Ревлимид инструкция по применению цена отзывы аналоги

Дата согласования: 09.09.2013

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

Капсулы 5 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №2, цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 10 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 15 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 25 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Содержимое капсул: порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Ревлимид (леналидомид) является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-α (ФНО-alpha;), ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона -1γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34⁺ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством PC-3 клеток опухоли предстательной железы.

Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или один дексаметазон в качестве 2-й линии терапии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S(−) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом C_max достигается через 0,5–2 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. C_max и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным C_max и AUC, экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (Cl/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание ¹⁴С-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23 и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Метаболизм и выведение

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, т.к. 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее процесс выведения носит и активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5–25 мг/день) T_1/2 препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение Cl креатинина ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. T_1/2 леналидомида повышается примерно с 3,5 ч (у пациентов с Cl креатинина выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин). Коррекция дозы Ревлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведена далее (см. «Способ применения и дозы»). Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет. Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась.

повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата;

сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»);

невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания»;

беременность и период кормления грудью;

наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу;

детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).

С осторожностью: пожилые больные с почечной недостаточностью (см. также «Способ применения и дозы»); больные множественной миеломой, принимающие леналидомид вместе с дексаметазоном, т.к. препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также гормонозаместительная терапия могут повышать риск тромбозов (см. также «Побочные действия» и «Особые указания»).

Внутрь, не разламывая, не открывая капсулы, не разжевывая, каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг 1 раз в день в 1–21-й дни повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1–4-й, 9–12-й и 17–20-й дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1–4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Модификация дозы должна производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного приема Ревлимида прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 ч — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов <1·10⁹/л и/или количество тромбоцитов — <75 ·10⁹/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30·10⁹/л.

Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены (табл. 1 и 2) возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы. Начальная доза — 25 мг; доза 1-го уровня — 15 мг; доза 2-го уровня — 10 мг; доза 3-го уровня  — 5 мг.

Таблица 1

Тромбоцитопения

Таблица 2

Нейтропения

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность леналидомида у пациентов младше 18 лет не установлена.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить бoльшую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика леналидомида не изучалась у больных с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным дать рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных.

Применение у пациентов с нарушением функции почек. Леналидомид выделяется главным образом почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям (табл. 3).

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется изменение дозы Ревлимида. В таблице 3 представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также терминальной стадией почечной недостаточности).

Таблица 3

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз в день при хорошей переносимости терапии.

После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

У больных, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39,4%), мышечная слабость (27,2%), астения (17,6%), запоры (23,5%), мышечные судороги (20,1%), тромбоцитопения (18,4%), анемия (17,0%), диарея (14,2%) и сыпь (10,2%).

К наиболее тяжелым побочным реакциям относились:

— венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

— нейтропения 4-й степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Частота суммарных побочных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; часто — сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — базалиома, плоскоклеточный рак кожи^1,2.

Cо стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения², нейтропения², анемия, геморрагические нарушения², лейкопения; часто — панцитопения; нечасто — гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.

Cо стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности².

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия, снижение аппетита; часто — гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание.

Нарушения психики: нечасто — потеря либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головная боль; часто — атаксия, нарушение равновесия.

Со стороны органа зрения: очень часто — нечеткость зрения; часто — снижение остроты зрения, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах.

Со стороны сердца: часто — мерцательная аритмия, брадикардия; нечасто — аритмия, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов: очень часто — тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)²; часто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы².

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение¹.

Со стороны ЖКТ: очень часто — запор, диарея, тошнота, рвота; часто — желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)², боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия; нечасто — колит, тифлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонение значений функциональных проб печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема; нечасто — нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани; часто — припухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — гематурия¹, задержка мочи, недержание мочи; нечасто — приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб); часто — боль в груди, летаргия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — ушиб¹.

Частота реакций 3–4-й степени тяжести, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения², нейтропения², лейкопения; часто — фебрильная нейтропения, анемия; нечасто — гиперкоагуляция, коагулопатия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Нарушения психики: часто — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — инсульт, головокружение, обморок; нечасто — внутричерепное кровоизлияние¹, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга.

Со стороны органа зрения: часто — катаракта; нечасто — слепота.

Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда², мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто — тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)²; нечасто — ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — респираторный дистресс-синдром.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, запор, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонение значений функциональных проб печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — мышечная слабость, боль в костях; нечасто — припухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность; нечасто — тубулярный почечный некроз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость.

Сводные данные о побочных реакциях, выявленных в период пострегистрационного периода мониторинга у пациентов, принимавших леналидомид

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: редко — синдром распада опухоли.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — интерстициальный пневмонит.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек; редко — синдром Стивенса-Джонсона (ССД)², токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).

¹ подробная информация представлена в конце данного раздела;

² ниже приведено описание отмеченных побочных реакций.

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нейтропения и тромбоцитопения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4-й степени тяжести (у 5,1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (соответственно — 9,9 и 1,4% — у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 и 0% — у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. «Взаимодействие»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения приведены в соответствии системно-органным классам: со стороны крови и лимфатической системы; со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Описана возможная кросс-реактивность между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном, по сравнению с контролем, представляли главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (C_max дигоксина составляла 114%, a AUC_o–∞ — 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Пероральные контрацептивы

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности (см. «Особые указания»).

Варфарин

Не отмечено взаимное влияние на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень высок, если Ревлимид применяется во время беременности (см. «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Ревлимид следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций.

В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин недетородного возраста

Женщина-пациентка или сексуальный партнер мужчины-пациента — не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

— возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года;*

— ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;

— двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

— генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

*аменорея вследствие противораковой терапии не исключает наличие детородного потенциала.

Применение леналидомида у женщин детородного возраста противопоказано в тех случаях, если пациентка не соответствует одному из следующих требований:

— информированность о возможном тератогенном действии Ревлимида на нерожденного ребенка;

— понимание необходимости непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время лечения и 4 нед после лечения Ревлимидом;

— даже в случае аменореи соблюдение всех правил эффективной контрацепции;

— способность к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

— знание и понимание возможных последствий беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;

— понимание необходимости незамедлительного приема Ревлимида после получения отрицательных результатов теста на беременность;

— осознание необходимости проведения теста и выполнение теста на беременность каждые 4 нед;

— пациентка должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения Ревлимидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях, и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев (см. «Фармакокинетика»).

В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (с нарушениями функции почек), все мужчины, принимающие Ревлимид, должны соблюдать следующие требования:

— понимание возможного риска тератогенного действия препарата Ревлимид при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;

— понимание необходимости использования презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, при перерыве в лечении и в течение 1 нед после завершения лечения.

Врач, назначающий лечение препаратом Ревлимид женщинам детородного возраста, должен быть уверен:

— в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

— в получении информированного согласия пациентки об обязательном соблюдении ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины детородного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время терапии Ревлимидом и в течение 4 нед после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся: подкожные гормональные импланты; внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел; депо-препараты медроксипрогестерона ацетата; перевязка маточных труб; вазэктомия у партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости); прогестеронсодержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Ревлимидом и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим больным рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4–6 нед после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.

Тесты на беременность (чувствительность — не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин детородного возраста, включая и тех, которые полностью исключают и длительно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 нед или более, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем — каждые 4 нед, в т.ч. и после окончания приема Ревлимида. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на фоне лечения Ревлимидом.

Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Ревлимидом, в течение 1 нед после перерыва или прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего курса лечения Ревлимидом и в течение 1 нед после его окончания.

Обучающие материалы

Для повышения безопасности терапии Ревлимидом и снижения риска тератогенного эффекта в помощь пациентам предоставляются обучающие материалы, которые включают всю необходимую информацию о препарате, а также Программу предохранения от беременности. Владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов материалами. Подробную информацию о тератогенном риске Ревлимида и мерах по предохранению от беременности врач передает пациенткам детородного возраста и сексуально активным мужчинам.

Другие особые указания и меры предосторожности

Сердечно-сосудистые заболевания

Инфаркт миокарда. Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая в первую очередь тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии) (см. также «Побочные действия»).

Венозная и артериальная тромбоэмболия. На фоне комбинированной терапии Ревлимидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом инфаркт миокарда и инсульт) у больных множественной миеломой — см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»). Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г% предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы тромбоэмболии устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0,6% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении регистрируются нечасто (0,6% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о повышении температуры (выше 38 °C). При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). При выраженной нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно — у больных на фоне лечения Ревлимидом/дексаметазоном и 2,3 и 0% — на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. Венозная и артериальная тромбоэмболия и Побочные действия, геморрагические осложнения). При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). В течение первых 2 мес лечения Ревлимидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно. К проявлениям токсичности Ревлимида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном назначении Ревлимида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида (см. «Способ применения и дозы»).

Функция щитовидной железы

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью Ревлимида вызывать гипотиреоз.

Периферическая нейропатия

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия Ревлимида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул Ревлимида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью Ревлимида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности (см. «Побочные действия»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях ССД и ТЭН. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не возобновляют и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав капсул Ревлимида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями — непереносимостью галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции — не рекомендуется применение препарата (см. «Противопоказания»).

Развитие злокачественных первичных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных ПОДЛ у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Бóльшая часть инвазивных ПОДЛ относилась к сóлидным опухолям.

В клинических исследованиях у больных с вновь диагностированной множественной миеломой, получающих Ревлимид, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев возникновения ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1,8%).

Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение Ревлимидом и мелфаланом или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, синдрома миелоидной дисплазии и сóлидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Ревлимид применяли после трансплантации стволовых клеток.

Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением препарата Ревлимид. Врачи должны внимательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов как перед принятием решения о назначении Ревлимида, так и в течение всего периода лечения Ревлимидом. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Некоторые побочные действия Ревлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария. Пенн Фармасьютикалз Сервисес Лтд., Соединенное Королевство.

Выпускающий контроль качества: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария.

При упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

Производитель: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария. Пенн Фармасьютикалз Сервисес Лтд., Соединенное Королевство.

Упаковщик: ОАО «Фармстандарт-Лексредства». 305022, Россия, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18.

Тел./факс: (4712) 34-03-13. www.pharmstd.ru.

Выпускающий контроль качества: ОАО «Фармстандарт-Лексредства».

Владелец РУ: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария.

Адрес представительства в России: Селджен Интернэшнл Холдингз Корпорэйшн (США). 125047, Москва, ул. 1-я Тверская-Ямская, 21, Бизнес-центр Four Winds Plaza, 2-й этаж.

Тел.: (495) 777-65-55; факс: (495) 213-09-39.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

1 капсула 2,5 мг содержит:
действующее вещество: леналидомид 2,5 мг;
вспомогательные вещества: лактоза 73,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 20,0 мг, кроскармеллоза натрия 3,0 мг, магния стеарат 1.0 мг.

1 капсула 7,5 мг содержит:
действующее вещество: леналидомид 7,5 мг;
вспомогательные вещества: лактоза 144,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,0 мг, кроскармеллоза натрия 6,0 мг, магния стеарат 2.0 мг.

1 капсула 20,0 мг содержит:
действующее вещество: леналидомид 20,0 мг;
вспомогательные вещества: лактоза 244,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 120,5 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 3.0 мг.
Оболочка капсулы (корпус) для дозировок 2,5/7,5/20,0 мг: титана диоксид 0,663/1,0643/1,1269 мг; краситель индигокармин FD&С Синий №2 —/—/0,0246 мг; желатин 22,14/35,54/56,45 мг.
Оболочка капсулы (крышечка) для дозировок 2,5/7,5/20,0 мг: краситель индигокармин FD&С Синий №2 0,0071/—/0,0180 мг; краситель железа оксид желтый (Е 172) 0.0321/0,0316/0,0811 мг; титана диоксид 0,2488/0,5323/0,6286 мг; желатин 14,91/23,84 /37,67 мг.
Чернила черные (TekPrint™ SW-9008) для маркировки капсул: шеллак — 24-27 % (м/м), этанол* — 23-26 % (м/м), изопропанол* — 1-3 % (м/м), бутанол* — 1-3 % (м/м), пропиленгликоль — 3-7 % (м/м), вода* — 15-18 % (м/м), раствор аммиака конц. — 1-2 % (м/м), калия гидроксид — 0.05-0.1 % (м/м), краситель железа оксид черный — 24-28 % (м/м).

*Компоненты удаляются в процессе производства

Описание

Капсулы 2,5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4 цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «2.5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Капсулы 7,5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2 цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки бледно-желтого цвета, с маркировкой черного цвета «7.5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Капсулы 20.0 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса голубого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «20 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Иммунодепрессивные средства

Код ATX

L04AX04

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия
Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками — естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию про-воспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Леналидомид изучали в 2 исследованиях фазы III при впервые диагностированной ММ и 2 исследованиях фазы III при рецидивах рефрактерной ММ.

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция
После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Стах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид МОЖНО принимать вне зависимости ОТ приема ПИЩИ. Стах и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Сmах и AUC экспозиция леналидомида у больных ММ выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение
In vitro связывание (|4С)-леналидомида с белками плазмы больных ММ и здоровых добровольцев составляло 23% и 29%, соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Метаболизм и выведение
Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP)1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 и ОАТЗ, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump, насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, ОAT1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ или ОСТ2 in vivo, при том, что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/дн) период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3-х до 5-ти часов у пациентов с ММ.

Пожилые пациенты
Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность
Сmах не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы Ревлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозировка».

Печеночная недостаточность
Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 и ?1,5 х ВГН, верхняя граница нормы, или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы
Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.

Доклинические данные о безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/сут. у грызунов. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут., что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC.

Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут. в течение 20 нед. приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут. в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут., которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности in vitro не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.

Для лечения взрослых пациентов с ранее не леченой множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

Беременность и период кормления грудью.

Сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»).

Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

Детский возраст (по соображениям безопасности).

C осторожностью

— У пожилых пациентов с почечной недостаточностью и/или печеночной недостаточностью (см. также «Способ применения и дозировка»), а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе, в анамнезе).
— При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
— У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как капсулы Ревлимида содержат лактозу.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который является известным терагогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.

Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида. Если леналидомид применяется во время беременности, риск развития врожденных дефектов плода очень высок (см. «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для осмотра и клинических рекомендаций.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, приблизительно в 200-500 раз, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/дн. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.

Способ применения и дозировка

Лечение препаратом Ревлимид необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.

Ревлимид предназначен только для приема внутрь.

Капсулы, содержащие леналидомид, нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Впервые диагностированная ММ
Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК)

Не следует начинать терапию леналидомидом, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН)< 1,0 х 109/л и/или число тромбоцитов < 50 х 109/л.

Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»). Для пациентов в возрасте 75 лет и старше начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Рекомендуемая доза леналидомида для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести составляет 10 мг 1 раз в день.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на > 15 день цикла, лечение леналидомидом будет прервано, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла.Нейтропения

В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

Если доза леналидомида была понижена вследствие развития гематологической ДЛТ, в последующем она может быть увеличена (вплоть до начальной дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом /дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение не менее 2 последующих циклов, а также АЧН ?1,5 х 109/л и количество тромбоцитов ? 100 х 109/л в начале нового цикла при текущем режиме дозирования).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана ТГСК
Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,5 х 109/л и/или число тромбоцитов < 75 х 109/л.

Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана — 0,18 мг/кг и преднизолона — 2 мг/кг внутрь на 1 -4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом в дозе 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания. Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»).

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии тромбоцитопении, нейтроиении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

а- если нейтропения является единственным проявлением токсичности, следует добавить к терапии колониестимулирующий фактор (G-КСФ) и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе.Тромбоцитопения

Нейтропения

а Назначить G-КСФ, если пациент не получает этой терапии. На первый день следующего цикла продолжить лечение G-КСФ и мелфаланом в прежней дозе при условии, что нейтропения -единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующем цикле применять леналидомид в дозе следующего более низкого уровня.

В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Рекомендуемая начальная доза препарата Ревлимид составляет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного приема Ревлимида прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 часов — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Не следует начинать лечение леналидомидом, если АЧН < 1,0 х 109/л и/или количество тромбоцитов <75х109/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 109/л.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением препарата Ревлимид (леналидомид) нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

Все пациенты
При развитии на фоне лечения леналидомидом других видов токсичности 3 или 4 степени, лечение должно быть приостановлено. Лечение может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ? 2 степени в зависимости от решения врача.

Приостановление или прекращение приема леналидомида должны рассматриваться при кожной сыпи 2 или 3 степени. Применение леналидомида следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Лечение не следует возобновлять после прекращения этих реакций.

Дети и подростки
Ревлимид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности (см. раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты
Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным ММ в возрасте до 91 года. У пациентов с впервые диагностированной ММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще (см. раздел «Особые указания»). Перед назначением лечения пациентам с впервые диагностированной ММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. раздел «Особые указания»).

Впервые диагностированная ММ

Для пациентов старше 75 лет, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, которым не показана ТГСК, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже пациентами старше 75 лет по сравнению с молодыми больными. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет (см. раздел «Особые указания»).

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Процент пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Пациенты с нарушениями функции почек
Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим, по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы Ревлимида. Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее продолжения в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (КК < 30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

Начальная доза леначидомида в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.

Пациенты с нарушениями функций печени
Фармакокинетика леналидомида не изучалась у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
Серьезными НЛР, более часто наблюдаемыми (?5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, былипневмония (9,8%)почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3%)

Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), гипертермия (21,4%), а также мышечные спазмы (20,5%).

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Серьезными НЛР, более часто (?5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида, были:

фебрильная нейтропения (6,0%)

анемия (5,3%)

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии
У больных ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, наиболее часто встречались следующие НЛР: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

К наиболее тяжелым НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона относились:

Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

Нейтропения 4 степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет успешно контролировать их путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона. Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (?1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 1

НЛР; отмечавшиеся в клинических и пострегистрационных исследованиях у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

^ Подробная информация представлена в конце данного раздела

*- Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, ранее леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с контрольной группой
**-Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в клиническом исследовании у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой
***- данные пострегистрационных исследований

Дополнительная информация
Тератогенность
Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леначидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связана со сниженной частотой возникновения нейтропении 4 степени. Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто.

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связана со сниженной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени.

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связана с более высокой частотой возникновения нейтропении 4. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще.

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связана с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени.

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию декеаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию декеаметазона и плацебо — 0,0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном этот риск был ниже (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда
У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи возникновения инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения
Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции
Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

* Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
Случаи ОМЛ наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и ТГСК (см. «Особые указания»). ОМЛ не наблюдался в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Нарушения со стороны печени
В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз
Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы
Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта
Перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с ММ в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.
В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Эритропоэтическне лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы: не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1А2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе, гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон. являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).

Варфарин: не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако, неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин: одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/день увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14% с ДИ (Доверительным Интервалом) 90%[0.52%-28.2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон: одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/дн) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг/дн.

Взаимодействие с ингибиторами Р-глнкопротеина (P-gp): леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в дн) или умеренного ингибитора Р-gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Лечение Ревлимидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин с несохраненным детородным потенциалом

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

— возраст ?50 лет и длительность естественной аменореи ? 1 года*
— ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом
— двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе
— генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки

*- аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала.

Применение леналидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия

женщина

— должна знать о вероятном тератогенном действии Ревлимида на плод
— должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения
— даже в случае аменореи должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию
— быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции
— должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность
— должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность
— должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб
— должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. «Фармакологическое действие, Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия:
мужчина

— должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата Ревлимид при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом
— должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазектомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения
— должен понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения препаратом Ревлимид или вскоре после прекращения терапии препаратом Ревлимид, то он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение препаратом Ревлимид женщинам с сохраненным детородным потенциалом, должен

— убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию
— получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии препаратом Ревлимид, даже во время перерывов в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от гетеросексуальных отношений, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

Подкожные гормональные импланты;

Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;

Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;

Перевязка маточных труб;

Вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным ММ в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне комбинированной терапии леналидомидом. Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные имланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должен выполняться в присутствии врача для всех женщин с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в том числе и в течение 4 недель после завершения лечения, за исключением тех пациенток, у которых подтверждена стерилизация путем перевязки маточных труб. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на момент начала терапии.

Мужчина-пациент должен пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения, если его сексуальный партнер — беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции (даже если мужчина перенес вазэктомию).

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения Ревлимидом и в течение 1 недели после его окончания.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой предохранения от беременности. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. Контролируемая система распределения включает в себя использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контроля назначения и/или выдачи препарата и сбора подробных данных, относящихся к показанию, с целью тщательного мониторирования случаев применения по показаниям, не одобренным в Российской Федерации. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача. Женщинам репродуктивного возраста леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам — на срок до 12 недель.

Сердечно-сосудистые заболевания

Инфаркт миокарда
Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и артериальная тромбоэмболия
На фоне комбинированной терапии Ревлимидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у больных множественной миеломой. Венозная тромбоэмболия реже наблюдалась при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном при впервые диагностированной ММ и при монотерапии миелодиспластического синдрома (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Побочное действие»). Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в том числе и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.

Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы тромбоэмболии будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозо-лимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата (см. «Способ применения и дозировка»). В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.Впервые диагностированная ММ у пациентов, получающих леначидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Нейтропения 4 степени наблюдалась реже у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, чем в группе сравнения (8.5% при непрерывном лечении или лечении в течение 18 четырехнедельных циклов, группа леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 15% в группе, принимающей мелфалан/преднизолон/талидомид (МПТ), см. раздел «Побочное действие»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон и в группе сравнения (0,6 % у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,7% в группе, получавшей МПТ, см. раздел «Побочное действие»). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%, соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел «Побочное действие, Геморрагические осложнения»).

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко. Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени. Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел «Побочное действие. Геморрагические осложнения»).

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ при одновременном назначении препарата Ревлимид и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших Ревлимид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% в группе пациентов, получавших Ревлимид/дексаметазон, относительно 0,0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка»). При развитии нейтропении следует рассмотреть целесообразность назначения пациенту фактора роста. Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у больных ММ при одновременном назначении препарата Ревлимид и дексаметазона (9,9% и 1,4%, соответственно, на фоне лечения препаратами Ревлимид/дексаметазон, относительно 2,3% и 0,0% — на фоне лечения плацебо/дексаметазон). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. «Венозная и артериальная тромбоэмболия» и «Побочное действие, геморрагические осложнения»).

Инфекция с нейтропенией или без таковой
Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном, а не с МГ1Т. Инфекции ? 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее, чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо внимательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т. д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида (см. «Способ применения и дозировка»).

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения Ревлимида.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении впервые диагностированной ММ.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано тщательное наблюдение с принятием соответствующих профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. «Побочное действие»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.

В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет) наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром) в 4,9 раза по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МПТ (0,79 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МПТ (1,19 на 100 человеко-лет).

В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которым была показана ТГСК, увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ наблюдалось у тех пациентов, которые получили леналидомид сразу после высокой дозы мелфалана и аутологичной ТГСК по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,27 — 1,56 по сравнению с 0,46 — 0.53 на 100 человеко-лет, соответственно). Случаи В-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина), наблюдаемые в клинических исследованиях, встречались у пациентов, получавших леналидомид в период после ТГСК.

Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением препарата Ревлимид как в комбинации с мелфаланом, так и после применения высокой дозы мелфалана и ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Нарушения со стороны печени

Печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических HЛP или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.

Пациенты с впервые диагностированной ММ
У пациентов в возрасте старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ?2 или КК<60 мл/мин, наблюдался более высокий уровень непереносимости (HЛP 3 или 4 степени, серьезные HЛP. прекращение лечения) при приеме леналидомида в комбинации. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста, III стадии ISS, ECOG ?2 или КК<60 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозировка» и «Побочное действие»).

Катаракта
С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.

Неиспользованные капсулы
Пациентов следует предупредить, чтобы они никогда не передавали свой лекарственный препарат другим пациентам, а в конце курса терапии вернули неиспользованные капсулы лечащему врачу.

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

Некоторые побочные эффекты Ревлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Капсулы 2,5 мг, 7,5 мг и 20 мг.
По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из (ПВХ / Асlаr® / фольга алюминиевая).
По 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия (специальный стикер).

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.
Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария/ Celgene International Sarl., Switzerland
Рут де Перро 1, 2017 Бодри. Швейцария/ Rout de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland

Производитель (все стадии)

Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария/ Celgene International Sarl., Switzerland
Рут де Перро 1, 2017 Бодри, Швейцария/ Route de Perreux, 1, 2017 Boudry, Switzerland

При упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

Производитель

Селджен Интернешнл Сарл.,Швейцария/ Celgene International Sarl., Switzerland
Рут де Перро 1, 2017 Бодри, Швейцария/ Rout de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland

Упаковщик и выпускающий контроль качества

ОАО «Фармстандарт-Лексредства»
305022, Россия, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу

Представительство корпорации » Селджен Интернэшнл Холдингз Корпорэйшн», Россия 125047, г. Москва, ул. 1-ая Тверская — Ямская, д.21

Внешний вид товара может отличаться

🏥 Купить Ревлимид капсулы 25 мг 21 шт. в наших аптеках в Москве
💊 Ревлимид капсулы 25 мг 21 шт. в интернет-аптеке «WER.RU»
🚚 Доставка со склада в Москве от 1-го дня
⚠ Отпускается по рецепту в торговом зале аптеки