-TSS) (вероятность преимущества 1,18 [95% ДИ: 1,11, 1,26]; р <0,0001). Частота и тяжесть симптомов внесли вклад в результат, полученный по эффективности терапии. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.
Хроническая болезнь почек
Влияние дапаглифлозина на почечные исходы и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с хронической болезнью почек было установлено в исследовании DAPA-CKD, в котором дапаглифлозин сравнивали с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии у пациентов с хронической болезнью почек с рСКФ ≥25 до ≤75 мл/мин/1,73 м2 и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче (А/Кр мочи) ≥200 и ≤5000 мг/г).
Дапаглифлозин превосходил плацебо в снижении частоты развития первичной комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, достижение терминальной стадии почечной недостаточности, сердечно-сосудистую смерть или смерть вследствие осложнений со стороны почек (ОР 0,61 [95% ДИ 0,51, 0,72]; p <0,0001).
Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили вклад в эффект лечения. Дапаглифлозин также снижал частоту развития комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, терминальную стадию почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек (ОР 0,56 [95% ДИ 0,45, 0,68], p <0,0001), комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,71 [95% ДИ 0,55, 0,92], p=0,0089) и смерти по любой причине (ОР 0,69 [95% ДИ 0,53, 0,88], p=0,0035).
Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной комбинированной конечной точки было сопоставимо у пациентов с хронической болезнью почек с СД2 или без него, а также в других ключевых подгруппах, включая значения рСКФ и А/Кр мочи, возраст, пол и регион.
Фармакокинетика
Абсорбция. После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается в в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и может приниматься как во время приема пищи, так и вне его. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Сmах) обычно достигается в течение 2 часов после приема натощак. Значения Cmax и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Cmax дапаглифлозина на 50%, удлинял Tmax примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми.
Распределение. Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками, у пациентов с различными заболеваниями, например нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся.
Метаболизм. Дапаглифлозин — С-связанный глюкозид, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, что обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз. Средний период полувыведения (T1/2) из плазмы крови у здоровых добровольцев составлял 12,9 часа после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием главным образом неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.
После приема внутрь 50 мг 14С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC0–12 ). На долю неизмененного препарата приходится 39% общей плазменной радиоактивности. Доли остальных метаболитов по отдельности не превышают 5% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают фармакологическое действие. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Выведение. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг 14С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности — 75% в моче и 21% — в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. В равновесном состоянии (среднее значение AUC) системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32, 60 и 87% выше, чем у больных с СД2 и нормальной функцией почек, соответственно. Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с СД2 и нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы соответственно. Не выявлены различия в связывании дапаглифлозина с белками у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина. Влияние снижения функции почек на системную экспозицию препарата оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Спрогнозированная моделью AUC была выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и существенно не различалась у пациентов с хронической болезнью почек с СД2 или без него, что согласуется с ранее полученными данными.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 и 36% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому коррекция дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40 и 67% выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Не отмечалось клинически значимое увеличение экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее можно ожидать увеличения экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.
Пол. У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22% превышает аналогичный показатель у мужчин.
Расовая принадлежность. Клинически значимые различия системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлены.
Масса тела. Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела — снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.
Показания
сахарный диабет типа 2 у взрослых пациентов в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:
— монотерапии, когда применение метформина невозможно ввиду непереносимости;
— комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (в т.ч. в комбинации с метформином); агонистом рецепторов глюкагоноподобного полипептида-1 (ГПП-1) эксенатидом пролонгированного действия в комбинации с метформином; препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;
— стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии;
сахарный диабет типа 2 у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска* для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности;
сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса у взрослых пациентов для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности;
хроническая болезнь почек у взрослых пациентов с риском ее прогрессирования для уменьшения риска устойчивого снижения рСКФ, наступления терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
*Возраст у мужчин ≥55 лет или ≥ 60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска (дислипидемия, артериальная гипертензия, курение).
Противопоказания
гиперчувствительность или наличие в анамнезе ангионевротического отека к дапаглифлозину и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
сахарный диабет типа 1;
диабетический кетоацидоз;
нарушение функции почек при расчетной СКФ (рСКФ) <25 мл/мин/1,73 м2 (для начала терапии);
терминальная стадия хронической почечной недостаточности, требующая проведения диализа;
наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности дапаглифлозина в данной возрастной популяции).
С осторожностью: печеночная недостаточность тяжелой степени; инфекции мочевыделительной системы; повышенное значение гематокрита.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность. В связи с тем, что применение дапаглифлозина в период беременности не изучено, препарат противопоказан в период беременности. В случае диагностирования беременности терапия дапаглифлозином должна быть прекращена.
Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин и/или его неактивные метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Дапаглифлозин противопоказан в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая.
Перед началом терапии препаратом Форсига следует оценить состояние водно-солевого обмена и при необходимости восполнить объем циркулирующей крови (ОЦК).
СД2
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в т.ч. в комбинации с метформином); агонистом рецепторов ГПП-1 — эксенатидом пролонгированного действия, в комбинации с метформином; препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения). С целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.
Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата Форсита составляет 10 мг 1 раз в сутки, доза метформина — 500 мг 1 раз в сутки. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить.
СД2 у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Хроническая сердечная недостаточность. Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг один раз в сутки.
Хроническая болезнь почек. Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг один раз в сутки
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени. При печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Нарушение функции почек. Коррекции дозы в зависимости от функции почек не требуется. Следует оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсига и далее при наличии клинических показаний.
Не рекомендуется применение препарата Форсига для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с СД2 с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 ввиду возможной неэффективности препарата в данной популяции вследствие механизма фармакологического действия дапаглифлозина.
Применение препарата Форсига не рекомендуется для лечения хронической болезни почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности. Ожидается, что дапаглифлозин не будет эффективен у этих групп пациентов.
Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от показателей рСКФ
| Значения рСКФ (мл/мин/1,73 м2) | Рекомендуемая доза |
| 45 или выше | Коррекции дозы не требуется |
| менее 45 до 25 | Коррекции дозы не требуется. Применение препарата Форсига не рекомендуется для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с СД2 |
| менее 25 | Противопоказано для начала терапии, однако пациенты могут продолжать терапию для уменьшения риска снижения рСКФ, наступления терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности |
| Терминальная стадия хронической почечной недостаточности, требующая проведения диализа | Противопоказано |
Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучались (см. «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы дапаглифлозина не требуется.
Побочные действия
Профиль безопасности дапаглифлозина оценивали в клинических исследованиях1 безопасности и эффективности дапаглифлозина при применении для терапии СД2, хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек, в период пострегистрационного наблюдения.
Профиль безопасности дапаглифлозина по изучаемым в исследованиях показаниям был сопоставим. Тяжелая гипогликемия и диабетический кетоацидоз наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом. Нежелательные реакции не были дозозависимыми.
Возможные на фоне терапии дапаглифлозином нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто* — вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции2,3, инфекция мочевыводящих путей2,4; нечасто** — вульвовагинальный зуд, грибковые инфекционные заболевания; очень редко — некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)2; нечасто** — снижение ОЦК2,5, жажда; редко — диабетический кетоацидоз (при применении при СД2)2,9
Со стороны нервной системы: часто* — головокружение.
Со стороны ЖКТ: нечасто** — запор, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто* — сыпь10; очень редко — ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто* — боль в спине.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто* — дизурия, полиурия6; нечасто** — никтурия.
Лабораторные и инструментальные данные: часто* — дислипидемия8, повышение значения гематокрита7, снижение почечного клиренса креатинина на начальном этапе терапии2; нечасто** — повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии2.
1Представлены данные применения препарата до 24 недель (краткосрочная терапия) независимо от приема дополнительного гипогликемического препарата.
2См. соответствующий подраздел ниже для получения дополнительной информации.
3Вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции включают, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую инфекцию половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекцию половых органов, инфекцию половых органов у мужчин, инфекцию полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.
4Инфекция мочевыводящих путей включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке убывания частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.
5Снижение ОЦК включает, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия.
6Полиурия включает предпочтительные термины: поллакиурия, полиурия и усиление диуреза.
7Средние изменения значения гематокрита от исходных значений составили 2,30% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с −0,33% в группе плацебо. Значения гематокрита >55% отмечены у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.
8Среднее изменение следующих показателей в процентах от исходных значений в группе дапаглифлозина 10 мг и группе плацебо соответственно составило: общий холестерин 2,5% по сравнению с 0,0%; холестерин-ЛПВП 6,0% по сравнению с 2,7%; холестерин-ЛПНП 2,9% по сравнению с −1,0%; триглицериды −2,7% по сравнению с −0,7%.
9Отмечено в исследовании DECLARE. Частота основана на годовом показателе.
10HP отмечена при пострегистрационном наблюдении. Сыпь включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке частоты развития в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь, эритематозная сыпь. В плацебо-контролируемых и с активным контролем клинических исследованиях (группа, получавшая дапаглифлозин: n=5936, контрольная группа: n=3403) частота развития сыпи была схожей у пациентов, получавших дапаглифлозин (1,4%), и пациентов в контрольной группе (1,4%), что соответствует категории частоты «часто».
*Отмечены у ≥2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и на ≥1% чаще, чем в группе плацебо.
**Отмечены у ≥ 0,2% пациентов и на ≥0,1% чаще и у большего количества пациентов (как минимум на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо, вне зависимости от приема дополнительного гипогликемического препарата.
Описание отдельных нежелательных реакций
Вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции. В объединенных данных по безопасности 13 исследований вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции отмечены у 5,5 и 0,6% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали прием дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин (8,4 и 1,2% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали. В исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций было небольшим и сбалансированным: по 2 (<0,1%) пациента в группе дапаглифлозина и группе плацебо.
В исследовании DAPA-HF не было пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина, в группе плацебо серьезное нежелательное явление зарегистрировано у 1 пациента. В группе дапаглифлозина у 7 (0,3%) пациентов были отмечены нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения ввиду генитальных инфекций, и ни у одного пациента в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD было 3 (0,1%) пациента с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина и ни одного пациента с такими явлениями в группе плацебо. В группе дапаглифлозина у 3 (0,1%) пациентов отмечены нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, а в группе плацебо пациентов с такими явлениями не было. О развитии серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, приводивших к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, у пациентов без сахарного диабета не сообщалось.
Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье). Сообщалось о пострегистрационных случаях развития гангрены Фурнье у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин (см. «Особые указания»). В исследовании DECLARE у 17160 пациентов с СД2 и медианой воздействия 48 месяцев всего было зарегистрировано 6 случаев гангрены Фурнье: один — в группе, получавшей дапаглифлозин, и 5 — в группе плацебо.
Гипогликемия. Частота развития гипогликемии зависела от типа базовой терапии, используемой в клинических исследованиях СД2.
В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином продолжительностью до 102 нед частота развития эпизодов легкой гипогликемии была схожей (<5%) в группах лечения, включая плацебо. Во всех исследованиях эпизоды тяжелой гипогликемии отмечены нечасто, и их частота была сопоставима между группой дапаглифлозина и плацебо. В исследованиях дапаглифлозина в качестве добавления к препарату сульфонилмочевины или препарату инсулина отмечена более высокая частота гипогликемии (см. «Взаимодействие»). В исследовании дапаглифлозина 10 мг, назначаемого одновременно с эксенатидом пролонгированного действия (на фоне применения метформина), не отмечено эпизодов тяжелой или легкой гипогликемии. В исследовании DECLARE не отмечено повышенного риска развития тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо. В исследовании DAPA-HF тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 4 (0,2%) пациентов в обеих группах дапаглифлозина и плацебо и наблюдалась только у пациентов с СД2.
В исследовании DAPA-CKD тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 14 (0,7%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 28 (1,3%) пациентов в группе плацебо и наблюдалась только у пациентов с СД2.
Снижение ОЦК. В объединенных данных по безопасности 13 исследований нежелательные реакции, указывающие на снижение ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии или артериальной гипотензии), отмечены у 1,1% и 0,7% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно; серьезные нежелательные реакции отмечены у <0,2% пациентов, и они были сопоставимы в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо (см. «Особые указания»). В исследовании DECLARE количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81 (0,9%) и 70 (0,8%) пациентов в группе дапаглифлозина и плацебо соответственно. Явления в целом были сбалансированы между группами лечения по возрастным категориям, применению диуретиков, артериальному давлению и применению ингибитора ангиотензинпревращающего фермента/блокатора рецепторов ангиотензина. Среди пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина отмечено 19 случаев серьезных нежелательных явлений, указывающих на снижение ОЦК, и 13 — в группе плацебо. В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 170 (7,2%) и 153 (6,5%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с проявлениями серьезных симптомов, указывающих на снижение ОЦК, по сравнению с группой плацебо: 23 (1,0%) и 38 (1,6%) пациентов соответственно. Схожие результаты наблюдались при анализе в подгруппах по возрасту, наличию сахарного диабета исходно, исходному значению рСКФ и сАД.
В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, составило 120 (5,6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина у 16 (0,7%) пациентов отмечены серьезные явления в виде симптомов, указывающих на снижение ОЦК, и у 15 (0,7%) пациентов в группе плацебо.
Диабетический кетоацидоз при СД2. В исследовании DECLARE с медианой воздействия 48 месяцев явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 27 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Данные явления возникали равномерно в течение периода исследования. В группе дапаглифлозина из 27 пациентов с диабетическим кетоацидозом 22 получали сопутствующую инсулинотерапию на момент развития явления. Предрасполагающие к развитию диабетического кетоацидоза факторы были ожидаемыми для популяции с СД2 (см. «Особые указания»). В исследовании DAPA-HF явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 3 пациентов с СД2 в группе дапаглифлозина и ни у одного пациента в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD явления диабетического кетоацидоза не зарегистрированы ни у одного пациента в группе дапаглифлозина, но отмечались у 2 пациентов с СД2 в группе плацебо.
Инфекции мочевыводящих путей. В объединенных данных по безопасности 13 исследований инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина 10 мг, чем при применении плацебо (4,7% по сравнению с 3,5% соответственно; см. «Особые указания»). Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали применение дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали. В исследовании DECLARE серьезные случаи инфекций мочевыводящих путей регистрировались менее часто для дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо: 79 (0,9%) явлений по сравнению с 109 (1,3%) явлениями соответственно. В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями инфекций мочевыводящих путей было небольшим и сбалансированным: 14 (0,6%) пациентов в группе дапаглифлозина и 17 (0,7%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина и плацебо было по 5 (0,2%) пациентов с нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения ввиду инфекций мочевыводящих путей.
В исследовании DAPA-CKD серьезные нежелательные явления в виде инфекций мочевыводящих путей отмечены у 29 (1,3%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 18 (0,8%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 8 (0,4%) пациентов с нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, и 3 (0,1%) пациента в группе плацебо. Количество пациентов, у которых возникли серьезные нежелательные явления или нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, среди пациентов без диабета было небольшим и схожим между группами лечения (6 [0,9%] по сравнению с 4 [0,6%] для серьезных нежелательных явлений; 1 [0,1%] по сравнению с 0 для нежелательных явлений, приводивших к прекращению лечения).
Повышение кониентраиии креатинина. Нежелательные реакции, связанные с повышением концентрации креатинина, были сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови и снижение СКФ). В объединенных данных по безопасности 13 исследований данная группа реакций была отмечена у 3,2% и 1,8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходно рСКФ > 60 мл/мин/1,73 м2) эта группа реакций была зарегистрирована у 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Эти реакции чаще отмечались у пациентов с исходной рСКФ ≥30 и <60 мл/мин/1,73 м2 (18,5% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с 9,3% в группе плацебо). Дополнительная оценка пациентов с нежелательными явлениями, связанными с функцией почек, показала, что у большинства этих пациентов отмечено изменение концентрации креатинина в сыворотке на ≤0,5 мг/дл относительно исходного значения. Повышение концентрации креатинина в целом было временным на фоне продолжения терапии или обратимым после прекращения терапии. В исследовании DECLARE, включавшем пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), рСКФ снижалась с течением времени в обеих группах лечения. Через 1 год терапии среднее значение рСКФ в группе дапаглифлозина было немного ниже, а через 4 года терапии — немного выше по сравнению с группой плацебо.
В исследовании DAPA-HF отмечено снижение среднего значения рСКФ, которое начально было более выраженным в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Через 20 месяцев изменение рСКФ относительно исходного значения было схожим между группами лечения.
В исследовании DAPA-CKD рСКФ снижалась с течением времени как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Первоначальное (на 14-й день) снижение средней рСКФ составило −4,0 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и −0,8 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение рСКФ относительно исходного значения составило −7,4 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и −8,6 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо.
Взаимодействие
Фармакодинамическое взаимодействие
Диуретики. Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии (см. «Особые указания»).
Инсулин и препараты, повышающие секреиию инсулина. На фоне применения инсулина и препаратов, повышающих секрецию инсулина, может возникать гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска гипогликемии при совместном применении препарата Форсига с препаратом инсулина или препаратом, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы препарата инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Фармакокинетическое взаимодействие
Метаболизм дапаглифлозина в основном осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1A9.
В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияние дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.
Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин. Исследования взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном принимавших однократную дозу препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияние на фармакокинетику дапаглифлозина.
После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимое влияние при применении с другими индукторами (например карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) не ожидается.
После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитор UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.
Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты. В исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9), или на антикоагуляционный эффект, оцениваемый по MHO. Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.
Другие взаимодействия. Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.
Передозировка
Симптомы: дапаглифлозин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приема препарата (как минимум в течение 5 дней после приема дозы 500 мг), при этом не выявлены случаи обезвоживания, гипотонии, электролитного дисбаланса, клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была схожей с частотой при приеме плацебо. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с СД2, принимавших препарат однократно в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 2 недель, частота развития гипогликемии была немного выше, чем при приеме плацебо, и не зависела от дозы. Частота развития нежелательных явлений, включая обезвоживание или артериальную гипотензию, была схожей с частотой в группе плацебо, при этом не выявлено клинически значимых, дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая сывороточную концентрацию электролитов и биомаркеров функции почек.
Лечение: в случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.
Особые указания
Применение у пациентов с нарушениями функции почек. Следует оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсига и далее при наличии клинических показаний. В исследования эффективности и безопасности препарата Форсига не включались пациенты с рСКФ менее 25 мл/мин/1,73 м2. Применение препарата Форсига противопоказано у пациентов, находящихся на гемодиализе.
Не рекомендуется применение препарата Форсига для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с СД2 с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 ввиду возможной неэффективности препарата в данной популяции вследствие механизма фармакологического действия дапаглифлозина.
Применение препарата Форсига не рекомендуется для лечения хронической болезни почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности. Ожидается, что дапаглифлозин не будет эффективен у этих групп пациентов.
В одном исследовании у пациентов с СД2 с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2) нежелательные реакции в виде повышения концентрации паратиреоидного гормона и артериальной гипотензии в группе дапаглифлозина отмечались у большей доли пациентов, чем в группе плацебо.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени. В клинических исследованиях получены ограниченные данные применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (см. «Способ применения и дозы», С осторожностью и «Фармакокинетика»).
Снижение ОЦК. Препарат Форсига может вызывать снижение ОЦК, которое иногда может проявляться в виде симптоматической артериальной гипотензии или острых транзиторных изменений концентрации креатинина. При пострегистрационном применении ингибиторов SGLT2, включая препарат Форсига, у пациентов с СД2 были отмечены случаи острого поражения почек, некоторые из которых потребовали госпитализации и проведения диализа. У пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), пациентов пожилого возраста или пациентов, принимающих петлевые диуретики, может отмечаться повышенный риск снижения ОЦК или артериальной гипотензии. Перед началом терапии препаратом Форсига у пациентов с одной или более из данных характеристик необходимо провести оценку ОЦК и функции почек. После начала терапии следует проводить наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов артериальной гипотензии, а также контролировать функцию почек.
Применение у пациентов с риском развития артериальной гипотензии. В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может приводить к небольшому снижению артериального давления, отмеченному в клинических исследованиях (см. «Фармакодинамика»). Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови. Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение артериального давления может представлять риск, например у пациентов, получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе или у пожилых пациентов.
Кетоацидоз у паииентов с сахарным диабетом. Имеются сообщения о случаях кетоацидоза, в т.ч. диабетического кетоацидоза, у пациентов с СД типа 1 и 2, принимающих препарат Форсига и другие ингибиторы SGLT2. Препарат Форсига не показан для лечения пациентов с СД типа 1. Принимающие препарат Форсига пациенты с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть обследованы на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения препарата Форсига и немедленно провести обследование пациента. Факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, включают низкую функциональную активность бета-клеток, обусловленную нарушением функции поджелудочной железы (например, СД1, панкреатит или операция на поджелудочной железе в анамнезе), снижение дозы инсулина, калорийности потребляемой пищи или повышенную потребность в инсулине вследствие инфекций, заболеваний или хирургического вмешательства, а также злоупотребления алкоголем. Препарат Форсига следует применять с осторожностью у этих пациентов.
Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье). Сообщалось о пострегистрационных случаях некротизирующего фасциита промежности (гангрены Фурнье) у женщин и мужчин, принимающих ингибиторы SGLT2 (см. «Побочные действия»). Это редкое, потенциально серьезное и угрожающее жизни заболевание, которое требует неотложного хирургического вмешательства и применения антибиотиков. Пациенту рекомендуется обратиться к врачу в том случае, если у него появились симптомы боли, чувствительности при прикосновении, эритема или отек в генитальной области или области промежности, которые сопровождаются лихорадкой и недомоганием. Известно, что либо урогенитальная инфекция, либо абсцесс промежности могут предшествовать некротизирующему фасцииту. В том случае, если имеется подозрение на гангрену Фурнье, применение препарата Форсига должно быть прекращено и начато незамедлительное лечение (включая антибиотики и хирургическую обработку).
Инфекции мочевыводяших путей. У пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, включая препарат Форсига, были отмечены случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, которые потребовали госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и при наличии показаний незамедлительно начинать лечение (см. «Побочные действия»). При лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином.
Ампутация нижних конечностей. Увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальцев стопы) наблюдалось в продолжающихся в настоящее время длительных клинических исследованиях при СД2 с применением другого ингибитора SGLT2. Неизвестно, является ли это эффектом препаратов класса SGLT2. Пациентам с сахарным диабетом, принимающим ингибиторы SGLT2, важно рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами.
Хроническая сердечная недостаточность. Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA ограничен.
Оценки результатов анализа мочи. Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Форсига, будут положительными.
Влияние на определение 1,5-ангидроглюцитола. Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.
Гипогликемия на фоне сопутствующего применения инсулина и стимуляторов секреции инсулина. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина могут вызывать развитие гипогликемии. Препарат Форсига может повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или стимуляторами секреции инсулина (см. «Побочные действия»). Может потребоваться снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при их сопутствующем применении с препаратом Форсига.
Грибковые генитальные инфекции. Препарат Форсига повышает риск развития грибковых генитальных инфекций. Пациенты с грибковыми генитальными инфекциями в анамнезе более склонны к развитию данных инфекций (см. «Побочные действия»). Следует контролировать состояние пациентов и проводить соответствующее лечение в случае таких инфекций.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования по изучению влияния дапаглифлозина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг.
Для таблеток 5 мг (при производстве на предприятии АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП, США): по 10 табл. в перфорированном блистере из алюминиевой фольги; по 3 перфорированных блистера с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Для таблеток 10 мг (при производстве на предприятии АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП, США): по 10 табл. в перфорированном блистере из алюминиевой фольги; по 3 перфорированных блистера с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
При производстве на предприятии ООО «АстраЗенека Индастриз», Россия: по 10 табл. в блистере из алюминиевой фольги; по 3 блистера с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Производитель
Производство готовой лекарственной формы
1. АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП, 4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон, Индиана, 47620, США. AstraZeneca Pharmaceuticals LP, 4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana, 47620, USA.
2. ООО «АстраЗенека Индастриз». 249006, Россия, Калужская обл., Боровский р-н, деревня Добрино, 1-й Восточный пр., влад. 8.
Фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка), выпускающий контроль качества
1. АстраЗенека ЮК Лимитед, Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, Чешир SK10 2NA, Великобритания. AstraZeneca UK Limited, Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire SK10 2NA, United Kingdom.
2. ООО «АстраЗенека Индастриз» 249006, Россия, Калужская обл., Боровский р-н, деревня Добрино, 1-й Восточный пр., влад. 8.
Владелец (держатель) регистрационного удостоверения. АстраЗенека ЮК Лимитед, 1 Френсис Крик Авеню, Кембридж Биомедикал Кампус, Кембридж, Великобритания СВ2 0AA. AstraZeneca UK Limited, 1 Francis Crick Avenue, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, United Kingdom CB2 0AA.
Организация, принимающая претензии потребителей. Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз, 123100, Москва, 1-й Красногвардейский пр., 21, стр. 1, эт. 30, комн. 13 и 14.
Тел.: +7 (495) 799-56-99; факс: +7 (495) 799-56-98.
Форсига — товарный знак, собственность группы компаний АстраЗенека.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Информация подготовлена и предоставлена компанией АстраЗенека. ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз», 123100, Москва, 1-й Красногвардейский пр., 21, стр. 1, эт. 30-й, комн. 13 и 14.
Тел.: (495) 799-56-98
www.astrazeneca.ru
Номер одобрения. FOR_ RU-12584
Дата одобрения. 09.02.2022.
Срок истечения. 09.02.2024.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.