Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии страчунский белоусова

Соседние файлы в папке ЛЕЧЕНИЕ

• #
• #

Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются основной причиной экстрагенитальной инфекционной патологии в акушерской практике. По локализации они делятся на инфекции верхних (пиелонефрит, абсцесс и карбункул почек) и нижних отделов мочевых путей (цистит, уретрит, бессимптомная бактериурия). По состоянию мочевыводящих путей и наличию сопутствующих заболеваний ИМП делятся на неосложненные и осложненные. Осложненные инфекции характерны для пациенток с нарушением уродинамики на фоне обструктивных уропатий, нейрогенных нарушений, наличия инородного тела, а также при ряде сопутствующих заболеваний: сахарный диабет, почечная недостаточность, иммуносупрессия и др. Таким образом, ИМП в акушерской практике всегда будут относиться к осложненным инфекциям, т. к. для беременности характерно как нарушение уродинамики, так и транзиторная иммуносупрессия. Распространенность бессимптомной бактериурии в популяции беременных женщин в среднем составляет 6 %. Острый цистит и острый пиелонефрит встречаются несколько реже – в 1,0–2,5 % случаев. В итоге каждая десятая беременная страдает той или иной формой ИМП, что в 3 раза чаще, чем в популяции небеременных женщин. ИМП в свою очередь могут быть причиной ряда серьезных осложнений беременности и родов – это анемия, гипертензия, преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, рождение детей с низкой массой тела (2500). Как следствие – перинатальная смертность среди этого контингента пациенток возрастает в 3 раза.

Этиология и патогенез

Патогенез ИМП у беременных обусловлен сочетанием сразу четырех факторов:

• механическое сдавление мочевых путей за счет увеличивающейся матки;
• снижение тонуса мочеточников и мочевого пузыря вследствие высокого уровня прогестерона;
• увеличение рН мочи, глюкозурия;
• иммуносупрессия.

Этиология ИМП определяется их близостью к одной из основных экониш организма человека – желудочно-кишечному тракту. Поэтому наиболее распространенным уропатогеном для беременных остается Esherichia coli – 80 %. Гораздо реже определяются другие представители семейства Enterobacteriaceae и грамположительная микрофлора:

• E. coli (80 %);
• Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp. (5–10 %);
• Staphylococcus epidermidis, Staphy-lococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Streptococcus (gr. B) (10–15 %).

При осложненных и нозокомиальных ИМП частота выделения E. coli несколько снижается и чаще встречаются другие возбудители: Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Klebsiella, Proteus, Candida spp. (преимущественно C. albicans).

Нередко в моче определяются такие микроорганизмы, как Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum, однако сколько-нибудь существенного значения в развитии патологического процесса они, очевидно, не имеют и отражают лишь высокий уровень контаминации нижней трети уретры влагалищной микрофлорой.

Диагностика и скрининг

Бессимптомная бактериурия:

• бактериурия < 105 КОЕ/мл в двух последовательных пробах мочи, взятых с интервалом минимум 24 часа (3–7 дней) при обнаружении одного и того же вида бактерий или < 108 КОЕ/мл в одной пробе;
• отсутствие клинических признаков инфекции;
• пиурия +/-.

Острый цистит:

• клиническая симптоматика (дизурия, частые императивные позывы на мочеиспускание, боль над лобком;
• пиурия (< 10 лейкоцитов в 1 мкл нецентрифугированной мочи);
• бактериурия: < 102 КОЕ/мл (для колиформных микроорганизмов), < 105 КОЕ/мл (для других уропатогенов).

Если при описанной клинической картине острого цистита нет бактериологического подтверждения, то речь идет об остром уретральном синдроме. В большинстве случаев это будет хламидийный уретрит. Таким образом, обнаружение бактериурии является ключевым моментом в диагностике острого цистита.

Острый пиелонефрит:

• клиническая симптоматика (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боли в поясничной области, дизурия);
• пиурия (< 10 лейкоцитов в 1 мкл нецентрифугированной мочи);
• бактериурия < 104 КОЕ/мл.

В 75 % случаев при остром пиелонефрите поражается правая почка, в 10–15 % левая, и еще в 10–15 % процесс носит двусторонний характер.

С учетом широкой распространенности ИМП в акушерской практике и высокого риска серьезных осложнений всем беременным должно производиться бактериологическое исследование мочи при первом же посещении врача. Некоторые эксперты, однако, рекомендуют это делать в 16–7 недель беременности. В случае подтверждения стерильности мочи в отсутствие факторов риска и симптоматики ИМП дальнейших культуральных исследований не требуется, т. к. только у 1–2 % пациенток развивается клиника ИМП после первого отрицательного результата.

Лечение

Ряд лекарственных препаратов лечения ИМП не рекомендуется применять при беременности в связи с высоким риском для плода и новорожденного:

• сульфаниламиды (ядерная желтуха, гемолитическая анемия у новорожденных);
• триметоприм – антиметаболит фолиевой кислоты (нарушения иннервации);
• нитрофураны – дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (гемолитическая анемия, III триместр беременности);
• аминогликозиды (нефротоксическое, ототоксическое действие);
• хинолоны/фторхинолоны (артропатии);
• нитроксолин (периферические полиневриты, атрофия зрительного нерва).

На практике при лечении ИМП у беременных по рекомендации FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов, США) чаще всего используют три группы препаратов: пенициллины, цефалоспорины и фосфомицин трометамол. В подавляющем большинстве случаев этого вполне достаточно для проведения адекватной химиотерапии.

Антибактериальная терапия инфекций нижних отделов мочевыводящих путей у беременных (бессимптомная бактериурия и острый цистит) проводится перорально в амбулаторных условиях.

Рекомендуемые схемы:

• Фосфомицин трометамол 3 г однократно.
• Цефуроксим аксетил 250–500 мг 2–3 раза в сутки, 7 дней, или цефтибутен 400 мг 1 раз в сутки, 7 дней, или цефиксим 400 мг 1 раз в сутки, 7 дней.
• Амоксициллин/клавуланат 625 мг 3 раза в сутки или 1000 мг 2 раза в сутки, 7 дней.
• Альтернативная схема: нитрофурантоин 100 мг 4 раза в сутки, 7 дней.

В случае отсутствия эффекта от двух последовательных курсов этиотропного антибактериального лечения показана супрессивная терапия вплоть до родоразрешения + 2 недели после родов. При этом должны быть исключены осложненные формы ИМП, прежде всего обструктивные уропатии.

Супрессивная терапия: фосфомицин трометамол 3 г каждые 10 дней, нитрофурантоин 50–100 мг 1 раз в сутки.

Алгоритм ведения беременных с инфекцией нижних отделов мочевыводящих путей представлен на рис. 1.

Антибиотикотерапия беременных с острым пиелонефритом должна проводиться в госпитальных условиях и начинаться с парентерального введения препаратов.

Рекомендуемые схемы:

• Амоксициллин/клавуланат 1,2 г в/в 3–4 раза в сутки.
• Цефуроксим 0,75–1,5 г в/в 3 раза в сутки. Цефтриаксон 1–2 г в/в 1 раз в сутки.
• Цефотаксим 1–2 г в/в 3–4 раза в сутки.

Длительность терапии – не менее 14 дней (5 дней парентеральное введение препаратов, далее per os).

В случае отсутствия признаков клинического улучшения в течение 48–72 часов от начала терапии требуется уточнение диагноза с целью исключения обструкции мочевых путей (возможна необходимость катетеризации мочеточников или оперативного лечения мочекаменной болезни). Рецидивы острого пиелонефрита среди беременных встречаются достаточно часто: 10–30 %.

Поэтому в качестве профилактики возможно применение либо супрессивной терапии (см. выше), либо культурального исследования мочи каждые 2 недели вплоть до родов.

Алгоритм ведения беременных с острым пиелонефритом представлен на рис. 2.

Особенно следует подчеркнуть нецелесообразность использования в терапии ИМП незащищенных пенициллинов (ампициллин, амоксициллин), поскольку резистентность к этим антибиотикам уропатогенных штаммов E. coli превышает 30 %.

К сожалению, подобная практика весьма распространена в России вплоть до настоящего времени.

Антимикробные средства относятся клекарственным препаратам, эффективность которых является наиболее очевидной. Внедрение антибиотиков вмедицинскую практику привело кснижению летальности при наиболее тяжелых ишироко распространенных инфекционных болезнях (пневмония, менингит, эндокардит, туберкулез идр.), атакже уменьшению заболеваемости некоторыми социально значимыми болезнями (ревматическая лихорадка).

Первоначальные успехи применения антибиотиков и связанные с этим фактом оптимизм и дальнейшие перспективы разработки новых антимикробных средств позволили ученым и клиницистам в 1950-е и 1960-е гг. высказать мнение о победе медицины над микробами и реальном устранении инфекционных болезней как значительного фактора общественной жизни человечества. Однако вскоре ситуация осложнилась появлением устойчивых к антибиотикам стафилококков и пневмококков, а впоследствии и грамотрицательных бактерий, причем особую остроту проблема приобрела в последние 5–10 лет, когда в лечебных учреждениях стали распространяться микроорганизмы, устойчивые ко многим, а иногда и ко всем антибиотикам. Такая ситуация заставила специалистов высказать опасение о приближении «постантибиотической эры».

Основное ограничение эффективности антимикробных препаратов — это способность микроорганизмов вырабатывать устойчивость (резистентность) к их действию. Этот естественный процесс многократно ускоряется при необоснованном и избыточном применении антимикробных препаратов в качестве средств профилактики в медицине, средств самолечения широкими кругами населения, средств стимуляции роста животных и птиц в сельском хозяйстве. Угроза формирования и распространения антибактериальной резистентности была осознана научным сообществом практически сразу после появления первых антибиотиков, однако в течение многих лет проблема решалась за счет разработки и внедрения новых препаратов, преодолевающих устойчивость.

Ситуация стала меняться к худшему с середины 1990-х гг., когда в силу ряда экономических причин и фундаментальных биологических препятствий процесс разработки и внедрения в практическую медицину новых антимикробных препаратов замедлился, а процесс распространения резистентности ускорился за счет роста потребления этих препаратов, прежде всего за счет их доступности. Осознание угрозы резистентности нашло отражение в принятом ВОЗ в 2001 г. документе «Глобальная стратегия по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам». В этом документе были предложены конкретные меры по сдерживанию антибактериальной резистентности на государственном уровне, а их реализацию было рекомендовано рассматривать как приоритет в деятельности национальных систем здравоохранения [1].

Однако в глобальном плане эти меры оказались недостаточными. Результаты различных эпидемиологических исследований документируют рост и распространение антибиотикорезистентных микроорганизмов как в стационарах, так и вне их [2–6]. Это объясняется тем, что формирование устойчивости микробов к антибиотикам — процесс многофакторный, причем многие его составляющие взаимосвязаны. Известно, что использование антибиотиков сопровождается селективным давлением на возбудителей заболевания, что ведет к росту их устойчивости к используемым антибиотикам и снижению их эффективности. Другим, гораздо более глобальным по последствиям феноменом, является формирование устойчивости не только у микробов — возбудителей инфекции, но и среди представителей сапрофитной микрофлоры, не являющихся этиологически значимыми. Этот феномен получил название «сопутствующий ущерб» (collateral damage) антибиотикотерапии. Таким образом, распространение антибиотикорезистентных возбудителей инфекций находится в прямой зависимости от количества назначаемых антибиотиков и широты их антимикробного спектра.

В глобальном плане наибольшее количество антимикробных препаратов назначается врачами первичного звена, прежде всего для лечения острых респираторных инфекций. Поэтому определяющими составляющими сдерживания антибиотикорезистентности являются ограничение потребления антибиотиков в амбулаторной практике и рационализация их использования. Комплекс мероприятий по рационализации применения антимикробных препаратов с целью повышения их эффективности и сдерживания антибиотикорезистентности был разработан экспертами Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов и опубликован в 2014 г. в виде рекомендаций по стратегии и тактике применения антимикробных препаратов в лечебных учреждениях первичного звена России [7, 8]. Ключевые положения по рациональному использованию антибиотиков у детей при инфекциях респираторного тракта, изложенные в указанных выше рекомендациях, представлены в настоящей публикации. При этом особое внимание обращается на общие положения, которые обозначены как 10 принципов рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике (табл. 1).

Данные об основных бактериальных возбудителях заболеваний органов дыхания у детей, а также тактика стартовой антибиотикотерапии приведены в таблице 2. Как видно из представленных данных, основным бактериальным возбудителем острого тонзиллофарингита является β-гемолитический стрептококк группы, А (БГСА) [7–10]. Однако провести дифференциальный диагноз между тонзиллофарингитами вирусной и бактериальной этиологии на основании исключительно клинических данных — весьма трудная задача. В связи с этим возрастает роль экспресс-методов верификации. Подтверждение стрептококковой этиологии тонзиллофарингита считается обоснованием незамедлительного назначения антибактериальной терапии. Следует подчеркнуть, что БГСА продолжает сохранять высокую чувствительность к пенициллину и амоксициллину, что позволяет рекомендовать их в качестве препаратов выбора. При использовании пенициллинов в предшествующие месяцы или при рецидивирующем стрептококковом тонзиллофарингите показана альтернативная терапия амоксициллином / клавулановой кислотой или пероральными цефалоспоринами (цефалексин, цефиксим). Макролиды могут быть рекомендованы только при аллергии на β-лактамные антибиотики. Продолжительность антибактериальной терапии не должна быть меньше 10 дней (исключение — азитромицин), что является непременным условием для эрадикации возбудителя и предупреждения осложнений (табл. 2).

Основными бактериальными возбудителями острого среднего отита и синусита являются Streptococcus (S.) pneumoniaе, Haemophilus (Н.) influenzae и реже — Moraxella (М.) catarrhalis. Большинство штаммов указанных возбудителей по-прежнему сохраняют высокую чувствительность к аминопенициллинам (амоксициллин, амоксициллин / клавулановая кислота) и цефалоспоринам третьего поколения (цефтриаксон, цефиксим и др.), что и определяет их выбор в качестве препаратов выбора. Макролиды могут быть использованы только в том случае, если имеются указания на аллергию к β-лактамным антибиотикам (табл. 2). Особо следует отметить, что абсолютными показаниями для назначения антибиотиков при остром среднем отите являются гноетечение из уха и двустороннее поражение у детей в возрасте до 2 лет [7–10].

Среди бактериальных поражений респираторного тракта особое место занимают пневмонии. У детей дошкольного возраста наиболее частым бактериальным возбудителем внебольничных пневмоний является S. pneumoniaе, реже заболевание вызывается H. influenzaе [11–16]. Учитывая этиологические особенности пневмонии, препаратом первого ряда является амоксициллин. В том случае, когда в регионе регистрируется высокий уровень резистентности S. pneumoniae к пенициллинам, дозу амоксициллина необходимо повысить до 60–90 мг/кг/сут. Аналогичную тактику используют и тогда, когда заболевший ребенок находится в коллективе закрытого типа (табл. 2). У детей школьного возраста основным возбудителем внебольничных пневмоний также является S. рneumoniaе. Однако нередко этиологическими факторами пневмонии у детей указанной возрастной группы становятся Mycoplasma (М.) рneumoniae и Chlamydia (С.) рneumoniaе [11–16]. В связи с особенностями этиологии внебольничных пневмоний у детей школьного возраста стартовая антибиотикотерапия может проводиться не только аминопенициллинами или цефалоспоринами, но и макролидами — в случае подозрения на атипичную этиологию пневмонии (табл. 2).

Активное внедрение в педиатрическую практику принципов антибактериальной терапии, изложенных в представленных рекомендациях, позволит не только добиться положительного результата лечения и уменьшения частоты осложнений, но и существенно снизит риск селекции антибиотикоустойчивых штаммов.