Рифабутин инструкция по применению при хеликобактер

Рифабутин — Рафарма — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛС-002486

Торговое наименование препарата

Рифабутин

Международное непатентованное наименование

Рифабутин

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

1 капсула содержит:

активный компонент: рифабутин — 150 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный-33 мг, натрия лаурилсульфат-2 мг, магния стеарат-8 мг.

оболочка желатиновой капсулы: желатин, титана диоксид, краситель пунцовый 4 R.

Описание

твердые желатиновые капсулы № 1 с двойным замком красного цвета. Содержимое капсул — порошок фиолетового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

антибиотик, ансамицин

Код АТХ

J04AB

Фармакодинамика:

Рифабутин — полусинтетический антибиотик из группы рифамицинов. Механизм действия связан с угнетением синтеза аминокислот за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК- полимеразы. Рифабутин активен в отношении Mycobacterium tuberculosis (как чувствительных, так и резистентных к рифампицину штаммов). Кроме того, рифабутин активен в отношении нетуберкулезных (атипичных) микобактерий, включая Mycobacterium avium intracellular complex (MAC).

Фармакокинетика:

Рифабутин быстро абсорбируется и максимальная концентрация препарата в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 2-4 часа после приема внутрь. Уровень препарата в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для M.tuberculosis до 30 часов с момента приема. Фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом Сmах определяется в диапазоне 0,4 — 0,7 мкг/мл. Рифабутин распределяется в различных органах, за исключением головного и спинного мозга. В частности, концентрация рифабутина в легочной ткани человека через 24 часа после приема в 5 — 10 раз превышала концентрацию препарата в плазме крови. Высокая внутриклеточная концентрация обеспечивает высокую эффективность рифабутина в отношении внутриклеточнорасположенных микобактерий. Рифабутин и его метаболиты выводятся с мочой. Период полувыведения рифабутина составляет приблизительно 35 -40 часов.

Показания:

Рифабутин показан для лечения инфекций, вызванных микобактериями M.tuberculosis, M.avium intracellulare complex (MAC), M.xenopi (в том числе у пациентов с иммунодефицитом).

Рифабутин рекомендуется назначать для профилактики MAC инфекций у пациентов с иммунодепрессией с количеством С04-лимфоцитов 200/мкл и ниже. Рифабутин применяют для лечения как локализованной, так и диссеминированной инфекции, вызванной M.avium у пациентов со СПИДом.

Рифабутин показан как в случаях вновь диагностированного туберкулеза легких, так и в случаях полирезистентного хронического туберкулеза легких, вызванного рифампицин-резистентными штаммами M.tuberculosis.

В соответствии с общепринятыми принципами лечения микобактериальных инфекций Рифабутин всегда должен назначаться в комбинации с другими противотуберкулёзными препаратами, не принадлежащими к семейству рифамицина.

Противопоказания:

Рифабутин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к рифабутину или другим рифамицинам (например, рифампицин) в анамнезе, при печёночной недостаточности, при тяжелой почечной недостаточности.

В связи с недостаточным клиническим опытом применения у беременных, кормящих матерей и детей, Рифабутин не должен применяться у этих групп больных.

Способ применения и дозы:

Рифабутин назначают взрослым внутрь один раз в сутки, независимо от приема пищи. Рифабутин назначают в комбинации с другими препаратами. При нетуберкулезной микобактериальной инфекции: 450 — 600 мг (3 — 4 капсулы) в течение до б месяцев

При хроническом полирезистентном туберкулезе легких: 300 — 450 мг (2 — 3 капсулы) в течение до 9 месяцев.

При вновь диагностированном легочном туберкулезе: 150 мг (1 капсула) в течение 6 месяцев.

Профилактика MAC инфекции у пациентов с иммунодепрессией: 300 мг (2 капсулы). При тяжелых нарушениях функции почек (при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин.) требуется снижения дозы на 50 %.

Побочные эффекты:

Наиболее часто возникающие побочные эффекты, расположенные по частоте в порядке убывания связаны с:

— желудочно-кишечной системой, такие как тошнота, рвота, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха;

— кровеносной и лимфатической системой, такие как лейкопения, тромбоцитопения и анемия;

— скелетно-мышечной системой: артралгия и миалгия.

Также могут отмечаться лихорадка, сыпь и, редко, другие реакции повышенной индивидуальной чувствительности, такие как эозинофилия, бронхоспазм, шок, обратимый увеит (степень тяжести которого может варьировать от легкой до тяжелой).

Передозировка:

При передозировке применяют промывание желудка, используют симптоматическую терапию и назначают диуретики.

Взаимодействие:

Было показано, что Рифабутин индуцирует ферменты семейства цитохрома Р450 ЗА и тем самым может влиять на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизируемых этими ферментами. При одновременном назначении с Рифабутином может быть необходимо увеличение дозы таких лекарственных средств. По этой же причине при лечении Рифабутином пероральные контрацептивы могут быть неэффективны, и пациенту следует воспользоваться другими средствами контрацепции. Рифабутин не влияет на фармакокинетику диданозина, изониазида и этамбутола. Маловероятно возникновение лекарственных взаимодействий с теофиллином, сульфонамидами, пиразинамидом, флуконазолом и залцитабином, однако флуконазол может повышать уровень рифабутина в плазме. При назначении Рифабутина с кларитромицином может отмечаться повышение уровня рифабутина в плазме.

При сочетании рифабутина с изониазидом, пиразинамидом и особенно с протионамидом — значительно повышается их антимикробная активность.

Особые указания:

Рифабутин может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям.

Пациентам, принимающим Рифабутин, не следует носить контактные линзы. В случаях незначительных нарушений функции печени и почек дозу можно не менять. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов, тромбоцитов и активность печеночных ферментов.

Сообщений о влиянии на способность управлять автомобилем и использовать техническое оборудование не имеется.

При назначении Рифабутина в сочетании с кларитромицином суточная доза Рифабутина должна быть уменьшена до 300 мг. Из-за возможности развития увеита пациенты должны находиться под наблюдением, когда Рифабутин назначается в сочетании с кларитромицином (или другими макролидами) и/или флуконазолом (и аналогичными соединениями). При развитии увеита пациент должен быть проконсультирован офтальмологом, и при необходимости терапия Рифабутином должна быть временно прекращена.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы по 150 мг.

Упаковка:

По 10 капсул в алюминий/ПВХ блистер, по 13 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 15 — 25 0 С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Лок-Бета Фармасьютикалс (И) Пвт.Лтд, Plot No. 65, 66, 67, Phase-II, Atgaon Industrial Complex,Atgaon, Tal-Shahapur, Dist. Thane 421601, Maharashtra State, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

И Пвт.Лтд

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Актуальность 

Эффективность эрадикационной терапии значительно снижается в последние годы, что обуславливается растущей антибиотикорезистентностью к стандартным схемам терапии. Так, значительно увеличилась резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину, левофлоксацину и метронидазолу. Эти 3 препараты входят в основные эмпирические комбинированные схемы эрадикационной терапии. 

Недавно американское FDA одобрило для лечения H. pylori у взрослых пациентов схему с рифабутином. 

Дизайн исследования

В рандомизированное исследование III фазы ERADICATE Hp2 были включены 455 пациентов с диспепсией и H. pylori, ранее не получавшие эрадикационную терапию. 

Пациентов рандомизировали в группу рифабутина 150 мг, амоксициллина 3 г и омепразола 120 мг или омепразола 120 мг и амоксициллина 3 г. Терапия проводилась на протяжении 14 дней. Пациенты получали 4 капсулы каждые 8 часов. 

Основной конечной точкой исследования была выбрана частота эрадикации, оцениваемая по результатам 13С дыхательного теста, выполненного через 4 недели после окончания эрадикации. 

Результаты

• По данным анализа intention-to-treat, частота эрадикации составила 83,6% на фоне схемы с рифабутином [95% доверительный интервал (ДИ), 78,4%-88,0%], по сравнению с 57,7% [95% ДИ, 51,2%-64,0%] при использовании амоксициллина и омепразола; P < 0,001. 
• У пациентов с высокой приверженностью к терапии частота успешной эрадикаци составила 90% по сравнению с 65%. 
• На эффективность эрадикации не влияло наличие резистентности к кларитромицину и метронидазолу. 
• Не выявлено резистентности к рифабутину. 
• Наиболее частыми побочными эффектами являлись: диарея (10,1% при использовании рифабутина с амоксициллином и омепразолом vs. 7,9% в группе сравнения), головная боль (7,5% vs. 7%) и тошнота (4,8% vs. 5,3%).

Заключение

Таким образом, тройная эрадикационная схема с рифабутином, амоксициллином и омепразолом демонстрирует эффективность и хорошую переносимость. 

Источник: David Y. Graham, Yamil Canaan, James Maher, et al. Rifabutin-based triple therapy (RHB-105) for Helicobacter pylori eradication: A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2020 May. 

Растущая резистентность Helicobacter pylori (H. pylori) к антимикробным препаратам привела к снижению эффективности схем эрадикации, включающих кларитромицин, левофлоксацин и метронидазол. После неудачных попыток эрадикации целесообразно выбирать схему лечения, основанную на анализе чувствительности микроорганизма. При недоступности бактериологического и ПЦР-тестирования резистентности, а также в качестве терапии «спасения» консенсус Маастрихт VI предлагает использовать тройную терапию с рифабутином. Среди группы рифампицина наиболее часто используют в РФ два препарата – рифампицин и рифабутин. Препараты отличаются по фармакокинетическим, фармакодинамическим и фармакоэкономическим показателям. В статье в дискуссионном ракурсе рассмотрена возможность назначения схем лечения, содержащих рифабутин и рифампицин, в условиях их широкого применения в России для лечения туберкулеза в качестве препаратов первой линии. Чувствительность к рифампицину является ключевым фактором, определяющим эффективность стандартизированных схем лечения туберкулеза. В России частота зарегистрированных пациентов с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя туберкулеза в 2021 г. составила 30,8% среди впервые выявленных пациентов с туберкулезом. Особое внимание в статье уделено оценке риска роста резистентности среди микобактерий и других патогенов, природно чувствительных к группе рифампицина на фоне применения схем эрадикации H. pylori, фармакокинетическим межлекарственным взаимодействиям препаратов, потенциальным побочным эффектам и возможным последствиям внедрения рифабутин-содержащих схем – «параллельному ущербу».

В сентябре 2022 г. опубликован консенсус Маастрихт VI (Флоренция), в котором пересмотрена стратегия диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori [1]. В новой редакции консенсуса Маастрихт впервые подробно рассмотрены две основные стратегии выбора эрадикационной терапии: индивидуализированная – базирующаяся на определении чувствительности к антибактериальным препаратам до их назначения, и эмпирическая, основанная на данных о локальной резистентности H. pylori к кларитромицину и мониторинга эффективности схем в регионе [2].

Индивидуализированная терапия позволяет достигать лучших результатов благодаря персонализированному подбору эффективных антибактериальных препаратов. Предложено применение молекулярных методов диагностики (в частности, ПЦР в реальном времени, полногеномное секвенирование и цифровая ПЦР) для выявления мутаций H. pylori, связанных с резистентностью к кларитромицину, левофлоксацину, тетрациклину и рифабутину [3].

Вместе с тем эксперты консенсуса Маастрихт VI отметили, что повсеместное рутинное применение данной тактики пока невозможно и ее обоснованность требует дальнейшего изучения. В этой связи пересмотрена стратегия выбора эмпирической терапии, которая может основываться не только на данных о резистентности к кларитромицину в регионе, но и на результатах мониторинга эффективности схем эрадикации в регионе. Это повышает ценность проведения контрольных тестов после эрадикации H. pylori и анализа их результатов.

Одним из самых успешных наблюдательных исследований, позволяющих решить данную задачу, является Европейский регистр по ведению инфекции H. pylori (Hp-EuReg). Этот регистр позволяет оценить эффективность применяемых режимов терапии в России и Европе [4–8], его данные использованы при формировании рекомендаций консенсуса Маастрихт VI.

При эмпирическом выборе схемы эрадикационной терапии первой линии в регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину (< 15%) по-прежнему в качестве схем первой линии рассматриваются и могут назначаться эмпирически тройная терапия (ингибиторы протонной помпы (ИПП) + кларитромицин + амоксициллин) и классическая квадротерапия (ИПП + висмут + тетрациклин + метронидазол). В регионах с высокой (более 15%) и неизвестной резистентностью к кларитромицину рекомендуется применение классической квадротерапии и квадротерапии без препаратов висмута (одновременная или сопутствующая). Продолжительность терапии должна быть не менее 14 дней; 10-дневный режим висмут-содержащей квадротерапии допустим только при использовании препарата Пилера, не зарегистрированного в России.

Схемами эмпирического выбора второй линии являются фторхинолон-содержащая квадротерапия (ИПП + левофлоксацин + амоксициллин + висмут) или фторхинолон-содержащая тройная терапия (ИПП + левофлоксацин + амоксициллин), а также классическая висмут-содержащая квадротерапия. Применение фторхинолон-содержащих схем лечения ограничивает высокая резистентность к препаратам этого ряда с возрастающей динамикой. Так, в ряде недавно опубликованных метаанализов было показано, что первичная устойчивость к левофлоксацину в США находится на уровне 37,6% (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 26,3–50,4%), в Китае – 35% (95% ДИ 30–40%), а в России – 20% (95% ДИ 12,6–28,6) [9–11].

При неэффективности указанных выше схем эрадикационной терапии и при отсутствии возможности провести анализ на чувствительность в качестве терапии спасения в консенсусе Маастрихт VI предложено использование тройной терапии с рифабутином (ИПП + амоксициллин + рифабутин). H. pylori обладает высокой in vitro чувствительностью к рифабутину, не имеет перекрестных механизмов резистентности с кларитромицином, метронидазолом или левофлоксацином [12].

Метаанализы демонстрируют, что устойчивость H. pylori к рифабутину находится на крайне низком уровне – 0,13% (95% ДИ 0,04–0,22) [13], в США – 0,17% (95% ДИ 0,0–10,9%) [10].

По материалам регистра Hp-EuReg проанализирована эффективность лечения 500 пациентов (средний возраст – 52 года, 72% женщин, 63% с диспепсией, 4% с язвенной болезнью), получавших схемы, содержащие рифабутин, в период 2013–2021 гг. Рифабутин использовали в схемах терапии первой линии в 15% случаев, второй линии – в 32%, третьей линии – в 25% и четвертой линии – в 27% случаев. Наиболее часто (87% случаев) практикующие врачи назначали рифабутин как часть тройной терапии совместно с амоксициллином и ИПП, у 6% пациентов к данной схеме добавляли висмут трикалия дицитрат. У 63% пациентов была определена чувствительность выделенных штаммов H. pylori к антибиотикам бактерио­логическим методом. Двойная резистентность (кларитромицин и метронидазол) обнаружена у 46% изолятов, тройная резистентность (кларитромицин, метронидазол, левофлоксацин) составила 39%. Частота эрадикации по показателю modified intention-to-treat (mITT) для всех пациентов, которые прошли подтверждающий тест после эрадикационной терапии, вне зависимости от соблюдения условий приема препаратов по протоколу, достигала 78% (95% ДИ 70–85) при использовании рифабутин-содержащих схем в качестве второй линии, 80% (95% ДИ 72–88) – третьей линии и 66% (95% ДИ 57–75) – четвертой линии. Приверженность лечению составила 89%. Как минимум одно нежелательное явление было зарегистрировано у 26% пациентов (чаще всего встречалась тошнота – 7,6%). У 1 (0,2%) пациента развились лейкопения и тромбоцитопения с лихорадкой, данное серьезное нежелательное явление потребовало госпитализации [14].

В США за последние несколько лет содержащие рифабутин схемы стали рассматривать в качестве эмпирической терапии первой линии или второй линии, после неэффективной эрадикации квадротерапией с препаратами висмута [15]. Более того, организация по контролю за качеством продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в 2019 г. одобрила комбинированный препарат Talicia® в качестве терапии первой линии. В состав препарата входят омепразол 10 мг, амоксициллин 250 мг и рифабутин 12,5 мг. Согласно инструкции по применению, препарат назначают курсом 14 дней по четыре капсулы во время приема пищи каждые восемь часов, что в суточных дозах составляет 120 мг омепразола, 3000 мг амоксициллина, 150 мг рифабутина. По данным рандомизированного контролируемого исследования III фазы ERADICATE Hp2 (NCT03198507), эффективность терапии первой линии комбинированным препаратом с включением рифабутина (n = 288) составила: ITT (intention-to-treat) – 83,8% (95% ДИ 78,4–88,0), РР (per-protocol) – 84,4 (95% ДИ 78,9–88,7). Нежелательные явления возникали у 36,4% (95% ДИ 30,4–42,8) пациентов. Наиболее часто беспокоили диарея – 10,1% (95% ДИ 6,8–14,7), головная боль – 7,5% (95% ДИ 4,7–11,6) и тошнота – 4,8% (95% ДИ 2,7–8,4) [16].

Таким образом, рифабутин обладает существенным потенциалом для использования в рамках терапии спасения и может рассматриваться в России.

Цель исследования – оценить возможность назначения схем лечения, содержащих рифабутин и рифампицин, в России.

В РФ из препаратов группы рифампицина наиболее часто используют два  – рифампицин (код по анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) J04AB02) и рифабутин (код по АТХ J04AB04). Препараты отличаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим показателям, а также доступности для пациентов. Так, стоимость рифабутина на курс лечения – 3728,86 руб. (капсулы по 150 мг № 30), рифампицина на курс лечения – 70,7 руб. (капсулы по 150 мг № 20, две упаковки) [17].

Согласно официальной инструкции по применению, показания к применению рифабутина – это инфекции, вызванные Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium xenopi [18]. С учетом данного факта назначение рифабутина при H. pylori-ассоциированных заболеваниях будет off label, то есть по незарегистрированным показаниям.

Рифампицин активен в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры. Рифампицин является препаратом выбора при лечении туберкулеза. Высокая природная активность рифампицина определяется к следующим бактериям: Corynebacterium diphtheriae, C. jeikeium, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Mycobacterium avium, M. tuberculosis, Neisseria meningitides, Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Streptococcus agalactiae, S. pyogenes. Согласно инструкции по применению, возможно назначение рифампицина при инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами, в случае резистентности к другим антибиотикам. Рифампицин редко используется в схемах эрадикации H. pylori, и его применение с целью лечения хеликобактерной инфекции мало изучено. Природная чувствительность H. pylori к рифампицину слабая [19].

Рифампицин широко применяют и при нетуберкулезных инфекционных заболеваниях [20]. Согласно клиническим рекомендациям по лечению инфекционного эндокардита, рифампицин входит в схемы лечения инфекционного эндокардита протезированного клапана, вызванного как метициллин-чувствительными штаммами S. aureus, так и метициллин-резистентным золотистым стафилококком (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA). В исследованиях резистентности изолятов S. aureus in vitro выявлено быстрое формирование устойчивости к рифампицину – уже в течение шести дней культивирования выявлена резистентность у всех штаммов восьмого поколения [21]. Из этого следует, что при широком применении рифампицина, увеличении селективного давления на микрофлору локусов организма риски развития резистентной флоры будут существенно возрастать.

Рифампицин ингибирует транскрипцию и подавляет активность бактериальной РНК-полимеразы, связываясь с ее β-субъединицей. Рифампицин имеет пиридоимидазольное кольцо, вследствие чего недостаточно  всасывается (0,19 мг/мл) и труднорастворим в воде. Во время приема пищи всасывание препарата снижается [20].

Рифабутин является производным рифампицина S. Препарат обладает двумя важными свойствами: во-первых, он химически стабилен в широком диапазоне значений рН (2–8) и, следовательно, не разрушается соляной кислотой в желудке, во-вторых, его распределение в тканях и внутриклеточное проникновение выше, чем у рифампицина [18]. Пища не изменяет биодоступность рифабутина.

Рифампицин является индуктором CYP3A4, CYP2C19 и P-гликопротеина, а значит, может способствовать снижению концентрации омепразола в сыворотке крови [20].

Рифабутин является на 30–60% более слабым индуктором CYP3A4, чем рифампицин, и обладает меньшим потенциалом лекарственного взаимодействия [18]. Однако в отличие от рифампицина рифабутин гидролизуется ферментом CYP3A4. Одновременное применение рифабутина с ингибитором CYP3A4 (например, омепразолом) неизбежно приведет к изменениям концентраций как рифабутина, так и омепразола. Клиническое значение такого межлекарственного взаимодействия требует уточнения. При решении использовать рифампицин в схеме эрадикации рационально включить в схему ИПП, оказывающие меньшее влияние на систему цитохромов печени Р450. Поскольку активные метаболиты рифабутина в значительной степени выводятся почками, рекомендуется снижение дозы на 50%, если клиренс креатинина составляет < 50 мл/мин [18].

Период полувыведения рифампицина не отличается у пациентов с почечной недостаточностью при дозах, не превышающих 600 мг в сутки, и, следовательно, коррекция дозы не требуется. После всасывания рифампицин быстро выводится с желчью. До 30% дозы выводится с мочой, причем около половины из них приходится на неизмененный препарат [20].

Ожидаемым побочным эффектом рифампицина является изменение цвета (желтый, оранжевый, красный, коричневый) зубов, мочи, пота, мокроты и слез, а также мягких контактных линз, о чем необходимо предупредить пациента [20].

В связи с возможной гепатотоксичностью препаратов необходимо контролировать уровень сывороточного билирубина, щелочной фосфатазы, сывороточных транс­аминаз, гамма-глутамилтрансферазы до начала терапии, а затем через две недели от старта терапии. При появлении или ухудшении признаков поражения печени необходимо прекратить прием рифампицина. Механизм гепатотоксичности хорошо изучен. Специфические продукты метаболизма рифампицина либо непосредственно токсичны, либо вызывают иммунологическую реакцию [22]. Поражение печени может быть более выраженным у пациентов с предшествующим нарушением функции печени. Хотя in vitro было показано, что Clostridium difficile чувствителен к рифампицину, сообщалось о псевдомембранозном колите при применении рифампицина (и других антибиотиков широкого спектра действия), что важно учитывать у пациентов с развившейся диареей на фоне эрадикации по схеме, содержащей рифампицин [20].

В базе данных нежелательных явлений (Adverse Event Reporting System), созданной FDA, в 2017–2021 гг. на фоне приема рифампицина зарегистрировано 6980 нежелательных явлений, из них 728 летальных исходов (10,4% (95% ДИ 8,3–12,7)) [23]. Наиболее частая причина – смерть от инфекционных осложнений основного заболевания (сепсис, пневмония, инфекционно-токсический шок) (433 случая, 6,2% (95% ДИ 4,1–8,7)), на втором месте – от заболеваний гепатобилиарной системы (гепатоцеллюлярного, холестатического и смешанного характера) (374 случая, 5,4% (95% ДИ 4,9–5,9)), на третьем – почечная недостаточность (166 случаев, 2,3% (95% ДИ 0,6–5,1)). В более редких случаях наступала смерть от реакции со стороны системы кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения или острая гемолитическая анемия) – у 142 пациентов (2,0% (95% ДИ 0,4–4,9)) и нарушений ЖКТ (кровотечения из ЖКТ, диарея, острый панкреатит) – у 137 пациентов (1,9% (95% ДИ 0,3–4,9)). В комбинации рифампицина с амоксициллином с 2017  по 2021 г. в базе данных зарегистрировано 14 серьезных нежелательных явлений. Чаще встречались лекарственное поражение печени, острая почечная недостаточность и агранулоцитоз.

Чувствительность к рифампицину является ключевым фактором, определяющим эффективность стандартизированных схем лечения туберкулеза. Рифабутин не используется при лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) к рифампицину в связи с высокой перекрестной резистентностью (82–94%) [24]. Механизм резистентности к рифампицину связан с точечными мутациями в участке 507–533 кодонов гена rpoB, кодирующего β-субъединицу РНК-полимеразы [25, 26]. Наиболее часто миссенс-мутации возникают в кодонах 531, 526 – от 70 до 90% и обусловливают устойчивость к высоким концентрациям рифампицина – более 100 мкг/мл [27]. В 25% случаев и реже некоторые устойчивые к рифампицину изоляты с мутацией в кодоне 516 остаются фенотипически чувствительными к рифабутину [28].

Лекарственно-устойчивый туберкулез по-прежнему представляет угрозу общественному здравоохранению. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2019 г. во всем мире было зарегистрировано 206 030 случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) или устойчивостью к рифампицину: 3,3% новых случаев туберкулеза и 17,7% ранее леченных пациентов. Самый высокий уровень устойчивости МБТ к рифампицину (> 50% в ранее леченных случаях) наблюдается в странах бывшего Советского Союза [29].

С 2018 г. регистрируется равномерное уменьшение числа больных, выделяющих МЛУ-штаммы МБТ. Особенно существенное снижение (на 19,4%) зафиксировано в 2020 г. В России частота зарегистрированных пациентов с МЛУ-туберкулезом (МЛУ-ТБ) в 2020 г. составила 6367 человек (31,5%), в 2021 г. – 6280 человек (30,8% среди впервые выявленных пациентов с ТБ) [30]. Несмотря на позитивные тренды, одной из наиболее сложных задач практической фтизиатрии остается распространение штаммов МБТ с МЛУ и связанная с этим недостаточная эффективность существующих режимов этиотропного лечения туберкулеза.

 В 2017 г. впервые лидеры G20 признали МЛУ-ТБ растущей угрозой общественному здравоохранению и экономическому росту, показатели успешного лечения этого заболевания не превышают 59%. К 2020 г. этот показатель несколько снизился. Так, по данным ВОЗ, эффективность лечения больных МЛУ-ТБ в мире составляет 57%, а при наличии дополнительной резистентности возбудителя к препаратам группы фторхинолонов, аминогликозидам и/или полипептиду ‒ 41% [29]. В России, по данным ФГБУ «ЦНИИОИЗ» МЗ РФ, в 2019 г. абациллирование пациентов с МЛУ МБТ составляло 35,7% случаев [30]. При этом рекомендованный ВОЗ показатель эффективности составляет не менее 75%, только в этом случае возможно остановить распространение МЛУ-ТБ [31].

При назначении  схем эрадикации, содержащих рифабутин, следует иметь в виду, что в России сохраняется высокая распространенность МЛУ-ТБ. По сравнению с лечением туберкулеза, вызванного чувствительными штаммами M. tuberculosis, лечение МЛУ-ТБ оказывается более длительным, дорогостоящим и в результате с низким процентом излечившихся пациентов. Неадекватное или ненадлежащее назначение рифампицин-содержащих схем H. pylori может привести к приобретению устойчивости M. tuberculosis и удлинению времени лечения пациентов с МЛУ-ТБ [32]. Некоторые страны, такие как Великобритания и Нидерланды, уже внедрили индивидуальное лечение туберкулеза с использованием полного секвенирования генома (whole-genome sequencing, WGS) и проводят мониторинг всех больных туберкулезом на основе WGS [28, 33]. Несмотря на то что некоторые исследователи сообщают об отсутствии корреляции между кратковременным приемом рифабутина и возникновением туберкулеза, резистентного к рифабутину, необходимо свести к минимуму развитие резистентности у других, чувствительных к рифампицину микроорганизмов [34].

При терапии рифампицином развитие лекарственной устойчивости МБТ наступает в течение 1,5–2 месяцев [35]. Двухнедельная терапия рифабутином для эрадикации H. рylori-инфекции не приводит к увеличению резистентности МБТ, однако вследствие быстрого формирования резистентности нормальной микрофлоры кишечника и патогенов существует риск развития «параллельного ущерба». Кроме того, с учетом распространенности туберкулеза в РФ и количества пациентов, получивших курс лечения по схемам, содержащим рифампицин, необходимы дальнейшие исследования с целью разработки рекомендаций по возможности применения группы рифампицина в схемах эрадикации хеликобактерной инфекции в России.

Стоит отметить, что уровень резистентности штаммов H. pylori к рифампицину известен только для г. Смоленска (за 2009–2017 гг. этот показатель составил 3,5% (5 из 143) (95% ДИ 1,5–7,92%) [36].

Заключение

Вопрос применения рифампицина/рифабутина в схемах эрадикации H. pylori в РФ требует дальнейшего изучения. Некоторые национальные особенности лечения инфекционных заболеваний в нашей стране не позволяют использовать в реальной клинической практике европейские и американские рекомендации по применению рифабутина для эрадикации H. pylori. На сегодняшний день рифампицин в РФ относится к препаратам первого ряда в лечении туберкулеза, несмотря на высокую распространенность МЛУ-ТБ в стране.

Необходимо иметь в виду, что доступность рифабутина в РФ ниже, чем рифампицина, эффективность которого для эрадикации хеликобактерной инфекции недостаточно изучена, а дозы не отработаны. Назначение рифабутина с учетом его высокой стоимости, скорее всего, будет более оправдано у пациентов с сочетанной патологией (например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих пероральные антикоагулянты, антиаритмические средства), в случае, если необходимо уменьшить риск лекарственных взаимодействий. Иногда более целесообразно включение в схему эрадикации рифампицина, поскольку увеличение затрат на лечение может привести к снижению комплаентности пациентов. Назначению терапии должно предшествовать подписание информированного согласия на использование препарата вне показаний, информирование пациента о потенциальных нежелательных явлениях и важности проведения полного курса эрадикации.

В связи с быстрым развитием устойчивости микрофлоры к антибиотику в процессе лечения применение группы препаратов рифампицина при заболеваниях нетуберкулезной этиологии целесообразно ограничивать в случаях, не поддающихся лечению другими антимикробными препаратами. То есть при использовании рифампицина/рифабутина в составе антихеликобактерной терапии существует риск развития «параллельного ущерба» в отношении резистентности для других микроорганизмов, не относящихся к МБТ.

В связи с этим представляется целесообразным тестирование выделенных штаммов H. pylori после неэффективной эрадикации и назначение рифампицин-содержащих схем исключительно в качестве терапии спасения при отсутствии других возможностей лечения.

При назначении схем, содержащих рифампицин, перед назначением терапии следует проводить скрининг на активный туберкулез пациентов из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, а также ВИЧ-инфицированных пациентов и из социально дезадаптированных групп населения.

Для успешного лечения в эпоху повышения устойчивости к противомикробным препаратам требуется повышенное внимание к деталям терапии, особенно в отношении дозировки и продолжительности антибактериальной терапии.

Содержание

Структурная формула

Русское название

Рифабутин

Английское название

Rifabutin

Латинское название

Rifabutinum (род. Rifabutini)

Химическое название

Брутто формула

C₄₆H₆₂N₄O₁₁

Фармакологическая группа вещества Рифабутин

Нозологическая классификация

Код CAS

72559-06-9

Фармакологическое действие

Характеристика

Противотуберкулезный препарат II ряда. Полусинтетический антибиотик из группы ансамицинов. Спиропиперидильное производное рифамицина S, высоколипофильное соединение. Красно-фиолетовый порошок. Растворим в хлороформе и метиловом спирте, плохо растворим в этиловом спирте, практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 847,02.

Фармакология

Применение вещества Рифабутин

Туберкулез легких хронический полирезистентный, вызванный рифампицин-резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis (в составе комбинированной терапии). Инфекции (как локализованные, так и диссеминированные формы), вызванные Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium (в т.ч. расположенные внутриклеточно), Mycobacterium xenopi и другими атипичными бактериями (в т.ч. у пациентов с иммунодефицитом с количеством CD4-лимфоцитов 200/мкл и ниже) — лечение (в составе комплексной терапии) и профилактика.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к другим ансамицинам (например рифампицину).

Ограничения к применению

Тяжелые нарушения функции печени и/или почек, возраст до 14 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Рифабутин

Взаимодействие

Усиливает эффекты противотуберкулезных средств. Ослабляет действие пероральных контрацептивов, зидовудина, циклоспорина, пероральных противодиабетических средств, антикоагулянтов, кортикостероидов, сердечных гликозидов, барбитуратов, бета-адреноблокаторов, хлорамфеникола, диазепама, дапсона, дизопирамида, кетоконазола, фенитоина, мексилетина, аминофиллина, теофиллина, верапамила, хинидина и других лекарств, метаболизирующихся при участии цитохрома P450 (требуется корректировка дозы этих ЛС). Флуконазол, итраконазол, кларитромицин и макролиды ингибируют метаболизм рифабутина, повышая его концентрацию в крови (при одновременном приеме с кларитромицином дозу рифабутина уменьшают до 300 мг/сут). Противовирусные средства также повышают его плазменные концентрации: при одновременном применении следует уменьшить дозу рифабутина и увеличить дозу индинавира сульфата, при приеме нелфинавира дозу рифабутина уменьшают вдвое. Следует избегать сочетания с ритонавиром (риск увеита).

Передозировка

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки, ежедневно или через день. Туберкулез — взрослым по 150–300 мг/сут (не более 600 мг/сут) в течение 6 мес с момента получения отрицательного посева. Профилактика MAC-инфекции — 300 мг/сут. Нетуберкулезная микобактериальная инфекция — по 450–600 мг/сут до 6 мес с момента получения отрицательного посева (в комбинации с другими препаратами). При клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин дозу уменьшают на 50%.

Меры предосторожности

Особые указания

Во время лечения возможно окрашивание в красновато-оранжевый цвет мочи, кала, кожи, слезной и потовой жидкости, слюны, мокроты. Может окрашивать контактные линзы. Пациентам, неспособным проглотить капсулу целиком, содержимое можно смешивать с яблочным пюре.

Торговые названия с действующим веществом Рифабутин