Пирфенидон инструкция по применению при фиброзе легких цена отзывы пациентов

Опыт длительного применения пирфенидона у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом

Цель

Оценка переносимости и эффективности длительной антифибротической терапии пирфенидоном у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом в реальной клинической практике.

Материалы и методы

Проведен мониторинг симптомов, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLCO) и результатов пробы с 6-минутной ходьбой у 5 пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, длительно получавших терапию пирфенидоном.

Результаты

Длительное (от 13 до 51 месяцев) наблюдение за пациентами продемонстрировало хорошую переносимость лечения и стабилизацию течения заболевания в условиях антифибротической терапии.

Заключение

Результаты наблюдения подтвердили безопасность и эффективность длительной антифибротической терапии пирфенидоном у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом.

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – специфическая форма хронической интер сти циальной фиброзирующей пневмонии неизвестной этиологии, проявляющаяся в пожилом возрасте и ассоциированная с гистологической или радиологической картиной обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) [1]. До конца ХХ века ИЛФ считали заболеванием воспалительной природы, и для лечения пациентов широко применяли глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры (азатиоприн, циклофосфамид), так называемые «антифибротические средства», к которым в то время относили колхицин и D-пеницилламин, – по отдельности или в комбинациях [2]. Новая эра в лечении пациентов с ИЛФ началась после 2010 г., когда на основании длительного изучения механизмов развития ИЛФ было установлено, что воспаление не играет ведущей роли в фиброзной трансформации легких, и, соответственно, противовоспалительная терапия пациентов с ИЛФ не может быть эффективной [3]. «Нет данных об эффективности каких-либо лекарственных средств у больных с ИЛФ» – было написано в международных рекомендациях по диагностике и лечению ИЛФ, основанных на принципах доказательной медицины [1]. В 2012 г. после публикации предварительных результатов исследования PANTHER-IPF оказалось, что лечение ранее широко применявшейся «тройной комбинацией», включавшей преднизолон, азатиоприн и N-ацетилцистеин, не только не эффективно, но и сокращает продолжительность жизни пациентов по сравнению с плацебо [4]. Традиционная патогенетическая терапия ИЛФ оказалась вредной, в то время как антифибротические препараты в России еще не были доступны.

Новые данные потребовали пересмотреть тактику ведения 5 пациентов с ИЛФ, которые наблюдались в нашей клинике. Нашим первым шагом была постепенная отмена глюкокортикостероидной терапии. Доза глюкокортикостероидов в пересчете на преднизолон варьировалась от 10 до 75 мг, а длительность глюкокортикостероидной терапии составляла от 1 месяца до 7 лет. У 4-х пациентов глюкокортикостероиды были постепенно отменены в течение 2-6 месяцев, а один пациент, получавший препараты этой группы на протяжении 7 лет, продолжил прием метилпреднизолона в минимальной дозе (4 мг в день) в связи с развитием выраженного синдрома отмены.

Следующим шагом стал поиск возможного эффективного лечения. В 2012 г. единственным доступным для нас антифибротическим препаратом, предназначенным для пациентов с ИЛФ, был пирфенидон. Антифибротический эффект препарата основан на подавлении пролиферации фибробластов, синтеза и активности медиатора легочного фиброза – TGF-β, синтеза другого медиатора легочного фиброза и воспалительного цитокина – фактора некроза опухоли-a и выработки коллагена [5-10]. Результаты исследований эффективности и безопасности пирфенидона – CAPA CITY и ASCEND – показали, что применение препарата на протяжении года достоверно тормозило снижение ФЖЕЛ по сравнению с плацебо [11,12].

Почти одновременно стало известно об эффективности второго антифибротического препарата – нинтеданиба – ингибитора тирозинкиназ, фактора роста тромбоцитов, фактора роста фибробластов и эндотелиального фактора роста [13]. Рекомендации по антифибротической терапии у пациентов с ИЛФ были опубликованы позже – в 2015 г. [14]. Таким образом, пирфенидон оказался единственным препаратом, применение которого могло замедлить прогрессирование ИЛФ у наших пациентов. На сегодняшний день максимальная продолжительность лечения пирфенидоном у них достигла 4 лет. В настоящей статье приведены результаты наблюдения за пациентами с ИЛФ, длительно получающими антифибротическую терапию пирфенидоном.

Целью исследования была оценка переносимости и эффективности лечения пирфенидоном у пациентов с ИЛФ в реальной клинической практике.

Материал и методы

На протяжении 2013-2018 гг. мы мониторировали лечение пирфенидоном у 5 пациентов с ИЛФ. Малочисленность группы пациентов объясняется отсутствием доступных антифибротических препаратов до момента их регистрации в России в период, когда было начато лечение. Необ хо димость назначения антифибротической терапии пациентам диктовалась прогрессирующим снижением показателей функции внешнего дыхания (ФВД) и нарастанием гипоксемической дыхательной недостаточности. Характеристика пациентов приведена в табл. 1. Наблю даемая группа состояла из мужчин, возраст их на момент выявления заболевания составлял от 49 до 70 лет. Диагноз ИЛФ был установлен после исключения известных причин заболевания на основании определенной или вероятной картины ОИП на компьютерных томограммах высокого разрешения. У двух пациентов с картиной возможной ОИП диагноз был подтвержден результатами хирургической биопсии легких, а у одного – на аутопсии. Длительность заболевания к моменту назначения антифибротической терапии варьировалась от 1 до 7 лет. Три из пяти пациентов, у которых при спокойной ходьбе показатель насыщения крови кислородом (SpO₂) уменьшался до 88% и ниже, получали оксигенотерапию с помощью портативных концентраторов кислорода потоком 1,5-3 л/мин для поддержания целевых значений SpO2 в пределах 93-95%.

ТАБЛИЦА 1. Характеристика пациентов

Пациенты	Возраст, лет*	Длительность заболевания, лет**	Курение: статус/пачка-лет	ОИП доказан	Длительность наблюдения на лечении (мес.)	Исходы
Примечание:* к моменту установления диагноза; ** общая/к началу лечения. КТВР – компьютерная томография высокого разрешения.
З.	69	5/1	в прошлом/25	КТВР	51	прогрессирование
М.	68	6,5/3	никогда не курил	КТВР	50	стабилизация
П.	49	4,5/1	в прошлом/30	КТВР, биопсия	27	умер
С.	51	8/7	в прошлом/20	КТВР, аутопсия	13	умер
Т.	70	4/1	никогда не курил	КТВР, биопсия	32	стабилизация

Доза пирфенидона составляла 2400 мг/сут, ее постепенно увеличивали от минимальной до полной на протяжении трех недель согласно рекомендации производителя. Переносимость лечения оценивали на основании жалоб пациентов и мониторинга активности аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) в крови на протяжении первого месяца приема препарата. Оценка эффективности лечения основывалась на результатах мониторинга выраженности одышки по шкале MRC [15], результатов пробы с 6-минутной ходьбой, исследования ФВД, газового состава крови и картины изменений в легких на компьютерных томограммах высокого разрешения. Первое обследование проводили через 3 месяца от начала лечения, а затем повторяли каждые 6 месяцев.

Результаты

Ни у одного из 5 пациентов после начала приема пирфенидона и на протяжении всего периода лечения не было отмечено нежелательных явлений, которые потребовали бы снижения дозы или временной отмены препарата. Двое пациентов испытывали незначительную тошноту, которая проходила в течение недели. Пока за тели АЛТ не превышали границ нормы.

К началу антифибротической терапии выраженность одышки у пациентов соответствовала 2-й или 3-й степени по шкале MRC и существенно не изменилась у 4 из 5 наблюдаемых. Лишь у одного пациента по мере прогрессирования ИЛФ тяжесть одышки за 2 года увеличилась со 2-й до 4-й степени.

Средняя дистанция, пройденная пациентами за 6 минут, к началу приема пирфенидона составляла 380±69,3 м. К концу наблюдения она постепенно уменьшилась до 230±78,7 м.
До начала антифибротической терапии показатель SpO₂ перед 6-минутной ходьбой составлял 91-98% (в среднем 94,7±2,7%) и снижался до 73-90% (80,7±7,0%) после пробы. К окончанию срока наблюдения эти показатели уменьшились, соответственно, до 90,3±3,1% (93-86%) и 78,0±3,7% (82-73%).

Динамика показателей ФЖЕЛ и DLCO до начала и в процессе лечения определялась характером течения ИЛФ и была весьма вариабельной (табл. 2). Исходная ФЖЕЛ была значительно снижена у 3 из 5 пациентов. В течение 3 месяцев до назначения терапии показатели ФЖЕЛ имели тенденцию к снижению у 2 пациентов и оставались стабильными у 2 других. У пациента З. лечение было начато в период обострения (острого прогрессирования) ИЛФ, о чем свидетельствовало уменьшение показателя ФЖЕЛ на 39,5% за 3 месяца наблюдения. У пациента Т. прогрессирование заболевания совпало с началом терапии и выражалось в быстром снижении ФЖЕЛ на 29,1% за первые 3 месяца лечения. В обоих случаях антифибротическая терапия была продолжена, и последующее наблюдение продемонстрировало стабилизацию ФЖЕЛ у пациента Т. и нормализацию ФЖЕЛ после ликвидации обострения ИЛФ у пациента З. Интересно отметить, что у данного пациента после 27 месяцев наблюдения в условиях продолжавшегося лечения развилось повторное обострение ИЛФ, которое удалось устранить в результате 3 месяцев двойной антифибротической терапии пирфенидоном по 2400 мг в день и нинтеданибом по 300 мг/сут, проведенной в амбулаторных условиях. Выбор лечебной тактики в данном случае основывался на существующем опыте применения двойной антифибротической терапии и сведениях о ее безопасности [16]. После стабилизации состояния пациента был продолжен прием одного антифибротического препарата – пирфенидона. Продолжительность наблюдения за пациентом после ликвидации повторного обострения и стабилизации течения ИЛФ достигла 20 месяцев.

ТАБЛИЦА 2. Динамика значений ФЖЕЛ и DLCO (в % от должных) у пациентов до начала и во время лечения

Пациенты	ФЖЕЛ, %	DLCO, %
-3 мес	0	3 мес	9 мес	15 мес	Конец набл.	-3 мес	0	3 мес	9 мес	15 мес	Конец набл.
Примечание: 0 – перед началом лечения
З.	97,0	57,5	82,0	85,8	97,6	66,1	56,1	41,9	43,8	45,4	45,0	19,0
М.	60,3	55,0	56,8	—	56,0	55,0	39,0	31,2	31,9	—	—	27,5
П.	64,7	62,0	64,7	69,8	60,1	58,0	42,2	33,7	34,0	—	—	32,7
С.	50,2	46,0	50,1	55,0	—	50,5	44,9	26,7	—	34,0	—	—
Т.	89,4	91,0	61,9	64,3	64,3	58,9	43,2	37,3	28,5	26,1	28,7	27,8

Показатели ФЖЕЛ у остальных пациентов в процессе терапии пирфенидоном проявляли тенденцию к умеренному плавному снижению. В целом, суммарный показатель изменения ФЖЕЛ за 3 последовательных 6-месячных периода продемонстрировал следующую динамику: за 3 месяца до начала терапии и 3 первых месяца лечения его падение составило 49,6%, с 3-го по 9-й месяцы лечения суммарный прирост ФЖЕЛ был равен +15,4%, а в последующие 6 месяцев – с 9-го по 15-й месяцы – +2,1%, что совпадало со стабилизацией результатов пробы с 6-минутной ходьбой и показателей DLCO.

DLCO к началу антифибротической терапии была заметно снижена у всех пациентов и в отличие от ФЖЕЛ была подвержена меньшим колебаниям. Максимальное уменьшение DLCO за 51 месяц наблюдения составило 37,1% (с 56,1% до 19,0% должной величины) у пациента З., пережившего 2 обострения ИЛФ. У остальных пациентов в течение 13-50 месяцев показатель DLCO снизился на 10-13% должных величин.

Динамика изменений в легких на компьютерных томограммах заключалась в постепенном нарастании ретикулярных изменений, дистальных тракционных бронхоэктазов преимущественно в кортико-базальных отделах легких и формировании «сотового легкого». У пациента З. наряду с признаками ОИП в периоды развития обострений ИЛФ отмечалось диффузное снижение прозрачности легких по типу «матового стекла» за счет инфильтрации интерстициальных структур, которое заметно уменьшалось после прекращения обострений.

Один из наблюдавшихся пациентов умер от нарастающей дыхательной недостаточности в результате прогрессирования ИЛФ после 27 месяцев проведения антифибротической терапии. Общая продолжительность жизни пациента с момента установления диагноза составила 4,5 года. Причиной смерти другого пациента, наблюдавшегося на протяжении 8 лет и получавшего антифибротическое лечение в течение 13 месяцев, стала острая дыхательная недостаточность, вызванная гриппом. Заболевание у данного пациента до развития гриппа протекало стабильно, признаки прогрессирования отсутствовали. В настоящее время проводится наблюдение за 3 из 5 пациентов, продолжающими антифибротическое лечение. Течение ИЛФ у них можно оценить как стабильное. Интересно отметить, что у пациентов с анамнезом курения (20 и более пачка/лет) заболевание протекало неблагоприятно, в то время как у никогда не куривших пациентов под влиянием лечения была достигнута стабилизация (табл. 1).

Обсуждение

Результаты наших наблюдений подтвердили уже доказанную целесообразность длительного применения пирфенидона для лечения пациентов с ИЛФ [11,12,17]. Наш первый опыт применения пирфенидона весьма скромен, но он был для нас первым шагом в освоении нового подхода к лечению пациентов с ИЛФ, которое не претендует на излечение фатального недуга, но способно продлить жизнь. Опыт оказался положительным: мы убедились в хорошей переносимости препарата пациентами при его применении на протяжении более 4 лет и наблюдали прекращение обострения ИЛФ у 2 пациентов после назначения пирфенидона в амбулаторных условиях. Сейчас оба антифибротических препарата зарегистрированы и стали доступны в России, и в ближайшее время мы узнаем о результатах их применения у значительно большего числа российских пациентов.

Используемые источники

1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;15:788-824.
2. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment International Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646–64.
3. Fernandez IE, Eickelberg O. New cellular and molecular mechanisms of lung injury and fibrosis in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2012;380:680–8.
4. Raghu G, Anstrom KJ, King TE, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012;366:1968-77.
5. Schaefer CJ, Ruhrmund DW, Pan L, et al. Antifibrotic activities of pirfenidone in animal models. Eur Respir Rev 2011;20(120):85-97.
6. Oku H, Shimizu T, Kawabata T, et al. Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis. Eur J Pharmacol 2008;590(13):400-8.
7. Nakayama S, Mukae H, Sakamoto N, et al. Pirfenidone inhibits the expression of HSP47 in TGF-beta1-stimulated human lung fibroblasts. Life Sci 2008;82(34):210-7.
8. Oku H, Nakazato H, Horikawa T, et al. Pirfenidone suppresses tumor necrosis factor-alpha, enhances interleukin-10 and protects mice from endotoxic shock. Eur J Pharmacol 2002;446(1-3):167-76.
9. Grattendick KJ, Nakashima JM, Feng L, et al. Effects of three anti-TNF-alpha drugs: etanercept, infliximab and pirfenidone on release of TNF-alpha in medium and TNF-alpha associated with the cell in vitro. Int Immunopharmacol 2008;8(5):679-87.
10. Iyer SN, Gurujeyalakshmi G, Giri SN. Effects of pirfenidone on procollagen gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis. J Pharmacol Exp Ther 1999;289(1):211-8.
11. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377(9779):1760-9.
12. King TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;370(22):2083-92.
13. Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011;365(12):1079-87.
14. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. American Thoracic Society; European Respiratory society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015;2:238-48.
15. Fletcher CM. Standardised questionnaire on respiratory symptoms: a statement prepared and approved by the MRC Committee on the Aetiology of Chronic Bronchitis (MRC breathlessness score). Brit Med J 1960;2:1665.
16. Ogura T, Taniguchi H, Azuma A, et al. Safety and pharmacokinetics of nintedanib and pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2015;45(5):1382-92.
17. Costabel U, Albera C, Bradford WZ, et al. Analysis of lung function and survival in RECAP: An open-label extension study of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis 2014;31(3):198-205.

Версия на английском языке

Актуальность
Пирфенидон – иммуносупрессивный препарат, механизм действия которого основан на подавлении синтеза факторов роста проколлагенов I и II. Препарат продемонстрировал эффективность в лечении пациентов с идиопатическим легочным фиброзом.
Предполагается, что пирфенидон может замедлить прогрессирование и других фибротических интерстициальных болезней легких. В связи с чем целью обсуждающегося исследования стала оценка эффективности пирфенидона у пациентов с интерстициальным поражением легких при системных заболеваниях, неспецифической интерстициальной пневмонии, гиперчувствительном пневмоните и асбестозе.

 Методы
Многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное исследование выполнялось в 17 экспертных центрах Германии. Его участниками были взрослые (18-80 лет) пациенты с перечисленными выше заболеваниями, снижением форсированной жизненной емкости (ФЖЕЛ) до 40-90% от должного значения, диффузионной способности легких для CO до 10-90 от должного и ежегодным снижением ФЖЕЛ как минимум на 5%, несмотря на стандартную терапию.
В соотношении 1:1 пациенты рандомизировались в группы пирфенидона и плацебо. Продолжительность наблюдения составляла 48 недель, а первичной конечной точкой в исследовании было абсолютное изменение ФЖЕЛ % за время терапии.

 Результаты
За период с 2016 по 2018 г. в исследование удалось включить только 127 пациентов, после чего оно было остановлено досрочно из-за медленного набора.
В группе пирфенидона наблюдалось статистически значимо меньшее снижение ФЖЕЛ % за время лечения (p=0.043).

 Заключение
Полученные результаты позволяют предполагать, что пирфенидон может быть эффективен и при других интерстициальных болезнях легких, за исключением идиопатического легочного фиброза. В то же время учитывая преждевременное прекращение исследования, к данному выводу следует относиться с большой осторожностью.

 Источник:
Behr J, et al. Lancet Respir Med. 2021:S2213-2600(20)30554-3. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30554-3.

Пирфаспек — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-007859

Торговое наименование:

ПИРФАСПЕК^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Пирфенидон

Лекарственная форма:

капсулы

Состав:

1 капсула содержит:
Действующее вещество: пирфенидон – 267,0 мг;
Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия – 26,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 – 24,0 мг, повидон К30 – 6,0 мг, магния стеарат – 1,5 мг; желатиновая капсула (крышечка, корпус – титана диоксид (Е 171) 2,00%, желатин до 100%) – 76,0 мг.

Описание

Твёрдые желатиновые капсулы, размер № 1, корпус и крышечка белого или почти белого цвета, непрозрачные. Содержимое капсул: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Код АТХ:

L04AX05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и в животных моделях легочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β).

Доказано, что пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.

Пирфенидон ослабляет пролиферацию фибробластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ) и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность пирфенидона изучалась в трех международных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы у пациентов с ИЛФ.

В 2-х исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) пирфенидон применялся в режиме 3 раза в день (2403 мг/сутки) в течение минимум 72 недель. Исследования были почти идентичны по дизайну за несколькими исключениями, включая группу, получающую промежуточную дозу (1197 мг/сутки, исследование PIPF 004). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходного уровня до 72-й недели в процентах.

В первом исследовании (PIPF 004) процентное снижение расчетной форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (порог, показательный для риска смертности при ИЛФ) от исходного уровня до 72-й недели лечения было значимо меньше у пациентов, получающих пирфенидон (N=174) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=174; р = 0,001).

Во втором исследовании (PIPF 006) у пациентов, получавших терапию пирфенидоном, снижалось процентное уменьшение расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 24-й недели (р<0,001), до 36-й недели (р=0,011) и 48-й недели (р=0,005).

На 72-й неделе уменьшение ФЖЕЛ ≥10% наблюдалось у 20% и 23% пациентов, получающих пирфенидон, и у 35% и 27% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследование, соответственно). Уменьшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 72-й недели было значимо ниже по сравнению с плацебо (дистанция сократилась ≥50 м у 37% и 33% пациентов, получающих пирфенидон (первое и второе исследование, соответственно), по сравнению с 47% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследования)).

В объединенном анализе выживаемости в двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) показатель смертности в группе терапии пирфенидоном в дозе 2403 мг/сутки составил 7,8% по сравнению с 9,8% в группе плацебо (отношение рисков (HR) 0,77 [95%-й доверительный интервал (ДИ), 0,47-1,28]).

В третьем исследовании (PIPF 016) пирфенидон в дозе 2403 мг/сутки сравнивали с плацебо в режиме 3 раза в день в течение 52-х недель. Снижение в процентах расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 52-й недели терапии (первичная конечная точка) было значительно меньше у пациентов, получающих пирфенидон (N=278), по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=277; р<0,000001). На 52-й неделе уменьшение от исходного уровня расчетной ФЖЕЛ в процентах ≥10% или летальный исход наблюдались у 17% пациентов, получающих пирфенидон, по сравнению с 32% пациентов, получающих плацебо. Уменьшение пройденного расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 52-й недели было значительно меньше у пациентов, получающих пирфенидон, по сравнению с пациентами, получающими плацебо (26% пациентов, получающих пирфенидон, продемонстрировали уменьшение ≥50 м по сравнению с 36% пациентов, получающих плацебо).

В заранее определенном объединенном анализе всех трех исследований на 12-м месяце смертность от всех причин была значимо ниже в группе терапии пирфенидоном 2403 мг/сутки (3,5%, 22 из 623 пациентов) по сравнению с плацебо (6,7%, 42 из 624 пациентов), т.е. риск смертности от всех причин снизился на 48% в течение первых 12 месяцев (HR 0,52 [95%-й ДИ, 0,31-0,87], р=0,0107, логарифмический ранговый критерий).

Доклинические данные по безопасности

Анализ доклинических данных профиля безопасности, проведенный на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при введении повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявил опасности для пациентов.

Канцерогенность

Значимых для пациентов изменений не выявлено.

Мутагенность

Пирфенидон не продемонстрировал признаков мутагенной или генотоксической активности в стандартной группе тестов и не проявил мутагенности в тестах с ультрафиолетом (УФ). При тестировании под действием УФ пирфенидон оказывал фотокластогенный эффект в клетках легких китайского хомячка.

Нарушение фертильности

У животных передача пирфенидона и/или его метаболитов осуществляется через плаценту с возможностью накопления в амниотической жидкости. При высоких дозах (≥450 мг/кг/сутки) у крыс удлинялся эстральный цикл, отмечалась высокая частота нерегулярных циклов; при высоких дозах (≥1000 мг/кг/сутки) удлинялась гестация, и снижалась жизнеспособность плода. В ходе исследований у лактирующих крыс было выявлено, что пирфенидон и его метаболиты выделяются с молоком и могут в нем накапливаться.

Тератогенность

Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не показали нежелательного влияния на фертильность самцов и самок или постнатальное развитие потомства крыс. Доказательства тератогенности у крыс (1000 мг/кг/сутки) или кроликов (300 мг/кг/сутки) отсутствуют.

Прочее

Фототоксичность и зуд отмечены у морских свинок после введения внутрь пирфенидона и при воздействии ультрафиолетовых лучей спектра А и В (УФА/УФВ). Тяжесть фототоксических повреждений была минимизирована с помощью солнцезащитных средств.

Фармакокинетика

Всасывание

Прием пирфенидона в капсулах с пищей приводит к большему снижению максимальной концентрации в плазме (С_max) (на 50%) и меньшему влиянию на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) по сравнению с приемом препарата натощак. При применении однократной дозы 801 мг у здоровых добровольцев старшего возраста (50-66 лет) скорость всасывания пирфенидона замедлялась после приема пищи, тогда как значение AUC после приема пищи составило примерно 80-85% от AUC натощак. Биоэквивалентность капсул и таблеток была подтверждена при применении трех капсул 267 мг (суммарная доза 801 мг) и одной таблетки 801 мг натощак. После приема пищи таблетка 801 мг соответствовала критериям биоэквивалентности, основанным на измерении площади под кривой «концентрация-время» (AUC), по сравнению с капсулами. 90% доверительный интервал для максимальной концентрации С_max (108,26%-125,60%) был немного выше стандартной верхней границы биоэквивалентности. Эффект от приема пищи был сопоставим при применении капсул и таблеток. После приема пищи наблюдалось снижение частоты возникновения нежелательных явлений (тошнота и головокружение) по сравнению с применением препарата натощак. Таким образом, пирфенидон рекомендуется принимать с пищей для снижения частоты тошноты и головокружения.

Абсолютная биодоступность пирфенидона у людей не определялась.

Распределение

Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.

Метаболизм

В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что примерно 70-80% пирфенидона метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1A2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.

Выведение

Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый. В исследовании по подбору диапазона многократных доз у здоровых добровольцев старшего возраста (дозы от 267 мг до 1335 мг 3 раза в день) средний клиренс снижался примерно на 25% при использовании дозы выше 801 мг 3 раза в день. После применения однократной дозы пирфенидона здоровым добровольцам старшего возраста средний кажущийся терминальный период полувыведения составлял примерно 2,4 часа. Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 часов. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона (3×267 мг) у пациентов с умеренным нарушением функций печени. Пирфенидон следует использовать с осторожностью у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени и тщательно наблюдать за признаками токсичности у пациентов, особенно, при одновременном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно метаболизировался до 5-карбокси-пирфенидона. AUC_0-∞ 5-карбокси-пирфенидона была значительно выше у пациентов с умеренным нарушение функции почек (р=0,009) и тяжелым нарушением функции почек (р<0,0001) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Воздействие 5-карбокси-пирфенидона увеличивается в 3,5 и более раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек.

Клинически фармакодинамическая активность метаболита у пациентов с умеренными нарушениями функции почек не может быть исключена.

У пациентов с легким нарушением функции почек, получающих пирфенидон, коррекция дозы не требуется. Пирфенидон не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) и с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа.

Показания к применению

Идиопатический легочный фиброз у взрослых.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к пирфенидону или любому компоненту препарата.
• Ангионевротический отек после применения пирфенидона в анамнезе.
• Одновременное применение флувоксамина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),
• Тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин).
• Терминальная стадия болезни почек, требующая диализа.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Терминальная стадия болезни печени.
• Курение.
• Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

• Легкое и умеренное нарушение функций печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью).
• Одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день.
• Одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2.
• Умеренное нарушение функции почек (КК 30-50 мл/мин).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о применении пирфенидона у беременных женщин.

У животных происходит передача пирфенидона и/или его метаболитов через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости. При введении высоких доз препарата (≥1000 мг/кг/сутки) у крыс продлевается гестация и снижается жизнеспособность плода. Необходимо избегать применения препарата во время беременности.

Фертильность

В ходе доклинических исследований нежелательных эффектов на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком. Доступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию пирфенидона и/или его метаболитов с грудным молоком и возможность накопления пирфенидона и/или метаболитов в молоке (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нельзя исключить риск для грудных детей.

Решение о прекращении грудного вскармливания или назначении пирфенидона должно приниматься с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом для матери.

Способ применения и дозы

Капсулы препарата ПИРФАСПЕК^® следует принимать во время еды (для уменьшения чувства тошноты и головокружения), проглатывая целиком и запивая водой (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакологические свойства»).

Стандартный режим дозирования

Взрослые

Рекомендованная суточная доза препарата ПИРФАСПЕК^® для пациентов с ИЛФ: 3 капсулы по 267 мг (всего 801 мг) 3 раза в день с пищей (всего 2403 мг/сутки).

В начале терапии дозу препарата следует постепенно увеличивать до рекомендованной суточной дозы 2403 мг/сутки (9 капсул) в течение 14 дней следующим образом:

• Дни 1-7: одна капсула (267 мг) 3 раза в день (801 мг/сутки);
• Дни 8-14: две капсулы (всего 534 мг) 3 раза в день (1602 мг/сутки);
• День 15 и далее: три капсулы (всего 801 мг) 3 раза в день (2403 мг/сутки).

Не рекомендуется применять препарат в дозе более 2403 мг/сутки (см. раздел «Передозировка»).

Пациенты, пропустившие подряд 14 или более дней терапии препаратом ПИРФАСПЕК^®, должны повторно начинать терапию с исходной 2-недельной титрации до рекомендованной суточной дозы.

При прерывании менее чем на 14 дней подряд терапию можно возобновить в предыдущей рекомендованной суточной дозе.

Коррекция дозы

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пациентам с непереносимостью терапии вследствие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо напомнить о необходимости принимать препарат с пищей.

При сохранении данных симптомов дозу препарата ПИРФАСПЕК^® можно снизить до 267 мг – 534 мг (1-2 капсулы) 2-3 раза в день с пищей с повторным повышением до рекомендованной суточной дозы в зависимости от переносимости.

В случае если данные симптомы сохраняются, рекомендуется прервать лечение на 1-2 недели до разрешения симптомов.

Реакции фоточувствительности или сыпь.

Пациентам с легкими или умеренными реакциями фоточувствительности либо с сыпью следует напомнить о необходимости использовать солнцезащитные средства и избегать пребывания на солнце (см. раздел «Особые указания»). Дозу препарата ПИРФАСПЕК^® можно снизить до 801 мг/сутки (1 капсула 267 мг 3 раза в день). Если сыпь сохраняется более 7 дней, терапию препаратом ПИРФАСПЕК^® следует прервать на 15 дней с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной, руководствуясь указанными выше рекомендациями.

Пациентам с тяжелыми реакциями фоточувствительности или сыпью необходимо прервать прием препарата и обратиться за медицинской помощью (см. раздел «Особые указания»). После разрешения сыпи препарат ПИРФАСПЕК^® можно применять снова с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной по решению врача.

Нарушения со стороны печени.

При повышении активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) от >3 до <5×ВГН (верхняя граница нормы) без повышения уровня билирубина после начала терапии препаратом ПИРФАСПЕК^® следует исключить другие причины и тщательно наблюдать за пациентом. Следует рассмотреть возможность отмены сопутствующих препаратов, которые могли стать причиной развития токсичности со стороны печени. В случае клинической необходимости дозу препарата ПИРФАСПЕК^® следует снизить или прервать терапию. Как только «печеночные» тесты нормализуются, дозу препарата ПИРФАСПЕК^® можно повторно повышать до рекомендованной суточной дозы с учетом переносимости.

При повышении активности аминотрансфераз от >3 до <5×ВГН (верхняя граница нормы) в сочетании с гипербилирубинемией или клиническими признаками или симптомами поражения печени, а также при повышении активности аминотрансфераз ≥5×ВГН терапию препаратом ПИРФАСПЕК^® следует отменить и повторно не возобновлять.

Дозирование в особых случаях

Дети

Эффективность и безопасность применения пирфенидона у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени (т.е. класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Однако, поскольку у некоторых пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени концентрация пирфенидона в плазме может повышаться, следует соблюдать осторожность при лечении препаратом ПИРФАСПЕК^® в данной популяции. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков токсичности, особенно, при совместном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакологические свойства»). Применение пирфенидона у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или терминальной печеночной недостаточностью не изучалось, и препарат не рекомендуется использовать при таких состояниях (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»). В ходе лечения необходимо мониторировать функцию печени, при повышении активности «печеночных» ферментов может потребоваться коррекция дозы (см. разделы «Особые указания», «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Нарушение функции почек

Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Терапию пирфенидоном следует проводить с осторожностью у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). Не следует проводить терапию пирфенидоном пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями в ходе клинических исследований пирфенидона в дозе 2403 мг/сутки по сравнению с плацебо были соответственно: тошнота (32,4% и 12,2%), сыпь (26,2% и 7,7%), диарея (18,8% и 14,4%), утомляемость (18,5% и 10,4%), диспепсия (16,1% и 5,0%), снижение аппетита (20,7% и 8,0%), головная боль (10,1% и 7,7%) и реакции фоточувствительности (9,3% и 1,1%).

Табличный перечень нежелательных реакций

В Таблице 1 представлены нежелательные лекарственные реакции с частотой возникновения ≥2%, отмеченные в ходе клинических исследований пирфенидона в дозе 2403 мг/сутки и в ходе пострегистрационного наблюдения.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории:

• очень часто (≥1/10);
• часто (≥1/100 и <1/10);
• нечасто (≥1/1000 и <1/100);
• редко (≥ 1/10000 и <1/1000);
• очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 1.

Класс систем органов	Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции верхних отделов дыхательных путей	Очень часто
Инфекции мочевыводящих путей	Часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Агранулоцитоз1	Нечасто
Нарушения со стороны иммунной системы
Ангионевротический отек1	Нечасто
Анафилаксия	Частота неизвестна
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение массы тела, снижение аппетита	Очень часто
Гипонатриемия1	Нечасто
Нарушения психики
Бессонница	Очень часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль, головокружение	Очень часто
Сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса), летаргия	Часто
Нарушения со стороны сосудов
Приливы	Часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка, кашель	Очень часто
Продуктивный кашель	Часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диспепсия, тошнота, диарея, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, запор	Очень часто
Вздутие живота, ощущение дискомфорта в животе, боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота), дискомфорт в желудке, гастрит, метеоризм	Часто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ)	Часто
Повышение уровня билирубина в сыворотке совместно с повышением активности АЛТ и ACT1, лекарственное поражение печени, включая отдельные случаи с летальным исходом2	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь	Очень часто
Реакции фоточувствительности, зуд, эритема, сухость кожи, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь.	Часто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Артралгия	Очень часто
Миалгия	Часто
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Утомляемость	Очень часто
Астения, экстракардиальная боль в груди	Часто
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Солнечный ожог	Часто

¹ Нежелательные явления, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения.
² Случаи тяжелого лекарственного поражения печени, включая случаи с летальным исходом были идентифицированы при пострегистрационном наблюдении (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение аппетита

В ходе опорных клинических исследований, случаи снижения аппетита легко поддавались контрою и в целом не приводили к значительным последствиям. Нечасто случаи снижения аппетита сопровождались значительным снижением массы тела и требовали медицинского вмешательства.

Передозировка

Клинический опыт, связанный с передозировкой, ограничен.

При применении многократных доз пирфенидона у здоровых взрослых добровольцев (12-дневный период увеличения дозы, максимальная суммарная доза 4806 мг/сугки) наблюдавшиеся нежелательные реакции были легкой степени тяжести, носили транзиторный характер и соответствовали наиболее частым нежелательным реакциям на пирфенидон.

В случае предполагаемой передозировки следует оказать симптоматическую помощь, включая наблюдение за показателями жизненно важных функций, и тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Примерно 70-80% пирфенидона первично метаболизируется посредством изофермента CYP1A2 с небольшим участием других изоферментов CYP, включая CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1.

Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время терапии пирфенидоном, так как он является ингибитором CYP1A2.

Флувоксамин и ингибиторы изофермента CYP1A2

Совместное применение пирфенидона и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1A2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты CYP [CYP2C9, 2С19 и 2D6]) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов.

Препарат ПИРФАСПЕК^® противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии препаратом ПИРФАСПЕК^® и не принимать флувоксамин во время терапии препаратом ПИРФАСПЕК^® вследствие снижения клиренса пирфенидона.

Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения препарата ПИРФАСПЕК^® с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1A2, дозу препарата ПИРФАСПЕК^® следует снизить до 801 мг/сутки (одна капсула 267 мг три раза в день). Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления нежелательных реакций, связанных с терапией препаратом ПИРФАСПЕК^®. При необходимости следует отменить терапию препаратом ПИРФАСПЕК^® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Одновременное применение препарата ПИРФАСПЕК^® и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1A2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день, доза препарата ПИРФАСПЕК^® должна быть снижена до 1602 мг в сутки (две капсулы по 267 мг (всего 534 мг) три раза в день). Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата ПИРФАСПЕК^® и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении препарата ПИРФАСПЕК^® и умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2 (например, амиодарон, пропафенон).

Не следует применять препарат ПИРФАСПЕК^® с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1A2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1).

Следует проявлять особую осторожность при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP1A2 в комбинации с ингибиторами одного или более изоферментов CYP, вовлеченных в метаболизм пирфенидона (таких как CYP2C9 (например, амиодарон, флуконазол), 2С19 (например, хлорамфеникол) и 2D6 (например, флуоксетин, пароксетин)).

Курение и индукторы изофермента CYP1A2

Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.

Курение способно усиливать выработку «печеночных» ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1A2, в том числе курения, в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1A2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.

Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1A2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1A2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных лекарственных препаратов.

Особые указания

Функция печени

Лекарственное поражение печени в виде транзиторных и бессимптомных повышений активности аминотрансфераз часто отмечалось у пациентов, получающих терапию пирфенидоном. При пострегистрационном наблюдении данные повышения нечасто сопровождались одновременным повышением уровня билирубина и тяжелыми клиническими последствиями, включая отдельные случаи с летальным исходом. Функциональные «печеночные» тесты (АЛТ, ACT и билирубин) следует проводить до начала терапии препаратом ПИРФАСПЕК^®, затем с интервалами один раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами один раз в три месяца. Следует незамедлительно проводить функциональные «печеночные» тесты у пациентов с симптомами поражения печени, включая утомляемость, анорексию, дискомфорт в правом верхнем сегменте живота, потемнение мочи и желтуху. В случае значительного повышения активности аминотрансфераз или клинических признаков и симптомов поражения печени дозу препарата ПИРФАСПЕК^® следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или уровня билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Учитывая возможность увеличения экспозиции пирфенидона, следует соблюдать осторожность при применении препарата ПИРФАСПЕК^® у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью) в анамнезе. Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет наличия признаков токсичности, особенно, если они одновременно принимают ингибитор изофермента CYP1A2. Данные о применении пирфенидона у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Применение препарата у данной группы пациентов не рекомендуется.

Реакции фоточувствительности и сыпь

Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии препаратом ПИРФАСПЕК^®. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днём, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ангионевротический отек (отек Квинке)/Анафилактический шок

По данным пострегистрационного наблюдения у ряда пациентов в ходе лечения пирфенидоном наблюдались случаи отека Квинке, симптомы которого включали отеки лица, губ и/или языка, сопровождающиеся затруднением дыхания и хрипами. Имеются также сообщения об анафилактических реакциях.

Таким образом, пациенты с симптомами отека Квинке или тяжелыми анафилактическими реакциями должны немедленно прекратить лечение препаратом ПИРФАСПЕК^®. Купирование отека Квинке и терапия тяжелых аллергических состояний осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями.

Препарат ПИРФАСПЕК^® не должен применяться пациентами со сведениями об отеке Квинке или явлениях гиперчувствительности при применении препарата ПИРФАСПЕК^® в анамнезе.

Головокружение

Имеются сообщения о развитии головокружения в ходе лечения пирфенидоном. Следовательно, пациент должен быть осведомлен о том, что у него возможна такая реакция на препарат, до выполнения работ, требующих концентрации внимания и хорошей координации движений.

В ходе клинических исследований у большинства пациентов были отмечены эпизоды головокружений, которые исчезали в среднем к 22 дню терапии. В случае, если эпизоды головокружения не прекращаются или их течение становится более тяжелым, необходимо пересмотреть режим дозирования препарата или прекратить его применение.

Утомляемость

Имеются сообщения о повышенной утомляемости в ходе применения пирфенидона. Пациент должен быть осведомлен о том, что у него возможна такая реакция на препарат, до выполнения работ, требующих концентрации внимания и хорошей координации движений.

Потеря массы тела

Имеются сообщения о снижении массы тела в ходе терапии пирфенидоном.

Необходимо тщательно контролировать массу тела пациентов, проходящих терапию пирфенидоном, и увеличивать калорийность рациона в случае, если снижение массы тела приобретает клиническое значение.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата ПИРФЕНИДОН^® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат ПИРФАСПЕК^® может вызывать головокружение и утомляемость, что может оказать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами, поэтому при появлении указанных симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Капсулы 267 мг

По 270 капсул в банку из полиэтилена высокой плотности (HDPE) белого цвета с завинчивающейся крышкой из полипропилена с защитой от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия.

Банку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. На клапана пачки наносят этикетки контроля первого вскрытия из пленки полиэтиленовой.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения / Производитель / Организация, принимающая претензии потребителя

ООО «Аспектус фарма», Россия
142717, Московская обл., Ленинский муниципальный район, с.п. Развилковское, пос. Развилка, тер. Квартал 1, владение 9.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Эсбриет

МНН: Пирфенидон

Производитель: Каталент Фарма Солюшенс, ЛЛС

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Пирфенидон

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№022577

Информация о регистрации в РК:
22.12.2021 — 22.12.2031

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Эсбриет

Международное непатентованное название

Пирфенидон

Лекарственная форма

Капсулы
267
мг

Состав

Одна
капсула содержит

активное
вещество: пирфенидон
267 мг,

вспомогательные
вещества: натрия
кроскармеллоза,
целлюлоза микрокристаллическая, повидон, магния стеарат

оболочка
капсулы: титана
диоксид (Е171), желатин, печатные чернила Оpacode Brown, шеллак
глазированный, спирт н-бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид
черный (Е172), железа оксид красный (Е172), пропиленгликоль, железа
оксид желтый (Е172), аммония гидроксид

Описание

Капсулы
размером №1 с матовыми корпусом и крышечкой белого цвета и
маркировкой «PFD 267 mg», выполненной печатными чернилами
коричневого цвета.

Содержимое
капсул – порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты.
Другие иммунодепрессанты. Пирфенидон.

Код
АТХ L04AX05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

Прием
пирфенидона одновременно с пищей значительно снижает Cmax
(на 50%) и в меньшей степени AUC, по сравнению с приемом препарата
натощак. После приема одной дозы (801 мг) после еды у здоровых
добровольцев пожилого возраста (50-66 лет) скорость всасывания
пирфенидона замедлялась, а AUC после приема пищи составляла
приблизительно 80-85% от AUC, наблюдаемой после приема препарата
натощак. У субъектов, получавших препарат с пищей, снижалась частота
развития нежелательных явлений (тошноты и головокружения) по
сравнению с теми, кто получал пирфенидон натощак. По этой причине для
снижения частоты развития тошноты и головокружения пирфенидон
рекомендуется принимать одновременно с пищей.

Биодоступность
пирфенидона у людей не установлена.

Распределение

Пирфенидон
связывается с белками плазмы человека, главным образом с сывороточным
альбумином. Общее среднее значение связывания варьирует от 50% до 58%
при концентрациях, наблюдавшихся в клинических исследованиях (1-100
мкг/мл). Средний кажущийся объем распределения в равновесном
состоянии после перорального приема составляет около 70 л, что
указывает на незначительную степень распределения пирфенидона в
тканях организма.

Биотрансформация

Приблизительно
70–80% пирфенидона метаболизируется с участием цитохрома CYP1A2
и с незначительным участием других изоферментов CYP, включая CYP2C9,
2C19, 2D6 и 2E1. Исследования in
vitro и in
vivo, проведенные к
настоящему времени, не обнаружили какой-либо активности со стороны
основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон), даже в концентрациях
или дозах, значительно превышающих дозы и концентрации, имевших место
при использовании самого пирфенидона.

Выведение

Клиренс
при пероральном приеме является умеренно насыщаемым. В исследовании
по определению диапазона доз, в котором пирфенидон назначался в
нескольких дозах, средний клиренс у здоровых добровольцев пожилого
возраста, получавших препарат в дозах от 267 мг до 1335 мг три раза в
сутки, снизился приблизительно на 25% у людей, получавших пирфенидон
в дозах свыше 801 мг трижды в сутки. После однократного приема
пирфенидона здоровыми добровольцами пожилого возраста средний
кажущийся конечный период полувыведения составил около 2.4 часов.
Приблизительно 80% принятой перорально дозы пирфенидона выводится с
мочой в течение 24 часов после приема. Большая часть пирфенидона
выводится в виде его метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% в
восстановленном виде), и менее 1% пирфенидона выводится с мочой в
неизменном виде.

Особые
категории пациентов

Печеночная
недостаточность

Фармакокинетика
пирфенидона и 5-карбокси-пирфенидона сравнивалась у пациентов с
печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по
Чайлд-Пью) и у людей с нормальной функцией печени. Результаты
сравнения указывают на то, что у пациентов с печеночной
недостаточностью средней степени тяжести снижение системного
воздействия препарата после одной дозы в 801 мг (3 капсулы по 267 мг)
составило в среднем 60%. Пирфенидон следует с осторожностью
использовать у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и
средней степени тяжести, и такие пациенты должны тщательно
наблюдаться на предмет появления признаков токсических реакций,
особенно, если они одновременно получают известный ингибитор CYP1A2.
Эсбриет противопоказан пациентам с тяжелой печеночной
недостаточностью и терминальной стадией заболевания печени.

Почечная
недостаточность

У
пациентов с почечной недостаточностью (от легкой до тяжелой степени)
клинически значимых различий в фармакокинетике пирфенидона по
сравнению с людьми с нормальной функцией почек не наблюдалось.
Активное вещество препарата метаболизируется, главным образом, в
5-карбокси-пирфенидон, а фармакокинетика этого метаболита у пациентов
со средней и тяжелой почечной недостаточностью отличается от
фармакокинетики у людей с нормальной функцией почек. В то же время,
расчетный объем кумуляции метаболита в равновесном состоянии не
является значимым с точки зрения фармакодинамки, так как конечный
период полувыведения у таких пациентов составляет всего 1-2 часа.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени
тяжести коррекции дозы пирфенидона не требуется. Назначение
пирфенидона противопоказано пациентам с тяжелой почечной
недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной
стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Популяционные
фармакокинетические анализы, проведенные в рамках 4 исследований у
здоровых субъектов и пациентов с почечной недостаточностью и в 1
исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ),
показали отсутствие клинически значимого эффекта возраста, пола или
массы тела на фармакокинетику пирфенидона.

Фармакодинамика

Механизм
действия пирфенидона до конца не установлен. Тем не менее, имеющиеся
данные позволяют предположить, что пирфенидон проявляет как
противофиброзные, так и противовоспалительные свойства во многих
системах
in vitro и
животных моделях легочного фиброза (вызванного блеомицином и
пересадкой трансплантата).

ИЛФ
– хроническое фиброзно-воспалительное заболевание легких,
возникающее в результате синтеза и высвобождения провоспалительных
цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и
интерлейкин-1-бета (ИЛ-1-бета). Было доказано, что пирфенидон снижает
кумуляцию факторов воспаления в ответ на различные стимулы.

Пирфенидон
замедляет пролиферацию фибропластов, производство ассоциированных с
фиброзом белков и цитокинов, увеличенный биосинтез и кумуляцию
внеклеточного матрикса в ответ на факторы роста цитокинов, включая
трансформирующий фактор роста-бета (ТФР-бета) и тромбоцитарный фактор
роста (ТцФР).

Клиническая
эффективность

Клиническая
эффективность препарата Эсбриет изучалась в четырех многоцентровых,
рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых
исследованиях III-й
фазы с участием пациентов с ИЛФ. Три из этих исследований III-й фазы
(PIPF—004,
PIPF—006,
PIPF—016)
являлись международными, и одно
(SP3)
проводилось в Японии.

В
исследованиях PIPF—004
и
PIPF—006
проводилось сравнение
Эсбриета в дозе 2403 мг/сут с плацебо. Исследования имели практически
идентичный план проведения за немногими исключениями, включения
промежуточную группу дозирования (1197 мг/сут) в исследовании
PIPF—004.
В обоих исследованиях препарат назначался три раза в день в течение
как минимум 72 недель. Первичной конечной точкой обоих исследований
являлось относительное изменение расчетной форсированной жизненной
емкости легких (ФЖЕЛ) через 72 недели терапии по сравнению с исходным
значением.

В
исследовании PIPF—004
снижение относительной расчетной ФЖЕЛ через 72 недели лечения (по
сравнению с начальным уровнем) значительно замедлилось у пациентов,
получавших Эсбриет
(N=174),
по сравнению с пациентами, получавшими плацебо
(N=174;
p=0.001,
ранговый
ковариационный анализ). Прием Эсбриета также позволил значительно
замедлить снижение относительной расчетной ФЖЕЛ (по сравнению с
исходным значением) к 24-й неделе (p=0.014), 36-й неделе
(p<0.001),
48-й (p<0.001) и 60-й неделе (p<0.001). Через 72 недели лечения
снижение, по сравнению с начальным значением, относительной расчетной
ФЖЕЛ ≥10%
(пороговое
значение, указывающее на риск смертности у больных ИЛФ) наблюдалось у
20% пациентов, получавших Эсбриет, по сравнению с 35% пациентов,
получавших плацебо (Таблица 2).

Таблица
2. Категориальная оценка изменения относительной расчетной ФЖЕЛ на
72-й неделе по сравнению с исходным значением (исследование PIPF—004)

	Пирфенидон 2403 мг/сут (N = 174)	Плацебо (N = 174)
Снижение ≥10% или летальный исход или трансплантация легкого	35 (20%)	60 (35%)
Снижение < 10%	97 (56%)	90 (52%)
Отсутствие снижения (изменение ФЖЕЛ >0%)	42 (24%)	24 (14%)

Несмотря
на отсутствие различий между группами пирфенидона и плацебо в
изменении расстояния, проходимого в течение шести минут (тест на
шестиминутную ходьбу) через 72 недели, по сравнению с исходным
значением (тест был предусмотрен планом исследования), специальный
анализ показал, что в группе Эсбриета снижение результата теста на
шестиминутную ходьбу ≥50
метров наблюдалось у 37% пациентов, по сравнению с 47% пациентами,
получавшими плацебо в исследовании PIPF—004.

В
исследовании PIPF—006
терапия препаратом Эсбриет
(N=171) не
привела к замедлению снижения относительной расчетной ФЖЕЛ через 72
недели (по сравнению с исходным значением) по сравнению с плацебо
(N=173; p=0.501).
В то же время,
прием Эсбриета позволил снизить, по сравнению с начальным значением,
уменьшение относительной расчетной ФЖЕЛ через 24 недели
(p<0.001), 36
(p=0.011) и 48 недель (p=0.005). Через
72 недели
снижение ФЖЕЛ
≥10%
наблюдалось у 23% пациентов, получавших Эсбриет, и у 27% пациентов,
получавших плацебо (Таблица 3).

Таблица 3. Категориальная
оценка изменения относительной расчетной ФЖЕЛ на 72-й неделе по
сравнению с исходным значением (исследование PIPF—006)

	Пирфенидон 2403 мг/сут (N = 171)	Плацебо (N = 173)
Снижение ≥10% или летальный исход или трансплантация легкого	39 (23%)	46 (27%)
Снижение < 10%	88 (52%)	89 (51%)
Отсутствие снижения (изменение ФЖЕЛ >0%)	44 (26%)	38 (22%)

В
исследовании
PIPF—006
снижение результата теста на 6-минутную ходьбу через 72 недели (по
сравнению с исходным значением) в группе пирфенидона было значительно
меньшим, чем в группе плацебо (p<0.001,
ранговый ковариационный анализ). Кроме этого, специальный анализ
показал, что, в группе Эсбриета снижение результата теста на
шестиминутную ходьбу ≥50
метров наблюдалось у 33% пациентов, по сравнению с 47% пациентами
получавшими плацебо в исследовании PIPF—006.

Сводный
анализ показателей выживаемости в исследованиях PIPF—004
и
PIPF—006
показал, что уровень смертности в группе Эсбриета (2403 мг/сут)
составил 7.8%, по сравнению с 9.8% в группе плацебо
(отношение
рисков (ОР)
0.77
[95%
доверительный
интервал (ДИ),
0.47–1.28]).

В
исследовании PIPF—016
проводилось сравнение применения Эсбриета в дозе 2403 мг/сут и
плацебо. Препарат назначался три раза в сутки в течение 52 недель.
Первичной конечной точкой исследования являлось изменение
относительной расчетной ФЖЕЛ через 52 недели терапии, по сравнению с
исходным значением. В общей популяции, состоящей из 555 пациентов,
медианы исходного значения относительной расчетной ФЖЕЛ и
относительной диффузионной способности легких по монооксиду углерода
(%DLCO)
составили 68% (диапазон: 48–91%)
и 42% (диапазон:
27–170%),
соответственно.
В начале исследования у 2% пациентов относительная расчетная ФЖЕЛ
была ниже 50%, и у 21% пациентов %DLCO
была ниже 35%.

В
исследовании PIPF—016
снижение относительной расчетной ФЖЕЛ к 52-й неделе (по сравнению с
исходным значением) в группе пирфенидона (N=278) было значительно
меньшим, чем в группе плацебо (N=277; p<0.000001, ранговый
ковариационный анализ). Прием Эсбриета также позволил значительно
сократить уменьшение, относительно начального значения, относительной
расчетной ФЖЕЛ через 13 (p<0.000001), 26 (p<0.000001)
и
39 недель
(p=0.000002). Через 52 недели снижение относительной расчетной ФЖЕЛ
(по сравнению с исходным уровнем)
≥10% или
летальный исход были зарегистрированы у 17% пациентов, получавших
Эсбриет, и у 32% пациентов, получавших плацебо (Таблица 4).

Таблица
4. Категориальная оценка изменения относительной расчетной ФЖЕЛ на
72-й неделе по сравнению с исходным значением (исследование PIPF—016)

	Пирфенидон 2403 мг/сут (N = 278)	Плацебо (N = 277)
Снижение ≥10% или летальный исход	46 (17%)	88 (32%)
Снижение < 10%	169 (61%)	162 (58%)
Отсутствие снижения (изменение ФЖЕЛ >0%)	63 (23%)	27 (10%)

В
исследовании PIPF—016
снижение результата теста на 6-минутную ходьбу через 52 недели (по
сравнению с исходным значением) в группе пирфенидона было значительно
меньшим, чем в группе плацебо (p=0.036, ранговый ковариационный
анализ); снижение результата теста ≥50
м имело место у
26%, получавших Эсбриет, по сравнению с 36% пациентов, получавших
плацебо. Согласно результатам предусмотренного протоколом сводного
анализа исследований PIPF—016,
PIPF—004
и PIPF—006,
проведенного через 12 месяцев, смертность по всем причинам в группе
пирфенидона (2403 мг/сут) была значительно ниже, чем в группе плацебо
(3.5%, 22/623 пациентов и 6.7%, 42/624 пациентов, соответственно),
что соответствовало снижению риска смерти по любой причине в течение
первых 12 месяцев на 48% (ОР 0.52 [95% ДИ, 0.31–0.87],
p=0.0107, логранговый критерий).

В
исследовании SP3, проведенном среди японских пациентов, сравнивалось
использование пирфенидона в дозе 1800 мг/сут (эквивалентно дозе 2403
мг/сут, применявшейся у американских и европейских пациентов в
исследованиях
PIPF—004/006
с учетом поправки на массу тела) и плацебо (N=110, N=109,
соответственно).
Прием пирфенидона позволил значительно сократить среднее снижение
жизненной емкости легких (ЖЕЛ) через 52 недели (конечная первичная
точка) по сравнению с плацебо (—0.09±0.02
л
против
—0.16±0.02
л,
соответственно,
p=0.042).

Показания к применению

• идиопатический
  легочный фиброз легкой и средней степени тяжести у взрослых
  пациентов

Способ применения и дозы

Терапия
препаратом Эсбриет должна проводиться под наблюдением врача, имеющего
опыт в диагностике и лечении ИЛФ.

Эсбриет
предназначен для перорального приема. Капсулы необходимо проглатывать
целиком, вместе с приемом воды и пищи, для снижения вероятности
появления тошноты и головокружения.

Дозирование

После
начала лечения дозу следует постепенно повышать до рекомендованного
уровня в девять капсул в сутки в течение 14 дней:

• день
  1-7: по одной капсуле три раза в день (801 мг/сут)

• день
  8-14: по две капсулы три раза в день (1602 мг/сут)

• начиная
  с 15-го дня: по три капсулы три раза в день (2403 мг/сут)

Рекомендуемая
суточная доза препарата Эсбриет у пациентов с ИЛФ: по три капсулы
(267 мг) три раза в сутки вместе с приемом пищи, т.е. в сумме 2403
мг/сут.

Превышение суточной дозы выше
2403 мг/сут не рекомендовано.

Пациенты,
пропустившие прием Эсбриета в течение 14 суток подряд или более,
должны начать терапию повторно, т.е. пройти начальный 2-недельный
курс повышения дозировки вплоть до рекомендуемой суточной дозы.

Если
перерыв в приеме препарата составляет менее 14 дней подряд, прием доз
можно возобновить без титрации, принимая препарат в указанной выше
рекомендуемой суточной дозе.

Коррекция дозы и другие
аспекты безопасного применения

Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ):
пациентам, имеющим непереносимость терапии по причине побочных
эффектов со стороны ЖКТ, следует напомнить о необходимости приема
препарата вместе с пищей. Если симптомы сохраняются, дозу Эсбриета
можно снизить до 1-2 капсул (267 мг – 534 мг) 2-3 раза в сутки
вместе с пищей с последующим повышением дозы до рекомендованного
уровня при отсутствии непереносимости. Если симптомы сохраняются и
после этого, пациентам можно посоветовать прервать лечение на 1-2
недели для того, чтобы симптомы исчезли.

Реакция
фотосенсибилизации или сыпь:
пациентам, у которых возникают реакции фотосенсибилизации или сыпь
легкой или средней степени тяжести, следует напомнить о необходимости
ежедневного использования солнцезащитных средств и нежелательности
воздействия солнечного света. Дозу Эсбриета можно сократить до 3
капсул в сутки (по 1 капсуле три раза в день). Если сыпь не проходит
через 7 дней, прием препарата следует прервать на 15 дней, после чего
пациенту снова понадобится пройти курс постепенного повышения дозы до
рекомендованного уровня, как и в начале лечения. Пациентам, у которых
возникают реакции фотосенсибилизации или сыпь, следует рекомендовать
прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. После
того, как сыпь прошла, прием Эсбриета можно возобновить и повысить
дозу до рекомендованного уровня по усмотрению лечащего врача.

Функция
печени: В случае
значимого повышения уровней аланин- и/или аспартатаминотрансферазы
(АЛТ/АСТ), сопровождаемым или не сопровождаемым повышением уровня
билирубина, дозу Эсбриета следует снизить или прервать терапию (см.
раздел «Особые указания»).

Особые категории пациентов

Пожилые люди

Для
пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы Эсбриета не
требуется.

Печеночная недостаточность

Для
пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени
тяжести (классы А и B по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы
препарата не требуется. Однако, учитывая тот факт, что у некоторых
пациентов с печеночной недостаточностью легкой/средней степени
тяжести уровни пирфенидона в плазме могут повышаться, к лечению таких
пациентов следует подходить с осторожностью. Необходим тщательный
мониторинг таких пациентов на предмет появления симптомов токсических
реакций, особенно, если эти пациенты одновременно принимают
ингибиторы CYP1A2.

Безопасность
Эсбриета у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и
терминальной стадией болезни печени не изучалась, поэтому препарат не
должен использоваться для лечения таких пациентов. Во время терапии
Эсбриетом рекомендуется проводить мониторинг функции печени, т.к. в
случае повышения уровня печеночных ферментов может потребоваться
коррекция дозы.

Почечная недостаточность

Для
пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени
тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Эсбриет нельзя
назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс
креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией заболевания почек,
требующей получения диализа.

Дети

Применение
Эсбриета для лечения ИЛФ у пациентов детского возраста не показано.

Побочные действия

Безопасность
Эсбриета оценивалась в клинических исследованиях, в которых
участвовали 1,650 добровольцев и пациентов. Более 170 пациентов стали
участниками открытых исследований, продолжавшихся более пяти лет, а в
некоторых случаях – вплоть до 10 лет.

Самыми
распространенными нежелательными реакциями, регистрируемыми в
клинических исследованиях Эсбриета, назначаемого в дозе 2,403 мг/сут
(по сравнению с плацебо), являлись тошнота (32.4%
против 12.2%), сыпь (26.2% против 7.7%), диарея (18.8% против 14.4%),
утомляемость (18.5% против 10.4%),
расстройство
пищеварения (16.1%
против 5.0%),
анорексия (11.4% против 3.5%),
головная боль
(10.1% против 7.7%),
реакция
фотосенсибилизации (9.3% против 1.1%).

Серьезные
нежелательные реакции регистрировались с одинаковой частотой у
пациентов, получавших в клинических исследованиях Эсбриет (2,403
мг/сут) и плацебо.

В
Таблице 1 показаны нежелательные реакции, которые были
зарегистрированы с частотой ≥2%
у 623 пациентов, получавших Эсбриет в рекомендованной дозе 2,403
мг/сут в трех базовых исследованиях 3-й фазы. Также в Таблице 1
перечислены нежелательные реакции, о которых сообщалось на этапе
пострегистрационного применения препарата. Нежелательные реакции
перечислены в разрезе классов систем органов (КСО). В рамках каждой
категории частоты возникновения
[очень
часто (≥1/10),
часто (≥1/100
—
<1/10),
иногда
(≥1/1,000
— <1/100), редко
(≥1/10,000
— <1/1,000)]
нежелательные
реакции указаны в порядке уменьшения степени их тяжести.

Таблица
1. Нежелательные реакции
(по КСО и частоте [MedDRA])

Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто:	Инфекции верхних дыхательный путей; инфекции мочевых путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко:	Агранулоцитоз1
Нарушения со стороны иммунной системы
Иногда:	Ангионевротический отек1
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:	Анорексия
Часто:	Снижение веса; снижение аппетита
Нарушения психики
Часто:	Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто:	Головная боль
Часто:	Головокружение; сонливость; дисгевзия; летаргия
Нарушения со стороны сосудов
Часто:	Приливы
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто:	Одышка; кашель; продуктивный кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	Расстройство пищеварения; тошнота; диарея
Часто:	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; рвота; вздутие живота; неприятные ощущения в животе; боль в животе; боль в верхней части живота; ощущение дискомфорта в животе; гастрит; запор; метеоризм
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто:	Повышение уровней АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы
Редко:	Повышение уровней общего сывороточного билирубина в сочетании с повышением уровней АЛТ и АСТ1
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:	Реакция фотосенсибилизации; сыпь
Часто:	Зуд; эритема; сухость кожи; эритематозная сыпь; макулезная сыпь; зудящая сыпь
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто:	Миалгия; артралгия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	Утомляемость
Часто:	Астения; боль в груди некардиального генеза
Травмы, отравления и осложнения процедур
Часто:	Солнечный ожог

1 Реакция выявлена
в результате пострегистрационного наблюдения

Противопоказания

• повышенная
  чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному
  веществу

• ангионевротический
  отек в результате приема пирфенидона в анамнезе

• совместное применение вместе
  с флувоксамином

• тяжелая
  печеночная недостаточность или терминальная стадия заболевания
  печени

• тяжелая
  почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) или
  терминальная стадия почечной недостаточности, требующая прохождения
  диализа

Лекарственные взаимодействия

Приблизительно
70–80% пирфенидона подвергается метаболизму под действием
цитохрома CYP1A2 с незначительным участием других изоферментов
системы цитохрома CYP, включая CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1.

Прием
грейпфрутового сока может ингибировать активность CYP1A2. Поэтому
грейпфрутовый сок следует исключить из питания во время терапии
пирфенидоном.

Флувоксамин
и ингибиторы CYP1A2

В
исследовании 1-й фазы совместный прием Эсбриета и флувоксамина
(мощного ингибитора CYP1A2, также обладающего ингибирующим действием
на другие изоферменты CYP [CYP2C9, 2C19 и 2D6]) приводил к 4-кратному
повышению системного воздействия пирфенидона у некурящих пациентов.

Совместный
прием препарата Эсбриет с флувоксамином противопоказан. Перед началом
терапии Эсбриетом необходимо прекратить прием флувоксамина и не
использовать флувоксамин во время курса лечения, учитывая сниженный
клиренс пирфенидона. Также во время лечения Эсбриетом следует
избегать приема других препаратов, которые ингибируют как CYP1A2, так
и один или несколько других изоферментов CYP, участвующих в
метаболизме пирфенидона (например, CYP2C9, 2C19 и 2D6).

Экстраполяция
in vitro
— in vivo
показывает, что мощные и селективные ингибиторы CYP1A2 (например,
эноксацин) способны повышать уровень системного воздействия
пирфенидона приблизительно в 2-4 раза. Если избежать совместного
приема Эсбриета с мощным и селективным ингибитором CYP1A2 не удается,
дозу Эсбриета следует снизить до 810 мг/сут (по одной капсуле три
раза в день). Необходимо проводить тщательное наблюдение за
пациентами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с
терапией пирфенидоном. При необходимости прием Эсбриета следует
прекратить.

Совместный
прием Эсбриета и ципрофлоксацина (умеренного ингибитора CYP1A2)
увеличивал системное воздействие пирфенидона на 81%. Если прием
ципрофлоксацина в дозе 750 мг два раза в сутки необходим, дозу
Эсбриета следует снизить до 1602 мг/сут (по две капсулы три раза в
день). К использованию Эсбриета следует подходить с осторожностью,
если одновременно принимается ципрофлоксацин в дозе 250 мг или 500 мг
один-два раза в сутки.

Эсбриет
следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих другие
умеренные ингибиторы CYP1A2 (например, амиодарон, пропафенон).

Также
необходимо проявлять особую осторожность, если ингибиторы CYP1A2
используются совместно с мощными ингибиторами одного или нескольких
других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона,
включая CYP2C9 (например, амиодарон, флуконазол), 2C19 (например,
хлорамфеникол) и 2D6 (например, флуксетин, пароксетин).

Курение
и индукторы CYP1A2

В
исследовании лекарственного взаимодействия I-й
фазы оценивался эффект курения сигарет (фактор индукции CYP1A2) на
фармакокинетику Эсбриета. Системное воздействие пирфенидона у
курильщиков составляло 50% от уровня, наблюдаемого у некурящих людей.
Курение способно вызывать индукцию производства печеночных ферментов,
тем самым увеличивая клиренс препарата и уменьшая его системное
воздействие. Не следует допускать совместного применения мощных
индукторов CYP1A2, включая курение, во время терапии Эсбриетом,
принимая во внимание наблюдаемую взаимосвязь между курением сигарет и
потенциальной индукцией CYP1A2. Пациентам необходимо настоятельно
советовать прекратить использование мощных индукторов CYP1A2 и
бросить курить до начала терапии пирфенидоном и во время лечения.

Совместный
прием умеренных индукторов CYP1A2 (например, омепразола),
теоретически может приводить к снижению уровней пирфенидона в плазме.

Совместный
прием Эсбриета с лекарственными препаратами, выступающими в качестве
мощных индукторов CYP1A2 и других изоферментов CYP, участвующих в
метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может приводить к
значительному снижению уровней пирфенидона в плазме. При возможности
следует избегать совместного использования подобных препаратов в
сочетании с Эсбриетом.

Особые указания

Функция
печени

У
пациентов, получавших Эсбриет, регистрировались повышения уровней АЛТ
и АСТ, которые более чем в 3 раза превышали верхнюю границу нормы
(ВГН). В редких случаях такие повышения были связаны с одновременным
повышением уровня общего сывороточного билирубина. Функциональные
пробы печени (АЛТ, АСТ и билирубин) следует проводить до начала
терапии Эсбриетом, затем ежемесячно в течение первых 6 месяцев
лечения, и далее – каждые 3 месяца. В случае значительного
повышения уровней печеночных аминотрансфераз дозу препарата следует
снизить или полностью прервать терапию, следуя инструкциям, указанным
ниже. Для пациентов с подтвержденным повышенным уровнем АСТ, АЛТ или
билирубина во время лечения может потребоваться коррекция дозы.

Рекомендации
в случае повышения уровней АЛТ/АСТ

Если
у пациента наблюдается повышение уровней аминотрансферазы > 3 и ≤5
x ВГН после начала приема Эсбриета, необходимо прекратить совместный
прием препаратов, способствующих такому повышению, исключить другие
возможные причины и начать тщательное наблюдение за пациентом. Если
это целесообразно с клинической точки зрения, дозу препарата можно
снизить или прервать терапию. После того, как уровни ферментов печени
вернутся к нормальным значениям, дозу Эсбриета, при отсутствии
непереносимости, можно постепенно повышать до рекомендуемого
суточного уровня.

Если
у пациента наблюдается повышение уровней аминотрансферазы ≤5 x
ВГН, сопровождаемое симптомами гипербилирубинемии, прием Эсбриета
следует окончательно прекратить.

Если
у пациента наблюдается повышение уровней аминотрансферазы >5 x
ВГН, прием Эсбриета следует окончательно прекратить.

Печеночная
недостаточность

У
пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести
(Класс B по Чайлд-Пью) системное воздействие Эсбриета увеличено на
60%. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с уже
существующей печеночной недостаточностью легкой и средней степени
тяжести (классы А и B по Чайлд-Пью), учитывая возможность повышения
системного воздействия Эсбриета. Необходимо проводить тщательное
наблюдение за такими пациентами на предмет выявления симптомов
токсических реакций, особенно, если пациенты одновременно принимают
известный ингибитор CYP1A2. Исследование безопасности препарата у
пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось,
поэтому таким пациентам назначение Эсбриета противопоказано.

Реакция
фотосенсибилизации и сыпь

Во
время терапии Эсбриетом следует избегать воздействия прямого
солнечного света (включая лампы солнечного света). Пациентам следует
рекомендовать ежедневно использовать солнцезащитные средства, носить
одежду, защищающую от воздействия солнца, и не принимать других
лекарственных препаратов, способных вызывать реакции
фотосенсибилизации. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости
сообщать о симптомах реакции фотосенсибилизации или сыпи своему
лечащему врачу. Тяжелые реакции фотосенсибилизации наблюдаются не
часто. В случае развития реакции фотосенсибилизации или сыпи легкой
или средней степени тяжести может возникнуть необходимость в снижении
дозы или временного прекращения терапии.

Ангионевротический
отек

В
отчетах по результатам наблюдения за пострегистрационным применением
Эсбриета сообщалось о связи между применением препарата и развитием
ангионевротического отека (иногда тяжелой степени), включая отек
лица, куб и/или языка на фоне затрудненного дыхания или
бронхолегочной обструкции. Поэтому пациенты, у которых появляются
признаки или симптомы ангионевротического отека после приема
Эсбриета, должны немедленно прекратить лечение. Лечение пациентов с
ангионевротическим отеком проводят согласно стандартам оказания
медицинской помощи. Эсбриет нельзя назначать пациентам, имеющим в
анамнезе ангионевротический отек, вызванный приемом препарата.

Головокружение

Сообщалось
о случаях головокружения у пациентов, получавших Эсбриет. Поэтому
пациенты должны знать о своей реакции на прием этого препарата перед
тем, как приступать к действиям, требующим ясности сознания и
координации. В клинических исследованиях у большинства пациентов, у
которых наблюдалось головокружение, был лишь один подобный эпизод, и
большинство случаев успешно разрешались (среднее время исчезновения
симптомов составило 22 дня). Если головокружение не проходит или его
симптомы усугубляются, может потребоваться снижение дозы вплоть до
прекращения терапии.

Утомляемость

Сообщалось
о случаях утомляемости у пациентов, получавших Эсбриет. Поэтому
пациенты должны знать о своей реакции на прием этого препарата перед
тем, как приступать к действиям, требующим ясности сознания и
координации.

Потеря
веса

Сообщалось
о случаях потери веса у пациентов, получавших Эсбриет. Лечащий врач
должен наблюдать за весом пациента и, при необходимости, посоветовать
пациенту увеличить калорийность принимаемой пищи, если потеря веса
является значительной с клинической точки зрения.

Беременность

Данные
по использованию Эсбриета беременными женщинами отсутствуют.

У
животных наблюдался плацентарный перенос пирфенидона и/или его
метаболитов с потенциальной кумуляцией пирфенидона и/или его
метаболитов в околоплодной жидкости.

Использование
пирфенидона в высоких дозах (≥1,000 мг/кг/сут) у крыс приводило к
удлинению гестационного периода и снижению жизнеспособности плода. В
качестве меры предосторожности не рекомендуется принимать Эсбриет во
время беременности.

Грудное
вскармливание

Неизвестно,
попадает ли пирфенидон или его метаболиты в грудное молоко человека.
Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных показывают, что
пирфенидон и/или его метаболиты проникают в грудное молоко с
потенциальной кумуляцией в нем. Нельзя исключать риск для ребенка,
получающего грудное вскармливание.

Необходимо
принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема
Эсбриета, принимая во внимание пользу от кормления грудью для ребенка
и пользу от терапии пирфенидоном для матери

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами

Эсбриет
может вызывать головокружение и утомляемость, что способно повлиять
на способность к вождению и использованию механизмов.

▼
В
отношении настоящего лекарственного препарата предусмотрено
проведение дополнительного мониторинга, который позволит обеспечить
быстрое выявление новой информации по безопасности. Медицинских
работников просят сообщать о любых предполагаемых нежелательных
реакциях.

Передозировка

Клинический
опыт, связанный с передозировкой препарата, ограничен. В
исследованиях здоровым взрослым добровольцам вводились многократные
дозы пирфенидона в объеме 4,806 мг/сут (по шесть капсул [267 мг] три
раза в день) в течение 12-дневного периода эскалации дозы.
Нежелательные реакции были слабо выраженными, временными и совпадали
с наиболее распространенными реакциями, о которых сообщается в связи
с использованием пирфенидона.

В
случае подозрения на передозировку пациенту необходимо назначить
поддерживающую терапию, включая мониторинг показателей
жизнедеятельности и тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Форма выпуска и упаковка

По
270 капсул помещают во флаконы из полиэтилена высокой плотности
(HDPE), запечатанные и укупоренные полипропиленовой крышкой с защитой
от вскрытия детьми.

По
1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на
государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При
температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей
месте!

Срок хранения

4
года

Не
применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Производитель

Каталент
Фарма
Солюшнз
ЛЛС,
США

Catalent Pharma Solutions LLC,
1100 Enterprise Drive Winchester, KY 40391 USA

Владелец регистрационного удостоверения

Ф.
Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Упаковщик

АндерсонБрекон
(UK) Лимитед (AndersonBrecon (UK) Limited), Великобритания

Адрес
организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии
от потребителей по качеству и ответственной за пострегистрационное
наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО
«Рош Казахстан»

050000,
г.Алматы, ул. Кунаева,
77

Бизнес—центр
«Park View Office Tower», 15 этаж

Тел.:
+7 (727) 321 24 24

Факс:
+ 7 (727) 321
24 25

e-mail:
kz.safety@roche.com,
kz.quality@roche.com

08/09/2015
Esbriet -EMEA/H/C/002154 -R/0029

Эсбриет_инструкция_рус.doc	0.16 кб
Эсбриет_инструкция_каз.doc	0.19 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники