Прадакса капсулы 110 мг инструкция по применению

Контакты для обращений

БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГМБХ
(Германия)

ООО «Берингер Ингельхайм» 125171 Москва Ленинградское шоссе 16А, стр. 3 Тел.: +7 (495) 544-50-44 Факс: +7 (495) 544-56-20 E-mail: info.ru@boehringer-ingelheim.com

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Взаимодействие с другими препаратами

Все взаимодействия

Каждая капсула содержит 86,48 мг или 126,83 мг дабигатрана этексилата мезилата, что соответствует 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата.

Вспомогательные вещества

Содержимое капсул: акации камедь, винная кислота крупнозернистая, винная кислота порошок, винная кислота кристаллическая, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза.

Капсульная оболочка: капсула из гипромеллозы с надпечаткой черными чернилами.

Состав капсульной оболочки (капсулы 75 мг): каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), гипромеллоза, вода очищенная.

Состав капсульной оболочки (капсулы 110 мг): каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), гипромеллоза, вода очищенная.

Состав чернил черных: шеллак, бутанол, изопропанол, железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль, этанол безводный, концентрированный раствор аммиака, калия гидроксид.

Капсулы 75 мг

Продолговатые капсулы из гипромеллозы (размер 2) с непрозрачной крышкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе – «R75». Цвет надпечатки – черный.

Капсулы 110 мг

Продолговатые капсулы из гипромеллозы (размер 1) с непрозрачной крышкой светло-синего цвета и непрозрачным корпусом светло-синего цвета. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе – «R110». Цвет надпечатки – черный.
Содержимое капсул обеих дозировок – желтоватые гранулы.

Прямые ингибиторы тромбина.

Код ATX: В01АЕ07.

Фармакодинамика

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем катализируемого эстеразами гидролиза в плазме крови и в печени превращается в дабигатран. Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина, который действует в основном в плазме крови.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение в процессе каскада коагуляции фибриногена в фибрин, то угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В испытаниях на животных in vivo и ex vivo с использованием различных моделей тромбоза была продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь.

Согласно испытаниям фазы II, существует очевидная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

У пациентов с повышенным риском кровотечения для контроля действия Прадакса возможно определение концентраций дабигатрана в плазме крови.

Стандартизированный количественный анализ разбавленного ТВ предоставляет оценку концентрации дабигатрана в плазме крови, которую можно сравнить с ожидаемыми концентрациями дабигатрана в плазме крови. Если стандартизированный анализ разбавленного ТВ показывает концентрации дабигатрана в плазме крови на уровне или ниже границы количественного определения, следует рассмотреть применение дополнительных анализов коагуляции, таких как ТВ, ЭВС или АЧТВ.

ЭВС может обеспечить прямое определение активности прямых ингибиторов тромбина.

Анализ АЧТВ широко доступен и предоставляет приблизительное определение интенсивности антикоагуляции, вызванной дабигатраном. Однако анализ АЧТВ является недостаточно чувствительным и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного эффекта, особенно при высокой концентрации дабигатрана в плазме крови. Высокие результаты анализа АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, при этом высокий результат анализа АЧТВ указывает на то, что у пациента достигнут антикоагулянтный эффект. 
Таким образом, можно предположить, что эти анализы антикоагулянтной активности могут отражать концентрацию дабигатрана и предоставлять направление для оценки риска кровотечения, т.е. превышение 90-й процентили минимальной концентрации дабигатрана или определение антикоагулянтной активности, например, анализ АЧТВ при минимальной концентрации, ассоциируются с повышенным риском кровотечения.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после ортопедических операций

Среднее геометрическое максимальной концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии (через 3 дня) при определении через приблизительно 2 часа после приема 220 мг дабигатрана этексилата составило 70,8 нг/мл с диапазоном 35,2-162 нг/мл (25-я – 75-я процентили). Среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана при определении в конце интервала дозирования (т.е. через 24 часа после приема 220 мг дабигатрана) составило в среднем 22,0 нг/мл с диапазоном 13,0-35,7 нг/мл (25-я – 75-я процентили).

В специальном исследовании у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина, КК, 30-50 мл/мин.) при приеме дабигатрана этексилата 150 мг один раз в сутки среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана при определении в конце интервала дозирования составляло в среднем 47,5 нг/мл с диапазоном 29,6-72,2 нг/мл (25-я – 75-я процентили).

У пациентов, принимавших дабигатрана этексилат для профилактики ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава в дозе 220 мг однократно в сутки,

• 90-я процентиль минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови (20-28 часов после принятой дозы) составляла около 67 нг/мл,

• 90-я процентиль АЧТВ при минимальной концентрации (20-28 часов после принятой дозы) составляла 51 секунду, что в 1,3 раза выше верхнего предела нормы.

ЭВС не определялось у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат для профилактики ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава в дозе 220 мг однократно в сутки.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска

Среднее геометрическое максимальной концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии при определении через приблизительно 2 часа после приема 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки составило 175 нг/мл с диапазоном 117-275 нг/мл (25-я – 75-я процентили). Среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана при определении в конце интервала дозирования (т.е. через 12 часов после вечернего приема 150 мг дабигатрана) составило в среднем 91,0 нг/мл с диапазоном 61,0- 143 нг/мл (25-я – 75-я процентили).

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки для профилактики инсульта и системной эмболии,

• 90-я процентиль минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови (10-16 часов после принятой дозы) составляла около 200 нг/мл,

• ЭВС при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) приблизительно в 3 раза выше верхней границы нормы и соотносится с наблюдаемой 90-й процентилью увеличения ЭВС на 103 секунды,

• отношение АЧТВ в 2 раза выше верхней границы нормы (увеличение АЧТВ приблизительно на 80 секунд) при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) отражает 90-ю процентиль результатов.


Лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии; профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых

У пациентов, принимавших дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови при определении через 10-16 часов после приема дозы лекарственного средства в конце интервала дозирования (т.е. через 12 часов после вечерней дозы дабигатрана 150 мг) составило 59,7 нг/мл с диапазоном 38,6-94,5 нг/мл (25-я – 75-я процентили). При приеме дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии

• 90-я процентиль минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови (10-16 часов после принятой дозы) составляла около 146 нг/мл,

• ЭВС при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) увеличивалось приблизительно в 2,3 раза по сравнению с исходным значением и соотносится с наблюдаемой 90-й процентилью увеличения ЭВС на 74 секунды,

• 90-я процентиль АЧТВ при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) составляла приблизительно 62 секунды, т.е. в 1,8 раз выше по сравнению с исходным значением.

Для пациентов, принимавших дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки для профилактики рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, фармакокинетические данные отсутствуют.


Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска

Клиническое подтверждение эффективности дабигатрана этексилата было получено в испытании RE-LY (рандомизированная оценка длительной антикоагулянтной терапии) — многоцентровом, многонациональном, рандомизированном с параллельными группами испытании двух доз дабигатрана этексилата (110 мг два раза в сутки и 150 мг два раза в сутки) в сравнении с варфарином с участием пациентов с фибрилляцией предсердий и риском (от среднего до высокого) развития инсульта или системной эмболии. Основная цель данного испытания заключалась в определении, уступает ли дабигатран варфарину в снижении частоты составной конечной точки, инсульта и системной эмболии. Кроме того, было проанализировано статистическое превосходство.

В испытании RE-LY было рандомизировано 18113 пациентов, средний возраст составлял 71,5 лет, среднее по шкале CHADS₂ составляло 2,1. В число участников входили: 64% мужчин, 70% европейцев и 16% азиатов.
У пациентов, принимавших варфарин, среднее значение в процентах времени в терапевтическом диапазоне (TTR) (МНО 2-3) составило 64,4% (срединное TTR 67%).
Испытание RE-LY продемонстрировало, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки не уступает варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, при этом риск интракраниального кровоизлияния и общего количества кровотечений и больших кровотечений снижается. Доза 150 мг два раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, интракраниального кровоизлияния и общего числа кровотечений в сравнении с варфарином. Количество случаев инфаркта миокарда было немного больше при приеме дабигатрана этексилата 110 мг два раза в сутки и 150 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином (относительный риск 1,29; р=0,0929, относительный риск 1,27; р=0,1240 соответственно). С улучшением контроля МНО преимущество дабигатрана этексилата перед варфарином уменьшилось.

RELY-ABLE (длительное многоцентровое продолжение испытания RE-LY с участием пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших дабигатран после окончания испытания RE-LY)  
Продолжение испытания RE-LY (RELY-ABLE) предоставило дополнительную информацию по группе пациентов, продолжившей прием дабигатрана этексилата в той же дозе, что и в испытании RE-LY. Пациенты соответствовали критериям включения в испытание RELY-ABLE, если они не прекращали прием испытуемого лекарственного средства на постоянной основе со времени своего последнего визита в испытании RE-L Y. Включенные в испытание пациенты продолжали принимать дабигатрана этексилат согласно той же двойной слепой модели, что и в испытании RE-LY, в течение до 43 месяцев периода наблюдения после RE-LY (общий средний период наблюдения RE-LY + RELY-ABLE составил 4,5 года). Было включено 5897 пациентов, что составило 49% пациентов первоначально рандомизированно определенных для приема дабигатрана этексилата в испытании RE-LY и 86% пациентов, соответствующих критериям включения в RELY-ABLE.

Во время дополнительных 2,5 лет терапии в испытании RELY-ABLE с максимальной экспозицией более 6 лет (суммарная экспозиция в испытаниях RELY + RELY-ABLE) профиль безопасности при длительном применении дабигатрана этексилата был подтвержден для обеих испытуемых дозировок: 110 мг два раза в сутки и 150 мг два раза в сутки. Новые данные по безопасности выявлены не были.

Частота конечных точек, включая большое кровотечение и другие кровотечения, соответствовала наблюдаемой в испытании RE-LY.


Данные, полученные в неинтервенционном испытании GLORIA-AF
В неинтервенционном испытании (GLORIA-AF) проспективно собрались (в его второй фазе) данные по безопасности и эффективности терапии дабигатрана этексилатом у пациентов с недавно диагностированной неклапанной фибрилляцией предсердий в реальных условиях. Испытание включало 4859 пациентов, принимающих дабигатрана этексилат (55% принимали 150 мг два раза в сутки, 43% принимали 110 мг два раза в сутки, 2% принимали 75 мг два раза в сутки). Пациенты наблюдались в течение 2-х лет. Средние оценки по шкале CHADS₂ и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно.Среднее время наблюдения за терапией составило 18,3 месяца. Большое кровотечение развивалось у 0,97 на 100 пациенто-лет. Жизнеугрожающее кровотечение сообщалось у 0,46 на 100 пациенто-лет, интраканиальное кровоизлияние у 0,17 на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечное кровотечение у 0,60 на 100 пациенто-лет.
Результаты наблюдения, полученные в реальных условиях, согласуются с установленным в испытании RE-LY профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата по данному показанию. 

Пациенты, подвергавшиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием
У 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству со стентированием (RE-DUAL PCI), было проведено проспективное рандомизированное открытое испытание с маскированием критериев оценки (PROBE) (фаза IIIb) для оценки двойной терапии с дабигатрана этексилатом (110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрел или тикагрелор (антагонист P2Y12) в сравнении с тройной терапией с варфарином (откорректированное МНО 2,0 -3,0) плюс клопидогрел или тикагрелор и ацетилсалициловая кислота. Пациенты были рандомизированы: группа двойной терапии с дабигатрана этексилатом 110 мг два раза в сутки, группа двойной терапии с дабигатрана этексилатом 150 мг два раза в сутки или группа тройной терапии с варфарином. Пожилые пациенты, находящиеся за пределами США (≥80 лет для всех стран, ≥70 лет для Японии), были рандомизировано разделены на группу двойной терапии с дабигатрана этексилатом 110 мг или на группу тройной терапии с варфарином. Первичной конечной точкой являлась комбинированная конечная точка большие кровотечения по определению ISTH (Международное общество по изучению тромбозов и гемостазов) или клинически существенный случай небольшого кровотечения.
Частота первичной конечной точки составила 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с дабигатрана этексилатом 110 мг по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии с варфарином (ОР 0,52; 95% ДИ 0,42,0,63; Р <0,0001 для не меньшей эффективности и Р <0,0001 для превосходства) и 20,2% (154 пациента) в группе двойной терапии с дабигатрана этексилатом 150 мг по сравнению с 25,7% (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии с варфарином (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58, 0,88; Р <0,0001 для не меньшей эффективности и Р =0,002 для превосходства). В контексте описательного анализа TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) количество случаев большого кровотечения было ниже в обеих группах двойной терапии с дабигатрана этексилатом по сравнению с группой тройной терапии с варфарином: 14 случаев (1,4%) в группе двойной терапии с дабигатрана этексилатом 110 мг в сравнении с 37 случаями (3,8%) в группе тройной терапии с варфарином (ОР 0,37; 95% ДИ 0,20, 0,68; Р =0,002) и 16 случаев (2,1%) в группе двойной терапии с дабигатрана этексилатом 150 мг в сравнении с 30 случаями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии с варфарином (ОР 0,51; 95% ДИ 0,28, 0,93; Р =0,03). В обеих группах двойной терапии с дабигатрана этексилатом наблюдался более низкий уровень интракраниального кровоизлияния по сравнению с соответствующей группой тройной терапии с варфарином: 3 случая (0,3%) в группе двойной терапии с дабигатрана этексилатом 110 мг в сравнении с 10 случаями (1,0%) в группе тройной терапии с варфарином (ОР 0,30; 95% ДИ 0,08,1,07; Р =0,06) и 1 случай (0,1%) в группе двойной терапии с дабигатрана этексилатом 150 мг в сравнении с 8 случаями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии с варфарином (ОР 0,12; 95% ДИ 0,02, 0,98; Р =0,047). Частота комбинированной конечной точки эффективности смерть, тромботические явления (инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия) или неплановая реваскуляризация в двух комбинированных группах двойной терапии с дабигатрана этексилатом не превышала результаты в группе тройной терапии с варфарином (13,7% в сравнении с 13,4% соответственно; ОР 1,04; 95% ДИ 0,84,1,29; Р =0,0047 для не меньшей эффективности).
Между группами двойной терапии с дабигатрана этексилатом и группой тройной терапии с варфарином не выявлено статистических различий по отдельным компонентам конечных точек эффективности.
Данное испытание продемонстрировало, что двойная терапия с дабигатрана этексилатом и антагонистами P2Y12 существенно снижает риск кровотечений в сравнении с тройной терапией с варфарином, не превышая составную конечную точку тромбоэмболические явления у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием.

Лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых
Эффективность и безопасность изучалась в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых с параллельными группами испытаниях с повторяющимся дизайном RE-COVER и RE-COVER II. В данных испытаниях дабигатрана этексилат (150 мг два раза в сутки) сравнивался с варфарином (целевое значение МНО 2,0-3,0) при применении у пациентов с острым тромбозом глубоких вен и/или легочной эмболией. Основная цель этих испытаний заключалась в том, чтобы определить, не уступает ли дабигатрана этексилат варфарину в снижении частоты комбинированной первичной конечной точки рецидивирующий симптоматический тромбоз глубоких вен и/или легочная эмболия и связанные с ними смертельные случаи в течение периода лечения 6 месяцев.

В объединенных испытаниях RE-COVER и RE-COVER II всего было рандомизировано 5153 пациента, получали лечение – 5107 пациентов.

Продолжительность применения фиксированных доз дабигатрана составляла 174,0 дня без контроля коагуляции. У пациентов, принимавших варфарин, медиана времени в терапевтическом диапазоне (МНО 2,0-3,0) составляла 60,6%.

Испытания продемонстрировали, что дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки не уступал варфарину (предел не меньшей эффективности в испытаниях RE-COVER и RE-COVER II: 3,6 для разности рисков и 2,75 для отношения рисков).


Профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых
Два рандомизированных с параллельными группами двойных слепых испытания проводились с участием пациентов ранее проходивших антикоагулянтную терапию. В испытание RE-MEDY с контролем варфарином включались пациенты, проходившие лечение в течение 3-12 месяцев, которым была необходима дальнейшая антикоагулянтная терапия. В плацебо-контролируемое испытание RE-SONATE включались пациенты, принимавшие ингибиторы витамина К в течение 6-18 месяцев. Цель испытания RE-MEDY заключалась в том, чтобы сравнить безопасность и эффективность при пероральном приеме дабигатрана этексилата (150 мг два раза в сутки) и варфарина (целевое МНО 2,0-3,0) при длительном лечении для профилактики рецидивирующих симптоматических тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии. Всего было рандомизировано 2866 пациентов, проходили лечение — 2856 пациентов. Продолжительность приема дабигатрана этексилата варьировалась от 6 до 36 месяцев (срединное значение 534,0 дня). У пациентов, принимавших варфарин, срединное время в терапевтическом диапазоне (МНО 2,0-3,0) составляло 64,9%.

Испытание RE-MEDY продемонстрировало, что дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки не уступал варфарину (предел не меньшей эффективности: 2,85 для отношения рисков и 2,8 для разности рисков).

Цель испытания RE-SONATE заключалась в оценке преимущества дабигатрана этексилата по сравнению с плацебо при профилактике рецидивирующих симптоматических тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии у пациентов, завершивших период лечения антагонистами витамина К продолжительностью 6-18 месяцев. Запланированная терапия состояла в приеме дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки в течение 6 месяцев без контроля коагуляции.

Испытание RE-SONATE продемонстрировало, что дабигатрана этексилат превосходил плацебо в профилактике рецидивирующих симптоматических тромбоза глубоких вен/легочной эмболии, включая необъяснимые смертельные случаи, риск снижался с 5,6% до 0,4% (относительное снижение риска 92% на основании отношения рисков) во время периода лечения (р<0,0001). Вторичный анализ и анализ чувствительности первичной конечной точки и всех вторичных конечных точек показали превосходство дабигатрана этексилата над плацебо.

Испытание включало наблюдательный период в течение 12 месяцев после окончания лечения. После завершения испытания эффект лекарственного средства сохранялся до конца периода наблюдения, что указывает на то, что первоначальный эффект применения дабигатрана этексилата поддерживался. Эффект рикошета не наблюдался. В конце периода наблюдения количество случаев ВТЭ у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, составило 6,9% в сравнении с 10,7% в группе плацебо (отношение рисков 0,61 (95% ДИ 0,42,0,88); р=0,0082).


Клинические испытания по профилактике тромбоэмболии у пациентов с протезированными клапанами сердца

В клиническом испытании фазы II, в которое суммарно было включено 252 пациента, изучалось применение дабигатрана этексилата и варфарина у пациентов, недавно перенесших хирургическую операцию по замене клапана сердца на механический (находящихся на госпитализации после операции), и у пациентов, которым подобная операция была проведена более трех месяцев назад. В группе пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, наблюдалось большее количество случаев развития тромбоэмболических осложнений (в основном инсульты и тромбозы искусственного клапана сердца, сопровождающиеся и несопровождающиеся клинической симптоматикой) и кровотечений по сравнению с группой пациентов, принимавших варфарин. У недавно прооперированных пациентов большие кровотечения, в основном, проявлялись как послеоперационный геморрагический перикардиальный выпот, особенно у тех пациентов, которые после операции по замене сердечного клапана начали принимать дабигатрана этексилат рано (т.е. на 3-й день) после протезирования.


Дети 
Фармакокинетика и фармакодинамика дабигатрана этексилата при приеме два раза в сутки в течение последующих трех дней (всего 6 доз) в конце стандартной антикоагулянтной терапии оценивались в открытом испытании по безопасности и переносимости у 9 стабильных подростков (12-<18 лет). Все пациенты принимали перорально начальную дозу 1,71 (±10%) мг/кг дабигатрана этексилата (80% дозы для взрослых 150 мг/70 кг, откорректированной в зависимости от массы тела пациента). На основании концентрации дабигатрана и клинической оценки доза впоследствии была изменена до целевой дозы 2,14 (±10%) мг/кг дабигатрана этексилата (100% дозы для взрослых, откорректированной в зависимости от массы тела пациента). Переносимость дабигатрана этексилат капсул у этой небольшой группы подростков была удовлетворительная, зарегистрировано только три случая легких и транзиторных побочных реакций у двух пациентов. В связи с относительно низкой экспозицией, в показателях коагуляции через 72 часа (предполагается минимальная концентрация дабигатрана в стационарном состоянии или в условиях, близких к стационарному состоянию) наблюдалось незначительное увеличение АЧТВ максимально в 1,60 раз, ЭВС в 1,86 раза, Hemoclot® ТТ (Anti-FIIa) в 1,36 раза соответственно. Концентрации дабигатрана в плазме крови через 72 часа были относительно низкими и составляли 32,9- 97,2 нг/мл при конечных дозах 100-150 мг (среднее геометрическое дозы корректировало концентрацию дабигатрана в плазме крови 0,493 нг/мл/мг).

Фармакокинетика

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразами гидролиза в активный дабигатран является основной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь Прадакса составляет около 6,5%.

После приема внутрь Прадакса фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации в плазме с достижением C_max в течение 0,5-2 часов.

Всасывание

В испытании по изучению всасывания дабигатрана этексилата через 1-3 часа после операции продемонстрировано замедление всасывания по сравнению со здоровыми добровольцами. Выявлено плавное нарастание кривой концентрация-время без появления пика концентрации в плазме крови. Пик плазменной концентрации достигался через 6 часов после приема. Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут замедлять всасывание независимо от лекарственной формы лекарственного средства. В другом испытании было показано, что медленное всасывание или его задержка наблюдается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро с достижением пика концентрации через 2 часа после приема.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения пика плазменной концентрации замедляется на 2 часа.

С_max и площадь под кривой концентрация-время (AUC) были пропорциональны дозе.
Биодоступность при приеме внутрь может увеличиваться приблизительно на 75% после однократной дозы и на 37% в равновесном состоянии по сравнению со стандартными капсулами при приеме гранул без капсульной оболочки из гидроксипропилметилцеллюлозы. Следовательно, целостность капсулы при применении должна сохраняться, чтобы избежать случайного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата.

Распределение
Установлена низкая способность (34-35%) связывания дабигатрана с белками плазмы крови человека вне зависимости от концентрации препарата. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация
Метаболизм и экскреция дабигатрана изучались у здоровых добровольцев (мужчины) после однократного внутривенного введения радиоактивно-меченного дабигатрана. Выделение препарата происходило в основном через почки (85%). Экскреция с калом составляла около 6% от введенной дозы. В течение 168 часов после введения препарата выведение общей радиоактивности составляло 88-94% от введенной дозы.
Дабигатран подвергается конъюгации с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существует 4 позиционных изомера: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном через почки в неизмененном виде. Скорость выведения составляет приблизительно 100 мл/мин., что соответствует скорости гломерулярной фильтрации.

Выведение
Плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный период полувыведения в среднем составляет около 11 часов у здоровых пожилых пациентов. После приема многократных доз период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Однако период полувыведения увеличивается, если функция почек снижена, как показано в таблице 1.

Фармакокинетика в особых группах пациентов
Нарушение функции почек
У добровольцев с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин.) в испытаниях фазы I экспозиция (AUC) дабигатрана после приема внутрь была в 2,7 раза выше по сравнению с добровольцами с нормальной функцией почек.
В группе, включавшей небольшое число добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин.), экспозиция (AUC) дабигатрана и период полувыведения возрастали соответственно в 6 и 2 раза по сравнению с группой добровольцев с нормальной функцией почек.
Таблица 1 Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых добровольцев и пациентов со сниженной функцией почек

Дополнительно экспозиция дабигатрана (при минимальной и максимальной концентрации) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом испытании у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин.), принимавших дабигатрана эстексилат 75 мг два раза в сутки. Данный режим дозирования приводил к средней геометрической минимальной концентрации 155 нг/мл (gCV 76,9%), которая определялась непосредственно перед приемом следующей дозы, и к средней геометрической максимальной концентрации 202 нг/мл (gCV 70,6%), которая определялась в течение двух часов после приема последней дозы.
Клиренс дабигатрана исследовался у 7 пациентов без фибрилляции предсердий с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Диализ проводился в течение 4 часов при скорости диализата 700 мл/мин., кровотока — 200 мл/мин. или 350-390 мл/мин., что привело к уменьшению концентрации дабигатрана на 50%-60% соответственно. Количество вещества, удаляемого при диализе, пропорционально скорости кровотока до скорости кровотока 300 мл/мин.
Антикоагулянтное действие дабигатрана уменьшалось при снижении его концентрации в плазме крови, однако на фармакокинетику/фармакодинамику диализ влияния не оказывал.
Срединное значение клиренса креатинина (КК) в RE-LY составляло 68,4 мл/мин. Почти у половины (45,8%) пациентов в RE-LY КК был >50-<80 мл/мин. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин.) концентрация дабигатрана в плазме крови до приема дозы и после была в среднем в 2,29 и 1,81 раз выше соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин.).
Срединное значение КК в испытании RE-COVER составило 100,4 мл/мин. 21,7% пациентов были с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК >50-<80 мл/мин.), у 4,5% пациентов нарушение функции почек было средней степени тяжести (КК между 30 и 50 мл/мин.). У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести равновесная концентрация была в среднем в 1,8 раз и 3,6 раз выше концентрации дабигатрана в плазме крови до приема очередной дозы по сравнению с пациентами с КК >80 мл/мин. соответственно. В испытании RE-COVER II были получены схожие значения КК.
Срединное значение КК в испытаниях RE-MEDY и RE-SONATE составило 99,0 мл/мин. и 99,7 мл/мин. соответственно. У 22,9% и 22,5% пациентов КК был >50-<80 мл/мин., у 4,1% и 4,8% КК был между 30 и 50 мл/мин.

Пожилые пациенты
Специальные фармакокинетические испытания с участием пожилых пациентов в испытании фазы I показали увеличение AUC на 40-60%, а С_max более чем на 25% по сравнению с молодыми добровольцами.
Зависимость экспозиции дабигатрана от возраста подтвердилась в испытании RE-LY: у пациентов в возрасте 75 лет и старше минимальная концентрация была на 31% выше, а у пациентов младше 65 лет минимальная концентрация была на 22% ниже по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет.

Нарушение функции печени
У 12 пациентов со средним нарушением печеночной функции (степень В по Чайлд- Пью) не было выявлено изменений экспозиции дабигатрана по сравнению с контрольной группой.

Масса тела
Минимальная концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела более 100 кг по сравнению с пациентами с массой тела от 50 до 100 кг. Большинство (80,8%) пациентов имели массу тела от 50 до 100 кг, четких различий выявлено не было. Данные о пациентах с массой тела менее 50 кг ограничены.

Пол
Экспозиция действующего вещества в испытаниях по первичной профилактике ВТЭ у женщин была приблизительно на 40%-50% выше.
У женщин с фибрилляцией предсердий минимальные и после приема дозы концентрации были выше на 30%.
Коррекция режима дозирования не требуется.

Фармакокинетическое взаимодействие
Испытания по определению взаимодействия in vitro не продемонстрировали ингибирования или индукции цитохрома Р450. Это также было подтверждено при проведении исследований in vivo на здоровых добровольцах, для которых не было получено данных о каком-либо взаимодействии между дабигатрана этексилатом и следующими лекарственными средствами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (субстрат Р-гликопротеина) и диклофенак (CYP2C9).

Прадакса капсулы 75 мг и 110 мг
Первичная профилактика венозных тромбоэмболий у взрослых пациентов после операций тотального эндопротезирования тазобедренного сустава или тотального эндопротезирования коленного сустава.
Прадакса капсулы 110 мг
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими из следующих факторов риска: инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст ≥75 лет, сердечная недостаточность (≥ класса II согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)), сахарный диабет, артериальная гипертензия.
Лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых.

Режим дозирования
ПРАДАКСА капсулы 75 мг и 110 мг: первичная профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после ортопедических операций
Рекомендованная доза ПРАДАКСА и продолжительность лечения при первичной профилактике венозных тромбоэмболий после ортопедических операций представлены в таблице 2.
Таблица 2 Рекомендованная доза и продолжительность лечения при первичной профилактике венозных тромбоэмболий после ортопедических операций

*Дополнительную информацию для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, одновременно принимающих верапамил, см. в подразделе «Особые группы пациентов».
Для обоих видов оперативных вмешательств, если гемостаз не достигнут, начало терапии следует отложить. Если лекарственное средство не принималось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул однократно в сутки.

Оценка функции почек до и во время лечения ПРАДАКСА
Все пациенты и особенно пожилые пациенты (старше 75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто развиваться в данной возрастной группе:
• До начала приема ПРАДАКСА следует оценить функцию почек, рассчитав клиренс креатинина, чтобы не допустить назначение лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции почек (т.е. с клиренсом креатинина <30 мл/мин.).
• Необходимо проводить оценку функции почек во время лечения при подозрении на развитие почечной недостаточности (например, гиповолемия, дегидратация, одновременный прием некоторых лекарственных средств).
Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин.) должен использоваться метод Кокрофта-Голта:

Клиренс креатинина (мкмоль/л) = 

1,23 × (140 — возраст (в годах)) × масса тела (кг) (× 0,85 для женщин) 

                                                                                      сывороточный креатинин (мкмоль/л)

Клиренс креатинина (мг/дл) =   

(140 — возраст (в годах)) × масса тела (кг) (× 0,85 для женщин) 

                                                                    72 × сывороточный креатинин (мг/дл)

Пропущенная доза
Пропущенную дозу ПРАДАКСА принимают на следующий день в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Прекращение приема ПРАДАКСА
Не следует прекращать лечение ПРАДАКСА без рекомендации врача. Следует проинформировать пациентов, что нужно обратиться к лечащему врачу если развиваются желудочно-кишечные симптомы, такие как диспепсия.

Изменение лечения
Переход от лечения ПРАДАКСА к парентеральному введению антикоагулянтов
Перед переходом от приема ПРАДАКСА на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часа после приема последней дозы ПРАДАКСА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Переход от лечения парентеральными антикоагулянтами к приему ПРАДАКСА
Прекращают введение парентерального антикоагулянта и начинают прием ПРАДАКСА за 0-2 часа до введения очередной дозы заменяемого парентерального антикоагулянта или во время его отмены в случае продолжительного лечения (например, при применении нефракционированного гепарина внутривенно).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек
ПРАДАКСА противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.).
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин.) рекомендуется снизить дозу, как указано в таблице 2.

Одновременное применение ПРАДАКСА и ингибиторов Р-гликопротеина от легких до умеренных, например, амиодарона, хинидина или верапамила
Пациентам следует снизить дозу, как указано в таблице 2. В этом случае ПРАДАКСА и вышеуказанные лекарственные средства должны приниматься одновременно.
Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести, одновременно принимающим верапамил, может потребоваться снижение дозы ПРАДАКСА до 75 мг/сутки.

Пожилые пациенты
Для пожилых пациентов старше 75 лет рекомендуется снизить дозу, как указано в таблице 2.

Масса тела
Опыт клинического применения пациентами с массой тела менее 50 или более 110 кг ограничен. Согласно имеющимся клиническим и кинетическим данным корректировка режима дозирования не требуется, однако рекомендуется тщательное клиническое наблюдение таких пациентов.

Пол
Корректировка режима дозирования не требуется.

Дети
Опыт применения у детей ПРАДАКСА по показанию «Первичная профилактика венозных тромбоэмболий у взрослых пациентов после операций тотального эндопротезирования тазобедренного сустава или тотального эндопротезирования коленного сустава» отсутствует.

ПРАДАКСА капсулы 110 мг: профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска, лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых
Рекомендуемые дозы ПРАДАКСА для показаний: профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска, лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых приведены в таблице 3.
Таблица 3 Рекомендуемые дозы для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска, лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактики рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых

Для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен/легочной эмболии рекомендации по применению ПРАДАКСА в дозе 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки) основываются на анализе фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства и не изучались в данных клинических условиях.
В случае непереносимости ПРАД АКСА пациентам следует немедленно обратиться к врачу с тем, чтобы была назначена альтернативная терапия по профилактике инсульта и системной эмболии, ассоциированных с фибрилляцией предсердий, или для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен/легочной эмболии.

Оценка функции почек до и во время лечения ПРАДАКСА
Все пациенты и особенно пожилые пациенты (старше 75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто развиваться в данной возрастной группе:
• До начала приема ПРАДАКСА следует оценить функцию почек, рассчитав клиренс креатинина, чтобы не допустить назначение лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции почек (т.е. с клиренсом креатинина <30 мл/мин.). Необходимо проводить оценку функции почек во время лечения при подозрении развития почечной недостаточности (например, гиповолемия, дегидратация, одновременный прием некоторых лекарственных средств).
Дополнительное требование для пациентов с нарушением функции почек средней или легкой степени тяжести, а также пациентов старше 75 лет:
• В процессе лечения ПРАДАКСА функция почек должна контролироваться, по меньшей мере, один раз в год или чаще в определенных клинических ситуациях при подозрении на снижение функции почек (например, гиповолемия, дегидратация, одновременный прием некоторых лекарственных средств).
Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин.) должен использоваться метод Кокрофта-Голта.

Длительность применения
Длительность применения ПРАДАКСА для показаний: профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска, лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых приведена в таблице 4.
гастроэзофагеальным рефлюксом
Другие пациенты с повышенным риском развития кровотечения
Таблица 4 Длительность применения ПРАДАКСА для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска, лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактики рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых пациентов

Пропущенная доза
Пропущенную дозу ПРАДАКСА можно принять, если осталось 6 часов до следующего приема лекарственного средства. Если до следующего приема капсулы осталось менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.
Нельзя принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Прекращение приема ПРАДАКСА
Не следует прекращать лечение ПРАДАКСА без рекомендации врача. Следует проинформировать пациентов, что нужно обратиться к лечащему врачу если развиваются желудочно-кишечные симптомы, такие как диспепсия.

Изменение лечения
Переход от лечения ПРАДАКСА к парентеральному введению антикоагулянтов
Перед переходом от приема ПРАДАКСА на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 часов после приема последней дозы ПРАДАКСА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Переход от лечения парентеральными антикоагулянтами к приему ПРАДАКСА
Прекращают введение парентерального антикоагулянта и начинают прием ПРАДАКСА за 0-2 часа до введения очередной дозы заменяемого парентерального антикоагулянта или во время его отмены в случае продолжительного лечения (например, при применении нефракционированного гепарина внутривенно).

Переход от лечения ПРАДАКСА к приему антагонистов витамина К
Начало приема антагонистов витамина К должно быть скорректировано с учетом клиренса креатинина пациента следующим образом:
• Если КК ≥50 мл/мин., то прием антагонистов витамина К следует начинать за 3 дня до прекращения приема ПРАДАКСА.
• Если КК ≥30-<50 мл/мин., то прием антагонистов витамина К следует начинать за 2 дня до прекращения приема ПРАДАКСА.
Поскольку ПРАДАКСА может увеличивать МНО (международное нормализированное отношение), МНО будет достоверно отражать эффект антагонистов витамина К после прекращения приема ПРАДАКСА как минимум на 2 дня. До этого МНО следует интерпретировать с осторожностью.

Переход от лечения антагонистами витамина К к приему ПРАДАКСА
Прием антагонистов витамина К должен быть прекращен. ПРАДАКСА может применяться, как только МНО будет меньше 2,0.

Кардиоверсия (профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска)
Пациенты могут продолжать прием ПРАДАКСА при проведении кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска)
Для режима дозирования ПРАДАКСА 110 мг два раза в сутки данные отсутствуют.

Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием (профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска)
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые подвергаются чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием, могут принимать ПРАДАКСА в комбинации с антиагрегантами после достижения гемостаза.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты
Для изменения режима дозирования у пожилых пациентов см. таблицу 3.

Пациенты с риском развития кровотечения
Пациенты с повышенным риском развития кровотечения должны тщательно клинически наблюдаться для определения признаков кровотечения или анемии. Доза может быть скорректирована по усмотрению врача после оценки потенциальной пользы и риска для каждого отдельного пациента (см. таблицу 3). Тест на коагуляцию (см. раздел «Меры предосторожности») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванным чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если обнаружена чрезмерная экспозиция дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется уменьшение суточной дозы до 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки). При возникновении клинически значимого кровотечения, лечение должно быть прервано.
Для пациентов с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом следует рассмотреть уменьшение дозы ПРАДАКСА в связи с возможным увеличением риска большого желудочно-кишечного кровотечения, как указано в таблице 3.

Нарушение функции почек
ПРАДАКСА противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.).
Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-≤80 мл/мин.) корректировка режима дозирования не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин.) ПРАДАКСА так же следует принимать внутрь в суточной дозе 300 мг (по одной капсуле 150 мг два раза в сутки). Однако для пациентов с высоким риском кровотечения следует рассмотреть снижение суточной дозы до 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение пациентов с нарушением функции почек.

Одновременное применение ПРАДАКСА и ингибиторов Р-гликопротеина от легких до умеренных, например, амиодарона, хинидина или верапамила
Корректировка режима дозирования при одновременном применении с амиодароном или хинидином не требуется.
Рекомендуется уменьшение дозы для пациентов, одновременно принимающих верапамил, как указано в таблице 3. В этом случае ПРАДАКСА и верапамил должны приниматься одновременно.

Масса тела
Корректировка режима дозирования не требуется. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение пациентов с массой тела менее 50 кг.

Пол
Корректировка режима дозирования не требуется

Дети
Опыт применения ПРАДАКСА у детей по показанию «Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий» отсутствует.
Безопасность и эффективность применения ПРАДАКСА у детей от рождения до 18 лет по показанию «Лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых» не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные приводятся в разделах «Фармакодинамика» и «Побочное действие», однако рекомендации по режиму дозирования лекарственного средства отсутствуют.

Способ применения
ПРАДАКСА следует принимать внутрь.
Капсулы могут приниматься независимо от приема пищи. ПРАДАКСА следует проглатывать целиком и запивать стаканом воды, чтобы облегчить попадание лекарственного средства в желудок.
Пациенты должны быть проинструктированы о том, что капсулу нельзя вскрывать, т.к. это может увеличить риск кровотечения.

Рекомендации по извлечению капсул из блистера
— Оторвите одну ячейку с капсулой от блистера по перфорированной линии.
— Выньте капсулу из блистера, отслаивая фольгу.
— Не выдавливайте капсулу через фольгу.
— Удаляйте фольгу настолько, чтобы было удобно извлечь капсулу.

Была проведена оценка безопасности ПРАДАКСА в десяти испытаниях фазы III, включавших 23393 пациента, принимавших ПРАДАКСА (см. таблицу 5).
Таблица 5 Количество испытуемых пациентов, максимальная суточная доза в испытаниях фазы III

Нежелательные реакции наблюдались у около 9% пациентов после операции эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов (краткосрочное лечение в течение до 42 дней), 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, проходивших лечение по профилактике инсульта и системной эмболии (долговременное лечение в течение до 3 лет), 14% пациентов, принимавших лекарственное средство для лечения тромбоза глубоких вен/легочной эмболии, и 15% пациентов, проходивших лечение с целью профилактики тромбоза глубоких вен/легочной эмболии.
Кровотечение – наиболее часто сообщаемое нежелательное явление, которое наблюдалось приблизительно у 14% пациентов, проходящих краткосрочное лечение после плановой операции эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов, 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших лекарственное средство для профилактики инсульта и системной эмболии и 14,4% пациентов, принимавших лекарственное средство для лечения тромбоза глубоких вен/легочной эмболии. Кроме того, кровотечение развивалось у 19,4% пациентов в испытании RE-MEDY по профилактике тромбоза глубоких вен/легочной эмболии и у 10,5% пациентов в испытании RE-SONATE по профилактике тромбоза глубоких вен/легочной эмболии.
В связи с тем, что популяции пациентов, принимавших лекарственное средство по каким-либо из трех показаний, не сопоставимы, а случаи кровотечений распространяются на несколько системно-органных классов (СОК), сведения о больших и других кровотечениях приводятся в таблицах 6-11 в зависимости от показания к применению. Редко случающиеся в ходе клинических испытаний серьезные или тяжелые кровотечения вне зависимости от локализации могут привести к потере трудоспособности, могут быть угрожающими жизни или даже привести к летальному исходу.

Резюме в форме таблицы нежелательных реакций
В таблице 6 представлены нежелательные реакции, выявленные в испытаниях по первичной профилактике ВТЭ после операции эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов, испытании по профилактике тромбоэмболического инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и испытаниях по лечению и профилактике тромбоза глубоких вен/легочной эмболии. Нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам (СОК) и частоте, указанной как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Таблица 6 Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечение
Вследствие фармакологического механизма действия, прием ПРАДАКСА может ассоциироваться с повышением риска скрытого или явного кровотечения в любых органах и тканях. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) могут варьироваться в зависимости от места, степени или выраженности кровотечения и/или анемии. В клинических испытаниях кровотечения из слизистых (например, желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще во время длительного лечения ПРАДАКСА по сравнению с лечением антагонистом витамина К. Таким образом, для обнаружения скрытых кровотечений дополнительно к адекватному клиническому наблюдению могут быть рекомендованы лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита. Риск кровотечений может повышаться в некоторых группах пациентов, например, у пациентов со средним нарушением функции почек и/или при одновременном приеме препаратов, влияющих на гемостаз, или сильных ингибиторов Р-гликопротеина. Геморрагические осложнения могут проявляться как слабость, бледность, головокружение, головная боль или необъяснимый отек, одышка и необъяснимый шок.
При приеме ПРАДАКСА были зарегистрированы известные осложнения кровотечений, такие как синдром сдавления и острая почечная недостаточность в связи с гипоперфузией. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния принимающего любые антикоагулянты пациента. В случае неконтролируемого кровотечения может применяться специфический агент обратного действия для дабигатрана (идаруцизумаб).

Первичная профилактика венозных тромбоэмболий после ортопедических операций
В таблице 7 представлено количество пациентов (%) со случаями кровотечения во время приема лекарственного средства для профилактики ВТЭ в двух базовых клинических испытаниях в зависимости от дозы.
Таблица 7 Количество пациентов (%) со случаями кровотечения

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска
В таблице 8 представлены данные по случаям кровотечений, подразделенным на большие кровотечения и другие кровотечения, полученные в базовом испытании по профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Таблица 8 Данные по случаям кровотечений, подразделенным на большие кровотечения и другие кровотечения, полученные в базовом испытании по профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий

У пациентов, рандомизированных в группы ПРАДАКСА, принимавших по 110 мг два. раза в сутки или 150 мг два раза в сутки, риск развития угрожающих жизни кровотечений и интракраниального кровотечения был значительно ниже по сравнению с пациентами, принимавшими варфарин (р <0,05). Обе дозировки ПРАДАКСА статистически значительно реже приводили к развитию кровотечений. У пациентов, принимавших ПРАДАКСА по 110 мг два раза в сутки, риск возникновения серьезных кровотечений значительно ниже по сравнению с пациентами, принимавшими варфарин (относительный риск 0,81; р=0,0027). У пациентов, принимавших ПРАДАКСА по 150 мг два раза в сутки, риск развития большого желудочно-кишечного кровотечения был существенно выше по сравнению с варфарином (относительный риск 1,48; р=0,0005). Данный эффект в основном наблюдался у пациентов ≥75 лет.
Клиническое преимущество дабигатрана в отношении профилактики инсульта и системной эмболии и сниженный риск интракраниальных кровоизлияний в сравнении с варфарином наблюдались во всех индивидуальных подгруппах, например, нарушения функции почек, возраст, одновременный прием антиагрегантов или ингибиторов Р-гликопротеина. При том, что в определенных подгруппах пациентов повышен риск развития больших кровотечений при приеме антикоагулянтов, превышение риска кровотечения для дабигатрана связан с желудочно-кишечными кровотечениями, которые в основном наблюдались в течение первых 3-6 месяцев после начала терапии ПРАДАКСА.

Лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых
В таблице 9 представлены сводные данные по случаям кровотечений, полученные в объединенных базовых испытаниях RE-COVER и RE-COVER II по изучению лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии. При объединении результатов данных испытаний первичные конечные точки безопасности (большое кровотечение, большое или клинически значимое кровотечение и другое кровотечение) отмечались существенно реже, чем у варфарина при номинальном уровне значимости 5%.
Таблица 9 Данные по случаям кровотечений, полученные в испытаниях RE-COVER и RE-COVER II по изучению лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии

Учитывались случаи кровотечений при применении обоих лекарственных средств (ПРАДАКСА и варфарин), начиная с первого приема дабигатрана этексилат или варфарина после прекращения парентеральной терапии (только период пероральной терапии). Таким образом, рассматривались все случаи кровотечений, возникавшие во время терапии ПРАДАКСА, а также во время применения варфарина, за исключением кровотечений, наблюдавшихся в период перехода с терапии варфарином на терапию парентеральными средствами.
В таблице 10 представлены данные по случаям кровотечений, полученные в базовом испытании RE-MEDY по профилактике тромбоза глубоких вен и легочной эмболии. Некоторые кровотечения (большое или клинически значимое кровотечение, другое кровотечение) отмечались существенно реже при номинальном уровне значимости 5% у пациентов, принимавших ПРАДАКСА, в сравнении с пациентами, принимавшими варфарин.
Таблица 10 Данные по случаям кровотечений, полученные в RE-MEDY по профилактике тромбоза глубоких вен и легочной эмболии

* Отношение рисков не может быть оценено, т.к. нет случая в какой-либо из групп лечения.
В таблице 11 представлены данные по случаям кровотечений, полученные в базовом испытании RE-SONATE по профилактике тромбоза глубоких вен и легочной эмболии. Некоторые кровотечения (большое или клинически значимое кровотечение, другое кровотечение) отмечались существенно реже при номинальном уровне значимости 5% у пациентов, принимавших ПРАДАКСА, в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо.
Таблица 11 Данные по случаям кровотечений, полученный в испытании RE-SONATE по профилактике тромбоза глубоких вен и легочной эмболии

* Отношение рисков не может быть оценено, т.к. нет случая в какой-либо из групп лечения.

Дети (лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых)
В клиническом испытании 1160.88 перорально начальную дозу дабигатрана этексилата 1,71 (±10%) мг/кг массы тела получили всего 9 подростков (возраст от 12 до <18 лет) с диагнозом первичная ВТЭ.
Исходя из концентраций дабигатрана, полученных с помощью определения разбавленного тромбинового времени, и клинической оценки, доза была скорректирована до целевой дозы дабигатрана этексилата 2,14 (±10%) мг/кг массы тела. Во время терапии у 2 (22,1%) пациентов наблюдались легкие, связанные с дабигатрана этексилатом, нежелательные явления (гастроэзафагеальный рефлюкс/боль в животе; дискомфорт в желудке), у 1 (11,1%) пациента через более 3 дней после отмены дабигатрана этексилата сообщалось о серьезном нежелательном явлении, не связанном с лечением (рецидив венозной тромбоэмболии вен ноги).

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ.
• Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин.).
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Нарушения или состояния, которые рассматриваются как существенный фактор риска большого кровотечения. Данные нарушения или состояния могут включать следующие расстройства: имеющаяся или недавняя язва желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном мозге, позвоночнике, офтальмологическая операция, недавнее интракраниальное кровоизлияние, диагностированный или подозреваемый варикоз вен пищевода, артериовенозная мальформация, аневризмы сосудов или серьезные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.
• Одновременный прием с каким-либо антикоагулянтом, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.) за исключением особых случаев: это изменение антикоагулянтной терапии, при применении НФГ в дозах, необходимых для поддержания функционирования центрального венозного или артериального катетера, или при применении НФГ во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий.
• Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может оказать влияние на выживаемость.
• Сопутствующее системное лечение следующими сильными ингибиторами Р-гликопротеина: кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном.
• Протезированные клапаны сердца при необходимости антикоагулянтного лечения.

Применение ПРАДАКСА в дозах, превышающих рекомендованные, подвергает пациента повышенному риску кровотечения.
При подозрении передозировки для установления риска кровотечения может помочь определение антикоагулянтной активности. Стандартизированный количественный анализ разбавленного ТВ или повторные определения разбавленного ТВ позволяют предположить время достижения определенной концентрации дабигатрана, кроме того, можно предпринять дополнительные меры, например, можно провести диализ.
Чрезмерная антикоагуляция может потребовать прекращение приема ПРАДАКСА. Учитывая, что основной путь выведения дабигатрана через почки, рекомендуется поддерживать адекватный диурез. В связи с низкой способностью связываться с белками плазмы крови, дабигатран выводится при диализе, однако в клинических испытаниях имеется ограниченный опыт использования диализа в такой ситуации (см. раздел «Фармакокинетика).

Меры при осложнениях кровотечения
В случае развития осложнений кровотечения лечение ПРАДАКСА должно быть прекращено для выяснения источника кровотечения. В зависимости от клинической ситуации должно быть проведено соответствующее поддерживающее лечение, например, хирургический гемостаз и восполнение объема циркулирующей крови по усмотрению врача.
В ситуациях, когда требуется быстрое ингибирование антикоагулянтного эффекта ПРАДАКСА возможно использование специфического агента обратного действия (ПРАКСБАЙНД, идаруцизумаб), являющегося антагонистом фармакодинамического эффекта ПРАДАКСА (см. раздел «Меры предосторожности»).
Может быть рассмотрена возможность применения концентратов факторов свертывания (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa.
Существуют некоторые экспериментальные доказательства в поддержку роли этих средств в обратимости антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные о пользе их назначения в клинических условиях, а также о возможном риске тромбоэмболии существенно ограничены. При назначении указанных лекарственных средств результаты
тестов по оценке системы свертывания могут быть недостоверными. Следует проявлять осторожность при их интерпретации. Также следует соблюдать осторожность при рассмотрении возможности назначения концентратов тромбоцитов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения, или были использованы антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Все симптоматическое лечение должно назначаться врачом.
В зависимости от доступности в конкретном регионе следует рассмотреть возможность консультации эксперта гематолога в случае развития большого кровотечения.

Риск развития кровотечения
ПРАДАКСА следует применять с осторожностью при повышенном риске развития кровотечения, или при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз посредством ингибирования агрегации тромбоцитов. Во время лечения ПРАДАКСА кровотечения могут возникать в любом месте. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита или снижении артериального давления по неизвестной причине необходимо начать поиск места кровотечения.
В ситуациях с жизнеугрожающим или неконтролируемым кровотечением, когда требуется быстрое блокирование антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может применяться специфический агент обратного действия (ПРАКСБАЙНД, идаруцизумаб).
В клинических испытаниях ПРАДАКСА ассоциировалось с более частыми большими желудочно-кишечными кровотечениями. Повышенный риск наблюдался при приеме ПРАДАКСА 150 мг два раза в сутки пожилыми пациентами (≥75 лет). К другим факторам риска (см. также таблицу 12) относится сопутствующее лечение ингибиторами агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел, ацетилсалициловая кислота или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы риска
В таблице 12 приводятся факторы, способствующие повышению риска кровотечения.
Таблица 12 Факторы, способствующие повышению риска кровотечения

Имеются ограниченные данные применения у пациентов с массой тела менее 50 кг.

Меры предосторожности и управление риском кровотечения
Меры при осложнениях кровотечений см. также в разделе «Передозировка».

Оценка польза/риск
При наличии повреждений, состояний, процедур и/или фармакологического лечения (НПВС, антиагреганты, СИОЗС и СИОЗСиН), существенно повышающих риск большого кровотечения, требуется тщательная оценка соотношения польза/риск. ПРАДАКСА следует назначать, если польза от применения лекарственного средства превышает риск кровотечения.

Тщательное клиническое наблюдение
Рекомендуется тщательное наблюдение за признаками кровотечения или анемии в течение всего периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 12). Особую осторожность следует проявлять при приеме ПРАДАКСА совместно с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-гликопротеина), прежде всего при возникновении кровотечений в частности у пациентов с легким или средним нарушением функции почек.
Рекомендуется тщательное наблюдение за признаками кровотечения у пациентов, одновременно получающих НПВС.

Прекращение приема ПРАДАКСА
Пациенты, у которых развивается острая почечная недостаточность, должны прекратить прием ПРАДАКСА.
При развитии тяжелых кровотечений лечение должно быть прекращено и обнаружен источник кровотечения. Можно рассмотреть использование специфического агента обратного действия для ПРАДАКСА (идаруцизумаб) (см. подраздел «Комплекс мероприятий при осложнении кровотечений»).

Снижение дозы
Снижение дозы рекомендуется, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Использование ингибиторов протонной помпы
Для предотвращения желудочно-кишечного кровотечения следует рассмотреть применение ингибиторов протонной помпы.

Лабораторные параметры свертываемости крови
Несмотря на то, что применение ПPАДАКСА не требует рутинного мониторинга антикоагулянтного лечения, определение антикоагулянтной активности, связанной с дабигатраном, может помочь обнаружить повышенную экспозицию дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.
Разбавленное тромбиновое время (разбавленное ТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, однако результаты следует интерпретировать с осторожностью в связи с вариабельностью между тестами. Тест МНО (международное нормализованное отношение) недостоверен у пациентов, принимающих ПРАДАКСА, имеются сообщения о ложном увеличении МНО. Поэтому выполнять тест МНО не нужно.
В таблице 13 приводятся пороговые значения результатов определения антикоагулянтной активности при минимальной концентрации лекарственного средства, которые могут ассоциироваться с повышенным риском развития кровотечения.
Таблица 13 Результаты определения антикоагулянтной активности при минимальной концентрации препарата, которые могут ассоциироваться с повышенным риском кровотечения

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта
Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта можно рассматривать, если у пациента показатели разбавленного тромбинового времени, экаринового времени свертывания или активированного частичного тромбопластинового времени не превышают верхнюю границу нормы в соответствии с локальной системой измерения результатов.

Хирургические операции и вмешательства
У пациентов, принимающих ПРАДАКСА после хирургической операции или инвазивных процедур, повышен риск развития кровотечения. В связи с этим может потребоваться временное прекращение приема ПРАДАКСА.
Пациенты могут продолжать прием ПРАДАКСА при проведении кардиоверсии. Данные о проведении катетерной абляции при фибрилляции предсердий у пациентов при режиме дозирования ПРАДАКСА 110 мг два раза в сутки отсутствуют.
Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения в связи с оперативными вмешательствами, в таких случаях рекомендуется мониторинг антикоагулянтного лечения. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может увеличиваться. Это следует заранее учитывать при назначении любых процедур. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Фармакодинамика» и «Меры предосторожности») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза.

Экстренная хирургия или процедуры
Применение ПРАДАКСА должно быть временно прекращено. При необходимости быстрого прекращения эффекта антикоагулянта для ПРАДАКСА существует специфический агент обратного действия (ПРАКСБАЙНД, идаруцизумаб).
Терапия, направленная на блокирование действия дабигатрана, подвергает пациентов тромботическому риску в связи с основным заболеванием.
Лечение ПРАДАКСА можно возобновить через 24 часа после введения ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб), если пациент клинически стабилен, и был достигнут адекватный гемостаз.

Неотложная хирургия/вмешательства
Применение ПРАДАКСА должно быть временно прекращено. Операция/вмешательство должно быть, по возможности, отложено минимально на 12 часов после приема последней дозы. Если оперативное вмешательство не может быть отложено, риск кровотечения может повышаться. Данный риск кровотечения следует соизмерять со срочностью вмешательства.

Плановая хирургия
По возможности, необходимо отменить ПРАДАКСА как минимум за 24 часа до инвазивной или хирургической процедуры. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при серьезной операции, когда может потребоваться полный гемостаз, следует рассмотреть возможность прекращения приема ПРАДАКСА за 2-4 дня до операции.
Рекомендации по отмене приема ПРАДАКСА до инвазивных и хирургических процедур представлены в таблице 14.
Таблица 14 Рекомендации по отмене приема ПРАДАКСА до инвазивных и хирургических процедур

Спинальная анестезия/эпидуралъная анестезия/люмбальная пункция
Такая процедура, как спинальная анестезия, может потребовать адекватного гемостаза. Риск спинальной или эпидуральной гематомы может повышаться в случаях травматичной или повторной пункции, а также при длительном использовании эпидуральных катетеров. После удаления катетера прием первой дозы ПРАДАКСА следует отложить минимум на два часа. Такие пациенты требуют регулярного контроля неврологических симптомов возможного развития спинальной или эпидуральной гематомы.

Послеоперационный период
После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства следует как можно быстрее возобновить или начать прием ПРАДАКСА, если позволяет клиническая ситуация, и был достигнут адекватный гемостаз.
Назначать лекарственное средство пациентам с риском развития кровотечения или пациентам с риском повышенного эффекта дабигатрана, в особенности пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин.) следует с осторожностью.

Пациенты с высоким риском летального исхода во время операции и наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений
Данные по эффективности и безопасности ПРАДАКСА для таких пациентов ограничены, лекарственное средство следует назначать с осторожностью.

Операции при переломе бедра
Данные по применению ПРАДАКСА у пациентов, подвергшихся операции при переломе бедра, отсутствуют. Применение ПРАДАКСА не рекомендуется.

Нарушение функции печени
Пациенты с уровнем печеночных ферментов, превышавшем в 2 раза верхнюю границу нормы, исключались из основных испытаний. Опыт клинического применения лекарственного средства у данных пациентов отсутствует. ПРАДАКСА не рекомендуется для применения у данной популяции пациентов. Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может оказать влияние на выживаемость, — являются противопоказанием.

Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина
Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина следует избегать, т.к. данные комбинации могут привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Инфаркт миокарда
В испытании фазы III RE-LY (профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска) частота встречаемости инфаркта миокарда составила 0,82, 0,81 и 0,64%/год в группе дабигатрана этексилата 110 мг два раза в сутки, дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки и варфарина соответственно; относительный риск для дабигатрана увеличивался на 29% и 27% по сравнению с варфарином. Независимо от терапии наибольший абсолютный риск инфаркта миокарда наблюдался в следующих подгруппах со схожим относительным риском: пациенты с предшествующим инфарктом миокарда, пациенты ≥65 лет с сахарным диабетом или ишемической болезнью сердца, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40%, а также пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести. Кроме того, более высокий риск инфаркта миокарда был выявлен у пациентов одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел или только клопидогрел.
В трех испытаниях с активным контролем фазы III (лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной
эмболии у взрослых) у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, был выявлен более высокий риск инфаркта миокарда по сравнению с пациентами, принимавшими варфарин: 0,4% в сравнении с 0,2% в непродолжительных испытаниях RE-COVER и RE-COVER II и 0,8% в сравнении с 0,1% в длительном испытании RE-MEDY. В данном испытании увеличение было статистически значимым (р=0,022).
В испытании RE-SONATE, в котором проводилось сравнение дабигатрана этекссилата и плацебо, риск ИМ составил 0,1% у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.

Пациенты с раком в активной форме (лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых)
Эффективность и безопасность лекарственного средства при лечении тромбоза глубоких вен/легочной эмболии у пациентов с раком в активной форме не установлены.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности при приеме ПРАДАКСА.
Беременность
Данные о применении ПРАДАКСА во время беременности ограничены. Испытания на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека не установлен.
ПРАДАКСА не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.
Лактация
Клинические данные об эффекте дабигатрана на новорожденных при грудном вскармливании отсутствуют.
Грудное вскармливание во время применения ПРАДАКСА следует прекратить.
Фертильность
Клинические данные отсутствуют.
В испытаниях на животных влияние на фертильность самок проявлялось в форме уменьшения имплантаций и увеличения доимплантационной потери при введении дозы 70 мг/кг (что в 5 раз выше концентрации в плазме крови у пациентов). Других эффектов на фертильность самок не наблюдалось. Влияние на фертильность самцов не обнаружено. При токсичных дозах для самок (в 5-10 раз выше концентрации в плазме крови у пациентов) у крыс и кроликов наблюдалось уменьшение массы тела плода и снижение эмбриофетальной выживаемости, а также увеличение изменчивости плодов. В испытании в пренатальный и постнатальный периоды наблюдалось увеличение смертности плодов при дозах, которые были токсичны для самок (доза в 4 раза выше концентрации в плазме крови у пациентов).

ПРАДАКСА не оказывает или оказывает незначительное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Взаимодействие с транспортерами
Дабигатрана этексилат является субстратом для эффлюкс-транспортеров Р-гликопротеина. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (см. таблицу 15) может привести к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.
Если не указано иначе, требуется тщательное клиническое наблюдение (симптомов кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-гликопротеина. При одновременном приеме с некоторыми ингибиторами Р-гликопротеина, может потребоваться снижение дозы (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Меры предосторожности»»).
Таблица 15 Взаимодействие с транспортерами

Антикоагулянты и антиагреганты
Опыт применения ПРАДАКСА со следующими лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения при одновременном применении с ПРАДАКСА, либо ограничен, либо отсутствует: антикоагулянты – несанкционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины, производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики, антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты; антиагреганты – антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон.
Согласно данным, полученным в испытании фазы III RE-LY, было установлено, что одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана этексилатом и с варфарином увеличивает количество клинически значимых кровотечений приблизительно в 2,5 раза. В основном это имеет отношение к случаям перехода от применения одного антикоагулянта к другому. Кроме того, наблюдалось увеличение количества случаев кровотечений почти в два раза при одновременном применении антиагрегантов, ацетилсалициловой кислоты или клопидогрела и дабигатрана этексилата или варфарина.
НФГ может применяться в дозах, необходимых для поддержания функционирования центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий.
Таблица 16 Взаимодействие с антикоагулянтами и антиагрегантами

Другие взаимодействия
Таблица 17 Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилелем дабигатрана этексилата и дабигатрана
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома Р450 и не влияют in vitro на ферменты цитохрома Р450 у человека. Поэтому при одновременном применении с дабигатраном лекарственного взаимодействия с соответствующими препаратами не ожидается.

Капсулы 75 мг
По 10 капсул в алюминиевую блистерную упаковку с перфорацией. 1 блистер с инструкцией по применению в картонную пачку.
Капсулы 110 мг
По 10 капсул в алюминиевую блистерную упаковку с перфорацией. 3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 25 °C в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.
Не использовать после истечения срока годности.

По рецепту.

Производитель
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ
Бингер штрассе 173, D-55216, Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Агентство в РБ
г. Минск, ул. В. Хоружей, 22-1402.
Тел.: (+375 17) 242 16 33, факс: (+375 17) 242 16 40.

Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата — после приема внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозных тромбоэмболии (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1-4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 150 или 220 мг один раз в сутки в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; так же в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений.

Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в день) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Профилактика тромбоэмболии у пациентов с протезированными клапанами сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3-х месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатран этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат. кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ, во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

— Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ;

— тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин);

— активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;

— поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;

— существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения;

— одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат ПРАДАКСА® или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера;

— одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;

Особые указания при изъятии капсул из блистера:

— оторвите один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;

— выньте капсулу из блистера, отслаивая фольгу;

— не выдавливайте капсулы через фольгу.

Применение у взрослых:

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 110 мг).

У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 75 мг).

Купить Прадакса в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Одна капсула содержит:

Действующее вещество: 86,48 мг или 126,83 мг дабигатрана этексилата мезилата, что соответствует 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата.

Вспомогательные вещества:

Содержимое капсул: акации камедь; винная кислота, крупнозернистая; винная кислота, порошок; винная кислота, кристаллическая; гипромеллоза; диметикон; тальк; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза).

Состав капсульной оболочки: капсула из гипромеллозы (ГПМЦ) с надпечаткой черными чернилами.

Состав ГПМЦ капсул: каррагинан (Е407); калия хлорид; титана диоксид (Е171); индигокармин (Е132) (только для дозировки 110 мг); гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); вода очищенная.

Состав чернил черных: шеллак, бутанол, изопропанол, краситель железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль, этанол, аммиак водный, калия гидроксид.

Капсулы 75 мг

Продолговатые капсулы, размер 2. Крышка и корпус — непрозрачные, белого цвета. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе — «R75». Цвет надпечатки — черный.

Капсулы 110 мг

Продолговатые капсулы, размер 1. Крышка и корпус — непрозрачные светло-синего цвета. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе — «R110». Цвет надпечатки — черный.

Содержимое капсул — желтоватые пеллеты.

Тромбина ингибитор прямой

АТХ B01AE07 Дабигатран этексилат

Фармакодинамика

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата — после приема внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1-4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз в сутки в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе ПО мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в сутки) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.

Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.

Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.

Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3-х месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ, во всех лечебных группах была низкой.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0,0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Фармакокинетика

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата ПРАДАКСА® составляла приблизительно 6,5%.

После приема внутрь препарата ПРАДАКСА® у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением плазменных концентраций с достижением Сmах в течение 0,5 и 2,0 часов после приема препарата.

Всасывание

Исследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в послеоперационном периоде через 1-3 часа после хирургического вмешательства, показало относительно низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых добровольцев, AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме.

Сmах в плазме крови достигается через 6 часов после применения препарата в послеоперационном периоде за счет влияния таких сопутствующих факторов, как анестезия, парез ЖКТ и выполнение хирургического вмешательства независимо от лекарственной формы препарата. Дальнейшее исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургического вмешательства. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmах в плазме крови через 2 часа после приема препарата.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Сmах в плазме крови на 2 часа.

Сmах и AUC были пропорциональны дозе.

При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Наблюдалась низкая (34-35%), независимая от концентрации степень связывания дабигатрана с белками плазмы крови. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Метаболизм

Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения меченый радиоактивным изотопом дабигатран выводился главным образом почками (85%). Экскреция через ЖКТ составила 6% введенной дозы. Установлено, что через 168 часов после введения меченого радиоактивного препарата 88-94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним терминальным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения терминальный период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при нарушении функции почек, см. «Нарушение функции почек».

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема препарата ПРАДАКСА® была приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана у добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК 10-30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения — приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией пациентов без почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациентов с нарушением функции почек:

Таблица 1. Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациентов с нарушением функции почек

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови и в момент достижения максимальной концентрации препарата в крови) была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с неклапанной ФП с тяжелым нарушением функции почек (определяемым как КК 15-30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение концентрации в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови 155 нг/мл (gCV 76,9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрическое среднее значение максимальной концентрации 202 нг/мл (gCV 70,6%) при измерении через 2 часа после приема последней дозы.

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 часа и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% — 60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока при скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась при уменьшении его концентрации в плазме крови, и процедура не влияла на фармакодинамические/фармакокинетические взаимосвязи.

Медиана КК в исследовании RE-LY составляла 68,4 мл/мин. Практически у половины (45,8%) пациентов в исследовании RE-LY КК составлял >50-<80 мл/мин. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана в плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2,29 раза и 1,81 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (КК ≥80 мл/мин).

Медиана КК в исследовании RE-COVER составляла 100,4 мл/мин. У 21,7% пациентов было легкое нарушение функции почек (КК >50-<80 мл/мин), и у 4,5% пациентов было умеренное нарушение функции почек (КК 30-50 мл/мин). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в 1,8 раза и 3,6 раза выше по сравнению с пациентами с КК >80 мл/мин. Аналогичные значения для КК были обнаружены в исследовании RE-COVER II.

Медиана КК в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляла 99,0 мл/мин и 99,7 мл/мин соответственно. У 22,9% и 22,5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE КК составлял >50-<80 мл/мин, и у 4,1% и 4,8% пациентов КК составлял от 30 до 50 мл/мин.

Пожилые пациенты

В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40%-60% и Сmах более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами.

Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY: с увеличением минимальной концентрации препарата в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижением примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из группы контроля (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Масса тела

Концентрации дабигатрана в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) пациентов были в категории массы тела ≥50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Клинические данные в отношении пациентов с массой тела <50 кг ограничены.

Пол

Экспозиция действующего вещества в исследованиях первичной профилактики ВТЭ была примерно на 40-50% выше у пациентов женского пола; корректировки дозы не требуется.

Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели минимальную концентрацию препарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в среднем на 30% выше. Корректировки дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Этнические группы

Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между этим препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с белком-переносчиком Р-гликопротеина) и диклофенаком (CYP2C9).

— Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава;

— Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, хроническая сердечная недостаточность (≥ II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);

— Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

— Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ;

— Тяжелая степень почечной недостаточности (КК <30 мл/мин);

— Активное клинически значимое кровотечение;

— Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;

— Наличие состояний, при которых повышен риск больших кровотечений, в том числе: имеющиеся или недавние изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии;

— Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат ПРАДАКСА®или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера или при выполнении катетерной аблации при фибрилляции предсердий;

— Одновременное назначение мощных ингибиторов Р-гликопротеина: кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;

— Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;

— Наличие протезированного клапана сердца, требующего назначения антикоагулянтной терапии;

— Беременность и период грудного вскармливания;

— Возраст до 18 лет.

Таблица 2. Факторы риска, которые могут повышать риск кровотечения

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорождённых.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом ПРАДАКСА®. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в сутки независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.

Особые указания при изъятии капсул из блистера:

— оторвите один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;

— выньте капсулу из блистера, отслаивая фольгу;

— не выдавливайте капсулы через фольгу.

Препарат ПРАДАКСА® выпускается в капсулах 75 мг, 110 мг и 150 мг.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава

Рекомендуемые дозы препарата ПРАДАКСА® и продолжительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических операциях приведены в таблице 3.

Таблица 3. Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических операциях.

* Для пациентов с умеренным нарушением функции почек, которые одновременно принимают верапамил, см. «Применение в особых группах пациентов».

Для обеих хирургических операций: если гемостаз не достигнут, начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, то лечение следует начать с 2 капсул 1 раз в сутки.

Оценка функции почек до и во время терапии препаратом ПРАДАКСА®

Для всех пациентов, особенно у пожилых (>75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе:

— Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина.

— Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.).

В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault method).

Пропущенная доза

Рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата ПРАДАКСА® в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата ПРАДАКСА®

Лечение препаратом ПРАДАКСА® не должно быть прекращено без медицинской консультации. Пациенты должны быть проинструктированы обращаться к лечащему врачу, если у них развиваются желудочно-кишечные симптомы, такие как диспепсия.

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата ПРАДАКСА® к парентеральному применению антикоагулянтов

Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 24 часа после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата ПРАДАКСА®

Первая доза препарата ПРАДАКСА® назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 часа перед временем введения его очередной дозы или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина, НФГ).

Применение в особых группах пациентов

Нарушение функции почек

Терапия препаратом ПРАДАКСА® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) (см. Таблицу 3 и разделы «Особые указания» и «Фармакодинамические свойства»).

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА® со слабыми или умеренными ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp), например, с амиодароном, хинидином или верапамилом

Следует снизить дозу, как указано в Таблице 3 (см. также разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В этой ситуации препарат ПРАДАКСА® и указанные лекарственные препараты следует принимать одновременно.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек, которые одновременно принимают верапамил, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата ПРАДАКСА® до 75 мг в сутки (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение у пожилых пациентов

Рекомендуется снижение дозы препарата у пациентов старше 75 лет (см. Таблицу 3 и разделы «Особые указания» и «Фармакодинамические свойства»).

Влияние массы тела

Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 кг или >110 кг в рекомендуемых дозах крайне ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (см. раздел «Особые указания»).

Педиатрическая популяция

Отсутствует обоснование применения препарата ПРАДАКСА® в педиатрической популяции для первичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым выполнено плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или плановое тотальное эндопротезирование коленного сустава.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска

Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Рекомендуемые дозы приведены в Таблице 4.

Таблица 4. Рекомендуемые дозы

Для показания: лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями — рекомендация по использованию дозы препарата ПРАДАКСА® 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) основана на фармакокинетических и фармакодинамических данных, данные клинических исследований отсутствуют.

Оценка функции почек до и во время терапии препаратом ПРАДАКСА®

Для всех пациентов, особенно у пожилых (>75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе:

— Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина.

— Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.).

Дополнительные требования для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов старше 75 лет:

При терапии препаратом ПРАДАКСА® почечная функция должна оцениваться как минимум один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.).

В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault method).

Длительность применения

Длительность применения препарата ПРАДАКСА®для профилактики инсульта при ФП, ТГВ и ТЭЛА приведена в Таблице 5.

Таблица 5. Длительность применения для профилактики инсульта при ФП и ТГВ/ТЭЛА

Пропущенная доза

Пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА® можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата ПРАДАКСА®

Лечение препаратом ПРАДАКСА® не должно быть прекращено без медицинской консультации. Пациенты должны быть проинструктированы обращаться к лечащему врачу, если у них развиваются желудочно-кишечные симптомы, такие как диспепсия.

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата ПРАДАКСА® к парентеральному применению антикоагулянтов

Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 часов после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата ПРАДАКСА®

Первая доза препарата ПРАДАКСА® назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 часа перед временем введения его очередной дозы или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина, НФГ).

Переход от применения препарата ПРАДАКСА® к применению антагонистов витамина К

При КК ≥50 мл/мин прием антагонистов витамина К может быть начат за 3 дня, а при КК ≥30-<50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата ПРАДАКСА®.

Поскольку препарат ПРАДАКСА® может влиять на Международное Нормализованное Отношение (MHO), МНО будет лучше отражать эффект антагонистов витамина К только спустя не менее 2 дней после отмены препарата ПРАДАКСА®. До этого значения МНО должны быть интерпретированы с осторожностью.

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата ПРАДАКСА®

Применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата ПРАДАКСА® возможно при МНО <2,0.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом ПРАДАКСА®.

Катетерная аблация при фибрилляции предсердий

Данные о лечении препаратом ПРАДАКСА® (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) отсутствуют.

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом может быть начато после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»).

Применение в особых группах пациентов

Применение у пожилых пациентов

Принципы выбора дозы препарата у пожилых пациентов указаны в Таблице 4.

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений

Пациентам с повышенным риском кровотечения показано тщательное клиническое наблюдение (на предмет выявления признаков кровотечений или анемии) (см. разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Фармакологические свойства»). Решение о выборе дозы препарата принимается по усмотрению врача на основании оценки потенциальной пользы и риска для пациентов (см. Таблицу 4). Оценка параметров коагуляции (см. раздел «Особые указания») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванным чрезмерным воздействием дабигатрана. Если у пациентов с высоким риском кровотечения выявлено чрезмерное воздействие дабигатрана, рекомендуется уменьшить дозу до 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки). Когда возникает клинически значимое кровотечение, лечение следует прервать.

У пациентов с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть рассмотрено снижение дозы из-за повышенного риска желудочно-кишечного кровотечения (см. Таблицу 4 и раздел «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Терапия препаратом ПРАДАКСА® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-≤80 мл/мин). Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата ПРАДАКСА® также составляет 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в сутки). Тем не менее, для пациентов с высоким риском кровотечения может быть рассмотрена возможность снижения дозы препарата ПРАДАКСА® до 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА® с активными ингибиторами Р- гликопротеина (такими как амиодарон, хинидин, верапамил)

При одновременном применении амиодарона или хинидина коррекции дозы не требуется (см. разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»).

Снижение дозы рекомендуется для пациентов, которые одновременно получают верапамил (см. Таблицу 4 и разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В этой ситуации препарат ПРАДАКСА® и верапамил следует принимать одновременно.

Влияние массы тела

В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако, за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется клиническое наблюдение.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным).

Таблица 6. Побочные реакции

* Данные побочные эффекты не были зарегистрированы в клинических испытаниях как побочные действия (только побочные эффекты); следовательно, частота не может быть рассчитана.

Расчет частоты побочных эффектов основан на постмаркетинговом опыте.

Дозы препарата ПРАДАКСА®, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения у пациента.

В случае подозрения на передозировку коагуляционные тесты могут помочь определить риск кровотечения (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Калиброванный количественный тест (рТВ) или повторные измерения рТВ дают возможность прогнозировать время, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. раздел «Фармакодинамика»), также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Чрезмерная антикоагуляция может потребовать временного прекращения лечения препаратом ПРАДАКСА®. Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует поддерживать адекватный диурез. В связи с тем, что степень связывания с белками плазмы крови низкая, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт, демонстрирующий пользу применения диализа в клинических исследованиях, ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лечение кровотечений

В случае геморрагических осложнений лечение препаратом ПРАДАКСА® следует прекратить и установить источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации следует использовать соответствующие поддерживающие методы лечения, например, хирургический гемостаз или восстановление ОЦК, по решению врача.

Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, существует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд® (идаруцизумаб), введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект препарата ПРАДАКСА®.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов факторов свертывания крови (активированных или не активированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Имеются некоторые экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности их применения для прекращения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических ситуациях, а также относительно возможного риска рикошетной тромбоэмболии очень ограничены. Результаты коагуляционных тестов могут стать недостоверными после применения предлагаемых концентратов факторов свертывания крови. Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при наличии тромбоцитопении или применении антиагрегантных лекарственных средств длительного действия. Все симптоматическое лечение проводят по решению врача.

В случае значительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста по гемостазу (при наличии данного специалиста).

Взаимодействия с белками-переносчиками

Дабигатрана этексилат является субстратом эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина. Ожидается, что одновременное назначение ингибиторов Р-гликопротеина приводит к повышению концентраций дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана и мощных ингибиторов Р-гликопротеина необходимо тщательное клиническое наблюдение (в отношении признаков кровотечения или анемии). При одновременном применении дабигатрана с некоторыми ингибиторами Р-гликопротеина может потребоваться снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Таблица 7. Взаимодействия с белками-переносчиками

Антикоагулянты и лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом ПРАДАКСА®: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические лекарственные препараты и антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), а также лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особые указания»).

На основании данных, собранных в исследовании III фазы RE-LY (см. раздел «Фармакодинамика»), было отмечено, что сопутствующее использование других пероральных или парентеральных антикоагулянтов увеличивает частоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином приблизительно в 2,5 раза, главным образом, при переводе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, сопутствующее применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела приблизительно удваивало частоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином (см. раздел «Особые указания»), НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Противопоказания»),

Таблица 8. Взаимодействия с антикоагулянтами и лекарственными средствами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов

Другие взаимодействия

Таблица 9. Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома Р450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома Р450. Поэтому взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами не ожидается.

Риск развития кровотечений

Применение препарата ПРАДАКСА®, так же как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом ПРАДАКСА® возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение уровня гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам, или снижение АД является основанием для поиска источника кровотечения.

В ситуациях опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический антагонист Праксбайнд® (идаруцизумаб) (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях применение препарата ПРАДАКСА® было связано с повышением частоты больших ЖК кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении препарата ПРАДАКСА® в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, клопидогрела и АСК или НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Тщательное клиническое наблюдение

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения или анемии рекомендуется на протяжении всего периода лечения, особенно если присутствуют сразу несколько факторов риска (см. раздел «С осторожностью»). Особую осторожность следует соблюдать, когда препарат ПРАДАКСА® назначается одновременно с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-гликопротеина) и в частности при возникновении кровотечения, особенно у пациентов, имеющих легкое или умеренное нарушение функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения рекомендуется у пациентов, одновременно получающих НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Прекращение приема препарата

При развитии острой почечной недостаточности прием препарата ПРАДАКСА® необходимо прекратить (см. также раздел «Противопоказания»).

При развитии тяжелого кровотечения лечение необходимо прекратить, начать поиск источника кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагониста — препарата Праксбайнд® (идаруцизумаб) (см. раздел «Передозировка»).

Снижение дозы

Снижение дозы должно рассматриваться или рекомендоваться, как описано в разделе «Способ применения и дозы».

Применение ингибиторов протонного насоса

Возможно назначение ингибиторов протонного насоса (ИПН) для профилактики ЖК кровотечений.

Лабораторные показатели свертывания крови

Несмотря на то, что препарат ПРАДАКСА® в целом не требует регулярного антикоагулянтного мониторинга, измерение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для обнаружения чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенное тромбиновое время (рТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но их значения следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности результатов, полученных разными методами анализа. Значение международного нормализованного отношения (МНО) является недостоверным у пациентов, принимающих препарат ПРАДАКСА®, и были описаны случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому измерение МНО проводить не следует.

Таблица 10. Пороговые значения коагуляционных тестов в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови, которые могут быть ассоциированы с повышенным риском кровотечений

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты измерения рТВ, ЭВС или аЧТВ у пациента не превышают верхней границы нормы (ВГН) в соответствии с местным референсным диапазоном.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Пациенты, которые принимают препарат ПРАДАКСА®, имеют повышенный риск кровотечения при выполнении хирургических или инвазивных процедур. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного прекращения приема препарата ПРАДАКСА®.

Проведение кардиоверсии не требует перерыва в приеме препарата ПРАДАКСА®.

Данные о применении препарата ПРАДАКСА® (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) у пациентов, которым выполняется катетерная аблация при фибрилляции предсердий, отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Выполнение катетерной аблации при фибрилляции предсердий у пациентов, получающих препарат ПРАДАКСА® в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, не требует перерыва в приеме препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения для выполнения хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Выведение дабигатрана из организма у пациентов с почечной недостаточностью может происходить дольше (см. раздел «Фармакокинетика»). Это следует учитывать при выполнении любых процедур. В таких случаях коагуляционные тесты (см. раздел «Фармакодинамика») могут помочь определить, сохраняются ли нарушения гемостаза.

Экстренные хирургические вмешательства и процедуры

Препарат ПРАДАКСА® следует временно отменить. Если для выполнения вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста к препарату ПРАДАКСА®, препарата Праксбайнд® (идаруцизумаб).

Прекращение терапии дабигатраном подвергает пациентов тромботическому риску, связанному с их основным заболеванием. Прием препарата ПРАДАКСА® может быть возобновлен через 24 часа после введения специфического антагониста к дабигатрану Праксбайнд® (идаруцизумаб) при условии достижения полного гемостаза и стабильного состояния пациента.

Срочные хирургические вмешательства/процедуры

Препарат ПРАДАКСА® следует временно отменить. Срочное хирургическое вмешательство или процедуру, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 часов после последнего приема препарата ПРАДАКСА®. Если операция или процедура не может быть отложена, ее выполнение у пациента, получающего дабигатран, может быть ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.

Плановые хирургические вмешательства

Если возможно, препарат ПРАДАКСА® следует отменить по крайней мере за 24 часа до выполнения инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при обширном хирургическом вмешательстве, где может потребоваться полный гемостаз, следует рассмотреть возможность отмены препарата ПРАДАКСА® за 2-4дня до хирургического вмешательства.

Таблица 11. Правила отмены препарата ПРАДАКСА® перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинальная анестезия/ эпидуральная анестезия/ люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата ПРАДАКСА® следует принимать не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Послеоперационная фаза

После инвазивной процедуры/хирургического вмешательства прием препарата ПРАДАКСА® следует возобновить/начать как можно быстрее, если это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

У пациентов с риском кровотечения или имеющих риск чрезмерной экспозиции препарата, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности препарата ПРАДАКСА® в данной группе пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство при переломе шейки бедренной кости

Данные об использовании препарата ПРАДАКСА® у пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство при переломе шейки бедренной кости, отсутствуют. Терапия не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышением активности печеночных ферментов >2 ВГН были исключены из основных клинических исследований. Опыта применения препарата ПРАДАКСА® в этой подгруппе пациентов нет. Нарушение функции печени или заболевание печени, которое, как ожидается, может повлиять на выживаемость, является противопоказанием для применения препарата ПРАДАКСА® (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина

Ожидается, что одновременное назначение индукторов Р-гликопротеина приведет к снижению концентраций дабигатрана в плазме крови, и их одновременного применения следует избегать (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно при тройном положительном результате на антифосфолипидные антитела) повышен риск тромбоэмболических событий. Несмотря на то, что эффективность препарата ПРАДАКСА® установлена для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии, она не была изучена конкретно в подгруппе пациентов с антифосфолипидным синдромом.

Поэтому перед применением препарата ПРАДАКСА® у пациентов с антифосфолипидным синдромом рекомендуется тщательно рассмотреть все возможные варианты лечения (включая стандартное лечение, такое как антагонистами витамина К).

Пациенты с активными злокачественными новообразованиями (ТГВ/ТЭЛА)

Эффективность и безопасность применения препарата ПРАДАКСА® для лечения ТГВ/ТЭЛА у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не установлены.

Влияние препарата ПРАДАКСА® на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что применение препарата ПРАДАКСА® может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

По 10 капсул в блистер с перфорацией из Аl/Аl фольги. 1, 3 или 6 блистеров в пачку картонную с инструкцией по применению.

Мультиупаковка (для дозировки 110 мг): по 10 капсул в блистер с перфорацией из Аl/Аl фольги. 6 блистеров в пачку картонную с инструкцией по применению.

По 3 пачки картонные в пленку из полипропилена.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, при температуре не выше 25 °С.

Не помещайте капсулы в таблетницы и органайзеры для лекарств, за исключением тех, в которых они могут оставаться в оригинальной упаковке (блистере).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Регистрационный номер

ЛСР-007065/09

Дата регистрации

2009-09-07

Дата переоформления

2019-01-11

Владелец регистрационного удостоверения

Производитель

Представительство