Позаконазол инструкция по применению цена отзывы аналоги

Ноксафил — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-004329/07

Торговое наименование препарата

Ноксафил®

Международное непатентованное наименование

Позаконазол

Лекарственная форма

суспензия для приема внутрь

Состав

1 мл суспензии содержит:

активное вещество: позаконазол (микронизированный) 40,0 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат-80 10,0 мг, симетикон 3,0 мг, натрия бензоат 2,0 мг, натрия цитрата дигидрат 0,6 мг, лимонной кислоты моногидрат 1,5 мг, глицерол 100,0 мг, камедь ксантановая 3,0 мг, глюкоза жидкая 350,0 мг, титана диоксид 4,0 мг, ароматизатор вишневый (#13174) 5.0 мг, вода очищенная q.s. до 1 мл.

Описание

Суспензия белого цвета; допускается наличие полупрозрачных или непрозрачных полутвердых частиц белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

противогрибковое средство

Код АТХ

J02AC

Фармакодинамика:

Позаконазол ингибирует фермент ланостерол-14α-деметилазу (CYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов.

Микробиология

В экспериментах in vitro и в клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов: Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, А. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, С. krusei, C. parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность также против следующих микроорганизмов: Candida spp. (С. dubliniensis, С. famata, С. guilliermondii, С. tropicalis, С. inconspicua, С. lipolytica, С. norvegensis, С. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii. Однако эффективность и безопасность применения позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не были изучены непосредственно в клинических исследованиях.

Ноксафил отличается широким спектром противогрибковой активности. Он действует против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к другим противогрибковым средствам:

— грибы рода Candida spp. (в т.ч. штаммов С. albicans, резистентных к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу);

— С. glabrata и С. krusei, резистентных или менее чувствительных к флуконазолу;

— С. lusitaniae, резистентных или менее чувствительных к амфотерицину В);

— грибы рода Aspergillus spp. (в т.ч. изолятов Aspergillus spp., резистентных к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В);

— возбудители зигомикоза, невосприимчивые к другим азольным противогрибковым средствам (например, Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp. и Rhizomucor spp.).

Ноксафил продемонстрировал фунгицидную активность в экспериментах in vitro в отношении таких штаммов как:

— Aspergillus spp.;

— диморфных грибов (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium mameffei, Coccidioides immitis);

— некоторых штаммов Candida spp..

Устойчивость

В лабораторных условиях не удалось получить штаммов С. albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1×10^-8 до 1×10^-9. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Случаи клинической эффективности позаконазола наблюдались при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным противогрибковым средствам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

Сочетание с другими противогрибковыми средствами

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Продолжительность абсорбции позаконазола составляет, в среднем, от 3 до 5 часов. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При использовании позаконазола в дозах более 800 мг в сутки увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение pH желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. Разделение приема суточной дозы позаконазола на два этапа (прием два раза в день по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме (у здоровых добровольцев)

По сравнению с приемом натощак, AUC (площадь под фармакокинетической кривой) позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) — в 4 раза.

Распределение

Позаконазол отличается большим объемом распределения (1774 л), что свидетельствует о распространенном проникновении препарата в ткани. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через CYP450) метаболитов. Экскреция метаболитов через почки и через кишечник составляет примерно 17% от введенной дозы.

Экскреция

Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения (t_1/2) составляет 35 часов (от 20 до 66 часов), а общий клиренс 32 л/ч. Препарат выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом основная часть (66%) приходится на исходное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации — примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается через 7-10 дней многократного применения препарата.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Дети (моложе 18 лет)

После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, концентрация препарата в плазме у больных в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 лет (в среднем, 776 нг/мл и 817 нг/мл, соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

Пожилые (≥ 65 лет)

У пожилых людей отмечено увеличение С_mах (на 26%) и AUC (на 29%) по сравнению с людьми в возрасте 18-45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется.

Пол

Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозы препарата в зависимости от пола.

Расовая принадлежность

Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и С_mах позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Корректировки дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Почечная недостаточность

При однократном применении позаконазола легкая и умеренная почечная недостаточность (n=18, Сl_сг ≥20 мл/мин/1,73 м²) не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (n=6, Сl_сг <20 мл/мин/1,73 м²) AUC позаконазола сильно варьировалась (коэффициент вариации 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40%). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы не требуется и в этом случае.

Печеночная недостаточность

У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение периода полувыведения (26,6, 35,3 и 46,1 часа для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22,1 часа). Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по корректировке дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

Показания:

Профилактика инвазивных грибковых инфекций — при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, например у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.

Лечение инвазивных грибковых инфекций:

— инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.

— инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.

— зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, рефрактерные к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости.

— фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В, или при его непереносимости.

— хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости.

— кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.

Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии — в течение 3 дней, при кандидозе пищевода — в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза — 7 дней).

Лечение орофарингеального кандидоза — терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

Совместное применение с:

— алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма);

— субстратами CYP3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови, последующего удлинения интервала QTc и, в редких случаях, развития пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes);

— ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы — симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза).

С осторожностью:

— При повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе;

— при тяжелом нарушении функции печени;

— при врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc; при кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; при синусовой брадикардии; при диагностированных симптоматических аритмиях; при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных в разделе «Противопоказания») — в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

Беременность и лактация:

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом. Использование позаконазола во время беременности противопоказано, если преимущества лечения для женщины значительно не перевешивают потенциальный риск для плода.

Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с молоком у людей не изучена. При назначении позаконазола кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Внутрь; принимать во время еды. Пациенты, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения абсорбции позаконазола должны принимать препарат одновременно с приемом жидких нутрицевтиков.

Перед употреблением суспензию необходимо тщательно взболтать.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций

По 200 мг (5 мл) 3 раза в день. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение Ноксафилом следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мм³.

Лечение инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при непереносимости других противогрибковых лекарственных средств

По 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется принимать Ноксафил по 200 мг (5 мл) 4 раза в день. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Лечение орофарингеального каидидоза

200 мг (5 мл) 1 раз в день — в первый день лечения (вводная доза), затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в день в течение последующих 13 дней.

Лечение орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флюконазолу

По 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы Ноксафила свыше 800 мг в день не приводит к повышению эффективности лечения.

Применение при нарушении функции почек

Нарушение функции почек не приводит к изменению фармакокинетических показателей, поэтому коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется.

Применение при нарушении функции печени

Соответствующие фармакокинетические данные ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не выработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение времени полувыведения позаконазола.

Побочные эффекты:

Ниже приведены все связанные с лечением нежелательные явления, зарегистрированные входе исследований позаконазола. Следует отметить, что среди пациентов, участвовавших в исследованиях позаконазола, были пациенты, которые принимали препарат не менее 6 или не менее 12 месяцев.

Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (6%) и головная боль (6%).

Побочные эффекты позаконазола классифицированы по частоте (частые (>1/100, <1/10); нечастые (>1/1000, <1/100); редкие (>1/10000, <1/1000)) и по убыванию тяжести в пределах каждой частотной группы.

Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов с инвазивными микозами, включали изменение концентрации других лекарственных средств, повышение активности ферментов печени, тошноту, сыпь и рвоту. Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов, получавших позаконазол с целью профилактики инвазивных микозов, включали гипербилирубинемию, повышение активности ферментов печени, повреждение гепатоцитов, тошноту и рвоту. Были отмечены редкие случаи развития пируэтной желудочковой тахикардии у пациентов, принимающих позаконазол.

Редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры были отмечены, главным образом, у пациентов, которые дополнительно к лечению основного заболевания получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата.

Нежелательные явления, связанные с применением позаконазола

Расстройства крови и лимфатической системы

Частые

Нейтропения.

Нечастые

Тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия.

Редкие

Гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости крови, кровотечения (неуточненные).

Нарушения иммунной системы

Нечастые

Аллергическая реакция.

Редкие

Синдром Стивенса-Джонсона, реакция повышенной чувствительности.

Эндокринные расстройства

Редкие

Надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.

Нарушения метаболизма и питания

Частые

Нарушение электролитного баланса, анорексия.

Нечастые

Гипергликемия.

Редкие

Почечно-канальцевый ацидоз.

Психиатрические расстройства

Редкие

Психоз, депрессия.

Расстройства нервной системы

Частые

Парестезия, головокружение, сонливость, головная боль.

Нечастые

Судороги, нейропатия, гипестезия, тремор

Редкие

Обморок, энцефалопатия, периферическая нейропатия

Офтальмологические расстройства

Нечастые

Расплывчатое зрение.

Редкие

Диплопия, скотома (дефект поля зрения).

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата

Редкие

Нарушение слуха.

Кардиологические расстройства

Нечастые

Удлинение интервала QTc/QT, отклонения в ЭКГ, сердцебиение.

Редкие

Пируэтная желудочковая тахикардия, внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия, инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства

Нечастые

Повышение артериального давления, понижение артериального давления.

Редкие

Нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный).

Расстройства органов дыхания, грудной клетки и средостения

Редкие

Легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.

Желудочно-кишечные расстройства

Частые

Рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота.

Нечастые

Панкреатит.

Редкие

Желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника.

Гепатобилиарные расстройства

Нечастые

Повреждение гепатоцитов.

Частые

Повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, ACT, билирубин, щелочную фосфатазу, ГГТ).

Редкие

Холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор), тяжелое поражение печени с летальным исходом.

Расстройства кожи и подкожных тканей

Частые

Сыпь.

Нечастые

Изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, алопеция.

Редкие

Везикулярная сыпь.

Расстройства скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Нечастые

Боль в спине.

Расстройства почек и мочевых путей

Нечастые

Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение креатинина в крови.

Редкие

Интерстициальный нефрит.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез

Нечастые

Нарушения менструального цикла.

Редкие

Боль в молочной железе.

Общие расстройства

Частые

Лихорадка, астения, утомление,

Нечастые

Периферический отек, слабость, боль в грудной клетке, озноб, недомогание.

Редкие

Отек языка, отек лица.

Лабораторные и инструментальные методы исследования

Нечастые

Изменение сывороточных концентраций других лекарственных средств.

Передозировка:

У пациентов, получавших позаконазол в дозах до 1600 мг/день, не выявляли дополнительных нежелательных явлений по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в день в течение 3 дней. Нежелательных явлений, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было. Позаконазол не выводится при помощи гемодиализа.

Взаимодействие:

Влияние других лекарственных средств на позаконазол

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (P-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определенные противоэпилептические средства и др.) P-gp могут повышать или снижать, соответственно, концентрацию позаконазола в плазме.

Эфавиренз (400 мг, 1 раз в день) снижает С_mах (максимальную концентрацию в плазме) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой) для позаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риска для данного пациента.

Рифабутин (300 мг, 1 раз в день) снижает С_mах и AUC для позаконазола на 57% и 51%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов Р450 (например, рифампицина), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. (См. также ниже влияние позаконазола на концентрацию рифабутина в плазме.)

Фенитоин (200 мг, 1 раз в день) снижает С_mах и AUC для позаконазола на 41% и 50%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов Р450 (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы: в случае приема позаконазола совместно с циметидином (400 мг, 2 раза в день), С_mах и AUC позаконазола может снижаться на 39%. Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. Влияние других блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонной помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на концентрацию позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, по возможности, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Фосампренавир: совместное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо совместное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции. Повторный прием фосампренавира (700 мг 2 раза в день х 10 дней) снижает С_mах и AUC позаконазола (при приеме 200 мг 1 раз в день в первый день, 200 мг 2 раза в день на второй день, далее 400 мг 2 раза в день х 8 дней) на 21% и 23% соответственно.

Влияние позаконазола на другие лекарственные средства

Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4. Прием позаконазола в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию (AUC) мидазолама — субстрата изофермента CYP3A4 — на 83% после его внутривенного введения. Следует соблюдать осторожность при совместном применении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых внутривенно, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме при их приеме внутрь не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при внутривенном введении субстратов. Если позаконазол применяют совместно с субстратами изофермента CYP3A4, принимаемыми внутрь, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, при необходимости, снижать их дозу.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4): совместное применение терфенадина, астемизола, совместного применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием пируэтной желудочковой тахикардии.

Алкалоиды спорыньи: позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению- эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые в основном изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин): применение позаконазола в дозе 50, 100 и 200 мг 1 раз в день в течение 13 дней повышает С_mах и AUC симвастатина (40 мг 1 раз в день) в среднем в 7,4-11,4 раза и в 5,7-10,6 раза соответственно. Повышение концентрации в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может быть связано с развитием рабдомиолиза. Совместное применение позаконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых в основном изоферментом CYP3A4, противопоказано.

Алкалоиды барвинка: позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать совместного применения позаконазола и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

Рифабутин: позаконазол повышает С_mах и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента (см. выше о влиянии рифабутина на концентрацию позаконазола в плазме). При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Циклоспорин: у пациентов, перенесших пересадку сердца и регулярно принимающих постоянную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, при необходимости, дозу циклоспорина.

Такролимус: позаконазол повышает С_mах и AUC такролимуса (разовая доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

Сиролимус: у здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг, 2 раза в день в течение 16 дней) повышает С_mах и AUC сиролимуса (2 мг, 1 раз в день) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раз соответственно. При назначении лечения позаконазолом пациентам, принимающим сиролимус, доза последнего должна быть уменьшена (например, до 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крою перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса.

Зидовудин, ламивудин, индинавир: клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина и индинавира с позаконазолом, в связи с чем коррекции их режима дозирования не требуется.

Антиретровирусные препараты: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы: поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг, 2 раза в день в течение 7 дней) повышает С_mах и AUC атазанавира (300 мг, 1 раз в день в течение 7 дней) в среднем в 2,6 раза и в 3,7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 мг, 2 раза в день в течение 7 дней) повышает С_mах и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном применении с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира, 1 раз в день в течение 7 дней) — в среднем в 1,5 раза и в 2,5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4: применение позаконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает С_mах и AUC мидазолама (0,4 мг внутривенно, 1 раз в день) в среднем в 1,3 раза и в 4,6 раза соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает С_mах и AUC мидазолама (при его внутривенном введении) в 1,6 раза и в 6,2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают С_mах и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз в день, в 2,2 раза и в 4,5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазола в дозах 200 мг и 400 мг увеличивает время полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин): при совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.

Дигоксин: введение других азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в крови. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем, следует контролировать его концентрацию при совместном применении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

Производные сульфонилмочевины: у некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.

Особые указания:

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если необходимо.

Гиперчувствительность: Не имеется информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафила® пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Печеночная токсичность: При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, главным образом, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (например, онкогематологическими), они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии. В редких случаях развивались более тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение периода полувыведения препарата может привести к усилению его действия.

Контроль печеночной функции: Пациенты, у которых на фоне терапии Ноксафилом® отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, определение активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови).

Удлинение интервала QT: Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует вводить Ноксафил® совместно с препаратами, являющимися субстратом для CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафила® пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, например:

— при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT,

— при наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью,

— при синусовой брадикардии,

-при диагностированной симптоматической аритмии,

-при приеме медикаментов, удлиняющих интервал QT (иных, чем указано в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых случаях.

Рифамициновые антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и циметидин: Концентрация позаконазола может существенно снижаться при применении в комбинации с этими препаратами. Поэтому следует избегать их совместного применения с позаконазолом, если преимущества совместного применения не превышают риска для пациента.

В рекомендуемой суточной дозе Ноксафила® содержится примерно 7 г глюкозы. Препарат не следует назначать пациентам с синдромом мальабсорбции (нарушенной абсорбцией глюкозы-галактозы).

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией желудочно-кишечного тракта, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность применения Ноксафила® у детей в возрасте до 13 лет не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Данных о влиянии Ноксафила® на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

Форма выпуска/дозировка:

Суспензия для приема внутрь, 40 мг/мл.

Упаковка:

По 105 мл во флаконах темного стекла типа IV, закрывающихся навинчивающимися пластиковыми крышками, имеющими защиту от вскрытия флакона детьми.

По 1 флакону вместе с дозировочной пластиковой ложкой, градуированной на 2,5 и 5 мл, и инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Использовать в течение 4 недель после вскрытия флакона.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Шеринг-Плау Лабо Н.В., Industriepark 30, B-2220, Heist-op-den-Berg, Belgium, Бельгия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «МСД Фармасьютикалс»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Шеринг-Плау

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
После вскрытия флакона – 4 нед.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2007–2019 гг.

Фармакологическая группа

Характеристика

Противогрибковое ЛС для системного применения из группы производных триазола.

Фармакология

Показания к применению

Противопоказания

Повышенная чувствительность к позаконазолу; совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма), субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин) в связи с риском повышения концентрации данных ЛС в крови, последующего удлинения интервала QTc и в редких случаях развития пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes), ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин и аторвастатин) в связи с риском повышения концентрации данных ЛС в крови и развития рабдомиолиза).

Ограничения к применению

Повышенная чувствительность к другим азольным соединениям в анамнезе; нарушение функции печени; врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc; кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; синусовая брадикардия; диагностированная симптоматическая аритмия; совместное применение с ЛС, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных в разделе «Противопоказания») — в связи с повышенным риском нарушения сердечного ритма.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды, режим дозирования и длительность терапии зависят от заболевания, его выраженности и эффективности проводимомго лечения.

Меры предосторожности

Ноксафил® (100 мг)

МНН: Позаконазол

Производитель: Н.В. Органон

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Posaconazole

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№122091

Информация о регистрации в РК:
03.02.2021 — бессрочно

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

Ноксафил®

Международное непатентованное название

Позаконазол

Лекарственная
форма, дозировка

Таблетки,
покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные
препараты для системного использования. Противогрибковые
препараты для системного применения. Триазола производные.
Позаконазол.

Код
АТХ J02AC04

Показания к применению

• лечение
  грибковых инфекций у взрослых:

• инвазивный
  аспергиллез у пациентов с резистентностью к амфотерицину В,
  итраконазолу или у пациентов с непереносимостью этих препаратов

—
фузариоз у пациентов с резистентностью к амфотерицину B
или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B

—
хромобластомикоз и мицетома у пациентов с резистентностью к
итраконазолу или с непереносимостью итраконазола

—
кокцидиоидомикоз у пациентов с резистентностью к амфотерицину B,
итраконазолу или флуконазолу или с непереносимостью этих препаратов

Устойчивость
определяется как прогрессирование инфекции или отсутствии улучшения
после не менее 7 дней противогрибковой терапии.

—
профилактика инвазивных грибковых инфекций:

—
химиотерапия для индукции ремиссии при лечении острого миелогенного
лейкоза или миелодиспластического синдрома, которая может привести к
длительной нейтропении с высоким риском развития инвазивных грибковых
инфекций

—
реципиенты трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток,
получающие высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции
«трансплантат против хозяина» с высоким риском развития
инвазивных грибковых инфекций

См.
инструкцию по медицинскому применению позаконазола, суспензии для
приема внутрь, для рекомендаций по лечению орофарингеального
кандидоза.

Перечень
сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

• гиперчувствительность
  к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

• одновременное
  применение с алкалоидами спорыньи

• одновременное
  применение с субстратами CYP3A4: терфенадином, астемизолом,
  цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, так как
  повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут
  привести к удлинению интервала QT и очень редко – развитию
  желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades
  de poіntes)

• одновременное
  применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы: симвастатином,
  ловастатином и аторвастатином

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

Воздействие
других лекарственных препаратов на фармакокинетику позаконазола

Препарат
Ноксафил®
метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция
ІІ фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином (Р-gp)
in
vitro.
Следовательно, ингибиторы (напр., верапамил, циклоспорин, хинидин,
кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (напр., рифампицин,
рифабутин, некоторые спазмолитики и др.) таких путей метаболизма
могут соответственно увеличивать или снижать концентрацию препарата
Ноксафил®
в плазме.

Рифабутин
(300 мг
1 раз/сут) снижал Сmax
и AUC препарата Ноксафил®
на 57% и 51%, соответственно. Следует избегать одновременного
применения препарата Ноксафил®
и рифабутина и похожих индукторов (напр., рифампицин), кроме случаев,
когда преимущество от их применения превышает риск для пациента (см.
ниже информацию по влиянию позаконазола на плазменные уровни
рифабутина).

Эфавиренз
(400 мг
1 раз/сут) снижал Сmax
и AUC препарата Ноксафил®
на 45% и 50%, соответственно. Следует избегать одновременного
применения препарата Ноксафил®
и эфавиренза, если только преимущество от их применения не превышает
риск для пациента.

Фосампренавир

Совместное
применение фосампренавира с препаратом Ноксафил®
может привести к понижению концентрации препарата Ноксафил®
в плазме крови. В случае необходимости совместного применения
фосампренавира с препаратом Ноксафил®
необходим
более тщательный
контроль эффективности лечения в связи с возможностью распространения
грибковой инфекции.

Повторное
введение дозы фосампренавира (700 мг
2 раза/сут в течение 10 дней) понижает
Cmax
и AUC препарата Ноксафил®
(200 мг
1 раз/сут в День 1, 200 мг
2 раза/сут в День 2, затем 400 мг
2 раза/сут в течение 8 дней) на 21% и 23%,
соответственно.
Влияние позаконазола на уровни фосампренавира при совместном
применении фосампренавира с ритонавиром в настоящее время не
установлены.

Фенитоин
(200 мг
1 раз/сут) снижал Сmax
и AUC препарата Ноксафил®
на 41% и 50%, соответственно. Следует избегать одновременного
применения препарата Ноксафил®
и фенитоина и похожих индукторов (таких как, карбамазепин,
фенобарбитал, примидон), если только преимущество от их применения не
превышает риск для пациента.

Антагонисты
H2-гистаминовых
рецепторов,
ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Клинически
значимых эффектов при совместном назначении таблетированной формы
препарата Ноксафил®
с антацидами, антагонистами рецептора H2
или ингибиторами протонной помпы не наблюдалось, поэтому коррекции
дозы не требуется.

Воздействие
позаконазола на другие лекарственные препараты

Позаконазол
является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременное назначение
позаконазола с субстратами CYP3A4 (такролимусом, сиролимусом,
атазанавиром и мидазоламом) может значительно усилить действие
последних. Следует осторожно назначать позаконазол с внутривенными
(в/в) субстратами CYP3A4; возможно, потребуется снижение дозы
субстратов CYP3A4. При приеме позаконазола с некоторыми пероральными
субстратами CYP3A4 наблюдается увеличение плазменной концентрации
последних, которое может сопровождаться развитием неприемлемых
побочных реакций. В таком случае необходимо обеспечить контроль
плазменных концентраций субстратов CYP3A4 и/или развития побочных
реакций, и, при необходимости, провести коррекцию дозировок
лекарственного препарата.

Некоторые
исследования по взаимодействию проводились на здоровых добровольцах,
у которых концентрация позаконазола была выше по сравнению с
пациентами, получающими ту же дозу препарата.

Эффект
позаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько
слабее, чем у здоровых добровольцев, и, как ожидается, будет
различаться у разных пациентов. Влияние совместного введения
позаконазола на плазменные уровни субстратов CYP3A4 также может
изменяться, если позаконазол не вводить строго стандартным способом с
пищей.

Терфенадин,
астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты
CYP3A4)

Совместное
назначение позаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда,
пимозида, галофантрина или хинидина противопоказано. Совместное
введение может привести к увеличению плазменной концентрации этих
лекарственных средств, что приводит к пролонгации интервала QT и в
редких случаях к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»
(torsades
de pointes).

Алкалоиды
спорыньи

Препарат
Ноксафил®
может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин
и дигидроэрготамин), что может вызвать эрготизм. Одновременное
применение алкалоидов спорыньи и препарата Ноксафил®
противопоказано.

Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы, первично метаболизируемые через CYP3A4 (напр.,
симвастатин, ловастатин и аторвастатин)
Препарат Ноксафил®
может существенно увеличить плазменные уровни ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4. Использование
этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время лечения позаконазолом
следует прекратить, поскольку повышенные уровни
могут привести к развитию острого рабдомиолиза.

Алкалоиды
барвинка

Большинство
алкалоидов барвинка (напр., винкристин и винбластин) являются
субстратами CYP3A4.
Совместное применение азольных фунгицидов, включая позаконазол с
винкристином, могут повлечь за собой серьезные нежелательные реакции
(см. Раздел «Особые указания»).
Позаконазол
может повышать концентрацию алкалоидов барвинка в крови, что может
привести к нейротоксичности и другим серьезным нежелательным
реакциям. Поэтому, следует применять с осторожностью азольные
фунгициды, в том числе позаконазол для пациентов, которые получают
алкалоид барвинка, включая винкристин, в случае отсутствия
альтернативных вариантов противогрибкового лечения.

Рифабутин

Препарат
Ноксафил®
повышал Сmax
и AUC рифабутина на 31% и 72%,
соответственно. Следует избегать одновременного применения препарата
Ноксафил®
и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает
риск для пациента (также см. выше информацию относительно воздействия
рифабутина на уровень позаконазола в плазме). При одновременном
применении этих препаратов рекомендуется тщательным образом
контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных
с повышением концентрации рифабутина (напр., увеита).

Сиролимус

У
здоровых пациентов введение повторной дозы препарата Ноксафил®
(400 мг
2 раза/сут в течение 16 дней) повышало Сmax
и AUC сиролимуса (разовая доза — 2 мг),
в среднем, в 6.7 и 8.9 раз (в диапазоне 3.1-17.5 раз),
соответственно. В настоящее время данных по воздействию позаконазола
на сиролимус нет, хотя предполагается, что оно будет изменчивым из-за
индивидуальной вариабельности экспозиции позаконазола. Совместное
назначение позаконазола и сиролимуса не рекомендуется и, по
возможности, его следует избегать. Если такого назначения избежать
нельзя, то рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса на
момент начала терапии позаконазолом. Также необходимо регулярно
контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови до, во
время и после совместной терапии с позаконазолом и проводить
соответствующую корректировку дозы сиролимуса. При совместном
назначении с позаконазолом может меняться соотношение минимальной
концентрации сиролимуса и AUC в плазме крови. В результате такого
назначения минимальная концентрация сиролимуса, которая обычно
находится в терапевтических пределах, может быть недостаточной для
выработки терапевтического ответа. Поэтому необходимо уделить особое
внимание тому, чтобы минимальная концентрация сиролимуса достигала
верхней границы терапевтического предела. Необходимо контролировать
клинические признаки и симптомы, лабораторные показатели и биопсию
тканей.

Циклоспорин

У
пациентов, перенесших пересадку сердца и применявших стабильную дозу
циклоспорина, препарата Ноксафил®
в дозе 200 мг
1 раз/сут повышала концентрацию циклоспорина в крови, что требовало
снижения дозы последнего. В клинических исследованиях имели место
случаи развития серьезных побочных реакций вследствие повышения
уровня циклоспорина, приводившего к нефротоксичности, и одного случая
лейкоэнцефалопатии с летальным исходом. Перед началом применения
препарата Ноксафил®
у пациентов, которые уже принимают циклоспорин, дозу последнего
следует снизить (напр., до 3/4 фактической дозы). В период лечения
препаратом Ноксафил®
и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию
циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу
циклоспорина.

Такролимус

Препарат
Ноксафил®
повышал Сmax
и AUC
такролимуса (разовая доза — 0.05 мг/кг массы тела) на 121% и
358%, соответственно. Известны случаи клинически значимых
лекарственных взаимодействий, требовавших госпитализации и/или отмены
препарата Ноксафил®.
Перед началом применения препарата Ноксафил®
у пациентов, которые уже принимают такролимус, дозу последнего
необходимо снизить (напр., до 1/3 фактической дозы). В период лечения
препаратом Ноксафил®
и по его завершении следует тщательно контролировать концентрацию
такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы
ВИЧ-протеазы

Поскольку
ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратом CYP3A4, ожидается, что
препарат Ноксафил®
повысит уровень их содержания в плазме. Применение препарата
Ноксафил®
(400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней у здоровых пациентов)
повышает Сmax
и AUC атазанавира (300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней), в
среднем, в 2.6 и 3.7 раз (в диапазоне 1.2-26 раз), соответственно.
После совместного назначения препарата
Ноксафил®
(400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышается Сmax
и AUC атазанавира при одновременном применении с ритонавиром (300 мг
атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз/сут в течение 7 дней), в
среднем, в 1.5 и 2.5 раза (в диапазоне 0.9-4.1 раза), соответственно.
Добавление позаконазола к терапии атазанавиром или
атазанавир+ритонавир приводило к увеличению уровня билирубина в
плазме крови. Рекомендуется тщательное наблюдение с целью
своевременного выявления возможных побочных и токсических реакций, в
случае совместного применения антиретровирусных препаратов,
метаболизирующихся посредством цитохромов CYP3A4, вместе с препаратом
Ноксафил®.

Мидазолам
и бензодиазепины,
метаболизируемые
изоферментом CYP3A4 В
клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев суспензия
для приема внутрь позаконазола (200 мг 2 раза/сут в течение 10
дней) показала увеличение экспозиции AUC мидазолама (0.05 мг/кг
в/в) на 83%. В другом клиническом исследовании у здоровых
добровольцев введение повторной дозы позаконазола (200 мг 2
раза/сут в течение 7 дней) повышало Сmax
и AUC мидазолама (разовая доза — 0.4 мг в/в), в среднем, в 1.3 и
в 4.6 раз (в диапазоне 1.7-6.4 раза), соответственно. Применение
препарата
Ноксафил®
в дозе 400 мг
2 раза/сут в течение 7 дней повышало Сmax
и AUC мидазолама (при его в/в введении) в 1.6 и 6.2 раз (в диапазоне
1.6-7.6 раза), соответственно. Оба режима дозирования препарата
Ноксафил®
повышали Сmax
и AUC мидазолама (разовая доза — 2 мг
внутрь) в 2.2 и 4.5 раза, соответственно. При одновременном
применении препарата
Ноксафил®
(200 мг
или 400 мг)
с миадазоламом удлинялся период полувыведения мидазолама
приблизительно с 3-4 ч до 8-10 ч.

Рекомендуется
корректировать дозу при совместном назначении позаконазола с
бензодиазепинами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4
(напр., мидазолам, триазолам, алпразолам) в связи с риском
пролонгирования седативного эффекта.

Блокаторы
кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (напр.,
дилтиазем, верапамил, нифедипин, нисолдипин)

При
одновременном применении с препаратом Ноксафил®
рекомендуется частый мониторинг побочных и токсических реакций,
связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и коррекция их
дозы при необходимости.

Дигоксин

Введение
других азолов было связано с повышением уровня дигоксина. Позаконазол
может увеличить концентрацию дигоксина в плазме крови, поэтому при
инициировании или прекращении терапии позаконазолом следует проверять
уровни дигоксина.

Производные
сульфонилмочевины

У
некоторых здоровых добровольцев при одновременном введении
позаконазола с глипизидом наблюдалось снижение концентрации глюкозы.
Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы у больных сахарным диабетом.

Специальные
предупреждения

Гиперчувствительность

В
настоящее время информации относительно перекрестной чувствительности
между позаконазолом и другими противогрибковыми препаратами группы
азолов нет. Следует соблюдать осторожность при применении
позаконазола у пациентов с гиперчувствительностью к другим азолам.

Печеночная
недостаточность

Реакции
со стороны печени (напр., слабое или умеренное повышение активности
АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в
сыворотке крови и/или клинически выраженный гепатит). Повышение
показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым
после прекращения терапии, в некоторых случаях нормализацию
функциональных показателей наблюдали без прекращения терапии.
Очень редко возникали более тяжелые нарушения со стороны печени,
завершившиеся фатальным исходом. Препарат Ноксафил®
следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции
печени из-за ограниченности клинического опыта и возможности того,
что уровни позаконазола в плазме у таких пациентов могут быть выше.

Мониторинг
функции печени

Необходимо
проверять функции печени перед началом и во время терапии
позаконазолом. Отклонение данных тестов может быть сигналом развития
более тяжелого повреждения печени, поэтому состояние пациентов с
изменениями печеночных тестов необходимо регулярно контролировать. В
ходе терапии необходимо проводить лабораторный анализ функций печени,
включая печеночные пробы и контроль уровня билирубина. Необходимо
рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Ноксафил®,
если клинические признаки и симптомы указывают на наличие заболеваний
печени.

Удлинение
интервала QT

Некоторые
азолы приводили
к удлинению интервала QT. Не следует применять позаконазол вместе с
препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и удлиняющими интервал
QT. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ноксафил®
у пациентов с высоким риском нарушения сердечного ритма, а именно:

• при
  врожденном или приобретенном удлинении интервала QT

• при
  наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью

• при
  синусовой брадикардии

• при
  диагностированной симптоматической аритмии

• при
  использовании лекарственных средств, удлиняющих интервал QT

Следует
контролировать электролитный
баланс,
особенно содержание калия,
магния и кальция в сыворотке крови и, при необходимости, проводить
соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии препаратом
Ноксафил®.
Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и должен использоваться
только при определенных обстоятельствах по показаниям во время
лечения с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися
изоферментом CYP3A4.

Токсичность
винкристина

Совместное
применение азольных фунгицидов, включая позаконазол с винкристином,
могут повлечь за собой нейротоксичность и другие серьезные
нежелательные реакции, включая судороги, периферическую нейропатию,
синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и
паралитическую непроходимость кишечника. Азольные фунгициды, включая
позаконазол, следует применять с осторожностью пациентам, получающим
алкалоид барвинка, в том числе винкристин, в случае отсутствия
альтернативных вариантов противогрибкового лечения (см. раздел
«Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

В
настоящее время недостаточно данных по фармакокинетике у пациентов с
нарушениями ЖКТ, включая тяжелую диарею. Поэтому
состояние пациентов с диареей тяжелой степени или рвотой необходимо
контролировать для выявления грибковой инфекции.

Рифампициновые
антибактериальные препараты (рифампицин, рифабутин), некоторые
противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал,
примидон) и эфавиренз

При
совместном назначении с этими препаратами концентрация позаконазола
может значительно снижаться, поэтому следует избегать совместного
применения этих препаратов с позаконазолом, за исключением случаев,
когда польза для пациента превышает риск.

Мидазолам
и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся посредством цитохрома
CYP3A4

В
связи с риском развития длительного седативного эффекта и возможного
угнетения дыхательного центра, совместное назначение позаконазола с
бензодиазепинами, метаболизирующимися посредством цитохрома CYP3A4
(напр., мидазолам, триазолам, алпразолам) возможно только по
показаниям. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы
бензодиазепинов, метаболизирующихся с участием CYP3A4.

Концентрация
позаконазола в плазме крови

Содержание
позаконазола в плазме крови после приема таблетированной формы
позаконазола выше, чем после суспензии позаконазола. У некоторых
пациентов концентрация позаконазола в плазме после приема
таблетированной формы позаконазола может увеличиваться с течением
времени. В настоящее время данные по безопасности более высоких доз
таблетированной формы позаконазола ограничены.

Дети

Исследования
лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Во
время беременности или лактации

В
настоящее время информации по применению позаконазола у беременных
женщин недостаточно. Исследования на животных показали репродуктивную
токсичность. Потенциальные риски для людей неизвестны. Женщины
детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во
время терапии. Позаконазол не должен применяться во время
беременности, кроме случаев, когда польза превышает риск для плода.

Позаконазол
выделяется с молоком лактирующих крыс. Выделение позаконазола в
грудном молоке не изучено. При назначении лечения позаконазолом
грудное вскармливание должно быть прекращено.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами

Препарат
Ноксафил®
следует назначать с осторожностью, поскольку некоторые побочные
реакции (напр., головокружение, сонливость и др.), выявленные при
приеме позаконазола, могут потенциально влиять на способность
управлять автомобилем и механизмами.

Рекомендации
по применению

Отсутствие
взаимозаменяемости между таблетками и суспензией для приема внутрь

Таблетки
и суспензия для приема внутрь Ноксафил®
вследствие различий схем дозирования не являются взаимозаменяемыми
лекарственными формами. Поэтому необходимо следовать рекомендациям по
режиму дозирования для каждой лекарственной формы.

Лечение
должен проводить врач, имеющий опыт лечения или профилактики
грибковой инфекции у пациентов из групп высокого риска.

Режим
дозирования

Препарат
Ноксафил®
также выпускается в форме суспензии для приема внутрь в дозе
40 мг/мл. Оптимальные концентрации в плазме крови достигаются
лучше при назначении таблетированной формы позаконазола, чем при
назначении суспензии для приема внутрь. Кроме того, при назначении
таблетированной формы достигаются более высокие плазменные
концентрации препарата. Рекомендации по дозировке препарата приведены
в таблице 1.

Таблица
1. Рекомендованные дозы согласно показаниям

Показание	Доза и продолжительность лечения
Резистентные инвазивные грибковые инфекции / непереносимость противогрибковых препаратов первой линии	300 мг (3 таблетки по 100 мг) 2 раза/сут в День 1 лечения, затем по 300 мг (3 таблетки по 100 мг) 1 раз/сут. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Длительность терапии зависит от тяжести течения фонового заболевания, восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций	300 мг (3 таблетки по 100 мг) 2 раза/сут в День 1 лечения, затем по 300 мг (3 таблетки по 100 мг) 1 раз/сут. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Длительность терапии определяют, исходя из успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Ноксафил® следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов >500 клеток на 1 мм3.

Особые
группы пациентов

Применение
при почечной недостаточности

Не
ожидается, что нарушение функции почек влияет на изменение
фармакокинетических показателей позаконазола, поэтому коррекции дозы
препарата не требуется.

Применение
при печеночной недостаточности

Имеется
небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности
(включая хроническую печеночную недостаточность класса С по
Чайлд-Пью) на фармакокинетику позаконазола, что демонстрирует
увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с
нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной
функцией печени, но не дает оснований считать необходимой коррекцию
дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность ввиду возможного повышения
уровня препарата в плазме крови.

Особые
группы пациентов

Применение
в педиатрии

Безопасность
и эффективность применения препарата Ноксафил®
у детей младше 18 лет не установлены. Имеющиеся сведения по
педиатрическим пациентам представлены в разделе «Фармакологические
свойства», хотя рекомендаций относительно дозировок нет. В
настоящее время данных по применению таблетированной формы нет.

Метод
и путь введения

Для
приема внутрь. Ноксафил®,
таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг, можно
принимать вне зависимости от приема пищи. Таблетку необходимо
проглотить целиком, не измельчая, не разжевывая и не разламывая, и
запить водой.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

В
настоящее время данных относительно передозировки таблетированной
формы позаконазола нет.

Клинические
исследования при приеме позаконазола, суспензии для приема внутрь, до
1600 мг/сут не выявили побочных явлений, отличных от наблюдаемых
при введении более низких доз. Случайная передозировка была
зарегистрирована у 1 пациента, который принимал позаконазол по
1200 мг 2 раза/сут на протяжении 3 дней. Побочных реакций
выявлено не было.

Лечение.
Препарат не выводится путем гемодиализа. Нет специфичного лечения
передозировки позаконазола. Следует рассмотреть возможность
назначения симптоматической терапии.

Описание
нежелательных реакций, которые
проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует
принять в этом случае

Данные
по безопасности получены в ходе клинических исследований суспензии
позаконазола для приема внутрь.

В
клинических исследованиях таблетированной формы позаконазола приняли
участие пациенты с острым миелогенным лейкозом, миелодиспластическим
синдромом, и после трансплантации стволовых клеток, диагностированные
или имеющие риск развития реакции «трансплантат против
хозяина».

Максимальная
продолжительность экспозиции таблетированной формы была меньше по
сравнению с суспензией для приема внутрь. Концентрация позаконазола в
плазме крови после приема таблетированной формы была выше, чем после
приема суспензии для приема внутрь. Поэтому нельзя исключить
увеличение частоты побочных реакций.

Общий
профиль безопасности

Ноксафил®,
таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Базовые
клинические исследования установили безопасность таблетированной
формы позаконазола у 230 пациентов. Пациенты приняли участие в
несравнительном исследовании фармакокинетики и безопасности
таблетированной формы позаконазола для профилактики грибковой
инфекции. Иммунитет пациентов был ослаблен наличием фоновых
заболеваний, включая гематологическую злокачественную опухоль,
нейтропению после химиотерапии, наличие реакции «трансплантат
против хозяина» и перенесенную трансплантацию гемопоэтических
стволовых клеток. Препарат в среднем назначался в течение 28 дней. В
ходе терапии 20 пациентов получали позаконазол в дозе 200 мг/сут
и 210 пациентов — в дозе 300 мг/сут (в День 1 терапии пациенты в
каждой группе получали дозу, разделенную на два приема).

Ноксафил®,
таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой и суспензия для
приема внутрь

Клинические
исследования и постмаркетинговые наблюдения установили безопасность
суспензии позаконазола для приема внутрь более чем у 2400 пациентов и
здоровых добровольцев. Наиболее частыми побочными эффектами были:
тошнота, рвота, диарея, повышение температуры тела и уровня
билирубина. Клинические исследования у 336 пациентов и здоровых
добровольцев установили одинаковый профиль безопасности
таблетированной формы позаконазола и суспензии для приема внутрь.

Побочные
реакции* распределены по частоте проявлений: очень часто (˃1/10),
часто (1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко
(≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000),
неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Нарушения
со стороны крови и лимфатической системы

Часто:
нейтропения

Не
часто:
тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия,
инфаркт
селезёнки

Редко:
гемолитико-уремический
синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения,
нарушение свертываемости крови, кровотечения

Нарушения
со стороны иммунной системы

Нечасто:
аллергическая
реакция

Редко:
гиперчувствительность

Нарушения
со стороны эндокринной системы

Редко:
недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропинов

Нарушения
со стороны обмена веществ и питания

Часто:
электролитный
дисбаланс, анорексия,
снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия

Нечасто:
гипергликемия,
гипогликемия

Нарушения
психики

Редко:
необычные
сновидения, спутанное сознание, нарушение сна

Неизвестно:
психическое расстройство, депрессия

Со
стороны ЦНС:

Часто:
парестезия, головокружение, сонливость, головная боль, извращение
вкуса

Нечасто:
судороги, невропатия, гипестезия, тремор, нарушение
речи, бессонница

Редко:
нарушение мозгового кровообращения,
энцефалопатия,
периферическая невропатия, обморок

Со
стороны органа зрения

Нечасто:
расплывчатое зрение, светобоязнь,
снижение
остроты зрения

Редко:
диплопия, скотома

Со
стороны органа слуха

Редко:
нарушение слуха

Со
стороны сердечно-сосудистой системы

Часто:
артериальная гипертензия

Нечасто:
удлинение интервала QT, отклонения в ЭКГ, сердцебиение, брадикардия,
желудочковая
экстрасистолия,
тахикардия, артериальная гипотензия, васкулит

Редко:
желудочковая тахикардия (в т.ч. типа «пируэт»), внезапная
смерть, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность,
инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких
вен

Со
стороны дыхательной системы

Нечасто:
кашель,
носовое кровотечение, икота, заложенность носа, боль в груди,
тахипноэ

Редко:
легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит

Со
стороны пищеварительной системы

Очень
часто:
тошнота

Часто:
рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм,
запор, аноректальный дискомфорт

Нечасто:
панкреатит, вздутие живота, энтерит, дискомфорт в эпигастрии,
отрыжка, рефлюкс гастрит, отек полости рта

Редко:
желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника

Нарушения
со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто:
повышение функциональных показателей печени (включая АСТ, АЛТ,
щелочную фосфатазу, ГГТ, билирубин)

Нечасто:
повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз,
токсический гепатит, нарушение функции печени

Редко:
печеночная недостаточность, холестатический гепатит,
гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный
тремор)

Нарушения
со стороны кожи и подкожных тканей

Часто:
сыпь, зуд

Нечасто:
афтозные поражения слизистой оболочки полости рта, алопеция,
дерматит, эритема, петехии

Редко:
синдром Стивенса-Джонсона, везикулярная сыпь

Со
стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто:
боль в спине, боль в области шеи, костно-мышечная боль, боль в
конечностях

Со
стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто:
почечная недостаточность (в т.ч. острая), повышение уровня креатинина
в крови

Редко:
интерстициальный нефрит, почечно-канальцевый ацидоз

Со
стороны половой системы

Нечасто:
нарушения менструального цикла

Редко:
боль в молочной железе

Прочие:

Часто:
гипертермия (лихорадка), астения, усталость

Нечасто:
отек, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди,непереносимость
лекарства, ощущение тревоги, воспаление слизистой оболочки

Редко:
отек языка, отек лица

Во
время клинических испытаний

Нечасто:
изменение сывороточных концентраций других лекарственных средств,
снижение уровня фосфора, рентгенологические
признаки
заболевания
органов грудной
клетки

Описание
отдельных побочных реакций

Нарушения
со стороны гепатобилиарной системы

В
ходе постмаркетингового наблюдения применения позаконазола в виде
пероральной суспензии сообщалось о тяжелых поражениях печени с
фатальным исходом.

Эндокринные
нарушения:
псевдоальдостеронизм

При
возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов

РГП
на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического
контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав
лекарственного препарата

Одна
таблетка содержит

активное
вещество — позаконазол
микронизированный 100.00 мг

вспомогательные
вещества:
гипромеллозы ацетата сукцинат (гранулы), гипромеллозы ацетата
сукцинат (порошок), целлюлоза микрокристаллическая,
гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид, натрия кроскармеллоза,
магния стеарат

состав
оболочки: Opadry®
II
Yellow
85F92209:
спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол 4000, титана
диоксид (Е171), тальк, железа (III)
оксид желтый (Е172).

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки
капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с
выдавленной цифрой «100» на одной стороне таблетки.

Форма выпуска и упаковка

По
24 таблетки помещают
в
контурные
ячейковые упаковки из
пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По
1 контурной ячейковой упаковке
вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и
русском языках вкладывают в пачку картонную.

Срок хранения

2
года

Не
применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить
при температуре не выше 25 °С.

Хранить
в недоступном для детей месте

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Сведения
о
производителе

Н.В.
Органон, Нидерланды

Клоостерстраат
6, 5349 АВ, Осс, Нидерланды

+31
88 1205000

info@merck.com

Держатель

регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау
Сентрал Ист АГ, Швейцария.

Вейштрассе
20 П.О.Бокс,
СН-6000,
Люцерн
6, ШвейцарияТ.+
4141 4181719

Ф.+
4141
4181727

info@merck.com

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) 
по качеству лекарственных  средств  от потребителей и 
ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

Шеринг-Плау
Сентрал Ист АГ в Казахстане

г.
Алматы, пр. Достык, 38, бизнес-центр «Кен Дала», 3 этаж

Тел.
+7 (727) 330-42-66,
+7 (727) 259-80-84

Факс
+7 (727)
259-80-90

e-mail:
dpoccis2@merck.com

Ноксафил_ЛВ_каз.docx	0.07 кб
Ноксафил_рус.docx	0.07 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Гиперчувствителъностъ. Информация относительно перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями отсутствует. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении посаконазола у пациентов с гиперчувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность. В клинических исследованиях наблюдались нечастые реакции со стороны печени (например, от незначительного до умеренного повышение уровня АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина и/или клинически выраженный гепатит) во время лечения посаконазолом. Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях нормализацию функциональных показателей наблюдали без прекращения терапии. В редких случаях во время лечения посаконазолом были отмечены тяжелые реакции печени с летальным исходом.

При лечении посаконазолом пациентов с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность, так как клинический опыт в этих случаях ограничен и существует возможность того, что у этих пациентов уровни посаконазола в плазме могут быть выше.

Мониторинг функции печени. Пациенты, у которых во время лечения Ноксафилом, наблюдались аномальные значения функциональных тестов печени, должны проходить постоянный мониторинг на предмет развития более тяжелых поражений печени. Обращение с пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, функциональные пробы печени и общий билирубин). В случае если клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени, следует рассмотреть необходимость прекращения приема ноксафила.

Удлинение интервала QTc. Некоторые азольные соединения приводят к удлинению интервала QTc. Ноксафил не следует применять вместе с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и удлиняющими интервал QTc. Следует соблюдать осторожность при применении Ноксафила у пациентов с высоким риском нарушения сердечного ритма, а именно:

При врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc

Кардиомиопатии, особенно, при наличии сердечной недостаточности

Синусовой брадикардии

Наличии симптоматических аритмий

Одновременном использовании с лекарственными препаратами, приводящими к удлинению интервала QTc.

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом.

Токсичность винкристина: одновременное применение азольных фунгицидов, в том числе посаконазола, с винкристином, связано с нейротоксичными и другими серьезными побочными реакциями, такими как судороги, периферическая нейропатия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитической непроходимости кишечника. Необходимо ограничивать прием азольных фунгицидов, в том числе посаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, у которых нет альтернатив противогрибкового лечения (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия).

Посаконазол является ингибитором CYP3A4 и должен использоваться только в исключительных случаях во время лечения другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми CYP3A4.

Рифабутин. Необходимо избегать одновременного использования с посаконазолом, если польза для пациента не превышает риск.

Антибактериальные препараты рифамицина (рифампицин, рифабутин), некоторые противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин. При сочетании с этими препаратами концентрации посаконазола могут значительно снижаться; поэтому необходимо избегать одновременного использования этих препаратов с посаконазолом, если польза для пациента не превышает риск.

Лекарственный препарат содержит глюкозу (около 1,75 г в 5 мл суспензии), поэтому его не следует принимать пациентам с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (2,3 мг) в 5 мл.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазола:

Посаконазол метаболизируется посредством УДФ-глюкуронирования (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Поэтому ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, некоторые антиконвульсанты) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови, соответственно.

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал Сmах (максимальная концентрация в плазме крови) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») посаконазола на 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или похожих индукторов (например, рифампицин), если только польза от их применения не превышает риск для пациента. Смотри также ниже информацию относительно влияния посаконазола на концентрации рифабутина в плазме.

Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал Сmах и AUC на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Сmах и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или похожих индукторов (например, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), если только польза от их применения не превышает риск для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы: концентрации посаконазола в плазме (Сmах и AUC) сокращались на 39 % при приеме посаконазола с циметидином (400 мг два раза в день) вследствие снижения абсорбции, возможно, являющегося вторичным на фоне снижения выработки соляной кислоты. Необходимо избегать одновременного применения посаконазола и антагонистов Нг-рецепторов.

Подобным образом прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг ежедневно) снижает значения Сmах и AUC в течение 10 дней по сравнению с приемом только посаконазола. По возможности следует избегать одновременного приема посаконазола с ингибиторами протонной помпы

Фосампренавир. Комбинированное применение фосампренавира с посаконазолом может вести к уменьшению концентрации посаконазола в плазме. При необходимости одновременного применения рекомендуется вести тщательный мониторинг грибковых инфекций. Повторное применение фосампренавира и посаконазола (700 мг два раза в день в течение 10 дней) снижало Сmах и AUC посаконазола (200 мг в 1-й день, 200 мг два раза в день во 2-й день, 400 мг два раза в день в течение 8 дней) на 21 % и 23% соответственно. Влияние посаконазола на концентрации фосампренавира, когда фосампренавир применяется с ритонавиром, неизвестно.

Влияние посаконазола на фармакокинетику других лекарственных средств

Посаконазол является ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP3А4 может привести к значительному увеличению воздействия субстратов CYP3A4, как это видно ниже на примере такролимуса, сиролимуса, атазанавира и мидазолама. При одновременном внутривенном введении субстратов CYP3A4 и приеме посаконазола необходимо соблюдать меры предосторожности, возможно, потребуется снижение дозы субстрата CYP3A4. При одновременном использовании посаконазола с субстратами CYP3A4, принимаемыми перорально, для которых повышение концентраций в плазме может быть связано с неприемлемыми нежелательными явлениями, необходимо вести тщательный мониторинг концентраций субстратов CYP3A4 в плазме и/или нежелательных явлений и при необходимости изменить дозировку. Было проведено несколько исследований на здоровых добровольцах, подверженных большему воздействию посаконазола по сравнению с пациентами, принимающими такую же дозу препарата. Воздействие посаконазола на субстраты CYP3A4 у пациентов, возможно, немного ниже, чем у здоровых добровольцев, и предположительно, этот эффект будет варьировать у разных пациентов вследствие различной подверженности пациентов воздействию посаконазола. Может также наблюдаться вариабельное воздействие на уровни субстратов CYP3A4 в плазме при одновременном приеме с посаконазолом у одного пациента, если посаконазол не принимается строго стандартизированным образом, с пищей, принимая во внимание значительное влияние пищи на абсорбцию посаконазола.

Терфенадин, астемизол, цисаприд, пимозид, халофантрин и хинидин (субстраты CYP3A4). Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цисаприда, пимозида, халофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышенным концентрациям в плазме этих лекарственных препаратов, ведущим к удлинению интервала QTc и, редко, к случаям пируэтной желудочковой тахикардии.

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повысить концентрации в плазме алколоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к эрготизму. Одновременный прием посаконазола и алкалоидов спорыньи противопоказан.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, главным образом метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин, аторвастатин). Применение посаконазола (50 мг, 100 мг и 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней) повышало Сmах и AUC симвастатина (40 мг однократно) в среднем в 7,4-11,4 раза, и в 5,7-10,6 раза, соответственно. Повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови могут вызывать развитие рабдомиолиза. Противопоказан одновременный прием посаконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые главным образом метаболизируются CYP3A4.

Алкалоиды барвинка.

Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное применение азольных фунгицидов, в том числе посаконазола, с винкристином, связано с серьезными побочными реакциями (см. раздел Меры предосторожности). Посаконазол может повышать концентрации в плазме алкалоидов барвинка, что может привести к развитию нейротоксических и других серьезных побочных реакций. Поэтому необходимо ограничивать прием азольных фунгицидов, в том числе посаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, у которых нет альтернатив противогрибкового лечения.

Рифабутин. Посаконазол повышает Сmах и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Необходимо избегать одновременного использования посаконазола и рифабутина, если польза для пациента не превышает риск (смотри также выше информацию относительно влияния рифабутина на концентрацию посаконазола в плазме крови). При одновременном приеме данных лекарственных препаратов рекомендуется вести тщательный мониторинг общего анализа крови и нежелательных явлений, связанных с повышенными концентрациями рифабутина (например, увеит).

Циклоспорин. У пациентов с трансплантатом сердца, принимающих стабильные дозы циклоспорина, прием посаконазола в дозе 200 мг один раз в день повышал концентрации циклоспорина, что требовало снижения дозы последнего. В ходе исследования клинической эффективности были зафиксированы случаи, когда повышенные концентрации циклоспорина приводили к серьезным нежелательным явлениям, включая нефротоксичность и один случай лейкоэнцефалопатии со смертельным исходом. Перед началом лечения посаконазолом пациентов, которые уже принимают циклоспорин, дозу циклоспорина необходимо снизить (например, примерно до трех четвертых текущей дозы). В течение лечения посаконазолом и по его завершении следует тщательным образом контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Сmах и AUC такролимуса (однократная доза 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследования клинической эффективности были зафиксированы клинически значимые взаимодействия, которые приводили к госпитализации и/или прекращению приема посаконазола. Перед началом лечения посаконазолом у пациентов, которые уже принимают такролимус, дозу такролимуса необходимо снизить (например, примерно до одной трети текущей дозы). В течение лечения посаконазолом и по его завершении следует тщательным образом контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Сиролимус. Неоднократный пероральный прием посаконазола (400 мг дважды в день в течение 16 дней) повышал Сmах и AUC сиролимуса (однократная доза 2 мг) в среднем в 6,7 и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5) соответственно, у здоровых субъектов. Влияние посаконазола на сиролимус у пациентов неизвестно, однако ожидается, что оно будет отличаться ввиду различной подверженности воздействие посаконазола. Не рекомендуется одновременно принимать посаконазол и сиролимус, по мере возможности следует избегать его. Если одновременный прием является неизбежным, рекомендуется существенно снизить дозу сиролимуса во время начала приема посаконазола, а также вести на протяжении лечения тщательный мониторинг концентрации сиролимуса в цельной крови. Необходимо измерение концентраций сиролимуса в крови после начала, на протяжении одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом. При необходимости нужно изменить дозу сиролимуса. Следует отметить, что соотношение между концентрацией и AUC сиролимуса изменяется при одновременном приеме посаконазола. В результате минимальные концентрации сиролимуса, находящиеся в обычном терапевтическом диапазоне, могут снизиться до субтерапевтических уровней. Следовательно, нужно ориентироваться на минимальные концентрации верхнего терапевтического диапазона и уделять особое внимание клиническим признакам и симптомам, результатам лабораторных анализов и биопсии тканей.

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Так как ингибиторы протеазы ВИЧ являются субстратами CYP3A4, предполагается, что посаконазол повышает концентрации в плазме этих антиретровирусных агентов. После одновременного перорального приема посаконазола (400 мг дважды в день) и атазанавира (300 мг один раз в день) в течение 7 дней здоровыми субъектами Сmах и AUC атазанавира увеличились в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. После одновременного перорального приема посаконазола (400 мг дважды в день) с атазановиром и ритонавиром (300/100 мг один раз в день) в течение 7 дней здоровыми субъектами Сmах и AUC атазановира увеличивались в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Назначение посаконазола при терапии атазановиром или атазановиром в сочетании с ритонавиром вызывало повышение уровня билирубина в плазме. Необходимо вести тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения токсичности и побочных эффектов на протяжении всего периода одновременного приема посаконазола и антиретровирусных агентов, являющихся субстратами CYP3A4.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые CYP3A4. В ходе исследования здоровых добровольцев посаконазол (200 мг один раз в день на протяжении 10 дней) повысил значение AUC мидазолама (0,05 мг/кг) на 83 % после внутривенного введения. В ходе другого исследования здоровых добровольцев неоднократный пероральный прием посаконазола (200 мг дважды в день в течение 7 дней) увеличивал значения Сmах и AUC внутривенно введенного мидазолама (0,4 мг единичная доза) в среднем в 1,3 и 4,6 раза (диапазон от 1,7 до 6,4 раз) соответственно. Посаконазол в дозе 400 мг два раза в день в течение 7 дней увеличил значения Сmах и AUC внутривенно введенного мидазолама в среднем в 1,6 и 6,2 раза (диапазон от 1,6 до 7,6 раз) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали значения Сmах и AUC перорально принятого мидазолама (2 мг единичная пероральная доза) в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, перорально принятый посаконазол (200 мг или 400 мг) продлевал средний период полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов при одновременном приеме.

Ввиду риска длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу при одновременном приеме посаконазола и любого бензодиазепина, метаболизируемого CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, альпразолам).

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизируемые CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). На протяжении одновременного приема посаконазола рекомендуется вести постоянное наблюдение на предмет развития нежелательных явлений и токсичности, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов. Может потребоваться изменение дозы блокаторов кальциевых каналов.

Дигоксин. Прием других азолов связан с повышением концентрации дигоксина. Следовательно, посаконазол может повышать концентрации дигоксина в плазме, поэтому необходимо вести наблюдение концентраций дигоксина в начале или после прекращении лечения посаконазолом.

Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном приеме посаконазола и глипизида понижалась концентрация глюкозы. У пациентов, страдающих диабетом, рекомендуется вести наблюдение концентрации глюкозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Информация по использованию посаконазола беременными женщинами является недостаточной. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Возможный риск для человека неизвестен.

Женщинам, которые могут забеременеть, во время лечения необходимо использовать эффективные контрацептивные препараты. Посаконазол не следует использовать во время беременности, если польза для матери явно не превышает риск для плода.

Посаконазол выделяется с молоком кормящих крыс. Выделение посаконазола в грудное молоко человека не исследовалось. После начала лечения посаконазолом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

В связи с тем, что при применении посаконазола отмечались побочные реакции (например, головокружение, сонливость, и т.д.), которые потенциально могут оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами/работать с механизмами, при активностях такого рода необходимо соблюдать осторожность.