Ревлимид 25 инструкция по применению таблетки взрослым - RukovodstvoRus.ru

Ревлимид — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-003870/09

Торговое наименование препарата

Ревлимид®

Международное непатентованное наименование

Леналидомид

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула для дозировок 5/10/15/25 мг содержит:

действующее вещество: леналидомид 5,0 мг или 10,0 мг или 15,0 мг или 25,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Оболочка капсулы (корпус) для дозировок 5/10/15/25 мг:

титана диоксид, краситель железа оксид желтый (только для дозировки 10 мг), желатин.

Оболочка капсулы (крышечка) для дозировок 5/10/15/25 мг:

краситель индигокармин FD&C Синий № 2 (только для дозировок 10 мг и 15 мг), краситель железа оксид желтый (только для дозировки 10 мг), титана диоксид, желатин.

Чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009) для маркировки капсулы: шеллак, этанол*, изопропанол*, бутанол*, пропиленгликоль, вода*, раствор аммиака конц., калия гидроксид, краситель железа оксид черный.

* Компоненты удаляются в процессе производства

Описание

Дозировка 5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или почти белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Дозировка 10 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Дозировка 15 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или почти белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Дозировка 25 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или почти белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Код АТХ

L04AX04

Фармакодинамика:

Механизм действия

Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными,

проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток, включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5 (5q), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками-естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами.

При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (MДC5q) леналидомид демонстрировал селективное ингибирование патологического клона, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q.

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING ЕЗ убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Rocl). В присутствии леналидомида цереблон связывает субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убинквитинированию и последующему распаду и обуславливает цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность леналидомида была изучена в 5 клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ), в 2 КИ фазы III при рецидивах рефрактерной ММ, в одном КИ фазы III и в одном КИ фазы II при МДС и в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (ЛМК).

Фармакокинетика:

Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0,1N буферном растворе соляной кислоты.

Всасывание

После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 ч после однократного приема.

У пациентов, а также здоровых добровольцев максимальная концентрация (С_mах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме крови относительные экспозиции S- и R-энантиомеров леналидомида составляют примерно 56% и 44%, соответственно.

Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводову здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20%, а С_mах на 50% в плазме крови. Однако в основных КИ препарата при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали препарат независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и ЛМК.

Распределение

In vitro связь (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой, и в среднем, составляла 23% и 29% у пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев, соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки (мг/сут), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата (см. «Побочное действие»).

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP): MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ 1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2. Исследования in vitro показали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР 1В1, ОАТР 1В3 или ОСТ2.

Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90%, а 4% леналидомида выводилось кишечником.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер.

При приеме в дозах (5-25 мг/сут) период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ, МДС и ЛМК.

Пожилые пациенты

Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (КК) в течение 24 ч и расчет КК по формуле Кокрофта-Голта.

Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса препарата по мере снижения функции почек (< 50 мл/мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести.

Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с КК > 50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК < 50 мл/мин).

При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приеме внутрь.

Значения С_max не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью.

Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа.

Рекомендации по изменению дозы препарата Ревлимид® у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общий билирубин в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ, МДС или ЛМК) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Доклинические данные по безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок.

Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC.

Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга).

Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.

Исследования канцерогенности препарата не проводили.

Исследования токсического влияния препарата на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили препарат в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут. После применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут — смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием препарата. На фоне применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.

Показания:

Множественная миелома

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делении 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата

— Беременность и период грудного вскармливания

— Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид® (см. «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»)

— Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания»

— Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности)

С осторожностью:

— У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

— У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

— У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. «Особые указания»).

— При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»).

— У пациентов с ЛМК с высокой опухолевой массой (см. «Особые указания»)

— У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. «Особые указания»).

— У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как капсулы препарата Ревлимид® содержат лактозу (см. «Особые указания»).

Беременность и лактация:

Учитывая наличие тератогенного потенциала применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид® (см. «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом / Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.

Беременность

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который является известным терагогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в т. ч. заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма).

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее для талидомида.

Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его прием противопоказан во время беременности (см. «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200-500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Ревлимид® необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.

Для всех показаний, указанных ниже:

— Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. «Особые указания»).

— Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

— В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

— Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Ревлимид® предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках (в т. ч. 2,5 мг, 7,5 мг, 20 мг).

Режим дозирования

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутолог ичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов (АМН) < 1,0 х 10⁹/л и/или число тромбоцитов < 75 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

	Начальная доза (10 мг)	При повышении дозы (15 мг)^а
Доза уровня -1	5 мг	10 мг
Доза уровня -2	5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)	5 мг
Доза уровня -3	Не применимо	5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней
	Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

^а После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до < 30 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 30 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение <30 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 30 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации^а
Снизилось до < 0,5 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 х 10⁹/л	Возобновить лечение в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение < 0,5 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

^а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе ленапидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,0 х 10⁹/л и/или число тромбоцитов < 50 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомид^а	Дексаметазон^а
Начальная доза	25 мг	40 мг
Доза уровня -1	20 мг	20 мг
Доза уровня -2	15 мг	12 мг
Доза уровня -3	10 мг	8 мг
Доза уровня -4	5 мг	4 мг
Доза уровня -5	2,5 мг	Не применимо

^а Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до < 25 х 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом до конца цикла³
Восстановилось до ≥ 50 х 10⁹/л	Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень)

^а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на > 15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение до < 0,5 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 1 х 10⁹/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥ 0,5х10⁹/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥ 1,5 х 10⁹/л и число тромбоцитов ≥ 100 х 10⁹/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,5 х 10⁹/л и/или число тромбоцитов <15 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг/дн внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана — 0,18 мг/кг и преднизолона — 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из- за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомид	Мелфалан	Преднизолон
Начальная доза	10 мг^а	0,18 мг/кг	2 мг/кг
Доза уровня -1	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
Доза уровня -2	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
Доза уровня -3	2,5 мг	Не применимо	0,25 мг/кг

^а если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Первое снижение до < 25 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 25 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня -1
Для каждого последующего снижения < 30 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 30 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня -2 или -3) один раз в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение до < 0,5 х 10⁹/л^а	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5х10⁹/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥ 0,5 х 10⁹/л и наблюдаются другие гематологические ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

^а Назначить Г-КСФ, если пациент еще не получает этой терапии. В первый день следующего цикла продолжить лечение Г-КСФ и леналидомидом в прежней дозе при условии, что нейтропения — единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующем цикле применять леналидомид в дозе следующего, более низкого, уровня

ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АМН < 1,0 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 х 10⁹/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1 — 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в I- 4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг
Доза уровня -1	15 мг
Доза уровня -2	10 мг
Доза уровня -3	5 мг

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Первое снижение < 30 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥ 30 x 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1
Каждое последующее снижение < 30 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥ 30 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение < 0,5 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥ 0,5 х 10⁹/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось ≥ 0,5 х 10⁹/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Для каждого последующего снижения <0,5 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось≥ 0,5 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 или -3) один раз в день. Не применять дозы препарата ниже 5 мг один раз в день

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Me допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0,5 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 25 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -1	5,0 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня -2	2,5 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня -3	2,5 мг через день с 1 по 28 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до < 25 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 25 х 10⁹/л — < 50 х 10⁹/л минимум дважды за период ≥ 7 дней или когда число тромбоцитов восстанавливается до ≥50 х 10⁹/л в любой промежуток времени	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 или -3).

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось до < 0,5 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 или -3)

Прекращение приема леналидомида

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50% снижение потребности в гемотрансфузиях, или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 1 г/д л.

Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛМК)

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -1	20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -2	15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -3	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-4	5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-5	2,5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней 5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до < 50 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥ 60 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1)
Каждое последующее снижение < 50 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥ 60 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5). Не применять дозы препарата ниже уровня -5

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось до < 1 х 10⁹/л по меньшей мере в течение 7 дней или Снизилось до < 1 х 10⁹/л в сочетании с лихорадкой (температура тела >38,5 °С) или Снизилось до < 0,5 х 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥ 1 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1)
Каждое последующее снижение < 1 х 10⁹/л по меньшей мере в течение	Приостановить лечение леналидомидом
7 дней или снижение < 1 х 10⁹/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5°С) или снижение до < 0,5 х 10⁹/л
Восстановилось до ≥ 1 х 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5). Не применять дозы препарата ниже уровня -5

Синдром «опухолевой вспышки» (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остается на усмотрение врача. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить до тех пор, пока выраженность TFR не снизится до ≤ 1 степени. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени (см. «Особые указания»).

Все показания

При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤ 2 степени.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN) или лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) и не возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе КИ леналидомид назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС — до 95 лет, а пациентам с ЛМК — до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантации

Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. «Особые указания»). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1,8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.

Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Процент пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.

Миелодиспластические синдромы

Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Пациенты с нарушениями функций почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим, по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с ММ, МДС, ЛМК и почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.

Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (КК < 30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

Множественная миелома

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов)
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤ КК < 50 мл/мин)	10 мг один раз в день*
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин, не требуется диализ)	7,5 мг один раз в день или 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа

*Доза препарата может быть повышена до 15 мг одни раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости

Миелодиспластические синдромы

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤ КК <50 мл/мин)	Начальная доза	5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -1 *	2,5 мг один раз в день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -2*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин, не требуется диализ)	Начальная доза	2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -1*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -2*	2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК < 30 мл/мин, требуется диализ) В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.	Начальная доза	2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -1 *	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -2*	2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)

* Возможности изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлены выше

Лимфома из клеток мантийной зоны

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28- дневных циклов)
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤ КК < 50 мл/мин)	10 мг один раз в день*
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин, не требуется диализ)	7,5 мг один раз в день или 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК < 30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.

* Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение, но не демонстрирует признаков непереносимости.

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

Пациенты с нарушениями функций печени

Фармакокинетику леналидомида не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.

Способ применения

Внутрь.

Капсулы препарата Ревлимид® нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы при извлечении ее из блистера для того, чтобы снизить риск ее деформации и повреждения.

Побочные эффекты:

Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (≥ 5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, были следующими:

пневмонии (10,6%)
инфекционные заболевания легких (9,4%)

В двух КИ НЛР, которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8- 71,9%), тромбоцитопения (23,5-61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9-46,4%), назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8-31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%), сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость (17,9%) и анемия (13,8%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (≥ 5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4- недельных циклов (Rd 18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:

пневмония (9,8%)
почечная недостаточность (в т. ч. острая) (6,3%)

Из НЛР на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными НЛР, более часто (≥ 5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:

фебрильная нейтропения (6,0%)
анемия (5,3%)

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:

венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
нейтропения 4 степени тяжести

Следующие НЛР у пациентов ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.

Серьезные НЛР включали:

венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести

НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и мышечные судороги (16,7%).

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:

нейтропенией (3,6%)
ТЭ легочной артерии (3,6%)
диареей (3,6%)

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

Класс системы органов/

Предпочтительный термин

Все нежелательные реакции/Частота

Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Пневмония^◊,а, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит^◊, грипп^◊, гастроэнтерит^◊, синусит, назофарингит, ринит

Часто

Инфекции^◊, инфекции мочевыводящих путей^◊,*, инфекции нижних дыхательных путей, инфекционные заболевания легких^◊

Очень часто

Пневмония^◊,а, инфекции с нейтропенией

Часто

Сепсис^◊,^b, бактериемия, инфекционные заболевания легких^◊, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит^◊, грипп^◊, гастроэнтерит^◊, опоясывающий лишай^◊, инфекции^◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Миелодиспластический синдром^◊,*

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^^,◊, фебрильная нейтропения^^,◊, тромбоцитопения^^,◊, анемия, лейкопения^◊, лимфопения

Очень часто

Нейтропения^^,◊, фебрильная нейтропения^^,◊, тромбоцитопения^^,◊, анемия, лейкопения^◊, лимфопения

Часто

Панцитопения^◊

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия

Часто

Гипокалиемия, дегидратация

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Парестезии

Часто

Периферическая нейропатия^с

Часто

Головная боль

Нарушения со стороны сосудов

Часто

ТЭ легочной артерии^◊,*

Часто

Тромбоз глубоких вен^^,◊,^d

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Кашель

Часто

Одышка^◊, ринорея

Часто

Одышка^◊

Нарушения со стороны

ЖКТ

Очень часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота

Часто

Рвота, боль в эпигастрии

Часто

Диарея, рвота, тошнота

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто

Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени

Часто

Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь, сухость кожи

Часто

Сыпь, кожный зуд

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги

Часто

Миалгия, костно-мышечная боль

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемость, астения, лихорадка

Часто

Повышенная утомляемость, астения

^◊ Серьезные нежелательные реакции в KИ у пациентов с ВДММ после ТГСК

^*Относится только к серьезным нежелательным реакциям

^{^}См. «Описание отдельных НЛР»

^aОбобщающий термин «пневмонии» включает следующие предпочтительные термины (III): бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония; пневмония, вызванная klebsiella или legionella, или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит

^b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок

^с Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия

^d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ (см. «Фармакодинамика»).

Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

Системно-органный класс/Предпочтительный термин

Побочные реакции (суммарно)/ Частота

Побочные реакции 3-4 степени тяжести/Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Пневмония^◊, инфекции верхних дыхательных путей^◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊, назофарингит, фарингит, бронхит0

Часто

Сепсис^◊, синусит^◊

Часто

Пневмония^◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊, воспаление подкожной клетчатки , сепсис^◊, бронхит^◊

Доброкачественные, злокачественные н неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто

Базалиома^^,◊_,плоскоклеточный рак кожи^^,◊,*

Часто

Острый миелоидный лейкоз^◊, миелодиспластический синдром^◊, плоскоклеточный рак кожи^^,◊,**

Нечасто

Острый Т-клеточный лейкоз^◊, базатиома^^,◊, синдром лизиса опухоли

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^^,◊, тромбоцитопения^^,◊, анемия^◊, геморрагические нарушения^, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения^^,◊, панцитопения

Нечасто

Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто

Нейтропения^^,◊, тромбоцитопения^^,◊, анемия^◊, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения^^,◊, панцитопения^◊, гемолитическая анемия

Нечасто

Гиперкоагуляция, коагулопатия

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Реакции гиперчувствительности^

—

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто

Гипотиреоз

—

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия^◊, гипергликемия, гипокальциемия^◊, снижение аппетита, снижение массы тела

Часто

Гипомагниемия, гиперурикемия, обезвоживание^◊, гиперкальциемия⁺

Часто

Гипокалиемия^◊, гипергликемия, гипокальциемия^◊, сахарный диабет^◊, гипофосфатемия, гипонатриемия^◊, гиперурикемия, подагра снижение аппетита снижение массы тела

Нарушения психики

Очень часто

Депрессия, бессонница

Нечасто

Потеря либидо

Часто

Депрессия, бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль

Часто

Атаксия, нарушение равновесия

Часто

Инсульт^◊, головокружение, обморок

Нечасто

Внутричерепное кровоизлияние^ транзиторная ишемическая атака ишемия головного мозга

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто

Катаракта, нечеткость зрительного восприятия

Часто

Снижение остроты зрения

Часто

Катаракта

Нечасто

Слепота

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто

Глухота (в т. ч. тугоухость), шум в ушах

Нарушения со стороны сердца

Часто

Фибрилляция предсердий^◊, брадикардия

Нечасто

Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия

Часто

Острый инфаркт миокарда (ИМ)^^,◊, фибрилляция предсердий^◊, застойная сердечная недостаточность^◊, тахикардия, сердечная недостаточность^◊, ишемия миокарда

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии)^^,◊

Часто

Снижение^◊ и повышение артериального давления, экхимозы^

Очень часто

Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии)^^,◊

Часто

Васкулит

Нечасто

Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка^◊, носовое кровотечениел

Часто

Респираторный дистресс-синдром^◊, одышка^◊

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Запор^◊, диарея^◊, боль в животе^◊, тошнота, рвота, диспепсия

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия

Нечасто

Колит, тифлит

Часто

Диарея^◊, запор^◊, боль в животе^◊, тошнота, рвота

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Отклонения от нормы значений функциональных проб печени^◊

Нечасто

Печеночная недостаточность^

Часто

Холестаз^◊, отклонения от нормы значений функциональных проб печени◊

Нечасто

Печеночная недостаточность^

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь, кожный зуд

Часто

Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема

Нечасто

Нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации

Часто

Сыпь

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги, боль в костях^◊, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине^◊), артралгия^◊

Часто

Мышечная слабость, припухание суставов, миалгия

Часто

Мышечная слабость, боль в костях^◊, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине^◊)

Нечасто

Припухание суставов

Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей

Очень часто

Почечная недостаточность (включая острую)^◊

Часто

Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи

Нечасто

Приобретенный синдром Фанкони

Нечасто

Тубулярный почечный некроз

Нарушения со стороны половых органов и молочных желз)

Часто

Эректильная дисфункция

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемость^◊, отеки (включая периферические), лихорадка^◊, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб)

Часто

Боль в груди, летаргия

Часто

Повышенная утомляемость^◊, лихорадка^◊, астения

Лабораторные и инструментальные данные

Часто

Повышение концентрации С-реактивного белка

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Часто

Падение, ушиб^

^{^} Подробная информация представлена в конце данного раздела

^◊ НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

⁺ Относится только к серьезным НЛР

^* Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой

^** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомиддексаметазон в сравнении с контрольной группой

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом

Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и ЛMK, получавших монотерапию леналидомидом.

Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид^#

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊	Очень часто Пневмония^◊ Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊, бронхит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения^^,◊, нейтропения^^,◊, лейкопения	Очень часто Тромбоцитопения^^,◊, нейтропения^^,◊, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^^,◊
Нарушения со стороны эндокринной системы	Очень часто Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, снижение массы тела	Часто Гипергликемия^◊, снижение аппетита
Нарушения психики		Часто Изменение настроения^^,~
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии
Нарушения со стороны сердца		Часто Острый ИМЛ^^,◊, фибрилляция предсердий^◊, сердечная недостаточность^◊
Нарушения со стороны сосудов	Часто Повышение АД, гематома	Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии^^,◊
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Носовое кровотечение^◊
Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Диарея^◊, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	Часто Диарея^◊, тошнота, зубная боль
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Отклонения от нормы значений функциональных проб печени	Часто Отклонения от нормы значений функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд	Часто Сыпь, зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, костно-мышечная боль (в т. ч. боль в спине^◊ и боли в конечности), артралгия, миалгия	Часто Боль в спине^◊
Нарушения со стороны ночек н мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность^◊
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечные боли, головную боль)	Часто Лихорадка
Травмы, интоксикация и осложнения процедур		Часто Падение

^{^} См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

^◊ НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МДС

^~ Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести

Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (EU SmPC). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в ЕU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы

^# Алгоритм, применяемый для МДС:

МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования отмеченное как минимум у 2 пациентов):

Все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо

МДС в КИ Фазы II

Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5% пациентов, получавших леналидомид
Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид
Все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид

Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ЛМК, получавших леналидомид

Класс системы органов/ Предпочтительный термин

Все нежелательные реакции/Частота

Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊, назофарингит, пневмония^◊

Часто

Синусит

Часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊, пневмония^◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Синдром «вспышки» опухоли

Часто

Синдром «вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак кожи^^,◊, базальноклеточная карцинома^^,◊

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^{^}, нейтропения^^,◊, лейкопения^◊, анемия^◊

Часто

Фебрильная нейтропения^^,◊

Очень часто

Тромбоцитопения^{^}, нейтропения^^,◊, анемия^◊

Часто

Фебрильная нейтропения^^,◊, лейкопения^◊

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия

Часто

Дегидратация^◊

Часто

Дегидратация^◊, гипонатриемия, гипокальциемия

Нарушения психики

Часто

Бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия

Часто

Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто

Вертиго

Нарушения со стороны сердца

Часто

Острый ИМ^^,◊, сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Снижение АД^◊

Часто

Тромбоз глубоких вен^◊, ТЭ легочной артерии^^,◊, снижение АД^◊

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка^◊

Часто

Одышка^◊

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Диарея^◊, тошнота^◊, рвота^◊, запор

Часто

Боль в животе^◊

Часто

Диарея^◊, боль в животе^◊, запор

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд

Часто

Ночная потливость, сухость кожи

Часто

Сыпь

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги, боль в спине

Часто

Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость^◊

Часто

Боль в спине, мышечная слабость^◊, артралгия, боль в конечностях

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Почечная недостаточность^◊

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемость, астения^◊, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку^◊, кашель)

Часто

Озноб

Часто

Лихорадка^◊, астения^◊, повышенная утомляемость

^{^} См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

^◊ НЛР, зарегистрированные как «серьезные» входе КИ ЛМК

Алгоритм, применяемый для ЛМК:

Контролируемое КИ фазы II ЛМК

Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля
Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥ 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля
Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля

Исследование в одной группе КИ Фазы II у пациентов с ЛМК

Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5% пациентов
Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов
Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов

Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения

В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ, Таблица 5 подготовлена на основе объединенных пострегистрационных данных.

Таблица 5. НЛР, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид

Класс системы органов / Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В)	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		Редко Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Неизвестно Приобретенная гемофилия
Нарушения со стороны иммунной системы	Неизвестно Отторжение трансплантата паренхиматозных органов
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Неизвестно Интерстициальный пневмонит
Нарушения со стороны ЖКТ		Неизвестно Панкреатит, перфорация ЖКТ (включая прободение грыжи, перфорации кишечника и толстой кишки)^{^}
Нарушения со стороны печени и желчевыводяших путей	Неизвестно Острая печеночная недостаточность^ токсический гепатит^{^}, цитолитический гепатит^{^}, холестатический гепатит^{^}, смешанный цитолитическо/холестатический гепатит^{^}	Неизвестно Острая печеночная недостаточность^{^}, токсический гепатит^{^}
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Нечасто Ангионевротический отек Редко Синдром Стивенса-Джонсона^{^}, токсический эпидермальный некролиз^{^} Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями^{^}

^{^} См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

Описание отдельных НЛР

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект.

Нейтропения и тромбоцитопения

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени, чем в группе плацебо (32,1% в сравнении с 26,7% [16,1% в сравнении с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в КИ IFM 2005-02, соответственно). У 2,2% пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4% пациентов в КИ IFM 2005-02, соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом.

Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4% в сравнении с 0,5% [0,4% в сравнении с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3% в сравнении с 0% в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ 1FM 2005-02, соответственно).

При применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени (8,5% в группе Rd (непрерывное лечение) и Rdl8 (лечении в течение 18 4-недельных циклов) в сравнении с 15% в группе МРТ).

Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто (0,6% в группе Rd и Rd 18 в сравнении с 0,7% в группе МРТ).

На фоне сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (8,1% в группе Rd и Rd 18 в сравнении с 11% в группе МРТ).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1% в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (7,8%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще (1,7% в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% в группе МРр+р).

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (13,7%).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Пациенты с миелодиспластическими синдромами

У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6% у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9% у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2% пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0% у пациентов в группе плацебо.

Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).

Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов контрольной группы.

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ, МДС и ЛМК на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно, нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

Сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом (см. «Особые указания»).

Тяжелые кожные реакции

При применении леналидомида зарегистрированы случаи развития тяжелых кожных реакций: синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и лекарственной кожной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. «Особые указания»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Множественная миелома

Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/’ГГСК (см. «Особые указания»). ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические синдромы

Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5q и зависимостью от гемотрансфузий (см. «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8% у пациентов с МДС5q по сравнению с 17,3% у пациентов с МДС5q и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6% — у пациентов со сложным кариотипом.

В ходе ретроспективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ-р53, частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1%), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8%).

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Выли отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).

Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В ходе КИ MCL-002 примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0% в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести.

Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥ 7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL-002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL-001 примерно у 10% пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL-001 не отмечено случаев развития TLS (см. «Особые указания»).

Заболевания ЖКТ

Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Передозировка:

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Взаимодействие:

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. «Особые указания» и «Побочное действие»).

Пероральные контрацептивы

Не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов.

В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в т. ч. гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).

Варфарин

Не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14% с доверительным интервалом (ДИ) 90% [0,52%-28,2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг два раза в день), или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн).

Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Особые указания:

Предупреждения в отношении беременности

Леналидомид- структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид® распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Применение у женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

— возраст ≥ 50 лет и длительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия репродуктивного потенциала)

— ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом

— двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе

— генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки

Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:

женщина

— должна понимать ожидаемое тератогенное действие препарата Ревлимид® на плод

— должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения

— должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи

— быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции

— должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность

— должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность

— должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб

— должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия:

мужчина

— должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата Ревлимид® при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом

— должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки и/или завершения лечения

— должен понимать, что, если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии препаратом Ревлимид®, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение препаратом Ревлимид® женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен

— убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид®, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию

— получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода.

Следующие примеры можно отнести к подходящим методам контрацепции:

Подкожные гормональные импланты
Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС)
Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата Перевязка маточных труб
Вазэктомия партнера (подтвержденная двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел)

В связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени — пациенткам с ММ, МДС и ЛМК, которые получают монотерапию леналидомидом (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии.

До начала лечения

Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии.

Продолжение и окончание лечения

Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать препарат Ревлимид® другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после его окончания.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид®. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов.

В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам — на срок до 12 недель.

Другие особые указания и предупреждения при применении

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях ИМ у пациентов, принимавших леналидомид, в частности, у лиц, имевших факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и артериальная тромбоэмболии

Комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном ассоциировалась с повышенным риском венозных ТЭ (в основном, тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и ЛМК ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (главным образом, тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у пациентов с ММ в составе комбинированной терапии (см. «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне комбинированной терапии с леналидомидом. Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, в т. ч. и тромбозы в анамнезе.

Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12г/дл предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.

Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о применении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. 11осле того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с ЛМК мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов терапии, а затем — перед началом каждого следующего цикла. При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»).

В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любом повышении температуры.

Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. «Побочное действие. Геморрагические осложнения»).

Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.

В общем, нейтропения 4 степени наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (32,1% в сравнении с 26,7%, соответственно). НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приема леналидомида, были отмечены у 2,2-2,4% пациентов.

Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (0,4% в сравнении с 0,5%, соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения 3 или 4 степени отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, которые оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Нейтропению 4 степени реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона (8,5%), чем у пациентов в группе сравнения, принимавших МРТ (15%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6%) и в группе сравнения (0,7%) (см. «Побочное действие»).

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%, соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7%) (см. «Побочное действие»). Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4%) (см. «Побочное действие»).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ, получивших как минимум одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (см. «Побочное действие»). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9%) отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (см. «Побочное действие»).

Миелодиспластические синдромы

У пациентов с МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени по сравнению с плацебо (см. «Побочное действие»).

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК нейтропения 3 и 4 степени развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом, чем у пациентов контрольной группы (см. «Побочное действие»).

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении ВДММ.

Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS. На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и нечасто у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида. Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано.

Опухолевая масса

Лимфома из клеток мантийной зоны

Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения.

Ранняя смертность

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти (в течение 20 недель): в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 из 81 пациента (20%), а в контрольной группе — у 2 из 28 пациентов (7%). В течение 52 недель лечения эти показатели составили, соответственно, 40% (умерло 32 пациента из 81) и 21% (умерло 6 пациентов из 28).

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

Терапия леналидомидом была отменена у 11 из 81 пациентов с большой массой опухоли (14%) во время первого цикла лечения, а в контрольной группе — у 1 пациента из 28 (4%).

Основной причиной отмены леналидомида у пациентов с большой массой опухоли было развитие НЛР у 7 пациентов из 11 (64%).

Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за НЛР (см. «Побочное действие»), включая симптомы TFR. Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе «Способ применения и дозы». Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента, по меньшей мере, одного очага размером ≥ 5 см в диаметре либо 3 очагов ≥ 3 см.

Синдром «вспышки» опухоли

Лимфома из теток мантийной зоны

Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥ 7 см) могут иметь риск развития TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. «Способ применения и дозы»).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. «Побочное действие»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

На фоне применения леналидомида сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SIS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении экфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие SIS, или TEN, или DRESS следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав капсул препарата Ревлимид® входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями — непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции — не рекомендуется применение препарата.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В КИ отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.

В КИ у пациентов с ВДММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (0,79 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (1,19 на 100 человеко-лет). Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении препарата Ревлимид® данной группе пациентов.

Частота гематологических ПОДЛ, главным образом, ОМЛ, МДС и В-клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина) составляла 1,31 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК). Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1,36 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК).

Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и непосредственно после применения ВДМ/ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Прогрессирование до ОМЛ при МДС с низким и промежуточным-1 риском

Кариотип

Исходные переменные, включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и демонстрирующих делению 5q. В ходе комбинированного анализа двух КИ леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска было отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали самый высокий 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6%). Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с изолированной делецией 5q составила 13,8% по сравнению с 17,3% у пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим нарушением.

Соответственно, соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с МДС5q в сочетании с комплексом цитогенетических нарушений неизвестно.

Опухолевый протеин Р53 (ТР53)

Мутация ТР53 возникает у 20-25% пациентов с МДС5q с низким риском и сопряжена с высоким риском прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет составляет 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ- р53 (1% уровень отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка р53 в качестве заменителя мутационного статуса ТР53) и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038) (см. «Побочное действие»).

Прогрессирование до других злокачественных опухолей при ЛМК

У пациентов с ЛМК существует потенциальный риск развития ОМЛ, В-клеточных опухолей и немеланомного рака кожи.

Нарушения со стороны печенb

Печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.

Инфекция с нейтропенией или без таковой

Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексамегазоном, чем на фоне лечения МРТ, и у пациентов с ВДММ после ТГСК, которым проводили поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо.

Инфекции ≥ 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т. д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

Реактивация вирусной инфекции

сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом, включая серьезные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая (herpes zoster) или гепатита в (hbv).

в некоторых случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался летальный исход.

в ряде случаев реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию вирусного менингита или вирусного поражения глаз, которые требовали временной приостановки терапии леналидомидом или полного ее прекращения, и назначения соответствующей противовирусной терапии.

о реактивации вируса гепатита в у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенесших ранее гепатит в, сообщалось редко. у некоторых из этих пациентов реактивация вируса привела к развитию острой печеночной недостаточности, прекращению терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. до начала лечения леналидомидом всем пациентам следует провести тест на наличие вируса гепатита в. при получении положительного результата рекомендуется консультация гепатолога. следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов с hbv в анамнезе, включая и тех, у которых результаты теста на антитела к ядерному антигену hbv (нвс) положительные при отрицательном результате на hbsag. эти пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов активации инфекции нвv на протяжении всего курса лечения.

прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (пмл) у пациентов, принимавших леналидомид, включая случаи с летальным исходом. согласно сообщениям пмл развивалась в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. в основном сообщалось о случаях у пациентов, получавших сопутствующее лечение дексаметазоном, или ранее прошедших химиотерапию другим иммунодепрессивным препаратом. врачам следует регулярно проводить медицинский осмотр пациентов. при составлении дифференциального диагноза у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, признаками когнитивных и поведенческих нарушений, необходимо учитывать возможность развития пмл. пациентов следует предупредить о том, что им стоит сообщить своим близким и лицам, ухаживающими за ними, о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

диагностика пмл должна включать неврологическое обследование, проведение магнитно- резонансной томографии головного мозга и анализ спинномозговой жидкости на наличие днк вируса джона каннингема (вируса jc) с помощью метода полимеразной цепной реакции (пцр). в качестве альтернативы пцр-исследованию может быть проведена биопсия головного мозга для определения вируса jc. отрицательный результат пцр- исследования на вирус jc не исключает развитие пмл. необходимо обеспечить дополнительное наблюдение за пациентом и провести дополнительные исследования, если альтернативный диагноз не может быть установлен.

при наличии подозрения на развитие пмл дальнейший прием леналидомида должен быть приостановлен до тех пор, пока диагноз пмл не будет исключен. в случае подтверждения диагноза пмл прием леналидомида должен быть окончательно прекращен.

пациенты с вдмм

более высокий уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (нлр 3 или 4 степени, серьезные нлр, прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75 лет, с iii стадией согласно международной системе стадирования (iss), с суммой баллов по шкале ecog ≤ 2 или кк < 60 мл/мин. перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить возможную переносимость этой терапии у пациентов с учетом их возраста, iii стадии iss, ecog ≤ 2 или кк < 60 мл/мин (см. «способ применения и дозы» и «побочное действие»).

катаракта

с более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. рекомендуется регулярный контроль зрения.

специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с препаратом

не следует открывать или раздавливать капсулы. если порошок леналидомида попадет на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. если леналидомид попадет на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами. Во время лечения леналидомидом отмечались слабость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. В связи с этим следует проявлять особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг.

Упаковка:

По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из (ПВХ/Aclar®/фольга алюминиевая).

По 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия (специальный стикер).

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Лексредства» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства»), 305022, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Селджен Интернешнл Сарл.

Ревлимид (25 мг)

МНН: Леналидомид

Производитель: Селджен Интернешнл Сарл.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Lenalidomide

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020649

Информация о регистрации в РК:
10.06.2019 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
95 216.59 KZT

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Ревлимид

Международное непатентованное название

Леналидомид

Лекарственная форма

Капсулы, 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг

Состав

Ревлимид 5 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 5 мг

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин,

крышка капсулы: титана диоксид (E171), желатин,

чернила черные: шеллак, этанол, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода очищенная, раствор аммиака, калия гидроксид, железа оксид черный (E172).

Ревлимид 10 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 10 мг

корпус капсулы: железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171), желатин,

крышка капсулы: индигокармин FD&C синий 2, железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171), желатин,

Ревлимид 15 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 15 мг

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин,

крышка капсулы: индигокармин FD&C синий 2, титана диоксид (E171), желатин,

Ревлимид 25 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 25 мг

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин,

крышка капсулы: титана диоксид (E171), желатин,

Описание

Твердые желатиновые непрозрачные капсулы размером «2», от белого до почти белого цвета, с черной надписью «REV» и «5mg» (для дозировки 5 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером «0», с непрозрачным корпусом бледно-желтого цвета и непрозрачной крышкой сине-зеленого цвета, с черной надписью «REV» и «10mg» (для дозировки 10 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером «0», с непрозрачным корпусом от белого до почти белого цвета и непрозрачной крышкой зеленовато-голубого цвета, с черной надписью «REV» и «15mg» (для дозировки 15 мг).

Твердые желатиновые непрозрачные капсулы размером «0», от белого до почти белого цвета, с черной надписью «REV» и «25mg» (для дозировки 25 мг).

Содержимое капсул – порошок от белого до почти белого цвета или от почти белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Иммунодепрессанты другие. Леналидомид.

Код ATX L04AX04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

В структуру леналидомида входит асимметричный атом углерода и, следовательно, он может существовать в оптически активных формах S(‑) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворим в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0.1N HCl.

Всасывание

Леналидомид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь натощак здоровыми добровольцами, максимальная концентрация в плазме достигается между 0,5 и 2 часами после приема. У пациентов с множественной миеломой, так же как и у здоровых добровольцев, максимальные концентрации (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Прием многократных доз не приводит к накоплению лекарственного препарата. В плазме относительная экспозиция S- и R- энантиомеров леналидомида составляет приблизительно 56% и 44%, соответственно.

Сопутствующий прием жирной и высококалорийной пищи снижает степень всасывания препарата у здоровых добровольцев, что приводит, приблизительно, к 20% снижению значения площади под кривой концентрация-время (AUC) и 50% снижению концентрации Cmax в плазме. Однако, в основных регистрационных испытаниях с пациентами с множественной миеломой, где была установлена эффективность и безопасность леналидомида, лекарственный препарат принимали вне зависимости от приема пищи. Следовательно, леналидомид можно принимать как с едой, так и натощак.

Распределение

In vitro связывание (14C)-леналидомида с белками плазмы крови больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляет 23% и 29%, соответственно.

Леналидомид обнаруживается в семенной жидкости (< 0,01% принятой дозы) после приема дозы 25 мг/сутки, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата у здоровых добровольцев (см. «Особые указания»).

Биотрансформация и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (ОАТ) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства МАТЕ (multidrug and toxin extrusion protein), МАТЕ1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Неизвестно, проявляет ли леналидомид in vivo ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump — насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 или OCT2, при том, что in vitro, в концентрациях до 20 мкмоль, ингибиторного действия у него не отмечалось.

Основная часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной почечной функцией составляет 90%; 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от выводимой дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, и поэтому процесс носит как пассивный, так и активный характер.

При приеме в дозах от 5 до 25 мг/сутки период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3 до 5 часов у пациентов с множественной миеломой.

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика леналидомида была изучена у пациентов с нарушением функции почек неопухолевой природы. В данном исследовании для классификации функции почек были использованы два метода: измерение клиренса креатинина в суточной моче и расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Исследование показало, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин), общий клиренс препарата снижается пропорционально, приводя к увеличению значения AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно, по сравнению с группой, объединяющей больных с нормальной функцией почек и больных с легкой почечной недостаточностью. Период полувыведения леналидомида увеличивается с примерно 3,5 часов у пациентов с клиренсом креатинина > 50 мл/мин до свыше 9 часов у пациентов с пониженной функцией почек, КК < 50 мл/мин. Однако нарушение почечной функции не влияет на всасывание леналидомида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдается различий по значению Cmax между здоровыми добровольцами и больными множественной миеломой. Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендуемая корректировка дозы для больных с нарушением функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общий билирубин >1 и ≤1,5 x ВГН, верхняя граница нормы, или АСТ > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и типа онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия леналидомида основан на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых линий гемопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид повышает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками и собственными клетками-киллерами (КК), а также индуцирует пролиферацию КК Т-клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, а также индуцирует экспрессию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина ИЛ‑6) моноцитами.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых параллельно-групповых исследований III фазы (MM-009 и MM-010), в которых больные множественной миеломой получали леналидомид совместно с дексаметазоном или только дексаметазон в качестве 2-й линии терапии. Из 353 пациентов в исследованиях MM-009 и MM-010, получавших лечение леналидомидом/дексаметазоном, 45,6% составляли пациенты в возрасте 65 лет или старше. Из 704 пациентов, принявших участие в исследованиях MM‑009 и MM-010, 44,6% составляли пациенты в возрасте 65 лет или старше.

Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях являлось время до прогрессирования (TTP). В общей сложности, 353 пациента были оценены в исследовании ММ-009, 177 — в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, и 176 пациентов — в группе, получавшей плацебо/дексаметазон, и, в общей сложности, 351 пациент был оценен в исследовании ММ-010: 176 пациентов в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, и 175 пациентов в группе, получавшей плацебо/дексаметазон.

Плановый промежуточный анализ обоих исследований показал, что комбинированное лечение леналидомидом/дексаметазоном статистически значимо (p < 0.00001) превосходило линию лечения только дексаметазоном по первичным конечным точкам эффективности и TTP (средняя продолжительность периода наблюдения — 98,0 недель). В обоих исследованиях показатели полного и общего ответа в группе леналидомид/дексаметазон были значительно выше, чем в группе, получавшей дексаметазон/плацебо. Результаты этого анализа последовательно привели к необходимости раскрытия кодов лечения в обоих исследованиях, чтобы позволить пациентам группы, получавшей плацебо/дексаметазон, получить комбинированное лечение леналидомидом / дексаметазоном.

Длительный анализ эффективности проведен за период наблюдения, составлявший, в среднем, 130,7 недель. В таблице 1 представлены результаты анализа эффективности за период наблюдения по исследованиям MM‑009 и MM‑010.

Таблица 1: Обобщение результатов анализа эффективности на дату завершения периода длительного наблюдения по исследованиям MM-009 и MM‑010 (даты завершения наблюдения — 23 июля 2008 года и 2 марта 2008 года, соответственно)

Конечная точка

ЛЕН/ДЕКС (N=353)

Плацебо/ДЕКС (N=351)

Время до события

Соотношение риска [95% ДИ], p-значениеa

Время до прогрессирования,

медиана [95% ДИ], недели

60,1

[44,3, 73,1]

20,1

[17,7, 20,3]

0,350 [0,287, 0,426], p < 0,001

Выживаемость без прогрессирования,

медиана [95% ДИ], недели

48,1

[36,4, 62,1]

20,0

[16,1, 20,1]

0,393 [0,326, 0,473]

p < 0,001

Общая выживаемость,

медиана [95% ДИ], недели

Однолетняя общая выживаемость

164,3

[145,1, 192,6]

82%

136,4

[113,1, 161,7]

75%

0,833 [0,687, 1,009]

p = 0,045

Ответ на лечение

Отношение вероятностей [95% ДИ],

p-значениеb

Общий ответ [n, %]

Полный ответ [n, %]

212 (60,1)

58 (16,4)

75 (21,4)

11 (3,1)

5,53 [3,97, 7,71], p < 0.001

6,08 [3,13, 11,80], p < 0,001

a: двусторонний ранговый критерий сравнения кривых выживаемости между группами лечения.

b: двусторонний непрерывно-корректируемый критерий хи-квадрат.

Эксплоративное исследование

Открытое рандомизированное многоцентровое исследование 3 фазы было проведено с участием 445 пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой; 222 пациента были рандомизированы в группу, получавшую леналидомид и низкодозированный дексаметазон, а 223 пациента были рандомизированы в группу, получавшую леналидомид и дексаметазон в стандартной дозировке. Пациенты, рандомизированные в группу, получавшую леналидомид/дексаметазон в стандартной дозировке, принимали леналидомид по 25 мг/сутки в 1 по 21 дни каждые 28 дней плюс дексаметазон 40 мг/сутки с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 20 дни каждые 28 дней в течение первых четырех циклов лечения. Пациенты, рандомизированные в группу, получающую леналидомид и низкодозированный дексаметазон, принимали леналидомид по 25 мг/сутки с 1 по 21 дни каждые 28 дней плюс дексаметазон в низкой дозировке – 40 мг/сутки в 1, 8, 15 и 22 день каждые 28 дней. В группе, получавшей леналидомид и низкодозированный дексаметазон, 20 пациентам (9,1%) потребовалось, по меньшей мере, одно прерывание лечения, в сравнении с 65 пациентами (29,3%) в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон в стандартной дозировке.

При последующем анализе более низкая смертность наблюдалась в группе, получавшей леналидомид и низкодозированный дексаметазон – 6.8% (15/220), в сравнении с группой, получающей леналидомид/дексаметазон в стандартной дозировке 19,3% (43/223) среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой и периодом наблюдения в среднем 72,3 недели.

Однако при более длительном наблюдении наблюдалась тенденция к сокращению различия в пользу низкодозированного дексаметазона по показателю выживаемости.

Учитывая индивидуальные различия между пациентами в популяции, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Европейское Медицинское агентство освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований Ревлимида в популяции детей с множественной миеломой (см. «Способ применения и дозы» для получения информации по применению препарата в педиатрии).

Показания к применению

в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых больных с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать и проводить строго под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с множественной миеломой (MM).

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг внутрь 1 раз в сутки в 1‑21 дни повторных 28‑дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в сутки в 1‑4, 9‑12 и 17‑20 дни каждого 28-дневного цикла первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1–4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Продолжение лечения или модификация дозы производятся на основании клинических и лабораторных показателей (см. «Особые указания»). Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние больного и стадию заболевания.

Лечение леналидомидом не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов (AЧН) составляет < 1,0 x 109/л, и/или количество тромбоцитов < 75 x 109/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 x 109/л.

Рекомендуемые корректировки дозы в ходе лечения или его возобновления

Корректировки дозы, приведенные ниже, рекомендованы для контроля нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 или 4 степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг
Доза 1 уровня	15 мг
Доза 2 уровня	10 мг
Доза 3 уровня	5 мг

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось впервые до <30х109/л	Прервать лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30х109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе 1 уровня 1 раз в день
Каждое последующее снижение ниже 30х109/л	Прервать лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30х109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза 2 или 3 уровня) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось впервые до <0,5х109/л	Прервать лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5х109/л, если нейтропения – единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день
Восстановилось до ≥0,5х109/л и есть другие проявления дозозависимой гематологической токсичности, помимо нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе 1 уровня один раз в день
Для каждого последующего снижения <0,5х109/л	Прервать лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5х109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза 1, 2 или 3 уровня) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в день

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Ревлимида у детей в возрасте от 0 до 17 лет не установлена. Данных по применению в данной группе пациентов не имеется.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 86 лет (см. Фармакодинамика). Процент пациентов в возрасте 65 лет или старше в группах, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, значительно не различался. В целом, не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида у более молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, хотя нельзя исключить возможность большей чувствительности к препарату у больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать осторожно, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

Леналидомид выводится преимущественно почками, поэтому следует проявлять осторожность при подборе дозы; рекомендуется контроль функции почек.

Для пациентов с легкой формой почечной недостаточности корректировка дозы не требуется. В таблице представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые для пациентов с умеренной или тяжелой формой почечной недостаточности, а также в терминальной стадии почечной недостаточности.

Функция почек

(клиренс креатинина (КК))

Рекомендуемая доза Ревлимида

(с 1 по 21 день каждого 28‑дневного цикла)

Умеренная почечная недостаточность

(30 мл/мин ≤ КК <50 мл/мин)

10 мг 1 раз в сутки1

Тяжелая почечная недостаточность

(КК <30 мл/мин, диализ не требуется)

15 мг через день2

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН)

(КК <30 мл / мин, требуется диализ)

5 мг 1 раз в сутки. В день диализа дозу следует принять после проведения диализа.

1 После 2 циклов терапии доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

2 Доза может быть повышена до 10 мг 1 раз в сутки при хорошей переносимости лечения.

После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью должна быть основана на индивидуальной переносимости лечения пациентом, как описано выше.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку специальных исследований леналидомида у пациентов с нарушенной функцией печени не проводилось, специальных рекомендаций по дозировке препарата для данной категории лиц не имеется.

Способ применения

Капсулы Ревлимида рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Капсулы нельзя вскрывать, разламывать или разжевывать; их следует проглатывать целиком и запивать водой независимо от приема пищи. Если с момента пропуска приёма дозы прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу. Если же с момента пропуска приема дозы прошло более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Очередную дозу следует принять на следующий день в обычное время.

Побочные действия

Сводные данные по профилю безопасности

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы 353 пациента с множественной миеломой получали комбинированное лечение леналидомидом/дексаметазоном, а 351 получали комбинированное лечение плацебо/дексаметазоном.

К наиболее тяжелым побочным реакциям относились:

Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) (см. «Особые указания»);
Нейтропения 4-й степени (см. «Особые указания»).

У больных множественной миеломой, получавших леналидомид в объединенных исследованиях (MM-009 и MM-010), наиболее часто наблюдались следующие побочные реакции: слабость (43,9%), нейтропения (42,2%), запор (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

Побочные реакции, представленные в виде таблицы

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получающих лечение леналидомидом/дексаметазоном, представлены ниже в таблице и систематизированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица ниже составлена по данным, полученным в ходе проведения основных клинических исследований. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения в группе леналидомид/дексаметазон в сравнении с группой плацебо/дексаметазон в основных клинических исследованиях (см. «Фармакодинамика»).

Таблица 2: Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях и полученные из постмаркетинговых данных у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Системно-органный класс/Рекомендуемые термины

Побочные реакции (суммарно)/частота

Побочные реакции 3−4 степени тяжести/частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей

Часто

Сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит

Часто

Пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто

Базалиома

Плоскоклеточный рак кожи ^ *

Редко

Синдром лизиса опухоли †

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^, нейтропения^, анемия,

геморрагические нарушения ^, лейкопения

Часто

Панцитопения

Нечасто

Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто

Тромбоцитопения^, нейтропения^, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения, анемия

Нечасто

Гиперкоагуляция, коагулопатия

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Реакции гиперчувствительности^

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто

Гипотиреоз,

Гипертиреоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия, снижение аппетита

Часто

Гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание

Часто

Гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия

Нарушения психики

Нечасто

Потеря либидо

Часто

Депрессия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор, извращение вкусовых ощущений, головная боль

Часто

Атаксия, нарушение равновесия

Часто

Инсульт, головокружение, обморок

Нечасто

Внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга

Нарушения со стороны органов зрения

Очень часто

Нечёткость зрения

Общий

Снижение остроты зрения, катаракта

Часто

Катаракта

Нечасто

Слепота

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения

Часто

Глухота (в том числе тугоухость), звон в ушах

Нарушения со стороны сердца

Часто

Мерцательная аритмия, брадикардия

Нечасто

Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия

Часто

Инфаркт миокарда^, мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, тахикардия

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^

Часто

артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы ^

Очень часто

тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^

Нечасто

Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение ^

Часто

Респираторный дистресс-синдром

Неизвестно

Интерстициальный пневмонит †

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Запор, диарея, тошнота, рвота

Часто

Желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальное, геморроидальное, кровотечение при пептической язве и гингивальное кровотечение)^, боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия

Нечасто

Колит, тифлит

Общий

Диарея, запоры, тошнота

Неизвестно

Панкреатит †, перфорация желудочно-кишечного тракта (включая перфорацию дивертикула, тонкой и толстой кишки).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Отклонение значений функциональных проб печени от нормы

Нечасто

Печеночная недостаточность ^

Неизвестно

Острая печеночная недостаточность^ †, токсический гепатит^ ^ цитолитический гепатит† , холестатический гепатит^ † , смешанный цитолитический/ холестатический гепатит^ †

Часто

Отклонение значений функциональных проб печени от нормы

Нечасто

Печеночная недостаточность ^

Неизвестно

Острая печеночная недостаточность^ †, токсический гепатит^ †

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь

Часто

Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема

Нечасто

Нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации

Часто

Сыпь

Нечасто

Отек Квинке †

Редко

Синдром Стивенса-Джонсона^ †, токсический эпидермальный некролиз^†

Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит^ †

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень часто

Мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

Припухание суставов

Часто

Мышечная слабость, боль в костях

Нечасто

Припухание суставов

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Гематурия ^, задержка мочи, недержание мочи

Нечасто

Приобретенный синдром Фанкони

Часто

Почечная недостаточность

Нечасто

Тубулярный почечный некроз

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто

Эректильная дисфункция

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто

Утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб)

Часто

Боль в груди, летаргия

Часто

Утомляемость

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто

Ушиб ^

Побочные действия

† согласно постмаркетинговым данным

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид представляет собой структурный аналог талидомида — вещества, обладающего выраженным тератогенным действием, приводящим к развитию тяжелых жизнеугрожающих врождённых дефектов. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида (см. «Фертильность, беременность и грудное вскармливание; Генотоксичность и канцерогенез»). Если леналидомид принимается во время беременности, велик риск развития врожденных дефектов.

Нейтропения и тромбоцитопения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (5,1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (соответственно 9,9% и 1,4% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, в сравнении с 2,3% и 0,0% — у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. «Лекарственные взаимодействия»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические осложнения приведены в соответствии c системно-органным классoм: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы) и сосудистые нарушения (экхимозы).

Аллергические реакции

Сообщалось о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Имеются публикации о возможности перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

*Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представлены, главным образом, базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи.

Острый миелолейкоз

Особые указания

Печеночная недостаточность

Сообщается (частота неизвестна) о таких нарушениях печеночной функции, как острая печеночная недостаточность и холестаз (потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из них — при приеме леналидомида с препаратами из группы статинов.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

На фоне применения леналидомида была зарегистрирована перфорация желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Противопоказания

беременность и период лактации
женщины с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности
повышенная чувствительность к леналидомиду или вспомогательным компонентам препарата (см. «Состав»)

Лекарственные взаимодействия

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. «Особые указания» и «Побочные действия»).

Пероральные контрацептивы

Изучение лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не вызвал индукции CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Следовательно, индукция, приводящая к снижению эффективности препарата, включая гормональные контрацептивы, маловероятна, если леналидомид принимается в качестве монотерапии. Однако, дексаметазон, как известно, является слабо-умеренным индуктором цитохрома CYP3A4 и, возможно, влияет и на другие ферменты и транспортеры. Дексаметазон может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности (см. «Фертильность, беременность и грудное вскармливание; Генотоксичность и канцерогенез»).

Варфарин

Одновременный прием нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако остается неизвестным, существует ли взаимодействие во время клинического применения (комбинированное лечение с дексаметазоном). Дексаметазон является слабо-умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время лечения.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сутки с дигоксином сопровождается увеличением концентрации дигоксина (0.5 мг, однократная доза) в плазме крови на 14 % с 90% ДИ (доверительным интервалом) [0.52%-28.2%]. Неизвестно, будет ли меняться эффект при изменении терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующий прием дексаметазона). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина.

Статины

При комбинированном приеме леналидомида с препаратами группы статинов существует повышенный риск рабдомиолиза, который может быть обусловлен суммацией действия этих препаратов. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и мониторинг и лабораторное наблюдение.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при многократном его приеме в дозе 25 мг/день.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в день) или умеренного ингибитора P-gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/день). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Особые указания

Предупреждения относительно беременности

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида (см. разделы «Фертильность, Беременность и грудное вскармливание; Генотоксичность и канцерогенез»). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов очень велик.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности распространяется на всех пациентов детородного возраста с сохранённым детородным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Женщины, не способные к деторождению

Пациентка или женщина-сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года*;
преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное гинекологом;
двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

* Аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия детородного потенциала.

Рекомендации

Женщинам с сохранённым детородным потенциалом прием леналидомида противопоказан, если не соблюдается хотя бы одно из указанных ниже условий, в соответствии с которыми женщина должна:

знать о возможном тератогенном действии леналидомида на плод;
понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и 4 недель после лечения леналидомидом;
даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;
быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
понимать необходимость незамедлительного начала соблюдения эффективных мер контрацепции после назначения леналидомида и получения отрицательных результатов теста на беременность;
осознавать необходимость и проводить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной трубной стерилизации;
подтвердить понимание всех возможных нежелательных последствий и мер предосторожности на фоне лечения леналидомидом.

Для мужчин, принимающих леналидомид, фармакокинетические данные показали, что в ходе лечения леналидомид обнаруживается в семенной жидкости в очень низкой концентрации, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата здоровыми добровольцами (см. «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие леналидомид, должны:

понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;
понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения;
должен понимать, что если его женщина-партнер забеременела во время его лечения Ревлимидом или сразу же после прекращения терапии Ревлимидом, то он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, и что его женщине-партнеру рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщине с сохранённым детородным потенциалом, должен:

быть уверен в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, а также адекватно понимает условия Программы;
получить согласие пациентки на соблюдение всех вышеперечисленных условий.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего периода лечения леналидомидом и в течение 4 недель после окончания лечения, а также в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые полностью воздерживаются от сексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что ежемесячно подтверждается документально. При необходимости пациентка должна быть направлена к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.

К подходящим методам контрацепции относятся:

подкожные гормональные импланты;
внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;
перевязка маточных труб;
вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения леналидомидом и дексаметазоном (см. также раздел “Лекарственные взаимодействия»). Если пациентка в настоящее время принимает оральные контрацептивы, для эффективной контрацепции ей следует использовать один из методов, перечисленных выше. Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных противозачаточных средств. Эффективность стероидных противозачаточных препаратов может снизиться при одновременном назначении дексаметазона (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки и спонтанными вагинальными кровотечениями. В связи с этим, необходимо профилактически назначать антибиотики, в особенности пациенткам с нейтропенией.

Тесты на беременность

Тесты на беременность чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, должны выполняться в соответствии с методикой, приведённой ниже, под контролем лечащего врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, кто постоянно полностью воздерживается от сексуальных отношений. Тесты выполняются в день назначения лечения. Прием первой дозы леналидомида женщиной с сохраненным детородным потенциалом должен быть осуществлен не позже 7 дней с момента назначения лечения.

Перед началом лечения

Тесты на беременность выполняются в день назначения лечения под контролем лечащего врача или за 3 дня до визита к лечащему врачу, даже если пациентка использовала эффективные методы контрацепции в течение 4 последних недель до начала лечения. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на момент начала лечения леналидомидом.

Период наблюдения и завершение лечения

Тесты на беременность под контролем лечащего врача выполняются каждые 4 недели, в том числе и через 4 недели после окончания приема леналидомида, кроме пациенток с перевязкой маточных труб. Такие тесты на беременность выполняются в день очередного назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.

Мужчины

Леналидомид в очень низких концентрациях обнаруживается в семенной жидкости во время приема препарата, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата здоровыми добровольцами (см. раздел Фармакокинетика). В качестве меры предосторожности, и принимая во внимание тех пациентов, у которых время выведения препарата увеличено, например, вследствие почечной недостаточности, все пациенты-мужчины должны пользоваться презервативом в течение всего курса лечения леналидомидом, во время перерывов в лечении и в течение 1 недели после завершения лечения в том случае, если сексуальный партнер – беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции (даже если мужчина перенес вазэктомию).

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациентам не разрешается сдавать донорскую кровь или сперму на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после окончания курса лечения.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Для повышения безопасности терапии леналидомидом и снижения риска тератогенного эффекта держатель регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов обучающими материалами, которые включают в себя всю необходимую информацию о возможном тератогенном эффекте леналидомида, рекомендации по контрацепции во время, до и после терапии и руководство по использованию тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предохранению от беременности, как указано в Программе предохранения от беременности, и обеспечить пациентов обучающей брошюрой, картой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карт пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карт пациентов и/или эквивалентного инструмента для контролирования назначения и/или выдачи препарата и сбора подробных данных, относящихся к показанию, с целью тщательного мониторирования случаев применения по неодобренным показаниям на национальной территории. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Выдача препарата женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель.

Другие особые указания и меры предосторожности

Сердечно-сосудистые нарушения

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, наличие тромбозов в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния всех управляемых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с множественной миеломой, комбинированное лечение леналидомидом с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития венозных тромбоэмболий (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии) и артериальных тромбоэмболий (преимущественно инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения) — см. “Лекарственные взаимодействия» и «Побочные действия». Следовательно, необходимо контролировать состояние пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, в том числе тромбозы в анамнезе. Следует принимать меры по возможному устранению таких управляемых факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможности развития тромбоэмболии. Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется использовать антитромботические препараты для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска. Решение о назначении антитромботической терапии в профилактических целях следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

В случае появления симптомов тромбоэмболии лечение леналидомидом должно быть прервано, и начато стандартное лечение антикоагулянтами. После того, как состояние больного стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и будут устранены любые тромбоэмболические осложнения, лечение леналидомидом может быть возобновлено в первоначальной дозе при благоприятной оценке риска/пользы. Пациенту следует продолжить прием антикоагулянтов в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Способ применения и дозы

Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% — в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,6% — в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон; см. “Побочные действия»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% — в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,0% — в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон; см. «Побочные действия»).

Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно у больных на фоне лечения леналидомидом/дексаметазоном, и 2,3 и 0,0% на фоне лечения плацебо/дексаметазоном; см. «Побочные действия»). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача и пациента за признаками и симптомами повышенной кровоточивости, включая петехии и носовое кровотечение, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. «Побочные действия»).

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида (см. «Способ применения и дозы»).

Заболевания щитовидной железы

Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения Ревлимида.

Периферическая нейропатия

В настоящее время нельзя исключить возможность нейротоксического действия леналидомида при его длительном приеме, учитывая структурное подобие молекул леналидомида и талидомида, который известен своей способностью вызывать выраженную периферическую нейропатию.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение с применением общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности (см. «Побочные действия»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие ССД или TЭН прием леналидомида следует немедленно прекратить и не возобновлять после исчезновения этих реакций. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых имеются указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав капсул Ревлимида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями – непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсоробции не рекомендуется применение препарата.

Неиспользованные капсулы

Пациенты никогда не должны передавать данный лекарственный препарат другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить лечащему врачу по окончании лечения.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ПОДЛ) у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали в себя базалиому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПОДЛ относилось к солидным опухолям.

В клинических исследованиях у больных с вновь диагностированной множественной миеломой у пациентов, получавших Ревлимид, наблюдалось 4-кратное увеличение случаев ПОДЛ (7,0%) по сравнению с контрольной группой (1,8%). Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение Ревлимидом и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, МДС (миелодиспластического синдрома) и солидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Ревлимид применяли после аутологичной ТСК.

Следует принимать во внимание риск развития ПОДЛ перед назначением Ревлимида. Врачи должны тщательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов для выявления онкологических заболеваний, как перед принятием решения о назначении Ревлимида, так и в течение всего периода лечения Ревлимидом. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Печеночная недостаточность

Имеются сообщения о печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном: также были зарегистрированы острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы серьезной гепатотоксичности, вызванной лекарственными препаратами, остаются неизвестными, хотя, в ряде случаев, факторами риска могут являться сопутствующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками.

Часто сообщается об отклонениях по печеночным пробам, которые носят бессимптомный характер и обратимы после прерывания лечения. После восстановления параметров печеночной пробы до исходных значений, лечение может быть продолжено на сниженной дозе препарата.

Леналидомид выводится почками. Следует принять во внимание важность корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови уровня препарата, способного повысить риск возникновения гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с перенесенными или существующими вирусными заболеваниями печени, а также при сочетании леналидомида с препаратами, в отношении которых известно, что они могут вызвать нарушения функции печени.

Фертильность, беременность и грудное вскармливание; генотоксичность и канцерогенез

Женщины с сохраненным детородным потенциалом / Контрацепция для мужчин и женщин

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции. Если во время лечения леналидомидом у пациентки наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить, а пациентка должна быть направлена к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения дальнейших рекомендаций. Если беременность наступает у женщины-полового партнера пациента, получающего лечение леналидомидом, ей также рекомендуется обратиться к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения рекомендаций.

Во время приема препарата леналидомид в очень низких концентрациях обнаруживается в семенной жидкости, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата здоровыми добровольцами (см. Фармакокинетика). В качестве меры предосторожности, и принимая во внимание увеличение времени выведения препарата при почечной недостаточности, мужчины-пациенты должны пользоваться презервативом в течение всего курса лечения леналидомидом, в перерывах в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если их половой партнер – беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода.

Нарушения, вызванные приёмом леналидомида в исследовании на обезьянах были сходны с описанными ранее результатами приема талидомида. Поскольку риск развития врожденных дефектов очень велик, прием леналидомида противопоказан во время беременности (см. «Противопоказания»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Исследование фертильности на крысах показало, что леналидомид в дозах до 500 мг/кг (что приблизительно в 200-500 раз превышает терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, в пересчёте на площадь поверхности тела), не вызывал нарушения фертильности и не оказывал токсических эффектов на организм родителей.

Генотоксичность и канцерогенез

В исследованиях мутагенности in vitro (бактериальная мутация, лимфоциты человека, лимфома мыши, трансформация эмбриональных клеток сирийского хомячка) и in vivo (микроядра крыс) не обнаружено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне. Исследований канцерогенной активности леналидомида не проводилось.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные действия леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечёткость зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности. В связи с этим, при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Передозировка

Случаев передозировки леналидомида у пациентов с множественной миеломой не зарегистрировано, хотя в рамках изучения дозирования некоторые пациенты принимали до 150 мг препарата, а в исследовании однократного дозирования некоторые пациенты принимали до 400 мг препарата. Дозолимитирующая токсичность в этих исследованиях является, преимущественно, гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающее лечение.

Форма выпуска и упаковка

Капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг.

По 7 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/ ПХТФЭ и алюминиевой фольги.

По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В сухом месте при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на картонной коробке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Селджен Интернешнл Сарл,

Рут де Перро, 1

2017 Бодри,

Швейцария

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Селджен Интернешнл Сарл,

Рут де Перро, 1

2017 Бодри,

Швейцария

Наименование и страна упаковщика

ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

305022, Россия, Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1a/18

Тел. / Факс: +7 (4712) 34-03-13

www.pharmstd.ru

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика Казахстан, 100009,

г. Караганда, ул. Ботаническая, д. 12

тел./ факс +7 (7212) 437002

тел. +7 (7212) 908042

e-mail: kphk@kphk.kz

АДРЕС ПРЕДСТАВИТЕЛЬСТВА В РОCСИИ

Селджен Интернэшнл Холдингз Корпорэйшн (США)

125047, г. Москва, ул.1-ая Тверская — Ямская, 21

Бизнес центр «Four Winds Plaza»

Телефон: +7 (495) 777 65 55

Факс: +7 (495) 213 09 39

732083741477976689_ru.doc	224 кб
371881051477977821_kz.doc	354 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

Ревлимид^® (Revlimid^®) инструкция по применению

📜 Инструкция по применению Ревлимид^®

💊 Состав препарата Ревлимид^®

✅ Применение препарата Ревлимид^®

📅 Условия хранения Ревлимид^®

⏳ Срок годности Ревлимид^®

Описание лекарственного препарата

Ревлимид^®
(Revlimid^®)

Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2014
года, дата обновления: 2013.05.30

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

L04AX04

(Леналидомид)

Лекарственные формы

Ревлимид^®

Капс. 2.5 мг: 21 шт.

рег. №: ЛП-003739
от 19.07.16
— Действующее

Капс. 7.5 мг: 21 шт.

рег. №: ЛП-003739
от 19.07.16
— Действующее

Капс. 20 мг: 21 шт.

рег. №: ЛП-003739
от 19.07.16
— Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ревлимид^®

Капсулы твердые желатиновые, №2, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) — шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.

7 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом бледно-желтого цвета и крышечкой сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, краситель индигокармин FD&c Синий 2, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) — шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.

7 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом белого или практически белого цвета и крышечкой голубого цвета, с маркировкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, краситель индигокармин FD&c Синий 2, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) — шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.

7 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

7 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, иммуномодулятор. Ревлимид является представителем нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие этого происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона-1γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34⁺стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или только один дексаметазон в качестве терапии 2-й линии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.

Фармакокинетика

Всасывание

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается. При этом C_max достигается через 0.5-2.0 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. C_max и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата.

По данным С_max и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы у больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0.01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг/сут, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.

Метаболизм и выведение

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения носит и активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/сут) T_1/2 препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась.

Показания препарата

Ревлимид^®

в комбинации с дексаметазоном для лечения больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Режим дозирования

Ревлимид предназначен только для приема внутрь.

Капсулы Ревлимида нельзя разламывать или разжевывать. Рекомендуется принимать препарат каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг 1 раз/сут в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз/сут в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем — по 40 мг 1 раз/сут в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Модификация дозы должна производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного приема Ревлимида прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 ч — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов <1.0×10⁹/л, и/или количество тромбоцитов <75×10⁹/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30×10⁹/л.

Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

В случае нейтропении, врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

Безопасность и эффективность леналидомида у детей и подростков младше 18 лет не изучалась.

Фармакокинетика леналидомида у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным множественной миеломой в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата следует подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Фармакокинетика леналидомида не изучалась у пациентов с нарушением функции печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных.

Леналидомид выводится главным образом почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям.

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется изменения дозы Ревлимида. В таблице представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также терминальной стадией почечной недостаточности).

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз/сут при хорошей переносимости терапии.

После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.

Побочное действие

У пациентов, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).

Наиболее тяжелые побочные реакции: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести.

Показана наибольшая зависимость развития нейтропении и тромбоцитопении от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона.

Определение частоты приведенных ниже побочных реакций: очень часто: (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Сводные данные о побочных реакциях, выявленных в период пострегистрационного периода мониторинга у пациентов, принимавших леналидомид

* Подробная информация представлена в конце данного раздела.

¹ Ниже приведено описание отмеченных побочных реакций:

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности.

Нейтропения и тромбоцитопения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5.1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с 0.6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0.6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0.0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (соответственно, 9.9% и 1.4% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2.3% и 0.0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения приведены в соответствии системно-органным классам: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Описана возможная кросс-реактивность между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

*Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли, главным образом, базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Противопоказания к применению

беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности;
невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции;
детский возраст (недостаточно клинического опыта применения);
наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу;
повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пожилых пациентов, у пациентов с почечной недостаточностью, а также у больных множественной миеломой, принимающих леналидомид вместе с дексаметазоном, т.к. препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также гормонозаместительная терапия, могут повышать риск тромбозов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Ревлимид следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности, должно распространяться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин, недетородного возраста

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

возраст ≥ 50 лет и длительность естественной аменореи ≥ 1 года*;
ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;
двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

*- аменорея вследствие противораковой терапии не исключает наличие детородного потенциала.

Применение леналидомида у женщин детородного возраста противопоказано в тех случаях, если не верно одно из следующих утверждений:

Женщина детородного возраста должна:

знать о тератогенном действии Ревлимида на плод;
понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после лечения Ревлимидом;
даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;
быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
понимать необходимость незамедлительного приема Ревлимида после получения отрицательных результатов теста на беременность;
осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели;
подтвердить, что понимает риск всех возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения на фоне лечения Ревлимидом.

Применение у мужчин:

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), у всех пациентов-мужчин принимающих Ревлимид, должны быть верны следующие утверждения:

Мужчина, принимающий Ревлимид, должен:

понимать возможный риск тератогенного действия Ревлимида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;
понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, при перерыве в лечении и в течение 1 недели после завершения лечения.

Врач, назначающий лечение Ревлимидом женщинам детородного возраста, должен:

быть уверенным в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;
получить информированное согласие пациентки об обязательном соблюдении ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины детородного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии Ревлимидом и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что документируется ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относят:

подкожные гормональные импланты;
внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;
перевязка маточных труб;
вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Ревлимидом и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим больным рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин детородного возраста, включая и тех, которые полностью исключают и длительно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в т.ч. и после окончания приема Ревлимида. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на фоне лечения Ревлимидом.

Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Ревлимидом и в течение 1 недели после прерывания или прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Обучающие материалы

Для повышения безопасности терапии Ревлимидом и снижения риска тератогенного эффекта в помощь пациентам предоставляются обучающие материалы, которые включают всю необходимую информацию о препарате, а также Программу предохранения от беременности. Владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов материалами. Подробную информацию о тератогенном риске Ревлимида и мерах по предохранению от беременности врач передает пациенткам детородного возраста и сексуально активным мужчинам.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям.

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек

Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида.

Применение у детей

Противопоказание: детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).

Применение у пожилых пациентов

Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 95 лет. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек

Особые указания

Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

На фоне комбинированной терапии Ревлимидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у больных множественной миеломой. Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г% предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.

Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы тромбоэмболии устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона очень высок (5.1% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0.6% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении регистрируются нечасто (0.6% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0.0% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о повышении температуры (выше 38°С). При необходимости доза препарата может быть снижена. При выраженной нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста.

Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона (9.9% и 1.4%, соответственно, у больных на фоне лечения Ревлимидом/дексаметазоном, и 2.3% и 0.0% — на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье. При необходимости доза препарата может быть снижена.

В течение первых 2-х месяцев лечения Ревлимидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно.

К проявлениям токсичности Ревлимида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном назначении Ревлимида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида.

Функция щитовидной железы

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью Ревлимида вызывать гипотиреоз.

Периферическая невропатия

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия Ревлимида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул Ревлимида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью Ревлимида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение, и применение общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности. В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не возобновляют и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав капсул Ревлимида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями — непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не рекомендуется применение препарата.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получающих лечение леналидомидом и дексаметазоном (3.98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1.38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.

В клинических исследованиях у больных с вновь диагностированной множественной миеломой, получающих Ревлимид, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1.8%).

Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение Ревлимидом и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, МДС (синдром миелоидной дисплазии) и солидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Ревлимид применяли после трансплантации стволовых клеток.

Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением препарата Ревлимид. Врачи должны внимательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов как перед принятием решения о назначении Ревлимида, так и в течение всего периода лечения Ревлимидом. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения Ревлимидом и в течение одной недели после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные действия Ревлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (C_max дигоксина составляла 114%, a AUC_0-∞ 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Пероральные контрацептивы

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности.

Варфарин

Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Условия хранения препарата Ревлимид^®

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата Ревлимид^®

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Ландотекс^®
(РАФАРМА, Россия)

Леналидомид
(ОЗОН МЕДИКА, Россия)

Леналидомид
(HETERO DRUGS Limited, Индия)

Леналидомид
(НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ, Россия)

Леналидомид
(ФАРМАСИНТЕЗ, Россия)

Леналидомид Канон
(КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, Россия)

Леналидомид-КРКА
(КРКА-РУС, Россия)

Леналидомид-Промомед
(ПРОМОМЕД РУС, Россия)

Леналидомид-Тева
(Teva Pharmaceutical Industries, Израиль)

Леналидомид-ТЛ
(ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ, Россия)

Все аналоги

Источник

Описание препарата Ревлимид^® (капсулы, 10 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2013 году

Дата согласования: 09.09.2013

Содержание

Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Форма выпуска
Производитель
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности
Отзывы

Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Форма выпуска
Производитель
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности
Отзывы

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Капсулы	1 капс.
леналидомид	5 мг
вспомогательные вещества: лактоза — 147 мг; МКЦ — 40 мг; кроскармеллоза натрия — 6 мг; магния стеарат — 2 мг
капсула (корпус/крышечка): титана диоксид — 2,9079%/2,9079%; желатин — qsp 100%/qsp 100%; чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009 — шеллак; этанол; изопропанол; бутанол; пропиленгликоль; вода; аммиак водный; калия гидроксид; краситель железа оксид черный).

Капсулы	1 капс.
активное вещество:
леналидомид	10 мг
вспомогательные вещества: лактоза — 294 мг; МКЦ — 80 мг; кроскармеллоза натрия — 12 мг, магния стеарат —4 мг
капсула (корпус/крышечка): краситель индиго кармин FD&c Синий 20,0000%/0,0468%; краситель железа оксид желтый 0,1294%/0,2113%; титана диоксид 2,1816%/ 1,6371%; qsp 100%/qsp 100%; чернила черные (TekPrmt™SW-9008/SW-9009 — шеллак; этанол; изопропанол; бутанол; пропиленгликоль; вода; аммиак водный; калия гидроксид; краситель железа оксид черный).

Капсулы	1 капс.
активное вещество:
леналидомид	15 мг
вспомогательные вещества: лактоза — 289 мг; МКЦ — 80 мг; кроскармеллоза натрия — 12 мг; магния стеарат — 4 мг
капсула (корпус/крышечка): краситель индиго кармин FD&c Синий 20,0000%/0,0427%; титана диоксид 2,9079%/1,9565%; желатин qsp 100%/qsp 100%; чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009 шеллак; этанол; изопропанол; бутанол; пропиленгликоль; вода; аммиак водный; калия гидроксид; краситель железа оксид черный).

Капсулы	1 капс.
активное вещество:
леналидомид	25 мг
вспомогательные вещества: лактоза — 200 мг; МКЦ — 159 мг; кроскармеллоза натрия — 12 мг; магния стеарат — 4 мг
капсула (корпус/крышечка): титана диоксид — 2,9079%/2,9079%; желатин — qsp 100%/qsp 100%; чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009 шеллак; этанол; изопропанол; бутанол; пропиленгликоль; вода; аммиак водный; калия гидроксид; краситель железа оксид черный).

Описание лекарственной формы

Капсулы 5 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №2, цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 10 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 15 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 25 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Содержимое капсул: порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Фармакологическое действие

—

иммуномодулирующее.

Фармакодинамика

Ревлимид (леналидомид) является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-α (ФНО-alpha;), ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона -1γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34⁺ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством PC-3 клеток опухоли предстательной железы.

Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или один дексаметазон в качестве 2-й линии терапии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S(−) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом C_max достигается через 0,5–2 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. C_max и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным C_max и AUC, экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (Cl/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание ¹⁴С-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23 и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Метаболизм и выведение

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, т.к. 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее процесс выведения носит и активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5–25 мг/день) T_1/2 препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение Cl креатинина ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. T_1/2 леналидомида повышается примерно с 3,5 ч (у пациентов с Cl креатинина выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин). Коррекция дозы Ревлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведена далее (см. «Способ применения и дозы»). Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет. Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась.

Показания

Лечение (в комбинации с дексаметазоном) больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата;

сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»);

невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания»;

беременность и период кормления грудью;

наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу;

детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).

С осторожностью: пожилые больные с почечной недостаточностью (см. также «Способ применения и дозы»); больные множественной миеломой, принимающие леналидомид вместе с дексаметазоном, т.к. препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также гормонозаместительная терапия могут повышать риск тромбозов (см. также «Побочные действия» и «Особые указания»).

Способ применения и дозы

Внутрь, не разламывая, не открывая капсулы, не разжевывая, каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг 1 раз в день в 1–21-й дни повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1–4-й, 9–12-й и 17–20-й дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1–4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов <1·10⁹/л и/или количество тромбоцитов — <75 ·10⁹/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30·10⁹/л.

Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены (табл. 1 и 2) возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы. Начальная доза — 25 мг; доза 1-го уровня — 15 мг; доза 2-го уровня — 10 мг; доза 3-го уровня — 5 мг.

Таблица 1

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов, клеток/л	Рекомендации
Снизилось <30·10⁹	Остановить лечение Ревлимидом
Восстановилось ?30·10⁹	Возобновить лечение Ревлимидом в дозе 1-го уровня 1 раз в день
Каждое последующее снижение <30·10⁹	Остановить лечение Ревлимидом
Восстановилось ?30·10⁹	Возобновить лечение Ревлимидом в меньшей дозе (дозы 2-го или 3-го уровня) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в день

Таблица 2

Нейтропения

Количество нейтрофилов, клеток/л	Рекомендации
Снизилось <0,5·10⁹	Остановить лечение Ревлимидом
Восстановилось ?0,5·10⁹ и нейтропения — единственное проявление токсичности	Возобновить лечение Ревлимидом в начальной дозе 1 раз в день
Восстановилось ?0,5·10⁹ и есть другие проявления токсичности	Возобновить лечение Ревлимидом в дозе 1-го уровня 1 раз в день
Каждое последующее снижение <0,5·10⁹	Остановить лечение Ревлимидом
Восстановилось ?0,5·10⁹	Возобновить лечение Ревлимидом в меньшей дозе (дозы 2-го и 3-го уровней) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в день

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность леналидомида у пациентов младше 18 лет не установлена.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить бoльшую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика леналидомида не изучалась у больных с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным дать рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных.

Применение у пациентов с нарушением функции почек. Леналидомид выделяется главным образом почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям (табл. 3).

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется изменение дозы Ревлимида. В таблице 3 представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также терминальной стадией почечной недостаточности).

Таблица 3

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек

Состояние функции почек (Cl креатинина)	Рекомендуемая доза Ревлимида
Умеренное нарушение функции почек — 30 мл/мин<Cl креатинина<50 мл/мин	10 мг 1 раз в день*
Тяжелое нарушение функции почек — Cl креатинина <30 мл/мин, не требуется диализ	15 мг через день**
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) — Cl креатинина <30 мл/мин, требуется диализ	5 мг 1 раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после сеанса диализа

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз в день при хорошей переносимости терапии.

После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

Побочные действия

У больных, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39,4%), мышечная слабость (27,2%), астения (17,6%), запоры (23,5%), мышечные судороги (20,1%), тромбоцитопения (18,4%), анемия (17,0%), диарея (14,2%) и сыпь (10,2%).

К наиболее тяжелым побочным реакциям относились:

— венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

— нейтропения 4-й степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Частота суммарных побочных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; часто — сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — базалиома, плоскоклеточный рак кожи^1,2.

Cо стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения², нейтропения², анемия, геморрагические нарушения², лейкопения; часто — панцитопения; нечасто — гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.

Cо стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности².

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия, снижение аппетита; часто — гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание.

Нарушения психики: нечасто — потеря либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головная боль; часто — атаксия, нарушение равновесия.

Со стороны органа зрения: очень часто — нечеткость зрения; часто — снижение остроты зрения, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах.

Со стороны сердца: часто — мерцательная аритмия, брадикардия; нечасто — аритмия, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов: очень часто — тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)²; часто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы².

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение¹.

Со стороны ЖКТ: очень часто — запор, диарея, тошнота, рвота; часто — желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)², боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия; нечасто — колит, тифлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонение значений функциональных проб печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема; нечасто — нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани; часто — припухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — гематурия¹, задержка мочи, недержание мочи; нечасто — приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб); часто — боль в груди, летаргия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — ушиб¹.

Частота реакций 3–4-й степени тяжести, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения², нейтропения², лейкопения; часто — фебрильная нейтропения, анемия; нечасто — гиперкоагуляция, коагулопатия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Нарушения психики: часто — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — инсульт, головокружение, обморок; нечасто — внутричерепное кровоизлияние¹, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга.

Со стороны органа зрения: часто — катаракта; нечасто — слепота.

Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда², мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто — тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)²; нечасто — ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — респираторный дистресс-синдром.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, запор, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонение значений функциональных проб печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — мышечная слабость, боль в костях; нечасто — припухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность; нечасто — тубулярный почечный некроз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: редко — синдром распада опухоли.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — интерстициальный пневмонит.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек; редко — синдром Стивенса-Джонсона (ССД)², токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).

¹ подробная информация представлена в конце данного раздела;

² ниже приведено описание отмеченных побочных реакций.

Тератогенность

Нейтропения и тромбоцитопения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4-й степени тяжести (у 5,1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (соответственно — 9,9 и 1,4% — у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 и 0% — у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. «Взаимодействие»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения приведены в соответствии системно-органным классам: со стороны крови и лимфатической системы; со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы).

Аллергические реакции

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном, по сравнению с контролем, представляли главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Взаимодействие

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (C_max дигоксина составляла 114%, a AUC_o–∞ — 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Пероральные контрацептивы

Варфарин

Не отмечено взаимное влияние на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Особые указания

Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень высок, если Ревлимид применяется во время беременности (см. «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Ревлимид следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций.

В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин недетородного возраста

Женщина-пациентка или сексуальный партнер мужчины-пациента — не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

— возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года;*

— ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;

— двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

— генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

*аменорея вследствие противораковой терапии не исключает наличие детородного потенциала.

Применение леналидомида у женщин детородного возраста противопоказано в тех случаях, если пациентка не соответствует одному из следующих требований:

— информированность о возможном тератогенном действии Ревлимида на нерожденного ребенка;

— понимание необходимости непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время лечения и 4 нед после лечения Ревлимидом;

— даже в случае аменореи соблюдение всех правил эффективной контрацепции;

— способность к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

— знание и понимание возможных последствий беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;

— понимание необходимости незамедлительного приема Ревлимида после получения отрицательных результатов теста на беременность;

— осознание необходимости проведения теста и выполнение теста на беременность каждые 4 нед;

— пациентка должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения Ревлимидом.

Применение у мужчин

В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (с нарушениями функции почек), все мужчины, принимающие Ревлимид, должны соблюдать следующие требования:

— понимание возможного риска тератогенного действия препарата Ревлимид при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;

— понимание необходимости использования презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, при перерыве в лечении и в течение 1 нед после завершения лечения.

Врач, назначающий лечение препаратом Ревлимид женщинам детородного возраста, должен быть уверен:

— в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

— в получении информированного согласия пациентки об обязательном соблюдении ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины детородного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время терапии Ревлимидом и в течение 4 нед после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся: подкожные гормональные импланты; внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел; депо-препараты медроксипрогестерона ацетата; перевязка маточных труб; вазэктомия у партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости); прогестеронсодержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Ревлимидом и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим больным рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4–6 нед после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Тесты на беременность (чувствительность — не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин детородного возраста, включая и тех, которые полностью исключают и длительно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 нед или более, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем — каждые 4 нед, в т.ч. и после окончания приема Ревлимида. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на фоне лечения Ревлимидом.

Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Ревлимидом, в течение 1 нед после перерыва или прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Дополнительные меры предосторожности

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего курса лечения Ревлимидом и в течение 1 нед после его окончания.

Обучающие материалы

Другие особые указания и меры предосторожности

Сердечно-сосудистые заболевания

Инфаркт миокарда. Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая в первую очередь тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии) (см. также «Побочные действия»).

Венозная и артериальная тромбоэмболия. На фоне комбинированной терапии Ревлимидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом инфаркт миокарда и инсульт) у больных множественной миеломой — см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»). Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г% предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы тромбоэмболии устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0,6% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении регистрируются нечасто (0,6% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о повышении температуры (выше 38 °C). При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). При выраженной нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно — у больных на фоне лечения Ревлимидом/дексаметазоном и 2,3 и 0% — на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. Венозная и артериальная тромбоэмболия и Побочные действия, геморрагические осложнения). При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). В течение первых 2 мес лечения Ревлимидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно. К проявлениям токсичности Ревлимида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном назначении Ревлимида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Почечная недостаточность

Функция щитовидной железы

Периферическая нейропатия

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью Ревлимида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности (см. «Побочные действия»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях ССД и ТЭН. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не возобновляют и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав капсул Ревлимида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями — непереносимостью галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции — не рекомендуется применение препарата (см. «Противопоказания»).

Развитие злокачественных первичных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных ПОДЛ у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Бóльшая часть инвазивных ПОДЛ относилась к сóлидным опухолям.

В клинических исследованиях у больных с вновь диагностированной множественной миеломой, получающих Ревлимид, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев возникновения ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1,8%).

Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение Ревлимидом и мелфаланом или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, синдрома миелоидной дисплазии и сóлидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Ревлимид применяли после трансплантации стволовых клеток.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Некоторые побочные действия Ревлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Форма выпуска

Капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг. По 7 капс. в контурной ячейковой упаковке (блистере из ламинированной пленки ПВХ/Aclar^®/фольги алюминиевой). В пачке картонной 3 блистера.

Производитель

Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария. Пенн Фармасьютикалз Сервисес Лтд., Соединенное Королевство.

Выпускающий контроль качества: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария.

При упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

Производитель: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария. Пенн Фармасьютикалз Сервисес Лтд., Соединенное Королевство.

Упаковщик: ОАО «Фармстандарт-Лексредства». 305022, Россия, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18.

Тел./факс: (4712) 34-03-13. www.pharmstd.ru.

Выпускающий контроль качества: ОАО «Фармстандарт-Лексредства».

Владелец РУ: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария.

Адрес представительства в России: Селджен Интернэшнл Холдингз Корпорэйшн (США). 125047, Москва, ул. 1-я Тверская-Ямская, 21, Бизнес-центр Four Winds Plaza, 2-й этаж.

Тел.: (495) 777-65-55; факс: (495) 213-09-39.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

капсулы 10 мг упаковка контурная ячейковая, 25 мг упаковка контурная ячейковая, 15 мг упаковка контурная ячейковая —
В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.

капсулы 5 мг блистер, 25 мг блистер, 15 мг блистер —
При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источник

Противопоказания Ревлимид капсулы 25мг

Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.Беременность и период грудного вскармливания.Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности.Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции. Детский возраст (по соображениям безопасности).С ОСТОРОЖНОСТЬЮУ пожилых пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе, в анамнезе). При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией. У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как капсулы препарата Ревлимид содержат лактозу.ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯБеременность. Леналидомид — структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида. Если леналидомид применяется во время беременности, риск развития врожденных дефектов плода очень высок. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии, для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для осмотра и клинических рекомендаций.Период грудного вскармливания. Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено. Фертильность. Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, приблизительно в 200-500 раз, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей. Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/дн. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т- лимфоцитами и клетками — естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК (Т-клеток), подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Леналидомид изучали в 2 исследованиях фазы III при впервые диагностированной ММ и 2 исследованиях фазы III при рецидивах рефрактерной ММ.Фармакокинетика. Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S (-) и R (+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю. Абсорбция. После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Смах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Значения Смах и AUC повышаются пропорционально принятой дозе как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Смах и AUC экспозиция леналидомида у больных ММ немного выше, чем у здоровых добровольцев-мужчин, что объясняется более низким отношением клиренса к биодоступной фракции препарата у больных ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.Распределение. In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы больных ММ и здоровых добровольцев составляло 23% и 29%. соответственно.Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0.01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день (мг/дн), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата.Метаболизм и выведение. Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов. По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP)l, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 и ОАТЗ, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2. Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump — насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ или ОСТ2 in vivo, при том, что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в рекомендованных дозах (5- 25 мг/дн) период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ.Пожилые паииепты. Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии. Почечная недостаточность. Смах не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН). соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4- часового сеанса диализа. Печеночная недостаточность. Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 и <1,5 х ВГН, верхняя граница нормы, или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.Другие внутренние факторы. Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов. Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.Доклинические данные по безопасности. По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/дн у грызунов. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/дн, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/дн в течение 20 нед. приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/дн в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/ эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/дн, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC. В исследованиях мутагенности т vitro не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.

Побочное действие Ревлимид капсулы 25мг

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона.Серьезными НЛР, более часто наблюдаемыми (>5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, были: пневмония (9,8%); почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3%). Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23.1%), кашель (22,7%). гипертермия (21,4%). а также мышечные спазмы (20,5%).Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.Серьезными НЛР, более часто (>5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида, были: фебрильная нейтропения (6,0%); анемия (5,3%). Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23.7%).ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии. У больных ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном. наиболее часто встречались следующие НЛР: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).К наиболее тяжелым НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона относились: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);нейтропения 4 степени тяжести. Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет успешно контролировать их путем снижения дозы препаратов Ревлимид/дексаметазон.Частота НЛР определялась соответственно следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1 /10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; часто сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит.Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто базалиома, плоскоклеточный рак кожи.Cо стороны крови и лимфатической системы: очень часто тромбоцитопения, нейтропения, анемия, геморрагические нарушения, лейкопения; часто панцитопения; нечасто гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.Cо стороны иммунной системы: нечасто реакции гиперчувствительности.Со стороны эндокринной системы: часто гипотиреоз.Со стороны обмена веществ и питания: очень часто гипокалиемия, снижение аппетита; часто гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание.Нарушения психики: очень часто депрессия, бессонница; нечасто потеря либидо.Со стороны нервной системы: очень часто периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головная боль; часто атаксия, нарушение равновесия.Со стороны органа зрения: очень часто нечеткость зрения; часто снижение остроты зрения, катаракта.Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах.Со стороны сердца: часто фибрилляция предсердий, брадикардия; нечасто аритмия, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия.Со стороны сосудов: очень часто тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии); часто артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто одышка, носовое кровотечение.Со стороны ЖКТ: очень часто запор, диарея, тошнота, рвота; часто желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве), боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия; нечасто колит, тифлит.Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто отклонение значений функциональных проб печени от нормы; нечасто печеночная недостаточность; частота неизвестна острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто сыпь; часто крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема; нечасто нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации.Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани; часто мышечная слабость, отечность суставов, миалгия.Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто гематурия, задержка мочи, недержание мочи; нечасто приобретенный синдром Фанкони.Со стороны половых органов и молочной железы: часто эректильная дисфункция.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб); часто боль в груди, летаргия.Лабораторные и инструментальные данные: часто повышение концентрации С реактивного белка.Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто падение, ушиб.Дополнительная информация. Тератогенностъ.Леналидомид является структурным аналогом талидомида — активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности.Нейтропения и тромбоиитопеиияВпервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона. При применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени. Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто. На фоне сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени.Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид всочетании с мелфаланом и преднизолоном. Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще. Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени сопровождалось повышением частоты развития иейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0%).Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9.9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).Венозная тромбоэмболия. Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном этот риск был ниже. Одновременное назначение эритропоэгических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов. Инфаркт миокарда. У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи возникновения инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.Геморрагические осложнения. Геморрагические осложнения. указаны в соответствии с системно-органной классификацией: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы). Аллергические реакции. Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствителыюсти. Сообщается в возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом.Тяжелые кожные реакции. Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида.Первичные злокачественные опухоли другой локализации. Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Случаи ОМЛ наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и ТГСК (см. «Особые указания»). ОМЛ не наблюдался в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.Нарушения со стороны печени. В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.Рабдомиолиз.Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.Заболевания щитовидной железы.Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза.Заболевания желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Особые указания

Лечение препаратом Ревлимид необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта. Программа предохранения от беременности. Неукоснительное соблюдение всех требовании Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин. Для женщин с несохранённым репродуктивным потенциалом: женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов: возраст > 50 лет и длительность естественной аменореи > 1 года; ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом; двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе; генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки; аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия репродуктивного потенциала.Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия: женщина должна знать о вероятном тератогенном действии препарата Ревлимид на плод; должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения; даже в случае аменореи должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию; быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепциидолжна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность; должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность; должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб; должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.Применение у мужчин. Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия: мужчина должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата Ревлимид при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом; должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки и/или завершения лечения; должен понимать, что, если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии препаратом Ревлимид, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.Врач, назначающий лечение препаратом Ревлимид женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы. Правила контрацепции: женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии препаратом Ревлимид, даже во время перерывов в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от гетеросексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода. Следующие примеры можно отнести к эффективным методам контрацепции:Подкожные гормональные импланты; внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел; депо-препараты медроксипрогестерон ацетата; перевязка маточных труб;вазэктомия партнера (подтвержденная двумя отрицательными анализами семенной жидкости); прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел). Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне комбинированнойтерапии леналидомидом. Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона. Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей. Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки. Тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должен выполняться в присутствии врача для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тест выполняется в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в том числе в течение 4 недель по завершении лечения, за исключением пациенток с подтвержденной стерилизацией путем перевязки маточных труб. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на момент начала терапии. Мужчина-пацнент должен пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения, если его сексуальный партнер — беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции (даже если мужчина перенес вазэктомию). Дополнительные меры предосторожности.Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения препаратом Ревлимид и в течение 1 недели после его окончания.Сердечно-сосудистые заболевания. Инфаркт миокарда. Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимавших леналидомид, в частности, у лиц. имевших факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).Венозная и артериальная тромбоэмболия. На фоне комбинированной терапии препаратами Ревлимид и дексаметазон отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у пациентов с ММ. Венозная тромбоэмболия реже наблюдалась при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном при впервые диагностированной ММ и при монотерапии миелодиспластического синдрома.Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в том числе и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска, рекомендуется назначать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о применении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. Если у пациента появились симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы тромбоэмболии будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего лечения леналидомидом. Нейтропснии и тромбоцнтопепия. Тяжелыми дозо-лимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата. В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любом повышении температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами. Впервые диагностированная ММ у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона.Нейтропения 4 степени реже наблюдалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5 % при непрерывном лечении или лечении в течение 18 четырехнедельных циклов, группа леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 15% в группе, принимающей мелфалан/преднизолон/талидомид (МПТ), Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон и в группе сравнения (0.6 % у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,7 % в группе, получавшей МПТ. Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%, соответственно).Впервые диагностированная ММ у пациентов, получающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко. Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени. ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапииРиск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ при одновременном назначении препаратов Ревлимид и дексаметазон очень высок (5,1 % в группе пациентов, получавших Ревлимид/дексаметазон. относительно 0,6 % в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (0,6 % в группе пациентов, получавших Ревлимид/дексаметазон, относительно 0,0 % в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться снижение дозы. При развитии нейтропении следует рассмотреть целесообразность назначения пациенту фактора роста. Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у больных ММ при одновременном назначении препарата Ревлимид и дексаметазона (9,9 % и 1.4 %, соответственно, на фоне лечения препаратами Ревлимид/дексаметазон. относительно 2,3 % и 0,0 % — на фоне лечения плацебо/дексаметазон).Инфекция с нейтропенией или без таковой. Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном, а не с МПТ. Инфекции > 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т. д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.Почечная недостаточность. Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу препарата Ревлимид.Заболевания щитовидной железы. Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата Ревлимид. Периферическая нейропатия.Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении впервые диагностированной ММ. Синдром лизиса опухоли. В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано тщательное наблюдение с принятием соответствующих профилактических мер. Аллергические реакции. Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид. В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.Тяжелые кожные реакции. Имеются сообщения о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении экфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ). В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям. В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет), наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром) в 4,9 раза по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет). У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 1 8 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0.16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МПТ (0.79 на 100 человеко-лет).Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1.3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МПТ (1,19 на 100 человеко-лет). В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которым была показана ТГСК, увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ наблюдалось у тех пациентов, которые получили леналидомид сразу после высокой дозы мелфалана и аутологичной ТГСК, по сравнению с пациентами, получившими плацебо (1.27 — 1,56 по сравнению с 0,46 — 0.53 на 100 человеко-лет, соответственно). Случаи В-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина), наблюдаемые в клинических исследованиях, встречались у пациентов, получавших леналидомид в период после ТГСК.Нарушения со стороны печени. Печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска. Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени. Пациенты с впервые диагностированной ММ.У пациентов в возрасте старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG <2 или КК<60 мл/мин, наблюдался более высокий уровень непереносимости (НЛР 3 или 4 степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) при приеме леналидомида в комбинации. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста.Катаракта.С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ. Некоторые побочные эффекты препарата Ревлимид, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Источник

Ревлимид — инструкция по применению

Регистрационный номер

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Показания:

Противопоказания:

С осторожностью:

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Побочные эффекты:

Передозировка:

Взаимодействие:

Особые указания:

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

Условия хранения:

Срок годности:

Условия отпуска

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Комментарии

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочные действия

Побочные действия

Особые указания

Противопоказания

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Способ применения и дозы

Передозировка

Форма выпуска и упаковка

Условия хранения

Срок хранения

Условия отпуска из аптек

Производитель

Отправить прикрепленные файлы на почту

Ревлимид® (Revlimid®) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ревлимид®

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания препарата Ревлимид®

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Условия хранения препарата Ревлимид®

Срок годности препарата Ревлимид®

Условия реализации

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакологическое действие

Ревлимид^® (Revlimid^®) инструкция по применению

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ревлимид^®

Показания препарата

Ревлимид^®

Условия хранения препарата Ревлимид^®

Срок годности препарата Ревлимид^®