Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии под ред л с страчунского

Появление аминогликозидных антибиотиков ведет свое начало с открытия исследовательской группой Зельмана Ваксмана в 1943 году стрептомицина — первого препарата, активного в отношении Mycobacterium tuberculosis [1]. За столь выдающееся открытие Ваксман в 1952 году был удостоен Нобелевской премии, при вручении которой было отмечено, что «в отличие от открытия пенициллина профессором Александером Флемингом, которое было в значительной степени обусловлено случаем, получение стрептомицина было результатом длительного, систематического и неутомимого труда большой группы ученых».

Впоследствии на основе природных структур, продуцируемых различными представителями актиномицетов (природные антибиотики), и в ряду их полусинтетических производных была разработана большая группа антибактериальных препаратов, которые составили класс аминогликозидов. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов (табл. 1). К первому поколению относят стрептомицин, неомицин, канамицин и мономицин, применение которых на современном этапе ограничено вследствие их токсичности. Второе поколение составляют гентамицин, тобрамицин, сизомицин и нетилмицин. Амикацин и исепамицин входят в третье поколение аминогликозидов.

Название данной группы антибиотиков обусловлено молекулярной структурой, в основе которой присутствуют аминосахара, связанные гликозидной связью с агликоновой частью молекулы (рис. 1).

Механизм действия аминогликозидов связан с необратимым угнетением синтеза белка на уровне рибосом у чувствительных к ним микроорганизмов. В отличие от других ингибиторов синтеза белка аминогликозидные антибиотики оказывают не бактериостатическое, а именно бактерицидное действие. Аминогликозиды II и III поколений обладают широким спектром антимикробного действия, в первую очередь, в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) [2, 3, 4]. Аминогликозиды также проявляют свою активность в отношении Staphylococcus aureus, кроме метициллинрезистентных штаммов (MR). Отдельные представители класса различаются между собой по активности и спектру действия. В частности, аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) проявляют наибольшую активность в отношении M. tuberculosis, мономицин обладает эффективностью против некоторых простейших. Все аминогликозиды II и III поколения активны в отношении P. aeruginosa, при этом тобрамицин проявляет наивысшую активность. Сизомицин характеризуется большей активностью, чем гентамицин в отношении Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. (табл. 2).

Одним из наиболее эффективных аминогликозидов является амикацин, что связано с устойчивостью к действию ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, поэтому антибиотик может оставаться активным в отношении штаммов P. aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину [2, 5, 12]. Другой представитель III поколения — изепамицин дополнительно активен в отношении Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp. и Nocardia spp.

Все представители класса аминогликозидов неактивны в отношении S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia и анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того, следует помнить, что резистентность S. pneumoniae, S. maltophilia и B. cepacia к аминогликозидам используется при идентификации этих микроорганизмов. Аминогликозиды in vitro активны в отношении шигелл, сальмонелл, легионелл, однако их назначение при данных инфекциях недопустимо, так как они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно [2].

В ряде случаев аминогликозиды оказывают постантибиотический эффект, который зависит от штамма микроорганизма и концентрации препарата в очаге инфекции.

Все аминогликозиды характеризуются практически одинаковой фармакокинетикой (табл. 3). Молекулы антибиотиков являются высокополярными соединениями, в связи с чем плохо растворяются в липидах и при приеме внутрь практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта (в системный кровоток поступает менее 2%). Вследствие этого основной путь введения аминогликозидов парентеральный (кроме неомицина). Связывание аминогликозидов с белками крови низкое и колеблется для разных антибиотиков от 0 до 30% (например, тобрамицин практически не связывается с белками). Время достижения Cmax при в/м введении составляет 1–1,5 ч. Аминогликозиды практически не подвергаются биотрансформации, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента (например, при лихорадке она увеличивается, с большой скоростью препарат элиминируется у наркоманов, с меньшей — у беременных, при понижении функции почек скорость экскреции значительно замедляется). Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2–4 ч, при почечной недостаточности период может возрастать до 70 ч и более. Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов и зависят от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках, напротив, низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, однако при воспалении мозговых оболочек их проницаемость увеличивается.

Учитывая особенности фармакокинетики аминогликозидов, а также потенциальную специфическую токсичность данного класса антибиотиков, необходимо правильно рассчитывать дозу применяемых препаратов. Доза аминогликозидов (не только у детей, но и у взрослых!) должна рассчитываться исходя из массы тела с обязательным учетом индивидуальных особенностей пациента (возраст, функция почек, локализация инфекции).

Факторами, определяющими дозу аминогликозидов, являются [2]:

• Масса тела пациента.

Дозы у взрослых и детей старше 1 месяца: стрептомицин, канамицин, амикацин по 15–20 мг/кг/сутки в 1–2 введения; гентамицин, тобрамицин — 3–5 мг/кг/сутки в 1–2 введения; нетилмицин — 4–6,5 мг/кг/сутки в 1–2 введения.

• Ожирение/истощение. В случае превышения идеальной массы тела на 25% и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, следует снизить на 25%. У истощенных пациентов дозу, наоборот, следует увеличить на 25%.

• Возраст. Необходимо уменьшать дозу аминогликозидов у пожилых, так как у них отмечается возрастное снижение клубочковой фильтрации.

• Функция почек. При нарушении функции почек необходимо снижать суточную дозу, используя методику расчета клиренса эндогенного креатинина. Расчет клиренса необходимо проводить перед назначением препарата и повторять каждые 2–3 дня. Снижение клиренса креатинина более чем на 25% от исходного уровня свидетельствует о возможном нефротоксическом действии аминогликозидов, уменьшение более чем на 50% является показанием для отмены аминогликозидов. При почечной недостаточности первая разовая доза гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляет 1,5–2 мг/кг, амикацина — 7,5 мг/кг. Последующие разовые дозы определяются по формуле: 1-я доза (мг) ´ КК/100, где КК — клиренс креатинина в мл/мин/1,73 м2.

• Тяжесть и локализация инфекции. При менингите, пневмонии, сепсисе назначают максимальные дозы; при пиелонефрите, бактериальном эндокардите — средние дозы. Особенно высокие дозы вводят пациентам с муковисцидозом и при ожогах, так как у них значительно нарушено распределение аминогликозидов, но при этом желательно определять концентрацию аминогликозидов в крови.

Современная практика применения аминогликозидов предусматривает введение препарата 1 раз в сутки, что оправдано как с микробиологической точки зрения (дозозависимый, быстро наступающий бактерицидный эффект; длительный постантибиотический эффект), так и с клинической (меньшая токсичность аминогликозидов при однократном введении при аналогичной эффективности терапии) [2, 3]. В настоящее время однократное в сутки введение аминогликозидов применяется при большинстве показаний (исключение составляют эндокардит и менингит). При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15–20 мин.

Чрезвычайно важно, что аминогликозиды характеризуются вариабельностью фармакокинетических показателей. При введении одинаковой дозы потенциально токсические уровни в крови (10–14 мкг/мл) для природных аминогликозидов могут быть обнаружены в среднем у 10% больных, концентрации ниже необходимых для адекватной терапии выявляются у 25% больных и более [3]. В этой связи наиболее предпочтительными являются полусинтетические препараты — амикацин и нетилмицин, обладающие наименьшей вариабельностью показателей. Кроме того, данной группе препаратов свойствен узкий коридор безопасности, т. е. незначительный разрыв между эффективным и токсическим уровнем концентраций в крови. В этой связи единственным средством оптимизации лечения аминогликозидами является постоянный фармакокинетический мониторинг, который позволяет исключать создание токсических или субтерапевтических уровней препарата в крови (табл. 4).

При проведении терапевтического мониторинга определяют: 1) пиковую концентрацию аминогликозидов в сыворотке крови — через 60 мин после внутримышечного введения препарата или через 15 мин после окончания внутривенного введения; 2) остаточную концентрацию — перед введением очередной дозы. Установление пиковой концентрации не ниже порогового значения свидетельствует о достаточности используемой дозы аминогликозида, при этом ее высокие уровни не представляют опасности для пациента. Величина остаточной концентрации, превышающая терапевтический уровень, свидетельствует о кумуляции препарата и об опасности развития токсических эффектов. В этом случае снижают суточную дозу или удлиняют интервал между разовыми дозами. При однократном введении всей суточной дозы достаточно определять только остаточную концентрацию [2].

Аминогликозиды относятся к препаратам с низким уровнем общей токсичности. Однако для них характерны специфические нежелательные реакции, а именно ото- и нефротоксичность. Частота развития этих реакций варьирует в зависимости от препарата. В клинических исследованиях было показано, что частота развития нефротоксических явлений при применении нетилмицина составляет 2,8%, амикацина — 8,5%, гентамицина — 11,1% и тобрамицина — 11,5% [9]. Ототоксические реакции наблюдаются у 2,3% пациентов, получавших нетилмицин, у 7,7%, получавших гентамицин, 9,7% — тобрамицин и 13,8% — амикацин [9]. Ототоксичность проявляется как в виде вестибулярных нарушений (чаще при применении стрептомицина, гентамицина, тобрамицина), так и в виде нарушения слуха (амикацин, нетилмицин). Нарушение слуха и поражение преддверно-улиткового нерва могут оказаться необратимыми, вероятность данных реакций возрастает с повышением дозы препарата, при длительных курсах лечения, у больных пожилого возраста и пациентов с исходными нарушениями функции слухового аппарата. Нарушения функции почек при применении аминогликозидов, напротив, чаще всего обратимы. Высокой нефротоксичностью обладает гентамицин, наиболее безопасными препаратами являются амикацин и нетилмицин. В ряде случаев применение аминогликозидов сопровождается нарушением нервно-мышечной проводимости, развитием парестезий, периферических нейропатий.

С точки зрения профилактики развития побочных реакций наибольшее значение имеет отмеченный ранее контроль основных фармакокинетических параметров, которые должны быть ограничены заданными пределами (табл. 3 и 4). Одновременное применение аминогликозидов с другими лекарственными препаратами, выводящимися из организма путем почечной экскреции, также относится к числу факторов риска, влияющих на частоту или степень проявления нежелательных реакций. Аминогликозиды не рекомендуется применять вместе с амфотерицином В, цисплатином, миорелаксантами и ванкомицином.

На протяжении длительного времени аминогликозиды относятся к широко применяемым антибактериальным препаратам и входят в стандарты лечения инфекций различной локализации (табл. 5). На современном этапе практическое значение данной группы антибиотиков, в первую очередь, связано с лечением нозокомиальных инфекций, вызываемых преимущественно грамотрицательными микроорганизмами. Основными показаниями к применению аминогликозидов II и III поколения являются тяжелые инфекции: сепсис, септический эндокардит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, нозокомиальная пневмония, генерализованные формы раневой и ожоговой инфекции, перитонит, послеоперационные гнойные осложнения, инфекции почек и мочеполовых путей и др. В большинстве случаев аминогликозиды назначаются в комбинации с бета-лактамными и антианаэробными антибиотиками. Следует отметить, что в качестве средства эмпирической терапии может служить только амикацин, поскольку к нему сохраняют высокую чувствительность более 70% штаммов грамотрицательных бактерий. Назначение других аминогликозидов рекомендовано после подтверждения чувствительности к гентамицину или конкретному антибиотику выделяемых возбудителей.

Резистентность микроорганизмов к аминогликозидам

К сожалению, более чем полувековое использование аминогликозидов, в том числе по необоснованным показаниям (внебольничные инфекции дыхательных путей и пр.), привело к возникновению и распространению устойчивых к ним штаммов микроорганизмов [10]. В частности, в России уровень резистентности к аминогликозидам, прежде всего к гентамицину, превышает таковой в большинстве других стран [11].

Формирование устойчивости к аминогликозидам обусловлено в первую очередь ферментативной инактивацией антибиотиков путем модификации [11, 12]. Модифицированные молекулы теряют способность связываться с рибосомами и подавлять синтез белка микроорганизмов. Известны три группы аминогликозидмодифицирующих ферментов (АМФ): ацетилтрансферазы (ААС), присоединяющие молекулу уксусной кислоты, фосфортрансферазы (АРН), присоединяющие молекулу фосфорной кислоты, нуклеотидил- или аденилилтрансферазы (ANT), присоединяющие молекулу нуклеотида аденина (табл. 6). В целом именно гентамицин является субстратом для значительно большего количества АМФ, чем другие аминогликозиды II и III поколения, что определяет высокий уровень резистентности к данному антибиотику. Напротив, возможность модифицирования амикацина обуславливает наименьшее среди аминогликозидов количество АМФ, поэтому к нему сохраняют чувствительность ряд бактерий, резистентных к гентамицину, нетилмицину и другим препаратам этой группы.

Согласно данным по антибиотикорезистентности в России за период 2002–2004 гг., чрезвычайно высокая резистентность нозокомиальных штаммов P. aeruginosa и Klebsiella pneumoniae наблюдалась к гентамицину, составляя 74,9% и 76,5% соответственно — рис. 2, рис. 3 [13]. Наиболее активен в отношении данных возбудителей амикацин, к которому нечувствительны до 35,8% штаммов K. pneumoniae и 42,9% P. aeruginosa.

В другом же исследовании (Micromax), проведенном в стационарах Москвы, Смоленска и Екатеринбурга частота выделения нечувствительных к амикацину штаммов P. aeruginosa и K. pneumoniae составила 11% и 10,8% соответственно [14]. В этой связи чрезвычайно важно руководствоваться именно локальными данными по антибиотикорезистентности возбудителей.

Применение аминогликозидов в лечении инфекций дыхательных путей

В связи с тем, что аминогликозиды не обладают активностью в отношении основного возбудителя внебольничных инфекций дыхательных путей — S. pneumoniae, их нельзя использовать для лечения внебольничной пневмонии (как в амбулаторной, так и стационарной практике) и других внебольничных инфекций верхних и нижних отделов респираторного тракта. Пожалуй, единственной клинической ситуацией, оправдывающей назначение аминогликозидов, является тяжелая внебольничная пневмония, вызванная P. aeruginosa. В данном случае применяются цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем) или ципрофлоксацин либо в режиме монотерапии или комбинации с аминогликозидами II–III поколения (предпочтительным является применение амикацина) [15].

Абсцесс легкого и эмпиема плевры

Потенциальными возбудителями абсцесса легкого являются анаэробные микроорганизмы — Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. либо ассоциации анаэробных и аэробных бактерий (в первую очередь, представители семейства Enterobacteriacea — K. pneumoniae и K. оxytoca) [16]. Российские эксперты в качестве препаратов выбора рекомендуют применение ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) либо цефоперазон/сульбактама. При отсутствии этих антибиотиков либо их неэффективности могут использоваться карбапенемы, ингибиторозащищенные пенициллины (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам) либо комбинации клиндамицина с аминогликозидами II и III поколения [17].

В этиологии эмпиемы плевры ведущую роль занимают грамотрицательные бактерии (15–32%) и анаэробы (5–19%). На долю S. aureus приходится от 7 до 15% случаев, S. pneumoniae выделяется у 5–7% больных, еще реже встречается H. influenzae. В 20–25% случаев обнаруживают микробные ассоциации, прежде всего, анаэробов и аэробов, представленных грамотрицательными бактериями [18]. Антибактериальная терапия должна, по возможности, проводится целенаправленно, т. е. с учетом данных микробиологического исследования содержимого плевральной полости. При острой постпневмонической эмпиеме плевры, вызванной S. pneumoniae и S. pyogenes, в качестве препаратов выбора используются цефалоспорины ІІ–ІV поколений в режиме монотерапии. Альтернативой им являются линкосамиды или ванкомицин. При стафилококковой острой постпневмонической эмпиеме применяют оксациллин либо цефазолин, в качестве альтернативы рассматриваются линкосамиды, фузидиевая кислота, ванкомицин и линезолид. В случае острой постпневмонической эмпиемы плевры, вызванной Haemophilus influenzae, препаратами выбора являются цефалоспорины III или IV поколения. Альтернативой им являются «защищенные» аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) или фторхинолоны.

В этиологии подострой и хронической эмпиемы плевры ведущую роль занимают анаэробные стрептококки, бактероиды, часто в ассоциации с микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae. Препаратами первой линии в данном случае являются «защищенные» аминопенициллины — амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам. В качестве препаратов альтернативы рекомендуются линкосамид в сочетании с аминогликозидом II или III поколения, либо цефалоспорины II–IV генерации, либо карбапенемы (имипенем, меропенем), либо тикарциллин/клавуланат или пиперациллин/тазобактам [17]. При эмпиеме плевры, как правило, без хирургического вмешательства невозможно добиться излечения пациента, и в большинстве случаев требуется торакотомическое дренирование, реже применяется торакоскопия и декортикация.

Нозокомиальная пневмония

Нозокомиальная пневмония (НП) занимает второе место среди всех нозокомиальных инфекций (13–18%) и является самой частой инфекцией (≥ 45%) в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [19, 23]. НП развивается в среднем у 0,5–1% всех госпитализированных больных и у 10–20% госпитализированных в ОРИТ. Особая категория НП у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких (вентиляторассоциированная пневмония — ВАП), развивается у 9–27% от общего числа интубированных. По показателю смертности НП лидирует среди нозокомиальных инфекций, вызывая летальные исходы в среднем от 30 до 70% пациентов [20, 21].

НП наиболее часто вызывается аэробными грамотрицательными микроорганизмами — P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae и Acinetobacter spp. (рис. 4). В последнее время отмечается увеличение частоты обнаружения S. aureus, в том числе МR (MRSA) [21]. Большинство случаев НП имеет полимикробную этиологию [22]. Частота встречаемости полирезистентных возбудителей зависит от популяции пациентов (чаще всего у больных с тяжелыми хроническими заболеваниями, факторами риска развития пневмонии и поздним развитием пневмонии > 5 дней), стационара и типа отделения, что свидетельствует о крайней необходимости получения локальных данных.

При выборе антибиотиков для эмпирической антибактериальной терапии НП необходимо ориентироваться в первую очередь на локальные данные по антибиотикорезистентности возбудителей. Необходимо помнить, что эти данные нуждаются в периодическом обновлении, так как устойчивость бактерий может изменяться с течением времени в зависимости от структуры и частоты использования антибиотиков.

В настоящее время рекомендован подход к антибиотикотерапии НП в зависимости от сроков развития заболевания. При ранней НП (≤ 5 дней), развившейся у пациентов без факторов риска, применяют цефалоспорины III и IV поколения, амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин и эртапенем в режиме монотерапии.

Напротив, у пациентов с поздней (> 5 дней) НП или при наличии факторов риска полирезистентных возбудителей рекомендована комбинированная терапия — антисинегнойный цефалоспорин или карбапенем или цефоперазон/сульбактам в сочетании с амикацином или фторхинолоном с синегнойной активностью.

Аминогликозиды также применяются в комбинации с карбапенемом при НП установленной этиологии, в частности, вызванной E. coli, K. pneumoniae, другими грамотрицательными микро-
организмами (Enterobacter spp., Morganella spp., Serratia spp.), P. aeruginosa или Acinetobacer spp. (табл. 7).

Традиционная длительность терапии НП составляет 14–21 день, однако современная тактика ведения пациентов с ВП предусматривает сокращение длительности антибиотикотерапии до 7 дней в случае эффективной начальной эмпирической терапии [21]. При использовании аминогликозидов для комбинированной эмпирической терапии, их применение может быть прекращено через 5–7 дней у пациентов с клинической эффективностью лечения.

В заключение необходимо еще раз отметить, что применение аминогликозидов для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей недопустимо, при внутрибольничных инфекциях аминогликозиды (нетилмицин, амикацин) должны использоваться только лишь в определенных клинических ситуациях и только в комбинации с другими антибактериальными препаратами.

Литература

1. Нобелевские лауреаты. Доступно на: http://thenobel.info/? PREMIYa_ PO_MEDICINE: Zelmzman_Vaksman.

2. Решедько Г. К., Хайкина Е. В. Группа аминогликозидов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. И. Козлова. М., 2007; с. 88–94.

3. Фомина И. П. Современные аминогликозиды. Значение в инфекционной патологии и особенности действия // Русcкий медицинский журнал. 1997; 5 (21): 1382–1391.

4. Siegenthaler W. E., Bonetti A., Luthy R. Aminoglycoside antibiotics in infectious diseases // Am J Med. 1986; 80: 2–14.

6. Simon C., Stille W. Antibiotika — Therapie in Klinik und Praxis. Schattaner, Stuttgart, New-York, 1989; 153–168.

7. Яковлев С. В., Яковлев В. П. Современная антимикробная терапия в таблицах // Consilium medicum. 2007; № 1.

8. Brahams D. Lancet. 1995; 1: 1395–1396.

9. Cone L. A. A survey of prospective, controlled clinical trials of gentamicin, tobramycin, amikacin, and netilmicin // Clin Ther. 1982; 5 (2): 155–162.

10. Рачина С. А., Фокин А. А., Ишмухаметов А. А., Денисова М. Н. Анализ амбулаторного потребления антимикробных препаратов для системного применения в различных регионах РФ // КМАХ. 2008; № 1 (том 10): 59–69.

11. Решедько Г. К. Механизмы резистентности к аминогликозидам у нозокомиальных грамотрицательных бактерий в России: результаты многоцентрового исследования // КМАХ. 2001; 3 (2): 111–132.

12. Сидоренко С. В., Эйдельштейн М. В. Механизмы резистентности микроорганизмов. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии // Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. М., 2007; с. 23.

13. Решедько Г. К., Рябкова Е. Л., Козлов Р. С. Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии // КМАХ. 2008; 10 (2): 143–153.

14. Сидоренко С. В., Страчунский Л. С., Ахмедова Л. И. и соавт. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (программа Micromax) // Антибиот Химиотер. 1999; 44 (11): 7–16.

15. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Страчунский Л. С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М.: OOO «Издательский дом «М-Вести», 2006. 76 с.

16. Hammond J. M., Potgieter P. D., Hamslo D. et al. The etiology and antimicrobial susceptibility patterns of microorgamisms in acute community-acquired lung abscess // Chest. 1995; 108: 937–941.

17. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес; 2002.

18. Bartlett J. G., Thadepalli H., Gorbach S. L., Finegold S. M. Bacteriology of empyema // Lancet. 1999; 2: 338–340.

19. Richards M., Thursky K. M., Buising K. Epidemiology, Prevalence and Sites of Infections in Intensive Care Units // Semin Respir Crit Care Med. 2003; 24: 3–22.

20. Stevens R. M., Teres D., Skillman J. J., Feingold D. S. Pneumonia in an intensive care unit. A 30-month experience // Arch Intern Med. 1974; 134: 106–111.

21. Hospital-acquired Pneumonia Guideline Committee of the Amtrican Thoracic Society and Inftctious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-assotiated and healthcare-assotiated pneumonia // Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 388–416.

22. Lynch J. P. Hospital-acquired pneumonia: risk factors, microbiology, and treatment // Chest. 2001; 119 (2): 373–384.

23. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Страчунский Л. С. и соавт. Нозокомиальная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // КМАХ. 2005; 7 (1): 4–31.

А. А. Зайцев, кандидат медицинских наук
А. И. Синопальников, доктор медицинских наук, профессор
ГИУВ МО РФ, Москва

Классификация аминогликозидов [2]

Сравнительная активность аминогликозидов [3]

Фармакокинетика аминогликозидов при нормальной функции почек [6, 7]

Показания к фармакокинетическому мониторингу аминогликозидов [3, 8]

Характеристика препаратов группы аминогликозидов [2]

Характеристика наиболее распространенных АМФ [12]

Рис. 2. Резистентность к антибиотикам (в %) нозокомиальных штаммов P. aeruginosa (n = 549) [13]

Рис. 3. Резистентность к антибиотикам (в %) нозокомиальных штаммов K. pneumoniae (n = 268) [13]

Выбор антимикробных препаратов для лечения НП установленной этиологии [23]

Рис. 4. Структура возбудителей, выделенных при нозокомиальных инфекциях нижних дыхательных путей (n = 699)

Особенности антибактериальной терапии у детей

Ключевые слова:
антибактериальные препараты, педиатрия, антибиотикорезистентность, внебольничные инфекции

Литература:

1. Hersh A. L., Shapiro D. J., Pavia A. T., Shah S. S. Antibiotic prescribing in ambulatory pediatrics in the United States. Pediatrics. 2011; 128 (6): 1053–1061. DOI: 10.1542/ peds.2011–1337.

2. Versporten A., Sharland M., Bielicki J. et al. The antibiotic resistance and prescribing in European Children project: a neonatal and pediatric antimicrobial web-based point prevalence survey in 73 hospitals worldwide. Pediatr Infect Dis J. 2013; 32 (6): e242–

253. DOI: 10.1097/INF.0b013e318286c612.

3. Лазарева Н. Б., Ших Е. В., Дроздов В. Н., Реброва Е. В. Клинико-фармакологические подходы к оптимизации режима дозирования антибактериальных препаратов в педиатрии // Вопросы современной педиатрии. — 2018. — Т. 17, № 1. — С. 54–60.

4. Клиническая фармакология антибактериальных препаратов в педиатрии: Учебное пособие по клинической фармакологии / А. Г. Хайрутдинова, Л. Ю. Кулагина, М. Л. Максимов. — Казань: КГМА, 2020. — 56 с.

5. Приказ Министерства здравоохранения Республики Татарстан от 27.04.2005 № 366 «Об утверждении алгоритмов антибиотикотерапии в педиатрии».

6. Дронов И. А., Геппе Н. А., Малахов А. Б., Кондюрина Е. Г. Антибактериальная терапия при респираторных инфекциях у детей в амбулаторных условиях: проблемы и пути решения // РМЖ. Мать и дитя. — № 14 от 01.07.2014. — С. 1060.

7. Руженцова Т. А., Горелов А. В., Плоскирева А. А., Усенко Д. В. Стартовая терапия острой диареи у детей // РМЖ. Мать и дитя. — № 14 от 29.07.2015. — С. 830.

8. Ильина С. В. Нерациональное использование антибиотиков в медицине: кризис антибиотикорезистентности и что мы можем сделать // ПФ. — 2017. — № 6. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/neratsionalnoe-ispolzovanie-antibiotikov-v-meditsine-krizis-antibiotikorezistentnosti-i-chto-my-mozhem-sdelat.

9. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: Практические рекомендации // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия / Под ред. А. А. Баранова, Л. С. Страчунского. — 2007. — Т. 9, № 3. –11 с.

10. Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года (утверждена постановлением Правительства РФ от 25.09.2017 № 2045-р).

11. Рациональное применение антимикробных средств в амбулаторной практике врачей. — МОО «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», АНО «Фармпросвет».

12. Яцык Г. В., Бомбардирова Е. П. Особенности антибактериальной терапии у недоношенных новорожденных // РМЖ. — № 18 от 27.06.2000. — С. 749.

13. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН). Клинические рекомендации — 2016.

14. Раменская Г. В. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств / Г. В. Раменская, Д. А. Сычев, В. Г. Кукес. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — Текст: электронный. — URL: https://www.rosmedlib.ru/book/970409169V0013.html.

15. Зубков В., Рюмина И., Шухов В. Антибактериальная терапия в неонатологической практике // Врач. — № 13. — С. 2–5.

16. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. — http://www.antibiotic.ru/.

17. Баранов А. А., Богомильский М. Р., Волков И. К. и др. Практические рекомендации по применению антибиотиков у детей в амбулаторной практике. — 2015. — https:// www.health-ua.com/article/16598-prakticheskie-rekomendatcii-po-primeneniyu-antibiotikov-u-detej-v-ambulator.

18. Резолюция совета экспертов НМАО по проблеме антибиотикотерапии в оториноларингологии от 4 ноября 2018 года.

19. Зубков В., Рюмина И., Шухов В. Антибактериальная терапия в неонатологической практике // Врач. — № 13. — С. 2–5.

20. Методические рекомендации «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными микрорганизмами». — 2019.

21. Дворецкий Л. И., Яковлев С. В. Ошибки в антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике // Лечащий врач. — 2003. — https:// www.lvrach.ru/2003/08/4530582.

22. Актуальные вопросы клинической фармакологии антибактериальных препаратов: Учебное пособие по клинической фармакологии / А. Г. Хайрутдинова, Л. Ю. Кулагина, М. Л. Максимов. — Казань: КГМА, 2020. — 73 с.

1. Hersh A. L., Shapiro D. J., Pavia A. T., Shah S. S. Antibiotic prescribing in ambulatory pediatrics in the United States. Pediatrics. 2011; 128 (6): 1053–1061. doi: 10.1542/ peds.2011–1337.

2. Versporten A., Sharland M., Bielicki J. et al. The antibiotic resistance and prescribing in European Children project: a neonatal and pediatric antimicrobial web-based point prevalence survey in 73 hospitals worldwide. Pediatr Infect Dis J. 2013; 32 (6): e242–253. doi: 10.1097/INF.0b013e318286c612.

3. Lazareva N. B., Shikh E. V., Drozdov V. N., Rebrova E. V. Kliniko-farmakologicheskie podkhody k optimizatsii rezhima dozirovaniia antibakterialnykh preparatov v pediatrii [Clinical and pharmacological approaches to optimizing the dosage regimen of antibacterial drugs in pediatrics]. Voprosy sovremennoi pediatrii [Questions of modern pediatrics]. Volume 17. No. 1. 2018. P. 54–60. (In Russ.)

4. Klinicheskaia farmakologiia antibakterialnykh preparatov v pediatrii: Uchebnoe posobie po klinicheskoi farmakologii [Clinical pharmacology of antibacterial drugs in pediatrics: a textbook on clinical pharmacology] / A. G. Khairutdinova, L.Iu. Kulagina, M. L. Maksimov. — Kazan: KSMA, 2020. — 56 p. (In Russ.)

5. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniia Respubliki Tatarstan ot 27 aprelia 2005 g. N 366 «Ob utverzhdenii algoritmov antibiotikoterapii v pediatrii» [Order of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan dated April 27, 2005 N 366 «On approval of antibiotic therapy algorithms in pediatrics»]. (In Russ.)

6. Antibakterialnaia terapiia pri respiratornykh infektsiiakh u detei v ambulatornykh usloviiakh: problemy i puti resheniia [Antibiotic therapy for respiratory infections in children on an outpatient basis: problems and solutions]. / Dronov I. A., Geppe N. A., Malakhov A. B., Kondiurina E. G. RMZh. Mat i ditia [Russian medical journal. Mother and Child]. No. 14 dated 01.07.2014, p. 1060. (In Russ.)

7. Startovaia terapiia ostroi diarei u detei [Initial therapy for acute diarrhea in children]. / Ruzhentsova T. A., Gorelov A. V., Ploskireva A. A., Usenko D. V. RMZh. Mat i ditia [Russian medical journal. Mother and Child]. No. 14 dated July 29, 2015, p. 830. (In Russ.)

8. Iliina S. V. Neratsionalnoe ispolzovanie antibiotikov v meditsine: krizis antibiotikorezistentnosti, i chto my mozhem sdelat [Irrational use of antibiotics in medicine: the crisis of antibiotic resistance, and what we can do] // PF. 2017. No. 6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/neratsionalnoe-ispolzovanie-antibiotikov-v-meditsine-krizis-antibiotikorezistentnosti-i-chto-my-mozhem-sdelat (In Russ.)

9. Primenenie antibiotikov u detei v ambulatornoi praktike: Prakticheskie rekomendatsii [The use of antibiotics in children in outpatient practice: Practical recommendations]. Klinicheskaia mikrobiologiia i antimikrobnaia khimioterapiia [Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy]. Volume 9. No. 3 / eds. A. A. Baranova and L. S. Strachunskii. — 2007–11 p. (In Russ.)

10. Strategii preduprezhdeniia rasprostraneniia antimikrobnoi rezistentnosti v Rossiiskoi Federatsii na period do 2030 goda (utverzhdena Postanovleniem Pravitelstva Rossiiskoi Federatsii № 2045-r ot 25.09.2017 g.) [Strategies for preventing the spread of antimicrobial resistance in the Russian Federation for the period up to 2030 (approved by the Decree of the Government of the Russian Federation No. 2045-r of September 25, 2017)]. (In Russ.)

11. Ratsionalnoe primenenie antimikrobnykh sredstv v ambulatornoi praktike vrachei [Rational use of antimicrobial agents in the outpatient practice of doctors]. IPO «Alliance of Clinical Chemotherapists and Microbiologists», ANO «Pharmprosvet». (In Russ.)

12. Osobennosti antibakterialnoi terapii u nedonoshennykh novorozhdennykh [Features of antibiotic therapy in premature newborns]. / Iatsyk G. V., Bombardirova E. P. Regular issues «RMJ» No. 18 of 27.06.2000, p. 749. (In Russ.)

13. Gemoliticheskaia bolezn ploda i novorozhdennogo (GBN). Klinicheskie rekomendatsii 2016 [Hemolytic disease of the fetus and newborn (HDN). Clinical guidelines 2016]. (In Russ.)

14. Ramenskaia, G. V. Farmakokineticheskoe vzaimodeistvie lekarstvennykh sredstv [Pharmacokinetic interaction of drugs] / G. V. Ramenskaia, D. A. Sychev, V. G. Kukes — Moscow: GEOTAR-Media, 2011. — Text: electronic // URL: https:// www.rosmedlib.ru/book/970409169V0013.html (In Russ.)

15. Antibakterialnaia terapiia v neonatologicheskoi praktike [Antibiotic therapy in neonatological practice]. V. Zubkov, I. Riumina, V. Shukhov. Vrach [Doctor]. No. 13. P. 2–5. (In Russ.)

16. Prakticheskoe rukovodstvo po antiinfektsionnoi khimioterapii [A practical guide to anti-infective chemotherapy]. Edited by: L. S. Strachunskii, Iu. B. Belousov, S. N. Kozlov. http://www.antibiotic.ru/ (In Russ.)

17. Prakticheskie rekomendatsii po primeneniiu antibiotikov u detei v ambulatornoi praktike [Practical recommendations for the use of antibiotics in children in outpatient practice]. A. A. Baranov, M. R. Bogomilskii, I. K. Volkov et al. 2015. https://www. health-ua.com/article/16598-prakticheskie-rekomendatcii-po-primeneniyu-antibiotikov-u-detej-v-ambulator (In Russ.)

18. Rezoliutsiia soveta ekspertov NMAO po probleme antibiotikoterapii v otorinolaringologii ot 4 noiabria 2018 goda [Resolution of the Council of Experts of the NMAO on the problem of antibiotic therapy in otorhinolaryngology dated November 4, 2018]. (In Russ.)

19. Antibakterialnaia terapiia v neonatologicheskoi praktike [Antibiotic therapy in neonatological practice]. V. Zubkov, I. Riumina, V. Shukhov. Vrach [Doctor]. No. 13. P. 2–5. (In Russ.)

20. Metodicheskie rekomendatsii «Diagnostika i antimikrobnaia terapiia infektsii, vyzvannykh polirezistentnymi mikrorganizmami» [Methodical recommendations «Diagnostics and antimicrobial therapy of infections caused by multidrug-resistant microorganisms»]. 2019. (In Russ.)

21. Oshibki v antibakterialnoi terapii infektsii dykhatelnykh putei v ambulatornoi praktike [Errors in antibiotic therapy of respiratory tract infections in outpatient practice]. L.I. Dvoretskii, S. V. Iakovlev. Lechashchii vrach [Attending physician]. 2003. https: //www.lvrach.ru/2003/08/4530582 (In Russ.)

22. Aktualnye voprosy klinicheskoi farmakologii antibakterialnykh preparatov: Uchebnoe posobie po klinicheskoi farmakologii [Topical issues of clinical pharmacology of antibacterial drugs: A textbook on clinical pharmacology] / A. G. Khairutdinova, L.Iu. Kulagina, M. L. Maksimov. — Kazan: KSMA, 2020–73 p. (In Russ.)

Для Цитирования:

Людмила Юрьевна Кулагина, Альбина Айратовна Звегинцева, Алина Гарафутдиновна Замалутдинова, Максим Леонидович Максимов, Особенности антибактериальной терапии у детей. Справочник врача общей практики. 2021;5.

    Все раны, полученные в нестерильных условиях, являются инфицированными, рост бактериальной флоры в ране провоцирует развитие воспалительного процесса, сопровождающегося повышением местной температуры, гиперемией, болью и нарушением функции части тела, на которой находится рана. Частота развития инфекционных осложнений остается весьма значительной и достигает в целом 45%. Наиболее подвержены развитию инфекционных осложнений раны, загрязненные землей, с нарушением кровоснабжения в области непосредственно самого повреждения или всей части тела, огнестрельные и минно-взрывные раны, укусы животных и человека. В зависимости от вида повреждения и условий окружающей среды в раны могут попадать различные микроорганизмы: резидентные — постоянно живущие и размножающиеся на коже (преимущественно коагулазонегативные кокки, например Staphylococcus epidermidis, S. aureus, и дифтeроиды, например Corinebacterium spp., реже — грамотрицательные бактерии), и транзиторные — в норме отсутствующие и попадающие на кожу после контакта с контаминированными объектами окружающей среды и больными людьми. В зависимости от области тела (голова, конечности, перианальная область и т. д.) спектр резидентной микрофлоры может быть различным. Транзиторная флора 
также неодинакова по составу, который зависит от характера раны, этиологии, окружающей среды и может быть представлен различными инфекционно-опасными микроорганизмами (Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Salmonella spp. и другими грамотрицательными бактериями, S. aureus, вирусами и грибами, Candida albicans, ротавирусами и др.). При повреждении кожи транзиторные микроорганизмы способны длительно колонизировать и инфицировать кожу, формируя при этом новую, гораздо более опасную резидентную (но не нормальную) флору. В большинстве случаев инфицирование обусловливается микробными ассоциациями. Так, укусы собак сопровождаются инфекционным осложнением примерно в 20% случаев, кошек — до 30–50%, человека — 70–80% [1–3].

Из-за изменения гистохимических параметров тканей в результате повреждения и разрушения защитной барьерной функции кожи даже непатогенные микроорганизмы могут стать причиной выраженных воспалительных, гнойных процессов. Для выбора оптимальной антибактериальной терапии необходимо учитывать возможный микробный спектр раны (табл.1).

    Антибактериальная терапия

    В настоящее время внебольничные штаммы остаются чувствительными к большому числу антибиотиков, в т. ч. β-лактамам. До конца 1990-х годов метициллин-резистентные микроорганизмы (MRSA) были исключительно внутрибольничной проблемой с преимущественным распространением в Европе. Однако в настоящее время имеются сведения и о внебольничных резервуарах полирезистентного стафилококка зоонозного происхождения, который составляет в общей массе до 50% и более на юге Европы и 10–25% в Центральной Европе и Великобритании [14]. В России в амбулаторных условиях частота встречаемости MRSA не превышает 3,8%, однако в условиях стационара частота встречаемости этих микроорганизмов, а также устойчивых к цефалоспоринам грамотрицательных E. coli и Klebsiella spp. достигает 60,4–84,9%. При выявлении высокого риска инфицированности MRSA-штаммами необходимо включить анти-MRSA-препарат в схему лечения [6–7].
    В целях профилактики прогрессирования раневой инфекции в настоящее время находят широкое применение местные антибактериальные препараты, позволяющие избежать системных побочных эффектов. Системной антибактериальной терапии не требуется при очагах менее 5 см после адекватной хирургической обработки [6].
    В случае обширных раневых дефектов, клинических проявлений инфекции, включая системные признаки воспаления (повышение температуры тела >38° С или снижение <36° С; лейкоцитоз >12×10⁹/л или лейкопения <4×10⁹/л; тахикардия >90 уд./мин; одышка >24 дыханий/мин), иммунодефицитного состояния необходимо системное применение антибиотиков [7]. Местные лекарственные формы с антибактериальным компонентом при этом также находят место в протоколах лечения.
    Активно применяющиеся в настоящее время антибактериальные препараты, при кажущемся на первый взгляд многообразии, с учетом современной концепции лечения инфицированных ран и требований, предъявляемых к подобным препаратам, имеют существенные ограничения. Спектр действия большей части широко известных препаратов значительно сузился для стационарного применения в связи с полирезистентностью микроорганизмов (табл. 2) и ограничением из-за побочных эффектов при больших раневых поверхностях (табл. 3).


    Многие местно применяемые антибактериальные препараты имеют достаточно жесткие ограничения для стационарного применения в связи с резистентностью микрофлоры, а также по площади раневой поверхности из-за активного всасывания и токсичности при попадании в системный кровоток [20]. К местным антибактериальным препаратам, наиболее активно применяемым для амбулаторного ведения ран с целью профилактики развития раневой инфекции, можно отнести сульфаниламид, сульфатидин серебра, неомицин с бацитрацином, при риске негоспитальных устойчивых штаммов — мупироцин и фузидовую кислоту. Сульфаниламид не потерял актуальности и характеризуется противомикробным действием по отношению к негоспитальным штаммам грамположительных и грамотрицательных кокков, E. coli, Shigella spp., Vibrio cholerae, Haemophilus influenzae, Clostridium spp., Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Yersinia pestis, а также Chlamydia spp., Actinomyces spp., Toxoplasma gondii и некоторым другим бактериям при ранах и ожогах, полученных в результате несчастных случаев и в чрезвычайных ситуациях [15–16, 21].
    Применяя местные антибактериальные препараты, которые непосредственно контактируют с раной, необходимо учитывать их форму выпуска и состав вспомогательных веществ, соотнося их с фазами раневого процесса.
    В первой фазе раневого процесса рекомендуются для местного применения препараты на водорастворимой основе с сульфаниламидом [6]. Сульфаниламид в виде порошка для местного применения (Ранавексим в банке с дозатором) поглощает раневой экссудат, не травмирует ткани раневой поверхности, препятствует развитию микрофлоры в ране и вторичному инфицированию [21, 22]. При использовании лекарственной формы в упаковке с дозатором легко контролируются дозировка лекарственного вещества и равномерность нанесения порошка без контакта с раневой поверхностью, что уменьшает риск побочных эффектов. При глубоких ранениях в полость раны вносят 5–15 г порошка для наружного применения (Ранавексим), при этом максимальная суточная доза для взрослых составляет 15 г, для детей старше 3-х лет — 300 мг, при местном применении в виде порошка (непосредственном нанесении на раневую поверхность) препарат не обладает раздражающим ткани действием [15, 21, 23].
    Во второй фазе раневого процесса следует отдавать преимущество формам, не наносящим ущерба грануляциям.
    Учитывая мультирезистентность микроорганизмов, в настоящее время эмпирические схемы антибактериальной терапии претерпевают значительные изменения. Давно известные и широко используемые антибиотики остаются, как правило, препаратами выбора лишь для ведения небольших ран в амбулаторных условиях у пациентов с низким риском инфицирования MRSA и другими устойчивыми штаммами. Раны, требующие хирургического лечения в условиях стационара, автоматически переводят пациентов в группу риска, и выбор препарата меняется. При этом антибактериальный спектр применяемого препарата должен включать возможных возбудителей с учетом этиологических и анамнестических характеристик раны.

    Заключение

    Таким образом, при назначении антибактериальной терапии ран необходимо учитывать этиологию и обстоятельства, при которых было получено повреждение, возможный спектр возбудителей, лечение амбулаторное или стационарное, риск инфицирования резистентной микрофлорой, особенности хирургического лечения раны и фазу раневого процесса. При этом, несмотря на широкое использование местных форм антибактериальных препаратов, в настоящее время отсутствуют четкие стандартизированные подходы относительно фаз раневого процесса. Только местное применение антибактериальных препаратов (например, сульфаниламида в форме порошка для наружного применения — Ранавексима) возможно при небольших по площади поражениях без активного инфекционного процесса в ране (бытовые ссадины, царапины, неглубокие порезы и ожоги). При глубоких и обширных раневых дефектах после хирургической обработки применяется системная антибактериальная терапия, дополняемая при необходимости местными лекарственными формами.

Инфекции нижних дыхательных путей (НДП) занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней в развитых странах.

По данным зарубежных эпидемиологических исследований, заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) у лиц молодого и среднего возраста составляет 1–11,6 промилле, в старших возрастных группах этот показатель достигает 25–44 промилле [1–3]. Согласно официальной статистике МЗСР, заболеваемость ВП в 2003 г. в России составила 4,1 промилле [4]. Однако, по мнению экспертов, эти цифры не отражают истинной заболеваемости и, по оценочным данным, количество случаев ВП в России ежегодно превышает 1,5 млн [5]. Несмотря на невысокие цифры летальности ВП в общей популяции (< 5 %), у отдельных категорий больных (пожилые, проживающие в домах престарелых, при тяжелом течении, бактериемии) летальность достигает 15–40 % [6]. Согласно данным государственного доклада о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2003 г., пневмония является одной из основных причин внутрибольничной летальности (> 10 %), уровень диагностических ошибок при данном заболевании достигает 40 % [7].

Хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в странах Европы и Северной Америки страдают от 4 до 10 % взрослого населения [8]. По данным ВОЗ, заболевание ежегодно становится причиной смерти более 2,75 млн человек [9]. По величине затрат на лечение ХОБЛ занимает лидирующее место среди болезней органов дыхания. Прямые медицинские затраты здравоохранения США на лечение больных ХОБЛ в 2002 г. составили 18 млрд долл., а общий экономический ущерб превысил 32 млрд долл. [10]. Пациенты с ХОБЛ переносят от одного до четырех и более обострений заболевания в течение года, что в США, например, суммарно составляет 24–96 млн эпизодов обострений в год [11, 12]. Частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [13, 14].

Этиология

Ключевым возбудителем ВП во всех возрастных группах является Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится до 30–50 % всех случаев заболевания [15, 16].

Существенное значение в этиологии ВП имеют т. н. атипичные возбудители (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae), удельный вес которых варьируется от 8 до 25 % [17, 18]. ВП, вызванные ими, чаще встречаются у пациентов молодого возраста, характеризуются нетяжелым течением, могут вызывать эпидемические вспышки в организованных коллективах.

Нечастым (3–10 %), но клинически значимым возбудителем ВП является Haemophilus influenzae [15–18, 19]. Могут встречаться также грамотрицательные бактерии семейства Enterobactеriaceaе, Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus и др., однако их вклад в этиологию заболевания остается незначительным и в общей популяции не превышает 3–5 % [5]. Энтеробактерии (Klebsiella pneumoniae и др.) вызывают ВП преимущественно у пожилых людей с сопутствующими хроническими заболеваниями (сахарный диабет, ХСН и др.), лиц злоупотребляющих алкоголем. К инфицированию S. aureus предрасполагает пожилой возраст, проживание в домах престарелых, наркомания, злоупотребление алкоголем, перенесенный грипп. В очень редких случаях возбудителями ВП могут быть Pseudomonas aeruginosa – у больных муковисцидозом, при наличии бронхоэктазов, Pneumocystis jiroveci – у пациентов с ВИЧ–инфекцией или другими формами иммунодефицита [19].

Ведущее место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ также занимают бактериальные возбудители. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что они выявляются в 40–50 % случаев обострений заболевания [20].

Основными возбудителями бактериальных обострений ХОБЛ являются нетипируемая H. influenzae, S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis, на долю которых приходится до 70 % случаев [21–23]. Реже выявляются Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa, энтеробактерии.

Следует отметить, что спектр возбудителей зависит от степени тяжести ХОБЛ. При неосложненном течении без выраженных функциональных нарушений чаще выявляются H. influenzae и M. сatarrhalis. В случае осложненного течения ХОБЛ в этиологии обострений возрастает значение энтеробактерий и P. aeruginosa, чаще выделяются пенициллинорезистентные S. рneumoniae (ПРП), бета–лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae [23, 24].

Антибиотикорезистентность основных возбудителей

Существенную проблему представляет растущая резистентность S. pneumoniae к пенициллину. Распространенность ПРП в мире, по данным многоцентрового исследования Alexander Project, варьируется от 0 до 56 % [25]. При этом устойчивость S. pneumoniae к пенициллину довольно часто ассоциируется с резистентностью к другим группам АМП (макролидам, тетрациклинам, ко–тримоксазолу).

Данные о резистентности клинических штаммов S. pneumoniae в Российской Федерации в 2004–2005 гг., представлены на рис. 1. Они свидетельствуют о том, что уровень устойчивости пневмококков к пенициллину в нашей стране остается стабильным и не превышает 10 %, при этом в большинстве случаев выявляются умеренно резистентные штаммы [26]. Все ПРП сохраняют чувствительность к амоксициллину/клавуланату, резистентность к цефтриаксону составляет 2 %.

Определенную проблему для многих регионов мира представляет растущая резистентность S. pneumoniae к макролидам, которая в некоторых странах (Франция, Гонконг и др.) превалирует над устойчивостью к пенициллину [27]. Мониторинг чувствительности клинических штаммов S. pneumoniae в США с 1992 по 2001 г. свидетельствует о росте устойчивости к эритромицину в 4,5 раза [28].

Устойчивость пневмококка к макролидам в Российской Федерации остается невысокой – частота выявления штаммов, нечувствительных к 14– и 15–членным макролидам (эритромицин, кларитромицин, азитромицин), составила 6–7 %. Резистентность к 16–членным макролидам и линкозамидам находится на еще более низком уровне (≤ 4 %) [26]. Высокую активность в отношении S. pneumoniae в Российской Федерации сохраняют респираторные фторхинолоны (ФХ) и ванкомицин. Наряду с этим следует отметить тенденцию к росту устойчивости пневмококков к тетрациклину и ко–тримоксазолу, несмотря на сокращение их использования в последние годы.

Резистентность H. influenzae к аминопенициллинам, обусловленная продукцией плазмидных бета–лактамаз, по данным Alexander Project, варьируется от 15,6 до 25,1 % [29]. В России распространенность бета–лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae остается низкой. Как показывает исследование ПеГАС–II, уровень устойчивости к аминопенициллинам среди клинических штаммов H. influenzae в Российской Федерации в 2003–2004 гг. составил 5 % [30]. Не было выявлено штаммов, резистентных к амоксициллину/клавуланату, цефалоспоринам III–IV поколений, карбапенемам, фторхинолонам (рис. 2). Наиболее высокий уровень устойчивости H. influenzae (29 %) отмечался к ко–тримоксазолу.

Резистентность H. influenzaе к макролидам примерно одинакова и достаточно стабильна в разных странах, обычно она не превышает 10 % [31].

Антимикробные препараты, применяющиеся

при инфекциях НДП

Выбор антимикробных препаратов (АМП) при инфекциях НДП, по крайней мере на первом этапе, почти всегда носит эмпирический характер и должен основываться на данных о наиболее вероятных возбудителях и их предполагаемой чувствительности к АМП. Большое значение также имеют фармакокинетические (ФК) параметры (проникновение в бронхиальный секрет, создание высоких концентраций в очаге воспаления), профиль безопасности и удобство применения [32].

Бета–лактамные антибиотики

Бета–лактамам принадлежит ведущая роль в лечении инфекций НДП, что обусловлено их мощным бактерицидным действием в отношении ряда ключевых возбудителей ВП, в первую очередь S. pneumoniae, низкой токсичностью, многолетним опытом эффективного и безопасного применения. Наибольшее значение при терапии инфекций НДП у амбулаторных пациентов имеют амоксициллин и амоксициллин/клавуланат [32].

Амоксициллин обладает высокой активностью в отношении S. pneumoniae, действует на штаммы H. influenzae, не продуцирующие бета–лактамазы. По сравнению с ампициллином обладает значительно более высокой биодоступностью при приеме внутрь, не зависящей от приема пищи, лучше переносится. Преимуществом амоксициллина/клавуланата является активность против бета–лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae и M. catarrhalis, ряда энтеробактерий (K. pneumoniae и др.), метициллиночувствительных штаммов S. aureus и неспорообразующих анаэробов [33].

Амоксициллин и амоксициллин/ клавуланат при дозировании из расчета 80–90 мг/кг/сутки по амоксициллину сохраняют активность в отношении ПРП.

При лечении госпитализированных пациентов с ВП используются амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины (ЦС) II–III поколений – цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон. Последние высоко активны в отношении S. pneumoniae (включая ПРП), H. influenzae, M. сatarrhalis, многих энтеробактерий. Важным ФК преимуществом цефтриаксона является длительный период полувыведения, позволяющий вводить его однократно в сутки [34].

ЦС III поколения c антисинегнойной активностью (цефтазидим, цефоперазон) и IV поколения (цефепим) в монотерапии или в комбинации с аминогликозидами рекомендуются для эмпирической терапии у госпитализированных пациентов с ВП и при осложненном течении ХОБЛ в случае наличия факторов риска синегнойной инфекции (бронхоэктазы, муковисцидоз, иммуносупрессия, ОФВ1 < 35 % от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты) [5, 35].

Макролиды и кетолиды

Достоинством макролидов помимо их действия на S. pneumoniae является высокая активность против “атипичных” микроорганизмов (M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila). Азитромицин и кларитромицин имеют также клинически значимую активность в отношении H. influenzae. Макролиды хорошо проникают в бронхиальный секрет и легочную ткань, создавая в них концентрации, значительно превышающие таковые в сыворотке крови, характеризуются благоприятным профилем безопасности и отсутствием перекрестной аллергии с бета–лактамами [36].

Макролиды являются препаратами выбора при терапии ВП, вызванной “атипичными” микроорганизмами. Ряд макролидов доступен как в парентеральной, так и в пероральной лекарственных формах (ЛФ), поэтому могут применяться в рамках ступенчатой терапии ВП [5, 37].

Азитромицин и кларитромицин рассматриваются в качестве альтернативных антибиотиков при обострении ХОБЛ. Преимущество им следует отдавать при лечении пациентов молодого возраста без значимых сопутствующих заболеваний и выраженного нарушения бронхиальной проходимости [27, 35].

Телитромицин – первый препарат из группы кетолидов, полусинтетических производных эритромицина А. По спектру активности сходен с макролидами, но более активен в отношении грамположительных микроорганизмов, в т. ч. штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину и макролидам [38].

Фторхинолоны

Фторхинолоны рассматриваются в качестве альтернативных бета–лактамам и макролидам препаратов при лечении инфекций НДП. Наибольшее значение при инфекциях НДП имеют “респираторные” ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин). Они действуют на всех наиболее вероятных возбудителей ВП, включая ПРП, бета–лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae, причем их активность в отношении микоплазм, хламидий, легионелл и S. aureus существенно выше по сравнению с более ранними ФХ. Хорошие микробиологические характеристики препаратов сочетаются с благоприятными ФК параметрами (длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность применения однократно в сутки, высокие концентрации в бронхиальном секрете и легочной ткани) [39]. Наличие пероральной и парентеральной ЛФ у левофлоксацина и моксифлоксацина позволяет использовать их ступенчатой схемой терапии.

В клинических исследованиях (КИ) респираторные ФХ демонстрируют сопоставимую с макролидами и бета–лактамами клиническую эффективность при ВП. Ряд КИ у пациентов с обострением ХОБЛ свидетельствует о способности моксифлоксацина и гемифлоксацина существенно увеличивать продолжительность “безинфекционного” интервала по сравнению с традиционной терапией [40, 41].

При обострении ХОБЛ ФХ с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, левофлоксацин) являются препаратами выбора у пациентов с тяжелым течением заболевания и выраженными функциональными нарушениями (ОФВ1 < 35 % от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, бронхоэктазы и др.) [5, 35].

Тетрациклины

Среди тетрациклинов наиболее приемлемым с учетом ФК особенностей, переносимости и удобства применения является доксициклин. Он характеризуется высокой активностью в отношении M. рпeumoniae и C. pneumoniae, устойчивость H. influenzae в Российской Федерации также является невысокой (5 %) [30, 42]. Важным достоинством считается низкая стоимость и доступность препарата, а основной проблемой – широкая распространенность в Российской Федерации тетрациклинoрезистентных S. pneumoniae (рис. 1).

Тактика антибактериальной терапии при ВП

АМП принадлежит ведущая роль в лечении пациентов с ВП, причем назначаться они должны сразу после установления диагноза. Задержка с введением первой дозы на 4 часа и более у госпитализированных пациентов приводит к росту летальности [43]. Выбор АМП для эмпирической терапии ВП зависит от тяжести течения, возраста, особенностей анамнеза и характера сопутствующих заболеваний (рис. 3).

Среди пациентов, которые могут лечиться амбулаторно, выделяют две группы.

Первую составляют больные в возрасте до 60 лет без сопутствующей патологии. Им в качестве препаратов выбора рекомендуется амоксициллин. Несмотря на то что in vitro аминопенициллины не перекрывают весь спектр потенциальных возбудителей, в ходе КИ не выявлено различий в эффективности этих АМП, а также отдельных представителей класса макролидов или респираторных ФХ. Сравнимой по эффективности альтернативой у этой категории пациентов могут быть макролиды.

Во 2–ю группу включены лица пожилого возраста и/или пациенты с сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет и др.). Поскольку вероятность этиологической роли грамотрицательных бактерий у них возрастает, препаратом выбора считается амоксициллин/клавуланат. Уместна его комбинация с макролидами в связи с возможным сочетанием типичных и “атипичных” возбудителей (в первую очередь C. pneumoniae). Альтернативой может cтать применение респираторных ФХ [5].

При нетяжелой ВП предпочтителен пероральный путь введения АМП. Использование парентеральных ЛФ при большей стоимости и риске постинъекционных осложнений не приводит к лучшим исходам и поэтому нерационально. С этой точки зрения самого пристального внимания заслуживают новые лекарственные формы амоксициллина и амоксициллина/клавуланата – диспергируемые водорастворимые таблетки Флемоксин Солютаб и Флемоклав Солютаб, обеспечивающие наиболее высокую биодоступность активных ингредиентов (амоксициллина – до 93 %, клавуланата – до 60 %), которая не зависит от способа приема препаратов (проглатывание целиком, разжевывание или растворение в воде перед употреблением). Обеспечение более полного всасывания клавулановой кислоты при применении Флемоклава Солютаб способствует повышению эффективности и переносимости этого комбинированного антибиотика.

У госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП рекомендуется парентеральное применение бензилпенициллина, ампициллина, амоксициллина/клавуланата или ЦС II–III поколений (рис. 3). Наличие в стартовом режиме терапии АМП, активного в отношении “атипичных” микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает срок пребывания пациентов в стационаре, что делает оправданным применение комбинаций бета–лактам + макролид или бета–лактам + доксициклин. Альтернативой является левофлоксацин или моксифлоксацин [5].

При тяжелой ВП назначение АМП должно быть как можно более ранним, при этом начинать лечение необходимо с в/в введения. Препаратами выбора являются цефотаксим, цефтриаксон или амоксициллин/клавуланат в сочетании с макролидами [5]. Возможно также применение левофлоксацина или моксифлоксацина, причем более надежна их комбинация с ЦС III поколения.

Длительность лечения ВП, вызванной S. pneumoniae или другими типичными возбудителями, при неосложненном течении должна составлять 7–10 дней (азитромицин может применяться более короткими 3–5–дневными курсами) [14, 19]. При этом нет достоверных данных о том, что увеличение продолжительности терапии сопровождается более высокой эффективностью [5, 21]. Более длительные курсы рекомендуются в случае ВП, вызванной энтеробактериями, S. aureus или L. pneumophila (14–21 день). Пациенты с ВП, вызванной С. pneumoniae или M. рneumoniae, должны получать АМП в течение 10–14 дней [5, 21]. Однако в последние годы накапливаются данные о высокой эффективности более коротких курсов лечения ВП, вызванной атипичными возбудителями. При осложненном течении ВП, иммунодефицитах длительность лечения определяется индивидуально.

Тактика антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ

Отношение к использованию АМП у пациентов с обострением ХОБЛ остается неоднозначным. Как известно, бактерии не являются единственной причиной обострения, которое также может провоцироваться другими факторами (вирусы, аэроирританты, аллергены). Показаниями к назначению АМП при обострении ХОБЛ являются [20, 35]:

• обострение ХОБЛ I типа;
• обострение ХОБЛ II типа при наличии гнойной мокроты;
• любое обострение ХОБЛ, требующее проведения неинвазивной или искусственной вентиляции легких.

Выбор АМП предусматривает учет фармакодинамики и ФК препаратов, а также доказательств их клинической и бактериологической эффективности в ходе рандомизированных КИ [21, 35] (см. таблицу).

С целью повышения эффективности лечения среди пациентов, нуждающихся в назначении АМП, выделяют три группы, различающиеся между собой по спектру вероятных возбудителей, распространенности механизмов устойчивости и тактике антибактериальной терапии [35]. В 1–ю группу включены пациенты с простым (неосложненным) обострением ХОБЛ: в возрасте до 65 лет с нечастыми обострениями (< 4 за год), отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний и незначительными/умеренными нарушениями бронхиальной проходимости. В качестве препаратов выбора им рекомендуются амоксициллин или макролиды (кларитромицин, азитромицин), альтернативой является амоксициллин/клавуланат, а в случае аллергии на бета–лактамы – респираторные ФХ.

Ко 2–й группе относятся пациенты с осложненным обострением ХОБЛ, признаками которого являются:

• возраст > 65 лет и/или существенные нарушения вентиляционной функции легких (ОФВ1 < 50 % от должных значений), либо наличие серьезных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ХСН и др.);
• частые обострения (≥ 4 за год), госпитализации по поводу обострений в предшествующие 12 месяцев;
• использование системных глюкокортикоидов или АМП в предшествующие 3 месяца.

Этим пациентам следует назначать амоксициллин/клавуланат или респираторные ФХ.

Доминирующая роль P. aeruginosa в этиологии обострения ХОБЛ у пациентов 3–й группы (см. таблицу) определяет целесообразность применения ципрофлоксацина или левофлоксацина в качестве препарата выбора для их лечения [35].

Продолжительность антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ составляет не менее 7 дней. Путь введения АМП выбирается исходя из степени тяжести обострения. Для амбулаторных пациентов предпочтительным является пероральный прием, в случае тяжелого обострения, особенно у пациентов 3–й группы, возможно назначение парентеральных антибиотиков [21, 35].

Понятие легочных инфекций объединяет широко распространенные заболевания. В ряде стран они являются одной из пяти основных причин смертности [1]. Легочные инфекции, относящиеся к группе инфекций нижних дыхательных путей, широко (44–50%) и повсеместно распространены и диагностируются у каждого третьего больного с респираторной инфекцией [2, 3]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на протяжении многих лет ежегодно в мире к врачам общей практики обращаются почти в 70% случаев именно с этими заболеваниями, в основном с пневмонией и обострением хронического бронхита, значительно реже – с острым бактериальным бронхитом, абсцессом легкого, эмпиемой плевры, лечение которых требует назначения антибактериальных препаратов [4]. Однако сложившаяся к началу XXI века неблагополучная эпидемиологическая обстановка в мире по ВИЧ/СПИД, малярии и «диарейным» инфекциям отодвинула на второй план такую значимую в медико-социальном плане проблему, как легочные инфекции [5–7].

Эпидемиология

Сегодня статистические показатели заболеваемости и смертности от легочных инфекций, в частности бактериальных пневмоний, неутешительны во всем мире. По оценке Британского торакального общества (British Thoracic Society, BTS), в экономически развитых странах (Великобритании, Финляндии, США, Канаде, Испании) внебольничная (нозокомиальная, госпитальная) пневмония регистрируется у 5–11 человек на 1 тысячу взрослого населения. Это 5–12% всех случаев инфекций нижних дыхательных путей у взрослых и 22–42% у госпитализированных, чаще больных старше 60 лет (34% против 6% у лиц 16–59 лет) [8]. В Российской Федерации отмечался рост заболеваемости пневмонией в период с 2006 по 2010 г. (с 415,1 до 502,7 случая на 100 тысяч населения) [9]. Согласно официальной статистике, заболеваемость внебольничной пневмонией в России составляет 4,14%. Распределение по регионам неравномерное – от 3,07% в Центральном федеральном округе до 3,69–4,18% в Сибирском и Северо-Западном. Однако, по расчетам, реальный показатель около 14–15% [9, 10]. В 2006 г. регистрация нозокомиальной пневмонии в лечебно-профилактических учреждениях РФ оставалась на очень низком уровне – 25 852 случая (0,8%) – и не отражала реального положения дел [11]. В США и странах Европейского союза за тот же период госпитальную пневмонию диагностировали в 5–10 раз чаще – у 4–7% больных, из них 4–5% умерли [12, 13].

По оценкам ВОЗ, в 2008 г. инфекции нижних дыхательных путей занимали 3-е место среди основных причин смертности (3,46 млн чел., 6,1% всех умерших) в мире. Эти заболевания лидируют среди причин смерти в странах с низким уровнем дохода (1,05 млн чел., 11,3%), занимают 4-е (2,07 млн чел., 5,4%) и 5-е место (0,35 млн чел., 3,7%) в странах со средним и высоким уровнем дохода населения соответственно. Наиболее уязвимыми остаются дети младше пяти лет: ежегодно регистрируется не менее 155 млн случаев заболевания пневмонией, лишь 19% детей с клиническими проявлениями болезни получают антибактериальную терапию, 1,4–1,8 млн из них умирают [4, 14, 15]. Особое внимание ВОЗ уделяет проблеме распространения туберкулеза, поражающего органы дыхания. При сравнении заболеваемости в разных странах положение России и стран СНГ выглядит не лучшим образом. Озабоченность вызывает то, что РФ входит в число стран мира (таковых 37) с высоким удельным весом туберкулеза, возбудители которого обладают множественной лекарственной устойчивостью (доля больных мультирезистентными формами туберкулеза среди впервые выявленных случаев туберкулеза органов дыхания возросла в 1999–2009 гг. с 6,7 до 13%). Проблема туберкулеза органов дыхания приобрела особую актуальность с распространением ВИЧ/СПИД [16].

К группе риска тяжелого течения легочных инфекций с неблагоприятным прогнозом исхода болезни эксперты ВОЗ относят детей в возрасте до 5 лет, беременных, пациентов старше 65 лет, лиц с первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями, больных с отягощенным преморбидным фоном. В настоящее время ВОЗ признает, что независимо от уровня жизни населения легочные инфекции остаются основной причиной смерти в любом возрасте и кардинального улучшения ситуации не наблюдается [1]. Учитывая значительный ущерб, наносимый здоровью населения, и экономические потери, связанные с легочными инфекциями, для предупреждения смертности от пневмонии и повышения осведомленности граждан в отношении данного заболевания как проблемы общественного здравооохранения ВОЗ в 2009 г. объявила 12 ноября ежегодным Всемирным днем борьбы с пневмонией. По оценкам ВОЗ и Международного чрезвычайного детского фонда Организации объединенных наций (ЮНИСЕФ), если все запланированные мероприятия будут реализованы к 2015 г., удастся сократить число летальных исходов от пневмонии на 67% и предотвратить уже в 2010–2015 гг. до 5,3 млн случаев смерти у детей. Это внесло бы существенный вклад в сокращение детской смертности согласно программе «Цели развития тысячелетия», принятой Организацией объединенных наций [15].

Патогенез

Схематично патогенез легочных инфекций можно представить следующим образом. Механизмы защиты бронхолегочной системы действуют на уровне проводящих и респираторных отделов легких за счет кондиционирования воздуха, механической очистки, эндоцитоза патогенов бронхиальным эпителием, воздействия гуморальных неспецифических факторов, клеточной неспецифической и специфической защиты. В результате снижения эффективности защитных механизмов макроорганизма, усиления вирулентности персистирующей условно-патогенной бактериальной флоры и/или массивности инфицирующей дозы в любом отделе респираторного тракта может развиться воспалительная реакция. При выраженном воспалении, сопровождающемся альтерацией тканей, процесс приобретает характер замкнутого патологического круга. Повреждающие факторы активируют каскад иммунологических реакций, способствующих дегрануляции тучных клеток и базофилов и выходу из них медиаторов воспаления (гистамина, эйкозаноидов и др.), которые в свою очередь увеличивают проницаемость сосудов, способствуют появлению отека слизистой оболочки дыхательных путей, гиперсекреции вязкой слизи, развитию бронхоспазма и обструкции дыхательных путей. Увеличение вязкости бронхиального секрета с изменением его качественного состава приводит к повреждению мукоцилиарного клиренса, способствует адгезии и стремительному размножению высоковирулентных микроорганизмов на слизистых респираторного тракта. Рецепторы поврежденного эпителия бронхов обладают повышенной чувствительностью к внешним воздействиям, что значительно увеличивает вероятность развития бронхоспазма и суперинфекции.

Противоинфекционную защиту нижних отделов дыхательных путей осуществляют механические факторы (аэродинамическая фильтрация, разветвление бронхов, закрытие надгортанником дыхательных путей во время глотания, колебательные движения ресничек мерцательного эпителия, чихание и кашель), а также механизмы неспецифического и специфического иммунитета. Известны следующие патогенетические механизмы развития пневмоний: вдыхание «бактериального» аэрозоля с воздухом, аспирация секрета ротоглотки, гематогенный путь из внелегочных очагов инфекции и распространение возбудителей из соседних пораженных органов. Первые два из перечисленных основные. В респираторных отделах легочной ткани, где нет мукоцилиарной системы и секрета, содержащего гуморальные факторы неспецифической системы, клеточные механизмы неспецифической защиты (альвеолярные макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, лаброциты, эозинофилы) имеют наибольшее значение. В отличие от вирусных частиц, проникающих в респираторные отделы легкого, повреждающих пневмоциты первого порядка и альвеолярную стенку и провоцирующих развитие интерстициального воспаления с характерным мононуклеарным инфильтратом и реакциями клеточного иммунитета, гноеродные бактерии, повреждая легочную паренхиму и оказывая хемотаксическое действие на лейкоциты, вызывают экссудативное воспаление со скоплением экссудата в полостях альвеол, альвеолярных ходов, бронхиол.

Патологические процессы in situ сопровождаются нарушением иммунных механизмов специфической защиты бронхов и легочной паренхимы, осуществляемых лимфоидными и макрофагальными клетками бронхоассоциированной лимфоидной ткани и лимфатических узлов. Особое значение имеет изменение соотношения хелперно/супрессорных и киллерных субпопуляций Т-лимфоцитов, выработка иммуноглобулина класса А (IgA), обеспечивающего агглютинацию бактерий и нейтрализацию их токсинов, и содержание иммуноглобулина класса G (IgG) сыворотки и нижних дыхательных путей, агглютинирующих и опсонизирующих бактерии, активирующих систему комплемента, ускоряя хемотаксис гранулоцитов и макрофагов, лизис грамотрицательных бактерий и нейтрализацию бактериальных токсинов [10].

Фармакотерапия легочных инфекций

Лечение больных с легочными инфекциями – сложный и ответственный процесс, требующий глубоких знаний в области диагностики, особенностей течения заболевания и вопросов клинической фармакологии. Лечением ряда подобных заболеваний занимаются исключительно пульмонологи, а такие болезни, как коксиеллез, легионеллез, туляремия, брюшной и сыпной тиф, иерсиниоз, чума, сибирская язва, корь, краснуха, грипп, рассматриваются в рамках соответствующих нозологических форм и лечатся по схемам ведения пациентов с соответствующими заболеваниями. Фармакотерапия легочных инфекций должна быть комплексной и учитывать основные этиологические и патогенетические факторы заболевания. Принимая решение о назначении этиотропной терапии и выборе антибактериального препарата, врач должен опираться на достоверность диагноза, знание этиологического фактора, аллергологический анамнез, сведения о сопутствующих заболеваниях, применявшихся ранее антибактериальных препаратах и причинах их неэффективности [3, 10, 11, 17].

Для обнаружения возбудителя традиционно проводят бактериологическое исследование мокроты с количественной оценкой микрофлоры (диагностически значимы концентрации более 1 млн микробных тел в 1 мл мокроты) [3, 18–20]. Посевы мокроты желательно проводить до начала антибактериального лечения. Ориентировочным методом является микроскопия мазка мокроты, окрашенного по Граму. Определение чувствительности к антибиотикам микрофлоры, выделенной из исследуемых проб больного (мокроты, крови или плевральной жидкости), может стать хорошим подспорьем клиницисту, особенно когда начальная терапия неэффективна. Результаты бактериологического исследования могут быть искажены предшествующей антибактериальной терапией. Для этиологической расшифровки хламидийных, микоплазменных и легионеллезных легочных инфекций используется метод иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA – Enzyme-linked immunosorbent assay), определение антигенов Legionella pneumophila (серогруппа I) и Streptococcus pneumoniae в моче, выделение культуры Legionella pneumophila в мокроте и других пробах из респираторного тракта с последующей иммунофлюоресценцией. Для идентификации Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila рекомендуется применять метод полимеразной цепной реакции [8, 10].

Благодаря непрерывному мониторингу легочных инфекций были получены сведения об этиологических агентах, наиболее часто являющихся причиной развития инфекций нижних дыхательных путей. В 50–60% случаев обострение хронического бронхита вызывают Haemophilus influenzae (в среднем в 50% случаев), Streptococcus pneumoniae (20–25%), Moraxella catarrhalis (15%), Staphylococcus aureus (в среднем в 10% случаев), реже различные виды Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., спектр которых отличается в зависимости от возрастной группы пациентов и сопутствующих заболеваний [21–24]. По мнению А.Г. Чучалина и соавт. (2010), 30–50% случаев внебольничной пневмонии в РФ вызваны Streptococcus pneumoniae, 8–30% – атипичными микроорганизмами (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila), 3–5% случаев – Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae, крайне редко – Pseudomonas aeruginosa (у больных муковисцидозом, бронхоэктатической болезнью), Pneumocystis jirovecii (у больных ВИЧ/СПИД или лиц с выраженным вторичным иммунодефицитным состоянием иной этиологии) [10].

Статистические данные, представленные в систематизированном обзоре, опубликованном в 2009 г. в журнале Thorax [8], несколько отличаются от результатов А.Г. Чучалина и соавт. (2010), прежде всего в отношении этиологической значимости Haemophilus influenzae. Метаанализ результатов многоцентровых исследований, проведенных в Великобритании (5 исследований среди госпитализированных больных (n = 1137), 4 исследования среди больных отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (n = 185), 1 исследование среди лечившихся амбулаторно (n = 236)), показал, что Streptococcus pneumoniae выявляется у 15,9–42,1% больных, Haemophilus influenzae – у 1,5–14% больных, Legionella spp. – у 0,01–24,1% больных, Staphylococcus aureus – у 0,1–13,7% больных, Moraxella catarrhalis – у 0,6–4,3% больных, грамотрицательные энтеробактерии – у 0,3–4,7% больных, атипичные возбудители Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii – у 0,3–12,6%, 9,1–17,2%, 0,3–5,4% и 0,7–2,1% больных соответственно. У амбулаторных больных внебольничной пневмонией чаще выделяют Streptococcus pneumoniae (в среднем 21,6%) и Haemophilus influenzae (в среднем 10,2%), у госпитализированных больных – Streptococcus pneumoniae (в среднем 39%), Chlamydophila pneumoniae (13,1%), Mycoplasma pneumoniae (в среднем 10,8%), у больных ОРИТ – Streptococcus pneumoniae (в среднем 21,6%), Legionella spp. (в среднем 17,8%), Staphylococcus aureus (в среднем 8,7%) [20].

При назначении стартовой эмпирической антибактериальной терапии лечащему врачу могут помочь сведения о географическом распространении бактериальных агентов, вызывающих легочные инфекции. Так, в странах Средиземноморья наиболее значимым бактериальным агентом считается Legionella spp., на северо-западе Испании и в Канаде – Coxiella burnetii, Южной Африке – Klebsiella pneumoniae, Юго-Восточной Азии и Северной Австралии – Burkholderia pseudomallei, Италии – грамотрицательные энтеробактерии, в неиндустриальных странах – Mycobacterium tuberculosis [8, 25–29]. В доступной нам литературе информация о крупномасштабных исследованиях региональной распространенности возбудителей легочных инфекций на территории РФ отсутствовала. По данным С.В. Яковлева и В.П. Яковлева (2007), у больных абсцессом легкого чаще выделяют Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и анаэробы, у больных эмпиемой плевры – анаэробы, бактерии семейства Enterobacteriaceae, преимущественно из рода Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa [21].

Легочные инфекции у молодых людей обычно являются моноинфекцией, а у лиц старше 60 лет вызваны ассоциациями возбудителей, 3/4 которых представлены сочетанием грамположительной и грамотрицательной флоры [30]. По данным Л.С. Страчунского и соавт. (2007), несмотря на имеющийся современный арсенал методов лабораторной диагностики, у 30–50% больных легочными инфекциями в РФ не удается верифицировать этиологию инфекционного процесса [31]. Течение и исход легочных инфекций во многом зависят от антибактериального препарата, выбранного лечащим врачом исходя из конкретной эпидемиологической ситуации (соответствие предполагаемого бактериального агента выделенной культуре микроорганизма, сведения об антибиотикорезистентности), чувствительности выделенного микроорганизма к антибиотикам и данных медицинской литературы об эффективности антибактериальных препаратов при данной форме легочной инфекции. Важно также знать об индивидуальной переносимости препаратов, их предыдущем применении, наличии противопоказаний, удобстве дозирования и стоимости лечения [32, 33].

В настоящее время серьезной проблемой является расширение региональной приобретенной антибиотикорезистентности у эпидемиологически и клинически значимых бактериальных возбудителей легочных инфекций. Распространение антибиотикорезистентности на территории РФ весьма неоднородно. Во многом это обусловлено традициями антибактериальной терапии, доступностью препаратов и шаблонностью их применения. По результатам мониторинга резистентности штаммов Streptococcus pneumoniae в России, проведенного в рамках многоцентрового исследования ПеГАС-III (1999–2009 гг.), уровень устойчивости пневмококков к пенициллину остается стабильным и не превышает 10%. При этом, как правило, наблюдается сочетание с устойчивостью к цефалоспоринам I–II поколения, тетрациклинам, макролидам, ко-тримоксазолу. Это согласуется с результатами зарубежных исследователей [34]. Рост устойчивости Streptococcus pneumoniae к клиндамицину свидетельствует о смене в РФ преобладающего фенотипа резистентности в пользу более распространенного механизма модификации мишени действия – метилирования рибосом (MLS-фенотип).

Основной механизм антибиотикорезистентности Haemophilus influenzae связан с продукцией бета-лактамаз, гидролизующих аминопенициллины. Как показывают результаты исследования ПеГАС-II (2004–2005 гг.), уровень устойчивости к аминопенициллинам среди штаммов Haemophilus influenzae составляет 5,4% и сочетается с резистентностью к ко-тримоксазолу (29,8%) и тетрациклинам (5%) [8, 10, 35]. По результатам многоцентровых исследований, проведенных Британским обществом антимикробной химиотерапии (British Society for Antimicrobial Chemotherapy, BSAC) в Великобритании и Ирландии в 1999–2007 гг., бета-лактамазы продуцируют до 15% выделенных штаммов Haemophilus influenzae, что необходимо учитывать при выборе антибактериального препарата [36]. Широко распространены антибиотикорезистентные штаммы Escherichia coli (в 63% случаев к ампициллину и в 50% – к ко-тримоксазолу) и Staphylococcus aureus, особенно метициллинрезистентные золотистые стафилококки (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA). Материалы изучения антибиотикорезистентности Moraxella catarrhalis, Legionella spp. и Legionella pneumophila неоднозначны. В этой связи представляется необходимым продолжить исследования [36–38].

Применение левофлоксацина в клинической практике

Широкое использование для лечения больных легочными инфекциями бета-лактамных антибиотиков, макролидов и «ранних» фторхинолонов выявило их существенные недостатки. Так, бета-лактамные антибиотики (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам) неэффективны в отношении заболеваний, вызванных атипичными микроорганизмами и некоторыми штаммами Streptococcus pneumoniae. Имеются сообщения о неэффективности макролидов при тяжелом течении внебольничной пневмонии с бактериемией, вызванной устойчивыми штаммами Streptococcus pneumoniae, и их невысокой природной активности в отношении Haemophilus influenzae. «Ранние» фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин и др.) проявляют низкую активность в отношении грамположительных бактерий, в частности одного из основных возбудителей легочных инфекций Streptococcus pneumoniae. В настоящее время в клинической практике все большее распространение получают так называемые респираторные фторхинолоны, которые, с одной стороны, сохраняют активность «ранних» фторхинолонов в отношении грамотрицательных бактерий, с другой – более активны против Streptococcus pneumoniae и атипичных микроорганизмов. Обладая широким антимикробным спектром действия, улучшенными фармакокинетическими свойствами и низкой токсичностью, они нашли широкое применение в лечении легочных инфекций в мире.

Из респираторных фторхинолонов особого внимания заслуживает левофлоксацин, зарегистрированный компанией Ranbaxy Laboratories Limited под торговым названием Элефлокс® и зарекомендовавший себя как высокоэффективный и безопасный препарат с высокой биодоступностью [39–45]. В ряде обзорных работ, опубликованных в российских медицинских периодических изданиях, освещаются свойства левофлоксацина (антимикробная активность, особенности фармакокинетики) и результаты многочисленных зарубежных исследований по клинической оценке эффективности и безопасности препарата [41, 44, 46, 47]. Благодаря большому объему распределения препарат хорошо проникает в органы, ткани, внутрь клеток и в биологические жидкости, достигая высокой концентрации, существенно превышающей значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для чувствительных к препарату грамположительных и грамотрицательных бактерий и атипичных возбудителей. Концентрации препарата в тканях и внутриклеточно, как правило, сопоставимы или превышают сывороточные. В обзорной работе J.A. Paladino (2001) подчеркивается активное проникновение левофлоксацина в инфицированные органы и ткани [48].

Антимикробная активность препарата Элефлокс® заключается в ингибировании бактериальных ферментов группы топоизомераз (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV), нарушении суперспирализации и сшивки разрывов ДНК, подавлении синтеза ДНК, в результате чего в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах бактерий происходят глубокие морфологические изменения. В ходе многоцентровых исследований, проведенных в Великобритании и США, было показано, что in vitro левофлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, в том числе подавляет рост основных грамположительных бактерий (Streptococcus pneumoniae (до 98,8% штаммов), Staphylococcus aureus), грамотрицательных (Enterobacteriaceae, в том числе Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, Yersinia enterocolitica) и атипичных бактерий (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Chlamydia psittaci, Coxiella burnetii, Legionella pneumophila, Legionella spp.), ответственных за развитие легочных инфекций [8, 49–53]. L.J.V. Piddock и соавт. (1998) сообщили о выделении у больных с инфекциями нижних дыхательных путей резистентных к левофлоксацину штаммов Pseudomonas aeruginosa [54].

По активности в отношении различных видов микобактерий, включая Mycobacterium tuberculosis, левофлоксацин (Элефлокс®) превосходит ципрофлоксацин и офлоксацин [47, 55, 56]. Получены экспериментальные данные, доказывающие активность левофлоксацина (Элефлокс®) в отношении энтеробактерий Yersinia pestis, Francisella tularensis, Brucella melitensis, Bacillus anthracis и обосновывающие целесообразность более широкого его клинического применения [57–60]. В настоящее время в США препарат разрешен для применения при ингаляционной форме сибирской язвы. До 1996 г. исследования по клиническому применению левофлоксацина проводились в Японии при лечении больных с инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей, мочеполовыми и хирургическими инфекциями. С 1996 г. в США и Европе проводятся широкие многоцентровые несравнительные и сравнительные исследования по оценке клинической и бактериологической эффективности левофлоксацина и его переносимости при лечении инфекций различного генеза и локализации.

Результаты многоцентрового изучения применения левофлоксацина у 492 амбулаторных больных с неосложненным обострением хронического бронхита продемонстрировали высокую эффективность препарата с достижением клинического эффекта лечения в более короткие сроки (7 дней) по сравнению с цефуроксима аксетилом (10 дней). Клинический эффект при лечении левофлоксацином и цефуроксима аксетилом обострений хронического бронхита, вызванного Haemophilus influenzae, наблюдался у 95 и 100% больных, вызванного Moraxella catarrhalis – у 96 и 88% больных, вызванного Streptococcus pneumoniae – у 88 и 100% больных, вызванного Staphylococcus aureus – у 90 и 94% больных с эрадикацией возбудителя в 97,4% случаев [61]. Обобщив результаты еще одного многоцентрового рандомизированного исследования, M.P. Habib и соавт. (1998) сообщили о более выраженном микробиологическом эффекте левофлоксацина по сравнению с цефаклором при лечении 373 больных с неосложненным обострением хронического бронхита – 95 и 85,5% соответственно. При лечении левофлоксацином частота эрадикации Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae составила 100%, Moraxella catarrhalis – 95%, Klebsiella pneumoniae – 90%, Staphylococcus aureus – 89%, Pseudomonas aeruginosa – 80% [62].

При лечении 160 больных с осложненным обострением хронического бронхита (больные старше 65 лет с сопутствующими заболеваниями, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)) эффективность левофлоксацина в дозе 500 мг/сут в течение 7–10 дней не превышала эффективности цефуроксима аксетила. Однако через 5–14 дней после окончания лечения эффективность левофлоксацина была выше, чем эффективность препарата сравнения [63]. В обобщающей работе М. O’Harа и соавт. (2001) отмечается, что, по результатам проведенных контролируемых исследований, клинический эффект 7-дневного курса применения левофлоксацина у больных с обострением хронического бронхита наблюдали в 92% случаев, что на 19–25% превышало показатели при использовании амоксициллина, амоксициллина/клавуланата, цефуроксима, цефаклора, тровафлоксацина, грепафлоксацина, спарфлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина и кларитромицина [64]. Отмечен низкий уровень антибиотикорезистентности у штаммов Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis (менее 1–2%), в то время как уровень резистентности Streptococcus pneumoniae к кларитромицину составляет 42%, к цефаклору – 50,4%, к цефуроксиму – 34,2%, а среди штаммов Haemophilus influenzae резистентность к кларитромицину и цефаклору – около 10% [52, 64].

E. Coma и соавт. (2000) провели многоцентровое исследование с целью сравнительной оценки эффективности 7–14-дневного применения левофлоксацина (внутривенно 500 мг/сут 1 раз в сутки), цефтриаксона (внутривенно 1–2 г 1–2 раза в сутки) и/или цефуроксима аксетила (внутрь по 500 мг 2 раза в сутки) при лечении 456 больных с внебольничной пневмонией, вызванной Streptococcus pneumoniae (15%) и Haemophilus influenzae (12%). При обследовании у больных было выделено 150 штаммов атипичных бактерий (Chlamydophila pneumoniae – 101 штамм, Mycoplasma pneumoniae – 41 штамм, Legionella pneumophila – 8 штаммов). Клинический эффект левофлоксацина, оцениваемый спустя 5–7 дней после окончания лечения, был выше (96%), чем эффект цефтриаксона и цефуроксима аксетила (90%). При инфекциях, вызванных атипичными микроорганизмами, бактериологический эффект левофлоксацина был выше (98%) по сравнению с таковым препаратов из группы сравнения (85%) [65]. Л.О. Багрова и соавт. (2011) опубликовали работу, в которой сообщалось о высокой эффективности Элефлокса при лечении внебольничных пневмоний у пациентов различного возраста в сезон эпидемии гриппа 2009/2010 в г. Кемерово [66].

В рамках исследования, проведенного J.B. Kahn и соавт. (2001), у 132 больных с тяжелой внебольничной пневмонией с высоким риском смертельного исхода (в среднем 16 баллов по шкале APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluations scoring system – Шкала оценки острых и хронических функциональных изменений)) сравнивались эффективность 7–14-дневного курса левофлоксацина (Элефлокс®) (внутривенно – внутрь) и комбинированной терапии (цефтриаксон + эритромицин, внутривенно с переходом на пероральный прием кларитромицина и амоксициллина/клавуланата). Результаты показали, что клиническая и микробактериологическая эффективность монотерапии левофлоксацином выше, чем при комбинированной терапии, – 89,5 и 83,1%, 84,9 и 75% соответственно [67]. M.R. Hammerschlag и соавт. (2001) доказали высокую клиническую и микробиологическую (83%) эффективность левофлоксацина (Элефлокс®) у больных с тяжелой внебольничной пневмонией, вызванной Chlamydophila pneumoniae [68]. По данным анализа 8 рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых многоцентровых клинических исследований, проведенных в 2000 г., левофлоксацин был зарегистрирован Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения внебольничной пневмонии, вызванной пенициллинорезистентными штаммами Streptococcus pneumoniae. Результаты дальнейшей работы послужили основой для регистрации левофлоксацина в 2004 г. для лечения внебольничной пневмонии, вызванной полирезистентными штаммами Streptococcus pneumoniae, частота выделения которых в ряде стран превышает 20%.

Согласно данным, полученным в ходе исследования TRUST (Tracking Resistance in the United States Today – Мониторинг резистентности в США в настоящее время), 96–100% штаммов Streptococcus pneumoniae, резистентных к трем и более антимикробным препаратам, были чувствительны к левофлоксацину, что с учетом оптимальной фармакокинетики препарата позволяет с уверенностью использовать его при лечении пневмоний, вызванных полирезистентными штаммами пневмококка [69]. В 2002–2003 гг. в России было проведено открытое исследование эффективности и переносимости левофлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях, в котором участвовали 1285 пациентов (660 больных с обострением хронического бронхита, 625 – с внебольничной пневмонией) из 116 медицинских учреждений различных регионов страны. Клиническая эффективность левофлоксацина в среднем составила 94,2% (при пневмонии – 92%, при обострении хронического бронхита – 93%). Побочные эффекты, чаще со стороны желудочно-кишечного тракта, зарегистрированы у 1,7% больных, преимущественно в легкой форме, что не требовало отмены препарата или корригирующей терапии [43].

В последнее время опубликованы работы, в которых показана высокая in vitro активность левофлоксацина (Элефлокс®) в отношении Legionella spp. [50, 51]. Несмотря на то что левофлоксацин не зарегистрирован как препарат, предназначенный для лечения легионеллезной пневмонии, в ряде исследований и клинических наблюдений показана его высокая эффективность. Так, в систематизированном обзоре M. O’Harа и соавт. (2001) при лечении левофлоксацином 191 больного внебольничной пневмонией, вызванной Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae, клинический эффект наблюдался в 92, 100 и 96% случаев соответственно (в целом в 96% случаев) [64]. По данным 6 рандомизированных исследований, у 71 пациента с легионеллезной пневмонией клиническое улучшение наблюдалось в 92,6% случаев при приеме по 500–1000 мг/сут левофлоксацина в течение 7–14 дней, а полное излечение зарегистрировано у 74,6% больных [70, 71]. При лечении препаратом Элефлокс® не было зарегистрировано летальных исходов. В России получены аналогичные данные [72]. Левофлоксацин (Элефлокс®) имеет высокую эффективность при лечении внебольничной пневмонии и хорошие показатели «стоимость – эффективность» [73, 74]. На сегодняшний день среди 8 зарегистрированных инфузионных форм левофлоксацина наиболее экономичная отпускная цена у производителя препарата Элефлокс®.

В ходе многоцентрового рандомизированного открытого исследования у 438 пациентов с нозокомиальной пневмонией (за исключением пневмоний, вызванных Pseudomonas aeruginosa и метициллинорезистентными штаммами Staphylococcus aureus) показана эффективность ступенчатой монотерапии левофлоксацином (Элефлокс®) (по 500–1000 мг/сут в течение 7–14 дней), не уступающая монотерапии имипенемом (500–1000 мг 3–4 раза в сутки внутривенно) – 58,1 и 60,6% соответственно. Эрадикация возбудителя наблюдалась у 66,7% больных, при лечении имипенемом – в 60,6% случаев. Ступенчатая монотерапия снижает экономические затраты, риск возникновения побочных лекарственных реакций и позволяет сократить сроки стационарного лечения [75]. Результаты многочисленных исследований антимикробной активности левофлоксацина (Элефлокс®) доказали высокую эффективность препарата при лечении больных с осложненным обострением ХОБЛ, связанным с риском инфицирования Pseudomonas aeruginosa [76]. Левофлоксацин (Элефлокс®) рекомендован для эмпирического лечения нозокомиальной пневмонии у больных хирургических отделений [45]. В примерном перечне формулярного списка антимикробных средств в зависимости от профиля ОРИТ левофлоксацин включен в базовый список препаратов для терапии внебольничных и госпитальных инфекций в соматическом ОРИТ, в том числе для лечения пневмонии, ассоциированной с искусственной вентиляцией легких [44, 77, 78]. Получены экспериментальные и клинические данные, обосновывающие целесообразность применения левофлоксацина в комплексной терапии туберкулеза с поражением легких, в том числе лекарственно-устойчивых форм [79–81]. Дальнейшая работа в этом направлении представляет несомненный интерес.

Наши клинические наблюдения, проведенные в ИКБ № 2 г. Москвы, куда были госпитализированы в 2009–2011 гг. больные иерсиниозом, подтвердили эффективность инфузионного раствора Элефлокса (внутривенно по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней). У 29 больных из 65 пациентов, госпитализированных в клинику, диагностирована генерализованная форма – смешанный вариант иерсиниоза с клинико-лабораторными признаками нижнедолевой пневмонии и поражений мочевыводящих путей с сохраненной функцией почек (пиелонефрит, уретрит, обострение хронического простатита) одновременно. Выбор препарата основывался на его фармакокинетических свойствах (хорошее проникновение в легочную ткань и ткани мочеполовой системы, преимущественное выделение с мочой в неизменном виде, взаимозаменяемость перорального и внутривенного путей введения) и широкой антимикробной активности, в том числе по отношению к возбудителям инфекций мочевыводящих путей (Escherichia coli и другим энтеробактериям, Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum), часто выделяемым у больных иерсиниозом. Исключение составили больные с поражением опорно-двигательной системы, что объяснялось повышенным риском развития у них тендинитов и разрывов сухожилий, особенно у пациентов, принимающих глюкокортикостероиды (согласно рекомендациям FDA, 2008).