Ремдеформ инструкция по применению при ковиде взрослым - RukovodstvoRus.ru

Ремдеформ — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Регистрационный номер:

ЛП-006505

Торговое наименование:

Ремдеформ

Международное непатентованное или группировочное наименование:

ремдесивир

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит:

Действующее вещество:
Ремдесивир	100 мг
Вспомогательные вещества:
Бетадекса сульфобутилат натрия	3025 мг
хлористоводородной кислоты 5 М раствор и/или натрия гидроксида 5 М раствор	до доведения pH 3,0-4,0

Описание

Лиофилизат: порошок или пористая масса в виде таблетки, цельная или раскрошенная, от белого до желтого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный от бесцветного до желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство.

Код АТХ:

не присвоен

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимиразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК.

Противовирусная активность

Ремдесивир проявлял противовирусную активность in vitro в отношении клинического изолята вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с полумаксимальной эффективной концентрацией вещества (ЕС50) 9,9 нМ через 48 часов с момента начала лечения. Значения ЕС50 ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в клетках Vero составляли 137 нМ через 24 часа и 750 нМ через 48 часов с момента начала лечения. Хлорохина фосфат оказывал дозозависимое антагонистическое влияние на противовирусную активность ремдесивира, когда два препарата совместно инкубировались в клинически значимых концентрациях в клетках НЕр-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения ЕС50 ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижало образование ремдесивира трифосфата в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.

Резистентность

В культивируемых клетках устойчивость к ремдесивиру с использованием вируса гепатита мыши (коронавирус грызунов) определялась развитием двух замен (F476L и V553L) в РНК-зависимой РНК-полимеразе вируса в остатках, сохранившихся во всех коронавирусах, что способствовало 5,6-кратному снижению восприимчивости к ремдесивиру. При введении аналогичных замен (F480L и V557L) в образец вируса SARS-CoV было продемонстрировано 6-кратное снижение восприимчивости к ремдесивиру в культивируемых клетках, а патогенность вируса SARS-CoV на мышиной модели была ослаблена.

На сегодняшний день не оценивалось развитие устойчивости вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру в культивируемых клетках. Клинические данные о развитии резистентности вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру отсутствуют.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства ремдесивира изучались на здоровых добровольцах. Данные о фармакокинетике у пациентов с COVID-19 отсутствуют.

Всасывание

Фармакокинетические параметры ремдесивира и его преобладающего циркулирующего метаболита GS-441524 оценивались у здоровых взрослых добровольцев. После внутривенного введения ремдесивира взрослым пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась в конце инфузии независимо от дозы и после этого быстро снижалась с периодом полувыведения около 1 часа. Максимальные концентрации метаболита GS-441524 в плазме крови наблюдались через 1,5-2,0 часа после начала 30-минутной инфузии.

Распределение

Ремдесивир примерно на 88% связывается с белками плазмы человека. Связывание метаболита GS-441524 с белками плазмы человека низкое (2%). После однократного введения 150 мг ¹⁴С-меченного ремдесивира здоровым добровольцам отношение ¹⁴С-радиоактивности в крови к плазме составляло около 0,68 через 15 минут после начала инфузии, увеличивалось с течением времени, достигая отношения 1,0 через 5 часов, что указывает на дифференциальное распределение ремдесивира и его метаболитов в плазме или клеточных компонентах крови.

Метаболизм

Ремдесивир экстенсивно метаболизируется до фармакологически активного аналога нуклеозидтрифосфата GS-443902 (образуется внутриклеточно). Путь метаболической активации включает гидролиз эстеразами, который приводит к образованию промежуточного метаболита GS-704277. Расщепление фосфорамидата с последующим фосфорилированием ведет к образованию активного трифосфата GS-443902. Дефосфорилирование всех фосфорилированных метаболитов может привести к образованию нуклеозидного метаболита GS-441524, который может повторно не эффективно фосфорилироваться. Исследование балансом масс у человека также указывает на наличие в плазме неидентифицированного основного метаболита (М27).

Выведение

После однократного внутривенного введения 150 мг ¹⁴С-меченного ремдесивира средний общий показатель выведения дозы составил 92%, при этом выведение через почки и кишечник составило около 74% и 18% соответственно. Основная часть дозы ремдесивира, выводимая с мочой, состояла из метаболита GS-441524 (49%) и 10% составлял ремдесивир. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения метаболита GS-441524. Медиана конечного периода полувыведения ремдесивира и метаболита GS-441524 составляла приблизительно 1 и 27 часов, соответственно.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст

Фармакокинетические различия у людей разного пола, расы и возраста не оценивались.

Дети

Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста неизвестна.

Почечная недостаточность

Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Ремдесивир в значительной степени не выводится в неизмененном виде с мочой, но его основной метаболит GS-441524 выводится почками, и содержание метаболитов в плазме теоретически может увеличиваться у пациентов с нарушением функции почек. Вспомогательное вещество бетадекса сульфобутилат натрия выводится почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. Препарат не следует назначать пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м².

Печеночная недостаточность

Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Роль печени в метаболизме ремдесивира неизвестна.

Взаимодействие с другими препаратами

Потенциал взаимодействия ремдесивира не изучался в отношении ингибирования гидролитического пути (эстераза). Возможность клинически значимого взаимодействия неизвестна.

Ремдесивир ингибировал изофермент CYP3A4 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Ремдесивир или его метаболиты GS-441524 и GS-704277 в физиологически активных концентрациях (в равновесном состоянии) не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro. Однако, ремдесивир может временно ингибировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 в первый день введения. Клиническая значимость этого ингибирования не изучалась. Возможность зависимого от времени ингибирования изоферментов системы CYP450 ремдесивиром не изучалась.

Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A4, но не CYP2B6 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Данные in vitro указывают на отсутствие клинически значимого ингибирования уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы UGT1А1, UGТ1A3, UGT1A4, UGTA6, UGT1A9 или UGT2B7 ремдесивиром или его метаболитами GS-441524 и GS-704277.

Ремдесивир ингибировал транспортные полипептиды органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Отсутствуют данные об ингибировании ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2 ремдесивиром.

Ремдесивир и его метаболиты в физиологически активных концентрациях не ингибируют Р-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro.

Показания к применению

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ремдесивиру или любому другому компоненту препарата.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены для данной популяции).
Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м².
Уровень аланинаминотрасферазы (АЛТ) ≥5 верхних границ нормы.
Беременность.
Период грудного вскармливания.

С осторожностью

Пожилые пациенты старше 65 лет (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении ремдесивира у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследований на животных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно. Ремдесивир противопоказан во время беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ремдесивир с грудным молоком, каково его влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влияние на выработку молока.

В исследованиях на животных метаболит GS-441524 (аналог нуклеозида) был обнаружен в крови крысят, находящихся на вскармливании молоком крыс, получавших ремдесивир. Следовательно, можно предположить наличие экскреции ремдесивира и/или его метаболитов с молоком кормящих животных.

Из-за возможности передачи вируса младенцам с отрицательным результатом на SARS-CoV-2 и нежелательных реакций на препарат, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии ремдесивиром с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Ремдесивир противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии ремдесивира на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. У самцов крыс лечение ремдесивиром не влияло на спаривание или фертильность. Однако, у крыс-самок наблюдалось нарушение фертильности. Значимость этих данных для человека неизвестна.

Способ применения и дозы

Для внутривенного введения.

Запрещено вводить препарат внутримышечно.

Применение ремдесивира разрешено только в медицинских учреждениях, где пациенты могут находиться под тщательным наблюдением. Рекомендуемая доза препарата для взрослых составляет в первый день лечения 200 мг ремдесивира (2 флакона) однократно внутривенно с последующим внутривенным введением 100 мг ремдесивира (1 флакон) один раз в сутки, начиная со второго дня.

Препарат Ремдеформ после растворения (см. подраздел «Приготовление раствора») вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30-120 минут. Скорость введения представлена в таблице 1. Препарат Ремдеформ не следует вводить одновременно с другими препаратами. Совместимость с другими растворами, помимо 0,9% раствора натрия хлорида, неизвестна.

После проведения инфузии инфузионную систему промывают 0,9% раствором натрия хлорида.

Таблица 1. Рекомендуемая скорость введения приготовленного раствора

Объем инфузионного мешка	Время введения	Скорость введения
250 мл	30 мин	8,33 мл/мин
60 мин	4,17 мл/мин
120 мин	2,08 мл/мин
100 мл	30 мин	3,33 мл/мин
60 мин	1,67 мл/мин
120 мин	0,83 мл/мин

Общая продолжительность лечения должна составлять не более 10 дней. Оптимальная продолжительность лечения ремдесивиром не установлена, в качестве рекомендации для пациентов, которые находятся на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), продолжительность лечения составляет 10 дней, а для пациентов, которые не находятся на ЭКМО или ИВЛ, продолжительность лечения составляет 5 дней. Если улучшения состояния не наблюдается, лечение может быть продлено еще на 5 дней (до 10 дней).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы ремдесивира не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Пациенты с рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² принимали ремдесивир для лечения COV1D-19 без коррекции дозы. Ремдесивир противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Неизвестно, требуется ли коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность ремдесивира у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Приготовление раствора

Приготовление концентрата:

Готовят раствор в асептических условиях. Добавляют 19 мл воды для инъекций во флакон препарата, используя шприц и иглу подходящего размера для каждого флакона. Отбрасывают флакон, если невозможно добавить воду для инъекций во флакон из-за вакуума. Сразу же встряхивают флакон в течение 30 секунд, дают настояться в течение 2-3 минут и проверяют, что получен прозрачный раствор (концентрация ремдесивира 5 мг/мл). Если содержимое не полностью растворилось, снова встряхивают флакон в течение 30 секунд и дают настояться в течение 2-3 минут. Если необходимо, повторяют процедуру, пока содержимое флакона полностью не растворится.

Визуально оценивают, что система укупорки флакона не имеет дефектов, что в растворе отсутствуют посторонние частицы и нет изменения цвета раствора. При обнаружении дефектов или посторонних частиц флакон использовать не следует.

Приготовление готового к введению раствора:

Следует соблюдать осторожность во время приготовления раствора, чтобы предотвратить случайное микробное загрязнение. Поскольку препарат не содержит консервантов или бактериостатических агентов, необходимо готовить раствор для парентерального введения в асептических условиях. По возможности всегда рекомендуется вводить раствор для внутривенного введения сразу после приготовления.

В первый день лечения используют 2 флакона препарата (200 мг ремдесивира). Отбирают и отбрасывают 40 мл 0,9% раствора натрия хлорида из инфузионного мешка объемом 100 мл или 250 мл. Отбирают по 20 мл концентрата ремдесивира из каждого флакона (всего: 40 мл) и добавляют в 0,9% раствор натрия хлорида для получения общего объема раствора 100 мл или 250 мл.

Для лечения во второй и последующие дни отбирают и отбрасывают 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида из инфузионного мешка объемом 100 мл или 250 мл. Отбирают 20 мл концентрата ремдесивира из 1 флакона (100 мг ремдесивира) и добавляют в 0,9% раствор натрия хлорида для получения общего объема раствора 100 мл или 250 мл.

Любой неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, не следует использовать.

Перемешивают полученный раствор, осторожно переворачивая примерно 20 раз, избегая встряхивания.

Поскольку препарат не содержит консервантов, любой приготовленный, но неиспользованный раствор или концентрат, или раствор, оставшийся после введения, должен быть утилизирован соответствующим способом.

Восстановленный раствор (приготовленный концентрат) следует хранить не более 4 часов при комнатной температуре и не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. После разбавления концентрата 0,9% раствором натрия хлорида (физиологический раствор) раствор можно хранить до 4 часов при комнатной температуре и не более 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С.

Побочное действие

Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у здоровых добровольцев было повышение активности трансаминаз (14%). Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у пациентов с COVID-19 была тошнота (4%).

Нежелательные реакции, перечисленные в Таблице 2, представлены по классам систем органов и частоте. Частота определялась следующий образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 2: Табличный список нежелательных реакций

Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко	гиперчувствительность
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	тошнота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	повышение активности трансаминаз
Частота неизвестна	печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	сыпь
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень редко	повышение артериального давления*
Инфекционные заболевания
Очень редко	ухудшение течения пневмонии*
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна	острая почечная недостаточность
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко	инфузионные реакции (гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор)
Очень редко	онемение конечностей, головокружение

* нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были отнесены к числу нежелательных реакций с частотой встречаемости «очень редко».

Передозировка

Не зарегистрированы случаи острой передозировки ремдесивиром у человека. В случае передозировки ремдесивиром лечение должно включать общие поддерживающие меры, в том числе контроль жизненно-важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфический антидот ремдесивира отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro. Существует риск снижения противовирусной активности при совместном применении ремдесивира с хлорохином или гидроксихлорохином.

Влияние других лекарственных препаратов на ремдесивир

По данным исследований in vitro ремдесивир является субстратом для эстераз в плазме и тканях и для изоферментов CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4, а также транспортного полипептида органических анионов ОАТР1В1 и транспортеров Р-гликопротеина.

Взаимодействие ремдесивира с ингибиторами/индукторами гидролитического пути (эстеразы) или изоферментами CYP2C8, CYP2D6 или CYP3A4 не изучалось. Вероятность клинически значимого взаимодействия неизвестна. Сильные ингибиторы могут привести к увеличению воздействия ремдесивира. Применение сильных индукторов (например, рифампицина) может снизить концентрацию ремдесивира в плазме, поэтому не рекомендуется.

Сообщается, что дексаметазон является умеренным индуктором кофермента CYP3A и Р-гликопротеина. Индукция является дозозависимой и появляется после применения нескольких доз. Маловероятно, что дексаметазон будет оказывать клинически значимое влияние на ремдесивир, поскольку ремдесивир имеет умеренно-высокий коэффициент экстракции печенью и применяется в течение короткого промежутка времени для лечения COVID-19.

Влияние ремдесивира на другие лекарственные препараты

В условиях in vitro ремдесивир является ингибитором изофермента CYP3A4, ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Клиническая значимость межлекарственных взаимодействий in vitro не установлена. Ремдесивир может временно повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP3A или ОАТР 1В1/1В3. Данные отсутствуют, однако предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4 или ОАТР 1B1/1B3, следует применять как минимум через 2 часа после введения ремдесивира. Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1А2 и, возможно, CYP3A in vitro. Совместное применение ремдесивира с препаратами, которые являются субстратами изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности.

Дексаметазон является субстратом изофермента CYP3A4, и, хотя ремдесивир ингибирует изофермент CYP3A4, из-за быстрого выведения ремдесивира после внутривенного введения он вряд ли окажет значительное влияние на концентрацию дексаметазона.

Особые указания

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. До начала применения препарата Ремдеформ необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в том числе о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира и возможности развития нежелательных реакций (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось, следует тщательно контролировать состояние пациентов с помощью клинического наблюдения и мониторинга лабораторных показателей (количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, уровень гемоглобина, гематокрит, количество тромбоцитов, концентрация креатинина, глюкоза крови, общий билирубин, АЛТ, ACT (аспартатаминотрансфераза), щелочная фосфатаза, протромбиновое время и т.д.) во время лечения ремдесивиром. Данные лабораторных анализов необходимо оценивать на ежедневной основе. При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне лечения, введение препарата должно быть продолжено только в том случае, если установленная терапевтическая польза превышает риски.

Учитывая возможное развитие острой почечной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию почек, а также тщательно контролировать состояние пациента.

Учитывая возможное развитие печеночной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию печени, а также тщательно контролировать состояние пациента. Если у пациента наблюдаются симптомы печеночной недостаточности или отклонения лабораторных показателей (изменение МНО, содержания конъюгированного билирубина или щелочной фосфатазы) совместно с повышением АЛТ, то лечение ремдесивиром должно быть прекращено.

Учитывая возможное развитие инфузионных реакций (гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор) необходимо тщательно контролировать состояние пациента и немедленно прекратить прием препарата и принять необходимые меры, если наблюдаются какие-либо отклонения.

В соответствии с большинством случаев применения препарата в клинических исследованиях на сегодняшний день, ремдесивир в целом следует использовать для лечения инфекции COVID-19 тяжелой степени у пациентов, у которых насыщение крови кислородом составляет ≤94% (при дыхании комнатным воздухом) и требуется дополнительная подача кислорода, также при проведении ЭКМО или ИВЛ.

Гиперчувствительность,. включая инфузионные и анафилактические реакции

Реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции, наблюдались во время и после введения ремдесивира. Признаки и симптомы могут включать гипотензию, гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, хрипы, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, рвоту, потливость и дрожь. Можно предположить, что более медленная инфузия с максимальным временем введения до 120 минут способна предотвратить развитие вышеуказанных признаков и симптомов. Если появляются признаки и симптомы клинически значимой реакции гиперчувствительности, следует немедленно прекратить применение ремдесивира и начать соответствующее лечение.

Пациенты с почечной недостаточностью

Накопление вспомогательного вещества бетадекса сульфобутилата натрия в почечных канальцах может осложнить течение почечной недостаточности. В ходе доклинических исследований было обнаружено, что ремдесивир оказывает влияние на почечные канальцы. Клинические исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Применение ремдесивира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Повышение уровня трансаминаз

Повышение активности трансаминаз наблюдалось в клинических исследованиях ремдесивира, в том числе у здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19. Перед началом применения ремдесивира следует оценивать функцию печени у всех пациентов и контролировать ее во время лечения в соответствии с клинической практикой.

Клинические исследования ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Ремдесивир следует применять у пациентов с нарушением функции печени, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Применение ремдесивира у пациентов с уровнем АЛТ ≥5 верхних границ нормы противопоказано. Ремдесивир следует отменить пациентам, у которых во время лечения ремдесивиром уровень АЛТ поднимается ≥5 верхних границ нормы (введение препарата может быть возобновлено, когда АЛТ станет <5 верхних границ нормы) или при повышении АЛТ, которое сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением конъюгированного билирубина, повышением активности щелочной фосфатазы или повышением международного нормализованного отношения (МНО) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Риск снижения противовирусной активности при одновременном назначении с хлорохином или гидроксихлорохином

Совместное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистическое действие хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты пожилого возраста

Ремдесивир следует применять с осторожностью под постоянным наблюдением за состоянием пациента. В целом, у пожилых пациентов может наблюдаться снижение физиологических функций, более высокая частота сопутствующих заболеваний или перенесенные ранее заболевания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Информация о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствует.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 100 мг ремдесивира в бесцветные стеклянные флаконы типа 1 вместимостью 30 мл герметично укупоренные резиновыми (бромбутиловыми) пробками, обжатые алюминиевыми колпачками с предохранительными пластмассовыми крышечками типа «flip-off».
На каждый флакон наклеивают этикетку.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.
По 10, 20, 25, 50 или 100 флаконов с препаратом и равным количеством инструкций помещают в коробку из картона с перегородками для потребительской тары (для стационаров). Коробки из картона помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

АО «Фармасинтез», Россия

Юридический адрес:

664007, г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, оф. 3

Адрес производственной площадки:

г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии потребителей

АО «Фармасинтез», Россия
664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Ремдеформ (лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг)

Дата последней актуализации: 09.03.2021

Особые отметки:

Содержание

Действующее вещество
Владелец РУ
Условия хранения
Срок годности
Источники информации
Фармакологическая группа
Фармакология
Показания к применению
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Заказ в аптеках Москвы
Отзывы

Действующее вещество
Владелец РУ
Условия хранения
Срок годности
Источники информации
Фармакологическая группа
Фармакология
Показания к применению
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Заказ в аптеках Москвы
Отзывы

Действующее вещество

Владелец РУ

Фармасинтез АО

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Фармакология

Нуклеотидный ингибитор РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2.

Механизм действия

Ремдесивир — противовирусное средство с активностью против тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2.

Фармакодинамика

Соотношение экспозиция-ответ и время фармакодинамического ответа для ремдесивира и его метаболитов неизвестны.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства ремдесивира и его метаболитов представлены в таблице 1. Фармакокинетические параметры ремдесивира и его метаболитов при многократных дозах у здоровых взрослых представлены в таблице 2.

Таблица 1

Фармакокинетические свойства ремдесивира и его метаболитов (GS-441524 и GS-704277)

Свойство	Ремдесивир	GS-441524	GS-704277
Всасывание
T_max, ч¹	0,67–0,68	1,51–2	0,75–0,75
Распределение
Связывание с белками плазмы крови человека, %	88–93,6²	2	1
Соотношение содержания в цельной крови и плазме	0,68–1	1,19	0,56
Элиминация
T_1/2, ч³	1	27	1,3
Метаболизм
Метаболический путь (пути)	Карбоксиэстераза 1 (80%), катепсин А (10%), CYP3A (10%)	Значительный метаболизм отсутствует	Аденозин 5′-монофосфорамидаза
Экскреция
Основной путь элиминации	Метаболизм	Гломерулярная фильтрация и активная канальцевая секреция	Метаболизм
Выведение с мочой, % дозы⁴	10	49	2,9
Выведение с калом, % дозы⁴	Не обнаружено	0,5	Не обнаружено

¹ Ремдесивир вводили в виде 30-минутной в/в инфузии (исследование GS-US-399-5505); медианный диапазон, наблюдаемый в день 1 и день 5 или 10.

² Диапазон связывания ремдесивира с белком, полученный в 2 независимых исследованиях.

³ Медиана (исследование GS-US-399-4231).

⁴ Среднее (исследование GS-US-399-4231).

Таблица 2

Фармакокинетические параметры ремдесивира¹ и его метаболитов (GS-441524 и 704277) после многократного в/в введения ремдесивира в дозе 100 мг здоровым добровольцам

Параметр (коэффициант вариации, %)	Ремдесивир	GS-441524	GS-704277
C_max, нг/мл	2229 (19,2)	145 (19,3)	246 (33,9)
AUC_τ, нг·ч/мл	1585 (16,6)	2229 (18,4)	462 (31,4)
C_through, нг/мл	Не обнаружено (через 24 ч после дозирования)	69,2 (18,2)	Не обнаружено (через 24 ч после дозирования)

¹ Ремдесивир вводили в виде 30-минутной внутривенной инфузии (исследование GS-US-399-5505).

Особые группы пациентов

Фармакокинетические различия в зависимости от пола, расы, возраста, функции почек и печени при воздействии ремдесивира не оценивались.

Дети. Фармакокинетика ремдесивира у детей не оценивалась. Предполагается, что у пациентов в возрасте 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг рекомендованный режим дозирования приведет к сопоставимой с наблюдаемой у взрослых концентрации ремдесивира в плазме крови в равновесном состоянии (см. «Меры предосторожности»).

Микробиология

Ремдесивир является ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2 (RdRp), которая необходима для репликации вируса. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, который распределяется в клетках, где он метаболизируется до промежуточного нуклеозидмонофосфата с помощью карбоксиэстеразы 1 и/или катепсина А, в зависимости от типа клеток. Затем нуклеозидмонофосфат фосфорилируется клеточными киназами с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивир трифосфат (RDV-TP) действует как аналог АТФ и конкурирует с высокой селективностью (3,65-кратной) по сравнению с природным субстратом АТФ за включение РНК-полимеразой SARS-CoV-2 в формирующиеся цепи РНК, что приводит к отсроченному обрыву цепи (положение i+3) во время репликации вирусной РНК. В биохимическом анализе, оценивающем включение RDV-TP комплексом MERS-CoV RdRp, RDV-TP ингибировал синтез РНК со значением IC₅₀ 0,032 мкМ. RDV-TP может также ингибировать синтез вирусной РНК после включения в матричную вирусную РНК с участием вирусной полимеразы, что может происходить при более высоких концентрациях нуклеотида. Когда RDV-TP присутствует в матричной вирусной РНК, эффективность включения комплементарного природного нуклеотида снижается, и тем самым подавляется синтез вирусной РНК. RDV-TP является слабым ингибитором ДНК и РНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную РНК-полимеразу человека.

Противовирусная активность

Ремдесивир проявлял противовирусную активность в культуре клеток в отношении клинического изолята SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с 50% эффективной концентрацией (EC₅₀) 9,9 нМ через 48 ч лечения. Ремдесивир подавлял репликацию SARS-CoV-2 в непрерывной линии эпителиальных клеток легких человека Calu-3 со значением EC₅₀ 280 нМ после 72 ч лечения. Противовирусная активность ремдесивира подавлялась хлорохина фосфатом дозозависимым образом, когда два ЛС совместно инкубировали в клинически значимых концентрациях в клетках HEp-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения ЕС₅₀ ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижает образование RDV-TP в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.

Резистентность

Нет клинических данных о развитии устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру. Развитие в культуре клеток устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру до настоящего времени не оценивалось.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность и мутагеннность. Учитывая кратковременное применение ремдесивира для лечения COVID-19, долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала не проводились. Ремдесивир не показал генотоксичности в бактериальных тест-системах, тесте на хромосомную аберрацию с использованием лимфоцитов периферической крови человека и микроядерном тесте на крысах in vivo.

Влияние на фертильность. Доклинические исследования токсичности на крысах продемонстрировали отсутствие неблагоприятного воздействия на мужскую фертильность при экспозиции преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524), примерно в 2 раза превышающей экспозицию у людей при рекомендуемой дозе для человека.

Репродуктивная токсичность, включая уменьшение желтого тела, количества мест имплантации и жизнеспособных эмбрионов, наблюдалась при ежедневном в/в введении ремдесивира в системно токсической дозе (10 мг/кг) самкам крыс за 14 дней до спаривания и во время зачатия; экспозиция преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524) в 1,3 раза превышала экспозицию у людей при рекомендуемой дозе для человека.

Клинические исследования

Исследование NIAID ACTT-1 у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой формой COVID-19

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (ACTT-1, NCT04280705) у госпитализированных взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 и легкой, умеренной или тяжелой формой COVID-19 сравнивали лечение ремдесивиром в течение 10 дней (n=541) с плацебо (n=521). Легкая или умеренная формы определялись как SpO₂ >94% и частота дыхания <24 вдоха в минуту без дополнительного введения кислорода, тяжелая форма определялась как SpO₂ ≤94% в помещении, частота дыхания ≥24 вдоха в минуту, имеется потребность в дополнительном введении кислорода или ИВЛ. Для включения в исследование пациенты должны были иметь как минимум одно из следующих условий: рентгенографические инфильтраты при визуализации, SpO₂ ≤94% в помещении, потребность в дополнительном введении кислорода или ИВЛ. Пациентам в группе получавших ремдесивир вводили его в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни в течение 10 дней посредством в/в инфузии. Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения 10 дней лечения.

На исходном уровне средний возраст составлял 59 лет (36% пациентов в возрасте 65 лет и старше), 64% были мужчины, 53% — представители европеоидной расы, 21% — афроамериканцы, 13% — монголоидной расы и 24% — латиноамериканцы; 105 пациентов имели заболевание легкой или средней степени тяжести (10% в обеих группах лечения); 957 — тяжелой формы (90% в обеих группах лечения). В общей сложности 285 человек (27%) (131 из них получал ремдесивир) находились на инвазивной ИВЛ или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были гипертония (51%), ожирение (45%) и сахарный диабет типа 2 типа (31%). Распределение сопутствующих заболеваний было сходным между двумя группами лечения.

Первичной клинической конечной точкой было время до выздоровления в течение 29 дней после рандомизации. Выздоровление определялось как выписка из больницы без ограничений деятельности, выписка из больницы с ограничениями деятельности и/или потребность в кислороде дома, или госпитализация, но не требующая дополнительного введения кислорода и более не требующая постоянной медицинской помощи. Среднее время выздоровления составляло 10 дней в группе получавших ремдесивир по сравнению с 15 днями в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,29, 95% ДИ: 1,12–1,49, p <0,001). Среди пациентов с легкой или умеренной формой заболевания (n=105) среднее время до выздоровления составляло 5 дней как в группе получавших ремлесивир, так и в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,22, 95% ДИ: 0,82–1,81). Среди пациентов с тяжелой формой заболевания на момент включения в исследование (n=957) среднее время восстановления составляло 11 дней в группе получавших ремдесивир по сравнению с 18 днями в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,31, 95% ДИ: 1,12–1,52).

Ключевой вторичной конечной точкой был клинический статус на 15-й день, оцениваемый по 8-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:

— не госпитализирован, ограничений по деятельности нет;

— отсутствие госпитализации, ограничение деятельности и/или потребность в кислороде дома;

— госпитализирован, не требует дополнительного введения кислорода, больше не требует постоянной медицинской помощи;

— госпитализирован, не нуждается в дополнительном введении кислорода, но нуждается в постоянной медицинской помощи (в связи с COVID-19 или по другим причинам);

— госпитализирован, нуждается в дополнительном введении кислорода;

— госпитализирован, находится на неинвазивной вентиляции или на аппарате с высоким потоком кислорода;

— госпитализирован, находится на инвазивной ИВЛ или ЭКМО;

— смертельный исход.

В целом шансы на улучшение по порядковой шкале были выше в группе пациентов, получавших ремдесивир на 15-й день, по сравнению с группой плацебо (отношение рисков 1,54 (95% ДИ: 1,25–1,91).

В целом 29-дневная смертность составила 11% для группы пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15% для группы плацебо (отношение рисков 0,73 (95% ДИ: 0,52–1,03).

Исследование GS-US-540-5773 с участием пациентов с тяжелой формой COVID-19

В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании (исследование 5773, NCT04292899) с участием взрослых субъектов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, SpO₂ ≤94% в помещении и рентгенологическими признаками пневмонии сравнивали применение ремдесивира в течение 5 (n=200) и 10 (n=197) дней. Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения установленной протоколом продолжительности лечения. Испытуемые на ИВЛ при обследовании были исключены. Все пациенты получали 200 мг ремдесивира в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни посредством в/в инфузии, а также стандартное лечение.

На исходном уровне средний возраст пациентов составлял 61 год (от 20 до 98 лет), 64% были мужчины, 75% — представители европеоидной расы, 12% — афроамериканцы, 12% — монголоидной расы и 22% — латиноамериканцы. Большему количеству пациентов в 10-дневной группе, чем в 5-дневной, на исходном уровне потребовалась инвазивная ИВЛ или ЭКМО (5 против 2%) или высокопоточная кислородная поддержка (30 против 25%). Средняя продолжительность симптомов и госпитализации перед первой дозой ремдесивира были одинаковыми в обеих группах лечения.

Первичной конечной точкой был клинический статус на 14-й день, оцениваемый по 7-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:

— смертельный исход;

— госпитализирован, получая инвазивную ИВЛ или ЭКМО;

— госпитализирован, получая неинвазивную вентиляцию легких или с применением аппаратов с высокой скоростью потока кислорода;

— госпитализирован, нуждается в дополнительном введении кислорода с низкой скоростью потока;

— госпитализирован, не нуждаясь в дополнительном введении кислорода, но получающий постоянную медицинскую помощь (связанную или не связанную с COVID-19);

— госпитализирован, не нуждаясь ни в дополнительном введении кислорода, ни в постоянной медицинской помощи (кроме той, которая указана в протоколе применения ремдесивира);

— не госпитализирован.

В целом, после корректировки различий между группами на исходном уровне, пациенты, получавшие 5-дневный курс ремдесивира, имели такое же клиническое состояние на 14-й день, что и пациенты, получавшие 10-дневный курс (отношение рисков для улучшения 0,75, 95% ДИ: 0,51–1,12). Не было статистически значимых различий в показателях выздоровления или смертности в 5- и 10-дневной группах после поправки на различия между группами на исходном уровне. Смертность от всех причин на 28-й день составила 12 против 14% в 5- и 10-дневной группах лечения соответственно.

Исследование GS-US-540-5774 у пациентов с умеренной формой COVID-19

В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании (исследование 5774, NCT04292730) у госпитализированных взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, SpO₂ >94% и радиологическими признаками пневмонии сравнивали лечение с применением ремдесивира в течение 5 дней (n=191) и в течение 10 дней (n=193) со стандартным лечением (n=200). Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения установленной протоколом продолжительности лечения. Пациентам, получавшим ремдесивир, вводили его в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни посредством в/в инфузии. На исходном уровне средний возраст пациентов составлял 57 лет (от 12 до 95 лет); 61% были мужчины, 61% — представители европеоидной расы, 19% — афроамериканцы, 19% — монголоидной расы и 18% — латиноамериканцы. Исходный клинический статус, статус кислородной поддержки и средняя продолжительность симптомов и госпитализации до первой дозы ремдесивира были одинаковыми во всех группах лечения.

Первичной конечной точкой был клинический статус на 11-й день, оцениваемый по 7-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:

— смертельный исход;

— госпитализирован, получая инвазивную ИВЛ или ЭКМО;

— госпитализирован, нуждаясь в дополнительном введении кислорода с низкой скоростью потока;

— не госпитализирован.

В целом, шансы на улучшение по порядковой шкале были выше в группе 5-дневного курса введения ремдесивира на 11-й день по сравнению с группой, получавшей только стандартную помощь (отношение рисков 1,65, 95% ДИ: 1,09–2,48, p=0,017). Шансы на улучшение клинического статуса в группе 10-дневного лечения по сравнению с группой, получавшей только стандартное лечение, не были статистически значимыми (отношение рисков 1,31, 95% ДИ: 0,88–1,95). Смертность от всех причин на 28-й день составляла ≤2% во всех группах лечения.

Показания к применению

Лечение COVID-19 у взрослых и детей (от 12 лет и старше и весом не менее 40 кг), нуждающихся в госпитализации. Ремдесивир следует вводить только в больнице или медицинском учреждении, способном оказать неотложную помощь, сопоставимую с помощью в стационаре.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ремдесивиру, детский возраст до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Доступных данных, полученных из индивидуальных регистрационных карт и в рамках программы «сострадательного» применения у беременных женщин, недостаточно для оценки связанного с применением ремдесивира риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности ремдесивир не продемонстрировал отрицательного воздействия на развитие эмбриона и плода при введении беременным животным (крысы и кролики) при системной экспозиции (AUC) преобладающего циркулирующего метаболита ремдесивира (GS-441524), в 4 раза превышающей экспозицию у людей в рекомендуемой дозе для человека.

Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США оценочный фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4 и от 15 до 20% соответственно.

По клиническим соображениям, беременные женщины, госпитализированные с COVID-19, находятся в зоне риска развития серьезных заболеваний и летального исхода.

Нет доступных данных о выделении ремдесивира с грудным молоком, его влиянии на грудного ребенка или на выработку молока у женщин. В исследованиях на животных ремдесивир и его метаболиты были обнаружены у грудных щенков матерей, получавших ремдесивир, вероятно, из-за присутствия ремдесивира в молоке. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в ремдесивире и любые возможные побочные эффекты ремдесивира или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Женщины с COVID-19, кормящие грудью, должны соблюдать правила в соответствии с клиническими рекомендациями, чтобы избежать заражения ребенка COVID-19.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в конкретном клиническом исследовании ЛС, не может напрямую сравниваться с показателями других клинических исследований и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Безопасность ремдесивира подтверждена данными трех исследований III фазы, проведенных с участием 1313 госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19, четырех исследований I фазы с участием 131 здорового взрослого добровольца и данными от пациентов с COVID-19, которые получали ремдесивир по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации или в рамках программы «сострадательного» применения.

Опыт клинических исследований с участием пациентов с COVID-19

NIAID ACTT-1 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с легкой, средней и тяжелой формой COVID-19, получавших ремдесивир (n=532) или плацебо (n=516) продолжительностью до 10 дней. Ремдесивир, получали в дозе 200 мг в первый день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни. Сбор данных о побочных реакциях в этом исследовании ограничивался тяжелыми (3-я степень) или потенциально опасными для жизни (4-я степень), серьезными, приведшими к отмене исследуемого ЛС и умеренными (2-я степень) или повышенными реакциями гиперчувствительности. Частота побочных реакций ≥3-й степени, серьезных побочных реакций и реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 3.

Таблица 3

Общая частота побочных реакций у пациентов с легкой, средней или тяжелой формой COVID-19 в исследовании NIAID ACTT-1

Тип побочной реакции	Ремдесивир (n=532), n (%)	Плацебо (n=516), n (%)
Побочная реакция ≥3-й степени	41 (8)	46 (9)
Серьезная побочная реакция	2 (0,4)¹	3 (0,6)
Побочная реакция, приведшая к отмене лечения	11 (2)²	15 (3)

¹ Судорожный приступ (n=1), инфузионная реакция (n=1).

² Судорожный приступ (n=1), инфузионная реакция (n=1), повышение уровня трансаминаз (n=3), повышение уровня АЛТ и AСT (n=1), снижение СКФ (n=2), острая почечная недостаточность (n=3).

Исследование GS-US-540-5773 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19, получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в течение 5 (n=200) или 10 (n= 197) дней. Побочные реакции отмечались у 33 (17%) пациентов в 5-дневной группе и 40 (20%) — в 10-дневной группе. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими как минимум у 5% пациентов, получавших ремдесивир в 5- или 10-дневной группе соответственно, были тошнота (5% против 3%), повышение уровня АСТ (3% против 6%) и АЛТ (2% против 7%). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 4.

Таблица 4

Общая частота побочных реакций у пациентов с тяжелой формой COVID-19 в исследовании GS-US-540-5773

Тип побочной реакции	Ремдесивир в течение 5 дней (n=200), n (%)	Ремдесивир в течение 10 дней (n=197), n (%)
Любая побочная реакция, все степени тяжести	33 (17)	40 (20)
Серьезная побочная реакция	3 (2)¹	4 (2)¹
Побочная реакция, приведшая к отмене лечения	5 (3)²	9 (5)²

¹ Повышение уровня трансаминаз (n =5), повышение уровня печеночных ферментов (n=1), гипертрансаминаземия (n=1).

² Повышение уровня трансаминаз (n=4), повышение уровня печеночных ферментов (n=2), увеличение показателей функциональных проб печени (n=2), гипертрансаминаземия (n=1), повышение уровня АЛТ (n=1), повышение АЛТ и АСТ (n=2), эритема в месте инъекции (n=1), сыпь (n=1).

Исследование GS-US-540-5774 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с COVID-19 средней степени тяжести, получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в день в течение 5 (n=191) или 10 дней (n=193) или только стандартное лечение (n=200). Побочные реакции отмечались у 36 (19%) пациентов в 5-дневной группе и 25 (13%) пациентов в 10-дневной группе. Наиболее частой побочной реакцией, возникавшей как минимум у 5% пациентов в обеих группах, была тошнота (7% в 5-дневной и 4% в 10-дневной группе). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 5.

Таблица 5

Общая частота побочных реакций¹ у пациентов с умеренной формой COVID-19 в исследовании GS-US-540-5774

Тип побочной реакции	Ремдесивир в течение 5 дней (n=191), n (%)	Ремдесивир в течение 10 дней (n=193), n (%)
Любая побочная реакция, все степени тяжести	36 (19)	25 (13)
Серьезная побочная реакция	1 (<1)²	0
Побочная реакция, приведшая к отмене лечения	4 (2)³	4 (2)³

¹ Отнесение событий к исследуемому ЛС не проводилось для группы пациентов, получавших стандартное лечение.

² Снжение ЧСС.

³ Повышение уровня АЛТ (n=2), повышение уровня АЛТ и АСТ (n=1), гипертрансаминаземия (n=1), повышение уровня ЩФ (n=1), сыпь (n=2), снижение ЧСС (n=1).

Побочные реакции с меньшей частотой развития

Клинически значимые побочные реакции, о которых сообщалось у <2% пациентов, получавших ремдесивир в клинических иисследованиях, включали реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»), генерализованные судорожные приступы, сыпь.

Опыт получения ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации у пациентов с COVID-19

При применении ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации были выявлены следующие побочные реакции.

Общие нарушения и состояния в месте введения: экстравазация в месте введения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, ангионевротический отек, реакции, связанные с инфузией, гиперчувствительность.

Отклонения показателей лабораторных исследований: повышение уровня трансаминаз.

Отклонения лабораторных показателей

Исследование GS-US-399-5505 представляло собой рандомизированное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование I фазы с участием здоровых добровольцев, которым вводили ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в течение 4 или 9 дней. Повышение АЛТ от легкого (1-я степень, n=8) до умеренного (2-я степень, n=1) наблюдалось у 9 из 20 субъектов, получавших ремдесивир в течение 10 дней. Повышение уровня АЛТ разрешалось после прекращения применения ремдесивира. Ни у одного из субъектов (0 из 9), получавших ремдесивир в течение 5 дней, не было отмечено повышения уровня АЛТ.

Частота отклонений лабораторных показателей (3–4-я степени), отмечавшихся как минимум у 3% субъектов с COVID-19, получавших ремдесивир в исследованиях NIAID ACTT-1, GS-US-540-5773 и GS-US-540-5774, представлена в таблицах 6–8 соответственно.

Таблица 6

Отклонения лабораторных показателей (3–4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании NIAID ACTT-1

Изменение лабораторного показателя¹	Ремдесивир, 10 дней (n=532), %	Плацебо (n=516), %
Повышение уровня АЛТ	3	6
Повышение уровня АСТ	6	8
Повышение уровня билирубина	2	5
Снижение Cl креатинина²	18	20
Повышение уровня креатинина	15	16
Снижение расчетной СКФ	18	24
Повышение уровня глюкозы	12	13
Снижение уровня Hb	15	22
Уменьшение количества лимфоцитов	11	18
Увеличение ПВ	9	4

¹ Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.

² Расчет по формуле Кокрофта-Голта.

Таблица 7

Отклонения лабораторных показателей (3–4-й степени), отмеченные ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5773

Изменение лабораторного показателя¹	Ремдесивир, 5 дней (n=200), %	Ремдесивир, 10 дней (n=197), %
Повышение уровня АЛТ	6	8
Повышение уровня АСТ	7	6
Снижение Cl креатинина²	10	19
Повышение уровня креатинина	5	15
Повышение уровня глюкозы	11	8
Снижение уровня Hb	6	8

² Расчет по формуле Кокрофта-Голта.

Таблица 8

Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5774

Изменение лабораторного показателя¹	Ремдесивир, 5 дней (n=191), %	Ремдесивир, 10 дней (n=193), %	Стандартное лечение (n=200), %
Повышение уровня АЛТ	2	3	8
Снижение Cl креатинина²	2	5	8
Повышение уровня глюкозы	4	3	2
Снижение уровня Hb	3	1	6

² Расчет по формуле Кокрофта-Голта.

Взаимодействие

Из-за антагонизма, наблюдавшегося в культуре клеток, не рекомендуется одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом (см. «Меры предосторожности»).

Исследования взаимодействия ремдесивира и других сопутствующих ЛС с участием людей не проводились. Ремдесивир и его метаболиты являются субстратами и/или ингибиторами некоторых транспортеров и ферментов, метаболизирующих ЛС in vitro. Клиническая значимость этих оценок in vitro не установлена.

In vitro ремдесивир является субстратом изофермента CYP3A4, метаболизирующего ЛС, и субстратом OATP1B1 и P-gp. In vitro ремдесивир является ингибитором CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3 и MATE1. GS-704277 является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. Клиническая значимость этих оценок in vitro не установлена.

Ремдесивир не является субстратом CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или OATP1B3. GS-704277 и GS-441524 не являются субстратами CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A5. GS-441524 также не является субстратом CYP2C19 или CYP3A4. GS-704277 и GS-441524 не являются субстратами OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2k. GS-441524 также не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3.

Передозировка

Отсутствуют данные по острой передозировке ремдесивира.

Лечение: общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфического антидота при передозировке ремдесивира нет.

Способ применения и дозы

В/в в виде инфузии, 1 раз в день, в первый день вводят нагрузочную дозу, далее поддерживающую. Рекомендуемая продолжительность лечения 5 дней, максимальная — 10 дней.

Меры предосторожности

Гиперчувствительность, включая инфузионные и анафилактические реакции

Во время и после применения ремдесивира наблюдались реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции. Признаки и симптомы могут включать гипотензию, гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, свистящее дыхание, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, повышенное потоотделение и дрожь. Для возможного предотвращения этих признаков и симптомов можно рассмотреть более медленную скорость инфузии с максимальным временем введения до 120 мин.

Необходимо установить тщательный мониторинг на предмет развития реакций гиперчувствительности во время и после применения ремдесивира. При появлении признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить введение ремдесивира и начать соответствующее лечение. Применение ремдесивира противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к нему (см. «Противопоказания»).

Повышенный риск увеличения уровня трансаминаз

Увеличение уровня трансаминаз наблюдалось у здоровых добровольцев, которые получали ремдесивир в дозе 200 мг с последующим введением 100 мг продолжительностью до 10 дней. Повышение уровня трансаминаз по степени тяжести было от слабого (1-я степень) до умеренного (2-я степень) и исчезало после отмены ремдесивира. Также сообщалось о повышении уровня трансаминаз у пациентов с COVID-19, получавших ремдесивир (см. «Побочные действия»). Поскольку повышение уровня трансаминаз было отмечено как клинический признак COVID-19 и частота его встречаемости была аналогичной у пациентов, получавших плацебо и ремдесивир в клинических исследованиях, выявление вклада ремдесивира в повышение уровня трансаминаз у пациентов с COVID-19 может быть затруднительным.

Необходимо выполнять лабораторное исследование функции печени у всех пациентов перед началом лечения и при получении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.

Следует рассмотреть возможность прекращения применения ремдесивира, если уровень АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

Необходимо прекратить применение ремдесивира, если повышение АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени.

Риск снижения противовирусной активности при одновременном применении с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом

Совместное применение ремдесивира и хлорохина фосфата или гидроксихлорохина сульфата не рекомендуется на основании данных, полученных в культуре клеток и демонстрирующих их антагонистическое действие на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения ремдесивира для лечения COVID-19 установлены у детей старше 12 лет с массой тела не менее 40 кг. Использование в этой возрастной группе основано на экстраполяции педиатрической эффективности из адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых.

В клинических исследованиях с участием 30 взрослых людей с массой тела 40–50 кг безопасность применения ремдесивира была сопоставима с таковой у взрослых субъектов с массой тела более 50 кг. Тридцать девять детей в возрасте от 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг получали ремдесивир в рамках программы «сострадательного» применения, доступные клинические данные по этим пациентам ограничены.

У всех педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 40 кг следует определять расчетную СКФ до начала применения и при получении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.

Безопасность и эффективность применения ремдесивира у детей младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг не установлены.

Пожилой возраст. Существующий клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. У пациентов старше 65 лет корректировка дозы не требуется. В целом следует проявлять соответствующую осторожность при применении ремдесивира и контролировать состояние пациентов пожилого возраста, учитывая большую частоту случаев снижения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ремдесивира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты с расчетной СКФ больше или равной 30 мл/мин получали ремдесивир для лечения COVID-19 без корректировки дозы. У всех пациентов должна быть определена расчетная СКФ перед началом применения и при введении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. У всех пациентов перед началом применения ремдесивира и в процессе лечения необходимо выполнять лабораторное исследование функции печени в соответствии с клиническими рекомендациями.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Источник

Ремдеформ (Remdeform)

💊 Состав препарата Ремдеформ

✅ Применение препарата Ремдеформ

Описание активных компонентов препарата

Ремдеформ
(Remdeform)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.02.14

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

J05AB16

(Ремдесивир)

Лекарственная форма

Ремдеформ

Лиофилизат д/пригот. концентрата д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг: фл. 1, 10, 20, 25, 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-006505
от 14.10.20
— Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ремдеформ

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий — порошок или пористая масса в виде таблетки, цельная или раскрошенная, от белого до желтого цвета; восстановленный раствор — прозрачный от бесцветного до желтого цвета.

Вспомогательные вещества: бетадекса сульфобутилат натрия — 3025 мг, хлористоводородной кислоты 5М раствор и/или натрия гидроксида 5М раствор — до доведения рН 3.0-4.0.

Флаконы бесцветного стекла типа I вместимостью 30 мл (1) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла типа I вместимостью 30 мл (10) — коробки картонные с перегородками (для стационаров).
Флаконы бесцветного стекла типа I вместимостью 30 мл (20) — коробки картонные с перегородками (для стационаров).
Флаконы бесцветного стекла типа I вместимостью 30 мл (25) — коробки картонные с перегородками (для стационаров).
Флаконы бесцветного стекла типа I вместимостью 30 мл (50) — коробки картонные с перегородками (для стационаров).
Флаконы бесцветного стекла типа I вместимостью 30 мл (100) — коробки картонные с перегородками (для стационаров).

Фармакологическое действие

Противовирусное средство. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога АТФ и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК.

Ремдесивир проявлял противовирусную активность in vitro в отношении клинического изолята вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с полумаксимальной эффективной концентрацией вещества (EC₅₀) 9.9 нМ через 48 ч с момента начала лечения. Значения EC₅₀ ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в клетках Vero составляли 137 нМ через 24 ч и 750 нМ через 48 ч с момента начала лечения. Хлорохина фосфат оказывал дозозависимое антагонистическое влияние на противовирусную активность ремдесивира, когда два препарата совместно инкубировались в клинически значимых концентрациях в клетках HEp-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения EC₅₀ ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижало образование ремдесивира трифосфата в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.

Клинические данные о развитии резистентности вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру отсутствуют.

Лекарственные препараты, содержащие ремдесивир, зарегистрированы по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкции подготовлены на основании ограниченного объема клинических данных по применению препаратов и будут дополняться по мере поступления новых данных. Применение препаратов, содержащих ремдесивир возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике у пациентов с COVID-19 отсутствуют.

Фармакокинетические параметры ремдесивира и его преобладающего циркулирующего метаболита GS-441524 оценивались у здоровых взрослых добровольцев. После в/в введения ремдесивира взрослым C_max в плазме крови наблюдалась в конце инфузии независимо от дозы и после этого быстро снижалась с T_1/2около 1 ч. C_maxметаболита GS-441524 в плазме крови наблюдались через 1.5-2.0 ч после начала 30-минутной инфузии. Связывание ремдесивира с белками плазмы человека составляет около 88%. Связывание метаболита GS-441524 с белками плазмы человека низкое — 2%. После однократного введения 150 мг ¹⁴C-меченного ремдесивира здоровым добровольцам отношение ¹⁴C-радиоактивности в крови к плазме составляло около 0.68 через 15 мин после начала инфузии, увеличивалось с течением времени, достигая отношения 1.0 через 5 ч, что указывает на дифференциальное распределение ремдесивира и его метаболитов в плазме или клеточных компонентах крови.

После однократного в/в введения 150 мг ¹⁴C-меченного ремдесивира средний общий показатель выведения дозы составил 92%, при этом выведение через почки и кишечник составило около 74% и 18% соответственно. Основная часть дозы ремдесивира, выводимая с мочой, состояла из метаболита GS-441524 (49%) и 10% составлял ремдесивир. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения метаболита GS-441524. Медиана конечного T_1/2 ремдесивира и метаболита GS-441524 составляла приблизительно 1 ч и 27 ч соответственно.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст. Фармакокинетические различия у людей разного пола, расы и возраста не оценивались.

Дети. Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста неизвестна.

Почечная недостаточность. Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Ремдесивир в значительной степени не выводится в неизмененном виде с мочой, но его основной метаболит GS-441524 выводится почками, и содержание метаболитов в плазме теоретически может увеличиваться у пациентов с нарушением функции почек. Вспомогательное вещество бетадекса сульфобутилат натрия выводится почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. Препарат Веклури™ не следует назначать пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1.73м².

Печеночная недостаточность. Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Роль печени в метаболизме ремдесивира неизвестна.

Взаимодействие с другими препаратами

Ремдесивир ингибировал изофермент CYP3A4 in vitro (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Ремдесивир или его метаболиты GS-441524 и GS-704277 в физиологически активных концентрациях (в равновесном состоянии) не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro. Однако ремдесивир может временно ингибировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 в первый день введения. Клиническая значимость этого ингибирования не изучалась. Возможность зависимого от времени ингибирования изоферментов системы CYP450 ремдесивиром не изучалась.

Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A4, но не CYP2B6 in vitro (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Данные in vitro указывают на отсутствие клинически значимого ингибирования уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы UGT1A1, UGT1A3; UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 или UGT2B7 ремдесивиром или его метаболитами GS-441524 и GS-704277. Ремдесивир ингибировал транспортные полипептиды органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 in vitro (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Отсутствуют данные об ингибировании ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2 ремдесивиром.

Ремдесивир и его метаболиты в физиологически активных концентрациях не ингибируют Р-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro.

Показания активных веществ препарата

Ремдеформ

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Для в/в введения.

Запрещено вводить препараты, содержащие ремдесивир, внутримышечно.

Применение ремдесивира разрешено только в медицинских учреждениях, где пациенты могут находиться под тщательным наблюдением.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет в первый день лечения 200 мг ремдесивира однократно в/в с последующим внутривенным введением 100 мг ремдесивира 1 раз/сут, начиная со второго дня.

Побочное действие

Со стороны иммунной системы: редко — повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности печеночных трансаминаз; частота неизвестна — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — острая почечная недостаточность.

Общие расстройства: редко — инфузионные реакции (артериальная гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор).

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к ремдесивиру; СКФ<30 мл/мин/1.73 м²; АЛТ ≥5 ВГН; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при АЛТ ≥5 ВГН.

Учитывая возможное развитие печеночной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения ремдесивира оценивать функцию печени, а также тщательно контролировать состояние пациента. Если у пациента наблюдаются симптомы печеночной недостаточности или отклонения лабораторных показателей (изменение МНО, содержания конъюгированного билирубина или ЩФ) совместно с повышением АЛТ, то лечение ремдесивиром следует прекратить.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение при СКФ<30 мл/мин/1.73м².

Учитывая возможное развитие острой почечной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения ремдесивира оценивать функцию почек, а также тщательно контролировать состояние пациента.

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста ремдесивир следует применять с осторожностью и под постоянным клиническим наблюдением.

Особые указания

Применение возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

До начала применения препаратов, содержащих ремдесивир, необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в т.ч. о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира и возможности развития нежелательных реакций (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось, следует тщательно контролировать состояние пациентов с помощью клинического наблюдения и мониторинга лабораторных показателей (количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, уровень гемоглобина, гематокрит, количество тромбоцитов, концентрация креатинина, глюкоза крови, общий билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, протромбиновое время и т.д.) во время лечения ремдесивиром. Данные лабораторных анализов необходимо оценивать на ежедневной основе. При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне лечения, введение препарата должно быть продолжено только в том случае, если установленная терапевтическая польза превышает риски.

Учитывая возможное развитие инфузионных реакций (артериальная гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор) необходимо тщательно контролировать состояние пациента и немедленно прекратить применение ремдесивира и принять необходимые меры, если наблюдаются какие-либо отклонения.

В соответствии с большинством случаев применения ремдесивира в клинических исследованиях на сегодняшний день, данное средство в целом следует использовать для лечения инфекции COVID-19 тяжелой степени у пациентов, у которых насыщение крови кислородом составляет ≤94% (при дыхании комнатным воздухом) и требуется дополнительная подача кислорода, также при проведении ЭКМО или ИВЛ.

У пациентов пожилого возраста ремдесивир следует применять с осторожностью и под постоянным клиническим наблюдением. В целом, у пожилых пациентов может наблюдаться снижение физиологических функций, более высокая частота сопутствующих заболеваний или перенесенные ранее заболевания.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro. Существует риск снижения противовирусной активности при совместном применении ремдесивира с хлорохином или гидроксихлорохином.

Взаимодействие ремдесивира с ингибиторами/индукторами гидролитического пути (эстеразы) или изоферментами CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4 не изучалось. Вероятность клинически значимого взаимодействия неизвестна. Сильные ингибиторы данных изоферментов могут привести к увеличению воздействия ремдесивира. Применение сильных индукторов (например, рифампицина) может снизить концентрацию ремдесивира в плазме, поэтому не рекомендуется.

Сообщается, что дексаметазон является умеренным индуктором изофермента CYP3A и P-гликопротеина. Индукция является дозозависимой и появляется после применения нескольких доз. Маловероятно, что дексаметазон будет оказывать клинически значимое влияние на ремдесивир, поскольку ремдесивир имеет умеренно-высокий коэффициент экстракции печенью и применяется в течение короткого промежутка времени для лечения COVID-19.

Ремдесивир может временно повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами изоферментов CYP3A или ОАТР 1В1/1В3. Данные отсутствуют, однако предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4 или ОАТР 1В1/1В3, следует применять как минимум через 2 часа после введения ремдесивира. Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A in vitro. Совместное применение ремдесивира с препаратами, которые являются субстратами изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности.

Дексаметазон является субстратом изофермента CYP3A4, и, хотя ремдесивир ингибирует изофермент CYP3A4, из-за быстрого выведения ремдесивира после в/в введения он вряд ли окажет значительное влияние на концентрацию дексаметазона.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Источник

Состав

Во флаконах с лиофилизатом для приготовления раствора содержится 100 мг действующего вещества ремдесивира и вспомогательные ингредиенты: 3025 мг бетадекса сульфобутилата натрия, раствор хлористоводородной кислоты или натрия гидроксида (доводят до рН 3-4).

Форма выпуска

Препарат выпускают в виде лиофилизата для приготовления концентрата для последующего приготовления р-ра для инфузий. Лиофилизат представляет собой пористую массу в виде таблетки, раскрошенной или цельной, желтоватого или белого цвета или порошка. Восстановительный раствор представляет собой бесцветный или прозрачный желтоватый раствор.

100 мл ремдесивира помещают в прозрачные стеклянные флаконы по 30 мг, герметичные с резиновыми пробками и этикеткой. В картонной упаковке также есть инструкция по применению, их помещают в групповую упаковку. В упаковках по 10, 20, 25 и 100 флаконов.

Фармакологическое действие

Противовирусное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Ремдеформ содержит активный компонент ремдесивир — аденозиновое нуклеотидное пролекарство, метаболизирующееся в клетках организма и образующее фармакологически активный метаболит нуклеозидтрифосфат. В свою очередь метаболит выполняет функцию аденозинтрифосфата (АТФ) и по конкурентному механизму взаимодействует с природным АТФ-субстратом. Лекарство встраивается в формирующиеся РНК-цепи вируса SARS-CoV-2 и это приводит к обрыву цепи РНК вируса.

Лекарство обладает противовирусным действием вне живого организма по отношению к клиническому изоляту вируса SARS-CoV-2 в клетках эпителия дыхательных путей спустя 2 суток после начала лечения. Величина EC50 в клетках Vero составляет 137 нМ через сутки и 750 нМ через 2 суток после первого приема. Параллельный прием хлорохина фосфата оказывает дозозависимое антагонистическое влияние на активность Ремдеформа. При более высоких значениях концентрации фосфата хлорохина EC50 ремдесивира увеличивается. При росте уровня хлорохина фосфата снижается образование трифосфата ремдесивира в здоровых клетках эпителия бронхов.

На данный момент отсутствуют данные о развитии устойчивости вируса к препарату. Фармакокинетика лекарства изучалась на здоровых добровольцах, аналогичные данные при заболевании коронавирусом COVID-19 отсутствуют.

После введения внутривенно максимальна концентрация наблюдалась в конце инфузии, показатель не зависел от дозы. Период полувыведения составляет порядка 60 минут. Максимальная концентрация метаболита в крови наблюдается через 90-120 минут после начала инфузии.

Действующее вещество на 88% связывается с белками плазмы, но у его метаболита данный показатель составляет не более 2%. Средство метаболизируется до активного аналога нуклеозидтрифосфата GS-443902, который образуется внутриклеточно. Происходит метаболизм путем гидролиза эстеразами, процесс приводит к образованию промежуточного метаболита GS-704277, далее происходит расщепление фосфорамидата с фосфорилированием и образуется активный трифосфат GS-443902. Также во время исследований был обнаружен в плазме неизвестный основной метаболит М27.

После одной инфузии 150 мг средства (меченного) порядка 73% выводилось через почки и 18% через кишечник. Основным путем выведения активных и неактивных метаболитов является почечный клиренс.

Показания к применению

Средство показано к приему для лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у взрослых пациентов, если течение болезни осложняется пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии.

Противопоказания

Препарат Ремдеформ противопоказан:

при аллергии на ремдесивир или другие компоненты средства;
детям до 18 лет (отсутствуют данные об эффективности и безопасности);
беременным женщинам и во время кормления грудью (грудное вскармливание прерывают);
при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл в минуту (почечная недостаточность);
если уровень АЛТ превышает 5 верхних границ нормы.

С осторожностью назначают препарат пациентам старше 65 лет.

Побочные действия

Опыт клинического применения средства ограничен. Поэтому следует учитывать, что во время лечения могут развиться побочные эффекты. Информация о безопасности использования препарата ограничена и клинические исследования продолжаются.

Чаще всего после инфузии средства проявлялось: повышение активности трансаминаз, тошнота.

Также возникали:

реакции гиперчувствительности, головные боли, высыпания на коже;
печеночная недостаточность, рост артериального давления, почечная недостаточность;
ухудшение течения воспаления легких, головокружение, онемение конечностей;
гипотензия, потливость, рвота и тремор во время инфузии.

Ремдеформ, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат предназначен для внутривенного введения. Нельзя вводить средство внутримышечно.

Использовать лекарство разрешено только в условиях стационара под наблюдением медицинских работников. Рекомендуется вводит 200 мг препарата (2 флакона) в первый день терапии. Препарата вводят внутривенно однократно. Далее применят по одному флакону, по 100 мг один раз в сутки (со 2-го дня лечения).

После приготовления раствора для инфузии, препарат вводят медленно в течение получаса — 2 часов. Лекарство нельзя вводить одновременно с другими средствами, вещество совместимо с 0.9% р-ра хлорида натрия.

Рекомендуется соблюдать скорость введения препарата, приведенную ниже:

Объем инфузионного мешка	Время введения	Скорость введения
250 мл	30 мин	8,33 мл/мин
60 мин	4,17 мл/мин
120 мин	2,08 мл/мин
100 мл	30 мин	3,33 мл/мин
60 мин	1,67 мл/мин
120 мин	0,83 мл/мин

Максимальная продолжительность лечения составляет не более 10 суток. Для пациентов на ИВЛ — не более 5 суток. Если улучшения не наступают, то допустимо продлить его еще на 5 суток.

Приготовление концентрата для внутривенного введения:

Средство готовят в асептических условиях. Во флакон вливают 19 мл воды для инъекций и энергично встряхивают в течение 30 секунд, дают настояться 2-3 минуты и проверяют, что полученный р-р достаточно прозрачный.
Если содержимое не до конца растворилось, то флакон необходимо снова встряхнуть в течение 30 секунд и дать настояться еще 2-3 минуты. Процедуру можно повторять, пока содержимое полностью не раствориться.
Если на флаконе был обнаружен дефект, посторонние нерастворенные частицы или в него невозможно добавить воду для инъекций, то использовать препарат нельзя.
Рекомендуется вводить р-р сразу после приготовления. Восстановленный раствор и разбавленный концентрат (0,9% хлорида натрия) можно хранить не более 4 часов при комнатной температура и не более суток при температуре от 2 до 8 градусов.
Если во флаконе остался не использованный раствор, его нельзя применять повторно.

Передозировка

Случаев острой передозировки средством зарегистрировано не было. Рекомендуется применять общие поддерживающие меры, контролировать жизненно важные показатели, наблюдать за клиническим состоянием больного. У препарата нет специфического антидота.

Взаимодействие

Специализированных исследований, оценивающих взаимодействие препарата с другими средствами, проведено не было. Пациенты, проходящие лечение ремдесивиром должны находиться под наблюдением в течение всей инфузии и еще несколько часов после.

Не рекомендуется сочетанное применение с фосфатом хлорохина или гидроксихлорохина сульфатом вследствие того, что в условиях лаборатории наблюдался антагонизм. Препараты могут снизить противовирусную активность лекарства.

Действующее вещество средства Ремдеформ является субстратом для плазменных эстераз в тканях и плазме, для изоферментов CYP2C8, CYP3A4, CEP2D6 и транспортного полипептида анионов OATP1B1 и P-гликопротеина. Считается, что сильные ингибиторы изоферментов могут увеличить действие препарата, сильные индукторы могут снизить концентрацию лекарства в крови. Такие комбинации не рекомендуются.

Предполагается, что препарат может вступать во взаимодействие со субстратами изофермента CYPA2 и OATP. Рекомендуют соблюдать 2-х часовой перерыв между приемом средства и таких препаратов.

Лекарство может оказывает влияние на эффективность, концентрацию и фарм. действие Дексаметазона.

Условия продажи

Строго по рецепту. Применение Ремдеформа возможно только в условиях стационара под присмотром мед. персонала.

Условия хранения

Хранят лекарство в темном месте при температуре не более 30 градусов вдали от детей.

Срок годности

2 года.

Особые указания

Применять лекарство можно только в условиях стационара. Если развиваются какие-либо необычные реакции, об этом необходимо сообщить в установленном порядке.

Перед началом лечения необходимо предоставить пациенту письменную информацию об эффективности и риске развития побочных реакций.

Следует внимательно наблюдать за пациентом, мониторить лабораторные показатели, уровень лейкоцитов, гемоглобина, лейкоцитарную формулу, гематокрит, концентрацию креатинина, глюкозу крови, общий билирубин, АСТ, АЛТ, щеточную фосфатазу, протромбиновое время.

При применении средства необходимо учитывать возможность развития почечной недостаточности.

При развитии инфузионных реакций прекращают введение средства и применяют меры по устранению нежелательных реакций (гипотензии, рвоты, тошноты, тремора, потливости). При развитии анафилактических реакций нужно принять соответствующие меры.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги лекарственного средства: Веклури, Ремдесивир для внутривенных инфузий.

Детям

В связи с ограниченностью данных о безопасности, препарат не рекомендуется назначать детям.

При беременности и лактации

Рекомендуют прекратить кормление грудью. Лекарство не назначают беременным женщинам.

Отзывы

Лекарственный препарат был зарегистрирован по процедуре, предназначенной для лечения при угрозе возникновения, ликвидации и возникновению ЧС. Объем клинических данных о лечении препаратом ограничен, его применяют только в условиях стационара.

16.10 2020 года глава ВОЗ Тедрос Аданом Гебрейесус сделал заявление, что промежуточные испытания программы «Солидарность» под эгидой ВОЗ продемонстрировали сомнительную эффективность средств с ремдесивиром, не показали заметного снижения смертности от COVID-19 или сокращения времени течения болезни у пациентов с диагнозом «коронавирус».

Цена Ремдеформа, где купить

Купить Ремдеформ в Москве в аптеках скорее всего не получится, его актуальная цена неизвестна.

Стоимость аналогичного препарата Ремдесивир составляет порядка 13000 рублей за один флакон, 100 мг, дозировкой 5 мг на мл.

Интернет-аптеки РоссииРоссия

ЛюксФарма* специальное предложение

Ремдесивир (Jubi R) :: аналог Ремдеформ :: лиофилизат для ин-ций 100мг №1

ЗдравСити

Ремдеформ лиоф. для пригот. концентрата для пригот. р-ра для инф. 0,1гАО Фармасинтез

Источник

Международное непатентованное название

Ремдесивир

Действующее вещество: ремдесивир — 100 мг. Вспомогательные вещества: бетадекса сульфобутилат натрия — 3025 мг, хлористоводородной кислоты — 5М раствор и/или натрия гидроксида 5 М раствор — до доведения pH 3,0-4,0.

Противовирусные средства

Производители

Фармасинтез(Россия)

Показания к применению Ремдеформ лиофилизат для инъекций 100мг

Способ применения и дозировка Ремдеформ лиофилизат для инъекций 100мг

Для внутривенного введения.Запрещено вводить препарат внутримышечно.Применение ремдесивира разрешено только в медицинских учреждениях, где пациенты могут находиться под тщательным наблюдением. Рекомендуемая доза препарата для взрослых составляет в первый день лечения 200 мг ремдесивира (2 флакона) однократно внутривенно с последующим внутривенным введением 100 мг ремдесивира (1 флакон) один раз в сутки, начиная со второго дня.Препарат после растворения вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30-120 минут. Скорость введения представлена ниже. Препарат не следует вводить одновременно с другими препаратами. Совместимость с другими растворами, помимо 0,9% раствора натрия хлорида, неизвестна.После проведения инфузии инфузионную систему промывают 0,9% раствором натрия хлорида. Рекомендуемая скорость введения приготовленного раствора, объем инфузионного мешка — 250 мл: время введения — скорость введения: 30 мин — 8,33 мл/мин, 60 мин — 4,17 мл/мин, 120 мин — 2,08 мл/мин; объем инфузионного мешка — 100 мл: 30 мин — 3,33 мл/мин, 60 мин — 1,67 мл/мин, 120 мин — 0,83 мл/мин. Общая продолжительность лечения должна составлять не более 10 дней. Оптимальная продолжительность лечения ремдесивиром не установлена, в качестве рекомендации для пациентов, которые находятся на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), продолжительность лечения составляет 10 дней, а для пациентов, которые не находятся на ЭКМО или ИВЛ, продолжительность лечения составляет 5 дней. Если улучшения состояния не наблюдается, лечение может быть продлено еще на 5 дней (до 10 дней). У пациентов старше 65 лет коррекция дозы ремдесивира не требуется.Пациенты с нарушениями функции почек: Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Пациенты с рСКФ >/= 30 мл/мин/1,73 м2 принимали ремдесивир для лечения COV1D-19 без коррекции дозы. Ремдесивир противопоказан пациентам с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2.Пациенты с нарушениями функции печени: Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Неизвестно, требуется ли коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью.Дети: Безопасность и эффективность ремдесивира у детей не установлены. Данные отсутствуют. Приготовление концентрата: Готовят раствор в асептических условиях. Добавляют 19 мл воды для инъекций во флакон препарата, используя шприц и иглу подходящего размера для каждого флакона. Отбрасывают флакон, если невозможно добавить воду для инъекций во флакон из-за вакуума. Сразу же встряхивают флакон в течение 30 секунд, дают настояться в течение 2- 3 минут и проверяют, что получен прозрачный раствор (концентрация ремдесивира 5 мг/мл). Если содержимое не полностью растворилось, снова встряхивают флакон в течение 30 секунд и дают настояться в течение 2-3 минут. Если необходимо, повторяют процедуру, пока содержимое флакона полностью не растворится.Визуально оценивают, что система укупорки флакона не имеет дефектов, что в растворе отсутствуют посторонние частицы и нет изменения цвета раствора. При обнаружении дефектов или посторонних частиц флакон использовать не следует.Приготовление готового к введению раствора:Следует соблюдать осторожность во время приготовления раствора, чтобы предотвратить случайное микробное загрязнение. Поскольку препарат не содержит консервантов или бактериостатических агентов, необходимо готовить раствор для парентерального введения в асептических условиях. По возможности всегда рекомендуется вводить раствор для внутривенного введения сразу после приготовления. В первый день лечения используют 2 флакона препарата (200 мг ремдесивира). Отбирают и отбрасывают 40 мл 0,9% раствора натрия хлорида из инфузионного мешка объемом 100 мл или 250 мл. Отбирают по 20 мл концентрата ремдесивира из каждого флакона (всего: 40 мл) и добавляют в 0,9% раствор натрия хлорида для получения общего объема раствора 100 мл или 250 мл.Для лечения во второй и последующие дни отбирают и отбрасывают 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида из инфузионного мешка объемом 100 мл или 250 мл. Отбирают 20 мл концентрата ремдесивира из 1 флакона (100 мг ремдесивира) и добавляют в 0,9% раствор натрия хлорида для получения общего объема раствора 100 мл или 250 мл.Любой неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, не следует использовать. Перемешивают полученный раствор, осторожно переворачивая примерно 20 раз, избегая встряхивания.Поскольку препарат не содержит консервантов, любой приготовленный, но неиспользованный раствор или концентрат, или раствор, оставшийся после введения, должен быть утилизирован соответствующим способом.Восстановленный раствор (приготовленный концентрат) следует хранить не более 4 часов при комнатной температуре и не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. После разбавления концентрата 0,9% раствором натрия хлорида (физиологический раствор) раствор можно хранить до 4 часов при комнатной температуре и не более 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С.

Противопоказания Ремдеформ лиофилизат для инъекций 100мг

Повышенная чувствительность к ремдесивиру или любому другому компоненту препарата. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены для данной популяции). Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2. Уровень аланинаминотрасферазы (АЛТ) >/= 5 верхних границ нормы. Беременность. Период грудного вскармливания.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву епи во время репликации вирусной РНК. Ремдесивир проявлял противовирусную активность in vitro в отношении клинического изолята вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с полумаксимальной эффективной концентрацией вещества (ЕС50) 9,9 нМ через 48 часов с момента начала лечения. Значения ЕС50 ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в клетках Vero составляли 137 нМ через 24 часа и 750 нМ через 48 часов с момента начала лечения. Хлорохина фосфат оказывал дозозависимое антагонистическое влияние на противовирусную активность ремдесивира, когда два препарата совместно инкубировались в клинически значимых концентрациях в клетках НЕр-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения ЕС50 ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижало образование ремдесивира трифосфата в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.В культивируемых клетках устойчивость к ремдесивиру с использованием вируса гепатита мыши (коронавирус грызунов) определялась развитием двух замен (F476L и V553L) в РНК-зависимой РНК-полимеразе вируса в остатках, сохранившихся во всех коронавирусах, что способствовало 5,6-кратному снижению восприимчивости к ремдесивиру. При введении аналогичных замен (F480L и V557L) в образец вируса SARS-CoV было продемонстрировано 6-кратное снижение восприимчивости к ремдесивиру в культивируемых клетках, а патогенность вируса SARS-CoV на мышиной модели была ослаблена.На сегодняшний день не оценивалось развитие устойчивости вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру в культивируемых клетках. Клинические данные о развитии резистентности вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру отсутствуют. Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства ремдесивира изучались на здоровых добровольцах. Данные о фармакокинетике у пациентов с COVID-19 отсутствуют.Фармакокинетические параметры ремдесивира и его преобладающего циркулирующего метаболита GS-441524 оценивались у здоровых взрослых добровольцев. После внутривенного введения ремдесивира взрослым пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась в конце инфузии независимо от дозы и после этого быстро снижалась с периодом полувыведения около 1 часа. Максимальные концентрации метаболита GS-441524 в плазме крови наблюдались через 1,5-2,0 часа после начала 30-минутной инфузии.Ремдесивир примерно на 88% связывается с белками плазмы человека. Связывание метаболита GS-441524 с белками плазмы человека низкое (2%). После однократного введения 150 мг !4С-меченного ремдесивира здоровым добровольцам отношение 14С-радиоактивности в крови к плазме составляло около 0,68 через 15 минут после начала инфузии, увеличивалось с течением времени, достигая отношения 1,0 через 5 часов, что указывает на дифференциальное распределение ремдесивира и его метаболитов в плазме или клеточных компонентах крови. Ремдесивир экстенсивно метаболизируется до фармакологически активного аналога нуклеозидтрифосфата GS-443902 (образуется внутриклеточно). Путь метаболической активации включает гидролиз эстеразами, который приводит к образованию промежуточного метаболита GS-704277. Расщепление фосфорамидата с последующим фосфорилированием ведет к образованию активного трифосфата GS-443902. Дефосфорилирование всех фосфорилированных метаболитов может привести к образованию нуклеозидного метаболита GS-441524, который может повторно не эффективно фосфорилироваться. Исследование балансом масс у человека также указывает на наличие в плазме неидентифицированного основного метаболита (М27).После однократного внутривенного введения 150 мг 14С-меченного ремдесивира средний общий показатель выведения дозы составил 92%, при этом выведение через почки и кишечник составило около 74% и 18% соответственно. Основная часть дозы ремдесивира, выводимая с мочой, состояла из метаболита GS-441524 (49%) и 10% составлял ремдесивир. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения метаболита GS-441524. Медиана конечного периода полувыведения ремдесивира и метаболита GS-441524 составляла приблизительно 1 и 27 часов, соответственно.Фармакокинетические различия у людей разного пола, расы и возраста не оценивались. Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста неизвестна. Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Ремдесивир В значительном степени не выводится в неизмененном виде с мочой, но его основной метаболит GS-441524 выводится почками, и содержание метаболитов в плазме теоретически может увеличиваться у пациентов с нарушением функции почек. Вспомогательное вещество бетадекса сульфобутилат натрия выводится почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. Препарат не следует назначать пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2. Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Роль печени в метаболизме ремдесивира неизвестна. Потенциал взаимодействия ремдесивира не изучался в отношении ингибирования гидролитического пути (эстераза). Возможность клинически значимого взаимодействия неизвестна.Ремдесивир ингибировал изофермент CYP3A4 in vitro. Ремдесивир или его метаболиты GS-441524 и GS-704277 в физиологически активных концентрациях (в равновесном состоянии) не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro. Однако, ремдесивир может временно ингибировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 в первый день введения. Клиническая значимость этого ингибирования не изучалась. Возможность зависимого от времени ингибирования изоферментов системы CYP450 ремдесивиром не изучалась.Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A4, но не CYP2B6 in vitro.Данные in vitro указывают на отсутствие клинически значимого ингибирования уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 или UGT2B7 ремдесивиром или его метаболитами GS-441524 и GS-704277. Ремдесивир ингибировал транспортные полипептиды органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ in vitro. Отсутствуют данные об ингибировании ОАТ1, ОАТЗ или ОСТ2 ремдесивиром.Ремдесивир и его метаболиты в физиологически активных концентрациях не ингибируют Р-гликопротсин и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro.

Побочное действие Ремдеформ лиофилизат для инъекций 100мг

Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира при применении препарата могут развиваться нежелательные реакции (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось. Информация о безопасности ремдесивира крайне ограничена, и она по-прежнему собирается. Несмотря на то, что причинно-следственная связь неизвестна, сообщалось о развитии нежелательных явлений, описанных ниже. Поскольку существует вероятность возникновения следующих нежелательных реакций на лекарственный препарат, следует тщательно контролировать состояние пациентов и принимать соответствующие меры, в том числе прекращение применения препарата, при обнаружении любых отклонений.Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у здоровых добровольцев было повышение активности трансаминаз (14%). Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у пациентов с COVID-19 была тошнота (4%). Нежелательные реакции, перечисленные ниже, представлены по классам систем органов и частоте. Частота определялась следующим образом: очень часто (>/= 1/10) ; часто (от >/= 1/100 до < 1/10); нечасто (от >/= 1/1000 до < 1/100); редко (от >/= 1/10000 до <1/1000).Нарушения со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность. Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности трансаминаз; частота неизвестна — печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — повышение артериального давления. Инфекционные заболевания: очень редко — ухудшение течения пневмонии. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — острая почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко — инфузионные реакции (гипотензия, тошнота, рвота,потливость, тремор); очень редко — онемение конечностей, головокружение.

Передозировка

Взаимодействие Ремдеформ лиофилизат для инъекций 100мг

Исследования по оценке взаимодействия с ремдесивиром не проводились. Общий потенциал взаимодействия в настоящее время неизвестен; пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение всего периода применения ремдесивира. Одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro. Существует риск снижения противовирусной активности при совместном применении ремдесивира с хлорохином или гидроксихлорохином.По данным исследований in vitro ремдесивир является субстратом для эстераз в плазме и тканях и для изоферментов CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4, а также транспортного полипептида органических анионов ОАТР1В1 и транспортеров Р-гликопротеина. Взаимодействие ремдесивира с ингибиторами/индукторами гидролитического пути (эстеразы) или изоферментами CYP2C8, CYP2D6 или CYP3A4 не изучалось. Вероятность клинически значимого взаимодействия неизвестна. Сильные ингибиторы могут привести к увеличению воздействия ремдесивира. Применение сильных индукторов (например, рифампицина) может снизить концентрацию ремдесивира в плазме, поэтому не рекомендуется.Сообщается, что дексаметазон является умеренным индуктором изофермента CYP3A и Р-гликопротеина. Индукция является дозозависимой и появляется после применения нескольких доз. Маловероятно, что дексаметазон будет оказывать клинически значимое влияние на ремдесивир, поскольку ремдесивир имеет умеренно-высокий коэффициент экстракции печенью и применяется в течение короткого промежутка времени для лечения COVID-19.В условиях in vitro ремдесивир является ингибитором изофермента CYP3A4, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Клиническая значимость межлекарственных взаимодействий in vitro не установлена. Ремдесивир может временно повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP3A или ОАТР 1В1/1ВЗ. Данные отсутствуют, однако предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4 или ОАТР IB1/1B3, следует применять как минимум через 2 часа после введения ремдесивира. Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1А2 и, возможно, CYP3A in vitro. Совместное применение ремдесивира с препаратами, которые являются субстратами изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности. Дексаметазон является субстратом изофермента CYP3A4, и, хотя ремдесивир ингибирует изофермент CYP3A4, из-за быстрого выведения ремдесивира после внутривенного введения он вряд ли окажет значительное влияние на концентрацию дексаметазона.

Особые указания

С осторожностью: пожилые пациенты старше 65 лет.Данные о применении ремдесивира у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследований на животных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно. Ремдесивир противопоказан во время беременности.Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения.Неизвестно, выделяется ли ремдесивир с грудным молоком, каково его влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влияние на выработку молока.В исследованиях на животных метаболит GS-441524 (аналог нуклеозида) был обнаружен в крови крысят, находящихся на вскармливании молоком крыс, получавших ремдесивир. Следовательно, можно предположить наличие экскреции ремдесивира и/или его метаболитов с молоком кормящих животных.Из-за возможности передачи вируса младенцам с отрицательным результатом на SARS-CoV-2 и нежелательных реакций на препарат, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии ремдесивиром с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Ремдесивир противопоказан в период грудного вскармливания. Данные о влиянии ремдесивира на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. самцов крыс лечение ремдесивиром не влияло на спаривание или фертильность. Однако у крыс-самок наблюдалось нарушение фертильности. Значимость этих данных для человека неизвестна. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. До начала применения препарата Ремдеформ необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в том числе о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата. Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира и возможности развития нежелательных реакций (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось, следует тщательно контролировать состояние пациентов с помощью клинического наблюдения и мониторинга лабораторных показателей (количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, уровень гемоглобина, гематокрит, количество тромбоцитов, концентрация креатинина, глюкоза крови, общий билирубин, АЛТ, ACT (аспартатаминотрансфераза), щелочная фосфатаза, протромбиновое время и т.д.) во время лечения ремдесивиром. Данные лабораторных анализов необходимо оценивать на ежедневной основе. При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне лечения, введение препарата должно быть продолжено только в том случае, если установленная терапевтическая польза превышает риски.Учитывая возможное развитие острой почечной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию почек, а также тщательно контролировать состояние пациента.Учитывая возможное развитие печеночной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию печени, а также тщательно контролировать состояние пациента. Если у пациента наблюдаются симптомы печеночной недостаточности или отклонения лабораторных показателей (изменение МНО, содержания конъюгированного билирубина или щелочной фосфатазы) совместно с повышением АЛТ, то лечение ремдесивиром должно быть прекращено.Учитывая возможное развитие инфузионных реакций (гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор) необходимо тщательно контролировать состояние пациента и немедленно прекратить прием препарата и принять необходимые меры, если наблюдаются какие-либо отклонения. В соответствии с большинством случаев применения препарата в клинических исследованиях на сегодняшний день, ремдесивир в целом следует использовать для лечения инфекции COVID-19 тяжелой степени у пациентов, у которых насыщение крови кислородом составляет < 94% (при дыхании комнатным воздухом) и требуется дополнительная подача кислорода, также при проведении ЭКМО или ИВЛ.Реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции, наблюдались во время и после введения ремдесивира. Признаки и симптомы могут включать гипотензию, гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, хрипы, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, рвоту, потливость и дрожь. Можно предположить, что более медленная инфузия с максимальным временем введения до 120 минут способна предотвратить развитие вышеуказанных признаков и симптомов. Если появляются признаки и симптомы клинически значимой реакции гиперчувствительности, следует немедленно прекратить применение ремдесивира и начать соответствующее лечение.Накопление вспомогательного вещества бетадекса сульфобутилата натрия в почечных канальцах может осложнить течение почечной недостаточности. В ходе доклинических исследований было обнаружено, что ремдесивир оказывает влияние на почечные канальцы. Клинические исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Применение ремдесивира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) противопоказано.Повышение активности трансаминаз наблюдалось в клинических исследованиях ремдесивира, в том числе у здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19. Перед началом применения ремдесивира следует оценивать функцию печени у всех пациентов и контролировать ее во время лечения в соответствии с клинической практикой. Клинические исследования ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Ремдесивир следует применять у пациентов с нарушением функции печени, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.Применение ремдесивира у пациентов с уровнем АЛТ >/= 5 верхних границ нормы противопоказано. Ремдесивир следует отменить пациентам, у которых во время лечения ремдесивиром уровень АЛТ поднимается >/= 5 верхних границ нормы (введение препарата может быть возобновлено, когда АЛТ станет < 5 верхних границ нормы) или при повышении АЛТ, которое сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением конъюгированного билирубина, повышением активности щелочной фосфатазы или повышением международного нормализованного отношения (МНО).Совместное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистическое действие хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира.Ремдесивир следует применять с осторожностью под постоянным наблюдением за состоянием пациента. В целом, у пожилых пациентов может наблюдаться снижение физиологических функций, более высокая частота сопутствующих заболеваний или перенесенные ранее заболевания.Информация о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствует.

Условия хранения

Хранить в в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Источник