Програф 1 мг инструкция по применению

(Opacode S-1-7305HV — на капсулах 5 мг)

** — Растворители в готовой лекарственной форме отсутствуют.

такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста.

Период лактации

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Програф®, следует воздержаться от кормления грудью.

Фертильность

При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.

одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Пероральный прием ассоциируется с меньшим риском нежелательных реакций по сравнению с внутривенным введением препарата. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные реакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от >_1/10 000 до <1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).

расстройства, тахикардия; нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса; редко: перикардиальный выпот; очень редко: патологические изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Нарушения со стороны сосудов очень часто: артериальная гипертензия;

противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы протеазы вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз такролимуса почти у всех больных. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

Индукторы метаболизма На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При одновременном назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз препарата Програф» почти у всех больных.

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с лекарственными средствами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (иестероидные п роти во вое пал ител ьн ые средства, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Несовместимость

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрсссивиой терапии.

В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный,

При применении лекарственных средств такролимуса следует избегать назначения растительных средств, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на терапевтический эффект препарата. При диарее концентрации такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая Програф®, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрсссивной терапии.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Купить Програф в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Дата согласования: 14.09.2011

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Капсулы, 0,5 мг: твердые желатиновые, размером №5, корпус и крышечка — непрозрачные, светло-желтого цвета, с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» на крышечке и «[f]607» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Капсулы, 1 мг: твердые желатиновые, размером №5, корпус и крышечка — непрозрачные, белого цвета, с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке и «[f]617» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Капсулы, 5 мг: твердые желатиновые, размером №4, корпус и крышечка — непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета «5 mg» на крышечке и «[f]657» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакологическое действие

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора ИЛ-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в ЖКТ. При пероральном приеме препарата Програф^® среднее Т_max составляет 1–3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь капсул Програф^® составляет в среднем 20–25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения (0,3 мг/кг/сут) C_ss такролимуса достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул Програф^® 0,5, 1 и 5 мг при приеме в равных дозах.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме капсул Програф^® натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров.

Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одновременном приеме капсул Програф^® с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий). Также отмечалось снижение AUC (27%), C_max (50%) и увеличение T_max (173%) в цельной крови.

В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме капсул Програф^® сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2–12%) и C_max (на 15–38%) и увеличение T_max (нa 38–80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии капсулами Програф^® при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и C_min такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг C_min такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение и элиминация

В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (>98,8%) связана с белками плазмы (сывороточный альбумин, α₁-кислый гликопротеин).

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный V_d с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1, 6,7 и 3,9 л/ч соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

T_1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T_1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых и детей с пересаженной печенью T_1/2 в среднем составляет 11,7 и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с пересаженной почкой.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После перорального введения ¹⁴С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях, примерно 2% — в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизмененном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

Беременность

Такролимус может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (<37 нед), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).

Период лактации

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Програф^®, следует воздержаться от кормления грудью.

Внутрь, в/в.

Терапия препаратом Програф^® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать Програф^® или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу ЛС для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Общие положения. Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф^® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Програф^® должен основываться прежде всего на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»).

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф^® может применяться как перорально, так и в/в. В большинстве случаев Програф^® назначается перорально в лекарственной форме капсулы; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Капсулы

При пропуске приема капсул Програф® необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Суточную дозу препарата Програф^® в форме капсул разбивают на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера. Влагопоглотитель (пакет с силикагелем), вложенный в упаковку, несъедобен.

Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать на пустой желудок, за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи.

Продолжительность приема препарата. Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения

Програф^® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для в/в введения (инфузий) вводят только после его разведения 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствором натрия хлорида. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Нельзя вводить препарат неразведенным. Препарат используется только в виде в/в инфузионного раствора. Нельзя комбинировать раствор препарата Програф^® с другими ЛС с щелочной средой (например ацикловир и ганцикловир), т.к. такролимус нестабилен в щелочной среде. Шприцы, иглы, флаконы, другие инструменты и оборудование, используемое для приготовления и введения инфузионного раствора, могут быть сделаны из ПЭ, полипропилена или стекла, но не должны содержать ПВХ.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора после разведения должна быть в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузии должен составлять 20–500 мл. Инфузия вводится в течение 24 ч.

Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор для инфузий необходимо выбросить во избежание его контаминации (микробного загрязнения).

Продолжительность приема препарата. Препарат вводится парентерально в том случае, если состояние пациента не позволяет ему принимать капсулы Програф^®. Как только клиническое состояние пациента улучшится, его переводят на пероральный прием препарата Програф^® в виде капсул.

Продолжительность в/в терапии не должна превышать 7 дней.

Рекомендации по дозированию

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия (взрослые). Пероральную терапию капсулами Програф^® необходимо начинать с дозы 0,1–0,2 мг/кг/сут, разделив на 2 приема (например утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь, применение препарата Програф^® следует начать примерно через 12 ч после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать лекарства внутрь, необходимо начать в/в терапию с дозы 0,01–0,05 мг/кг/сут, вводя Програф^® в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия (дети). Начальную дозу 0,3 мг/кг/сут препарата Програф^® следует разделить на 2 приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать в/в терапию препаратом Програф^® с дозы 0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия (взрослые и дети). В посттрансплантационном периоде дозы ЛС Програф^® обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф^® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение отторжения (взрослые и дети). Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Програф^® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф^® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф^® приводится в разделе «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия (взрослые). Пероральную терапию капсулами Програф^® необходимо начинать с дозы 0,2–0,3 мг/кг/сут, разделив ее на 2 приема (например утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать в/в терапию с дозы 0,05–0,1 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия (дети). Начальную дозу 0,3 мг/кг/сут капсул Програф^® следует разделить на 2 приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать в/в терапию с дозы 0,075–0,1 мг/кг/сут в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия (взрослые и дети). В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф^® обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Програф^® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение реакции отторжения (взрослые и дети). Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф^® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф^® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф^® приводится в разделе «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия (взрослые). Програф^® может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата Програф^®) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами Програф^® необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (например утром и вечером) в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать в/в терапию с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия (дети). После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Програф^® может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф^® вводится в/в, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03–0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15–25 нг/мл.

При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза должна составлять 0,3 мг/кг/сут и назначаться через 8–12 ч после прекращения в/в инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул Програф^® следует начинать с дозы 0,1–0,3 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (например  утром и вечером).

Поддерживающая терапия (взрослые и дети). В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф^® обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение реакции отторжения  (взрослые и дети). Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Програф^® в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф^® исходную суточную дозу (для взрослых — 0,15 мг/кг/сут; для детей — 0,2–0,3 мг/кг/сут) следует разделить на 2 приема (например утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф^® приводится в разделе «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов

Рекомендации по дозированию препарата Програф^® для больных после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф^® используется в начальной дозе 0,1–0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут.

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью. Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекция дозы не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в т.ч.концентрацию креатинина в сыворотке крови, Cl креатинина и уровень диуреза).

Дети. Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты. В настоящее время отсутствуют свидетельства о необходимости коррекции дозы препарата для пожилых пациентов.

Перевод с циклоспорина на Програф^®. Одновременное применение ЛС циклоспорина и такролимуса может увеличить T_1/2 циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение препаратом Програф^® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на Програф® следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике Програф^® назначается через 12–24 ч после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор дозы препарата Програф^® должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде важно контролировать C_min такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении капсул Програф^® для определения C_min такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф^® является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной C_min такролимуса в крови может составлять несколько дней. C_min такролимуса в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. C_min такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата Програф^®, режима иммуносупрессии или после совместного применения с ЛС, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение препаратом Програф® является наиболее успешным в тех случаях, когда C_min такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период C_min такролимуса в цельной крови обычно варьируют в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).

Со стороны сердца: часто — ишемические коронарные расстройства, тахикардия; нечасто — желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и ЧСС и пульса; редко — перикардиальный выпот; очень редко — аномальные показатели эхокардиограммы.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипертензия; часто — кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто — инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто — коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто — кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия; редко — повышение мышечного тонуса; очень редко — миастения.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто — катаракта; редко — слепота.

Со стороны органы слуха и равновесия: часто — шум (звон) в ушах; нечасто — снижение слуха; редко — нейросенсорная глухота; очень редко — нарушение слуха.

Со стороны дыхательной системы и средостения: часто — одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто — дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко — острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечасто — паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко — субилеус, панкреатические псевдокисты.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — нарушение почечной функции; часто — почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто — анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко — нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто — дерматит, фотосенсибилизация; редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто — суставные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: редко — гирсутизм.

Расстройства метаболизма и питания: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто — гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто — обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Програф^®.

Травмы, отравления, осложнения процедур: часто — первичная дисфункция трансплантата. В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр (EBV) — ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Общие расстройства и осложнения: часто — астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушение восприятия температуры тела; нечасто — полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела; редко — жажда, потеря равновесия, ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва в месте введения (при парентеральном применении); очень редко — увеличение массы жировой ткани.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко — тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко — печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — дисменорея и маточное кровотечение.

Психические расстройства: очень часто — бессонница; часто — тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечасто — психотические расстройства.

Метаболические взаимодействия

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму при участии печеночного цитохрома CYP3A4. Имеются также сведения о протекании метаболизма такролимуса в ЖКТ с участием цитохрома CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием ЛС или лекарственных растений с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Програф^®.

Ингибиторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие ЛС: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир). При назначении этих препаратов часто требуется снижение доз такролимуса. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Также рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие ЛС: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При одновременном назначении этих ЛС с такролимусом может потребоваться увеличение доз такролимуса.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови, Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других ЛС

Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся при участии CYP3A4. T_1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.

Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить T_1/2 пентобарбитала и феназона.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса

Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, магния гидроксид и алюминия гидроксид.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию — вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с ЛС, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Несовместимость

Такролимус несовместим с ПВХ. Пробирки, шприцы и другое оборудование не должны содержать ПВХ.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок препарата у пациентов, принимавших препараты такролимуса.

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и АЛТ.

Лечение: в настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

При применении препаратов такролимуса, следует избегать назначения растительных средств, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9–12 мес) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы ЛС, содержащих такролимус или замены их на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед назначением препарата Програф^® у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести МРТ. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над АД и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом ПМЛ. Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и УФ-облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Капсулы препарата Програф^® содержат лактозу, поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Случайное введение раствора Програф^® в артерию или периваскулярное пространство может вызвать раздражение в области введения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами следует соблюдать осторожность. Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем.

Капсулы, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг. По 10 капс. в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком, содержащим 1 г силикагеля. По 1 запаянному алюминиевому пакету в картонной пачке.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, 5 мг/мл. По 1 мл в ампулах емкостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла с кольцом и точкой. По 10 амп. в пластиковой ячейковой упаковке. По 1 упаковке в картонной пачке.

«Астеллас Ирланд Ко. Лтд», Ирландия.

Адрес места производства: Киллорглин, округ Керри, Ирландия.

Упаковка и выпускающий контроль (для капсул): «Астеллас Ирланд Ко. Лтд», Ирландия или ЗАО «ОРТАТ», 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр. Харитоново; тел./факс: (4942) 650-806.

Владелец регистрационного удостоверения:Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды.

Претензии по качеству принимаются представительством компании в Москве.

Адрес представительства компании «Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нидерланды:

109147, Москва, ул. Марксистская, 16, «Мосаларко Плаза-1» бизнес-центр, эт. 3.

Тел.: (495) 737-07-55, 737-07-56; факс: (495) 737-07-57.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Капсулы
0,5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5,
корпус и крышечка непрозрачные светло-желтого цвета с надпечаткой красного
цвета «0,5 mg» на крышечке

капсулы
и «[f]607» на корпусе капсулы.
Содержимое капсул — белый порошок.

Капсулы
1 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус
и крышечка непрозрачные, белого цвета с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке капсулы «[f]617» на корпусе капсулы. Содержимое капсул — белый
порошок.

Капсулы
5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №4, корпус
и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета «5
mg» на крышечке капсулы и «[f]657» на корпусе капсулы. Содержимое капсул — белый
порошок.

Состав
чернил для надписи на капсуле (Opacode S-1-15083— на капсулах 0,5 мг, 1
мг): глазурь фармацевтическая 45 % (шеллака раствор в
этаноле); лецитин (соевый); симетикон; железа оксид красный (Е 172); гипролоза;

Состав чернил надписи на капсуле 5 мг (Opacode S-1-18086): глазурь фармацевтическая 45 % (шеллака раствор в этаноле); титана
диоксид (Е 171); пропиленгликоль.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина.
Такролимус.

Код АСТ: L04AD02

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса
обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин,
обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и
предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус
— высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо
уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в
реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов
(интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора
интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция

Установлено,
что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном
тракте. При пероральном приеме ПРОГРАФА среднее время достижения С_mах составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на
протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий
профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул
составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов после пересадки печени на
фоне перорального применения препарата (0,30 мг/кг/сутки) равновесные
концентрации ПРОГРАФА достигались в течение 3 дней.

В
исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность
капсул ПРОГРАФА по 0,5 мг, 1,0 мг и 5,0 мг при приеме в равных дозах.

Наибольшая
скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата
натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с
пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние
пищи богатой углеводами на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных
пациентов после трансплантации печени биодоступность ПРОГРАФА при пероральном
приеме с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий) снижалась. Также
отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации С_max (50%)
и увеличение t_max (173%) в цельной крови.

В
исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки,
принимавших ПРОГРАФ сразу после стандартного континентального завтрака, влияние
пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и С_mах (на 15-38%), и
увеличение t_max (Ha
38-80%).

Выделение
желчи не влияет на абсорбцию ПРОГРАФА.

На
фоне терапии ПРОГРАФОМ при достижении равновесного состояния наблюдается
высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому
мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови при приеме
ПРОГРАФА может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной
экспозиции такролимуса.

Распределение
и элиминация

Распределение
такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный
характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (>98,8%) находится в
связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин)
состоянии.

Такролимус
широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом
концентраций в плазме составляет около 1 300 л (у здоровых людей). Тот же
показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний
общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, — 2,25 л/час. У
взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса
составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной
печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с
пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют
увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса.
Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить
интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период
полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний
период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и
детей с пересаженной печенью период полувыведения, в среднем, составляет 11,7
часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых
пациентов с пересаженной почкой.

Метаболизм
и биотрансформация

Такролимус
активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса
интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов
такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов
обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса.
Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее
отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов
такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность
препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения, ¹⁴С-меченного
такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2%
радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса
определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией
практически полностью метаболизировался: основным путем элиминации была желчь.

1.Профилактика и лечение отторжения при трансплантации следующих органов:
трансплантация почки, трансплантация печени, трансплантация сердца,
трансплантация легкого, трансплантация поджелудочной железы

2.Профилактика и лечение отторжения трансплантата и реакции «трансплантат
против хозяина» при пересадке костного мозга

Назначать данный препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную
терапию больных с пересаженными органами могут только врачи, имеющие опыт
проведения иммуносупрессивной терапии у таких пациентов.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на
другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является
небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению
частоты побочных эффектов. Поэтому в случае перевода пациента с одной
лекарственной формы на другую или при одновременном применении двух форм,
необходимо мониторировать концентрацию такролимуса в крови для выявления
различий абсорбции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из
лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима
дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует
осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После
перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в
крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной концентрации
такролимуса на адекватном уровне.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только
в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде ПРОГРАФ обычно
применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в
зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы ПРОГРАФА должен
основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и
индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга
концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по
мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»).

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть
вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

ПРОГРАФ может применяться как перорально,
так и внутривенно. В большинстве случаев препарат назначается перорально; при
необходимости содержимое капсул ПРОГРАФА можно смешать с водой и ввести через
назогастральный зонд.

Способ применения

ПРОГРАФ^® капсулы по 0,5 мг/ ПРОГРАФ^® капсулы по 1
мг/ ПРОГРАФ^® капсулы по 5 мг Пероральную
суточную дозу ПРОГРАФА разбивают на 2 приема (утром и вечером) равными дозами.
Прием капсул ПРОГРАФА осуществляется сразу после их извлечения из блистера.
Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика
с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется
запивать жидкостью (предпочтительно, водой). Для достижения максимальной
абсорбции препарат рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или
через 2-3 часа после приема пищи.

Не
отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с
трансплантатом почки.

Продолжительность приема препарата

Для
профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо
поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
Внутривенную терапию препаратом не следует проводить более 7 дней.

Трансплантация
печени

Первичная
иммуносупрессия — взрослые

Пероральную
терапию ПРОГРАФОМ необходимо начинать с дозы 0,10 — 0,20 мг/кг/сутки, разделив
на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать
примерно через 12 часов после завершения операции.

Если
состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать
внутривенную терапию с дозы 0,01 — 0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде
непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная
иммуносупрессия — дети

Начальную
дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить
на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного
не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную
терапию с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая
терапия — взрослые и дети

В
посттрансплантационном периоде дозы ПРОГРАФА обычно снижают. В некоторых
случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии,
оставив ПРОГРАФ в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после
трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет
потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение
отторжения — взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз
ПРОГРАФА в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими
курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки
токсичности, может потребоваться снижение дозы ПРОГРАФА.

При
переводе пациентов на терапию ПРОГРАФОМ рекомендуются такие же начальные дозы
как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе
пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ смотрите руководство в конце
данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация
почки

Первичная
иммуносупрессия — взрослые

Пероральную
терапию ПРОГРАФОМ необходимо начинать с дозы 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив её
на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в
течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не
позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с
дозы 0,05 — 0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная
иммуносупрессия — дети

Начальную
дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить
на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного
не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию
с дозы 0,075-0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая
терапия — взрослые и дети

В
ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают. В некоторых случаях
появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив
ПРОГРАФ в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния
пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при
этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение
реакции отторжения — взрослые и дети

Для
лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз ПРОГРАФА в
сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами
введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности,
может потребоваться снижение дозы ПРОГРАФА.

При
переводе пациентов на терапию ПРОГРАФОМ рекомендуются такие же начальные дозы
как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе
пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ смотрите руководство в конце
данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация
сердца

Первичная
иммуносупрессия — взрослые

ПРОГРАФ
может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет
отсрочить начало применения ПРОГРАФА) или без назначения антител у клинически
стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию ПРОГРАФОМ
необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема
(например, утром и вечером). Начать прием препарата следует в течение 5 дней
после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если
состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать
внутривенную терапию с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой
инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием
такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход
предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов
(например, почки). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сутки
комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и
кортикостероидами.

Первичная
иммуносупрессия — дети

После
трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия ПРОГРАФОМ может
осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В
тех случаях когда индукция антителами не проводится и ПРОГРАФ вводится
внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сутки в
виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в
цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует
перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза
ПРОГРАФА должна быть 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения
внутривенной инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием ПРОГРАФА следует
начинать с дозы 0,10- 0,30 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например,
утром и вечером).

Поддерживающая терапия — взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают. Улучшение
состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику
такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения — взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз
ПРОГРАФА в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими
курсами введения моно/поликлональных антител.

При
переводе взрослых пациентов на терапию ПРОГРАФОМ исходную дозу препарата 0,15 мг/кг/сутки
следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

При
переводе детей на терапию ПРОГРАФОМ исходную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сутки
следует также разделить на два приема (например, утром и вечером).

Для
получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ
смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых
популяций пациентов».

Трансплантация
легкого

Первичная
иммуносупрессия

Обычно ПРОГРАФ
назначается перорально в начальной дозе 0,05 — 0,15 мг/кг, два раза в день.

Лечение реакции
отторжения

Для
лечения отторжения трансплантата, ПРОГРАФ назначается перорально в начальной
дозе 0,075 — 0,15 мг/кг, два раза в день.

Поддерживающая
терапия

В
ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают до достижения
минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в
зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после
трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет
потребность в коррекции дозы препарата.

Трансплантация
поджелудочной железы

Первичная
иммуносупрессия и лечение реакции отторжения

Обычно
ПРОГРАФ назначается перорально в начальной дозе 0,15 мг/кг, два раза в день.

Поддерживающая
терапия

В
ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают до достижения
минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в
зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после
трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет
потребность в коррекции дозы препарата.

Рекомендации
по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови при
трансплантации

Абсорбция такролимуса при пероральном применении непостоянна и
различается у пациентов. Поэтому необходимо мониторировать концентрацию
такролимуса в крови в зависимости от состояния пациента и корректировать дозу
препарата для предотвращения развития нежелательных реакций, связанных с
избыточными концентрациями такролимуса в крови, а также отторжения трансплантата
из-за недостаточной концентрации такролимуса. Особенно частый мониторинг
концентрации такролимуса в крови рекомендуется осуществлять непосредственно
после трансплантации или после начала лечения препаратом. Выбор дозы препарата
должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости
препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования
препарата используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с
помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на
микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови,
опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями
необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого
метода оценки.

В
послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации
такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении препарата для
определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить
образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема
следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна
зависеть от клинических потребностей. Так как ПРОГРАФ является препаратом с
низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной
минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней.
Минимальные концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два
раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем
периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации
такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы
ПРОГРАФА, режима иммуносупрессии или после совместного применения с
препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Интерпретируя
данные о концентрации препарата в цельной крови важно правильно оценивать
клиническое состояние пациента.

В
клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные
концентрации препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл
после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца.
В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки
и сердца, концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Если
в течение длительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата
в крови превышают 20 нг/мл, то повышается риск развития нежелательных реакций.

Трансплантация
костного мозга

Первичная
иммуносупрессия

Обычно
ПРОГРАФ назначается перорально в начальной дозе 0,06 мг/кг, два раза в день за
день до трансплантации. В начальной стадии трансплантации такролимус
назначается в дозе 0,06 мг/кг два раза в день, и затем доза постепенно
снижается.

Лечение
реакции отторжения

Для
лечения реакции «трансплантат против хозяина», обычная доза ПРОГРАФА составляет
0,15 мг/кг, два раза в день.

Поддерживающая
терапия

В
ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают до достижения
минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в
зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после
трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет
потребность в коррекции дозы препарата.

После трансплантации костного мозга при низкой концентрации такролимуса
в крови развивается реакция «трансплантат против хозяина». В случае риска
развития реакции «трансплантат против хозяина» концентрацию препарата в крови
следует поддерживать в пределах 10-20 нг/мл.

При высоких концентрациях такролимуса в крови возможно нарушение
почечной функции. Во избежание почечной дисфункции следует поддерживать
концентрацию такролимуса в крови (определяется примерно через 12 часов после
приема препарата) ниже 20 нг/мл или на минимально достаточном уровне. Если в
течение длительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата в
крови превышают 20 нг/мл, повышается риск развития нежелательных реакций. Кроме
того, если уровни креатинина увеличились на 25% или более от исходных значений (до
пересадки костного мозга) должны быть приняты необходимые меры, например,
снижение дозы препарата на 25% или более, либо полная отмена препарата.
Рекомендуемые
дозы после аллотрансплантации других органов

Рекомендации по дозированию ПРОГРАФА для больных после
аллотрансплантации кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических
исследований. У пациентов после аллотрансплантации кишки начальная доза
препарата составляет 0,3 мг/кг/сутки.

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться
уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень
препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью

Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от
почечной функции, коррекция дозы препарата не требуется. Однако в связи с
наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно
контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в
сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети

Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно
требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты

В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости
корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с циклоспорина на ПРОГРАФ

Одновременное применение циклоспорина и
ПРОГРАФА может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить
токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе
пациентов с циклоспорина на терапию ПРОГРАФОМ. Лечение ПРОГРАФОМ следует
начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического
состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии
повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике препарат
назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента
необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в
связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством
лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации,
профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений,
представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках
каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей
серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам,
перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень частые (≥ 1/10),
частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие
(от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000), неизвестные (для
установления частоты которых данных недостаточно).

Сердце

Частые: ишемические
коронарные расстройства, тахикардия.

Нечастые: желудочковые
аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии,
гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение,
аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и
пульса, перикардит.

Редкие: перикардиальный
выпот.

Очень редкие:
аномальные показатели эхокардиограммы, удлинение интервала QT, нарушение ритма сердца типа «пируэт»
(двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).

Кровь и
лимфатическая система

Очень частые:
лейкоцитоз.

Частые: анемия,
лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, снижение или повышение уровня
гемоглобина и/или гематокрита.

Нечастые: коагулопатии,
отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения.

Редкие: тромботическая
тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Очень редкие:
парциальная красно клеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нервная система

Очень частые: тремор,
головная боль, парестезии.

Частые: судорожный
синдром различного генеза, нарушения сознания, дизестезии, периферические
невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы.

Нечастые: кома,
кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового
кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции,
амнезия.

Редкие: повышение
мышечного тонуса.

Очень редкие:
миастения.

Орган зрения

Частые: нечеткость
зрения, фотофобия, заболевания глаз.

Нечастые: катаракта.

Редкие: слепота.

Орган слуха и
равновесия Частые: шум (звон) в ушах.

Нечастые: снижение
слуха.

Редкие: нейросенсорная
глухота.

Очень редкие: нарушения
слуха.

Дыхательная система
и средостение

Очень частые:
назофарингит.

Частые: одышка,
легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель,
заложенность носа, ринит.

Нечастые: дыхательная
недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма, острый
респираторный дистресс-синдром.

Желудочно-кишечные
расстройства

Очень частые: диарея,
тошнота.

Частые: воспалительные
заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения,
желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки

ротовой
полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия,
запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы
нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Нечастые:
паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит,
острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови,
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции
желудка.

Редкие:
субилеус, панкреатические псевдокисты.

Почки и мочевые пути

Очень
частые: нарушение почечной функции, повышение концентрации креатинина,
протеинурия.

Частые:
почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый
канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны
мочевого пузыря и уретры.

Нечастые:
анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень
редкие: нефропатия, геморрагический цистит.

Кожа и подкожная
клетчатка

Частые: зуд, сыпь,
алопеция, акне, гипергидроз.

Нечастые: дерматит,
фотосенсибилизация.

Редкие: токсический
эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редкие: синдром
Стивенса-Джонсона.

Костно-мышечная
система и соединительная ткань

Частые: артралгия,
мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине.

Нечастые: суставные
расстройства.

Эндокринная система

Редкие: гирсутизм.

Метаболизм и питание

Очень
частые: гипергликемия, сахарный диабет, повышение уровня гликозилированного
гемоглобина, гиперкалиемия.

Частые:
гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, глюкозурия,
гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия,
метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия, электролитные нарушения.

Нечастые:
обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Иммунная система

Часто: инфекции; на фоне терапии такролимусом, как и другими
иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных
заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться
течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Неизвестные: случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также
прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной
терапии, включая терапию ПРОГРАФОМ.

У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и
анафилактические реакции.

Травмы, отравления, осложнения процедур

Частые: первичная дисфункция трансплантата.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие
необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной
лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую.
Имеются cообщения,
что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата
(оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется
возможным).

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные
новообразования

Нечасто/часто: лимфома или другие злокачественные опухоли.

Пациенты, получающие
иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей.
При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и
злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) — ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний
и рака кожи.

Сосудистая система

Очень частые:
артериальная гипертензия.

Частые: кровотечение,
тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического
кровообращения, артериальная гипотензия.

Нечастые: инфаркт,
тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Общие расстройства и
осложнения

Частые:
астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня
щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия
температуры тела. Нечастые: полиорганная недостаточность, гриппоподобный
синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение
сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня
лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.

Редкие:
жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке,
затруднения движения.

Очень редкие:
увеличение массы жировой ткани.

Печень и желчные
пути

Частые:
повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и
желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит.

Редкие: тромбоз
печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Очень редкие:
печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Репродуктивная
система и молочные железы

Нечастые: дисменорея и
маточное кровотечение.

Психическая сфера

Очень часто:
бессонница.

Часто:
тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное
настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации,
психические расстройства.

Нечастые: психотические расстройства.

Гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам.

Гиперчувствительность к
полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или
структурно связанным компонентам.

Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата. При этом
наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота,
инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и
повышение сывороточных концентраций креатинина, и увеличение уровней аланин
аминотрансферазы.

Специфический антидот к ПРОГРАФУ
отсутствует. Если развилась передозировка, необходимо принять стандартные меры
купирования и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и
связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени,
ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У
отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови
гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические
концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального
приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких
как активированный уголь).

ПРОГРАФ
не должен применяться в качестве препарата первой линии при трансплантации
костного мозга между HLA-совместимыми сибсами.

В
начальном постгрансплантационном периоде следует проводить регулярный
мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический
статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов
(особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические
показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых
изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В
практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие
необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной
лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую.
Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение
трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо-
или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в
экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм
такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной
формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем
специалиста в области трансплантологии.

При
применении ПРОГРАФА следует избегать назначения растительных препаратов,
содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных
средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в
крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект ПРОГРАФА.

При
диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении
диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Пациентам
с нарушениями функции печени препарат следует назначать с особой осторожностью,
в связи с потенциальным снижением метаболизма препарата и увеличением
концентрации такролимуса в крови.

В
связи с наличием у препарата нефротоксического потенциала рекомендуется
соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с почечной дисфункцией.

Следует
избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также
соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее
получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о
которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов,
принимавших ПРОГРАФ, и поэтому возможны при лечении ПРОГРАФОМ. В большинстве
случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях
такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим
риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего
заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия,
почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам,
имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и
после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический
и ЭКГ контроль. В связи с риском сердечной недостаточности, аритмии, инфаркта
миокарда, стенокардии, поражения миокарда (см. «Побочное действие»),
при лечении других заболеваний также необходимо регулярно проводить
электрокардиографическое исследование, эхокардиографию, рентгенографию легких и
др. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы
ПРОГРАФА или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Так
как возможно развитие артериальной гипертензии, необходимо периодически
контролировать артериальное давление.

Такролимус
может вызвать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная
веретенообразная желудочковая тахикардия). Следует также уделять внимание
больным с факторами риска удлинения интервала QT, включая больных с эпизодами удлинения интервала QT
в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной
сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с предполагаемым или
диагностированным врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, а также больных, получающих препараты, удлиняющие
интервал QT, вызывающие электролитные
нарушения или увеличивающие концентрации (экспозицию) такролимуса в крови.

Следует
помнить о риске чрезмерного подавления иммунитета с повышением чувствительности
к инфекциям, склонности к развитию лимфом и других злокачественных
новообразований. Пациентам с инфекциями препарат следует назначать с особой
осторожностью, т.к. может ухудшиться течение инфекций.

У
пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных
лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом
Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными
антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ
у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому
перед назначением ПРОГРАФА у этой группы пациентов следует провести
серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса
Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг
на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и
само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Имеются
сообщения о возникновении синдрома обратимой энцефалопатии с преимущественным
поражением затылочных долей на фоне терапии такролимусом. Если у пациента,
принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома
обратимой энцефалопатии с преимущественным поражением затылочных долей:
головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения,
необходимо провести магнитно- резонансную томографию. При подтверждении
диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и
судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В
случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства
пациентов.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая ПРОГРАФ,
повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами,
вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия,
ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная
лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением
иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что
необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у
пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические
симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных
новообразований. Рекомдуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое
облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными
средствами с высоким фактором защиты.

Риск развития
вторичного рака неизвестен.

Случаи
парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) отмечались у пациентов, принимавших
такролимус. Во всех случаях сообщалось о наличии таких факторов риска ПККА как
инфекция, вызванная парвовирусом В19, способствующее ПККА заболевание или
одновременный прием препаратов, ассоциирующихся с ПККА.

В
связи с риском гиперкалиемии, необходимо часто контролировать концентрацию
калия в крови. Важно исключить параллельный прием калийсберегающих диуретиков
(спиронолактон, калия канреонат, триамтерен) и избыточное потребление калия.

В
связи с высокой вероятностью нарушения функции поджелудочной железы, например,
в виде гипергликемии или глюкозурии (см. «Побочное действие»),
пациентов необходимо тщательно обследовать и регулярно контролировать значения
лабораторных тестов (биохимический анализ крови, уровень глюкозы натощак,
амилаза сыворотки крови, глюкоза в моче и т.д.). Важно учитывать, что риск
развития нарушений функции поджелудочной железы выше на начальных этапах
терапии.

У
пациентов, получающих препарат, может быть снижена поддерживающая доза
кортикостероидов. Необходимо уделять особое внимание выявлению нежелательных
реакций кортикостероидов.

В
случае развития реакции «трансплантат против хозяина», лечение рекомендуется
начинать как можно раньше. У пациентов, получающих циклоспорин, необходимо
определиться с целесообразностью продолжения дальнейшей терапии этим
препаратом. Если принято решение о нецелесообразности дальнейшего приема
циклоспорина, то его следует немедленно отменить и заменить ПРОГРАФОМ.

Особое
внимание следует уделить профилактике и борьбе с инфекциями.

ПРОГРАФ
капсулы по 0,5 мг/ ПРОГРАФ капсулы по 1 мг/ ПРОГРАФ капсулы по 5 мг

Такролимус
несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд,
последний не должен содержать поливинилхлорид.

Так как ПРОГРАФ содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность
при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями,
связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение у пожилых людей
Так как у пациентов пожилого возраста снижена почечная и печеночная функция, а также функция иммунной и других систем, назначать препарат этой категории пациентов следует с особой тщательностью и осторожностью, регулярно мониторируя состояние пациента.

Беременность

Результаты
доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают,
что препарат может проникать через плаценту. Имеются сообщения о
преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся
гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных). Так как
безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в
достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за
исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный
риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций
такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери
которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить
внимание на почечную функцию). Однако сообщалось о случаях спонтанного
прерывания беременности.

Период лактации

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так
как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не
представляется возможным, женщинам, принимающим ПРОГРАФ, следует воздержаться
от кормления грудью.

Применение в педиатрической практике

Безопасность препарата для детей с низкой массой тела при рождении,
младенцев и грудных детей не установлена для трансплантации почки и трансплантации
костного мозга (недостаточно клинического опыта).

Безопасность препарата для детей не
установлена для трансплантации сердца, легкого, поджелудочной железы.

Применение
у пожилых людей

Так
как у пациентов пожилого возраста снижена почечная и печеночная функция, а
также функция иммунной и других систем, назначать препарат этой категории
пациентов следует с особой тщательностью и осторожностью, регулярно мониторируя
состояние пациента.

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства,
особенно в сочетании ПРОГРАФА с алкоголем.

Метаболические
взаимодействия

Такролимус,
находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму в печеночном
цитохроме CYP3A4. Имеются также сведения о протекании метаболизма такролимуса в
желудочно-кишечном тракте в системе цитохрома CYP3A4, находящейся в стенке кишечника. Одновременный
прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или
индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить
концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватного и
постоянного уровня такролимуса рекомендуется контролировать его концентрацию в
крови и, при необходимости, корректировать дозу ПРОГРАФА.

На
основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в
крови могут существенно повышать следующие препараты:

противогрибковые
средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные
антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (например, ритонавир,
нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы HCV протеаз (например, телапревир, боцепревир). При назначении этих
препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз ПРОГРАФА. Менее
выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном
применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином,
нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом,
этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном, а также лекарственными средствами
растительного происхождения (китайскими), содержащими экстракты Schisandra sphenanthera.

В
исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса
являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин,
гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон,
хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Также
рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения
уровня такролимуса в крови.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать
СУРЗА4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.Было
установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить
следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При назначении этих
препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз ПРОГРАФА. Клинически
значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Кортикостероиды
в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие
дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого
отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин,
метамизол и изониазид, босентан могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Такролимус
ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты,
метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при
одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться
синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам
одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при
назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин,
необходимо соблюдать осторожность. Такролимус повышает уровень фенитоина в
крови.

Так
как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно
соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

При
одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Такролимус
может увеличивать концентрацию в крови босентана, потенцируя его нежелательные
реакции, т.к. такролимус и босентан метаболизируются CYP3A4.

Такролимус
потенциально способен снизить клиренс и увеличивать период полувыведения
фенобарбитала и антипирина.

Прокинетические
средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроокись магния и алюминия
увеличивают системную концентрацию такролимуса.

Потенциально
неблагоприятные лекарственные взаимодействия

Одновременное
применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью
(например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол,
нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир) может
способствовать усилению этих эффектов.

В
результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном
наблюдалось усиление нефротоксичности.

Так
как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию,
следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков
(амилорид, триамтерен, спиронолактон).

При
одновременном приеме такролимуса и эплеренона может повыситься уровень калия в
крови. С целью профилактики осложнений необходимо регулярно определять уровень
калия в крови.

Иммунодепрессанты
могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения
такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых
ослабленных вакцин.

Связывание
с белками

Такролимус
активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное
конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким
сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные средства,
пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Несовместимость

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и
другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул
ПРОГРАФА, не должны содержать ПВХ.

При температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке. Хранить в
недоступном для детей месте.

3 года. После вскрытия запаянного
алюминиевого пакета капсулы хранить при температуре не выше 25 °C в течение 1
года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Капсулы 0,5 мг, 1 мг, 5
мг.

Стандартная
упаковка:

По 10 капсул в блистере
из ПВХ/алюминиевой фольги, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе
с пакетиком, содержащим 1 г силикагеля.

По
1 запаянному алюминиевому пакету вместе с инструкцией по применению в картонной
пачке.

По
рецепту.

Производитель

Владелец
Регистрационного удостоверения

Астеллас
Фарма Юроп Б.В., Нидерланды

Произведено:

Астеллас Ирланд Ко.
Лтд., Ирландия

Kerry Country Killorglin, Ireland

Киллорглин,
округ Керри, Ирландия

Упаковано:

РУП
«Белмедпрепараты»

Республика
Беларусь, 220007,

г.Минск,
ул.Фабрициуса,30,

т./ф.:(+37517)220-37-16, e-mail:medic@belmedpreparaty.com

Претензии по
качеству принимаются представительством компании

«Астеллас Фарма Юроп
Б.В.» (Нидерланды) в Москве.

109147 Москва,
Марксистская ул. 16, «Мосаларко Плаза-1» бизнес-центр, этаж 3.

Телефон:
(495) 737-07-55; 737-07-56; Факс: (495) 737-07-57