Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 2020-03-24
Внимание!
Информация на странице предназначена только для медицинских работников!
Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки!
Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Предоставленная в разделе Respibienинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Respibien. Будьте
внимательны и обязательно уточняйте информацию по разделу
в инструкции к лекарству Respibien непосредственно из упаковки или у фармацевта в аптеке.
more…
Respibien
Состав
Предоставленная в разделе Состав Respibienинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Respibien. Будьте
внимательны и обязательно уточняйте информацию по разделу Состав
в инструкции к лекарству Respibien непосредственно из упаковки или у фармацевта в аптеке.
more…
Oxymetazoline
Терапевтические показания
Предоставленная в разделе Терапевтические показания Respibienинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Respibien. Будьте
внимательны и обязательно уточняйте информацию по разделу Терапевтические показания
в инструкции к лекарству Respibien непосредственно из упаковки или у фармацевта в аптеке.
more…
Концентрат для приготовления раствора для инфузий; Спрей назальный
Спрей назальный дозированный; Капли назальные
Сбор измельченный
симптоматическая терапия ринита (насморка) аллергической и/или инфекционно-воспалительной этиологии;
синусит;
евстахиит;
сенная лихорадка.
острые респираторные заболевания с явлениями ринита;
острый аллергический ринит;
обострение вазомоторного ринита;
для облегчения оттока отделяемого из придаточных пазух носа при синуситах, евстахиите, среднем отите;
для устранения отека перед диагностическими манипуляциями в носовых ходах.
Для облегчения носового дыхания при:
простудных заболеваниях;
гриппе;
респираторных вирусных инфекциях;
остром рините;
синуситах.
Способ применения и дозы
Предоставленная в разделе Способ применения и дозы Respibienинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Respibien. Будьте
внимательны и обязательно уточняйте информацию по разделу Способ применения и дозы
в инструкции к лекарству Respibien непосредственно из упаковки или у фармацевта в аптеке.
more…
Концентрат для приготовления раствора для инфузий; Спрей назальный
Спрей назальный дозированный; Капли назальные
Сбор измельченный
Таблетки шипучие
Интраназально. Перед каждым использованием необходимо энергично встряхивать флакон спрея. Перед первым применением назального спрея необходимо провести его «калибровку» путем нажатия на головку распылителя несколько раз.
Взрослым и детям старше 6 лет — по 2–3 впрыскивания в каждый носовой ход с интервалом в 10–12 ч. Кратность применения можно увеличить до 3 раз в сутки у взрослых. Не рекомендуется превышать указанную дозу.
Интраназально.
Називин® Сенситив капли назальные 0,01% предназначены для закапывания в нос детям в возрасте до года. 1 капля Називин® Сенситив 0,01% содержит 2,8 мкг оксиметазолина гидрохлорида.
Детям в возрасте до 4 нед назначают по 1 капле Називин® Сенситив в каждую ноздрю 2–3 раза в день. С 5-й нед жизни и до 1 года — по 1–2 капли в каждую ноздрю 2–3 раза в день.
Перед применением флакон следует перевернуть. Препарат следует закапывать, запрокинув голову ребенка.
Доказана эффективность также и следующей процедуры: в зависимости от возраста 1–2 капли Називин® Сенситив наносят на вату и протирают каждую ноздрю. В рекомендованной дозе без консультации с врачом применять не более 5–7 дней. Если симптомы усиливаются или улучшение не наступает в течение 3 дней, необходимо проконсультироваться с врачом.
Дозы выше рекомендованных можно применять только под наблюдением врача.
Насадку флакона вводить в каждый носовой ход и резко нажать один раз на флакон. Во время впрыскивания воздух втягивать носом. При впрыскивании Нокспрея не запрокидывать голову назад.
Взрослым и детям старше 12 лет — по 1–2 впрыскивания в каждый носовой ход. Повторять впрыскивания не ранее чем через 12 ч. Детям от 6–12 лет (под наблюдением взрослых) — 1 впрыскивание каждые 12 ч.
Интраназально.
Взрослым и детям старше 10 лет — по 1–2 впрыскивания в каждый носовой ход максимально 2–3 раза в день.
Детям от 6 до 10 лет — по 1 впрыскиванию в каждый носовой ход максимально 2–3 раза в день.
Продолжительность лечения: не рекомендуется применять препарат более 7 дней. При частом или длительном использовании препарата чувство затруднения носового дыхания может появиться вновь или ухудшиться. При появлении этих симптомов следует прекратить лечение и обратиться к врачу. При впрыскивании не запрокидывать голову назад и не распылять в положении лежа.
Противопоказания
Предоставленная в разделе Противопоказания Respibienинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Respibien. Будьте
внимательны и обязательно уточняйте информацию по разделу Противопоказания
в инструкции к лекарству Respibien непосредственно из упаковки или у фармацевта в аптеке.
more…
Концентрат для приготовления раствора для инфузий; Спрей назальный
Спрей назальный дозированный; Капли назальные
Сбор измельченный
гиперчувствительность к симпатомиметическим средствам, любому компоненту препарата;
атрофический ринит;
одновременное применение ингибиторов МАО (включая период 14 дней после их отмены);
детский возраст до 6 лет.
С осторожностью: заболевание коронарных артерий; аритмии; хроническая сердечная недостаточность; выраженный атеросклероз; артериальная гипертензия; гипертиреоз; сахарный диабет; хроническая почечная недостаточность; закрытоугольная глаукома; гиперплазия предстательной железы с клиническими симптомами; беременность; период лактации.
гиперчувствительность к компонентам препарата;
атрофический ринит;
закрытоугольная глаукома.
С осторожностью: тяжелые заболевания ССС, тяжелые нарушения обмена веществ.
повышенная чувствительность к компонентам препарата;
атрофический ринит;
беременность, период лактации;
детский возраст до 6 лет.
С осторожностью: заболевания ССС (артериальная гипертензия, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, тахикардия, аритмии); закрытоугольная глаукома; гипертиреоз; сахарный диабет; феохромоцитома; хроническая почечная недостаточность; одновременный прием ингибиторов МАО, трициклических антидепрессантов.
Побочные эффекты
Предоставленная в разделе Побочные эффекты Respibienинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Respibien. Будьте
внимательны и обязательно уточняйте информацию по разделу Побочные эффекты
в инструкции к лекарству Respibien непосредственно из упаковки или у фармацевта в аптеке.
more…
Концентрат для приготовления раствора для инфузий; Спрей назальный
Спрей назальный дозированный; Капли назальные
Сбор измельченный
В целом лекарственный препарат хорошо переносится, и возможные нежелательные явления обычно легкой степени и преходящие.
Преходящая сухость и жжение слизистой оболочки полости носа, сухость во рту и горле, чиханье; повышение АД, повышенная тревожность, тошнота, головокружение, головная боль, бессонница, сердцебиение, нарушения сна. При длительном применении — тахифилаксия, реактивная гиперемия и атрофия слизистой оболочки полости носа. Бензалкония хлорид, входящий в состав препарата, может вызвать локальные кожные реакции.
Сухость слизистой оболочки полости носа, чихание, сильная заложенность носа (реактивная гиперемия) — от ≥1 до <10%.
Повышение АД, тахикардия — от ≥0,1 до <1%.
Головная боль, бессонница — от ≥0,01 до <0,1%.
Побочные эффекты, обусловленные системным действием препарата: головокружение, тревожность, раздражительность, нарушение сна (у детей), экзантема, нарушение зрения (при попадании в глаза).
Длительное или непрерывное использование сосудосуживающих препаратов может привести к тахифилаксии, атрофии слизистой оболочки полости носа и возвратному отеку слизистой оболочки полости носа (медикаментозный ринит).
Преходящая сухость и жжение слизистой оболочки полости носа, сухость во рту и горле, чиханье, увеличение объема секрета, выделяющегося из носа. Могут отмечаться повышение АД, повышенная тревожность, тошнота, головокружение, головная боль, бессонница, сердцебиение, нарушения сна. При длительном применении — тахифилаксия, реактивная гиперемия слизистой оболочки (чувство заложенности носа) и атрофия слизистой оболочки полости носа.
Передозировка
Предоставленная в разделе Передозировка Respibienинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Respibien. Будьте
внимательны и обязательно уточняйте информацию по разделу Передозировка
в инструкции к лекарству Respibien непосредственно из упаковки или у фармацевта в аптеке.
more…
Концентрат для приготовления раствора для инфузий; Спрей назальный
Спрей назальный дозированный; Капли назальные
Сбор измельченный
Симптомы: при значительной передозировке или случайном приеме внутрь возможны тошнота, рвота, цианоз, лихорадка, тахикардия, аритмия, повышение АД, одышка, психические расстройства, угнетение ЦНС (сонливость, снижение температуры тела, брадикардия, снижение АД, остановка дыхания и кома).
Лечение: симптоматическое. При случайном приеме внутрь — промывание желудка, активированный уголь. Вазопрессорные лекарственные препараты противопоказаны.
Симптомы: тошнота, повышение АД, тахикардия, угнетение ЦНС.
Лечение: симптоматическое.
Передозировка при местном назальном использовании приводит иногда к таким системным эффектам, как учащение пульса (тахикардия) и повышение АД. В редких случаях — беспокойство, бессонница, усталость, головные боли и тошнота.
Лечение: симптоматическое.
Фармакодинамика
Предоставленная в разделе Фармакодинамика Respibienинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Respibien. Будьте
внимательны и обязательно уточняйте информацию по разделу Фармакодинамика
в инструкции к лекарству Respibien непосредственно из упаковки или у фармацевта в аптеке.
more…
Концентрат для приготовления раствора для инфузий; Спрей назальный
Спрей назальный дозированный; Капли назальные
Сбор измельченный
Альфа-адреностимулирующее средство для местного применения. Оказывает сосудосуживающее действие. Оксиметазолин вызывает сужение сосудов слизистых оболочек носа, придаточных пазух и евстахиевой трубы, что приводит к снижению их отека и освобождению носового дыхания при аллергическом и/или инфекционно-воспалительном рините (насморке).
За счет наличия в составе лекарственного препарата вспомогательных веществ (МКЦ, кармеллоза натрия и повидон К29–32) Африн® увлажняющий спрей назальный не вытекает из носа и не стекает в горло, т.к. после введения в носовые ходы спрей становится более вязким и удерживается на слизистых оболочках носа более эффективно, чем стандартный водный раствор. Данный лекарственный препарат содержит увлажняющие вещества (глицерол и макрогол 1450), способствующие удержанию влаги, что помогает обеспечить увлажнение сухой или раздраженной слизистой оболочки носа.
По данным клинических исследований, лекарственный препарат начинает действовать в течение 1 мин, и действие продолжается до 12 ч.
Називин® Сенситив (оксиметазолин) оказывает сосудосуживающее действие. При местном нанесении на воспаленную слизистую оболочку полости носа уменьшает ее отечность и выделения из носа. Восстанавливает носовое дыхание. Устранение отека слизистой оболочки полости носа способствует восстановлению аэрации придаточных пазух полости носа, полости среднего уха, что уменьшает вероятность возникновения бактериальных осложнений респираторных заболеваний (гайморит, синусит, средний отит). При местном интраназальном применении в терапевтических концентрациях не раздражает и не вызывает гиперемию слизистой оболочки полости носа. Оксиметазолин начинает действовать быстро, в течение 15 мин. Продолжительность действия Називин® Сенситив — до 12 ч.
Оксиметазолина гидрохлорид вызывает сужение сосудов слизистых оболочек носа, придаточных пазух и евстахиевой трубы, что вызывает мягкое и длительное снижение их отека и приводит к облегчению носового дыхания. Облегчение носового дыхания наступает через 5–10 мин после впрыскивания в полость носа и длится около 10–12 ч.
Фармакокинетика
Предоставленная в разделе Фармакокинетика Respibienинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Respibien. Будьте
внимательны и обязательно уточняйте информацию по разделу Фармакокинетика
в инструкции к лекарству Respibien непосредственно из упаковки или у фармацевта в аптеке.
more…
Концентрат для приготовления раствора для инфузий; Спрей назальный
Спрей назальный дозированный; Капли назальные
При применении в виде назального спрея оксиметазолин практически не определяется в плазме крови.
При местном интраназальном применении препарат не обладает системным действием. T1/2 оксиметазолина при его интраназальном введении составляет 35 ч. 2,1% оксиметазолина выводится с мочой и около 1,1% — с калом.
Фармокологическая группа
Предоставленная в разделе Фармокологическая группа Respibienинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Respibien. Будьте
внимательны и обязательно уточняйте информацию по разделу Фармокологическая группа
в инструкции к лекарству Respibien непосредственно из упаковки или у фармацевта в аптеке.
more…
- Противоконгестивное средство — вазоконстриктор (альфа-адреномиметик) [Альфа-адреномиметики]
- Противоконгестивное средство — вазоконстриктор (альфа-адреномиметик) [Антиконгестанты]
Взаимодействие
Предоставленная в разделе Взаимодействие Respibienинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Respibien. Будьте
внимательны и обязательно уточняйте информацию по разделу Взаимодействие
в инструкции к лекарству Respibien непосредственно из упаковки или у фармацевта в аптеке.
more…
Концентрат для приготовления раствора для инфузий; Спрей назальный
Спрей назальный дозированный; Капли назальные
Сбор измельченный
Замедляет всасывание местноанестезирующих ЛС, удлиняет время их действия.
Совместное применение с другими сосудосуживающими ЛС повышает риск развития побочных эффектов.
При одновременном применении ингибиторов МАО (включая период 14 дней после их отмены), мапротилина и трициклических антидепрессантов — повышение АД.
Замедляет всасывание местноанестезирующих ЛС из полости носа, удлиняет их действие.
Передозировка или употребление внутрь оксиметазолина и прием трициклических антидепрессантов или ингибиторов МАО одновременно или непосредственно до применения оксиметазолина могут привести к повышению АД.
Замедляет всасывание местноанестезирующих ЛС, удлиняет их действие.
Совместное назначение других сосудосуживающих ЛС повышает риск развития побочных эффектов.
Источники:
- https://www.drugs.com/search.php?searchterm=respibien
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=respibien
Доступно в странах
Найти в стране:
А
Б
В
Г
Д
Е
З
И
Й
К
Л
М
Н
О
П
Р
С
Т
У
Ф
Х
Ч
Ш
Э
Ю
Я
Респинид — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-006812
Торговое наименование:
Респинид®.
Международное непатентованное наименование:
Будесонид.
Лекарственная форма:
раствор для ингаляций.
Состав на 1 мл:
Для дозировки 0.25 мг/мл:
Действующее вещество: Будесонид – 0,25 мг;
Вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат, пропиленгликоль, макрогол 400, янтарная кислота, динатрия эдетат, вода для инъекций.
Для дозировки 0,5 мг/мл:
Действующее вещество: Будесонид – 0,5 мг;
Вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат, пропиленгликоль, макрогол 400, янтарная кислота, динатрия эдетат, вода для инъекций.
Описание:
Бесцветная или слегка желтоватая, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.
Фармакотерапевтическая группа:
глюкокортикостероид для местного применения.
Код ATX:
R03BA02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Будесонид – синтетический глюкокортикостероид (ГКС) для местного применения, в рекомендованных дозах оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие в бронхах.
В исследовании in vitro на животных моделях Будесонид имеет примерно в 200 раз выше аффинность для глюкокортикостероидных рецепторов и в 1000 раз более сильное противовоспалительное действие, чем кортизол. Будесонид повышает продукцию липомодулина, являющегося ингибитором фосфолипазы А, тормозит высвобождение арахидоновой кислоты, угнетает синтез продуктов метаболизма арахидоновой кислоты – циклических эндоперекисей и простагландинов (Pg), предупреждает краевое скопление нейтрофилов, уменьшает воспалительную экссудацию и продукцию цитокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает интенсивность процессов инфильтрации, образование субстанции хемотаксиса, тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления.
Будесонид увеличивает количество «активных» β-адренорецепторов, восстанавливает реакцию бронхов на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и уменьшает гиперреактивность дыхательных путей, снижая выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы с меньшей частотой развития нежелательных реакций, чем при использовании системных ГКС; улучшает мукоцилиарный транспорт. Будесонид хорошо переносится при длительной терапии, не обладает минералокортикоидной активностью, в рекомендованных дозах практически не оказывает системного действия.
Улучшение легочной функции достигается через несколько часов после введения однократной дозы Будесонида с помощью небулайзера. Терапевтический эффект Будесонида начинается через несколько часов после ингаляции. Максимальный терапевтический эффект развивается через 1-2 недели после введения терапевтических доз ингаляционного Будесонида, в некоторых случаях – через 4-6 недель.
В рекомендованных дозах Будесонид оказывает значительно меньшее влияние на функцию надпочечников, чем преднизон в дозе 10 мг.
Фармакокинетика
Всасывание
Будесонид быстро абсорбируется. После ингаляции с использованием небулайзера биодоступность Будесонида составляет приблизительно 15% от общей дозы и 40-70% от доставленной дозы, так как всасывается около 1/3 поступившего в альвеолы Будесонида, а значительная часть осаждается на слизистой оболочке ротоглотки и проглатывается.
Максимальная концентрация (Сmax) Будесонида в плазме крови достигается через 30 минут после начала ингаляции.
Распределение
Будесонид почти не связывается с кортикостероид-связывающим глобулином. Связь Будесонида с белками плазмы крови составляет 85-90%. Объем распределения Будесонида составляет примерно 3 л/кг.
Будесонид проникает в грудное молоко.
Метаболизм
Часть дозы, поступившая в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), абсорбируется и почти полностью (85-95%) подвергается биотрансформации в печени с помощью фермента CYP3A4 до 6β-гидрокси-будесонида и 16α-гидроксипреднизолона, метаболитов с низкой активностью (менее 1% глюкокортикостероидной активности будесонида).
Выведение
Будесонид выводится с мочой и калом в виде метаболитов или конъюгатов и лишь в небольшом количестве – в неизмененном виде. Будесонид имеет высокий системный клиренс (примерно 1,2 л/мин).
Период полу выведения (Т1/2) будесонида составляет 2,0-3,6 часа.
Фармакокинетика Будесонида пропорциональна величине вводимой дозы препарата.
Данных о фармакокинетике Будесонида у пациентов с почечной недостаточностью или нарушениями функции печени нет. У пациентов с заболеваниями печени может увеличиваться время нахождения Будесонида в плазме крови. Имеется дозозависимое воздействие на содержание кортизола в плазме крови и моче на фоне приема Будесонида. Нет различий в фармакокинетике по признаку расы, пола или возраста.
Показания к применению
- Бронхиальная астма (БА), требующая поддерживающей терапии глюкокортикостероидами.
- Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к Будесониду и/или любому другому компоненту препарата.
- Детский возраст до 16 лет.
С осторожностью
С осторожностью следует применять препарат Респинид® у пациентов с туберкулезом легких (активная или неактивная форма), грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания, циррозом печени, при беременности и в период грудного вскармливания.
При назначении Будесонида следует принимать во внимание возможное проявление системного действия глюкокортикостероидов.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Наблюдение за беременными женщинами, принимавшими Будесонид, не выявило аномалий развития у плода, тем не менее, нельзя полностью исключить риск их развития, поэтому во время беременности в связи с возможностью ухудшения течения бронхиальной астмы следует использовать минимальную эффективную дозу Будесонида.
Период грудного вскармливания
Поскольку имеются данные о проникновении Будесонида в грудное молоко, при назначении препарата следует учитывать соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для ребенка.
Способ применения и дозы
Респинид® предназначен для применения только с помощью небулайзера.
Доза препарата подбирается индивидуально. В том случае, если рекомендуемая доза не превышает 1 мг/сутки, всю дозу препарата можно принять за 1 раз (единовременно). В случае приема более высокой дозы рекомендуется ее разделить на 2 приема.
Рекомендуемая начальная доза:
Дети от 16 лет и старше: 0,25-0,5 мг в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 1 мг/сутки.
Взрослые/пожилые пациенты: 1-2 мг в сутки.
Доза при поддерживающем лечении:
Дети от 16 лет и старше: 0,25-2 мг в сутки.
Взрослые/пожилые пациенты: 0,5-4 мг в сутки. В случае тяжелых обострений доза может быть увеличена.
Таблица для определения дозы
| Доза, мг | Объем препарата Респинид® | |
| 0,25 мг/мл | 0,5 мг/мл | |
| 0,25 | 1 мл* | – |
| 0,5 | 2 мл | – |
| 0,75 | 3 мл | – |
| 1 | 4 мл | 2 мл |
| 1,5 | – | 3 мл |
| 2 | – | 4 мл |
* следует разбавить 0,9% раствором натрия хлорида до объема 2 мл.
Для всех пациентов желательно определить минимальную эффективную поддерживающую дозу.
После получения эффекта дозу уменьшают до минимальной эффективной дозы, необходимой для сохранения стабильного состояния.
В случае необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта можно рекомендовать увеличение суточной дозы (до 1 мг/сутки) препарата Респинид® вместо комбинации препарата с пероральными ГКС, благодаря более низкому риску развития системных эффектов.
Пациенты, получающие пероральные глюкокортикостероиды
Отмену пероральных глюкокортикостероидов необходимо начинать в период стабильного состояния здоровья пациента. В течение 10 дней необходимо принимать высокую дозу препарата Респинид® на фоне приема пероральных ГКС в привычной дозе. В дальнейшем в течение месяца следует постепенно снижать дозу пероральных ГКС (например, по 2,5 мг преднизолона или его аналога) до минимальной эффективной дозы. Во многих случаях удается полностью отказаться от приема пероральных глюкокортикостероидов.
Нет данных о применении Будесонида у пациентов с почечной недостаточностью. Принимая во внимание тот факт, что Будесонид выводится путем биотрансформации в печени, можно ожидать увеличения длительности действия препарата у пациентов с выраженным циррозом печени.
Инструкция по использованию
Респинид® применяется для ингаляций с использованием небулайзера, оснащенного мундштуком и специальной маской. Небулайзер соединяется с компрессором для создания необходимого воздушного потока (5-80 л/мин), объем заполнения небулайзера должен составлять 2-4 мл.
Важно:
- внимательно прочитать инструкцию по использованию препарата, а также инструкцию по эксплуатации небулайзера;
- при разбавлении препарата Респинид® 0,9% раствором натрия хлорида, полученный раствор следует использовать в течение 30 мин;
- после ингаляции следует прополоскать рот водой для снижения развития кандидоза ротоглотки;
- для предотвращения раздражения кожи после использования маски следует промыть кожу лица водой;
- рекомендуется регулярно проводить очистку небулайзера в соответствии с указаниями изготовителя.
Как использовать Респинид® с помощью небулайзера
- Вскройте флакон с препаратом.
- Заполните небулайзер через верхнее отверстие необходимым количеством препарата.
- Небулирование производите в соответствии с инструкцией для используемого типа небулайзера.
- Если вы пользуетесь маской, убедитесь, что при ингаляции маска плотно прилегает к лицу. Поскольку Респинид® попадает в легкие при вдохе, важно вдыхать препарат через мундштук небулайзера спокойно и ровно. Открытый флакон хранят в защищенном от света месте. Открытый флакон должен быть использован в течение 12 часов.
Очистка
Камеру небулайзера и мундштук или маску моют теплой водой или мягким моющим средством, в соответствии с инструкциями производителя, после каждого применения. Хорошо прополощите и высушите небулайзер, соединив камеру с компрессором или входным воздушным клапаном.
Побочное действие
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота встречаемости оценивается следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).
Нарушения со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, включая сыпь, контактный дерматит, крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилактическую реакцию.
Нарушения со стороны нервной системы: редко – нервозность, возбудимость, депрессия, нарушения поведения; частота неизвестна – изменение вкусовых ощущений.
Нарушения со стороны органа зрения: очень редко – катаракта, глаукома (системное действие).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кандидоз ротоглотки, раздражение слизистой глотки, кашель, охриплость голоса, сухость во рту; редко – бронхоспазм; частота неизвестна – затруднение глотания.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: редко – тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко – появление синяков на коже.
Нарушения со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – гиперкортицизм, гипокортицизм.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко – ангионевротический отек.
Лабораторные и инструментальные данные: очень редко – уменьшение минеральной плотности костной ткани (системное действие).
Принимая во внимание риск развития кандидоза ротоглотки, пациент должен тщательно полоскать рот водой после каждой ингаляции препарата.
В редких случаях могут возникать симптомы, вызванные системным действием глюкокортикостероидов, включая гипофункцию надпочечников и замедление роста у детей. Выраженность этих симптомов, вероятно, зависит от дозы препарата, продолжительности терапии, сопутствующей или предыдущей терапии глюкокортикостероидами, а также индивидуальной чувствительности.
Отмечаются также случаи раздражения кожи лица при использовании небулайзера с маской. Для предупреждения раздражения после использования маски лицо следует вымыть водой.
Передозировка
При острой передозировке клинических проявлений не возникает. При длительном использовании препарата в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может развиться системный глюкокортикостероидный эффект.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Предварительная ингаляция β2-адреномиметиков расширяет бронхи, улучшает поступление Будесонида и усиливает его терапевтический эффект.
При лечении бронхиальной астмы Респинид® хорошо сочетается с β2-адреномиметиками, препаратами кромоглициевой кислоты или недокромилом, метилксантинами и ипратропия бромидом. Фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и другие индукторы микросомальной) окисления снижают эффективность Будесонида за счет индукции микросомальных ферментов печени.
Прием 200 мг кетоконазола 1 раз в день увеличивает концентрацию в плазме крови перорально принимаемого Будесонида в дозе 3 мг в среднем в 6 раз.
При назначении кетоконазола через 12 ч после приема Будесонида концентрация в плазме последнего повышается в 3 раза. Информация о подобном взаимодействии с ингаляционными лекарственными формами Будесонида отсутствует, однако следует ожидать заметного увеличения концентрации препарата в плазме крови. Другие потенциальные ингибиторы изофермента CYP3A4, например итраконазол, также значительно повышают плазменную концентрацию Будесонида.
Метандростенолон, эстрогены увеличивают концентрацию Будесонида в плазме крови.
Особые указания
Респинид® не предназначен для купирования острых симптомов БА и ХОБЛ. Ингаляция Будесонида при приеме заблаговременно способна предотвратить приступ бронхиальной астмы, но не купирует острый бронхоспазм.
Следует строго соблюдать инструкцию по применению небулайзера.
Избегайте попадания препарата в глаза. После применения Будесонида рекомендуется полоскать рот водой для снижения риска возникновения кандидозного стоматита.
Следует избегать совместного приема с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол или другими потенциальными ингибиторами изофермента CYP3A4). В случае если Будесонид и ингибиторы CYP3A4 были назначены, следует максимально увеличить время между приемом препаратов либо рассмотреть возможность снижения дозы ГКС.
Из-за возможного риска ослабления функции надпочечников (гипокортицизм) особое внимание необходимо уделять пациентам, которые переводятся с пероральных глюкокортикостероидов на прием препарата Респинид®. Также особое внимание следует уделять пациентам, принимавшим высокие дозы ГКС или длительно получавшим максимально высокие рекомендованные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов. В стрессовых ситуациях у таких пациентов могут проявиться признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности. При стрессах или в случаях хирургического вмешательства рекомендуется проводить дополнительную терапию системными ГКС.
Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые переводятся с системных на ингаляционные глюкокортикостероиды (Респинид®) или в случае, когда можно ожидать нарушение гипофизарно-надпочечниковой функции. У таких пациентов следует с особой осторожностью снижать дозу системных глюкокортикостероидов и контролировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую функцию. Также пациентам может потребоваться дополнительно назначение пероральных ГКС в период стрессовых ситуаций, таких как травма, хирургическое вмешательство и т.д.
При переходе с пероральных глюкокортикостероидов на препарат Респинид® пациенты могут почувствовать ранее наблюдавшиеся симптомы, такие как мышечные боли или боли в суставах. В таких случаях может понадобиться временное увеличение дозы пероральных ГКС. В редких случаях могут наблюдаться такие симптомы как чувство усталости, головная боль, тошнота и рвота, указывающие на системную недостаточность глюкокортикостероидов.
Замена пероральных глюкокортикостероидов на ингаляционные иногда приводит к проявлению сопутствующей аллергии, например, ринита и экземы, которые ранее купировались системными препаратами, в редких случаях – к обострению существующего синдрома Чарга-Стросса, эозинофилии, геморрагическому васкулиту, ухудшению пульмонологических симптомов, не связанных с переходом на Будесонид.
Системное побочное действие ингаляционных глюкокортикостероидов может проявляться, прежде всего, при введении высоких доз в течение продолжительного периода времени. Вероятность возникновения этого эффекта значительно меньше, чем при лечении пероральными глюкокортикостероидами. К возможным системным эффектам относятся: угнетение надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костей, катаракта и глаукома. Поэтому очень важно титровать дозу ингаляционных глюкокортикостероидов до наименьшей дозы, при которой сохраняется эффективный контроль заболевания. Рекомендуется регулярно контролировать высоту роста у детей, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды в течение продолжительного периода времени. В случае задержки у них роста следует провести коррекцию лечения с целью уменьшения дозы ингаляционных глюкокортикостероидов до наименьшей дозы, при которой сохраняется эффективный контроль бронхиальной астмы.
Терапия ингаляционным Будесонидом 1 или 2 раза в сутки показала эффективность для профилактики бронхиальной астмы физического усилия.
Применение препарата Респинид® не влияет на результаты тестов на допинг.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. В связи с возможностью развития психоневрологических симптомов следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. В случае развития таких побочных реакций как гиперкинезия или бронхоспазм при применении препарата, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Раствор для ингаляций, 0,25 мг/мл и 0,5 мг/мл.
По 2 мл во флаконы из темного или бесцветного стекла I гидролитического класса, герметично укупоренные бромбутилкаучуковыми резиновыми пробками, закрытые колпачками алюминиево-пластиковыми типа «флип-офф». На каждый флакон наклеивают этикетку.
По 10 или 20 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.
На картонную пачку может быть нанесена этикетка контроля первого вскрытия.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять после истечения срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
ООО «ПСК Фарма», Россия
Юридический адрес: 141983, Московская обл., г. Дубна, ул. Программистов, д. 4, стр. 2, помещение 215.
Адрес места производства: Московская обл., г.о. Дубна, г. Дубна, ул. Программистов, д. 5, стр. 1.
Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии потребителей
ООО «ПСК Фарма», Россия
141983, Московская обл., г. Дубна, ул. Программистов, д. 4, стр. 2, помещение 215.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Респиум®
Капсулы с порошком для ингаляций с бесцветным, прозрачным корпусом и зеленой крышечкой.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 15 мг.
Состав капсулы:
Корпус: калия ацетат — 0.45 мг, каррагинан — 0.6 мг, вода очищенная — 1.5 мг, гипромеллоза — 27.45 мг.
Крышечка: краситель «солнечный закат» желтый FCF (E110) — 0.001 мг, краситель зеленый прочный FCF (E143)- 0.005 мг, краситель хинолиновый желтый (Е104) — 0.2008 мг, калия ацетат — 0.3 мг, каррагинан — 0.4 мг, титана диоксид — 0.4894 мг, вода очищенная — 1 мг, гипромеллоза — 17.6038 мг.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные в комплекте с устройством для ингаляций — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) в комплекте с устройством для ингаляций — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) в комплекте с устройством для ингаляций — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Бронхолитическое средство — блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.
Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м1 до м5. В результате ингибирования м3-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м3-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м2-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м3-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.
Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.
В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропия бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ1 и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.
Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.
Фармакокинетика
Тиотропия бромид — четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.
Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.
При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. Cmax в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.
Связывание с белками плазмы — 72%. Vd — 32 л/кг. В равновесном состоянии Cmax в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. Css в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.
Не проникает через ГЭБ.
Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.
После ингаляционного введения терминальный T1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде — 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.
У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC0-4 на 43%).
При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.
Показания активных веществ препарата
Респиум®
В качестве поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (поддерживающая терапия при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют в виде ингаляций 1 раз/сут. Доза зависит от используемой лекарственной формы.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях — кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.
Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях — суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.
Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).
Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях — ангионевротический отек.
Прочие: в единичных случаях — нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.
Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.
Противопоказания к применению
I триместр беременности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тиотропия бромиду; повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение в I триместре беременности.
Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка
Особые указания
С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.
Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.
После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.
Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.
В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Респинид® (капсулы с порошком для ингаляций, 100 мкг/доза)
Дата последней актуализации: 11.06.2021
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Владелец РУ
- Условия хранения
- Срок годности
- Источники информации
- Фармакологическая группа
- Характеристика
- Фармакология
- Показания к применению
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Противопоказания
- Ограничения к применению
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Способ применения и дозы
- Меры предосторожности
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
ПСК Фарма ООО
Условия хранения
капсулы с порошком для ингаляций 100 мкг/доза флакон, 400 мкг/доза флакон, 200 мкг/доза флакон —
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
раствор для ингаляций 0.25 мг/мл флакон —
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
www.fda.gov, 2021.
Фармакологическая группа
Характеристика
Порошок почти белого или белого цвета, без вкуса и запаха, практически нерастворим в воде и гептане, умеренно растворим в этаноле и легко растворим в хлороформе. Коэффициент распределения октанол/вода при pH 7,4 равен 1,6·103. Молекулярная масса 430,5. Будесонид представлен в виде смеси двух эпимеров (22R и 22S).
Фармакология
Механизм действия
Будесонид — противовоспалительный ГКС, проявляющий сильную глюкокортикоидную и слабую минералокортикоидную активность. В стандартных моделях in vitro и на животных, будесонид имеет приблизительно в 200 раз большее сродство к глюкокортикоидному рецептору и в 1000 раз большее местное противовоспалительное действие, чем кортизол (анализ отека уха при действии кротонового масла у крыс).
При изучении системной активности, оцениваемой по инволюции тимуса у крыс, будесонид был в 40 раз сильнее, чем кортизол при п/к введении, и в 25 раз сильнее при пероральном введении. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Активность обусловлена непосредственно действием будесонида. В исследованиях сродства к глюкокортикоидным рецепторам 22R-форма была в два раза активнее 22S-формы. Исследования in vitro показали, что эти две эпиформы будесонида не превращаются друг в друга.
Точный механизм действия ГКС на воспаление при бронхиальной астме неизвестен. Воспаление является важным компонентом в патогенезе бронхиальной астмы. Было показано, что ГКС обладают широким спектром ингибирующей активности в отношении различных типов клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты) и медиаторов (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ и цитокины), участвующих в аллергическом и неаллергическом воспалении. Противовоспалительные эффекты ГКС могут иметь значение при лечении бронхиальной астмы.
Исследования, проведенные среди больных бронхиальной астмой, показали благоприятное соотношение между местной противовоспалительной активностью и системным кортикостероидным действием в широком диапазоне доз вдыхаемого будесонида в различных лекарственных формах и системах доставки, включая ингаляционный многодозовый сухой порошковый ингалятор и ингаляционную суспензию для распыления. Это объясняется сочетанием относительно высокого местного противовоспалительного эффекта, значительной печеночной деградацией при пероральном введении после первого прохождения (85–95%) и низкой ативностью метаболитов.
Фармакодинамика
Терапевтическое воздействие обычных доз перорально вдыхаемого будесонида в значительной степени объясняется его непосредственным местным воздействием на дыхательные пути. Для подтверждения того, что системная абсорбция не является существенным фактором клинической эффективности ингаляционного будесонида, было проведено клиническое исследование с участием взрослых пациентов, страдающих бронхиальной астмой, в ходе которого было проведено сравнение будесонида, вводимого в дозе 400 мкг через дозированный ингалятор с пероральным применением будесонида в дозе 1400 мкг и плацебо. Исследование показало, что эффективность будесонида выше при его ингаляционном введении по сравнению с пероральным применением, несмотря на то что системная экспозиция будесонида была сопоставимой в обоих случаях. Следовательно при ингаляционном введении будесонид действует локально в легких. Таким образом, терапевтический эффект обычных доз будесонида, введенных ингаляционно, в значительной степени объясняется его непосредственным воздействием на дыхательные пути.
Улучшение контроля симптомов бронхиальной астмы после ингаляции будесонида может произойти в течение 2–8 дней после начала лечения, хотя максимальный эффект может быть не достигнут в течение 4–6 нед.
В различных экспериментальных моделях было показано, что для снижения бронхиальной гиперреактивности у пациентов, страдающих астмой, при введении будесонида с помощью порошкового ингалятора можно использовать гистамин, метахолин, метабисульфит натрия и аденозинмонофосфат. Клиническая значимость результатов этих модельных экспериментов не определена.
Предварительное введение будесонида в дозе 1600 мкг/сут (800 мкг 2 раза в день) с помощью порошкового ингалятора в течение 2 нед уменьшало острое (ранняя фаза реакции) и замедленное (поздняя фаза реакции) снижение ОФВ1 после ингаляции аллергена.
Действие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему
Влияние ингаляций будесонида на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) изучалось в трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 293 педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 8 лет с хронической бронхиальной астмой. У пациентов способность увеличить производство кортизола в ответ на стресс оценивалась коротким тестом стимуляции косинтропина (синтетический АКТГ). В подгруппе детей в возрасте от 6 мес до 2 лет (n=21), которым вводили в виде ингаляций суточную дозу будесонида 0,25 (n=5), 0,5 (n=5) и 1 (n=8) мг или плацебо (n=3) в течение 12 нед, наблюдалось снижение пиковых концентраций кортизола после стимуляции АКТГ по сравнению с группой получавших плацебо. Эти различия не были статистически значимыми. Еще одно 12-недельное исследование было проведено с участием 141 педиатрического пациента в возрасте от 6 до 12 мес с бронхиальной астмой от легкой до умеренной степени тяжести или при наличии повторяющихся/стойких хрипов. Все пациенты были рандомизированы и поделены на группы, получавщие 0,5 или 1 мг ингаляционной формы будесонида или плацебо 1 раз в день. В общей сложности у 28, 17 и 31 пациента, получавших будесонид в дозе 0,5, 1 мг и плацебо соответственно, определяли уровень кортизола в сыворотке после стимуляции АКТГ как в исходном состоянии, так и в конце исследования. Найденные изменения от исходного уровня на 12-й нед АКТГ-стимулированного уровня кортизола по сравнению с базальным уровнем кортизола в плазме крови не указывают на подавление надпочечников у пациентов, которым вводили ингаляционную форму будесонида по сравнению с группой получавших плацебо. Тем не менее у 7 пациентов в этом исследовании (4 пациента получали ингаляции будесонида в дозе 0,5 мг, 2 — в дозе 1 мг и 1 — плацебо) обнаружено изменение нормального базового стимулирующего уровня кортизола (≥500 нмоль/л) до субнормального (<500 нмоль/л) на 12-й нед. У 4 из этих пациентов, получавших ингаляциии будесонида, значения кортизола в сыворотке были близки к значению 500 нмоль/л.
Влияние ингаляций будесонида в дозах 0,5 мг 2 раза в день, а также 1 и 2 мг 2 раза в день (в 2 и 4 раза больше рекомендуемой общей суточной дозы соответственно) на 24-часовое выделение кортизола с мочой изучалось у 18 пациентов в возрасте от 6 до 15 лет со стойкой бронхиальной астмой в перекрестном исследовании (4 нед лечения с фиксированной дозой). Наблюдалось дозозависимое снижение выделения кортизола с мочой при дозах будесонида, в 2 и 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу. В двух группах, получавших более высокие дозы ингаляционной формы будесонида (1 и 2 мг 2 раза в день), выявлено статистически значимое снижение (43–52%) выделения кортизола с мочой по сравнению с контрольным периодом. В группе получавших самую высокую рекомендованную дозу ингаляций будесонида (1 мг/сут) не выявлено статистически достоверного снижения выделения кортизола мочи по сравнению с контрольным периодом.
Ингаляционная форма будесонида, как и другие ингаляционные ГКС, может воздействовать на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, особенно у восприимчивых лиц, детей младшего возраста, а также у пациентов, получающих высокие дозы в течение длительного времени.
Фармакокинетика
Васасывание
У детей, страдающих бронхиальной астмой в возрасте 4–6 лет, общая абсолютная биодоступность после введения ингаляционной формы будесонида через струйный небулайзер составляла примерно 6%.
У детей Cmax в плазме крови 2,6 нмоль/л наблюдалась приблизительно через 20 мин после ингаляции дозы 1 мг. Величины AUC и Cmax были одинаковыми для маленьких детей и взрослых после ингаляции одной и той же дозы будесонида.
Распределение
У детей 4–6 лет, страдающих бронхиальной астмой, Vss будесонида составил 3 л/кг, что примерно соответствует Vd у здоровых взрослых. Будесонид на 85–90% связывается с белками плазмы, степень его связывания постоянна в диапазоне концентраций 1–100 нмоль/л, что достигается при рекомендованных и более высоких дозах. Будесонид практически не связывается с кортикостероидосвязывающим глобулином.
Метаболизм
Исследования in vitro с гомогенатом печени человека показали, что будесонид быстро метаболизируется. Выделены и идентифицированы два основных метаболита, образующихся в результате его биотрансформации, катализируемой изоферментом CYP3A4, — 16α-гидроксипреднизолон и 6β-гидроксибудесонид. Кортикостероидная активность каждого из этих двух метаболитов составляет менее 1% от активности исходного соединения.
Экскреция
Будесонид выделяется с мочой и фекалиями в виде метаболитов. У взрослых при в/в введении примерно 60% дозы радиоактивно меченного будесонида определяется в моче. В моче не было обнаружено неизмененного будесонида.
У детей, страдающих бронхиальной астмой в возрасте 4–6 лет, конечный Т1/2 будесонида после ингаляции составляет 2,3 ч, а системный клиренс — 0,5 л/мин, что примерно на 50% больше, чем у здоровых взрослых после корректировки на разницу в весе.
Отдельные группы пациентов
Не выявлено различий в фармакокинетике в зависимости от расы, пола или возраста.
Печеночная недостаточность. Снижение функции печени может повлиять на выведение ГКС. На фармакокинетику будесонида влияет нарушение функции печени, о чем свидетельствует удвоение системной доступности после перорального приема. Фармакокинетика будесонида при в/в введении была однако аналогична у больных циррозом печени и у здоровых взрослых.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
В двухгодичном исследовании на крысах линии Спрег-Доули будесонид вызывал статистически значимое увеличение частоты глиом у самцов крыс при пероральном введении в дозе 50 мкг/кг (примерно 0,5 и 0,1 МРДЧ при ингаляции у взрослых и детей в возрасте от 12 мес до 8 лет в расчете на единицу площади поверхности тела). Канцерогенеза не наблюдалось у самцов крыс при введении пероральных доз до 25 мкг/кг (примерно 0,2 и 0,04 ингаляционной МРДЧ в расчете на единицу площади поверхности тела) и у самок крыс при пероральном введении будесонида в дозах до 50 мкг/кг (примерно 0,5 и 0,1 ингаляционной МРДЧ в расчете на единицу площади поверхности тела). В двух дополнительных двухлетних исследованиях у самцов крыс линии Фишера и Спрег-Доули будесонид не вызывал развития глиом в дозе 50 мкг/кг, введенной перорально (примерно 0,5 и 0,1 ингаляционной МРДЧ соответственно в расчете на единицу площади поверхности тела). Однако у самцов крыс линии Спрег-Доули будесонид вызвал статистически значимое увеличение частоты гепатоцеллюлярных опухолей при пероральной дозе 50 мкг/кг (примерно 0,5 и 0,1 ингаляционной МРДЧ в расчете на единицу площади поверхности тела). Одновременно с этим эталонные ГКС (преднизолон и триамцинолона ацетонид) в этих двух исследованиях показали схожие результаты.
В 91-недельном исследовании у мышей будесонид не вызывал увеличения канцерогенеза, связанного с лечением, при пероральных дозах до 200 мкг/кг (примерно в 0,1 ингаляционной МРДЧ в расчете на единицу площади поверхности тела).
Будесонид не был мутагенным или кластогенным в тестах Эймса, мутационном тесте на Salmonella, микроядерном тесте на мышах, тесте на клетках лимфомы мыши, тесте на аберрацию хромосом в лимфоцитах человека, тесте на рецессивную летальность в Drosophila melanogaster и при анализе репарации ДНК в культуре гепатоцитов крыс.
Не выявлено влияния на фертильность у крыс при п/к введении будесонида в до 80 мкг/кг (примерно эквивалентно ингаляционной МРДЧ у взрослых в расчете на единицу площади поверхности тела). Однако это привело к снижению пренатальной жизнеспособности и жизнеспособности потомства при рождении и в период лактации, а также к снижению прироста массы тела у матерей при п/к введении в дозе 20 мкг/кг и выше (примерно 0,2 ингаляционной МРДЧ в расчете на единицу площади поверхности тела). При дозе 5 мкг/кг таких эффектов не наблюдалось (примерно 0,05 ингаляционной МРДЧ у взрослых в расчете на единицу площади поверхности тела).
Клинические исследования
Три двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследования с параллельными группами продолжительностью 12 нед каждое были проведены в США с участием 1018 педиатрических больных (657 мужского пола и 361 женского пола) в возрасте от 6 мес до 8 лет (798 были представителями европеоидной расы, 140 — афроамериканцами, 56 — латиноамериканцами, 3 — монголоидной расы и 21 — других этнических групп) с хронической бронхиальной астмой различной продолжительности заболевания (от 2 до 107 мес) и тяжести течения. Дозы 0,25, 0,5 и 1 мг, вводимые 1 или 2 раза в день, сравнивали с плацебо, чтобы получить информацию о соответствующих дозах, которые эффективны при различной степени тяжести бронхиальной астмы. Для введения ингаляционной формы будесонида пациентам использовали небулайзер Pari-LC-Jet Plus (с маской для лица или мундштуком), подключенный к компрессору Pari Master. Сопервичными конечными точками были баллы ночных и дневных симптомов астмы (по шкале 0–3). Улучшения рассмотривались с точки зрения основных переменных эффективности изменений, по сравнению с исходным уровнем до периода двойного слепого лечения, в баллах симптомов астмы в ночное и дневное время (шкала 0–3), как записано в дневниках пациентов. Исходный уровень был определен как среднее значение за последние 7 дней до рандомизации. Период двойного слепого лечения определялся как среднее значение периода лечения за 12 нед. Каждая из пяти доз, обсуждаемых ниже, была изучена в одном или двух, но не во всех трех исследованиях, проведенных в США.
Результаты трех контролируемых клинических исследований рекомендуемых доз будесонида (от 0,25 до 0,5 мг 1 или 2 раза в сутки или 1 мг 1 раз в сутки до общей суточной дозы 1 мг) у 946 пациентов в возрасте от 12 мес до 8 лет представлены ниже. Статистически значимое снижение ночных и дневных симптомов астмы наблюдалось при использовании ингаляций будесонида в дозе 0,25 мг 1 раз в день (одно исследование), 0,25 мг 2 раза в день и 0,5 мг 2 раза в день по сравнению с плацебо. Использование ингаляций будесонида привело к статистически значимому снижению либо ночных или дневных симптомов, но не и тех и других сразу, в дозах 1 мг 1 раз в день и 0,5 мг 1 раз в день (одно исследование). Снижение симптомов в ответ на ингаляции будесонида зависело от половых и возрастных показателей. Статистически значимое снижение потребности в терапии бронходилататорами короткого действия также наблюдалось при всех дозах ингаляций будесонида в этом исследовании.
Улучшения в функции легких были связаны с ингаляциями будесонида в подгруппе пациентов, способных выполнять функциональное тестирование легких. Статистически значимое увеличение было замечено для ОФВ1 при ингаляции будесонида в дозе 0,5 мг 1 раз в день и 1 мг 1 раз в день (одно исследование), 0,5 мг 2 раза в день и утренней максимальной скорости выдоха (МСВ) при ингаляции будесонида в дозе 1 мг 1 раз в день (одно исследование), 0,25 мг 2 раза в день и 0,5 мг 2 раза в день, по сравнению с группой плацебо.
Численное снижение баллов по ночным и дневным симптомам (шкала 0–3) астмы наблюдалось в течение 2–8 дней, хотя максимальная эффективность не была достигнута в течение 4–6 нед после начала лечения. Снижение баллов по ночным и дневным симптомам астмы сохранялось на протяжении 12 нед двойных слепых исследований.
Пациенты, не получавшие ранее ингаляционную терапию ГКС. Эффективность применения ингаляций будесонида в дозах 0,25, 0,5 и 1 мг 1 раз в день оценивали у 344 педиатрических пациентов в возрасте от 12 мес до 8 лет с легкой и умеренной стойкой бронхиальной астмой (средний балл ночных симптомов астмы в группах лечения варьировал от 1,07 до 1,34), которая плохо контролировалась применением только короткодействующих бронходилататоров. Изменения от исходного уровня до 12-й нед исследования в баллах по ночным симптомам астмы демонстрируют статистически значимое снижение приступов (в баллах) в ночное время у пациентов, получавших ингаляции будесонида, по сравнению с группой плацебо. Аналогичное снижение наблюдалось и для дневных симптомов астмы (в баллах).
Пациенты, ранее получавшие ингаляционную терапию ГКС. Эффективность ингаляционной формы будесонида в дозах 0,25 и 0,5 мг 2 раза в день оценивали у 133 больных бронхиальной астмой детей в возрасте от 4 до 8 лет, ранее получавших ингаляции ГКС (средний ОФВ1 79,5%, расчетный; средний балл ночных симптомов астмы группы лечения варьировал от 1,04 до 1,18, средняя базовая доза беклометазона дипропионата 265 мкг/сут (диапазон 42–1008 мкг/сут), средняя базовая доза ацетонида триамцинолона 572 мкг/сут (диапазон 200–1200 мкг/сут). Изменения тяжести ночных симптомам астмы (в баллах) от исходного уровня показали статистически значимое снижение ночных симптомов астмы у пациентов, получавших ингаляции будесонида, по сравнению с плацебо. Аналогичное снижение наблюдалось и для дневных симптомов астмы (в баллах).
Статистически значимое увеличение ОФВ1 по сравнению с плацебо наблюдалось при ингаляциях будесонида в дозе 0,5 мг 2 раза в день и утренней МСВ для обеих доз (0,25 и 0,5 мг 2 раза в день).
Пациенты, получавшие ингаляционную форму будесонида 1 или 2 раза в день. Эффективность ингаляций будесонида в дозах 0,25 мг 1 раз в день, 0,25 мг 2 раза в день, 0,5 мг 2 раза в день и 1 мг 1 раз в день, была оценена у 469 педиатрических пациентов в возрасте от 12 мес до 8 лет (средний исходный балл ночных симптомов астмы в группах лечения варьировал от 1,13 до 1,31). Приблизительно 70% пациентов ранее не получали ингаляционных ГКС. Изменения для ночных симптомов астмы от исходного уровня при ингаляциях будесонида в дозах 0,25 и 0,5 мг 2 раза в день и 1 мг 1 раз в день показали статистически значимое снижение приступов астмы в ночное время суток по сравнению с плацебо. Аналогичное снижение при оценке симптомов астмы также наблюдалось и в дневное время суток.
Ингаляции будесонида в дозе 0,5 мг 2 раза в день привели к статистически значимому увеличению по сравнению с плацебо ОФВ1 и в дозах 0,25 и 0,5 мг 2 раза в день и 1 мг 1 раз в день — МСВ в первой половине дня.
Полученные результаты подтверждают эффективность одной и той же номинальной дозы ингаляционной формы будесонида, вводимой в режиме 1 или 2 раза в день, при рассмотрении всех факторов более убедительны доказательства для применения будесонида 2 раза в день.
Показания к применению
Бронхиальная астма (поддерживающее лечение и в качестве профилактической терапии).
Противопоказания
Гиперчувствительность к будесониду, первичное лечение астматического статуса или других острых эпизодов астмы, когда требуются интенсивные реанимационные мероприятия.
Ограничения к применению
Ингаляционные формы будесонида не показаны для купирования острого бронхоспазма.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения ингаляционной формы будесонида у беременных женщин не проводились. Тем не менее есть опубликованные данные исследований по применению будесонида у беременных женщин. Проспективные эпидемиологические исследования с участием беременных женщин свидетельствуют об отсутствии повышенного риска возникновения патологий и врожденных пороков развития в результате применения ингаляционной формы будесонида во время беременности.
Оценочный фоновый риск возникновения основных врожденных пороков развития и выкидышей при клинически установленной беременности в США составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
У женщин с плохо или умеренно контролируемой бронхиальной астмой существует повышенный риск перинатальных неблагоприятных исходов, таких как преэклампсия у матери и недоношенность, малый вес при рождении и маленький срок гестации для новорожденного. Беременные женщины, страдающие бронхиальной астмой, должны находиться под пристальным наблюдением и при необходимости корректировать медикаментозное лечение для поддержания оптимального контроля над астмой.
Отсутствуют данные о влиянии ингаляционной формы будесонида на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию. Будесонид, как и другие ингаляционные ГКС, присутствует в грудном молоке. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует рассматривать в совокупности с клинической потребностью матери в применении ингаляций будесонида и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для младенца, находящегося на грудном вскармливании, от применения ингаляционных ГКС или состояния матери по поводу основного заболевания. Исследования будесонида при способе доставки через порошковый ингалятор указывают на то, что общая суточная доза будесонида, получаемая младенцем с грудным молоком, составляет приблизительно от 0,3 до 1% дозы, вдыхаемой матерью. Уровень будесонида в образцах плазмы, полученных от пяти младенцев примерно через 90 мин после грудного вскармливания (примерно через 140 мин после применения будесонида матерью), был ниже поддающегося количественному измерению (<0,02 нмоль/л у четырех и <0,04 нмоль/л у одного младенца).
Побочные действия
Результаты клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, данные о побочных реакциях, наблюдаемые в одном клиническом исследовании, не могут быть напрямую сопоставлены с результатами, полученными в другом клиническом исследовании, и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Частота побочных реакций, приведенных в таблице 1, основана на результатах трех двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований, проведенных в США, в которых участвовали 945 пациентов в возрасте от 12 мес до 8 лет, получавших ингаляции будесонида (от 0,25 до 1 мг/сут в течение 12 нед), или плацебо. Профиль нежелательных явлений для ингаляций будесонида был сопоставим с результатами, полученными в группе плацебо. В таблице приведены побочные реакции, возникавшие с частотой ≥3% безотносительно к лечению у пациентов, получавших ранее бронхолитические ЛС и/или ингаляции ГКС.
Таблица 1
Побочные реакции, возникавшиие с частотой ≥3% при применении ингаляций будесонида по сравнению с плацебо
| Побочная реакция | Плацебо (n=227), % | Будесонид 0,25 мг/сут (n=178), % | Будесонид 0,5 мг/сут (n=223), % | Будесонид 1 мг/сут (n=317), % |
| Со стороны органов дыхания | ||||
| Инфекция дыхательных путей | 36 | 34 | 35 | 38 |
| Ринит | 9 | 7 | 11 | 12 |
| Кашель | 5 | 5 | 9 | 8 |
| Нарушения механизма резистентности | ||||
| Отит среднего уха | 11 | 12 | 11 | 9 |
| Вирусная инфекция | 3 | 4 | 5 | 3 |
| Кандидоз | 2 | 4 | 3 | 4 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Гастроэнтерит | 4 | 5 | 5 | 5 |
| Рвота | 3 | 2 | 4 | 4 |
| Диарея | 2 | 4 | 4 | 2 |
| Боль в животе | 2 | 3 | 2 | 3 |
| Со стороны органа слуха и вестибулярные нарушения | ||||
| Воспаление среднего уха | 4 | 2 | 4 | 5 |
| Со стороны системы гемостаза | ||||
| Носовое кровотечение | 1 | 2 | 4 | 3 |
| Со стороны органа зрения | ||||
| Конъюнктивит | 2 | <1 | 4 | 2 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Сыпь | 3 | <1 | 4 | 2 |
Ниже перечислены побочные реакции, возникавшие с частотой от 1 до < 3% и чаще, чем при применении плацебо, по крайней мере в одной группе пациентов, получавших ингаляции будесонида.
Со стороны крови и лимфатической системы: цервикальная лимфаденопатия.
Со стороны органа слуха и расстройства лабиринта уха: боль в ухе.
Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенная утомляемость, гриппоподобные реакции.
Со стороны иммунной системы: аллергическая реакция.
Инфекции: глазная инфекция, вирус простого герпеса, инфекция наружного уха.
Травмы, отравление и ятрогенные осложнения: перелом.
Со стороны обмена веществ и питания: анорексия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия.
Со стороны нервной системы: гиперкинезия.
Нарушения со стороны психики: эмоциональная лабильность.
Со стороны органов дыхания и средостения: боль в груди, дисфония, стридор.
Со стороны и подкожных тканей: контактный дерматит, экзема, гнойничковая сыпь, зуд, пурпура.
Частота перечисленных побочных явлений была сопоставимой у 447 пациентов, получавших ингаляции будесонида (средняя доза от 0,5 до 1 мг/сут), и 223 пациентов, получавших стандартную терапию и находящихся под наблюдением в течение одного года в трех открытых клинических исследованиях.
Пострегистрационные наблюдения
Следующие побочные реакции были отмечены в пострегистрационном периоде. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием будесонида. Некоторые из этих побочных реакций, возможно, также наблюдались в клинических исследованиях с ингаляционной формой будесонида.
Со стороны эндокринной системы: симптомы гипо- и гиперкортицизма.
Со стороны органа зрения: катаракта, глаукома, повышенное ВГД.
Со стороны организма в целом: лихорадка, боль.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, включая анафилаксию, ангионевротический отек, бронхоспазм, сыпь, контактный дерматит и крапивницу.
Инфекции: синусит, фарингит, бронхит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: сосудистый некроз головки бедра, остеопороз, замедление роста.
Со стороны нервной системы: головная боль.
Нарушения со стороны психики: психиатрические симптомы, включая психоз, депрессию, агрессивные реакции, раздражительность, нервозность, беспокойство и тревогу.
Со стороны органов дыхания и средостения: кашель, дисфония и раздражение горла.
Со стороны кожи и подкожных тканей: петехии на коже, раздражение кожи лица.
Взаимодействие
Ингибиторы CYP3А4. Основной путь метаболизма ГКС, включая будесонид, происходит с участием изофермента CYP3А4. После перорального приема кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, концентрация перорально вводимого будесонида в плазме крови увеличивается. Одновременное применение ингибитора CYP3A4 может ингибировать метаболизм будесонида и усиливать его системное воздействие. Следует проявлять осторожность при совместном применении ингаляционной формы будесонида и кетоконазола и других известных сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нельфинавир, саквинавир, телитромицин).
Циметидин. Циметидин, являющийся неспецифическим ингибитором изоферментов СYP450, при рекомендованных дозах оказывал заметное, но клинически незначимое влияние на фармакокинетику пероральной формы будесонида.
Передозировка
Вероятность развития острых токсических эффектов после передозировки ингаляционной формы будесонида крайне низка. При длительном применении ингаляционных ГКС в избыточных дозах могут возникнуть системные эффекты, такие как гиперкортикоз или замедление роста.
Способ применения и дозы
Ингаляционно, рекомендуемая начальная и максимальная суточная доза будесонида зависят от степени тяжести течения бронхиальной астмы.
Меры предосторожности
Местное действие
В клинических исследованиях с применением будесонида у некоторых пациентов отмечались локальные очаги инфекции Candida albicans во рту и глотке. Частота возникновения локальных очагов инфекции Candida albicans сопоставима между группой плацебо и группой пациентов, получавших будесонид. Развитие локальной инфекции может потребовать лечения местными или системными противогрибковыми ЛС и/или прекращения применения будесонида. Пациентам следует промывать рот после вдыхания аэрозоля будесонида.
Ухудшение состояния здоровья и остро возникшие эпизоды астмы
Будесонид не является бронходилататором и не показан для купирования острого бронхоспазма или других остро возникших эпизодов астмы.
Пациенты должны быть проинструктированы о том, чтобы немедленно связаться со своим врачом, если во время лечения с помощью ингаляционной формы будесонида происходят эпизоды астмы, при которых нет реакции на обычные дозы бронходилататоров. Во время таких эпизодов пациентам может потребоваться лечение пероральными ГКС.
Реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия
Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, сыпь, контактный дерматит, крапивницу, ангионевротический отек и бронхоспазм были зарегистрированы при использовании будесонида. Следует немедленно прекратить лечение будесонидом, если такие реакции возникают.
Иммуносупрессия
Пациенты, получающие ЛС, подавляющие иммунную систему, более восприимчивы к инфекции, чем здоровые люди. Инфекции вируса ветряной оспы и кори, например, могут иметь более серьезное или даже фатальное течение у восприимчивых детей или взрослых, получающих ГКС. Дети и взрослые, которые не перенесли эти заболевания, должны быть в обязательном порядке вакцинированы и обязательно соблюдать меры эпидемиологической профилактики инфекционных заболеваний. Неизвестно, каким образом доза, способ и продолжительность введения ГКС влияют на риск развития генерализованной инфекции. Вклад основного заболевания и/или предшествующего лечения ГКС в увеличение риска также неизвестен. При возникновении инфекции вируса ветряной оспы может быть назначена терапия с использованием Ig к ветряной оспе или комбинированного в/в Ig, в зависимости от ситуации. При инфицировании вирусом кори могут быть показаны профилактические меры с использованием объединенных в/м Ig. При инфицировании вирусом ветряной оспы может быть рассмотрена возможность лечения противовирусными ЛС.
Клиническое течение инфекции вируса ветряной оспы или кори у пациентов, получающих ингаляционные ГКС, не изучалось. Тем не менее в клиническом исследовании изучалась иммунная реакция больных астмой в возрасте от 12 мес до 8 лет, которые получали будесонид. В открытом клиническом нерамдонизированном исследовании изучался иммунный ответ на вакцину против вируса ветряной оспы у 243 больных астмой детей в возрасте от 12 мес до 8 лет, которые получали ингаляции будесонида в дозе от 0,25 до 1 мг/сут (n=151) или находились на некортикостероидной терапии (n=92) (т.е. бета-2 агонисты, антагонисты ЛТ-рецепторов, кромогликаты). Доля пациентов, у которых возник титр серопротекторных антител ≥5 в ответ на вакцинацию, у получавших ингаляции будесонида (85%), и у получавших некортикостероидную терапию астмы (90%), была одинаковой. Ни у одного пациента, получавшего будесонид, в результате вакцинации не развилась инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы.
Ингаляционные ГКС следует применять с осторожностью или вообще не использовать у пациентов с активной или латентной туберкулезной инфекцией дыхательных путей с нелеченными системными грибковыми, бактериальными, вирусными или паразитарными инфекциями или офтальмогерпесом.
Переход с системной терапии ГКС
Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, которые переходят от системной терапии ГКС к применению ингаляций, т.к. в клинических исследованиях имели место случаи смерти от надпочечниковой недостаточности у пациентов с астмой во время и после перехода от применения системных ГКС к ингаляционным ГКС, обладающим меньшей системной активностью. После отмены системных ГКС требуется несколько месяцев для восстановления функции оси ГГН.
Пациенты, которые ранее получали преднизолон (или его эквивалент) в дозе 20 мг и более в день, могут быть наиболее восприимчивы, особенно после почти полной отмены системного ГКС.
В период подавления оси ГГН у пациентов могут наблюдаться признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности при воздействии травмы, операции, инфекции (в частности, гастроэнтерит) или других состояний, связанных с тяжелой потерей электролитов. Хотя ингаляционные формы будесонида могут обеспечить контроль симптомов астмы во время этих эпизодов, в рекомендованных дозах в кровоток поступает меньше стероида, чем при введении нормальных физиологических количеств системных ГКС, и не обеспечивается необходимая минералокортикоидная активность, требующаяся для преодоления этих чрезвычайных ситуаций.
В периоды стресса или тяжелого приступа астмы пациенты, которым отменены системные ГКС, должны быть проинструктированы о том, что необходимо немедленно возобновить прием пероральных ГКС (в больших дозах) и связаться со своим врачом для получения дальнейших инструкций. Эти пациенты также должны быть проинструктированы о том, что необходимо иметь при себе медицинские документы, удостоверяющие, что им могут понадобиться дополнительные системные ГКС в периоды стресса или тяжелого приступа астмы.
Пациенты, нуждающиеся в пероральных ГКС, должны постепенно уменьшать дозу системных ГКС для перехода на ингаляционную форму будесонида. Первоначально, ингаляции будесонида должны использоваться одновременно с обычной поддерживающей дозой системных ГКС у пациента. Примерно через неделю может быть начата постепенная отмена системного ГКС путем уменьшения суточной или альтернативной суточной дозы. Дальнейшие постепенные сокращения могут быть продолжены после интервала в одну или две недели, в зависимости от реакции пациента. В целом это снижение не должно превышать 25% от дозы преднизолона или его эквивалента. Настоятельно рекомендуется медленно проводить отмену системной терапии.
Функция легких (ОФВ1 или утренняя МСВ) при использовании бета-агонистов и наличии симптомов астмы должны тщательно контролироваться во время отмены пероральных ГКС. В дополнение к мониторингу признаков и симптомов астмы следует наблюдать за состоянием пациентов с признаками и симптомами надпочечниковой недостаточности, такими как усталость, вялость, слабость, тошнота и рвота, а также гипотензия.
Переход пациентов от системной терапии ГКС к ингаляциям будесонида может привести к проявлению признаков аллергических или других иммунологических состояний, ранее подавленных системной терапией ГКС, например, таких как ринит, конъюнктивит, эозинофильные состояния, экзема и артрит.
Во время отмены пероральных ГКС пациенты могут испытывать симптомы отмены (например, боль в суставах и/или мышцах, вялость, депрессия), несмотря на поддержание или даже улучшение дыхательной функции.
Гиперкортицизм и подавление функциии надпочечников
Ингаляционная форма будесонида часто позволяет контролировать симптомы астмы с меньшим подавлением функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, чем терапевтически эквивалентные пероральные дозы преднизолона. Так как индивидуальная чувствительность к воздействию на секрецию кортизола существует, врачи должны учитывать эту информацию при назначении ингаляционной формы будесонида. Из-за возможности системного действия ингаляционных ГКС у пациентов, получающих ингаляции будесонида, следует внимательно контролировать появление любых признаков проявления системных эффектов глюкокортикостероидов. Особое внимание следует уделять наблюдению за пациентами после операции или в периоды стресса для выявления признаков недостаточной функции надпочечников. Возможно, что системные эффекты кортикостероидов, такие как гиперкортикортицизм и подавление функции надпочечников (включая адреналовый криз), могут появиться у небольшого числа пациентов, особенно когда будесонид вводят в более высоких дозах, чем рекомендовано, в течение длительного периода времени. Если такие эффекты происходят, дозы ингаляций будесонида должны быть снижены медленно, в соответствии с принятыми процедурами для системных кортикостероидов и для лечения астмы.
Снижение МПКТ
Снижение МПКТ наблюдалось при длительном введении ингаляционных ГКС. Клиническая значимость небольших изменений плотности костной ткани по отношению к долгосрочным исходам неизвестна. Пациенты с основными факторами риска снижения МПКТ, такими как длительная иммобилизация, семейный анамнез остеопороза, плохое питание или хроническое применение ЛС, способных уменьшить костную массу (например, противосудорожные ЛС и ГКС), должны находиться под наблюдением и лечиться с соблюдением установленных стандартов ухода за больными.
Влияние на рост
Ингаляционные ГКС, в т.ч. будесонид, могут приводить к снижению скорости роста при назначении педиатрическим пациентам. Следует осуществлять мониторинг роста пациентов детского возраста, получающих ингаляционные формы будесонида в обычном порядке (например, с помощью измерения роста). Для минимизации системного эффекта от применения ингаляционных ГКС, включая будесонид, каждому пациенту следует назначать самую низкую эффективную дозу.
Глаукома и катаракта
Сообщалось о случаях развития глаукомы, повышения ВГД и катаракты после длительного применения ингаляционных ГКС, включая будесонид. Поэтому у пациентов с изменением зрения или с повышенным ВГД, глаукомой и/или катарактой в анамнезе требуется тщательное наблюдение офтальмолога.
Парадоксальный бронхоспазм
Как и в случае с другими ингаляционными ЛС для лечения астмы, бронхоспазм может возникнуть после применения будесонида, проявляясь нарастанием дыхательной недостаточности и усилением свистящего дыхания. Если после приема дозы ингаляционной формы будесонида возникает острый бронхоспазм, его следует немедленно лечить с помощью короткодействующего ингаляционного бронхолитика. Применение будесонида должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.
Эозинофильные заболевания и синдром Черджа-Стросса
В редких случаях у пациентов, получающих ингаляции ГКС, могут наблюдаться системные эозинофильные состояния. У некоторых из этих пациентов имеются клинические признаки васкулита, соответствующие синдрому Черджа-Стросса, который часто лечится системной терапией ГКС. Эти явления обычно, но не всегда, связаны с сокращением и/или прекращением пероральной терапии ГКС после введения ингаляционных ГКС. Медицинские работники должны быть внимательны к появлению эозинофилии, сыпи, признаков васкулита, ухудшению легочных симптомов, сердечных осложнений и/или невропатии, возникающих у этих пациентов. Причинная связь между применением будесонида и этими состояниями не установлена.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность лечения детей в возрасте от 6 до 12 мес недостаточно изучены. Установлена безопасность и эффективность применения будесонида у детей в возрасте от 12 мес до 8 лет.
Было проведено 12-недельное исследование с участием 141 педиатрического пациента в возрасте от 6 до 12 мес с бронхиальной астмой легкой или умеренной степени тяжести или рецидивирующими/непрекращающимися свистящими хрипами. Все пациенты были рандомизированы. Пациенты получали 0,5 или 1 мг будесонида в виде ингаляций или плацебо 1 раз в день. Функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы оценивали с помощью теста АКТГ-стимуляции в начале и конце исследования, и средние изменения от исходного уровня в этого параметре не указывают на подавление функции надпочечников у пациентов, которые получили будесонид, по сравнению с плацебо. Пневмония наблюдалась чаще у пациентов, получавших ингаляции будесонида в дозе 0,5 и 1 мг, чем у пациентов, получавших плацебо (n=2, 1 и 0 соответственно).
В этом 12-недельном исследовании также было отмечено дозозависимое влияние на замедление роста. У детей в группе плацебо средний прирост был 3,7 см через 12 нед по сравнению с 3,5 и 3,1 см в группах, получавших будесонид в дозе 0,5 и 1 мг соответственно. Эти данные подтверждают, что использование ингаляционной формы будесонида у младенцев в возрасте от 6 до 12 мес может привести к развитию системных эффектов, и согласуются с выводами о замедлении роста в других исследованиях с ингаляционными ГКС.
Контролируемые клинические исследования показали, что применение ингаляционных ГКС может привести к снижению скорости роста у пациентов детского возраста. В этих исследованиях среднее снижение скорости роста составило приблизительно 1 см в год (в диапазоне от 0,3 до 1,8 см в год) и, по-видимому, связано с дозой и продолжительностью воздействия. Этот эффект наблюдался при отсутствии лабораторных доказательств подавления оси ГГН, что свидетельствует о том, что скорость роста является более чувствительным индикатором системного воздействия ГКС у пациентов детского возраста, чем некоторые широко используемые тесты функции этой системы. Долгосрочные последствия такого снижения скорости роста, связанные с ингаляциями ГКС, в т.ч. влияние на конечный рост взрослого человека, неизвестны. Потенциал «наверстывания» роста после прекращения применения ингаляционных ГКС, пока достаточно не изучен.
У детей в возрасте 5–12 лет, страдающих бронхиальной астмой, в группе получавших будесонид в дозе 200 мкг 2 раза в день (n=311) к концу первого года наблюдалось снижение роста на 1,1 см по сравнению с детьми, получавшими плацебо (n=418), разница между этими двумя группами лечения не увеличивалась далее в течение трех лет дополнительного лечения. К концу 4-летней терапии у детей, получавших ингаляции будесонида, и у детей, получавших плацебо, была аналогичная скорость роста. Рост педиатрических пациентов, получающих ингаляционные ГКС, в т.ч. ингаляционную форму будесонида, должен контролироваться в обычном порядке (например, с помощью измерения роста). Для минимизации системного эффекта ингаляционных ГКС, включая будесонид, каждому пациенту следует давать наименьшую эффективную дозу.
Пожилой возраст. Из 215 пациентов в 3 клинических исследованиях ингаляционной формы будесонида у взрослых пациентов, 65 человек (30%) были в возрасте 65 лет и старше, а 22 (10%) — 75 лет и старше. В этих исследованиях, а также в ходе клинического применения не наблюдалось различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов.
Печеночная недостаточность. Формальные фармакокинетические исследования с использованием ингаляционной формы будесонида не проводились у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако, поскольку будесонид преимущественно метаболизируется в печени, нарушение функции печени может привести к накоплению будесонида в плазме крови. Поэтому пациенты с заболеваниями печени должны находиться под пристальным наблюдением.
Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Антихолинергические средства.
Код ATX: R03BB04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Тиотропий — специфический антагонист мускариновых рецепторов длительного действия. Он обладает сходным сродством к М1-М5 подтипам рецепторов. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами гладкой мускулатуры бронхов, блокируя бронхокостриктивный эффект ацетилхолина, что приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры и бронходилатации. Эффект является дозозависимым и сохраняется более 24 часов. Являясь N-четвертичным холиноблокатором, тиотропия бромид при ингаляционном введении оказывает местное селективное действие на бронхи, демонстрируя приемлемый терапевтический диапазон доз без возникновения системных антихолинергических эффектов.
Фармакодинамические эффекты
Высвобождение тиотропия из связи с М3-рецепторами происходит очень медленно, что приводит к достоверно более длительному периоду полувыведения по сравнению с ипратропием. В исследовании in vitro установлено более быстрое высвобождение тиотропия из связи с М2-рецепторами, чем из связи с М3-рецепторами, что приводит к фармакокинетически обусловленному селективному действию препарата в отношении М3 подтипа рецепторов по сравнению с Мг подтипом. Высокая активность, очень медленное высвобождение из связи с рецептором и местное селективное действие при ингаляционном введении приводит к клинически достоверному длительному бронходилатирующему действию тиотропия у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой.
Клиническая эффективность и безопасность при ХОБЛ
Программа клинических исследований III фазы включала два одногодичных, два 12-недельных и два 4-недельных рандомизированных двойных слепых исследования с участием 2901 пациента с ХОБЛ (из них 1038 пациентов получали тиотропий в дозе 5 мкг). 1-летняя программа состояла из двух плацебо-контролируемых исследований. Два 12-недельных исследования проводили с активным контролем (ипратропий) и с плацебо контролем. Все шесть исследований включали исследование функции легких. Кроме того, два 1-годичных исследования включали изучение влияния на выраженность одышки, качество жизни и развитие обострений.
Плацебо-контролируемые исследования
Функция легких Применение тиотропия раствора для ингаляций один раз в сутки приводило к достоверному улучшению функции легких (объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)) в течение 30 минут после ингаляции первой дозы по сравнению с плацебо (среднее значение повышения ОФВ1 на 30 минуте: 0,113 литра; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,102-0,125 литра, р <0,0001). Улучшение функции легких сохранялось в течение 24 часов по сравнению с плацебо (среднее значение повышения ОФВ1: 0,122 литра, 95% ДИ: 0,106-0,138 литра, р <0,0001).
Фармакодинамически стабильное состояние достигалось в течение одной недели.
При использовании СПИРИВА РЕСПИМАТ достоверно повышалась пиковая скорость выдоха (ПСВ), измеренная у пациентов ежедневно утром и вечером, по сравнению с плацебо (среднее значение улучшения ПСВ: утром — 22 л/мин.; 95% ДИ: 18-55 л/мин., р <0,0001; вечером — 26 л/мин.; 95% ДИ: 23-30 л/мин., р <0,0001). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ приводило к уменьшению необходимости использования средств для купирования бронхоспазма по сравнению с плацебо (среднее снижение использования средств для купирования бронхоспазма — 0,66 случая в сутки, 95% ДИ: 0,51-0,81 случая в сутки, р <0,0001).
Бронхолитический эффект СПИРИВА РЕСПИМАТ сохранялся на протяжении года применения без появления признаков развития толерантности.
Одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, обострения ХОБЛ в исследованиях продолжительностью 1 год
Одышка
СПИРИВА РЕСПИМАТ достоверно уменьшал выраженность одышки (при оценке с использованием индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (улучшение составило в среднем 1,05 единиц, 95% ДИ: 0,73-1,38 единиц, р <0,0001). Улучшение сохранялось на протяжении всего периода лечения.
Качество жизни, связанное со здоровьем
Улучшение среднего общего балла оценки пациентом качества жизни (по оценке с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия) при приеме СПИРИВА РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо к концу 1-го года обоих исследований составило 3,5 единицы (95% ДИ: 2,1-4,9, р <0,0001). Снижение значения на 4 единицы считается клинически значимым.
Обострения ХОБЛ
В трех одногодичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях терапия СПИРИВА РЕСПИМАТ привела к достоверному снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострением ХОБЛ считали «комплекс по крайней мере двух событий/симптомов со стороны дыхательной системы продолжительностью три дня или более, требующих коррекции терапии (назначение антибиотиков и/или системных кортикостероидов и/или значительному изменению дозирования принимаемых лекарственных средств)». Терапия СПИРИВА РЕСПИМАТ привела к достоверному снижению риска госпитализации в связи с обострением ХОБЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании среди пациентов с обострением).
Объединенный анализ двух исследований III фазы и отдельный анализ дополнительного исследования влияния на частоту обострений представлены в таблице 1. В указанных исследованиях разрешалось применение лекарственных препаратов, влияющих на дыхательную систему (быстродействующие бета- агонисты, ингаляционные глюкокортикостероиды, ксантины), кроме антихолинергических средств и бета-агонистов длительного действия. Применение бета-агонистов длительного действия допускалось дополнительно при обострении.
Таблица 1 Статистический анализ обострений и госпитализаций в связи с обострением у пациентов с ХОБЛ от средней до тяжелой степени
| Исследование (Nспирива, Nплацебо) | Конечная точка | СПИРИВА РЕСПИМАТ | Плацебо | % снижения риска (95% ДИ)а | р-значение |
| 1-годичное исследование III фазы, объединенный анализd (670, 653) | Количество дней до развития первого обострения ХОБЛ | 160а | 86а | 29 (16-40)b | <0,0001b |
| Среднее количество случаев обострения на пациента в год | 0,78c | 1,00c | 22 (8-33)c | 0,002c | |
| Время до первой госпитализации в связи с обострением ХОБЛ | 25 (-16-51)b | 0,20b | |||
| Среднее количество госпитализаций в связи с обострением на пациента в год | 0,09c | 0,11c | 20 (-4-38)° | 0,096c | |
| 1-годичное исследование влияния на частоту обострений, IIIb фаза (1939,1953) | Количество дней до развития первого обострения ХОБЛ | 169а | 119а | 31 (23-37)b | <0,0001b |
| Среднее количество случаев обострения на пациента в год | 0,69c | 0,87c | 21 (13-28)c | <0,0001c | |
| Время до первой госпитализации в связи с обострением ХОБЛ | 27 (10-41)b | 0,003b | |||
| Среднее количество госпитализаций в связи с обострением на пациента в год | 0,12c | 0,15c | 19 (7-30)c | 0,004c |
а Время до первого явления: количество дней терапии до развития не менее одного обострения ХОБЛ/госпитализации в связи с обострением ХОБЛ у 25% пациентов. В исследовании А обострение у 25% пациентов в группе плацебо зарегистрировано на 112 день от начала терапии, в то время как в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ развитие обострения у 25% пациентов зарегистрировано на 173 день (р =0,09); в исследовании В обострение зарегистрировано у 25% пациентов в группе плацебо на 74 день, в то время как в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ обострение у 25% пациентов зарегистрировано на 149 день (р <0,0001).
b Отношение рисков оценивали по модели пропорциональных рисков Кокса. Процент снижения риска =100(1 — отношение рисков).
с Регрессия Пуассона. Снижение риска =100(1 — относительный риск).
d Объединение проведено после разработки дизайна исследований. Конечная точка (обострение ХОБЛ) была достоверно выше в отдельных анализах обоих исследований продолжительностью 1 год.
Продолжительные исследования тиотропия с активным контролем
Долгосрочное крупномасштабное рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем и периодом наблюдения до 3 лет было проведено с целью сравнения эффективности и безопасности СПИРИВА с ингалятором РЕСПИМАТ и СПИРИВА с ингалятором ХандиХалер (5711 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ, 5694 пациентов получали СПИРИВА ХандиХалер). Первичными конечными точками были время до первого обострения ХОБЛ, время до наступления смертности от любых причин и, в субисследовании (906 пациентов), минимального ОФВ1 (перед введением дозы).
Время до наступления первого обострения ХОБЛ в ходе исследования было численно сопоставимо в группах СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА ХандиХалер (отношение рисков (СПИРИВА РЕСПИМАТ/СПИРИВА ХандиХалер) 0,98; 95% ДИ 0,93-1,03). Среднее количество дней до первого обострения ХОБЛ составило 756 дней для СПИРИВА РЕСПИМАТ и 719 дней для СПИРИВА ХандиХалер.
Бронхолитическое действие СПИРИВА РЕСПИМАТ продолжалось более 120 недель и было сходным с действием СПИРИВА ХандиХалер. Средняя разница в минимальном ОФВ1 для СПИРИВА РЕСПИМАТ в сравнении со СПИРИВА ХандиХалер составила -0,010 л (95% ДИ -0,038-0,018 л).
В пострегистрационном сравнительном исследовании TIOSPIR между СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА ХандиХалер продемонстрированы сходные показатели смертности от любых причин, включая отслеживаемое состояние здоровья, между исследуемыми группами (отношение рисков (СПИРИВА РЕСПИМАТ/СПИРИВА ХандиХалер) 0,96 с 95% ДИ 0,84-1,09). Экспозиция терапии соответственно составила 13135 и 13050 пациенто-лет.
В плацебо-контролируемых исследованиях с отслеживанием состояния здоровья до конца запланированного периода лечения у пациентов, получавших СПИРИВА РЕСПИМАТ, зарегистрировано цифровое увеличение смертности от всех причин в сравнении с плацебо (относительный риск (95% доверительный интервал) -1,33 (0,93, 1,92) при экспозиции терапии препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ, составляющей 2574 пациенто-лет; повышенное увеличение смертности наблюдалось у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма. У пациентов, получавших СПИРИВА ХандиХалер, наблюдалось снижение риска смертности на 13% (отношение рисков, включая отслеживание состояние здоровья (тиотропий/плацебо) =0,87; 95% ДИ, 0,76-0,99). Экспозиция терапии препаратом СПИРИВА ХандиХалер составляла 10927 пациeнто-лет. Повышение риска смертности не наблюдалось у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма в плацебо-контролируемом исследовании СПИРИВА ХандиХалер, а также в исследовании TIOSPIR по сравнению СПИРИВА РЕСПИМАТ и ХандиХалер.
Клиническая эффективность и безопасность при бронхиальной астме
Клиническая программа исследований III фазы у взрослых пациентов с персистирующей бронхиальной астмой включала два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 1 год с участием 907 пациентов с бронхиальной астмой (из них 453 пациента получали СПИРИВА РЕСПИМАТ) в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) с бета-агонистами длительного действия. Данные исследования включали оценку функции легких и тяжести приступов в качестве первичных точек.
PrimoTinA-исследования бронхиальной астмы
В двух исследованиях продолжительностью 1 год у пациентов с недостаточным контролем бронхиальной астмы на фоне базовой терапии ИГКС (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) и бета-агониста длительного действия дополнительное назначение СПИРИВА РЕСПИМАТ приводило к клинически достоверному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо.
На 24 неделе среднее повышение пиковой скорости выдоха и глубины ОФВ1 составило 0,110 л (95% ДИ: 0,063-0,158 л, р <0,0001) и 0,093 литра (95% ДИ: 0,050-0,137 л, р <0,0001) соответственно. Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.
В PrimoTinA-исследованиях бронхиальной астмы лечение пациентов с симптомами (N =453) ИГКС совместно с бета-агонистом длительного действия и тиотропием снижает риск развития тяжелых обострений астмы на 21% по сравнению с лечением пациентов (N =454) ИГКС совместно с бета-агонистом длительного действия и плацебо. Снижение числа тяжелых обострений астмы/пациент/год в среднем составило 20%.
Описанная терапия привела также к сокращению риска ухудшения течения бронхиальной астмы на 31% и снижению числа ухудшений течения астмы/пациент/год в среднем на 24% (см. таблицу 2).
Таблица 2 Обострения у пациентов с симптомами бронхиальной астмы на фоне приема ИГКС (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) и бета-агониста длительного действия (PrimoTinA — исследования бронхиальной астмы)
| Исследование | Конечная точка | СПИРИВА РЕСПИМАТ дополнительно к ИГКСа и бета-агонисту длительного действия (N =453) | Плацебо дополнительно к ИГКСа и бета-агонисту длительного действия (N =454) | Снижение риска, % (95% ДИ) | Р-значение |
| Два исследования III | Количество дней до | 282c | 226c | 21b (0, 38) | 0,0343 |
| фазы продолжительностью 1 год, объединенный анализ | первого тяжелого обострения астмы | ||||
| Среднее количество тяжелых обострений астмы/ пациента/год | 0,530 | 0,663 | 20d (0, 36) | 0,0458 | |
| Количество дней до первого ухудшения течения астмы | 315c | 181c | 31b (18, 42) | <0,0001 | |
| Среднее количество ухудшений течения астмы/пациента/год | 2,145 | 2,835 | 24d (9, 37) | 0,0031 |
а ≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата
b Отношение рисков, доверительный интервал и p-значение получены в модели пропорциональных рисков Кокса с учетом терапии в качестве эффекта. Процент снижения риска =100 (1 — отношение рисков).
с Время до первого явления: количество дней терапии до появления у 25%/50% пациентов по крайней мере одного тяжелого обострения бронхиальной астмы/ухудшения течения бронхиальной астмы.
d Относительный риск получен при использовании регрессии Пуассона с LOG экспозицией (в годах) в качестве смещения. Процент снижения риска =100(1 — относительный риск).
Дети
Бронхиальная астма
Все исследования программы клинических исследований III фазы в отношении персистирующей астмы у пациентов детского возраста (1-17 лет) являлись рандомизироваными, двойными слепыми и плацебо-контролируемыми. Все пациенты получали фоновую терапию, включающую применение ИГКС.
Тяжелая бронхиальная астма
Подростки (12-17 лет)
В 12-недельном исследовании PensieTinA-asthma принимали участие 392 пациента (130 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема высоких доз ИГКС в комбинации с одним препаратом базисной терапии или средних доз ИГКС в комбинации с двумя препаратами базисной терапии.
Для пациентов в возрасте 12-17 лет высокая доза ИГКС определялась как доза > 800-1600 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата; средняя доза ИГКС — как 400-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата. Кроме того, пациенты в возрасте 12-14 лет могли получать дозу ИГКС > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата и минимально один препарат базисной терапии или 200 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата и минимально два препарата базисной терапии.
В данном исследовании применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии, однако различия между пиковым и минимальным ОФВ1 не были статистически достоверными.
На 12 неделе среднее повышение пикового и минимального ОФВ1 составило 0,090 литра (95% ДИ: -0,019-0,198 литра, р =0,1039) и 0,054 литра (95% ДИ: — 0,061-0,168 литра, р =0,3605) соответственно.
На 12 неделе лекарственный препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ значительно улучшал максимальную скорость выдоха, измеряемую в утреннее и вечернее время (утром — 17,4 л/мин.; 95% ДИ: 5,1-29,6 л/мин.; вечером — 17,6 л/мин.; 95% ДИ: 5,9-29,6 л/мин.).
Дети (6-11 лет)
В 12-недельном исследовании VivaTinA-asthma принимали участие 400 пациентов (130 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема высоких доз ИГКС в комбинации с одним препаратом базисной терапии или средних доз ИГКС в комбинации с двумя препаратами базисной терапии. Высокая доза ИГКС определялась как доза > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата, средняя доза ИГКС — как 200-400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата.
В данном исследовании применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.
На 12 неделе среднее повышение пикового и минимального ОФВ1 составило 0,139 литра (95% ДИ: 0,075-0,203 литра, р <0,0001) и 0,087 литра (95% ДИ: 0,019-0,154 литра, р =0,0117) соответственно.
Бронхиальная астма средней тяжести
Подростки (12-17 лет)
В 1-летнем исследовании RubaTinA-asthma принимали участие 397 пациентов (134 пациента получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема средних доз ИГКС (200-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата для пациентов в возрасте 12-14 лет или 400-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата для пациентов в возрасте 15-17 лет). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.
Дети (6-11 лет)
В 1-летнем исследовании CanoTinA-asthma принимали участие 401 пациент (135 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема средних доз ИГКС (200-400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.
Дети (1-5 лет)
Одно 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование II/III фазы (NinoTinA-asthma) было проведено с участием 101 ребенка (31 получал СПИРИВА РЕСПИМАТ) с бронхиальной астмой на фоне терапии ИГКС. У 98 пациентов для введения исследуемого лекарственного препарата использовался ингалятор с лицевой маской Aerochamber Plus Flow-Vu®.
Основная задача исследования заключалась в оценке безопасности; оценка эффективности носила экспериментальный характер.
Количество и процентное содержание пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях, независимо от наличия взаимосвязи, представлены в таблице 3. Количество нежелательных явлений при бронхиальной астме в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ было ниже по сравнению с группой плацебо. Экспериментальная оценка эффективности не показала различий между лекарственным препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ и плацебо.
Таблица 3 Количество пациентов с нежелательными явлениями, сообщенными для ≥ 5 пациентов в исследовании NinoTinA-asthma (дети в возрасте от 1 до 5 лет)
| N, группа плацебо (%) | N, СПИРИВА РЕСПИМАТ (%) | |
| Количество пациентов | 34(100,0) | 31 (100,0) |
| Пациенты, у которых выявлено любое нежелательное явление | 25 (73,5) | 18(58,1) |
| Назофарингит | 5 (14,7) | 2 (6,5) |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 1 (2,9) | 5(16,1) |
| Бронхиальная астма* | 10 (29,4) | 2 (6,5) |
| Лихорадка | 6(17,6) | 3 (9,7) |
* Термины низкого уровня словаря MedDRA под предпочтительным термином «Бронхиальная астма» включали либо «Обострившаяся астма», либо «Обострение астмы».
Клиническая эффективность и безопасность при муковисцидозе
Программа клинических исследований при муковисцидозе включала 3 многоцентровых исследования с участием 959 пациентов в возрасте от 5 месяцев и старше. Для пациентов младше 5 лет использовался ингалятор с лицевой маской (AeroChamber Plus®). Эти пациенты были включены в исследование только для оценки безопасности. В двух базовых исследованиях (исследование выбора оптимального режима дозирования II фазы и подтверждающее исследование III фазы) сравнивался эффект на функцию легких (процент предполагаемого ОФВ1 AUC0-4ч и минимального ОФВ1) СПИРИВА РЕСПИМАТ (тиотропий 5 мкг: 469 пациентов) по сравнению с плацебо (315 пациентов) в рандомизированных двойных слепых периодах продолжительностью 12 недель. Исследование III фазы также включало долгосрочное немаскированное продление терапии до 12 месяцев приема препарата. В этих исследованиях в качестве сопутствующей терапии были разрешены все препараты, влияющие на дыхательную систему, за исключением антихолинергических, например, бета-агонисты длительного действия, муколитики и антибиотики.
Эффект на функцию легких представлен в таблице 4. Не выявлено достоверного улучшения симптомов и состояния здоровья (оценка обострений проводилась по опроснику респираторных и системных симптомов и качества жизни — по опроснику для муковисцидоза).
Таблица 4 Скорректированная средняя разница с плацебо для абсолютных изменений от исходного уровня после 12 недель
| II фаза | III фаза | |||||
| Все пациенты (Nспирива= 176,Nплацебо= 168) | Все пациенты(Nспирива= 293,Nплацебо= 147) | ≤ 11 лет(Nспирива= 95, Nплацебо= 47) | ≥ 12 лет(Nспирива= 198, Nплацебо= 100) | |||
| Среднее (95% ДИ) | р- значение | Среднее (95% ДИ) | р- значение | Среднее (95% ДИ) | Среднее (95% ДИ) | |
| ОФВ1 AUC0-4ч (предполагаемый %)а абсолютные изменения | 3,39 (1,67; 5,12) | <0,001 | 1,64 (-0,27; 3,55) | 0,092 | -0,63 (-4,53; 3,32) | 2,58 (0,50; 4,65) |
| ОФВ1 AUC0-4ч (литры) абсолютные изменения | 0,09 (0,05; 0,14) | <0,001 | 0,07 (0,02; 0,12) | 0,010 | 0,01 (-0,07; 0,08) | 0,10 (0,03; 0,17) |
| МинимальныйОФВ1 (предполагаемый%)а абсолютные изменения | 2,22 (0,38; 4,06) | 0,018 | 1,40 (-0,50; 3,30) | 0,150 | -1,24 (-5,20; -271) | 2,56 (0,49; 4,62) |
| МинимальныйОФВ1 (литры) абсолютные изменения | 0,06 (0,01; 0,11) | 0,028 | 0,07 (0,02; 0,12) | 0,012 | -0,01 (-0,08; 0,06) | 0,10 (0,03; 0,17) |
а Составные первичные конечные точки.
Все нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследованиях у пациентов с муковисцидозом, являются известными нежелательными реакциями тиотропия (см. раздел «Побочное действие»). Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями в течение 12 недель двойного слепого периода были кашель (4,1%) и сухость во рту (2,8%).
Количество и процент пациентов, у которых зарегистрированы нежелательные явления, представляющие особый интерес при муковисцидозе, независимо от их взаимосвязи с приемом препарата, представлены в таблице 5. При использовании тиотропия наблюдалось усиление, хотя и не достоверное, признаков и симптомов, относящихся к проявлениям муковисцидоза, особенно у пациентов 211 лет.
Таблица 5 Процентное содержание пациентов с нежелательными явлениями, представляющих особый интерес при муковисцидозе, по возрастным группам, при приеме в течение более 12 недель, независимо от оценки взаимосвязи с приемом препарата (объединенные данные II и III фаз исследования)
| ≤ 11 лет | ≥ 12 лет | |||
| Nплацебо = 96 | Nспирива = 158 | Nплацебо = 215 | Nспирива = 307 | |
| Боль в животе | 7,3 | 7,0 | 5,1 | 6,2 |
| Запор | 1,0 | 1,9 | 2,3 | 2,6 |
| Синдром обструкции дистальных отделов кишечника | 0,0 | 0,0 | 1,4 | 1,3 |
| Инфекции дыхательных путей | 34,4 | 36,7 | 28,4 | 28,3 |
| Повышение вязкости мокроты | 1,0 | 5,1 | 5,6 | 6,2 |
| Обострение | 10,4 | 14,6 | 18,6 | 17,9 |
«Синдром обструкции дистальных отделов кишечника» и «Повышение вязкости мокроты» являются предпочтительными терминами согласно MedDRA. «Инфекции дыхательных путей» является MedDRA групповым термином высокого уровня. «Боль в животе», «Запор» и «Обострение» являются собирательными предпочтительными терминами MedDRA.
У 34 (10,9%) пациентов, рандомизированных в группу плацебо, и 56 (12,0%) пациентов, рандомизированных в группу СПИРИВА РЕСПИМАТ, были зарегистрированы серьезные нежелательные явления.
Фармакокинетика
Общие сведения
Тиотропия бромид является нехиральным четвертичным аммониевым соединением, плохо растворимым в воде. Тиотропия бромид может применяться в виде раствора для ингаляций, вводимого при помощи ингалятора РЕСПИМАТ. Примерно 40% ингалируемой дозы достигает легких, которые являются органом-мишенью; оставшееся количество попадает в желудочно-кишечный тракт. Некоторые из фармакокинетических данных, описанных ниже, были получены при использовании более высоких доз, чем рекомендуемые для лечения.
Общие характеристики действующего вещества после применения лекарственного препарата
Абсорбция
После ингаляции у молодых здоровых добровольцев данные экскреции с мочой показывают, что примерно 33% ингалируемой дозы достигает системного кровотока. Абсолютная биодоступность пероральных растворов тиотропия бромида составляет 2-3%. Не ожидается, что прием пищи повлияет на абсорбцию этого четвертичного аммониевого соединения.
Максимальные концентрации тиотропия в плазме крови наблюдаются через 5-7 минут после ингаляции.
В равновесном состоянии максимальная концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составила 10,5 пг/мл с быстрым снижением в соответствии с многокамерной моделью. Равновесная остаточная концентрация в плазме крови составила 1,60 пг/мл.
Равновесная максимальная концентрация тиотропия в плазме крови 5,15 пг/мл достигалась через 5 минут после введения такой же дозы пациентам с бронхиальной астмой.
Системная экспозиция тиотропия после ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ была сходна с экспозицией после ингаляции через ингалятор ХандиХалер.
Распределение
Препарат связывается с белками плазмы крови на 72%, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но путь введения предполагает существенно более высокие концентрации препарата в легких. Исследования на крысах показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер даже в минимальных количествах.
Биотрансформация
Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который неферментативно распадается до спирта (N-метилскопин) и дитиенилгликолиевой кислоты; эти соединения не оказывают влияния на мускариновые рецепторы. В исследованиях in vitro на культуре клеток гепатоцитов человека и микросомах печени человека показано, что некоторая часть препарата (< 20% дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 с последующей конъюгацией с глютатионом и образованием различных метаболитов во II фазе биотрансформации. Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствует о том, что ферментативный путь метаболизма может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP 2D6 (и 3А4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Таким образом, CYP 2D6 и 3А4 участвуют в метаболизме тиотропия бромида и отвечают за элиминацию небольшой части препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А в микросомах печени человека.
Элиминация
Эффективный период полувыведения тиотропия составляет 27-45 часов после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ. У пациентов с бронхиальной астмой эффективный период полувыведения после ингаляции составляет 34 часа.
Общий клиренс после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин. Внутривенно введенный тиотропий выводится, в основном, почками в неизмененном виде (74%).
После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция в стационарном состоянии составляет 18,6% (0,93 мкг) дозы, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. После ингаляции раствора у здоровых добровольцев почечная экскреция составляет 20,1-29,4% дозы, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. В стадии фармакокинетического равновесия у пациентов с бронхиальной астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой через 24 часа после приема препарата. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что подтверждает выведение препарата с мочой.
При регулярном ингаляционном применении тиотропия один раз в сутки у пациентов с ХОБЛ фармакокинетическое стационарное состояние достигалось на 7-й день без признаков кумуляции в последующий период.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
Тиотропия бромид демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтических дозах независимо от лекарственной формы.
Характеристика отдельных групп пациентов
Пожилые пациенты
Как и для всех других лекарственных препаратов с преимущественно почечной экскрецией препарата увеличение возраста пациента ассоциировалось со снижением почечного клиренса тиотропия (с 347 мл/мин. у пациентов с ХОБЛ в возрасте <65 до 275 мл/мин. у пациентов с ХОБЛ £65 лет). Это не вызывало соответствующих повышений значений AUC0-6,ss или Cmax,ss. У пациентов с бронхиальной астмой экспозиция тиотропия не зависела от возраста.
Нарушения функции почек
После ингаляционного применения тиотропия один раз в сутки в период стационарного состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин.) наблюдалось незначительное увеличение AUC0-6,ss (на 1,8-30%) и аналогично значений Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин.).
У пациентов с ХОБЛ и средним или тяжелым нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин.) внутривенное введение тиотропия привело к двукратному увеличению общей экспозиции (значение AUC0-4ч увеличивалось на 82%, а Cmax на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек, что подтверждалось концентрацией в плазме крови после ингаляции сухого порошка. У пациентов с бронхиальной астмой и легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин.) ингаляционное введение тиотропия не приводило к соответствующему увеличению экспозиции в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.
Нарушения функции печени
Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выводится преимущественно почками (74% у молодых здоровых добровольцев) и метаболизируется простым неферментативным расщеплением эфира до фармакологически неактивных метаболитов.
Пациенты японской национальности с ХОБЛ
В перекрестном сравнительном исследовании средние пиковые концентрации тиотропия в плазме крови через 10 минут после ингаляционного введения препарата в стационарном состоянии были от 20% до 70% выше у пациентов с ХОБЛ в японской популяции по сравнению с европеоидной расой, однако признаков более высокой смертности или кардиологического риска у пациентов японской национальности по сравнению с европеоидными пациентами не выявлено. Данных по фармакокинетике для других народов или рас недостаточно.
Дети
Бронхиальная астма
Максимальная и общая (AUC и выведение с мочой) экспозиция тиотропия у пациентов с бронхиальной астмой в возрасте 6-11 лет, 12-17 лет и ≥ 18 лет является сопоставимой. Исходя из значений выведения с мочой общая экспозиция тиотропия у пациентов в возрасте 1-5 лет была на 52-60% ниже, чем в других более старших возрастных группах. Было установлено, что общая экспозиция, скорректированная с учетом площади поверхности тела, была сопоставима во всех возрастных группах. СПИРИВА РЕСПИМАТ у пациентов в возрасте 1-5 лет вводился с использованием ингалятора с лицевой маской.
ХОБЛ
Исследования с участием детей с ХОБЛ не проводились.
Муковисцидоз
После ингаляции 5 мкг тиотропия его концентрация в плазме крови у пациентов с муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше в равновесном состоянии через 5 минут после введения дозы составила 10,1 пг/мл с последующим быстрым снижением. Биодоступность препарата у пациентов с муковисцидозом в возрасте менее 5 лет, у которых использовался ингалятор с маской, была примерно в 3-4 раза ниже, чем у пациентов с муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше. Экспозиция тиотропия у пациентов с муковисцидозом в возрасте менее 5 лет зависела от массы тела.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи
Прямая зависимость между фармакокинетикой и фармакодинамикой отсутствует.