Пеметрексед 500 мг инструкция по применению - RukovodstvoRus.ru - инструкции пользования и руководства

Пеметрексед — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004204

Торговое наименование препарата

Пеметрексед

Международное непатентованное наименование

Пеметрексед

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон 100 мг содержит:

Действующее вещество: пеметрекседа динатрия (в форме гемипентагидрата) 121,4 мг, в пересчете на пеметрексед — 100 мг;

вспомогательные вещества: маннитол — 106,4 мг, хлористоводородной кислоты раствор 10 % и / или натрия гидроксида раствор 10 % до pH 7,0.

1 флакон 500 мг содержит:

Действующее вещество: пеметрекседа динатрия (в форме гемипентагидрата) 607,0 мг, в пересчете на пеметрексед — 500 мг;

вспомогательные вещества: маннитол — 500,0 мг, хлористоводородной кислоты раствор 10 % и / или натрия гидроксида раствор 10 % до pH 7,0.

Описание

Пористая масса от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Код АТХ

L01BA04

Фармакодинамика:

Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим invitro тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинаминдрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование — это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика:

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Около 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности.

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

От 70 до 90 % препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа у больных с нормальной функцией почек.

Показания:

— Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого;

— Злокачественная мезотелиома плевры.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

— Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1,5 ^х 10⁹ клеток/л, тромбоцитов <100 х 10⁹ клеток/л);

— Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <45 мл/мин);

— Беременность, период лактации;

— Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);

— Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.

С осторожностью:

— При нарушении функции печени;

— При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Беременность и лактация:

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения пеметрекседом. Пеметрексед может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам также рекомендуется использовать средства контрацепции в ходе лечения и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Беременность

Данные о применении пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют. Однако пеметрексед, как и другие антиметаболиты, потенциально может вызывать серьезные врожденные дефекты плода при его применении в период беременности. В исследованиях на животных пеметрексед проявлял репродуктивную токсичность. Пеметрексед не должен применяться при беременности, если только при тщательной оценке соотношения пользы и рисков польза для матери не превышает риска для плода.

Период грудного вскармливания

Не известно, экскретируется ли пеметрексед с грудным молоком. Однако нельзя исключить развитие нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, если мать получает терапию пеметрекседом. Женщинам, получающим пеметрексед, необходимо отказаться от грудного вскармливания в период лечения.

Фертильность

Существует вероятность развития необратимого бесплодия вследствие лечения пеметрекседом, в связи с чем мужчинам рекомендуется до начала терапии решить вопрос о криоконсервации образцов спермы.

Способ применения и дозы:

Пеметрексед вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата пеметрексед — 500 мг/м² в первый день каждого 21- дневного цикла.

Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. инструкцию по медицинскому применению препарата цисплатина) приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла.

Поддерживающая химиотерапия у больных с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе производных платины. Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата пеметрексед — 500 мг/м² в первый день каждого 21- дневного цикла.

Вторая линия терапии. Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата пеметрексед — 500 мг/м² в первый день каждого 21- дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры

Комбинированное лечение с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата пеметрексед — 500 мг/м² в первый день каждого 21- дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата пеметрексед

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту, обеспечивающие её суточную потребность. Фолиевая кислота (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.

Наблюдение

Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется проводить наблюдение перед каждым введением препарата по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1,5 * 10⁹ клеток/л, тромбоцитов ≥100* 10⁹ клеток/л, концентрация общего билирубина ≤ 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), активность щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) — ≤ 3 раз от ВГН или ≤ 5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.

Коррекция режима дозирования

Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Гематологическая токсичность	Коррекция дозы (мг/м²)
Минимальное содержание нейтрофилов <0,5 * 10⁹ клеток/л и минимальное содержание тромбоцитов ≥50 * 10⁹ в мкл	75 % от предыдущей дозы (пеметрексед и Цисплатин)
Минимальное содержание тромбоцитов <50 * 10⁹ клеток/л независимо от минимального содержания нейтрофилов	75 % от предыдущей дозы (пеметрексед и Цисплатин)
Минимальное содержание тромбоцитов <50 * 10⁹ клеток/л с кровотечением^а независимо от минимального содержания нейтрофилов	50 % от предыдущей дозы (пеметрексед и Цисплатин)

^а — Эти критерии соответствию определения кровотечения ≥ 2 степени в соответствии с критериями общей токсичности Национального института рака (NCI-CTC)
При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥ 3 степени лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Негематологическая токсичность ^а^,б	Доза пеметрекседа (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)
Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки	75 % от предыдущей дозы	75 % от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации(независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени	75 % от предыдущей дозы	75 % от предыдущей дозы
Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени	50 % от предыдущей дозы	100 % от предыдущей дозы

^а — Согласно критериям NCI-CTC

^б — Исключая нейротоксичность

В случае развития нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо отменить.

Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Степень нейротоксичности	Доза пеметрекседа (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)
0-1	100 % от предыдущей дозы	100 % от предыдущей дозы
2	100 % от предыдущей дозы	50 % от предыдущей дозы

Лечение пеметрекседом следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Применение у особых групп пациентов

Пожилые пациенты: Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Пациенты с нарушениями функции почек: При показателях КК не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с КК менее 45 мл/мин применение пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у данной категории больных)

Пациенты с нарушением функции печени: Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с превышением концентрации билирубина больше, чем в 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), или превышением активности аминотрансфераз больше чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузии

1. В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида.

2. Для препарата дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустима опалесценция раствора и изменение цвета от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.

Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустима опалесценция раствора и изменение цвета от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.

Нельзя применять раствор в случае иного изменения цвета, кроме желтоватого или зеленовато-желтого, или наличия в растворе видимых частиц.

3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида.

4. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета. Нельзя применять раствор в случае наличия в нем видимых частиц.

5. Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 °С, так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочные эффекты:

Частота побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (> 10 %), часто (< 10 % и ≥ 1 %), нечасто (< 1 % и ≥ 0,1 %), редко (< 0,1 %).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), запор, боли в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь/шелушение; часто — кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная или моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — повышение концентрации сывороточного креатинина.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — суправентрикулярная аритмия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто — диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и ACT; нечасто — повышение активности гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, часто — сыпь/шелушение.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная нейропатия, нарушение вкуса; нечасто — моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение концентрации сывороточного креатинина; часто — снижение клиренса креатинина, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — аритмия;

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — боль в грудной клетке.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, анорексия; часто — рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, сыпь/шелушение, кожный зуд; нечасто — мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная нейропатия, моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — суправентрикулярная аритмия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение; нечасто — аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто — диспепсия, повышение активности АЛТ, ACT и ГГТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сенсорная нейропатия; часто — нарушение вкуса; нечасто — моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клиренса креатинина; часто — почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — боль в грудной клетке.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в клинических исследованиях по другим показаниям:

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени. При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечные и ректальные кровотечения, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, некроз кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).

По результатам клинических исследований приблизительно у 1 % пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Пострегистрационные данные:

Нечасто — отеки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко — у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития гемолитической анемии, анафилактического шока.

Передозировка:

Ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.

В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината или фолиновой кислоты.

Взаимодействие:

Исследования invitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством ОАТ3 (переносчик органических анионов человека 3 типа).

Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими, как аминогликозиды, «петлевые» диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (например, пробенецид) может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

Результаты исследований invitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином. Общий клиренс производных платины не нарушается при применении пеметрекседа. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена более 1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты более 1300 мг/сутки) одновременно с терапией пеметрекседом даже у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 80 мл/мин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и 2-х дней после применения пеметрекседа.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с большим периодом полувыведения (пироксикам, рофекоксиб), пациенты с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени выраженности, получающие НПВП, должны прервать их применение минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение 2-х дней после введения пеметрекседа. Если требуется совместное применение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное применение пеметрекседа е другими препаратами и растворами не исследовано, и поэтому не рекомендуется (за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида).

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами следует регулярно контролировать Международное нормализованное отношение (МНО).

Особые указания:

Пеметрексед должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1, 5 ^х 10⁹ клеток/л, тромбоцитов ≥ 100 * 10⁹ клеток/л.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3/4 степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4 степени.

Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность дерматологических реакций.

Влияние наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на действие пеметрекседа окончательно не известно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не было отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме, вводимого в стандартной дозе, или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, однако это не является обязательным условием.

Во время терапии пеметрекседом и как минимум в течение 6-ти месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг, 500 мг.

Упаковка:

По 100 мг или 500 мг пеметрекседа во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

Пеметрексед-Келун-Казфарм (500мг)

МНН: Пеметрексед

Производитель: Kelun-Kazpharm (Келун-Казфарм) ТОО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Pemetrexed

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№022305

Информация о регистрации в РК:
01.07.2021 — 01.07.2031

Информация о реестрах и регистрах

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Пеметрексед-Келун-Казфарм

Международное непатентованное название

Пеметрексед

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг, 500 мг

Состав

1 флакон лиофилизата (для дозировки 100 мг) содержит:

активное вещество – пеметрекседа динатрия гептагидрат 140.46 мг,

(эквивалентно пеметрекседу 100.00 мг)

вспомогательные вещества: маннитол – 100.00 мг, кислота хлороводородная 10% раствор и/или натрия гидроксида 10% раствор – до рН 6.6 – 7.8.

1 флакон лиофилизата (для дозировки 500 мг) содержит:

активное вещество – пеметрекседа динатрия гептагидрат 702.28 мг,

(эквивалентно пеметрекседу 500.00 мг)

вспомогательные вещества: маннитол – 500.00 мг, кислота хлороводородная 10% раствор и/или натрия гидроксида 10% раствор – до рН 6.6 – 7.8.

Описание

Лиофилизат от белого до светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Пеметрексед.

Код АТХ L01BA04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 16.1 л. Приблизительно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание пеметрекседа. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91.8 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3.5 часа у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин). Общее системное воздействие/экспозиция (AUC) и максимальная концентрация пеметрекседа в плазме (Cmax) увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа не меняется в течение нескольких циклов лечения. При нарушении функции почек происходит снижение клиренса пеметрекседа и увеличение AUC.

Фармакодинамика

Пеметрексед является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (ТS), дигидрофолат-редуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем, где быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы (ТS) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы (GARFT). Полиглутамация – это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Показания к применению

в комбинации с цисплатином для первоначальной терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток
в виде монотерапии для поддерживающей терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, болезнь которых не прогрессировала немедленно после четырех циклов химиотерапии первой линии на основе препаратов платины
в виде монотерапии для терапии второй линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток
в комбинации с цисплатином для терапии пациентов, ранее не принимавших химиотерапию, с неоперабельной злокачественной мезотелиомой плевры

Пеметрексед-Келун-Казфарм не предназначено для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Способ применения и дозы

Пеметрексед-Келун-Казфарм вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза Пеметрексед-Келун-Казфарм – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2, вводимая внутривенно капельно на протяжении 2 часов (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения Пеметрексед-Келун-Казфарм в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Монотерапия

Рекомендованная доза Пеметрексед-Келун-Казфарм – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла, внутривенно капельно в течение 10 минут.

Рекомендации перед началом применения Пеметрекседа-Келун-Казфарм

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Пеметрекседом-Келун-Казфарм, в день введения и последующий день после введения Пеметрекседа-Келун-Казфарм снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим Пеметрексед-Келун-Казфарм, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевая кислота в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Пеметрекседа-Келун-Казфарм, и такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Пеметрексед-Келун-Казфарм. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением Пеметрекседа-Келун-Казфарм и, затем, через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Пеметрекседа-Келун-Казфарм.

Мониторирование

Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, применяющим Пеметрексед-Келун-Казфарм, включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом любого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов должно быть ≥1500 клеток/мм3 и тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3. Клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не должны превышать верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ ≤5 раз верхней границы нормы является приемлемым, в случае наличия опухоли печени.

Рекомендации по снижению дозы

Таблица 1

Режим дозирования Пеметрекседа-Келун-Казфарм (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина — Гематологическая токсичность
Минимальное содержание нейтрофилов <500/мкл и минимальное содержание тромбоцитов 50 000/мкл	75% от предыдущей дозы (Пеметрекседа-Келун-Казфарм и цисплатина)
Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000/мкл без кровотечения независимо от минимального содержания нейтрофилов	75% от предыдущей дозы (Пеметрекседа-Келун-Казфарм и цисплатина)
Минимальное содержание тpомбоцитов < 50 000/мкл с кpовотечениема независимо от минимального содеpжания нейтpофилов	50% от предыдущей дозы (Пеметрекседа-Келун-Казфарм и цисплатина)

а Эти кpитеpии соответствуют опpеделению кpовотечения ≥ Степени 2 в соответствии с Общепpинятыми Кpитеpиями Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) 3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, изложенными в Таблице 2.

Таблица 2

Режим дозирования Пеметрекседа-Келун-Казфарм (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина — Негематологическая токсичность a,b
	Доза Пеметрекседа-Келун-Казфарм (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки	75% от предыдущей дозы	75% от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени	75% от предыдущей дозы	75% от предыдущей дозы
Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени	50% от предыдущей дозы	100% от предыдущей дозы

а Общепpинятые Кpитеpии Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998) b Исключая нейротоксичность

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Пеметрекседа-Келун-Казфарм и цисплатина отображена в Таблице 3. Пациентам необходимо отменить лечение, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 степени.

Таблица 3

Режим дозирования Пеметрекседа-Келун-Казфарм (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина — Нейротоксичность
Степень токсичности	Доза Пеметрекседа-Келун-Казфарм (мг/ м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
0-1	100% от предыдущей дозы	100% от предыдущей дозы
2	100% от предыдущей дозы	50% от предыдущей дозы

Лечение Пеметрекседом-Келун-Казфарм должно быть отменено, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменено при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Пеметрексед-Келун-Казфарм не должна вводиться пациентам с клиренсом креатинина <45 мл/мин.

Необходимо проявлять осторожность при одновременном введении Пеметрекседа-Келун-Казфарм и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) пациентам с клиренсом креатинина <80 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Однако пациенты с нарушением функции печени, такими как уровень билирубин >1,5 раза выше верхней границы нормы и/или трансаминаз >3,0 раза выше верхней границы нормы (метастазы в печень отсутствуют) или >5,0 раз выше верхней границы нормы (наличие метастазов в печени), специально не изучались.

Пожилые пациенты

По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется.

Дети и подростки

Нет соответствующих данных по использованию Пеметрекседа-Келун-Казфарм в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого.

Меры предосторожности при подготовке и введении препарата

Следует проявлять осторожность при обращении и подготовке инфузионных растворов Пеметрекседа-Келун-Казфарм. Рекомендовано использование перчаток. При контакте раствора Пеметрекседа-Келун-Казфарм с кожей немедленно тщательно промойте кожу с мылом и водой. При контакте раствора Пеметрекседа-Келун-Казфарм со слизистыми оболочками тщательно промойте их водой.

Пеметрексед-Келун-Казфарм не является веществом, вызывающим образование нарывов. Специфического антидота при экстравазации Пеметрекседа-Келун-Казфарм не существует. В случае экстравазации Пеметрекседа-Келун-Казфарм необходимо следовать локальным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими, не вызывающими образование нарывов, средствами.

Приготовление раствора

Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении Пеметрекседа-Келун-Казфарм для проведения внутривенной инфузии.

В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида!

Пеметрексед-Келун-Казфарм физически несовместима с растворителями, содержащими кальций, в том числе раствором Рингера лактата для инъекций, USP и раствор Рингера для инъекий, USP, и, следовательно, они не должны быть использованы. Совместное введение Пеметрекседа-Келун-Казфарм с другими препаратами и растворителями не изучено, и поэтому не рекомендуется.

Флаконы 100 мг

1) Содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. рН востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8. НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

2) Соответствующий объем полученного раствора Пеметрексед-Келун-Казфарм нужно довести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Так как Пеметрексед-Келун-Казфарм и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 часов после разведения при хранении при температуре 2-8°C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Флаконы 500 мг

1) Содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. рН востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8.

НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

Перед введением раствор необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Побочные действия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), иногда (≥0,1%, <1%), редко (≥0,01%, <0,1%), крайне редко (<0,01%).

Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением Пеметрекседа-Келун-Казфарм, независимо от того используется препарат в виде монотерапии или в комбинации, является подавление функции костного мозга, проявляющееся анемией, нейтропенией, лейкопенией, тромбоцитопенией, и желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие нежелательные эффекты включают почечную токсичность, повышение уровня трансаминаз, алопецию, повышенную утомляемость, обезвоживание, сыпь, инфекцию, сепсис и нейропатию. В редких случаях возможно возникновение синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований*

* Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Монотеpапия Пеметрекседом (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения
снижение уровня гемоглобина
утомляемость
диарея, рвота, тошнота, анорексия
стоматит, фарингит
сыпь, шелушение

Часто

тромбоцитопения
инфекция/заражение (без нейтропении), фебрильная нейтропения
аллергическая реакция, гиперчувствительность, зуд, алопеция

повышение аланинтрансферазы (АЛТ) и аспартаттрансферазы (АСТ)
повышение уровня креатинина
моторная нейропатия, сенсорная нейропатия
мультиформная эритема
боль в животе, запор

лихорадка

Иногда

суправентрикулярная аритмия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – комбинация с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения
снижение уровня гемоглобина
повышение уровня креатинина
утомляемость
тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея (без колостомии)
стоматит, фарингит
алопеция, кожная сыпь
снижение клиренса креатинина

Часто

диспепсия, изжога
сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений
сыпь, шелушение
фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка
дегидратация
повышение АЛТ и АСТ
почечная недостаточность
конъюнктивит

Иногда

аритмия
боль в груди
повышение гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ)
моторная нейропатия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии платиносодержащими препаратами (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

анемия, снижение уровня гемоглобина
повышение АЛТ
утомляемость
тошнота, анорексия

Часто

нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
повышение АСТ
рвота, диарея, запор
воспаление слизистой оболочки, стоматит
сенсорная нейропатия, моторная нейропатия, головокружение
алопеция, зуд
боль, отек, лихорадка (при отсутствии нейтропении)
нарушение функции почек (включая снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечную недостаточность)
болезнь наружной оболочки глаза (в том числе конъюнктивит), повышенное слезотечение
сыпь, шелушение

Иногда

суправентрикулярная аритмия
мультифомная эритема
фебрильная нейтропения, аллергическая реакция, гиперчувствительность
легочная эмболия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии Пеметрекседом в комбинации с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

анемия
утомляемость

тошнота

Часто

нейтропения, тромбоцитопения
фебрильная нейтропения
рвота
воспаление слизистой оболочки, стоматит
отек

Иногда

желудочковая тахикардия
обморок
боль
кишечная непроходимость
депрессия
почечная недостаточность
эмболия легочной артерии

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – После предшествующей химиотерапии (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

анемия, лейкопения, нейтропения
тошнота, анорексия, рвота, диарея
стоматит, фарингит
утомляемость
сыпь, шелушение

Часто

тромбоцитопения
повышение АЛТ и АСТ
боль в животе, запор
лихорадка
зуд
алопеция
аллергическая реакция, гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция/заражение
мультиформная эритема
моторная нейропатия, сенсорная нейропатия
повышение уровня креатинина

Иногда

суправентрикулярная аритмия

Злокачественная мезотелиома плевры (ЗMП) (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения
повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина
тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор
стоматит, фарингит
утомляемость
сенсорная нейропатия
сыпь
алопеция

Часто

фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка
боль в груди
конъюнктивит
диспепсия, нарушение вкусовых ощущений
дегидратация
крапивница
повышение АСТ, АЛТ, ГГТ
почечная недостаточность

Иногда

аритмия
моторная нейропатия

Также, в ходе клинических исследований, как правило, при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, иногда сообщалось о возникновении серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных явлений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторные ишемические атаки. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.

В ходе клинических испытаний иногда сообщалось о возникновении панцитопении, колита (включая кишечное и ректальное кровотечение, иногда со смертельным исходом, перфорацию кишечника, некроз кишечника и воспаление слепой кишки), интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью (иногда со смертельным исходом), отека, эзофагита (в т.ч. лучевого).

В редких случаях при проведении клинических исследований сообщалось о развитии потенциально серьезных случаев гепатита.

Приблизительно у 1% пациентов в ходе клинических исследований отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

По данным клинических исследований, следующие побочные реакции отмечались чаще в группе пациентов, получавших дополнительно фолиевую кислоту и витамин В12: артериальная гипертензия (11%), боль в груди (8%) и тромбоз/эмболия (6%).

Нет данных относительно влияния половой и расовой принадлежности на безопасность применения Пеметрекседа, за исключением увеличения случаев сыпи у мужчин (24%) по сравнению с женщинами (16%).

Окончательные результаты исследования III фазы PARAMOUNT по оценке применения Пеметрекседа в качестве продолженной поддерживающей терапии продемонстрировали значительное увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий, получавших продолженную поддерживающую терапию Пеметрекседом после режима Пеметрекседа в комбинации с цисплатином.

Пациенты без прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии 1-й линии Пеметрекседом в комбинации с цисплатином с оценкой общего состояния 0/1 (n=539) прошли рандомизацию по группам в соотношении 2:1 для получения поддерживающей терапии Пеметрекседом (500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла) в сочетании с успешным симптоматическим лечением (n=359) или плацебо в комбинации с успешным симптоматическим лечением (n=180) до прогрессирования заболевания. Из числа рандомизированных пациентов в результате химиотерапии 1-й линии Пеметрекседом и цисплатином полная или частичная регрессия опухоли была зарегистрирована у 44,9% пациентов, стабилизация заболевания – у 51,9%. Все пациенты также получали витамин В12, фолиевую кислоту и дексаметазон. Медиана общей выживаемости в группе продолженной поддерживающей терапии Пеметрексед составила 13,9 месяцев от рандомизации (16,9 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии) по сравнению с 11,0 месяцами от рандомизации (14,0 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии, р=0,0195) в группе плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе продолженной поддерживающей терапии Пеметрекседа составила 4,1 месяц по сравнению с 2,8 месяцами в группе плацебо (p<0.0001).

Побочные реакции по данным постмаркетинговых сообщений:

Монотеpапия Пеметрекседом и комбинация Пеметрекседа с цисплатином

Часто

сепсис

Иногда

острая почечная недостаточность
лучевой пневмонит у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Пеметрекседом
ишемия периферических сосудов (в некоторых случаях приводящая к некрозу конечностей)
эзофагит/радиационный эзофагит
колит

Редко

иммуно-опосредованная гемолитическая анемия
у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, в редких случаях отмечается местная воспалительная реакция в ранее облученной области («радиационная память»)
буллезные состояния, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях с летальным исходом)
гемолитическая анемия
анафилактический шок
интерстициальный пневмонит
колит, панкреатит
отек
гепатит
интерстициальная пневмония

Противопоказания

гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным компонентам препарата
беременность и период лактации
детский и подростковый возраст до 18 лет
сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки
клиренс креатинина менее 45 мл/мин

Лекарственные взаимодействия

Пеметрексед, в основном, выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Совместное применение Пеметрекседа-Келун-Казфарм с нефротоксичными препаратами, (например, аминогликозиды, петлевые диуретики, препараты платины, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками (например, пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

По результатам исследований in vitro, Пеметрексед-Келун-Казфарм практически не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2).

Фолиевая кислота и витамин В12 снижают токсичность Пеметрекседа-Келун-Казфарм, поэтому реже возникает необходимость снижения дозы Пеметрекседа-Келун-Казфарм при гематологической и негематологической токсичности 3 — 4 степени. Пациентам должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе от 350 мкг до 1000 мкг (в среднем 400 мкг). Фолиевая кислота в суточной дозе должна назначаться как минимум 5 дней в течение недели перед первым введением Пеметрекседа-Келун-Казфарм. Такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Пеметрекседа-Келун-Казфарм. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно за неделю до первого введения Пеметрекседа-Келун-Казфарм, а затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Пеметрекседа-Келун-Казфарм.

Фармакокинетика Пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении c цисплатином. Цисплатин не влияет на фармакокинетику Пеметрекседа-Келун-Казфарм и общий клиренс платины не нарушается при применении Пеметрекседа-Келун-Казфарм.

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Пеметрекседом-Келун-Казфарм, в день введения и последующий день после введения Пеметрекседа-Келун-Казфарм снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Пеметрекседа-Келун-Казфарм можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза в день) у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с Пеметрекседом-Келун-Казфарм у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 — 79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

Аспирин, назначаемый в низких и умеренных дозах (325 мг каждые 6 часов), не влияет на фармакокинетику Пеметрекседа-Келун-Казфарм. Влияние более высоких дозировок аспирина на фармакокинетику Пеметрекседа-Келун-Казфарм неизвестно.

При назначении Пеметрекседа-Келун-Казфарм совместно с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин) корректировки дозы препарата не требуется.

Необходимо проявлять осторожность при совместном назначении Пеметрекседа-Келун-Казфарм с НПВП пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 — 79 мл/мин).

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, одновременного введение Пеметрекседа-Келун-Казфарм с НПВП (например, ибупрофеном) или аспирином в более высоких дозировках следует избегать за 2 дня до применения Пеметрекседа-Келун-Казфарм, в день применения и в течение 2 дней после применения Пеметрекседа-Келун-Казфарм.

Не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак, индометацин) за 2 дня до применения Пеметрекседа-Келун-Казфарм, в день применения и в течение 2 дней после применения Пеметрекседа-Келун-Казфарм.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Пеметрекседом-Келун-Казфарм и НПВП с длительным периодом полувыведения (например, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон), все пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью, получающие НПВП должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема Пеметрекседа-Келун-Казфарм, в день приема и в течение 2-х дней после приема. Если требуется сопутствующее назначение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны почек и желудочно-кишечного тракта.

В связи с увеличением риска развития тромбоза, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается частое применение антикоагулянтов. Учитывая высокую межиндивидуальную изменчивость коагуляционного статуса в период заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией, требуется увеличение частоты мониторинга Международного нормализованного отношения (МНО) в случае принятия решения о проведении терапии пероральными антикоагулянтами.

Пеметрексед-Келун-Казфарм не совместима с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное назначение Пеметрекседа-Келун-Казфарм с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Противопоказано одновременное применение Пеметрекседа-Келун-Казфарм с вакциной против желтой лихорадки в связи с риском развития летальной формы вакцинальной болезни.

Не рекомендуется совместное назначение Пеметрекседа-Келун-Казфарм с другими живыми аттенуированными вакцинами в связи с риском возникновения системного заболевания с возможным летальным исходом. Повышение риска отмечается у пациентов с уже ослабленным иммунитетом на фоне их основного заболевания. При наличии, возможно применение инактивированной вакцины (например, вакцина против полиомиелита).

Особые указания

Пеметрекседа-Келун-Казфарм должна назначаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Пеметрекседа-Келун-Казфарм может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (или панцитопенией). Миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Пациенты должны мониторироваться на наличие миелосупрессии во время терапии и Пеметрекседом-Келун-Казфарм не следует назначать пациентам до достижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ≥1500 и тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3. Снижение дозы при последующих циклах терапии основано на показателе АЧН, количестве тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности предыдущего цикла.

Пациенты, получающие Пеметрекседом-Келун-Казфарм должны принимать фолиевую кислоту и витамин В12 в качестве профилактической меры для снижения связанной с терапией гематологической и гастроинтестинальной токсичности.

Предварительная терапия дексаметазоном (или аналогом) снижает частоту и тяжесть проявления кожных реакций.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять 1 500 в мкл, тромбоцитов 100 000 в мкл, клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Перед каждым введением Пеметрекседа-Келун-Казфарм необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Больным с клиническими проявлениями асцита или плеврита необходимо рассмотреть возможность проведения дренирования выпота перед началом применения Пеметрекседа-Келун-Казфарм, так как влияние этих состояний на действие Пеметрекседа-Келун-Казфарм неизвестно.

В связи с угнетением иммунного статуса у онкологических больных, сопутствующее использование живых аттенуированных вакцин не рекомендуется.

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях не отмечалось повышенного риска развития побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Режим снижения доз должен соответствовать общим рекомендациям для всех пациентов.

Дети и подростки. Пеметрекседом-Келун-Казфарм не рекомендуется применять у детей и подростков до 18 лет, так как безопасность и эффективность применения в данной популяции не установлена.

Пациенты с нарушением функции почек. При показателях клиренса креатинина не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с показателями клиренса креатинина менее 45 мл/мин, применение Пеметрекседа-Келун-Казфарм не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой категории больных).

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин), должны избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и аспирин (>1,3 г в день) в течение 2 дней до, 2 дня после и непосредственно в день назначения Пеметрекседа-Келун-Казфарм. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью прием НПВП с длительным периодом полувыведения должен быть прекращен за 5 дней до, в день, и не менее 2 дней после введения Пеметрекседа-Келун-Казфарм.

Серьезные нарушения со стороны почек, включая острую почечную недостаточность, были отмечены при монотерапии Пеметрекседа-Келун-Казфарм или при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами. У многих пациентов, в организме которых возникли вышеупомянутые нарушения, были исходные факторы риска развития почечных нарушений, включая наличие дегидратации, гипертонии или диабета.

Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных о применении Пеметрекседа-Келун-Казфарм у пациентов с нарушением функции печени (повышение содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза от верхней границы нормы (ВГН); повышение уровня трансаминаз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

В связи с наличием желудочно-кишечной токсичности Пеметрекседа-Келун-Казфарм в комбинации с цисплатином, отмечалось тяжелое обезвоживание. Таким образом, пациенты должны получать адекватное лечение противорвотными препаратами и соответствующую гидратационную терапию до и/или после проведения лечения Пеметрекседа-Келун-Казфарм.

Пеметрексед-Келун-Казфарм может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами во время лечения и до 6 месяцев после терапии Пеметрекседом-Келун-Казфарм. Рекомендовано использование противозачаточных препаратов. Учитывая потенциальную возможность Пеметрекседа-Келун-Казфарм вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется получить консультацию по хранению спермы до начала лечения.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные меры контрацепции во время терапии Пеметрекседом-Келун-Казфарм.

Беременность

Данных по применению пеметрекседа беременными женщинами получено не было, однако пеметрексед, как и другие антиметаболиты, в случае применения во время беременности может провоцировать развитие серьезных врожденных дефектов.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли пеметрексед с грудным молоком, поэтому нельзя исключать вероятности развития нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Кормление грудью рекомендуется прервать на время терапии пеметрекседом.

Были зарегистрированы случаи радиационной пневмонии у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Пеметрекседом-Келун-Казфарм. Необходимо обращать особое внимание на данных пациентов и проявлять осторожность при использовании других радиочувствительных агентов.

В редких случаях, обычно при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, в ходе клинических исследований Пеметрексед-Келун-Казфарм сообщалось о возникновении серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по эффектам, оказываемым Пеметрексед-Келун-Казфарм на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, не проводились. Однако сообщалось о возможности развития утомляемости в результате применения препарата, в связи с чем пациентам при лечении Пеметрексед-Келун-Казфарм следует воздержаться от вождения автомобиля или управления потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: ожидаемые симптомы передозировки Пеметрексед-Келун-Казфарм включают угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также может наблюдаться присоединение вторичных инфекций с/без лихорадки, диарея, воспаление слизистых оболочек, сенсорная полинейропатия, сыпь.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина (рекомендованная доза лейковорина оставляет 100 мг/м2, внутривенно однократно, далее — 50 мг/м2, внутривенно каждые 6 часов в течение 8 дней). Необходимо мониторирование клинического анализа крови и проведение поддерживающей терапии. Должна быть рассмотрена возможность применения кальция фолината или фолиевой кислоты при лечении передозировки Пеметрекседом-Келун-Казфарм. Способность Пеметрекседа-Келун-Казфарм подвергаться диализу неизвестна.

Форма выпуска и упаковка

Препарат помещают во флакон из бесцветного стекла типа I с резиновой пробкой, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой синего цвета.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранение

Хранить при температуре от 15 0С до 25 0С. Приготовленный раствор хранить при температуре от 2 0С до 8 0С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

1.5 года

Не использовать по истечении срока годности.

Период применения приготовленного раствора не более 24 ч.

Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

ТОО «Kelun-Kazpharm (Келун-Казфарм)», Казахстан

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

ТОО «Kelun-Kazpharm (Келун-Казфарм)», Казахстан

Наименование и страна организации-упаковщика

ТОО «Kelun-Kazpharm (Келун-Казфарм)», Казахстан

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

ТОО «Kelun-Kazpharm» (Келун-Казфарм), Казахстан, Алматинская область, Карасайский район, Елтайский с/о, с. Кокозек., тел/факс: 8 (727) 312-14-01

e-mail: kelun-kazpharm@mail.ru

Организация, ответственная за пострегистрационное наблюдение на территории Республики Казахстан за безопасностью лекарственного средства:

e-mail: kelun-kazpharm@mail.ru

921113011477976194_ru.doc	154.5 кб
395531421477977441_kz.doc	211 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

Пеметрексед (Pemetrexed)

💊 Состав препарата Пеметрексед

✅ Применение препарата Пеметрексед

Описание активных компонентов препарата

Пеметрексед
(Pemetrexed)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2020.05.11

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

L01BA04

(Пеметрексед)

Лекарственные формы

Пеметрексед

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг: фл. 1 шт.

рег. №: ЛП-(000084)-(РГ-RU)
от 22.10.20
— Действующее

Предыдущий рег. №: ЛП-004204

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг: фл. 1 шт.

рег. №: ЛП-(000084)-(РГ-RU)
от 22.10.20
— Действующее

Предыдущий рег. №: ЛП-004204

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Пеметрексед

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: маннитол — 106.4 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (10% раствор, для поддержания уровня pH) — до pH 7.0.

100 мг — флаконы (1) — пачки картонные.

Вспомогательные вещества: маннитол — 500 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (10% раствор, для поддержания уровня pH) — до pH 7.0.

100 мг — флаконы (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Является антифолатом, ингибирует тимидилатсинтетазу (TC), дигидрофолатредуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ) — ключевые фолат-зависимые ферменты при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация — это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен T_1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика

В равновесном состоянии V_d пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

В первые 24 ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T_1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.

При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется.

Показания активных веществ препарата

Пеметрексед

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого — в комбинации с цисплатином в качестве первой линии терапии.

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого без прогрессирования заболевания после четырех циклов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины — для поддерживающей терапии.

Местно-распространенный или метастатический, неплоскоклеточный, немелкоклеточный рак легкого — в качестве монотерапии для терапии второй линии.

Лечение злокачественной мезотелиомы плевры у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, с неоперабельной опухолью или при наличии противопоказаний к хирургической операции.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Вводят в/в в виде инфузии. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы лечения, функции печени.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, повышение уровня АЛТ и АСТ; часто — запоры, боль в животе.

Дерматологические реакции: очень часто — сыпь/шелушение; часто — кожный зуд, алопеция; редко — многоформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто — сенсорная или моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение уровня креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — суправентрикулярная тахикардия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Противопоказания к применению

Беременность, лактация, повышенная чувствительность к пеметрекседу.

Пеметрексед не предназначен для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Применение при нарушениях функции печени

Для оценки функции печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Применение при нарушениях функции почек

Для оценки функции почек необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Применение у детей

Пеметрексед не рекомендуется применять в педиатрии, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

Особые указания

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В₁₂ снижает токсичность пеметрекседа и необходимость уменьшения дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3-4 степени.

Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A , CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В₁₂ в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у больных с нормальной функцией почек (КК≥80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется применение НПВС с коротким T_1/2в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с большим T_1/2, все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема пеметрекседа, в день приема и в течение 2 дней после приема. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное применение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Алимта^®
(ELI LILLY VOSTOK, Швейцария)

Антифолат
(ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД, Россия)

Веротрексед^®
(ВЕРОФАРМ, Россия)

Исполат^®
(Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A., Аргентина)

Пемджем^®
(Dr. Reddy`s Laboratories, Индия)

Пемелан^®
(РАФАРМА, Россия)

Пеметрексед
(ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАЦИОНАЛЬНОЙ АКАДЕМИИ НАУК БЕЛАРУСИ, Республика Беларусь)

Пеметрексед Дж
(ДЖОДАС ЭКСПОИМ, Россия)

Пеметрексед Канон
(КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, Россия)

Пеметрексед-Деко
(КОМПАНИЯ ДЕКО, Россия)

Все аналоги

Источник

активное вещество: пеметрексед (в виде пеметрекседа динатриевой соли гептагидрата) — 500,0 мг; вспомогательное вещество: маннитол — 500,0 мг.
Для корректировки pH лекарственного средства используются 2,5 М раствор натрия гидроксида и/или 2,74 М раствор кислоты хлористоводородной.

Лиофилизированная масса от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты.
Код АТХ: L01BA04

Фармакодинамика
Пеметрексед является мультитаргетным антагонистом фолиевой кислоты, действующим на фолат-зависимые метаболические процессы и ингибирующим in vitro тимидилатсинтетазу (ТС), дигидрофолатредуктазу (ДГФР), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов.
Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС и ГАРФТ. Полиглутаминирование — это процесс, зависимый от времени и концентрации, который происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени — в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается продолжительность действия препарата в опухолевых клетках.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры пеметрекседа после однократной 10-минутной инфузии в диапазоне доз 0,2-838 мг/м²
площади поверхности тела (ППТ) оценены у 426 пациентов с различными солидными опухолями.
Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. На связывание существенно не влияет почечная недостаточность различной степени тяжести. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. В условиях in vitro показано, что пеметрексед активно секретируется транспортером органических анионов (ОАТЗ). Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы соответствует 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина — 90 мл/мин). Межиндивидуальная вариабельность клиренса у пациентов является умеренной и составляет 19,3% — Общая системная экспозиция (AUC) и максимальная плазменная концентрация (С_max) пеметрекседа возрастают пропорционально увеличению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа остается неизменной в течение нескольких циклов терапии.
Одновременно принимаемый цисплатин не влияет на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Прием внутрь фолиевой кислоты и внутримышечное введение витамина В12 не оказывают влияния на фармакокинетику пеметрекседа.

Злокачественная мезотелиома плевры
Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не получавших лечение химиопрепаратами. Немелкоклеточный рак легкого
Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для первой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.
Пеметрексед в качестве монотерапии показан для поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы, у пациентов без прогрессирования после химиотерапии на основе препаратов платины.
Пеметрексед в качестве монотерапии показан для второй линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.

Режим дозирования

Пеметрексед должен вводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Пеметрексед в комбинации с цисплатином
Рекомендованная доза пеметрекседа — 500 мг/м² ППТ, которую вводят в виде внутривенной инфузии в течение 10 мин в первый день каждого 21-дневного цикла.
Рекомендованная доза цисплатина — 75 мг/м² ППТ, которую вводят в виде внутривенной инфузии в течение более 2 часов приблизительно через 30 мин после завершения введения пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла.

Пациентам следует провести адекватную противорвотную терапию и обеспечить надлежащий уровень гидратации до и/или после введения цисплатина

(см. инструкцию по применению цисплатина).
Пеметрексед в качестве монотерапии
Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого после предшествующей химиотерапии рекомендованная доза пеметрекседа составляет 500 мг/м² ППТ, которая вводится в виде внутривенной инфузии в течение 10 мин в первый день каждого 21- дневного цикла.
Рекомендации перед началом применения пеметрекседа
Для снижения частоты возникновения и выраженности кожных реакций пациенту необходимо назначить дексаметазон (или другой глюкокортикостероид) в дозе 4 мг перорально 2 раза в день за 1 день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа (см. раздел «Меры предосторожности»).
Кроме того, для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны принимать внутрь препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум 5 доз фолиевой кислоты в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациентам также необходимо однократно внутримышечно ввести витамин В₁₂в дозе 1000 мкг в течение 7-дневного периода перед первым введением пеметрекседа и далее — однократно каждые три цикла. Последующие инъекции витамина В₁₂ могут проводиться в день введения пеметрекседа.
Наблюдение
Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить наблюдение пациентов, которое включает общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть ≥ 1500 клеток/мм³, а число тромбоцитов — ≥ 100 000 клеток/мм³, клиренс креатинина — ≥ 45 мл/мин. Уровень общего билирубина не должен превышать верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза, активность щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) — более чем в 3 раза или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени.
Коррекция дозы
Коррекцию дозы перед повторными циклами терапии следует проводить, основываясь на наиболее низком значении гематологических показателей или максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отложено с целью восстановления от проявлений токсичности. После восстановления терапию следует продолжить в соответствии с рекомендациями в таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или комбинированном лечении) и цисплатина при развитии гематологической токсичности

Гематологическая токсичность	Коррекция дозы
Минимальное АЧН < 500/мм³ и минимальное число тромбоцитов ≥ 50 000/мм³	75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)
Минимальное число тромбоцитов < 50 000/мм³независимо от минимального АЧН	75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)
Минимальное число тромбоцитов < 50 000/мм³ с кровотечением^а независимо от минимального АЧН	50% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)

^а Согласно определению кровотечения ≥ 2 степени в соответствий с общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности ≥ 3 степени (за исключением нейротоксичности) введение препарата Пеметрексед необходимо отложить до восстановления показателей до исходного уровня (перед началом лечения). Далее терапию необходимо возобновить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или комбинированном лечении) и цисплатина при развитии негематологическои токсичности^а,б

Негематологическая токсичность	Доза пеметрекседа (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)
Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки	75% от предыдущей дозы	75% от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея 3 или 4 степени	75% от предыдущей дозы	75% от предыдущей дозы
Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени	50% от предыдущей дозы	100% от предыдущей дозы

^а Согласно общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI-CTC); ⁶ исключая нейротоксичность.

Рекомендации по коррекции дозы пеметрекседа и цисплатина в случае развития нейротоксичности приведены в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени следует отменить терапию препаратом Пеметрексед.

Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или комбинированном лечении) и цисплатина в случае развития нейротоксичности

Степень нейротоксичности^а	Доза пеметрекседа (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)
0-1	100% от предыдущей дозы	100% от предыдущей дозы
2	100% от предыдущей дозы	50% от предыдущей дозы

^а Согласно общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI-CTC).

Терапию препаратом Пеметрексед необходимо отменить, если у пациента наблюдается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений дозы. При наличии нейротоксичности 3 или 4 степени терапию препаратом Пеметрексед следует отменить незамедлительно.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска развития нежелательных реакций у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз у пациентов пожилого возраста соответствует общим рекомендациям.
Пациенты детского и подросткового возраста
Отсутствуют релевантные данные о применении пеметрекседа в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого.
Пациенты с нарушением функции почек (оценка уровня креатинина по формуле Кокрофта-Голта или измерение скорости клубочковой фильтрации с использованием текнеций – 99m — диэтилентриаминпентаацетиловой кислоты [Tc99m-DTPА])
Пеметрексед выводится преимущественно в неизменном виде почками. В клинических исследованиях у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 45 мл/мин режим дозирования соответствовал общим рекомендациям. В связи с тем, что недостаточно данных по применению пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина < 45 мл/мин, использование препарата Пеметрексед у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты с нарушением функции печени
Не установлено взаимосвязи между фармакокинетикой пеметрекседа и активностью аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также уровнем общего билирубина. Вместе с тем, недостаточно данных по применению пеметрекседа у пациентов с нарушением функции печени с концентрацией билирубина выше ВГН более чем в 1,5 раза и/или аминотрансферазной активностью выше ВГН более чем в 3 раза (при отсутствии метастазов в печени) или более чем в 5 раз (при наличии метастазов в печени).

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при обращении с ним, приведены в подразделе «Меры предосторожности при приготовлении и введении раствора».
Пеметрексед следует вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 мин в первый день каждого 21-дневного цикла. Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением представлены в подразделе «Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий».
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
1.    Восстановление препарата Пеметрексед и дальнейшее разведение раствора для внутривенной инфузии осуществляют с соблюдением правил асептики.
2.    Рассчитывают дозу и необходимое количество флаконов препарата Пеметрексед. Каждый флакон содержит пеметрексед в избытке для облегчения введения необходимой дозы.
3.    Содержимое флакона растворяют в 20 мл 0,9% (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) до концентрации пеметрекседа 25 мг/мл.
Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизированного порошка. Полученный раствор должен быть прозрачным. Допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. pH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дополнительное разведение.
4.    Соответствующий объем восстановленного раствора пеметрекседа следует дополнительно развести до 100 мл 0,9% (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов), после чего его можно вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 мин.
5.    Растворы пеметрекседа, приготовленные согласно данным рекомендациям, совместимы с системами для инфузий и инфузионными пакетами из поливинилхлорида и полиолефина.
6.    Перед введением приготовленный раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета. При обнаружении механических включений запрещено использовать приготовленный раствор.
7.    Раствор пеметрекседа предназначен для однократного применения. Весь оставшийся
лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.
Меры предосторожности при приготовлении и введении раствора
При обращении с пеметрекседом, как и с другими потенциально токсичными противоопухолевыми препаратами, а также при приготовлении раствора для инфузий следует соблюдать осторожность. Рекомендуется использовать перчатки. При попадании раствора пеметрекседа на кожу следует незамедлительно и тщательно промыть ее водой с мылом. В случае попадания раствора пеметрекседа на слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их водой. Пеметрексед не обладает кожно-нарывным действием. При экстравазации раствора пеметрекседа не существует специального антидота. Сообщалось об отдельных случаях экстравазации пеметрекседа, которые не были оценены исследователем как серьезные. При экстравазации необходимо следовать локальным стандартным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими средствами, не вызывающими образование нарывов.

Резюме профиля безопасности
Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями, связанными с применением пеметрекседа при монотерапии или в комбинации с другими препаратами, являются миелосупрессия, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт, проявляющееся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запора, фарингита, мукозита и стоматита. Также отмечаются токсическое воздействие на почки, повышение активности аминотрансфераз, алопеция, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекция/сепсис и нейропатия. Редко наблюдаются такие нежелательные явления, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Представление информации о нежелательных реакциях
В данном подразделе приведены сведения о нежелательных явлениях (вне зависимости от их причинно-следственной связи с применением пеметрекседа), зарегистрированных при использовании пеметрекседа в качестве монотерапии, либо в комбинации с цисплатином в исследованиях JMCH, JMEI, JMBD, JMEN и PARAMOUNT, а также в постмаркетинговом периоде. Нежелательные реакции представлены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Названия нежелательных реакций приведены согласно терминологии Медицинского словаря терминов нормативно-правовой деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities terminology, MedDRA).
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция (с нейтропенией или без нейтропении), фарингит; часто — сепсис (иногда — со смертельным исходом); очень редко — дермо-гиподермит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, снижение уровня гемоглобина; часто — фебрильная нейтропения, снижение числа тромбоцитов; нечасто — панцитопения; редко — аутоиммунная гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; редко — анафилактический шок.
Нарушения метаболизма и питания: часто — обезвоживание.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — нарушение чувства вкуса, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение; нечасто — острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, кровоизлияние внутричерепное.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, синдром сухого глаза, гиперсекреторное слезоотделение, сухой кератоконъюнктивит, отек век, заболевание глазной поверхности.
Нарушения со стороны сердца: часто — сердечная недостаточность, аритмия; нечасто — боли стенокардического характера, инфаркт миокарда, болезнь коронарных артерий, суправентрикулярная аритмия.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто — периферическая ишемия (иногда может приводить к некрозу конечности).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — легочная эмболия, интерстициальный пневмонит (с респираторной недостаточностью, иногда — со смертельным исходом).
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — стоматит, анорексия, рвота, диарея, тошнота; часто — диспепсия, запор, боль в животе; нечасто — ректальное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация кишечника, эзофагит, колит (отмечали только в комбинации с цисплатином).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы; редко — гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь, эксфолиация кожи; часто — гиперпигментация, зуд, эритема мультиформная, алопеция, крапивница; редко — эритема; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона (иногда — со смертельным исходом), токсический эпидермальный некролиз (иногда — со смертельным исходом), пемфигоид, буллезный дерматит, приобретенный буллезный эпидермолиз, эритематозный отек (главным образом нижних конечностей), псевдофлегмона, дерматит, экзема, пруриго.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина в крови (отмечали только в комбинации с цисплатином); часто — почечная недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации; частота неизвестна — нефрогенный несахарный диабет, некроз почечных канальцев.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — усталость; часто — пирексия, боль, отек, боль в грудной клетке, воспаление слизистой оболочки.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение уровня гамма- глутамилтрансферазы.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: нечасто — лучевой эзофагит, лучевой пневмонит; редко — феномен возврата.
Репортирование о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав лекарственного средства».
Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Меры предосторожности»).
Детский и подростковый возраст до 18 лет.
Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В качестве симптомов при передозировке пеметрекседом зарегистрированы нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Ожидаемые осложнения при передозировке включают миелосупрессию, проявляющуюся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Дополнительно могут наблюдаться инфекции, протекающие с повышением температуры тела или без него, диарея и/или мукозит. При подозрении на передозировку препарата следует контролировать гематологические показатели и при необходимости провести поддерживающую терапию. Необходимо рассмотреть возможность применения фолината кальция/фолиновой кислоты.

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (или панцитопенией, см. раздел «Побочное действие»). Миелосупрессия, как правило, является дозолимитирующей токсичностью при применении пеметрекседа. Во время терапии пеметрекседом пациентам показан мониторинг для выявления признаков миелосупрессии. Пеметрексед следует вводить пациентам только при АЧН ≥ 1500 клеток/мм³ и количестве тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм³. Дозу препарата перед каждым следующим циклом корректируют с учетом минимальных значений АЧН, количества тромбоцитов и максимально выраженной негематологической токсичности, развившихся в предшествующем цикле (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
При проведении премедикации фолиевой кислотой и витамином В₁₂ отмечено снижение выраженности токсичности, а также частоты гематологической токсичности и негематологической токсичности 3-4 степени тяжести, включая нейтропению, фебрильную нейтропению и инфекции на фоне нейтропении 3-4 степени тяжести. Все пациенты, получающие лечение препаратом Пеметрексед, должны быть осведомлены о необходимости применения фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в качестве профилактической меры для снижения связанной с терапией токсичности (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, не получавших премедикацию глюкокортикостероидами. Премедикация дексаметазоном (или аналогом) позволяет снизить частоту и степень тяжести кожных реакций (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Недостаточно данных по применению пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина < 45 мл/мин, поэтому не рекомендуется применять препарат Пеметрексед в данной группе пациентов (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Следует избегать применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен, и ацетилсалициловой кислоты (> 1,3 г/сутки), за 2 дня до введения пеметрекседа, в день введения и в течение 2 дней после применения пеметрекседа у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (клиренс креатинина от 45 ДО 79 мл/мин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). ’
При наличии показаний для терапии пеметрекседом у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени применение НПВП с длительным периодом полувыведения должно быть приостановлено как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, и далее — в день введения пеметрекседа и в течение не менее 2 дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
При применении пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиопрепаратами сообщалось о серьезных нарушениях функции почек, включая острую почечную недостаточность. Многие пациенты с данными проявлениями исходно имели факторы риска (обезвоживание, гипертензия или диабет). Зарегистрированы случаи нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев при монотерапии пеметрекседом или использовании пеметрекседа в составе режимов полихимиотерапии. Большинство таких явлений разрешилось после отмены пеметрекседа. Необходим регулярный контроль состояния пациентов для выявления признаков острого тубулярного некроза, снижения функции почек, а также признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемии).
Эффекты тканевой жидкости в серозных полостях (например, плевральный выпот или асцит) при применении пеметрекседа до конца не установлены. В клинических исследованиях с участием 31 пациента с солидными опухолями со скоплением тканевой жидкости в серозных полостях не выявлено существенных различий плазменных концентраций и клиренса пеметрекседа, вводимого в стандартных дозах, по сравнению с данными показателями у пациентов без скопления тканевой жидкости. Следует рассмотреть вопрос о дренировании скопившейся жидкости перед началом применения пеметрекседа, однако процедура не является обязательной.
При применении комбинации пеметрекседа с цисплатином наблюдалось сильное обезвоживание, связанное с токсическим воздействием данной комбинации на желудочно-кишечный тракт. Пациентам следует провести адекватную противорвотную терапию и обеспечить надлежащий уровень гидратации до и/или после применения комбинации пеметрекседа с цисплатином.
Серьезные сердечно-сосудистые нарушения, включая инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровоснабжения, наблюдались нечасто в клинических испытаниях (как правило, при применении пеметрекседа в комбинации с другими цитотоксическими препаратами). Данные состояния отмечались преимущественно у пациентов, которые изначально имели факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (см. раздел «Побочное действие»).
У онкологических пациентов часто имеет место иммуносупрессия. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин и пеметрекседа не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Поскольку пеметрексед может вызывать генетические нарушения, половозрелым мужчинам следует избегать зачатия во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после его завершения. Рекомендуется использовать надежные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни. С учетом того, что пеметрексед может необратимо влиять на фертильность, перед началом лечения мужчинам следует рекомендовать консультацию по вопросам планирования семьи.
Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время терапии пеметрекседом (см. раздел «Беременность, грудное вскармливание, фертильность»).
Были получены сообщения о случаях лучевого пневмонита у пациентов, проходивших лучевую терапию перед применением пеметрекседа, во время лечения пеметрекседом или после завершения лечения. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и принимать меры предосторожности в случае применения других препаратов, обладающих радиосенсибилизирующими свойствами.
Были зарегистрированы случаи повторного возникновения побочных эффектов лучевой терапии у пациентов, которые получали лучевую терапию за несколько недель или лет до начала лечения пеметрекседом.
Вспомогательные вещества
Препарат содержит приблизительно 54 мг натрия в 1 флаконе, что эквивалентно 2,7% максимального суточной количества потребляемого натрия (2 г), рекомендованного Всемирной организацией здравоохранения для взрослого человека.

Беременность
Данные по применению пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют. Вместе с тем, предполагается, что пеметрексед, как и другие антиметаболиты, при применении во время беременности может приводить к развитию серьезных врожденных дефектов. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность пеметрекседа. Пеметрексед противопоказано применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Кормление грудью
Данные о способности пеметрекседа проникать в грудное молоко у женщин отсутствуют, а риск развития нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, нельзя исключить. Женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения препаратом Пеметрексед (см. раздел «Противопоказания»)
Фертильность
Учитывая потенциальную возможность пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам следует рекомендовать консультацию по вопросам планирования семьи до начала лечения.
Контрацепция
Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время терапии пеметрекседом. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Рекомендуется использовать надежные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни.

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучено. Вместе с тем, пеметрексед может вызывать усталость, поэтому при развитии данной реакции пациентам следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Пеметрексед преимущественно выводится в неизменном виде почками посредством канальцевой секреции и в меньшей степени — с помощью клубочковой фильтрации. Совместное применение пеметрекседа с нефротоксичными препаратами (например, аминогликозидами, петлевыми диуретиками, соединениями платины, циклоспорином) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять пеметрексед одновременно с такими препаратами и тщательно контролировать клиренс креатинина.
Совместное применение пеметрекседа с препаратами, которые также выводятся посредством канальцевой секреции (например, пробенецид, пенициллин), может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять пеметрексед одновременно с такими препаратами и тщательно контролировать клиренс креатинина.
У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) применение НПВП в высоких дозах (например, ибупрофена в дозе > 1600 мг/сутки) и ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (> 1,3 г/сутки) может приводить к снижению элиминации пеметрекседа, что, в свою очередь, может способствовать повышению частоты нежелательных реакций. Таким образом, следует с осторожностью применять пеметрексед одновременно с НПВП в высоких дозах при нормальной функции почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).
У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать одновременного применения НПВП (например, ибупрофена) или ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах за 2 дня до введения пеметрекседа, в день его введения, а также в течение 2 дней после применения пеметрекседа (см. раздел «Меры предосторожности»).
Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии пеметрекседа и НПВП с длительным периодом полувыведения (например, пироксикам, рофекоксиб), применение данных препаратов у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени следует прекратить как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день его введения и в течение как минимум 2 дней после применения пеметрекседа (см. раздел «Меры предосторожности»). При необходимости одновременного использования НПВП и пеметрекседа следует тщательно контролировать проявления токсичности, особенно миелосупрессии и токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт.
Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о том, что пеметрексед не оказывает клинически значимого влияния на клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.
Взаимодействия, характерные для цитотоксических препаратов
В связи с высоким риском тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто проводится антикоагуляционная терапия. При назначении пациентам пероральных антикоагулянтов требуется более часто проводить мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) из-за высокой внутрииндивидуальной вариабельности состояния свертывающей системы крови в период заболевания и возможного взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми химиопрепаратами.
Противопоказано
одновременное применение пеметрекседа и вакцины против желтой лихорадки в связи с риском развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом (см. раздел «Противопоказания »).
Не рекомендовано одновременное применение пеметрекседа с живыми аттенуированными вакцинами (за исключением вакцины против желтой лихорадки, совместное применение которой с пеметрекседом противопоказано) в связи с риском системного заболевания с возможным летальным исходом. Повышение риска отмечается у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией из-за основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существует (полиомиелит) (см. раздел «Меры предосторожности»)
Несовместимость
Пеметрексед физически несовместим с растворами, содержащими кальций, в том числе с раствором Рингера лактата для инъекций и раствором Рингера для инъекций. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в подразделе «Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий».

По одному флакону бесцветного стекла объемом 50 мл, укупоренному пробкой резиновой медицинской и обкатанному колпачком алюмопластиковым в коробке с инструкцией по медицинскому применению.

Закрытый флакон:
3 года.
Приготовленный раствор:
Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора и готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение 24 часов при температуре 2-8°С.
Восстановленный и разведенный раствор препарата не содержит антимикробных консервантов. С микробиологической точки зрения лекарственный препарат подлежит немедленному применению. Если лекарственный препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий хранения до введения является обязанностью пользователя и не должно превышать 24 часов при температуре 2-8°С.

Хранить недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Условия хранения приготовленного раствора приведены в разделе «Срок годности».

По рецепту.

Информация о производителе
Государственное научное учреждение «Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси»
220141, г. Минск, ул. Академика В.Ф. Купревича, д. 5, корп. 2
Организация, принимающая претензии
Государственное научное учреждение «Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси»
220141, г. Минск, ул. Академика В.Ф. Купревича, д. 5, корп. 2
Тел/факс: +375 (17) 393-96-17
e-mail: reclamation@iboch.by

Источник

Содержание

Структурная формула
Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Пеметрексед
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Пеметрексед
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Пеметрексед
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Пеметрексед

Структурная формула

Русское название

Пеметрексед

Английское название

Pemetrexed

Латинское название

Pemetrexedum (род. Pemetrexedi)

Химическое название

N-[4-[2-(2-Амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пиррол[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовая кислота

Брутто формула

C₂₀H₂₁N₅O₆

Фармакологическая группа вещества Пеметрексед

Нозологическая классификация

Код CAS

137281-23-3

Фармакологическое действие

—

противоопухолевое.

Характеристика

Противоопухолевое средство, антиметаболит.

Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Молекулярная масса 597,49.

Фармакология

Пеметрексед — антифолат, содержащий пирролопиримидиновое ядро, противоопухолевая активность обусловлена нарушением фолатзависимых метаболических процессов, существенных для клеточной репликации. В исследованиях in vitro показано, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (ТС), дигидрофолатредуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формил-трансферазу (ГАРФТ), являющиеся ключевыми фолатзависимыми ферментами для биосинтеза de novo тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед транспортируется в клетки как с помощью переносчика восстановленных фолатов, так и посредством мембранных фолатсвязывающих белковых транспортных систем. Попав в клетку, пеметрексед превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы накапливаются в клетках и являются ингибиторами ТС и ГАРФТ. Полиглутамация — процесс, зависимый от времени и концентрации, отмечается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в клетках нормальных тканей. У полиглутамированных метаболитов увеличивается внутриклеточное время полужизни, что приводит к пролонгации действия вещества в опухолевых клетках.

Предклинические исследования показали, что пеметрексед ингибирует in vitro рост клеточных линий мезотелиомы (MSTO-211H, NCI-H2052). Исследования с клетками мезотелиомы линии MSTO-211H показали, что при комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследований канцерогенности пеметрекседа не проведено. Пеметрексед оказывал кластогенный эффект in vivo в микроядерном тесте у мышей, но не проявлял мутагенной активности в ряде тестов (тест Эймса, тест на клетках яичника китайского хомячка). В/в введение пеметрекседа в дозах 0,1 мг/кг/сут и выше (около 1/1666 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) самцам мышей приводило к снижению фертильности, гипоспермии и тестикулярной атрофии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика пеметрекседа в виде однократной 10-минутной инфузии в диапазоне доз от 0,2 до 838 мг/м² была оценена у 426 больных с различными сóлидными опухолями. Пеметрексед ограниченно метаболизируется в печени. Выводится преимущественно через почки, главным образом путем гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции, 70–90% дозы — в неизмененном виде в первые 24 ч после введения. Общий системный клиренс пеметрекседа — 91,8 мл/мин, T_1/2 — 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина 90 мл/мин). При снижении функции почек клиренс уменьшается и экспозиция (AUC) увеличивается. Общая системная экспозиция пеметрекседа (AUC) и C_max увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при проведении многократных циклов. Объем распределения в равновесном состоянии — 16,1 л. Связывание с белками плазмы — примерно 81% (не зависит от степени нарушения функции почек).

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Фармакокинетика пеметрекседа была изучена в контролируемых исследованиях примерно у 400 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависели от пола и возраста (в диапазоне от 26 до 80 лет) пациентов.

Детский возраст. Дети не были включены в клинические испытания.

Нарушение функции печени. Исследований фармакокинетики пеметрекседа у пациентов с нарушением функции печени не проводили. Из клинических исследований были исключены пациенты с уровнем билирубина более чем в 1,5 раза превышающем верхнюю границу нормы (ВГН), пациенты с уровнем печеночных трансаминаз более чем в 3 раза превышающем ВГН при отсутствии метастазов в печени. В исследования были включены пациенты с уровнем трансаминаз, составляющем 3–5 ВГН при наличии метастазов в печени. Есть данные о том, что повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) или общего билирубина не оказывает влияния на фармакокинетику пеметрекседа.

Нарушение функции почек. Анализ фармакокинетики пеметрекседа был проведен у 127 пациентов со сниженной функцией почек. Плазменный клиренс пеметрекседа в присутствии цисплатина уменьшался в результате снижения функции почек, тогда как системная экспозиция увеличивалась. У пациентов с Cl креатинина 45, 50 и 80 мл/мин системная экспозиция (AUC) была выше на 65, 54 и 13% соответственно по сравнению с таковой у пациентов с Cl креатинина 100 мл/мин.

Применение вещества Пеметрексед

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Немелкоклеточный рак легкого (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 линии.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Ограничения к применению

Нарушение функции почек (Cl креатинина <45 мл/мин), гипербилирубинемия (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Категория действия на плод по FDA — D.

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 мг/кг (0,6 мг/м²) или 5 мг/кг (15 мг/м²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) при 0,2 мг/кг (около 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 мг/кг (около 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Неизвестно, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Однако с учетом того, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Побочные действия вещества Пеметрексед

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, представлены в таблице 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. В таблице представлены побочные эффекты, которые встречались по крайней мере у 5% пациентов, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (почечная недостаточность, инфекция). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

Таблица 1

Побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа

Показатели/побочные эффекты	Все отмеченные побочные эффекты (% случаев)
Пеметрексед/цисплатин (N=168)
	Любая степень тяжести	3 степень тяжести	4 степень тяжести
Лабораторные
Гематологические
Нейтропения	58	19	5
Лейкопения	55	14	2
Анемия	33	5	1
Тромбоцитопения	27	4	1
Почечные
Повышение креатинина	16	1	0
Почечная недостаточность	2	0	1
Клинические
Конституциональные
Усталость	80	17	0
Лихорадка	17	0	0
Другие общие симптомы	11	2	1
Сердечно-сосудистые
Тромбоз/эмболия	7	4	2
Желудочно-кишечные
Тошнота	84	11	1
Рвота	58	10	1
Запор	44	2	1
Анорексия	35	2	0
Стоматит/фарингит	28	2	1
Диарея в отсутствии колостомы	26	4	0
Обезвоживание	7	3	1
Дисфагия/эзофагит/боль при глотании	6	1	0
Легочные
Диспноэ	66	10	1
Боль
Боль в груди	40	8	1
Неврологические
Нейропатия/чувствительность	17	0	0
Лабильность настроения/депрессия	14	1	0
Инфекции/фебрильная нейтропения
Инфекции без нейтропении	11	1	1
Инфекции с нейтропенией 3 и 4 степени	6	1	0
Инфекции/фебрильная нейтропения	3	1	0
Фебрильная нейтропения	1	1	0
Иммунные
Аллергические реакции/гиперчувствительность	2	0	0
Дерматологические/кожа
Сыпь/десквамация	22	1	0

В таблице 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 и 4 степени тяжести) у пациентов, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Таблица 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний

Побочные эффекты	Побочные эффекты 3-й и 4-й степени тяжести у пациентов, получавших пеметрексед/цисплатин на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина и без них (% пациентов)
У пациентов на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина (N=168)	У пациентов, не получавших препараты для профилактики токсичности (N=32)
Нейтропения	24	38
Тромбоцитопения	5	9
Тошнота	12	31
Рвота	11	34
Анорексия	2	9
Диарея в отсутствии колостомы	4	9
Обезвоживание	4	9
Лихорадка	0	6
Фебрильная нейтропения	1	9
Инфекция с нейтропенией 3-й и 4-й степени	1	6
Усталость	17	25

Побочными эффектами, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), боль в груди (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

У пациентов старше 65 лет чаще наблюдались лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. У пациентов мужского пола чаще (24%), чем у женщин (16%) отмечалась сыпь.

Взаимодействие

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Результаты исследований in vitro показывают, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 мг каждые 6 ч) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 мг 4 раза в день) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 дней до, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Передозировка

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Симптомы: угнетение костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, кожная сыпь.

Лечение: симптоматическое, в т.ч. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Способ применения и дозы

В/в капельно, в течение 10 мин.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 мг/м² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 мг/м² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (монотерапия): рекомендованная доза — 500 мг/м² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 клеток/мм³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ вводят 75% от предыдущей дозы (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 клеток/мм³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% от предыдущей дозы (оба ЛС). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% от предыдущей дозы (оба ЛС); диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% от предыдущей дозы (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Меры предосторожности

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, в среднем 400 мкг), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 степени.

Кортикостероиды. У пациентов, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. В клинических испытаниях показано, что назначение дексаметазона (или аналога) внутрь в дозе 4 мг 2 раза в сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При клиренсе креатинина <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 19 мл/мин), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (см. «Побочные действия»). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (см. «Способ применения и дозы»).

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Источники информации

Physicians Desk Reference.- 62 th ed.- Thomson PDR, 2008.- P. 1779–1784.

Торговые названия с действующим веществом Пеметрексед

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Алимта®	44719.00

Источник

Пеметрексед — инструкция по применению

Регистрационный номер

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Показания:

Противопоказания:

С осторожностью:

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Побочные эффекты:

Передозировка:

Взаимодействие:

Особые указания:

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

Условия хранения:

Срок годности:

Условия отпуска

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Комментарии

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочные действия

Противопоказания

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Передозировка

Форма выпуска и упаковка

Срок хранения

Условия отпуска из аптек

Отправить прикрепленные файлы на почту

Пеметрексед (Pemetrexed)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Пеметрексед

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Пеметрексед

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Содержание

Структурная формула

Русское название

Английское название

Латинское название

Химическое название

Брутто формула

Фармакологическая группа вещества Пеметрексед

Нозологическая классификация

Код CAS

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Пеметрексед

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Пеметрексед

Показания активных веществ препарата

Пеметрексед