Актуальность
Несмотря на теоретическую привлекательность концепции полипилл (несколько препаратов в 1 таблетке) в первичной профилактике, все исследования, в которых тестировался подобный подход, потерпели неудачу.
На конгрессе Американской ассоциации сердца (American Heart Association) были представлены результаты недавно завершившегося исследования Polycap Study 3, целью которого была оценка эффективности приема полипилл как с, так и без аспирина у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний.
Методы
Исследование имело факторный дизайн 2х2х2. В него включались пациенты без известных сердечно-сосудистых заболеваний, однако имеющие повышенный риск их развития (оценивался по шкале INTERHEART). Участники рандомизировались к приему полипилл (40 мг симвастатина, 100 мг атенолола, 25 мг гидрохлоротиазида и 10 мг рамиприла) или плацебо, аспирина (75 мг) или плацебо и витамина Д или плацебо.
На текущий момент проанализированы исходы отдельно в подгруппе полипилл и плацебо, аспирина и плацебо, а также сочетания полипилл+аспирин и двойное плацебо.
Для анализа полипилл и полипилл+аспирин конечная точка включала смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, остановку сердца, сердечную недостаточность и реваскуляризацию. Для анализа аспирин против плацебо – смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт.
Результаты
-
В общей сложности рандомизированы были 5713 участников, наблюдение за которыми продолжалось в среднем 4.6 года.
-
Частота наступления первичной конечной точки составила 4.4% в группе полипилл и 5.5% в группе плацебо (отношение рисков 0.79; 95% доверительный интервал 0.63-1). В группе аспирина первичная точка регистрировалась в 4.1% случаев по сравнению с 4.1% случаев в группе плацебо. И, наконец, при сочетанном применении полипилл и аспирина частота наступления первичной точки составила 4.1% при 5.8% в случае двойного плацебо (отношение рисков 0.69; 95% доверительный интервал 0.5-0.97).
Заключение
Таким образом, стратегия терапии полипилл+аспирин продемонстрировала снижение риска сердечно-сосудистых событий в сравнении с плацебо у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, имеющих умеренный риск их развития.
Однако стоит отметить, что полученные результаты должны восприниматься с большой осторожностью, так как, во-первых, ранее было показано, что изолированный прием аспирина с целью первичной профилактики сопровождается увеличением числа кровотечений без значимого снижения риска сердечно-сосудистых событий и, во-вторых, некоторые из указанных компонентов полипилл (атенолол, симвастатин) крайне редко используются в клинической практике сегодня.
Источник:
Yusuf S., et al. N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2028220
Быстрый рост сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета требуют вмешательств, оказывающих эффект как на уровне популяции, так и на каждого отдельно взятого пациента, которые имеют высокий риск неблагоприятных событий. Такие вмешательства особенно необходимы в странах с низким и средним уровнем экономического развития, где происходит неконтролируемый рост заболеваний.
Большинство лекарственных средств, применяемых в настоящее время, высоко эффективны в первичной или вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Это аспирин, ингибиторы АПФ, статины, В-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов. Несмотря на то что, эти препараты эффективно снижают сердечно-сосудистый риск, они не используются в оптимальном режиме даже в развитых странах. Плохая приверженность к поликомпонентному режиму терапии – главное препятствие в эффективности терапии. В странах с низким и средним уровнем экономического развития стоимость такой терапии еще одно препятствие эффективной терапии.
По данным нескольких исследований, для преодоления этих препятствий была выдвинута концепция «полипилл» — это одна таблетка, которая содержит несколько ключевых лекарственных средств. Wald N.J. и Law M.R. предложили комбинацию, содержащую аспирин, иАПФ, В-блокатор, статин, диуретик и фолиевую кислоту. Однако не было исследований, доказывающих пользу при добавлении в таблетку фолиевой кислоты или диуретика. Данные недавнего исследования учитывают рекомендации, по которым режимы первичной профилактики должны включать блокаторы кальциевых каналов, в то время как при вторичной профилактике используются В-блокаторы
(Gaziano T.A. и соавт.). Аспирин, иАПФ и статины должны входить в оба режима профилактической терапии. Наличие большого числа генериков этих препаратов может значительно снизить стоимость таблетки «полипилл».
Всемирная федерация сердца (The World Heart Federation) недавно обьявила, что поддерживает развитие и создание таблеток «полипилл», содержащих аспирин, иАПФ и статин. Две индийские фармацевтические компании уже разработали четырехкомпонентную комбинацию «полипилла» (четвертый препарат – В-блокатор) и скоро начнется клиническое испытание. Данное исследование должно дать информацию по оценке цена-эффективность, безопасности и приверженности к лечению таблетками «полипилл».
«The New England Journal of Medicine»
January 2007 Vol. 356, N.3
Краткая характеристика готовой лекарственной формы
Полприл 2,5 мг: капсулы светло-зеленого (с маркировкой «R») — светло-серого цвета (с маркировкой «2,5»). Капсулы содержат белый или почти белый порошок.
Полприл 5 мг: капсулы зеленого (с маркировкой «R») — светло-серого цвета (с маркировкой «5»). Капсулы содержат белый или почти белый порошок.
Полприл 10 мг: капсулы темно-зеленого (с маркировкой «R») — светло-серого цвета (с маркировкой «10»). Капсулы содержат белый или почти белый порошок.
Состав лекарственного средства
Одна капсула содержит
действующее вещество: 2,5 мг, 5 мг или 10 мг рамиприла.
вспомогательные вещества:
содержимое капсулы: крахмал прежелатинизированный
оболочка капсулы: желатин, вода, железа оксид черный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132)
тушь Opacode S—1-277002 Black: шеллак, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, аммония гидроксид.
Фармакотерапевтическая группа
Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ.
Фармакологические свойства
Лекарственный препарат Полприл содержит рамиприл. Он относится к группе препаратов, называемыми ингибиторами АПФ (ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента).
Препарат Полприл действует путем:
Снижения образования веществ, которые могут повышать артериальное давление в организме
Снижения тонуса и расширения кровеносных сосудов
Способствует уменьшению нагрузки на сердечную мышцу.
Показания к применению
Препарат Полприл можно применять для:
Лечения высокого артериального давления (артериальной гипертензии)
Снижения риска развития инфаркта миокарда или инсульта мозга
Снижения риска или задержки развития нарушений со стороны почек (независимо от того, болеет ли пациент сахарным диабетом)
Лечения нарушений со стороны миокарда, когда его сократительная функция снижена и не обеспечивает организм достаточным количеством крови (сердечно-сосудистая недостаточность)
Лечения после инфаркта миокарда с признаками сердечной недостаточности.
Противопоказания
Не следует применять препарат Полприл:
если у пациента повышена чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или любому из вспомогательных веществ, указанных в пункте «Состав лекарственного средства». Симптомами аллергической реакции могут быть: кожная сыпь, затрудненное дыхание или глотание, отек лица, губ, языка, глотки.
если у пациента когда-либо отмечалась тяжелая аллергическая реакция, называемая «ангионевротическим отеком». Симптомами являются: кожный зуд, крапивница, красные пятна на коже ладоней, ступнях и слизистой горла, отек горла и языка, отеки в области глаз и рта, трудности при дыхании и глотании.
если у пациента был проведен диализ или другой тип фильтрации крови. В зависимости от вида аппаратуры, Полприл может быть несовместимым препаратом.
если у пациента обнаружено заболевание почек, связанное со сниженным кровотоком в почках (стеноз почечной артерии).
если пациентка беременна и срок беременности превышает 3 месяца (лучше избегать применения препарата Полприл при ранней беременности — смотри «Применение во время беременности и в период кормления грудью»).
если артериальное давление очень низкое или нестабильное. Врач должен оценить артериальное давление пациента.
если пациент страдает сахарным диабетом или нарушением функции почек, и при этом принимает гипотензивный препарат, содержащий алискирен.
Если отмечается какая-либо из перечисленных ситуаций, не следует применять препарат Полприл. В случае сомнений, связанных с применением лекарственного препарата, следует обратиться к врачу перед приемом препарата Полприл.
Предостережения при применении
Перед применением препарата следует связаться с врачом или фармацевтом:
если у пациента диагностированы заболевания сердца, печени или почек;
если у пациента в последнее время наступила потеря значительного количества электролитов или жидкостей (в связи со рвотой, поносом, повышенным потоотделением, применением малосолевой диеты, приемом диуретиков (мочегонные средства) в течение длительного времени или проведение диализа);
если пациент должен пройти лечение, снижающее выраженность аллергической реакции на яд пчел или ос (специфическая иммунотерапия);
если пациент должен получать препараты, применяемые при наркозе. Они могут быть применены при хирургических вмешательствах или стоматологических процедурах. Необходимым может быть прекращение лечения препаратом Полприл за день до операции, в случае сомнений следует обратиться к врачу;
если у пациента отмечается высокий уровень калия или низкий уровень натрия в крови (результаты анализа крови);
если у пациента диагностирован коллагеноз, в таких формах как склеродермия или системная красная волчанка;
если пациент принимает какой-либо из следующих препаратов для лечения повышенного артериального давления:
блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) (эти препараты также известны как «сартаны» — например, валсартан, телмисартан, ирбесартан), особенно, если пациент страдает осложнениями со стороны почек, связанными с сахарным диабетом
алискирен.
Лечащий врач должен на регулярной основе проверять функцию почек, артериальное давление и уровень электролитов (например, калия или натрия) в крови.
См. также информацию раздел «Противопоказания».
Женщины должны проинформировать врача, если подозревают беременность или планируют беременность. Не рекомендуется применение препарата Полприл у женщин в период ранней беременности. Не следует принимать Полприл после третьего месяца беременности, поскольку в этот период это может привести к развитию врожденных пороков (смотри раздел «Применение во время беременности и в период кормления грудью»).
Дети и подростки
Учитывая отсутствие необходимых данных относительно эффективности и безопасности применения у детей и подростков младше 18 лет, Полприл не следует применять в этой возрастной группе.
В случае сомнений, связанных с применением лекарственного препарата, следует обратиться к врачу перед приемом препарата Полприл.
Применение во время беременности и в период кормления грудью
Перед применением любого лекарственного препарата следует обратиться к врачу или фармацевту.
Беременность
Женщины должны проинформировать врача, если подозревают беременность или планируют беременность. Врач отменит препарат Полприл перед беременностью или так быстро, как это возможно, после наступления беременности и назначит другое лечение вместо этого препарата. Не рекомендуется применение препарата Полприл у женщин в период ранней беременности. Нельзя принимать препарат Полприл после третьего месяца беременности, поскольку это может привести к развитию врожденных пороков у плода.
Грудное вскармливание
Следует сообщить врачу о грудном вскармливании. Не рекомендуется применять препарат Полприл в период кормления грудью. Врач может назначить применение других антигипертензивных препаратов, если пациентка решит кормить грудным молоком, особенно, если это недоношенный или новорожденный ребенок.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы
Во время применения препарата Полприл могут возникать головокружения. Риск проявления головокружений является более высоким в начале лечения препаратом Полприл и после увеличения дозы. Если отмечаются головокружения, не следует управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы.
Взаимодействие с иными лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Следует сообщить врачу или фармацевту обо всех принимаемых лекарственных препаратах в последнее время, включая те, которые отпускаются без рецепта (также растительных препаратах). Полприл может влиять на действие других средств, а прочие препараты могут оказывать влияние на действие Полприла.
Следует сообщить врачу о приеме указанных ниже средств. Они могут снизить клинический эффект Полприла:
препараты, применяемые в качестве противовоспалительных и анальгезирующих средств (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПЛП), такие как ибупрофен, индометацин или ацетилсалициловая кислота)
препараты, применяемые в лечении низкого артериального давления, шока, сердечной недостаточности, бронхиальной астмы или аллергии, такие как: эфедрин, норадреналин или адреналин. Обязательным является мониторинг артериального давления, выполненный врачом.
Следует сообщить врачу о приеме указанных ниже средств. Лекарственные препараты, которые могут повышать риск возникновения нежелательных эффектов в случае сочетанного применения с Полприлом:
препараты, применяемые в качестве противовоспалительных и анальгезирующих средств (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен, индометацин или ацетилсалициловая кислота)
триметоприм или смесь триметоприма с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол) — применяемые в лечении бактериальных инфекций
препараты, применяемые для лечения онкологических заболеваний (химиотерапия), такие как темсиролимус
лекарственные препараты, предупреждающие отторжение трансплантата (например, циклоспорин, эверолимус)
диуретики (мочегонные средства), такие как фуросемид
препараты, повышающие концентрацию калия в крови, такие как спиронолактон, триамтерен, амилорид, соли калия и гепарин (антикоагулянт)
стероидные противовоспалительные средства, такие как преднизолон
аллопуринол (применяемый для снижения концентрации мочевой кислоты в крови)
прокаинамид (применяемый при нарушениях сердечного ритма).
Следует сообщить врачу о приеме указанных ниже средств. Их действие может быть изменено при одновременном применении с препаратом Полприл:
гипогликемизирующие лекарственные препараты (пероральные гипогликемизирующие препараты и инсулин). Полприл может снижать концентрацию глюкозы в крови. В период лечения Полприлом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.
литий (применяемый при психических заболеваниях). Полприл может повышать концентрацию лития в крови. Следует тщательно контролировать концентрацию лития в крови.
Лечащий врач, возможно, должен будет изменить дозу и/или принять другие меры предосторожности, если вы принимаете блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискирен (смотри также разделы «Противопоказания» и «Предостережения при применении»).
В случае сомнений, связанных с указанными выше ситуациями, следует обратиться к врачу перед приемом препарата Полприл.
Применение лекарственного препарата Полприл с пищей и напитками
Прием алкоголя в период лечения Полприлом может вызвать головокружение и чувство дурноты. В случае сомнений, касающихся допустимого количества алкоголя при приеме препарата Полприл, следует обратиться к врачу и обсудить сочетанное действие препаратов, снижающих артериальное давление и алкоголя.
Полприл можно принимать во время или независимо от приема пищи.
Способ применения и дозы
Препарат Полприл следует принимать в соответствии с рекомендациями врача. В случае каких-либо сомнений следует связаться с врачом или фармацевтом.
Способ применения
Препарат необходимо принимать внутрь, каждый день в одно и то же время.
Капсулы следует проглатывать целиком, запивая жидкостью.
Капсулы не следует разламывать или разжевывать.
Данная лекарственная форма не обеспечивает дозировку 1,25 мг. При необходимости назначения рамиприла в дозе 1,25 мг необходимо воспользоваться лекарственным средством другого производителя.
Дозы
Лечение артериальной гипертензии
Начальная доза обычно составляет 1,25 мг или 2,5 мг раз в сутки.
На основании мониторинга артериального давления, врач может изменять дозировку препарата.
Максимальная доза составляет 10 мг раз в сутки.
В случае применения диуретиков (мочегонных средств), врач может отменить или снизить дозу применяемого диуретика до назначения препарата Полприл.
Снижение риска развития инфаркта миокарда или инсульта мозга
Начальная доза обычно составляет 2,5 мг раз в сутки.
Врач может увеличить дозу препарата.
Обычная доза составляет 10 мг раз в сутки.
Снижение риска или задержка развития нарушений со стороны почек
Начальная доза обычно составляет 1,25 мг или 2,5 мг раз в сутки.
Врач может модифицировать дозировку препарата.
Обычная доза составляет 5 мг или 10 мг раз в сутки.
Лечение сердечной недостаточности
Начальная доза обычно составляет 1,25 мг раз в сутки.
Врач может модифицировать дозировку препарата.
Максимальная доза составляет 10 мг раз в сутки. Рекомендуется введение препарата в два приема.
Лечение после инфаркта миокарда
Начальная доза обычно составляет 1,25 раз в сутки до 2,5 мг два раза в сутки.
Врач может модифицировать дозировку препарата.
Обычная доза составляет 10 мг раз в сутки. Рекомендуется введение препарата в два приема.
Пациенты пожилого возраста
Начальная доза должна быть более низкой, а повышение дозы должно проходить постепенно.
Пропущенный прием препарата Полприл
Если вы забыли принять дозу препарата, следует принять следующую дозу в указанное время.
Не следует принимать двойную дозу с целью восполнения пропущенной дозы.
В случае сомнений, связанных с применением лекарственного препарата, следует обратиться к врачу или фармацевту.
Передозировка
Следует обратиться к врачу или вызвать скорую помощь для транспорта пациента в приемное отделение больницы. Нельзя самому управлять транспортным средством, следует обратиться за помощью или вызвать скорую помощь. Следует взять с собой упаковку препарата, чтобы врач узнал, какой препарат был принят пациентом.
Побочные действия
Как каждое лекарственное средство, Полприл может вызывать побочные действия, хотя не у каждого они наступают.
Если наступит какой-нибудь из указанных тяжелых нежелательных эффектов, следует немедленно прекратить лечение препаратом Полприл и обратиться к врачу — может быть необходимо лечение:
кожная сыпь, затрудненное дыхание или глотание, отек лица, губ, глотки. Симптомы могут свидетельствовать о серьезной реакции гиперчувствительности на препарат Полприл;
тяжелые кожные реакции, высыпания, изъявления слизистой ротовой полости, обострение уже существующих заболеваний кожи, покраснение, кожные пузыри и отслоение кожи (такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема).
В случае их проявления следует немедленно проинформировать об этом врача:
повышенная частота сердечных сокращений, нестабильное или усиленное сердцебиение, боль в грудной клетке, чувство сдавливания в грудной клетке или тяжелые заболевания, включая инфаркт миокарда или инсульт;
одышка или кашель. Могут указывать на заболевания легких;
появление синяков, более длительный период кровотечения, какие-либо симптомы кровотечения (например, кровотечение из десен), пурпурные пятна на коже или частые инфекции, боль в горле или лихорадка, усталость, головокружения и бледность кожных покровов. Симптомы могут указывать на заболевания крови или костного мозга;
сильная боль в животе с иррадиацией в спину. Может свидетельствовать о панкреатите.
повышенная температура тела, озноб, слабость, потеря аппетита, боль в животе, тошнота, желтушность кожных покровов или склер (желтуха). Симптомы могут быть проявлением заболеваний печени, таких как повреждение паренхимы печени или гепатит.
Другие побочные действия
Если симптомы усиливаются или не проходят в течение нескольких дней, необходимо обратиться к врачу.
Часто (менее чему 1 на 10 пациентов):
головная боль и чувство усталости
головокружение. Риск проявления головокружений является более высоким в начале лечения препаратом Полприл и после увеличения дозы
обморок, гипотония (низкое артериальное давление), особенно, если проявляется в положении пациента стоя или вызвано переходом в вертикальное положение из положения сидя или лежа
сухой, мучительный кашель, синусит или бронхит, удушье
боль в животе, понос, диспепсия, тошнота или рвота
кожная сыпь с или без изменений, выступающих над кожей
боль в грудной клетке
спазмы или мышечные боли
если у пациента отмечается высокий уровень калия в крови (результаты анализа крови).
Нечасто (менее чему 1 на 100 пациентов)
расстройство равновесия (головокружения)
кожный зуд и расстройство чувствительности, такие как, онемение, чувство ползания мурашек, покалывание, жжение и парестезии
потеря или расстройство вкуса
нарушение сна
депрессия, фобия, нервозность, или беспокойство
чувство заложенности носа, трудности при дыхании или обострение бронхиальной астмы
отек кишечника, называемый «ангионевротическим отеком кишечника», симптомы которого: боль в животе, рвота и понос
изжога, запор или сухость во рту
больший, чем обычно, объем мочи в течение дня
усиленное потоотделение
потеря или уменьшение аппетита (анорексия)
ускоренное или нерегулярное сердцебиение
отеки рук и ног. Могут быть симптомом задержки большего, чем обычно, количества воды в организме.
горячие приливы
нечеткость зрения
боли в суставах
лихорадка
импотенция, снижение сексуального влечения у мужчин и женщин
увеличение числа белых кровяных телец (эозинофилов) в анализе крови
результаты анализа крови, указывающие на нарушения функций печени, поджелудочной железы или почек.
Редко (менее чему 1 на 1000 пациентов)
оглушение, дезориентация, спутанность сознания
красный, отечный язык
тяжелый эксфолиативный дерматит, зудящая папулезная сыпь
болезнь ногтей (например, онихолизис, отслоение пластинки ногтя от ложа)
кожная сыпь или синяки на коже
пятна на коже и холодные конечности
покраснение, зуд, отек и слезотечение
расстройство слуха и звон в ушах
слабость
уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов или уровня гемоглобина в крови.
Очень редко (менее чему 1 на 10000 пациентов)
фотосенсибилизация.
Другие нежелательные действия:
Если следующие симптомы усиливаются или не проходят в течение нескольких дней, необходимо обратиться к врачу.
трудности с концентрацией внимания
отек ротовой полости
уменьшение числа тромбоцитов в анализе крови
темная моча, тошнота или рвота, мышечные спазмы, чувство замешательства и судороги, которые могут быть результатом неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ, вазопрессин). В случае появления этих симптомов, следует немедленно обратиться к врачу.
более низкий, чем обычно, уровень натрия в крови
изменение окраски пальцев после охлаждения и отечность или боль после потепления (синдром Рейно)
увеличение грудной железы у мужчин
замедленная или нарушенная реакция
ощущение жжения
нарушения обоняния
выпадение волос.
В случае возникновения побочных реакций, в том числе не указанных в данной инструкции, необходимо немедленно обратиться к врачу.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить при температуре не выше 25°С.
Лекарственные средства нельзя спускать в канализацию или выбрасывать в мусорную корзину. Необходимо спросить фармацевта, что сделать с неиспользованными лекарственными средствами. Это важно для охраны окружающей среды.
Срок годности
Срок годности: 2 года
Не применять лекарственное средство по истечении срока годности, указанного на упаковке. Срок годности означает последний день указанного месяца.
Условия отпуска
Отпускается по рецепту.
Упаковка
Блистеры OPA/A1/PVC/A1. 1 блистер по 14 капсул или 2 блистера по 14 капсул в литографической картонной коробке.
Держатель регистрационного удостоверения и производитель
Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АО
ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша
Капсулы 2,5 мг, 5 мг и 10 мг
Одна капсула содержит
активное вещество — рамиприл 2,5 мг, 5 мг, 10 мг,
вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный,
состав корпуса капсул: желатин, вода очищенная, железа (II, III) оксид черный (E 172), титана диоксид (E 171),
состав крышечки капсул: желатин, вода очищенная, индигокармин FD&C Blue (E 132), титана диоксид (E 171), железа (III) оксид желтый (Е 172), железа (II, III) оксид черный (E 172) (для дозировки 10 мг).
Капсулы с дозировкой 2,5 мг: твердая желатиновая капсула № 4 со светло-серым корпусом с надписью «2,5» и светло-зеленой крышечкой с надписью «R». Содержимое капсулы — порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы с дозировкой 5 мг: твердая желатиновая капсула № 4 со светло-серым корпусом с надписью «5» и зеленой крышечкой с надписью «R». Содержимое капсулы — порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы с дозировкой 10 мг: твердая желатиновая капсула № 4 со светло-серым корпусом с надписью «10» и темно-зеленой крышечкой с надписью «R». Содержимое капсулы — порошок белого или почти белого цвета
Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин. Ангиотензин- конвертирующего фермента (АКФ) ингибиторы. Рамиприл
Код АТХ C09AA05
Фармакокинетика
Всасывание
После введения рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприла в плазме наступает в течение часа. Степень абсорбции составляет приблизительно 56% и не зависит от приема пищи. После приема внутрь дозы 2,5 мг и 5 мг рамиприла, биологическая доступность активного метаболита рамиприлата составляет около 45%.
Пиковые концентрации в плазме рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигаются через 2-4 часа после приема препарата. Равновесные плазменные концентрации рамиприлата после однократного введения обычных доз рамиприла достигаются приблизительно к 4-му дню лечения.
Распределение
Рамиприл связывается с белками плазмы приблизительно на 73%, а рамиприлат приблизительно на 56%.
Биотрансформация
Рамиприл почти полностью биотрансформируется в рамиприлат и в эфир дикетопиперазина, дикетопиперазиновую кислоту и глюкурониды рамиприла и рамиприлата.
Выведение
Выведение метаболитов происходит в основном почками.
Плазменные концентрации рамиприлата снижаются полифазно. Вследствие мощного насыщаемого связывания с АПФ и медленной диссоциации из комплекса с ферментом, рамиприлат демонстрирует длительную терминальную фазу полувыведения при очень низких концентрациях в плазме.
После введения нескольких ежедневных (1 раз в день) доз рамиприла эффективный период полувыведения концентраций рамиприлата составляет 13-17 часов для дозы 5 мг и 10 мг, и более для доз 1,25-2,5 мг. Это различие связано с насыщаемой способностью фермента связывать рамиприлат.
После однократного приема 10 мг рамиприл не обнаруживается в грудном молоке. Тем не менее, нет данных о влиянии препарата на ребенка при многократном приеме.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижается, почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла в рамиприлат замедлялся вследствие снижения активности печеночных эстераз. Концентрации рамиприла в плазме у этих пациентов повышены. Однако пиковые концентрации рамиприлата не отличаются от таковых, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.
Фармакодинамика
Полприл после всасывания из желудочно-кишечного тракта гидролизируется в печени до активного метаболита рамиприлата, являющегося эффективным ингибитором ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) с пролонгированным действием. Подавление ангиотензин-конвертирующего фермента ведет к снижению образования ангиотензина ІІ, обладающего сосудосуживающим эффектом, в тканях и плазме крови, что в свою очередь приводит к снижению секреции альдостерона и, следовательно, повышению концентрации калия в сыворотке крови. Отсутствие отрицательной обратной связи между ангиотензином ІІ и секрецией ренина приводит к усилению активности плазменного ренина, результатом чего является расширение кровеносных сосудов и снижение сосудистого сопротивления.
Полприл вызывает выраженное снижение периферического сопротивления артерий. У большинства пациентов начало антигипертензивного эффекта однократной дозы проявляется через 1-2 часа после приема внутрь. Максимальное действие наступает через 3-6 часов и продолжается в течение 24 часов. Максимум антигипертензивного эффекта обычно проявляется через 3-4 недели. Для поддержания антигипертензивного эффекта лечение Полприлом необходимо проводить длительно.
При применении рекомендованной суточной дозировки даже при длительном лечении резистентность не развивается. Резкая отмена Полприла не вызывает быстрого и выраженного повышения артериального давления (синдром «отмены»).
При приеме в течение не менее 6 месяцев у пациентов с врожденными и приобретенными пороками сердца Полприл оказывает положительное влияние на сердечную гемодинамику (снижает давление наполнения левого и правого желудочков, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, повышает сердечный выброс и улучшает сердечный индекс).
— артериальная гипертензия
— хроническая сердечная недостаточность I-III ФК (NYHA), в том числе после острого инфаркта миокарда (от 2 до 9 дней)
— снижение риска инфаркта миокарда, инсульта или смертности у
больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (такими как, ишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий, наличие в анамнезе инсульта), а также с сахарным диабетом с наличием, по крайней мере, одного сердечно-сосудистого фактора риска
Препарат принимают внутрь.
Рекомендуется принимать Полприл ежедневно в одно и то же время, независимо от приема пищи. Капсулы Полприла следует запивать жидкостью. Не следует их измельчать или разжевывать.
Артериальная гипертензия
Дозу следует подбирать индивидуально с учетом состояния пациента и под контролем артериального давления.
Полприл можно использовать в виде монотерапии или в комбинации с антигипертензивными препаратами других классов.
Лечение Полприлом следует начинать постепенно с рекомендуемой начальной дозы 2,5 мг в день.
У пациентов с выраженной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может развиться значительное снижение артериального давления после приема начальной дозы. Таким пациентам рекомендуют начальную дозу 1,25 мг, а терапию препаратом следует начинать под контролем врача.
Для постепенного достижения целевого артериального давления дозу можно увеличить вдвое с интервалом в 2 или 4 недели до достижения максимальной разрешенной дозы Полприла 10 мг в день. Обычно доза принимается 1 раз в день.
Хроническая сердечная недостаточность I-III ФК (NYHA), в том числе после острого инфаркта миокарда (от 2 до 9 дней)
У пациентов, стабилизированных на диуретической терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг в сутки.
Полприл следует подбирать путем увеличения дозы вдвое каждые одну или две недели вплоть до максимальной суточной дозы 10 мг. Рекомендуется введение препарата в два приема.
Через 48 часов после развития инфаркта миокарда у клинически и гемодинамически стабильных пациентов стартовая доза составляет 2,5 мг два раза в день в течение трех дней. Если начальная доза 2,5 мг плохо переносится, перед повышением дозы до 2,5 мг и 5 мг два раза в день следует принимать дозу 1,25 мг два раза в день в течение двух дней. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг два раза в день, лечение следует прекратить.
Суточная доза в последующем повышается путем увеличения дозы вдвое с интервалами от одного до трех дней вплоть до целевой поддерживающей дозы 5 мг два раза в день.
При возможности поддерживающую дозу делят на 2 приема в день.
Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг два раза в день, лечение следует прекратить.
Достаточного опыта лечения пациентов с выраженной хронической сердечной недостаточностью (класс IV по NYHA) непосредственно после развития инфаркта миокарда нет. При принятии решения о назначении Полприла этим пациентам рекомендуется начинать терапию с 1,25 мг один раз в день с осторожностью при любом повышении дозы.
Пациенты, получающие терапию диуретиками
После начала лечения Полприлом может развиться гипотензия, вероятность которой выше у пациентов, получающих сопутствующее лечение диуретиками. Таким пациентам рекомендуют принимать препарат с осторожностью в связи с возможным снижением объема циркулирующей крови и/или гипонатриемией.
По возможности диуретики следует отменить за 2-3 дня до начала лечения Полприлом.
У пациентов с артериальной гипертензией, которым невозможно отменить диуретики, лечение Полприлом следует начинать в дозе 1,25 мг. Следует контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Последующие дозы Полприла следует корректировать в соответствии с целевым уровнем артериального давления.
Снижение риска инфаркта миокарда, инсульта или смертности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий, наличие в анамнезе инсульта), а также с сахарным диабетом с наличием, по крайней мере, одного сердечно-сосудистого фактора риска
Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг в сутки.
В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует повышать постепенно.
Рекомендуется увеличить дозу до 5 мг один раз в сутки спустя 1-2 недели лечения, еще через 2-3 недели увеличить до 10 мг в сутки.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Суточная доза у пациентов с нарушением функции почек должна быть основана на клиренсе креатинина:
— при клиренсе креатинина ≥ 60 мл/мин нет необходимости корректировать начальную дозу 2,5 мг/день, максимальная суточная доза составляет 10 мг;
— при клиренсе креатинина 30‑60 мл/мин нет необходимости корректировать начальную дозу 2,5 мг/день, максимальная суточная доза составляет 5 мг;
— при клиренсе креатинина 10-30 мл/мин начальная доза составляет 1,25 мг/сут, максимальная суточная доза 5 мг;
— у пациентов с артериальной гипертензией, находящихся на гемодиализе Полприл слабо диализируется, начальная доза составляет 1,25 мг/сут, а максимальная суточная доза 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения гемодиализа.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени лечение Полприлом следует начинать только под медицинским наблюдением; максимальная суточная доза составляет 2,5 мг.
Пациенты пожилого возраста
Начальная доза должна быть ниже, а последующую модификацию дозировки следует проводить постепенно вследствие большей вероятности развития нежелательных эффектов особенно у пожилых и ослабленных больных. Рекомендуется назначать низкую начальную дозу 1,25 мг.
Часто (≥1/100 до <1/10)
— головная боль, головокружение, усталость
— непродуктивный, раздражающий кашель, синусит, бронхит, одышка
— дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота
— кожная сыпь, в частности макулопапулезная
— мышечные спазмы, миалгия
— повышение уровня калия в крови
— ортостатическая гипотензия, обморок
— боль в грудной клетке
Нечасто (≥1/1000 до <1/100)
— ишемия миокарда, включая стенокардию напряжения или инфаркт
миокарда, тахикардия, аритмия, периферические отеки
— эозинофилия
— головокружения вестибулярного происхождения, парестезия, агевзия,
дисгевзия
— нарушение зрения, нечеткость зрения
— бронхоспазм, обострение бронхиальной астмы, отек слизистой носа
— панкреатит (случаи смертельного исхода описаны исключительно редко при приеме ингибиторов АПФ), повышение уровня панкреатических ферментов, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней половине живота, гастрит, запор, сухость во рту
— нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, повышение диуреза, прогрессирование протеинурии, повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови
— ангионевротический отек, зуд, гипергидроз
— артралгия
— анорексия, снижение аппетита
— приливы жара, гипертермия
— повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина
— преходящая эректильная дисфункция, снижение либидо
— пониженное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, сонливость
Редко (≥ 1/10 000 дo <1/1000)
— лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эритроцитопения, снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения
— тремор, нарушение равновесия
— конъюктивит
— нарушение слуха, шум в ушах
— глоссит
— эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (отслоение пластинки от ногтевого ложа)
— стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит
— астения
— холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярное поражение
— спутанность сознания
Очень редко (<1/10 000)
— фоточувствительность
Частота неизвестна
— нарушение функции костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия
— церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, расстройство психомоторных навыков, ощущение жжения языка, расстройство обоняния
— афтозный стоматит
— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, обострение псориаза, псориазоформный дерматит, пемфигоид или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция
— снижение уровня натрия в сыворотке крови
— синдром Рейно
— анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антиядерных антител
— острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит
— гинекомастия
— нарушение внимания
— гиперчувствительность к рамиприлу, другим вспомогательным компонентам препарата или другим ингибиторам АПФ
— ангионевротический отек (врожденный, идиопатический или предшествующий ангионевротический отек вследствие приема ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II) в анамнезе
— экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями
— выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующий почки
— артериальная гипотензия, нестабильная гемодинамика, тяжелая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, легочное сердце, желудочковая аритмия
— гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана,
гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
— первичный альдостеронизм
— беременность и период лактации
— детский и подростковый возраст до 18 лет
Возможны следующие взаимодействия при одновременном применении Полприла (или других ингибиторов АКФ) и нижеперечисленных лекарственных препаратов, что требует осторожности при совместном их назначении:
— соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие лекарственные средства, повышающие уровень калия в плазме крови (включая блокаторы рецепторов ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): возможно развитие гиперкалиемии, в связи с чем в ходе лечения необходимо регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови;
— антигипертензивные препараты (например, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, психотропные, снотворные препараты, анестетики, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): следует учитывать возможность увеличения риска развития артериальной гипотензии;
— вазопрессорные симпатомиметики и другие препараты, которые могут снижать антигипертензивный эффект рамиприла (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин): следует регулярно контролировать артериальное давление;
— аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие лекарственные средства, изменяющие количество лейкоцитов в крови: повышают вероятность развития гематологических реакций;
— соли лития: возможно повышение концентрации лития в сыворотке крови и, как следствие, потенцирование его токсичности, в связи с чем необходим регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови;
— гипогликемические препараты, включая инсулин: возможно развитие гипогликемической реакции, в связи с чем следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови;
— антациды: одновременное применение антацидов (например, алюминия или магния гидроксид, симетикон) может снижать всасывание Полприла. Поэтому применять указанные препараты необходимо с интервалом не менее 2 часов до приема Полприла;
— нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота: возможно снижение гипотензивного эффекта Полприла; кроме того, одновременное применение ингибитора АПФ и НПВП может привести к ухудшению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови.
Гемодиализ / ЛПНП-липидный-аферез / Терапия для десенсибилизации
При одновременном назначении Полприла и диализа с полиакрил-нитриловой мембраной или ЛПНП (липопротеин низкой плотности)-афереза с помощью сульфата декстрана или десенсибилизации против ядов насекомых (пчел, ос) возможно развитие анафилактического шока.
Рекомендуется использовать другую мембрану для диализа или следует временно заменить Полприл другими антигипертензивными препаратами (не ингибиторами АПФ).
Перед проведением десенсибилизации следует отменить Полприл.
Пациенты со значительной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Пациенты со значительной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы подвержены риску резкого и выраженного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие ингибирования АПФ, особенно когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик принимается впервые или при первом повышении дозы.
Значительная активация ренин‑ангиотензин‑альдостероновой системы чаще наблюдается у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией, декомпенсированной сердечной недостаточностью, гемодинамически значимым затруднением притока и оттока в левом желудочке (например, стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), односторонним стенозом почечной артерии с одной функционирующей почкой, с имеющейся или возможной потерей жидкости или солей (включая пациентов, принимающих диуретики), циррозом печени и/или асцитом, при выполнении операций или во время анестезии препаратами, вызывающими гипотензию.
В вышеуказанных случаях необходимо проводить тщательный мониторинг артериального давления.
В целом, перед началом лечения рекомендуется корректировать дегидратацию, гиповолемию или потерю солей (однако, у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие действия должны быть тщательно взвешены с учетом риска перегрузки объемом).
При лечении хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, а также пациентов с повышенным риском ишемии сердца или мозга в случае резкого развития гипотензии
Начальная фаза лечения требует специального медицинского наблюдения.
Нестабильная стенокардия
Если эпизод нестабильной стенокардии развивается во время первого месяца лечения Полприлом, при продолжении терапии следует тщательно оценить соотношение факторов пользы и риска.
Нарушение функции печени
При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности ферментов печени прием Полприла следует прекратить и назначить соответствующие лечение.
Мониторинг функции почек
Функцию почек следует оценивать перед началом и во время лечения, а дозировку следует корректировать, особенно в первые недели лечения. У пациентов с нарушением функции почек требуется тщательный мониторинг. Существует риск нарушения функции почек у пациентов с застойной хронической сердечной недостаточностью или после трансплантации почек.
Хирургические операции
Рекомендуется за день до проведения операции прервать лечение ингибиторами АПФ, такими как Полприл.
Ангионевротический отек
У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая Полприл, описано развитие ангионевротического отека. В случае развития ангионевротического отека лечение Полприлом нужно немедленно прекратить и провести неотложную терапию.
У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл, описано развитие ангионевротического отека кишечника. У таких пациентов отмечается боль в животе (с наличием или без тошноты и рвоты).
Гиперкалиемия
У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл, может развиться гиперкалиемия. К пациентам с риском развития гиперкалиемии относятся лица, страдающие почечной недостаточностью, неконтролируемым сахарным диабетом, дегидратацией, острой сердечной недостаточностью или декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, метаболическим ацидозом, старше 70 лет, а также принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики и другие средства, повышающие уровень калия в крови.
Нейтропения/агранулоцитоз
Нейтропения/агранулоцитоз, а также тромбоцитопения и анемия наблюдаются в редких случаях. Описаны случаи угнетения костного мозга. Для выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови.
Более частый мониторинг рекомендуется в начальной фазе лечения и у пациентов с нарушением функции почек, с сопутствующими заболеваниями соединительной ткани (например, системной красной волчанкой или склеродермией), а также получающих лечение другими лекарственными препаратами, которые могут изменять картину крови.
Этнические различия
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента чаще вызывают ангионевротический отек у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас.
Как и прочие ингибиторы АПФ, рамиприл менее эффективно снижает артериальное давление у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас, в связи с более высокой распространенностью низкого содержания ренина в популяции представителей негроидной расы.
Кашель
Во время лечения ингибиторaми ангиотензин-превращающего фермента возможно появление кашля. Как правило, кашель является упорным, непродуктивным и проходит после отмены препарата.
Применение в педиатрии
Полприл не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет вследствие недостаточного количества данных по безопасности и эффективности лечения.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или другими потенциально опасными механизмами
В связи с возможностью развития побочных действий (головокружение, снижение артериального давления) следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.
Симптомы: выраженное снижение артериального давления, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность.
Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов, контроль и поддержание жизненно важных функций, при снижении артериального давления — введение агонистов альфа 1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Гемодиализ неэффективен для выведения рамиприлата, активного метаболита рамиприла.
По 14 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 2 контурных упаковки вместе с утвержденной инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
2 года
Не применять препарат после истечения срока годности
АО Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА»
ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша
Г. А. Муромцева, А. В. Концевая, В. В. Константинов и др., Кардиоваскул. терапия и профил., 13(6), 4 – 11 (2014).
P. M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds, et al., Lancet, 365(9455), 217 – 223 (2005).
2018 ЕОК / ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией, Рос. кардиол. журнал, 23(12), 143 – 228 (2018).
Клинические рекомендации Артериальная гипертензия у взрослых, утв. МЗ РФ (2020).
J. Garjon, L. C. Saiz, A. Azparren, et al., Cochrane Database Syst. Rev., 2(2) (2020).
Клиническая фармакология и фармакотерапия, С. В. Оковитый, А. Н. Куликов (ред.), ГЭОТАР-Медиа, Москва (2022), глава 21.
Ф. И. Белялов, Рационал. фармакотерапия в кардиол., 14(3), 418 – 424 (2018).
Р. Г. Оганов, И. Н. Денисов, В. И. Симаненков и др., Кардиоваскул. терапия и профил., 16(6), 5 – 56 (2017).
J. B. Washam, C. A. Herzog, A. L. Beitelshees, et al., Circulation, 131(12), 1123 – 1149 (2015).
K. Teo, S. Yusuf, Am. J. Hypertens., 31(7), 758 – 761 (2018).
N. J. Wald and M. R. Law, BMJ, 326(7404), 1419 (2003).
А. Н. Пархоменко, Тез. докл. XVIII Нац. конгресса кардиологов Украины, Киев (2017).
С. Ю. Марцевич, Ю. В. Лукина, А. В. Загребельный и др., Рационал. фармакотерапия в кардиол., 13(3), 323 – 329 (2017).
Ю. А. Карпов, РМЖ, № 26, 1568 (2011).
В. Могилюк, Фармацевтическая отрасль, 3(50), 32 – 37 (2015).
Trends in solid oral dosage delivery, https://www.contractpharma.com/issues/2021-03-01/view features/trends-in-solid-oral-dosage-delivery
Общая рецептура с характеристикой лекарственных форм, С. В. Оковитый (ред.), ГЭОТАР-Медиа, Москва (2020), глава 2.
K. Moodley, V. Pillay, Y. E. Choonara, et al., Int. J. Mol. Sci., 13(1), 18 – 43 (2012).
Triple Layer and Core Tablet, https://www.ptk-gb.com/research-and-development-tablet-press/PR-LT-Laboratory-tablet-press
K. S. Seo, R. Bajracharya, S. H. Lee, et al., Pharmaceutics, 12(9), 853 (2020).
B. C. Pereira, A. Isreb, R. T. Forbes, et al., Eur. J. Pharm. Biopharm., No. 135, 94 – 103 (2019).
K. S. Seo and H. K. Han, Pharmaceutics, 11(7), 313 (2019).
Д. И. Трухан, Ю. М. Поздняков, Consilium Medicum, 18(1), 25 – 31 (2016).
E. R. Atkins and C. K. Chow, Curr. Hypertension Rep., 22(9), 65 (2020).
И. Е. Чазова, А. В. Аксенова, Ю. В. Жернакова, Системные гипертензии, 15(4), 6 – 7 (2018).
Е. А. Рябихин, М. Е. Можейко, Рационал. фармакотерапия в кардиол., № 6, 25 – 28 (2009).
M. R. Law, N. J. Wald, J. K. Morris, et al., BMJ, 326(7404), 1427 (2003).
S. Thom, N. Poulter, J. Field, et al., JAMA, 310(9), 918 – 929 (2013).
S. Yusuf, P. Joseph, A. Dans, et al., N. Engl. J. Med., 384(3), 216 – 228 (2021).
S. Yusuf, J. Bosch, G. Dagenais, et al., N. Engl. J. Med., 374(21), 2021 – 2031 (2016).
G. Roshandel, M. Khoshnia, H. Poustchi, et al., Lancet, 394(10199), 672 – 683 (2019).
A. K. Gupta, S. Arshad, N. R. Poulter, Hypertension, No. 55, 399 – 407 (2010).
A. A. Verma, W. Khuu, M. Tadrous, et al., PLoS Med, 15(6) (2018).
S. H. Simpson, D. T. Eurich, S. R. Majumdar, et al., BMJ, No. 333, 315 (2006).
G. Corrao, F. Rea, A. Ghirardi, et al., Hypertension, No. 66, 742 – 749 (2015).
R. Chowdhury, H. Khan, E. Heydon, et al., Eur. Heart J., No. 34, 2940 – 2948 (2013).
P. Gupta, P. Patel, B. Strauch, et al., Hypertension, No. 70, 1042 – 1048 (2017).
Гос. реестр предельных отпускных цен производителей на ЛП, включенные в перечень ЖНВЛП (утв. МЗ РФ), https://minzdrav.gov.ru/opendata/7707778246-gosreestrpredelnyhotpusknyhcen/visual.