Прогрель 75 мг инструкция по применению цена отзывы аналоги

Контакты для обращений

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дата последней актуализации: 25.10.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Фармакодинамика

Установлена роль тромбоцитов в патофизиологии атеросклеротических заболеваний и атеротромботических событий. Долгосрочное профилактическое применение антитромбоцитарных ЛС способствует предотвращению развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, заболеваний периферических артерий, приносит пользу при необходимости проведения шунтирования сосудов или ангиопластики и для предотвращения смерти от сосудистых причин у пациентов с повышенным риском таких исходов, в т.ч. с установленным атеросклерозом или атеротромбозом в анамнезе. Клопидогрел является специфическим ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого ингибирует агрегацию тромбоцитов. Для превращения в активный метаболит клопидогрел должен метаболизироваться ферментами CYP450. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание АДФ с его рецепторами P2Y12 на тромбоцитах и последующую опосредованную АДФ активацию комплекса GPIIb/IIIa, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов. Также путем блокирования усиления активации тромбоцитов высвобожденным АДФ ингибируется агрегация тромбоцитов, индуцируемая агонистами, отличными от АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с участием изоферментов CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или могут быть подвержены ингибированию другими ЛС, не у всех пациентов может наблюдаться адекватное ингибирование тромбоцитов.

Клопидогрел не ингибирует активность ФДЭ. Ацетилсалициловая кислота ингибирует ферментативный путь ЦОГ, предотвращая выработку ПГ и, таким образом, синтез тромбоксана А2, который индуцирует агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел действует на рецепторы АДФ, а ацетилсалициловая кислота — на другие рецепторы, тем самым ингибируя различные пути активации и агрегации тромбоцитов. Поэтому существует возможность синергического действия этих ЛС.

Клопидогрел необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов. Поэтому его действие сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (приблизительно 7–10 дней) и восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей их жизненному циклу. Однократного введения недостаточно для достижения желаемого терапевтического эффекта. Статистически значимое и дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечалось через 2 ч после однократного применения клопидогрела. Повторные дозы 75 мг/сут приводили к ингибированию АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, наблюдавшейся с первого дня. Состояние равновесия достигалось между 3-м и 7-м днями. В этом состоянии при дозе 75 мг/сут средний наблюдаемый уровень ингибирования составлял от 40 до 60%. Уровень агрегации и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям в течение 5–7 дней после прекращения применения. Точная корреляция между ингибированием агрегации тромбоцитов, увеличением времени кровотечения и предотвращением атеротромботических событий не установлена. Клинический эффект нагрузочной дозы клопидогрела оценивали в исследовании CURE (клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических событий). Преимущества совместного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в исследовании CURE были очевидны в течение 24 ч после рандомизации.

Фармакокинетика

Средние значения C_max, T_1/2 и AUC_0–∞ клопидогрела после разовой дозы составили 2,2–2,5 нг/мл, 6 ч и 2,7 нг·ч/л соответственно.

Абсорбция

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови наблюдалась примерно через 45 мин после приема.

На основании данных экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, абсорбция составляет не менее 50%. Применение клопидогрела во время еды не приводило к существенным изменениям его биодоступности, оцениваемой по фармакокинетике основного циркулирующего метаболита.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются in vitro с белками плазмы крови человека (98 и 94% соответственно). Связывание было не насыщаемым в условиях in vitro до концентрации 100 мкг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется печенью. В исследованиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизировался в основном двумя путями: один с участием эстераз, который приводил к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов), а другой опосредовывался несколькими изоферментами CYР450. Клопидогрел сначала метаболизировался до промежуточного 2-оксоклопидогрела, последующая биотрансформация которого приводила к образованию активного тиольного производного. Активный метаболит образуется в основном с участием CYP2C19 и нескольких других изоферментов CYP450, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов.

C_max активного метаболита в два раза выше после однократной нагрузочной дозы клопидогрела, равной 300 мг, чем после четырех дней применения поддерживающей дозы 75 мг. T_max составляет примерно 30–60 мин.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴C-клопидогрела у людей примерно 50% радиоактивности выводилось с мочой и примерно 46% — с калом в течение 5 дней после приема. После однократного приема внутрь в дозе 75 мг T_1/2 клопидогрела составлял приблизительно 6 ч. T_1/2 основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 ч после однократного и повторного введения. Ковалентное связывание с тромбоцитами составляло 2% от всего количества радиоактивной метки с периодом полураспада 11 дней.

Особые группы населения

Пожилой возраст. Не наблюдалось различий в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения у добровольцев пожилого возраста (≥75 лет) по сравнению с молодыми пациентами. Пожилым людям коррекция дозы не требуется.

Дети. Информация отсутствует.

Пол. В небольшом исследовании, сравнивающем действие клопидогрела у мужчин и женщин (10 мужчин и 10 женщин), у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. В исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических событий) частота клинических исходов была одинаковой у мужчин и женщин.

Раса. Распространенность аллелей CYP2C19, которые приводят к промежуточному и медленному метаболизму с участием CYP2C19, различается в зависимости от этнической принадлежности. Имеются ограниченные данные по представителям монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое влияние генотипирования этого изофермента на клинические исходы.

Почечная недостаточность. После приема повторных доз 75 мг/сут у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–60 и 5–15 мл/мин соответственно) наблюдалось 25%-ное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Хотя этот эффект был ниже, чем обычно наблюдаемый у здоровых людей, увеличение времени кровотечения было таким же, как и у здоровых добровольцев. Поскольку не наблюдалось различий в C_max как для клопидогрела, так и для основного циркулирующего метаболита, компенсаторный феномен, т.е. экскреция с желчью, который наблюдался у животных, может объяснить более низкие значения AUC, наблюдаемые у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени. После приема повторных доз клопидогрела 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с нарушением функции печеници класса А или В (от легкой до умеренной) наблюдалось несколько более высокое содержание основного активного циркулирующего метаболита клопидогрела по сравнению со здоровыми лицами. Однако ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и среднее удлинение времени кровотечения были одинаковыми в обеих группах.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита, 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и его антитромбоцитарные эффекты, измеренные с помощью анализа агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Генетические варианты других ферментов CYP450 также могут влиять на образование активного метаболита клопидогрела. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 нефункциональны. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей пониженной функции у представителей европеиоидной (85%) и монголоидной (99%) рас, относящихся к медленным метаболизаторам. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пациенты-медленные метаболизаторы обладают двумя нефунуциональными аллелями, как указано выше. По опубликованным данным, частота генотипов CYP2C19 с медленным метаболизмом составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% у афроамериканцев и 14% у китайцев.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп метаболизаторов CYP2C19 (сверхбыстрые, сильные, промежуточные и медленные), оценивали фармакокинетические и антитромбоцитарные параметры при применении клопидогрела в дозах 300 мг, затем 75 мг/сут и 600 мг, затем 150 мг/сут, в общей сложности в течение 5 дней (состояние равновесия). Снижение воздействия активного метаболита и ингибирования агрегации тромбоцитов наблюдалось у медленных метаболизаторов по сравнению с другими группами. Когда медленные метаболизаторы получали клопидогрел в режиме 600, затем 150 мг/сут, воздействие активного метаболита и антитромбоцитарный ответ были выше, чем при режиме 300, затем 75 мг/сут (таблица 1). Соответствующий режим дозирования для этой популяции пациентов в этом клиническом исследовании не установлен.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры активного метаболита и антитромбоцитарный ответ в зависимости от статуса метаболизатора CYP2C19 (здоровые добровольцы) (среднее значение, в скобках стандартное отклонение)

Согласуясь с вышеуказанными результатами, метаанализ данных 6 исследований с участием 335 пациентов, получавших клопидогрел в состоянии равновесия, показал, что воздействие активного метаболита уменьшалось на 28% для промежуточных и на 72% для медленных метаболизаторов, в то время как ингибирование агрегации тромбоцитов снижалось на 6% для промежуточных и на 21% для медленных метаболизаторов, по сравнению с сильными метаболизаторами.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинический исход оценивали в нескольких ретроспективных анализах. В исследовании TRITON-TIMI 38 (n=1477) и 3 когортных исследованиях (общее n=3516) носители аллеля CYP2C19 со сниженной функцией (промежуточный или медленный метаболизм) имели более высокую частоту развития сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с быстрыми метаболизаторами. В другом ретроспективном анализе (CHARISMA, n=2428) и одном когортном исследовании (n=2208) повышенная частота развития событий наблюдалась только у медленных метаболизаторов, по сравнению с сильными метаболизаторами.

Токсикология

Были проведены доклинические исследования токсичности клопидогрела, в ходе которых оценивались системные, канцерогенные, генотоксические, репродуктивные, иммуногенные и другие эффекты.

Острая токсичность

Очень высокие разовые дозы при пероральном введении клопидогрела (≥1500 мг/кг у грызунов и ≥500 мг/кг у бабуинов) у крыс, мышей и бабуинов приводили к застою в легких или затрудненному дыханию, а также плохой переносимости со стороны ЖКТ (эрозии желудка и/или рвота). У мышей значение ЛД₅₀ при пероральном введении составляло около 2603 мг/кг у самцов и 2379 мг/кг у самок. Значение ЛД₅₀ при в/в введении составляло около 160 мг/кг у самцов и самок. У крыс значение ЛД₅₀ при пероральном введении составляла около 2420 мг/кг у самцов и 1910 мг/кг у самок. Значение ЛД₅₀ при в/в введении составляло около 110 мг/кг у самцов и самок.

Хроническая токсичность

Во время доклинических исследований на крысах и бабуинах наиболее часто наблюдаемыми эффектами при очень высоких дозах (>300 терапевтических доз 75 мг/сут в пересчете на массу тела) были острый гастрит, эрозии желудка и/или рвота. При более низких дозах у мышей, крыс и бабуинов наблюдалось увеличение массы печени, связанное с повышением уровня Хс в плазме крови у крыс и бабуинов и небольшой гипертрофией гладкого эндоплазматического ретикулума в центрилобулярных гепатоцитах у крыс. Никаких гистопатологических изменений у мышей или бабуинов замечено не было. Эффекты со стороны печени были следствием воздействия на печеночные метаболизируюшие ферменты, наблюдаемого в высоких дозах, — явление, которое, как предполагается, не имеет отношения к людям, получающим более низкие терапевтические дозы. После одного года введения в дозах, которые были от 7 до 9 (крысы) или от 10 до 23 (бабуины) раз выше клинической дозы 75 мг/сут для человека, ни один из этих эффектов не наблюдался.

Канцерогенность

Не выявлено доказательств возникновения опухоли при введении клопидогрела в течение 78 нед мышам и 104 нед крысам в дозах ≤77 мг/кг/сут, что обеспечивало экспозицию в плазме в 25 раз выше, чем у людей при рекомендуемой суточной дозе 75 мг/сут.

Мутагенность

Клопидогрел не проявил мутагенной активности в четырех тестах in vitro (тест Эймса, тест на репарацию ДНК в гепатоцитах крыс, анализ мутаций генов в фибробластах китайского хомячка и тест на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека). In vivo клопидогрел не проявлял кластогенной активности в микроядерном тесте, проведенном с клетками мышей, при пероральном введении.

Тератогенность и влияние на фертильность

Показано, что клопидогрел не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс и не является тератогенным ни у крыс, ни у кроликов (в дозах менее чем в 52 ниже рекомендуемых доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела). При введении кормящим крысам клопидогрел вызывал небольшую задержку в развитии потомства. Специальные фармакокинетические исследования, проведенные с использованием клопидогрела с радиоактивной меткой, показали, что исходное соединение или его метаболиты выводятся с молоком. Следовательно, нельзя исключить прямой (незначительная токсичность) или косвенный эффект.

Другие исследования

Клопидогрел не был токсичен в отношении плюрипотентных стволовых клеток костного мозга у мышей и не вызывал иммунотоксических эффектов у крыс и бабуинов. У морской свинки клопидогрел не обладал антигенной, фототоксической или фотоаллергической активностью. Клопидогрел не оказывал стимулирующего действия in vitro на ингибирование межклеточной коммуникации клеток печени в культуре.

Клинические исследования

Сравнительные исследования биодоступности

Рандомизированное исследование сравнительной биодоступности двух препаратов клопидогрела при приеме натощак было проведено с участием 24 здоровых добровольцев мужского пола. Скорость и степень всасывания клопидогрела измеряли и сравнивали после однократного приема в дозе 150 мг. Данные измерений фармакокинетических параметров для клопидогрела и его метаболита (клопидогреловая кислота) обобщены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Сравнительная биодоступность клопидогреловой кислоты (среднегеометрические и среднеарифметические значения, в скобках коэффициент вариации, %)

¹ Только среднеарифметическое значение.

Таблица 3

Сравнительная биодоступность клопидогрела (среднегеометрические и среднеарифметические значения, в скобках коэффициент вариации, %)

¹ Только среднеарифметическое значение.

Демографический состав и дизайн исследований

Безопасность и эффективность применения клопидогрела для предотвращении атеротромботических событий оценивали в пяти крупных двойных слепых исследованиях с участием более 88000 пациентов: исследование CAPRIE (клопидогрел против ацетилсалициловой кислоты у пациентов с риском развития ишемических событий), исследование CURE (клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических событий), CLARITY-TIMI 28 (клопидогрел в качестве дополнительной реперфузионной терапии — тромболизис при инфаркте миокарда) и COMMIT/CCS-2 (клопидогрел и метопролол в исследовании инфаркта миокарда/Второе китайское кардиологическое исследование).

Инфаркт миокарда, инсульт или установленное заболевание периферических артерий

Исследование CAPRIE. В международном рандомизированном двойном слепом исследовании CAPRIE с параллельными группами с участием 19185 пациентов в 304 центрах сравнивали пероральное применение клопидогрела (75 мг/сут) (n=9599) и ацетилсалициловой кислоты (325 мг/сут) (n=9586). Возраст пациентов варьировал от 21 до 94 лет (в среднем 62 года). Исследование включало 72,4% мужчин и 27,6% женщин с установленным атеросклерозом или атеротромбозом в анамнезе, проявляющимися инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или заболеванием периферических артерий. Пациенты получали рандомизированное лечение в течение 3 лет (средний период лечения 1,6 года) и наблюдались в течение 3 лет или до завершения исследования, независимо от того, было ли прекращено применение исследуемого препарата (среднее время наблюдения 1,9 года).

Первичный исход этого исследования был комбинированным и включал новый ишемический инсульт (со смертельным исходом или без смертельного исхода), новый инфаркт миокарда (со смертельным исходом или без смертельного исхода) или смерть от других сосудистых причин. Все случаи смерти, которые нелегко объяснить несосудистыми причинами, были классифицированы как сосудистые.

Применение клопидогрела было связано со статистически значимым снижением случаев первичного комбинированного исхода (абсолютное снижение риска 0,86% и относительное снижение риска 8,7%, р=0,045) и более низкой частотой случаев ишемического инсульта и инфаркта миокарда (таблица 4). Кривые событий продолжали расходиться в течение 3-летнего периода наблюдения.

Таблица 4

Сводные показатели количества событий первичного исхода (в целом и по отдельным компонентам) исследования CAPRIE (анализ по назначенному лечению)

Острый коронарный синдром

Исследование CURE. В международное рандомизированное двойное слепое исследование CURE с параллельными группами было включено 12562 пациента с острым коронарным синдромом, определяемым как нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q-волны и значительного подъема сегмента ST и проявляющимся в течение 24 ч с момента возникновения последнего эпизода боли в груди или симптомов, соответствующих ишемии. Средний возраст пациентов составлял 64,2 года (52,9–75,5), 62% были мужского и 38% — женского пола.

Пациенты должны были иметь либо изменения ЭКГ, совместимые с новой ишемией (без значительного подъема сегмента ST), либо повышение уровня сердечных ферментов или тропонина I или T по крайней мере в два раза выше ВГН. Пациенты с противопоказаниями к антитромботической или антитромбоцитарной терапии, высоким риском развития кровотечения, тяжелой сердечной недостаточностью, принимавшие пероральные антикоагулянты, а также пациенты с недавней реваскуляризацией или те, кто получал ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa в течение предыдущих 3 дней, были исключены. Во время исследования пациентам разрешалось получать другие стандартные методы сердечно-сосудистой терапии, такие как применение гепарина, ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIa, гиполипидемических ЛС, БКК, нитратов, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, чрескожное коронарное вмешательство (со стентом или без него) или аортокоронарное шунтирование, по мере необходимости.

Пациенты были рандомизированы в группу получавших перорально клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) с ацетилсалициловой кислотой (75–325 мг 1 раз в день, медиана 150 мг, в среднем 160 мг) (n=12562) и группу получавших плацебо с ацетилсалициловрй кислотой (75–325 мг 1 раз в день, медиана 150 мг, в среднем 160 мг) (n=6303). Пациенты получали лечение от 3 до 12 мес (медиана 10,8 мес, среднее значение 9 мес; 4806 пациентов наблюдались в течение полных 12 мес). Исходные характеристики, история болезни, изменения ЭКГ и медикаментозная терапия были одинаковыми для обеих групп лечения.

Число пациентов, у которых наблюдался первичный исход в виде смерти от сердечно-сосудистой причины, несмертельного инфаркта миокарда и инсульта, составило 582 (9,3%) в группе, получавшей клопидогрел, и 719 (11,41%) в группе, получавшей плацебо; абсолютное снижение риска составило 2,11% и относительное снижение риска — 20% (р=0,00009) для группы, получавшей клопидогрел.

Число пациентов, у которых наблюдался комбинированный первичный исход (смерть от сердечно-сосудистых причин, несмертельный инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,54%) в группе, получавшей клопидогрел, и 1187 (18,83%) в группе, получавшей плацебо; абсолютное снижение риска составило 2,29%, а относительное снижение риска — 14% (р=0,0005) для группы, получавшей клопидогрел. События для каждого компонента комбинированного исхода (смерть от сердечно-сосудистых причин, несмертельный инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерная ишемия) происходили реже при применении клопидогрела, чем в группе плацебо, но различия не достигли статистической значимости, за исключением несмертельного инфаркта миокарда (таблица 5).

Таблица 5

Частота основных исходов в исследовании CURE

¹ По необходимости применялись другие стандартные методы терапии. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–325 мг (в среднем 160 мг).

² Индивидуальные случаи не разделены на первичный и комбинированный первичный исходы и представляют собой общее число пациентов, у которых наблюдались эти случаи в ходе исследования.

³ Некоторые пациенты имели инфаркт миокарда и с Q-волной и без Q-волны.

⁴ Для каждого пациента учитывалось только первое ишемическое событие.
Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний: исключены явные смерти, не связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Инфаркт миокарда: два из трех обычных критериев (боль в груди, изменение на ЭКГ или ферментов/сердечных маркеров).
Инсульт: неврологический дефицит ≥24 ч (по данным КТ/МРТ).
Рефрактерная ишемия (в стационаре): повторяющаяся боль в груди продолжительностью более 5 мин с новыми ишемическими изменениями ЭКГ, хотя пациент получает оптимальную медикаментозную терапию, необходимо дополнительное вмешательство, начиная от тромболитической терапии и до коронарной реваскуляризации.
Рефрактерная ишемия (после выписки): повторная госпитализация продолжительностью не менее 24 ч по поводу нестабильной стенокардии с ишемическими изменениями на ЭКГ.

Частота случаев наступления первого первичного исхода была значительно ниже в группе получавших клопидогрел как в течение первых 30 дней после рандомизации (ОР 0,79; 95% ДИ: 0,67–0,92), так и между 30 днями и концом исследования (ОР 0,82, 95% ДИ: 0,7–0,95).

Исследование CLARITY. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность применения клопидогрела оценивали в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY-TIMI 28 был включен 3491 пациент с подъемом сегмента ST в течение 12 ч после начала инфаркта миокарда и с запланированной тромболитической терапией. Пациенты были рандомизированы в группы для перорального приема клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) с ацетилсалициловой кислотой (n=1752) или ацетилсалициловой кислоты с плацебо (n=1739). Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту от 150 до 325 мг в качестве нагрузочной дозы, затем от 75 до 162 мг/сут, фибринолитическое средство и при необходимости гепарин в течение 48 ч. Наблюдение продолжалось 30 дней. Средний возраст пациентов составил 57,4 года (18–79 лет), 80,3% были мужского, 19,7% — женского пола. Продолжительность применения: до и включая день проведения ангиографии или 8-й день, или до выписки из больницы, в зависимости от того, что наступало раньше.

Первичной конечной точкой было появление соединения окклюзированной артерии, связанной с инфарктом, на ангиограмме, или смерть, или повторный инфаркт миокарда ко времени начала коронарографии. Для пациентов, которые не проходили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или повторный инфаркт миокарда к 8-му дню или выписка из больницы, если она произошла до 8-го дня.

Вторичные оценки эффективности основывались на анализе 3 вторичных конечных точек: ранняя электрокардиографическая конечная точка (степень разрешения сегмента ST через 180 мин после первой дозы исследуемого препарата), поздняя ангиографическая конечная точка (окклюзированная артерия, связанная с инфарктом, на запланированной перед выпиской ангиограмме) и клиническая конечная точка (комбинированный исход смерти, рецидив инфаркта миокарда или повторная ишемия миокарда (тяжелая или ведущая к реваскуляризации) ко времени начала ангиографии или к 8-му дню или времени выписки из больницы, в зависимости от того, что наступило раньше).

Популяция состояла в основном из пациентов европеоидной расы (89,5%) и включала 19,7% женщин и 29,2% пациентов старше 65 лет. В общей сложности 99,7% пациентов получали фибринолитики, 78,7% — бета-адреноблокаторы, 54,7% — ингибиторы АПФ и 63% — статины.

Число пациентов, достигших первичной конечной точки, составило 262 (15%) в группе, получавшей клопидогрел, и 377 (21,7%) в группе плацебо, что представляет собой абсолютное снижение на 6,7% и снижение риска достижения первичной конечной точки на 36% в пользу применения клопидогрела (95% ДИ: 0,53; 0,76, р<0,001). Преимущество клопидогрела было одинаковым во всех заранее определенных подгруппах по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу используемого фибринолитика или гепарина.

Таблица 6

Первичные конечные точки в исследовании CLARITY¹

¹ На фоне применения ацетилсалициловой кислоты и начальной фибринолитической терапии.

Таблица 7

Вторичные конечные точки в исследовании CLARITY (по назначенному лечению)¹

¹ На фоне применения ацетилсалициловой кислоты и начальной фибринолитической терапии.

² Для пациентов, не прошедших ангиографию, на 8-й день или день выписки из больницы, в зависимости от того, что наступило раньше.

Исследование COMMIT. В международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое двухфакторное исследование были включены 45852 пациента, у которых в течение 24 ч с момента появления симптомов предполагаемого инфаркта миокарда наблюдались сопутствующие аномалии ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты были рандомизированы в группы для перорального приема клопидогрела (75 мг/сут) с ацетилсалициловой кислотой (n=22961) или плацебо с ацетилсалициловой кислотой (n=22891) в течение 28 дней или до выписки из больницы, в зависимости от того, что наступит раньше. Ацетилсалициловую кислоту применяли в дозе 162 мг/сут.

Средний возраст пациентов составлял 61,3 года (15–100), 72,2% были мужского и 27,8% — женского пола.

Комбинированными первичными конечными точками были смерть от любой причины и первое возникновение повторного инфаркта, инсульта или смерть по этой причине. Популяция включала 58,4% пациентов ≥60 лет (26% пациентов ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики. При применении бисульфата клопидогрела ОР смерти от любой причины был снижен на статистически значимые 7% (р=0,029), как и ОР сочетания повторного инфаркта, инсульта или смерти (9%, р=0,002).

Таблица 8

Частота исходов в исследовании COMMIT

¹ Разница между числом комбинированных исходов и суммой исходов смерть + нефатальный инфаркт миокарда + нефатальный инсульт показывает, что 9 пациентов (2 в группе получавших клопидогрел и 7 в группе плацебо) перенесли как нефатальный инсульт, так и несмертельный инфаркт миокарда.

² Несмертельный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт не включают пациентов, которые умерли (по любой причине).

Доклинические исследования фармакологии

Фармакодинамика

Клопидогрел является сильным ингибитором агрегации тромбоцитов, активным in vivo в отношении широкого спектра индукторов. Благодаря этому антиагрегирующему эффекту клопидогрел обладает мощной антитромботической активностью при различных моделях тромбоза и продлевает время кровотечения, он также ингибирует развитие гиперплазии мышечного слоя интимы эндотелия сосудов, предотвращая адгезию тромбоцитов.

В обобщенном виде фармакологический профиль клопидогрела выглядит следующим образом.

Антиагрегирующий эффект. После введения различным видам животных клопидогрел ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и другими агонистами, которые высвобождают АДФ из тромбоцитов. Клопидогрел не активен in vitro. Невозможность идентифицировать активный метаболит в плазме и длительное воздействие на тромбоциты указывают на то, что после метаболизма в печени образовавшееся активное вещество (вероятно, лабильное и высокореактивное производное) быстро взаимодействует с тромбоцитами и вызывает необратимую модификацию на уровне рецептора АДФ.

Гемостаз. После введения клопидогрела наблюдалось дозозависимое удлинение времени кровотечения. Этот эффект связан с антиагрегационной активностью, т.к. клопидогрел не обладает антикоагулянтным или фибринолитическим действием.

Тромбоз. Клопидогрел ингибирует образование тромбов в большом числе экспериментальных моделей. Это согласуется со способностью клопидогрела снижать агрегацию, индуцируемую различными агонистами. Начало антитромботического эффекта и эффективность клопидогрела тесно коррелируют с описанной для него антиагрегационной активностью.

Атерогенез. Клопидогрел уменьшает развитие гиперплазии интимы после повреждения эндотелия. Этот эффект в основном обусловлен ингибированием адгезии тромбоцитов и высвобождением факторов роста, полученных из тромбоцитов, в месте повреждения сосудов.

Исследования для определения общих фармакологических свойств клопидогрела проводились на основных системах, включая ЦНС (мыши, крысы), вегетативную нервную систему (собаки), ССС (крысы, собаки), дыхательную систему (собаки, морские свинки), ЖКТ (мыши, крысы) и мочевыделительную систему (крысы). Также была проверена противовоспалительная активность (крысы).

Незначительные побочные эффекты проявлялись только при высоких дозах (≥62,5 мг/кг). Значительное различие между этими дозами и дозами, оказывающими антиагрегирующее действие, активными против тромбоза (ED₅₀ ≈1–5 мг/кг), указывает на широкие границы безопасности для клопидогрела.

Таблица 9

Основные общие фармакодинамические эффекты клопидогрела

Фармакокинетика

Фармакокинетику клопидогрела после однократного перорального введения изучали на крысах и обезьянах. Пероральное всасывание клопидогрела у крыс было полным, в то время как у обезьян оно, по оценкам, составляло около 80%. Концентрация клопидогрела в плазме крови у самок крыс была выше, чем у самцов. В диапазоне доз клопидогрела 20–400 мг/кг концентрация клопидогрела в плазме крови крыс увеличивалась пропорционально введенной дозе, в то время как у обезьян она увеличивалась более чем пропорционально дозе. После введения ¹⁴C-меченного клопидогрела у крыс выведение радиоактивных веществ происходило в основном с калом (через желчь), в то время как у обезьян радиоактивные вещества примерно в равной степени выводилась с мочой и калом. Распределение ¹⁴C-меченного клопидогрела было изучено у крыс, и радиоактивные вещества были обнаружены в основном в выделительных органах и поджелудочной железе. Перенос радиоактивных веществ через ГЭБ был низким. Во время беременности в эмбрионе или плодах и плаценте были обнаружены низкие уровни радиоактивных веществ. Метаболизм клопидогрела у крыс и обезьян происходил тремя основными путями: гидролиз сложноэфирной группы карбоксилэстеразами, сульфокисление и окисление тетрагидропиридина.

Инфаркт миокарда, инсульт, установленное заболевание периферических артерий (вторичная профилактика атеротромботических событий (инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сосудистых причин) у пациентов с атеросклерозом с высоким риском развития инсульта, инфаркта миокарда или установленным заболеванием периферических артерий).

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (т. е. нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q-волны) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для ранней и долгосрочной вторичной профилактики атеротромботических событий (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сердечно-сосудистая смерть и/или рефрактерная ишемия). Преимущества применения клопидогрела были показаны только тогда, когда пациенты одновременно получали ацетилсалициловую кислоту в дополнение к другим стандартным методам лечения, а также у пациентов, которым проводилось медикаментозное лечение, чрескожное коронарное вмешательство (со стентом или без него) или аортокоронарное шунтирование.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Исследования репродукции были проведены на крысах в дозах ≤500 мг/кг/сут и на кроликах в дозах ≤300 мг/кг/сут и не выявили признаков нарушения фертильности или вреда для плода при введении клопидогрела. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют предсказать реакцию человека, клопидогрел следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальные риски для плода.

При введении кормящим крысам клопидогрел вызывал небольшую задержку в развитии потомства. Исследования на крысах также показали, что клопидогрел и/или его метаболиты выводятся с молоком. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с молоком у человека. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком и из-за возможности развитиясерьезных побочных реакций у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема клопидогрела, учитывая его важность для кормящей женщины.

Обзор побочных реакций

Профиль безопасности клопидогрела оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 44000 пациентов, включая более 1200 пациентов, получавших его в течение ≥1 года, и дополнительно — в период пострегистрационного наблюдения.

Примерно 50% пациентов, участвовавших в двойных слепых международных клинических испытаниях CAPRIE, CURE и CLARITY, были пожилого возраста (>65 лет) и 15% — старше 75 лет. В исследовании ACTIVE А 75% пациентов, получавших клопидогрел, были в возрасте ≥65 лет, а 41% — ≥75 лет. В исследовании COMMIT приблизительно 58% пациентов, получавших клопидогрел, были старше 60 лет, 26% из них старше 70 лет.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥1%) при применении клопидогрела (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или без нее) в контролируемых клинических исследованиях были кровотечение и нарушение свертываемости крови, включая пурпуру, любую сыпь, диспепсию, боль в животе и диарею.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями, о которых в контролируемых клинических исследованиях сообщалось редко (<1%), были кровотечение и нарушение свертываемости крови, включая желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическую язву и гемоторакс.

Со стороны крови: агранулоцитоз/гранулоцитопения, апластическая анемия, нейтропения и тромбоцитопения.

Со стороны ЖКТ: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь желудка, гастрит.

Со стороны кожи: кожные высыпания, буллезная сыпь.

Частота прекращения приема тестируемых препаратов из-за побочных реакций в целом была одинаковой в обеих группах в исследовании CAPRIE (клопидогрел — 11,9% и ацетилсалициловая кислота — 11,9%). В исследовании CURE прекращение приема отмечалось у 5,8% пациентов, получавших комбинацию клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, и у 3,9% пациентов, получавших комбинацию плацебо с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании CLARITY частота прекращения приема тестируемых препаратов была выше в группе плацебо (8,6%) по сравнению с принимавшими клопидогрел (6,9%). В исследовании COMMIT общая частота приостановления программы лечения была в обеих группах лечения (2,4% в группе получавших клопидогрел и 2,2% в группе плацебо). В исследовании ACTIVE A общая частота прекращения приема ЛС из-за побочных реакций была выше в группе получавших клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (10,3%), чем в группе получавших только ацетилсалициловую кислоту (7,4%), в основном из-за желудочно-кишечных расстройств (2,5 против 2 соответственно).

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном из них, может не отражать наблюдаемую на практике, и ее не следует сравнивать с данными других клинических исследований. Информация о побочных реакциях, полученная в ходе клинических исследований, полезна для идентификации этих побочных эффектов, связанных с применением данного ЛС, и для приблизительной оценки частоты их возникновения.

Исследование CAPRIE

За редким исключением общая переносимость клопидогрела не зависела от возраста, пола и расы. Однако у женщин наблюдалась несколько более высокая частота нарушений свертываемости крови среди получавших клопидогрел (11,36 против 9,88%).

Ниже приведены клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследовании CAPRIE.

Кровотечения и нарушение свертываемости крови: зарегистрирован один случай развития пурпуры Шенляйна-Геноха (острые висцеральные симптомы: рвота, диарея, вздутие живота, гематурия, почечная колика) у пациента, принимавшего клопидогрел. Выздоровление произошло без осложнений в течение 1 мес. Частота случаев развития тяжелой тромбоцитопении (<80×10⁹/л) составила 0,2% при применении клопидогрела и 0,1% — ацетилсалициловой кислоты; сообщалось об очень редких случаях снижения количества тромбоцитов ≤30000/мм³. Общая частота случаев кровотечений при применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты была одинаковой (9,3%). Частота тяжелых случаев составила 1,4 и 1,6% в этих группах соответственно. Общая частота случаев других нарушений свертываемости крови была выше при применении клопидогрела (7,3%) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (6,5%). Однако частота тяжелых событий была одинаковой в обеих группах лечения (0,6 против 0,4%). Тяжелая нейтропения (<0,45×10⁹/л) наблюдалась у четырех пациентов (0,04%), получавших клопидогрел, и у двух пациентов (0,02%), получавших ацетилсалициловую кислоту.

У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, и ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, количество нейтрофилов не было равно нулю. Хотя риск миелотоксичности при применении клопидогрела представляется довольно низким, эту возможность следует учитывать, когда у пациента, получающего клопидогрел, повышается температура или проявляются другие признаки инфекции. Один случай развития апластической анемии произошел при лечении клопидогрелом.

Со стороны ЖКТ: в целом частота желудочно-кишечных осложнений (например, боль в животе, диспепсия, гастрит и запор) у пациентов, получавших клопидогрел, составила 27,1% по сравнению с 29,8% у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту. Частота случаев, когда пациенты отказывались от лечения из-за побочных реакций со стороны ЖКТ, составила 3,2% у пациентов, получавших клопидогрела и 4% — ацетилсалициловую кислоту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: общая частота нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей была аналогичной у пациентов, получавших клопидогрел (3,5%) и у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (3,4%). Наиболее частыми реакциями были повышение уровня печеночных ферментов и билирубинемия.

Со стороны кожи: частота заболеваний кожи и подкожных тканей у пациентов, получавших клопидогрел, составила 15,8% (0,7% серьезных); соответствующий показатель у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, составил 13,1% (0,5% серьезных). Не отмечалось заметных различий между группами лечения в частоте буллезных высыпаний (0,23% в группе клопидогрела против 0,16% в группе ацетилсалициловой кислоты). Один случай тяжелой буллезной сыпи был зарегистрирован у пациента, принимавшего клопидогрел. Общая доля пациентов, отказавшихся от лечения из-за побочных реакций со стороны кожи и подкожных тканей, составила 1,5% для клопидогрела и 0,8% для ацетилсалициловой кислоты.

Данные по клинически значимым побочным действиям, наблюдавшимся в исследовании CAPRIE, приведены в таблице 10. Пациенты с известной непереносимостью ацетилсалициловой кислоты были исключены из этого исследования.

Таблица 10

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов, получавших клопидогрел в исследовании CAPRIE

¹ Статистически значимое различие между схемами лечения (p≤0,05).

² Пациенты могут быть включены более чем в одну категорию.

В ходе контролируемых исследований CURE, CLARITY, ACTIVE A и COMMIT не сообщалось о клинически значимых событиях, кроме тех, которые наблюдались в исследовании CAPRIE, с частотой ≥2,5%.

Число пациентов, у которых в исследовании CAPRIE было прекращено лечение из-за побочных реакций, приведено в таблице 11.

Таблица 11

Пациенты, прекратившие прием тестируемого препарата из-за побочных действий в исследовании CAPRIE

¹ Статитически значимое различие, p<0,05.

Исследование CURE

В исследовании CURE клопидогрела бисульфат назначали с ацетилсалициловой кислотой и его применение не было связано со значительным увеличением опасных для жизни или смертельных кровотечений по сравнению с плацебо, назначаемым в комбинации с ацетилсалициловой кислотой; частота развития серьезных кровотечений, не угрожающих жизни, и незначительных кровотечений была значительно выше в группе получавших комбинацию клопидогрел + ацетилсалициловая кислота. Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,1% в обеих группах. В основном крупные кровотечения наблюдались в ЖКТ и местах перфорации артерий. Данные по частоте развития кровотечений в исследовании CURE приведены в таблице 12.

Таблица 12

Частота геморрагических осложнений в исследовании CURE

¹ При необходимости применялись другие стандартные методы терапии. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–325 мг/сут (в среднем 160 мг).

² Жизнеугрожающие и другие массивные кровотечения, требующие переливания ≥2 единиц крови.

³ Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг — 2,6%, 100–200 мг — 3,5%, >200 мг — 4,9%.

⁴ Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг — 2%, 100–200 мг — 2,3%, >200 мг — 4%.

⁵ Приводящее к приостановке применения тестируемого препарата.

Число пациентов с кровотечениями, соответствующими критериям сильного по шкале оценки тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI), составило 68 (1,09%) в группе получавших клопидогрел и 73 (1,16%) в группе плацебо (ОР 0,94; р=0,7). Число кровотечений, которые соответствовали критериям угрожающего жизни или тяжелого, установленным в исследовании GUST (Global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries), составило 78 в группе получавших клопидогрел и 70 в группе плацебо (ОР1,12; р=0,48). У некоторых пациентов было более одного эпизода кровотечения.

В исследовании CURE 92% пациентов получали нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, и частота кровотечений у этих пациентов была аналогична общим результатам.

В течение 7 дней после операции коронарного шунтирования у пациентов, прекративших терапию более чем за пять дней до операции, не было превышения количества крупных кровотечений (частота событий составила 4,4% в группе получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту и 5,3% в группе плацебо и ацетилсалициловая кислота). У пациентов, которые продолжали терапию в течение пяти дней после операции шунтирования, частота событий составила 9,6 и 6,3% соответственно для вышеуказанных групп, эти различия не были существенными.

Другие потенциально серьезные побочные реакции, которые могут представлять клиническое значение, но о которых редко сообщалось (<1%) у пациентов, получавших клопидогрел в контролируемых клинических исследованиях CAPRIE или CURE, перечислены ниже, независимо от их связи с применением клопидогрела. В целом частота этих побочных реакций была аналогична наблюдаемой у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (в исследовании CAPRIE) или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (в исследовании CURE).

Со стороны организма в целом: аллергическая реакция, ишемический некроз.

Со стороны ССС: генерализованный отек.

Со стороны ЖКТ: перфоративная язва желудка, геморрагический гастрит, геморрагическая язва верхних отделов ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящей системы: билирубинемия, инфекционный гепатит, жировая дистрофия печени.

Тромбоцитарные нарушения, кровотечения и нарушения свертываемости крови: гемартроз, гематурия, кровохарканье, внутричерепное кровоизлияние, забрюшинное кровоизлияние, кровоизлияние в операционную рану, глазное кровоизлияние, ТЭЛА, легочное кровотечение, аллергическая пурпура.

Со стороны эритроцитов: анемия апластическая, анемия гипохромная.

Нарушения репродуктивной функции у женщин: меноррагия.

Со стороны дыхательной системы: гемоторакс.

Со стороны кожи и подкожных тканей: буллезная сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны лейкоцитарной и ретикулоэндотелиальной систем: агранулоцитоз, гранулоцитопения, лейкоз.

Другие клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе исследований CAPRIE и CURE или в других исследованиях с частотой >0,1%, а также серьезные и значимые побочные реакции, отмечавшиеся с частотой <0,1%, приведены ниже.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нечасто — головокружение, парестезии; редко — вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, диарея, диспепсия; нечасто — запор, язва двенадцатиперстной кишки, метеоризм, язва желудка, гастрит, тошнота, рвота.

Тромбоцитарные нарушения и нарушения свертываемости крови: нечасто — увеличение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, зуд.

Лейкоцитарные расстройства и нарушения ретикулоэндотелиальной системы: нечасто — лейкопения, снижение количества нейтрофилов, эозинофилия.

Исследование CLARITY

В этом исследовании частота развития серьезных кровотечений (определяемых как внутричерепное или кровотечение, связанное с падением уровня Hb >5 г/дл) не отличалась в группах получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (1,3 против 1,1% соответственно). Это в одинаковой степени относилось и к группам пациентов, разделенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии. Частота случаев развития смертельного кровотечения (0,8 против 0,6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7% соответственно) была низкой и одинаковой в обеих группах.

Исследование COMMIT

Общая частота серьезных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах лечения (таблица 13).

Таблица 13

Количество (%) пациентов со случаями кровотечения в исследовании COMMIT

Результаты пострегистрационного наблюдения

После регистрации сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях клопидогрела, однако причинно-следственная связь с его применением четко не установлена. Частота приведенных ниже побочных реакций неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, приобретенная гемофилия А, апластическая анемия/панцитопения, случаи кровотечения со смертельным исходом (особенно желудочно-кишечное, внутричерепное и забрюшинное кровотечение), серьезные случаи кровотечения, главным образом глазные (в конъюнктиву, сетчатку), мышечно-скелетные, в дыхательные пути и кожные кровотечения, эпистаксис, гематурия и кровотечение из операционной раны, гематома, приобретенная гемофилия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, некоторые случаи которой были с летальным исходом.

Со стороны ССС: гипотензия, часто связанная с кровотечением или аллергической реакцией, синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия или аллергический инфаркт миокарда), связанный с гиперчувствительностью или анафилактоидной/анафилактической реакцией или реакцией на клопидогрел.

Со стороны ЖКТ: колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.

Общие расстройства: лихорадка.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, нарушение функции печени, острая печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестно-реактивная лекарственная гиперчувствительность к тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрел).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны нервной системы: нарушения вкуса.

Нарушения психики: спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гломерулопатия, повышенный уровень креатинина в крови.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, буллезный дерматит (мультиформная эритема), синдром гиперчувствительности, вызванный ЛС, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай, макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь, зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

ЛС, ассоциированные с риском развития кровотечения

Существует повышенный риск развития кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение клопидогрела и ЛС, связанных с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.

Ингибиторы CYP2C19

Клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита в основном с участием  CYP2C19. Одновременное применение ингибиторов этого изофермента, приводит к снижению концентрации в плазме активного метаболита клопидогрела и ингибирования тромбоцитов.

Ингибиторы протонного насоса

В перекрестном клиническом исследовании клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) применяли в виде монотерапии и совместно с омепразолом (80 мг) в течение 5 дней. При одновременном применении омепразола воздействие (C_max и AUC) активного метаболита клопидогрела и ингибирование тромбоцитов были существенно снижены (таблица 14). Аналогичное снижение воздействия активного метаболита клопидогрела и ингибирования тромбоцитов наблюдалось при одновременном применении клопидогрела и омепразола с интервалом 12 ч.

Отсутствуют адекватные исследования с применением более низкой дозы омепразола или более высокой дозы клопидогрела.

Исследование проводилось с использованием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) и высокой дозы (80 мг/сут) пантопразола, слабого ингибитора CYP2C19. Концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и степень ингибирования тромбоцитов были меньше, чем наблюдались при применении клопидогрела в монотерапии, но больше, чем при одновременном применении омепразола 80 мг с нагрузочной дозой 300 мг и последующим применением клопидогрела в дозе 75 мг/сут.

Таблица 14

Воздействие активного метаболита и ингибирование тромбоцитов при совместном применении клопидогрела и ингибиторов протонного насоса

¹ Ингибирование агрегации тромбоцитов с 5 мкмолями АДФ.

² AUC в 5-й день представляет собой AUC_0–24.

³ Аналогичные результаты получены при применении ЛС с интервалом 12 ч.

Некоторые нерандомизированные наблюдательные исследования показали, что одновременное применение клопидогрела и ингибиторов протонного насоса было связано с более высокой частотой развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, однако, по данным  рандомизированных клинических исследований, значимой связи не наблюдалось. Рекомендуется избегать одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 и клопидогрела.

Антикоагулянты

Ввиду возможного повышения риска развития кровотечений, следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и антикоагулянтов, поскольку переносимость и безопасность такого сочетания не установлены. Факторы риска должны оцениваться у отдельных пациентов перед применением клопидогрела.

Варфарин (субстраты CYP2C9). In vitro было показано, что в высоких концентрациях клопидогрел ингибирует CYP2C9. У пациентов, длительно получающих варфарин, применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяло фармакокинетику S-варфарина (субстрат CYP2C9) или МНО, однако одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск развития кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз.

Другая сопутствующая терапия

Клинически значимого взаимодействия клопидогрела не обнаружено в клинических исследованиях при сопутствующем применении таких ЛС, как ацетилсалициловая кислота, диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, БКК, гиполипидемические ЛС, коронарные сосудорасширяющие ЛС, противодиабетические ЛС (включая инсулин), тромболитики, нефракционированный и/или низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa, противоэпилептические ЛС, и ЗГТ. Обзор данных клинических исследований указывает на отсутствие доказательств взаимодействия клопидогрела и аторвастатина. В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и клопидогрел, наблюдалась более высокая частота развития кровотечений (в первую очередь эпистаксиса). У пациентов, получавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и ацетилсалициловую кислоту, наблюдалась более высокая частота внутричерепных кровоизлияний. Этому наблюдению не найдено патофизиологического или фармакологического объяснения.

Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм таких ЛС, как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с участием CYP2C9. Данные исследования CAPRIE показывают, что фенитоин и толбутамид можно безопасно назначать совместно с клопидогрелом.

Клинически значимого ФДВ не наблюдалось в клинических исследованиях при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином. Фармакодинамическая активность клопидогрела была незначительно повышена при одновременном применении фенобарбитала, однако это не считалось клинически значимым. Фармакодинамическая активность клопидогрела не оказывала существенного влияния на одновременное применение эстрогенов.

Субстраты CYP2C8. Показано, что клопидогрел увеличивает воздействие репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение экспозиции репаглинида обусловлено сильным ингибированием CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Одновременное применение клопидогрела с репаглинидом противопоказано. В связи с риском повышения концентрации в плазме одновременное применение клопидогрела и других ЛС, в первую очередь, подвергающихся метаболизму с участием  CYP2C8 (например, паклитаксел), следует проводить с осторожностью.

В таблице 15 приведены данные о взаимодействии клопидогрела и других ЛС, которые основаны либо на отчетах о случаях лекарственного взаимодействия, либо на результатах исследований, либо на возможности потенциального взаимодействия в связи с его ожидаемой масштабностью и серьезностью.

 Таблица 15

Установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия клопидогрела

Клинически значимого ФДВ не наблюдалось при одновременном применении клопидогрела с антацидами, атенололом, циметидином, дигоксином, эстрогенами, нифедипином, фенобарбиталом и теофиллином. Антациды не изменяли степень всасывания клопидогрела.

Взаимодействие с пищей или растительными ЛС. Взаимодействие клопидогрела с пищей отсутствует, поскольку его одновременное применение с пищей существенно не изменяло биодоступность клопидогрела. Взаимодействие с растительными ЛС не установлено.

Влияние на результаты лабораторных обследований. Не установлено.

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения и последующим осложнениям кровотечения. При наблюдении или подозрении на кровотечение следует рассмотреть вопрос о соответствующей терапии.

Однократная пероральная доза клопидогрела 1500 или 2000 мг/кг была смертельной для мышей и крыс, а доза 3000 мг/кг — для бабуинов.

Лечение: антидот клопидогрела не обнаружен. Переливание тромбоцитов может быть использовано, когда требуется быстрая отмена фармакологических эффектов клопидогрела.

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами

Пациенты должны быть обследованы на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другому тиенопиридину (например, тиклопидин, прасугрел), поскольку сообщалось о перекрестной реактивности среди тиенопиридинов. Тиенопиридины могут вызывать легкие или тяжелые аллергические реакции, такие как сыпь, ангионевротический отек, или гематологические реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых ранее развилась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется проводить мониторинг перекрестной способности этих веществ вызывать реакции гиперчувствительности.

Кровотечения и гематологические нарушения

Как и в случае с другими антитромбоцитарными ЛС, при рассмотрении вопроса о назначении клопидогрела необходимо выявить наличие кровотечения в анамнезе. Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечения в результате недавней травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у получающих лечение ацетилсалициловой кислотой, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП или СИОЗС.

Из-за повышенного риска развития кровотечения при одновременном применении варфарина и клопидогрела следует соблюдать осторожность.

Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций определение количества клеток крови и/или другое соответствующее тестирование следует незамедлительно рассматривать всякий раз, когда в ходе лечения возникают предполагаемые клинические симптомы.

У пациентов с недавней транзиторной ишемической атакой или инсультом, которые подвержены высокому риску развития повторных ишемических событий, комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела не была более эффективной, чем клопидогрел в монотерапии, но увеличивала риск развития сильного кровотечения.

Переливание тромбоцитов может быть использовано для быстрой отмены фармакологических эффектов клопидогрела.

В редких случаях после применения клопидогрела сообщалось о развитии тромботической тромбоцитопенической пурпуры, однако она может возникнуть в любое время в течение первого года лечения. После более чем одного года лечения было зарегистрировано несколько случаев тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которая является потенциально смертельным заболеванием, требующим оперативного лечения плазмаферезом. Она характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, неврологическими симптомами, нарушением функции почек и лихорадкой.

Сообщалось о приобретенной гемофилии после применения клопидогрела, проявляющейся в виде заметного увеличения частоты случаев кровотечения или кровоподтеков. При подтвержденных случаях удлинения АЧТВ с кровотечением или без него следует учитывать приобретенную гемофилию. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением у соответствующих специалистов, а применение клопидогрела следует прекратить.

Применение клопидогрела в сочетании с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты у пациентов с фибрилляцией предсердий, для которых неприменима антикоагулянтная терапия, снижает частоту сердечно-сосудистых событий (смертельный и несмертельный инсульт, системная эмболия, не связанная с ЦНС, смерть от сосудистых событий), но значительно увеличивает частоту развития серьезных и тяжелых кровотечений, внутричерепных кровотечений, а также увеличивает частоту смертельных случаев кровотечения по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. При назначении такой комбинированной терапии пациентам с фибрилляцией предсердий, следует тщательно рассмотреть риск развития кровотечения у пациента.

CYP2C19

Клопидогрел является пролекарством, который метаболизируется печеночным изоферментом CYP2C19 с образованием активного тиольного метаболита. Функция этого фермента может быть нарушена в результате либо прямого ингибирования ЛС, либо дисфункциональных генетических вариантов, снижающих активность этого фермента, поэтому эффективность действия клопидогрела может, соответственно, снизиться.

Фармакогенетика — медленные метаболизаторы CYP2C19

У пациентов с медленным метаболизмом CYP2C19 клопидогрел в рекомендуемых дозах образует меньше активного метаболита и оказывает меньшее влияние на функцию тромбоцитов. У лиц с медленным метаболизмом при остром коронарном синдроме или перенесших чрескожное коронарное вмешательство, получающих клопидогрел в рекомендуемых дозах, может наблюдаться более высокая частота сердечно-сосудистых событий, чем у пациентов с нормальной функцией CYP2C19. Необходимо рассмотреть альтернативное лечение или стратегию лечения у пациентов с выявленным медленным метаболизмом CYP2C19.

Совместное применение с ингибиторами протонного насоса

Омепразол, умеренный ингибитор CYP2C19, снижает фармакологическую активность клопидогрела. Необходимо избегать совместного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 и клопидогрела. Следует рассмотреть возможность применения ингибитора протонного насоса с меньшей ингибирующей активностью по отношению к CYP2C19 или альтернативные стратегии лечения. Пантопразол, слабый ингибитор CYP2C19, оказывал меньшее влияние на фармакологическую активность клопидогрела, чем омепразол.

Активные поражения ЖКТ

Клопидогрел продлевает время кровотечения. Хотя применение клопидогрела показало более низкую частоту развития желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в исследовании CAPRIE, его не следует применять у пациентов с поражениями, имеющими склонность к развитию кровотечения. В исследовании CURE частота развития серьезных кровотечений из ЖКТ составила 1,3% против 0,7% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно).

Следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и ЛС, которые могут вызвать поражение ЖКТ.

Печень/желчевыводящая система/поджелудочная железа

Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, у которых возможен геморрагический диатез. Необходимо тщательно контролировать функцию печени и соблюдать осторожность при применении клопидогрела.

В исследовании CAPRIE участвовали 344 пациента с нарушениями функции печени (уровень ЩФ >300 Ед/л, или АЛТ >120 Ед/л, или АСТ >75 Ед/л), 168 из них получали клопидогрел в среднем в течение 18 мес. Побочные реакции в этой популяции отмечались чаще по сравнению с другими группами и возникали чаще в группе получавших клопидогрел (n=168), чем ацетилсалициловую кислоту (n=176) (любое кровотечение, n=17 против n=14; любая сыпь, n=11 против n=6; диарея, n=8 против n=3 соответственно).

Периоперационное состояние

Если пациенту предстоит плановая операция, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема клопидогрела за 5–7 дней до операции для исключения его действия.

Почки

Терапевтический опыт применения клопидогрела ограничен у пациентов с тяжелой и умеренной почечной недостаточностью. Поэтому клопидогрел следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Особые группы населения

Дети (<18 лет). Безопасность и эффективность применения клопидогрела у педиатрических пациентов не установлены. Поэтому клопидогрел не рекомендуется назначать этой группе пациентов. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (CLARINET) с участием 906 новорожденных и младенцев с цианотическим врожденным пороком сердца, получавших лечение  в виде шунтирования легочной артерии, клопидогрел не продемонстрировал клинической пользы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами или выполнению других задач, связанных с повышенной опасностью. Применение клопидогрела не приводило к нарушению способности к управлению транспортными средствами или психометрических показателей.

— клопидогрел (clopidogrel)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской, без запаха или почти без запаха; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

	1 таб.
клопидогрела гидросульфат	100.8 мг,
что соответствует содержанию клопидогрела	75 мг

Вспомогательные вещества: повидон К30 — 6 мг, кроскармеллоза натрия — 5 мг, лактозы моногидрат — 50.2 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 50 мг, масло касторовое гидрогенизированное — 2 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай белый — 3 мг (титана диоксид — 12%, гипромеллоза — 32%, тальк — 39%, макрогол — 17%), титана диоксид — 3 мг.

7 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (8) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (12) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.

Антиагрегант. Избирательно уменьшает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов гликопротеина IIb/IIIа под действием АДФ, ослабляя агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию свободным АДФ, не влияет на активность ФДЭ. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней).

Всасывание и распределение

После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Абсорбция и биодоступность — высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л).

Связывание с белками плазмы — 98-94%.

Является пролекарством.

Метаболизм

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Активный метаболит в крови не обнаруживается. Основной определяемый метаболит — неактивное производное карбоксиловой кислоты, время достижения C_max которого после повторного приема внутрь в дозе 75 мг достигается через 1 ч, C_max — около 3 мг/л.

Выведение

Около 50% препарата выводится почками и приблизительно 46% кишечником в течение 120 ч после введения. T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема составляет 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов — 50%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме после приема в дозе 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

• профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий;
• в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии;
• в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у больных, подвергающихся стентированию.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение (в т.ч. пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при умеренной печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, патологических состояниях, повышающих риск развития кровотечения (в т.ч. травма, операции), склонности к кровотечениям, одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты, варфарина, НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, наследственном снижении функции изофермента CYP2C19.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Для профилактики тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий назначают по 75 мг 1 раз/сут. У больных с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней по 35-й день инфаркта миокарда, а у больных с ишемическим инсультом — в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта.

Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) начинают с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем принимают по 75 мг/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут, рекомендуемая доза — 100 мг/сут). Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения — до 1 года.

Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) назначают по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков).

Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель.

У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 возможно уменьшение эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен.

Опыт применения у пациентов с хронической почечной недостаточностью или умеренной степенью печеночной недостаточности ограничен.

Кровотечение — наиболее частая реакция, которая встречается на протяжении первого месяца приема препарата. Случаи сильного кровотечения зарегистрированы у пациентов, принимающих клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или клопидогрел с ацетилсалициловой кислотой и гепарином.

Частота побочных эффектов определена согласно следующим критериям: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи). В пределах каждого класса частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Со стороны органов кроветворения: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, в т.ч. выраженная; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия в т.ч. апластическая, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезии, внутричерепное кровотечение, в т.ч. с летальным исходом; очень редко — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны органов чувств: нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку глаза; редко — вертиго; очень редко — нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — васкулит, снижение АД.

Со стороны свертывающей системы крови: часто — гематома; очень редко — тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — носовое кровотечение; очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение из ЖКТ; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко — забрюшинное кровотечение; очень редко — панкреатит, колит, в т.ч. язвенный или лимфоцитарный, стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени, кровотечение из ЖКТ с летальным исходом.

Дерматологические реакции: часто — подкожные кровоизлияния; нечасто — кожная сыпь, зуд, пурпура; очень редко — эритематозная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экзема, красный плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, гиперкреатининемия.

Аллергические реакции: очень редко — ангионевротический отек, крапивница, анафилактические реакции, сывороточная болезнь.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто — удлинение времени кровотечения, нарушения функциональных проб печени, повышение концентрации креатинина крови.

Прочие: очень редко — повышение температуры тела.

Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие геморрагические осложнения.

Лечение: при обнаружении кровотечения проводят симптоматическую гемостатическую терапию. Не обнаружено антидотов фармацевтической активности клопидогрела. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется.

Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, ацетилсалициловой кислоты, гепарина совместно с клопидогрелом повышает риск развития кровотечений.

При одновременном применении с НПВС может повышаться риск кровотечений.

Одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется.

Активный метаболит клопидогрела ингибирует активность изофермента CYP2C9, в результате чего могут повышаться концентрации фенитоина, толбутамида и НПВС в плазме.

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с риском выраженного кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве, у пациентов, имеющих повреждения, склонные к кровотечению (особенно желудочно-кишечные и внутриглазные), а также у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. За пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления любых признаков кровотечения, в т.ч. скрытого, особенно на протяжении первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций. Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, так как оно может усилить кровотечение.

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения клопидогрела (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или без нее) кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства.

После приема клопидогрела тромботическая тромбоцитопеническая пурпура обнаруживалась очень редко, иногда после кратковременного применения. Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек или лихорадкой.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — потенциально смертельное состояние, требующее немедленного лечения, в т.ч. с применением плазмафереза.

Из-за отсутствия данных клопидогрел нельзя рекомендовать при острых (менее 7 дней) ишемических инсультах.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому этим больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза, опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени, ограничен, поэтому этим пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клопидогрел может вызвать побочные эффекты со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, системное головокружение, спутанность сознания, галлюцинации), которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и на занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т. ч. скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови (см. «Побочные действия»), в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует заподозрить возможность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться у специалистов по этому заболеванию. Прием клопидогрела необходимо прекратить.

Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные ЛС, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих АСК, НПВС, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, СИОЗС или тромболитические ЛС.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений (см. «Взаимодействие»), поэтому совместное применение клопидогрела и варфарина следует проводить с осторожностью.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассматривать вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов, с низкой активностью CYP2C19 (см. «Фармакология», «Ограничения к применению»).

Если у пациента предстоит плановая хирургическая операция и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5–7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). ЛС, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВС), у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового ЛС пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами. Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов аллергических и/или гематологических реакций на другие производные тиенопиридина (такие как тиклопидин и прасугрел), т.к. описаны случаи таких реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические (сыпь, ангионевротический отек) или гематологические (тромбоцитопения, нейтропения) реакции. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на одно из ЛС-производных тиенопиридина, могут иметь повышенный риск развития таких реакций при приеме другого ЛС из группы тиенопиридинов. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.

У пациентов, недавно перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку с высоким риском повторных атеротромботических событий, комбинированная терапия клопидогрелом и АСК не продемонстрировала более высокую эффективность в сравнении с монотерапией клопидогрелом, но может повысить риск больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

Так как в составе одной из лекарственных форм (таблетки) клопидогрела присутствует лактоза, пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы применение данной лекарственной формы противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Клопидогрел не оказывает существенное влияние на способности, необходимые для управления транспортными средствами и работы с механизмами.

В качестве меры предосторожности прием клопидогрела противопоказан во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных не выявили ни прямые, ни косвенные неблагоприятные эффекты на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, т.к. в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека неизвестно.

Фертильность. В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятное влияние клопидогрела на фертильность.

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Лекарственные средства, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения. Повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Одновременное с клопидогрелом применение ЛС, ассоциирующихся с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.

Варфарин. Несмотря на то что прием клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов их совместное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Меры предосторожности»).

АСК. АСК не изменяет эффект клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 1 сут не вызывал существенное увеличение времени кровотечения, связанного с приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) продолжительностью до 1 года.

Гепарин. По данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантный эффект клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует соблюдения осторожности.

Тромболитики. Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических ЛС и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична наблюдаемой в случае совместного применения тромболитических ЛС и гепарина с АСК.

СИОЗС. Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

НПВС. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВС, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при применении клопидогрела вместе с другими НПВС. Поэтому назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы CYP2C19. Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование ЛС, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению содержания активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Клиническое значение этого взаимодействия остается неизвестным, однако в качестве меры предосторожности рекомендуется избегать одновременного применения клопидогрела с ЛС, ингибирующими CYP2C19 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Ингибиторы протонного насоса. Одновременное применение клопидогрела и ингибиторов протонного насоса (омепразол и эзомепразол) не рекомендуется. Если ингибиторы протонного насоса должны применяться совместно с клопидогрелом, следует выбирать ЛС с наименьшим влиянием на изофермент CYP2C19, например пантопразол и ланзопразол.

Другая комбинированная терапия. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми ЛС с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

— при одновременном применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или обоими ЛС клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

— одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенное влияние на фармакодинамику клопидогрела;

— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

— антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других ЛС, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома Р450;

— ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и гормонозаместительная терапия — в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и ЛС, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например репаглинид, паклитаксел) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Результаты клинических исследований

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в 5 больших клинических исследованиях — CAPR1E, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой — 1,4 и 1,6% соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2 и 2,7% соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, — 0,7 и 1,1% соответственно.

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с АСК была выше (7,3 против 6,5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 и 0,4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 и 0,5% соответственно).

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК. В клиническом исследовании CURE у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших (3,7 против 2,7%) и малых кровотечений (5,1 против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2 и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения больших кровотечений, не угрожающих жизни, была достоверно выше у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК (1,6 и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5%; >200 мг — 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (<100 мг — 2%; 100–200 мг — 2,3%; >200 мг — 4%).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% в группе клопидогрел + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепное кровотечение или кровотечение со снижением уровня Hb >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно). Она была одинаковой в группах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7%) при лечении комбинациями клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 в группе клопидогрел + АСК и 0,5 в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7 против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 против 3,5%), главным образом из ЖКТ (3,5 против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 против 0,6%).

Нарушения со стороны крови

В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (<0,45×109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которое не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует провести обследование на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80×109/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК; сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов <30–109/л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT и ACTIVE-A

Нежелательные реакции, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Частота побочных реакций определялась по классификации ВОЗ как очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (определить частоту встречаемости побочного эффекта по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь, зуд.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Послемаркетинговый опыт применения клопидогрела

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения и забрюшинные кровоизлияния); агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. «Меры предосторожности»).

Нарушения психики: частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — нарушения вкусового восприятия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна — васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — макулопапулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — гломерулонефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна — лихорадка.

Показатели лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Умеренная печеночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); хроническая почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), особенно при одновременном применении ЛС, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (АСК, НПВС); пациенты с повышенным риском развития кровотечения (травмы, хирургическое вмешательство или другие патологические состояния, а также пациенты, получающие лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВС, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, другими ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, СИОЗС, ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинил, паклитаксел) (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности»); пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакология», «Меры предосторожности); указания в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. «Меры предосторожности»); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при сочетании с АСК, см. «Меры предосторожности»).

Повышенная чувствительность к клопидогрелу; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение, в т.ч. из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние; беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены); для лекарственных форм, содержащих лактозу (дополнительно) — редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 мес) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий; у пациентов с острым коронарным синдромом (в комбинации с АСК) без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве и с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений (включая инсульт) при фибрилляции предсердий у взрослых пациентов с мерцательной аритмией, которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).

Фармакологическое действие — антиагрегантное. Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления пула тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады стимуляции тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи ферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими ЛС, не у всех пациентов возможно адекватное подавление агрегации тромбоцитов.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с 1-го дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и/или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут достоверно снижает риск развития сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность).

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг/сут) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг/сут и прочей стандартной терапией достоверно и независимо от других видов лечения снижает риск развития сосудистых осложнений.

При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно в течение первых 12 ч заболевания, затем 75 мг/сут) в сочетании с АСК (нагрузочная доза 150–325 мг, затем по 75–162 мг/сут), фибринолитической терапией и, по показаниям гепарином, уменьшает частоту окклюзии инфарктсвязанной коронарной артерии, повторного инфаркта миокарда и смертельных исходов.

В целом при инфаркте миокарда вне зависимости от изменений ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса) прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут в сочетании с АСК 162 мг/сут приводит к снижению общей смертности и суммарной частоты повторного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смертельных исходов.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но не применяли непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом АСК и плацебо) уменьшал суммарную частоту инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, происходило в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым показаниям.

Фармакокинетика

Всасывание. При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Сmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается примерно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет около 50%.

Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями — первый, осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного. In vitro этот активный метаболит образуется с помощью изофермента CYP2C19 при участии также некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Сmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmax достигается в течение приблизительно 30–60 мин.

После повторного приема клопидогрела внутрь в дозе 75 мг/сут Сmax основного неактивного метаболита составляет около 3 мг/л, Tmax достигается через 1 ч.

Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% дозы выделялось через почки (в мочу) и приблизительно 46% выводилось через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг Т1/2 составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Частота встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляет 2% у лиц европеоидной расы, 4% у лиц негроидной расы и 14% у китайцев. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.

Возможны также генетические варианты других ферментов системы цитохрома Р450, влияющие на способность образования активных метаболитов клопидогрела.

По данным пере

Список литературы:

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.