Рисперидон инструкция по применению детям раствор

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Рисперидон

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Рисперидон

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Рисперидон

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Рисперидон

3-[2-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)1-пиперидинил]этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.

Список кодов МКБ-10

—

антипсихотическое, нейролептическое.

Рисперидон — атипичный антипсихотик, принадлежащий к химическому классу производных бензизоксазола. Его молекулярная формула — C₂₃H₂₇FN₄O₂, молекулярная масса — 410,49 Да.

Рисперидон представляет собой порошок от белого до слегка бежевого цвета. Он практически нерастворим в воде, легко растворим в хлористом метилене и растворим в метаноле и 0,1 н растворе соляной кислоты.

Механизм действия

Механизм действия рисперидона при шизофрении неизвестен. Однако было высказано предположение, что терапевтическая активность этого ДВ при шизофрении может быть опосредована комбинацией антагонизма по отношению к рецепторам дофамина типа 2 (D₂) и серотонина типа 2 (5HT₂). Клинический эффект рисперидона является результатом комбинированного действия рисперидона и его основного метаболита, 9-гидроксирисперидона. Антагонизм к рецепторам, отличным от D₂ и 5HT₂ (см. «Фармакология», Фармакокинетика), может объяснить некоторые другие эффекты рисперидона.

Фармакодинамика

Рисперидон представляет собой селективный моноаминергический антагонист с высоким сродством (K_i от 0,12 до 7,3 нМ) к серотониновым рецепторам 2-го типа (5HT₂), дофамина 2-го типа (D₂), α₁— и α₂-адренергическим и гистаминергическим рецепторам H₁. Рисперидон действует как антагонист других рецепторов, но с меньшей эффективностью. Рисперидон имеет сродство от низкого до среднего (K_i от 47 до 253 нМ) к рецепторам серотонина 5HT_1C, 5HT_1D и 5HT_1A, слабое сродство (Ki от 620 до 800 нМ) к дофаминовому D₁-рецептору и галоперидолчувствительному сигма-сайту, а также отсутствие сродства (при тестировании в концентрациях >10^-5 М) к холинергическим мускариновым рецепторам или β₁— и β₂-адренорецепторам.

Фармакокинетика

Абсорбция

Рисперидон хорошо всасывается. Абсолютная биодоступность рисперидона при приеме внутрь составляет 70% (коэффициент вариации, CV=25%). Относительная биодоступность рисперидона при пероральном применении в виде таблеток составляет 94% (CV=10%) по сравнению с раствором этого ДВ.

Фармакокинетические исследования показали, что рисперидон в виде таблеток для перорального применения и раствора для приема внутрь биоэквивалентны.

Концентрации рисперидона, его основного метаболита 9-гидроксирисперидона и рисперидона плюс 9-гидроксирисперидон в плазме крови пропорциональны принимаемой дозе в диапазоне доз от 1 до 16 мг в день (от 0,5 до 8 мг два раза в день). После перорального применения рисперидона в виде раствора или таблеток средние значения T_max рисперидона в плазме крови составляли примерно 1 ч. T_max 9-гидроксирисперидона составляло примерно 3 ч у интенсивных метаболизаторов и 17 ч у слабых метаболизаторов. Значения C_ss рисперидона достигаются за 1 день у интенсивных метаболизаторов, и можно ожидать, что они достигнут равновесного состояния примерно через 5 дней у слабых метаболизаторов. C_ss 9-гидроксирисперидона достигаются через 5–6 дней (измерение у интенсивных метаболизаторов).

Влияние пищи

Пища не влияет ни на скорость, ни на степень абсорбции рисперидона. Таким образом, рисперидон можно принимать во время еды или без нее.

Распределение

Рисперидон быстро распределяется. V_d составляет 1–2 л/кг. В плазме крови рисперидон связывается с альбумином и α₁-кислым гликопротеином. Связывание рисперидона с белками плазмы крови составляет 90%, а с его основным метаболитом, 9-гидроксирисперидоном, — 77%. Ни рисперидон, ни 9-гидроксирисперидон не вытесняют друг друга из участков связывания белков плазмы крови. Высокие терапевтические концентрации сульфаметазина (100 мкг/мл), варфарина (10 мкг/мл) и карбамазепина (10 мкг/мл) вызывали лишь небольшое увеличение свободной фракции рисперидона в плазме крови на 10 нг/мл и 9-гидроксирисперидона на 50 нг/мл; значимость этих изменений неизвестна.

Метаболизм

Рисперидон интенсивно метаболизируется в печени. Основным метаболическим путем является гидроксилирование рисперидона до 9-гидроксирисперидона изоферментом CYP2D6. Незначительный метаболический путь — это N-деалкилирование. Основной метаболит, 9-гидроксирисперидон, обладает фармакологической активностью, аналогичной рисперидону. Следовательно, клинический эффект является результатом комбинированного действия рисперидона и 9-гидроксирисперидона.

Изофермент CYP2D6, также называемый дебризохингидроксилазой, является изоферментом, отвечающим за метаболизм многих нейролептиков, антидепрессантов, антиаритмических и других ЛС. Изофермент CYP2D6 подвержен генетическому полиморфизму (около 6–8% людей европеоидной и очень незначительный процент монголоидной расы имеют низкую активность или не имеют никакой активности этого изофермента и являются слабыми метаболизаторами) и ингибированию различными субстратами и некоторыми не субстратами изофермента CYP2D6, особенно хинидином. Сильные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6 быстро превращают рисперидон в 9-гидроксирисперидон, тогда как слабые метаболизаторы по изоферменту CYP2D6 конвертируют его гораздо медленнее. Хотя сильные метаболизаторы имеют более низкие концентрации рисперидона и более высокие концентрации 9-гидроксирисперидона в плазме крови, чем слабые метаболизаторы, фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона вместе после приема однократной и многократной доз схожа у сильных и слабых метаболизаторов.

Рисперидон может вступать в два типа лекарственного взаимодействия. Во-первых, ингибиторы изофермента CYP2D6 препятствуют превращению рисперидона в 9-гидроксирисперидон (см. «Взаимодействие»). Это происходит с хинидином, что дает практически всем пациентам фармакокинетический профиль рисперидона, типичный для слабых метаболизаторов. Терапевтические преимущества и побочные эффекты рисперидона у пациентов, получающих хинидин, не оценивались, но наблюдения небольшого числа (n≈70) слабых метаболизаторов, принимавших рисперидон, не предполагают существенных различий между слабыми и сильными метаболизаторами. Во-вторых, совместное применение известных индукторов этого изофермента (например, карбамазепина, фенитоина, рифампицина и фенобарбитала) с рисперидоном может вызвать снижение концентраций рисперидона и 9-гидроксирисперидона в плазме крови (см. «Взаимодействие»). Также рисперидон может влиять на метаболизм других ЛС, метаболизируемых изоферментом CYP2D6. Относительно слабое связывание рисперидона с этим изоферментом предполагает, что это маловероятно (см. «Взаимодействие»).

Исследования in vitro показывают, что рисперидон является относительно слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Таким образом, не ожидается, что рисперидон будет существенно ингибировать клиренс ЛС, которые метаболизируются этим ферментативным путем. В исследованиях лекарственного взаимодействия рисперидон не оказывал значительного влияния на фармакокинетику донепезила и галантамина, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6.

Исследования in vitro показали, что ЛС, метаболизируемые другими изоферментами цитохрома Р450, включая CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, являются лишь слабыми ингибиторами метаболизма рисперидона.

Выведение

Рисперидон и его метаболиты выводятся с мочой и, в гораздо меньшей степени, с калом. Как показано в исследовании баланса массы однократной пероральной дозы 1 мг ¹⁴С-рисперидона, принимаемого в виде раствора тремя здоровыми добровольцамми мужского пола, полное выведение радиоактивности через 1 нед составило 84%, включая 70% в моче и 14% в кале.

Кажущийся T_1/2 рисперидона составлял 3 ч (CV=30%) у сильных метаболизаторов и 20 ч (CV=40%) у слабых метаболизаторов. Кажущийся T_1/2 9-гидроксирисперидона составлял около 21 ч (CV=20%) у сильных метаболизаторов и 30 ч (CV=25%) у слабых метаболизаторов. Фармакокинетика комбинации рисперидона и 9-гидроксирисперидона после однократного и многократного приема была сходной у сильных и слабых метаболизаторов, с общим средним T_1/2 около 20 ч.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

У здоровых пожилых людей почечный клиренс рисперидона и 9-гидроксирисперидона был снижен, а T_1/2 был увеличен по сравнению с молодыми здоровыми субъектами. Дозирование должно быть изменено соответствующим образом у пожилых пациентов (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Педиатрические пациенты

Фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона у детей была аналогична таковой у взрослых после поправки на разницу в массе тела.

Влияние расы и пола

Специфических фармакокинетических исследований для изучения расовых и гендерных эффектов не проводилось, но популяционный фармакокинетический анализ не выявил важных различий в распределении рисперидона из-за пола (с поправкой на массу тела или без) или расы.

Клинические исследования

Шизофрения

Взрослые пациенты

Краткосрочная эффективность. Эффективность рисперидона в лечении шизофрении была установлена в четырех краткосрочных (от 4 до 8 нед) контролируемых испытаниях психически больных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — Диагностическое и статистическое руководство по психиатрическим расстройствам) для шизофрении.

В этих исследованиях для оценки психиатрических признаков и симптомов использовалось несколько инструментов, в т.ч. краткая психиатрическая рейтинговая шкала (BPRS — Brief Psychiatric Rating Scale), многопозиционный перечень общей психопатологии, традиционно используемый для оценки эффектов медикаментозного лечения шизофрении. Кластер психозов BPRS (концептуальная дезорганизация, галлюцинаторное поведение, подозрительность и необычное содержание мыслей) считается особенно полезным подмножеством для оценки активно психически больных шизофренией. Вторая традиционная оценка, CGI (Clinical Global Impression — рейтинговая шкала общего клинического впечатления), отражает впечатление опытного врача, полностью знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента. Кроме того, использовались шкала позитивных и негативных синдромов (PANSS — Positive and Negative Syndrome Scale) и шкала оценки негативных симптомов (SANS — Scale for the Assessment of Negative Symptoms).

Результаты испытаний следующие:

1. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=160), включавшем титрование рисперидона в дозах до 10 мг/день (режим два раза в день), рисперидон в целом превосходил плацебо по общему баллу BPRS, по кластеру психозов BPRS и незначительно превосходил плацебо по шкале оценки SANS.

2. В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=513) с участием 4-х фиксированных доз рисперидона (2, 6, 10 и 16 мг/день по графику два раза в день) все 4 группы пациентов, принимавших рисперидон, в целом превосходили группу плацебо по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и баллу тяжести CGI; 3 группы с наивысшими дозами рисперидона в целом превосходили плацебо по негативной подшкале PANSS. Наиболее стабильно позитивные отклики по всем параметрам наблюдались в группе, принимавшей дозу 6 мг, и не было никаких предположений об увеличении пользы от более высоких доз.

3. В 8-недельном исследовании сравнения доз (n=1356) с участием 5 фиксированных доз рисперидона (1, 4, 8, 12 и 16 мг/день по графику два раза в день) 3 группы пациентов с наивысшими дозами рисперидона в целом превосходили группу с дозой 1 мг рисперидона по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и баллу тяжести CGI. Ни одна из дозовых групп не превосходила группу с дозой 1 мг по негативной подшкале PANSS. Наиболее стабильно позитивные ответы наблюдались в группе, получавшей дозу 4 мг.

4. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании сравнения доз (n=246), включающем 2 фиксированные дозы рисперидона (4 и 8 мг/день по схеме один раз в день), обе группы дозирования рисперидона в целом превосходили группу плацебо по нескольким показателям PANSS, включая величину ответа (снижение общего балла PANSS более 20%), общему баллу PANSS и кластеру психозов BPRS (полученному из PANSS). Результаты, как правило, были значительнее для группы с дозой 8 мг, чем для группы с дозой 4 мг.

Долгосрочная эффективность. В долгосрочном исследовании 365 взрослых амбулаторных пациентов, которые преимущественно соответствовали критериям DSM-IV для шизофрении и были клинически стабильными в течение не менее 4 нед при применении антипсихотических ЛС, были рандомизированы в группу рисперидона (2–8 мг/день) или в группу активного компаратора (ЛС сравнения), с наблюдением в период от 1 до 2 лет по поводу рецидива. У пациентов, получавших рисперидон, в течение этого периода до рецидива было значительно больше времени, чем у пациентов, получавшими активный компаратор.

Педиатрические пациенты

Эффективность рисперидона в лечении шизофрении у подростков 13–17 лет была продемонстрирована в двух краткосрочных (6 и 8 нед) двойных слепых контролируемых испытаниях. Все пациенты соответствовали диагностическим критериям шизофрении DSM-IV и на момент включения в исследование пережили острый эпизод. В первом исследовании (исследование №1) пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: рисперидон в дозе 1–3 мг/день (n=55, средняя модальная доза — 2,6 мг), рисперидон в дозе 4–6 мг/день (n=51, средняя модальная доза — 5,3 мг) или плацебо (n=54). Во втором испытании (исследование №2) пациенты были рандомизированы либо в группу получавших рисперидон в дозе 0,15–0,6 мг/день (n=132, средняя модальная доза — 0,5 мг), либо в группу получавших респиридон в дозе 1,5–6 мг/день (n=125, средняя модальная доза — 4 мг). Во всех случаях прием исследуемого ЛС был начат с дозы 0,5 мг/день (за исключением группы пациентов с дозой 0,15–0,6 мг/день в исследовании №2, где начальная доза составляла 0,05 мг/день) и препарат титровался до целевого диапазона доз примерно к 7-му дню. Впоследствии дозировка была увеличена до максимально переносимой дозы в пределах диапазона целевых доз к 14-му дню. Первичной переменной эффективности во всех исследованиях было среднее изменение общего балла PANSS по сравнению с исходным уровнем.

Результаты исследований продемонстрировали эффективность рисперидона во всех группах дозирования от 1 до 6 мг/день по сравнению с группой плацебо, что измерялось значительным снижением общего балла PANSS. Эффективность по основному параметру в группе пациентов с дозой 1–3 мг/день была сравнима с группой 4–6 мг/день в исследовании №1 и аналогична эффективности, продемонстрированной в группе с дозой 1,5–6 мг/день в исследовании №2. В исследовании № 2 эффективность в группе с дозами 1,5–6 мг/день была статистически значимо выше, чем в группе 0,15–0,6 мг/день. Дозы выше 3 мг/день не показали тенденции к большей эффективности.

Биполярное расстройство (мания) — монотерапия

Взрослые пациенты

Эффективность рисперидона в лечении острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства была установлена в двух краткосрочных (3-недельных) плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами. Эти испытания включали пациентов с психотическими особенностями или без них.

Основным рейтинговым инструментом, используемым для оценки маниакальных симптомов в этих испытаниях, была шкала оценки мании Юнга (Young Mania Rating Scale — YMRS) из 11 пунктов, традиционно используемая для оценки степени маниакальной симптоматики (раздражительность, деструктивное/агрессивное поведение, сон, повышенная чувствительность, настроение, речь, повышенная активность, сексуальный интерес, расстройство речи/мышления, содержание мыслей, внешний вид и способность проникновения в суть проблемы) в диапазоне от 0 (отсутствие маниакальных признаков) до 60 (максимальный балл). Первичным результатом в этих испытаниях было изменение общего балла YMRS по сравнению с исходным уровнем.

Результаты испытаний следующие:

1. В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=246), включавших пациентов с маниакальными эпизодами, принимавших рисперидон в диапазоне доз 1–6 мг один раз в день, начиная с 3 мг/день (средняя модальная доза составляла 4,1 мг/день), по эффективности превосходило плацебо в отношении снижения общего балла по шкале YMRS.

2. В другом 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=286), которое включало диапазон доз рисперидона 1–6 мг один раз в день, начиная с дозы 3 мг/день (средняя модальная доза составляла 5,6 мг/день), рисперидон по эффективности терапии превосходил плацебо в отношении снижения общего балла YMRS.

Педиатрические пациенты

Эффективность рисперидона в лечении биполярного расстройства I типа (мания) у детей и подростков была продемонстрирована в 3-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием пациентов от 10 до 17 лет, которые испытывали маниакальный или смешанный эпизод. Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: рисперидон в дозах 0,5–2,5 мг/день (n=50, средняя модальная доза — 1,9 мг), рисперидон в дозах 3–6 мг/день (n=61, средняя модальная доза — 4,7 мг) или плацебо (n=58). Во всех случаях применение исследуемого ДВ начиналось с дозы 0,5 мг/день и титровалось до целевого диапазона доз к 7-му дню с дальнейшим увеличением дозировки до максимально переносимой дозы в целевом диапазоне доз к 10-му дню. Основной инструмент оценки, используемый для оценки эффективности рисперидона в этом исследовании, представлял собой среднее изменение общего балла YMRS по сравнению с исходным уровнем.

Результаты этого исследования продемонстрировали эффективность рисперидона в обеих группах доз по сравнению с плацебо, что измерялось значительным снижением общего балла по шкале YMRS. Эффективность по основному параметру в группе доз 3–6 мг/день была сравнима с группой доз 0,5–2,5 мг/день. Дозы выше 2,5 мг/день не выявили тенденции к большей эффективности.

Биполярное расстройство (мания) — дополнительная терапия литийсодержащими ЛС или вальпроевой кислотой

Эффективность рисперидона с сопутствующим применением литийсодержащих ЛС или вальпроевой кислоты в лечении острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства была установлена в одном контролируемом исследовании с участием взрослых пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа. В это испытание были включены пациенты с психотическими особенностями или без них, а также с курсом быстрого цикла или без него.

1. В 3-недельном плацебо-контролируемом комбинированном исследовании 148 стационарных или амбулаторных пациентов с неадекватно контролируемыми маниакальными или смешанными симптомами, получавших терапию литийсодержащими ЛС или вальпроевой кислотой, были рандомизированы для применения рисперидона, плацебо или активного ЛС сравнения в сочетании с их исходной терапией. Рисперидон в диапазоне доз 1–6 мг, один раз в день, начиная с 2 мг/день (средняя модальная доза — 3,8 мг/день), в сочетании с литийсодержащими ЛС или вальпроевой кислотой (в терапевтическом диапазоне от 0,6 до 1,4 мэкв/л или от 50 до 120 мкг/мл, соответственно) превосходил по эффективности только литийсодержещие ЛС или вальпроевую кислоту в отношении снижения общего балла YMRS.

2. Во втором 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании этой комбинации 142 стационарных или амбулаторных пациента, получавших терапию литийсодержащими ЛС, вальпроевой кислотой или карбамазепином, с неадекватно контролируемыми маниакальными или смешанными симптомами, были рандомизированы для применения рисперидона или плацебо в сочетании с их исходной терапией. Рисперидон в диапазоне доз 1–6 мг один раз в день, начиная с 2 мг/день (средняя модальная доза — 3,7 мг/день), в сочетании с литийсодержащими ЛС, вальпроевой кислотой или карбамазепином (в терапевтических диапазонах 0,6 до 1,4 мэкв/л для литийсодержащего ЛС, от 50 до 125 мкг/мл для вальпроевой кислоты или 4–12 мкг/мл для карбамазепина соответственно) не превосходил по эффективности применение по отдельности литийсодержащего ЛС, вальпроевой кислоты или карбамазепина по снижению общего балла YMRS. Возможным объяснением неудачи этого исследования была индукция клиренса рисперидона и 9-гидроксирисперидона карбамазепином, что привело к субтерапевтическим уровням рисперидона и 9-гидроксирисперидона в плазме крови.

Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством

Краткосрочная эффективность

Эффективность рисперидона в лечении раздражительности, связанной с аутистическим расстройством, была установлена в двух 8-недельных плацебо-контролируемых испытаниях с участием детей и подростков (от 5 до 16 лет), которые соответствовали критериям DSM-IV для аутистического расстройства. Более 90% этих субъектов были младше 12 лет, и большинство из них весили более 20 кг (16–104,3 кг).

Эффективность рисперидона оценивалась с использованием двух оценочных шкал: контрольного списка аберрантного поведения (ABC — Antecedent Behavior Consequence) и шкалы общего клинического впечатления — изменения (CGI-C). Первичным критерием результата в обоих испытаниях было изменение от исходного уровня к конечной точке в подшкале раздражительности ABC (ABC-I). Подшкала ABC-I измеряла эмоциональные и поведенческие симптомы аутизма, включая агрессию по отношению к другим, преднамеренное самоповреждение, приступы гнева и быстро меняющееся настроение. Рейтинг CGI-C в конечной точке был второстепенным критерием результата в одном из исследований.

Результаты этих испытаний следующие:

1. В одном из 8-недельных плацебо-контролируемых исследований дети и подростки с аутистическим расстройством (n=101) от 5 до 16 лет получали плацебо или рисперидон в дозе 0,5–3,5 мг дважды в день, скорректированной к массе тела. Рисперидон, начиная с дозы 0,25 мг/день или 0,5 мг/день в зависимости от исходной массы тела пациента (<20 и ≥20 кг соответственно), при титровании до появления клинического ответа (средняя модальная доза — 1,9 мг/день, что эквивалентно 0,06 мг/кг/день), значительно улучшил результаты терапии по подшкале ABC-I и по шкале CGI-C по сравнению с плацебо.

2. В другом 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием детей с аутистическим расстройством (n=55) от 5 до 12 лет рисперидон в дозах 0,02–0,06 мг/кг/день применялся один или два раза в день, начиная с дозы 0,01 мг/кг/день и титровался до появления клинического ответа (средняя модальная доза — 0,05 мг/кг/день, что эквивалентно дозе 1,4 мг/день), значительно улучшая показатели по подшкале ABC-I по сравнению с плацебо.

3. Третье испытание представляло собой 6-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с фиксированными дозами рисперидона для оценки эффективности и безопасности более низкой, чем рекомендованная, дозы рисперидона у субъектов (n=96) возрастом от 5 до 17 лет с аутистическим расстройством (определенным критериями DSM-IV) и связанными с ним раздражительностью и поведенческими симптомами. Примерно 77% пациентов были моложе 12 лет (средний возраст — 9 лет), и 88% были мужского пола. Большинство пациентов (73%) весили менее 45 кг (средний вес — 40 кг). Примерно 90% пациентов не принимали антипсихотические ЛС до включения в исследование.

Существовали две фиксированные дозы рисперидона в зависимости от веса (высокая и низкая). Высокая доза составляла 1,25 мг/день для пациентов с массой тела от 20 до 45 кг и 1,75 мг/день для пациентов с массой тела более 45 кг. Низкая доза составляла 0,125 мг/день для пациентов с массой тела от 20 до 45 кг и 0,175 мг/день для пациентов с массой тела более 45 кг. Дозу принимали один раз в день утром или вечером, если возникала седация.

Первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение в контрольной таблице аберрантного поведения — шкала раздражительности (ABC-I) от исходного уровня до конца шестой недели. Исследование продемонстрировало эффективность высоких доз рисперидона, измеренную по среднему изменению ABC. Терапия не продемонстрировала эффективности низких доз рисперидона. Средние исходные показатели ABC-I составляли 29 в группе плацебо (n=35), 27 в группе низкой дозы рисперидона (n=30) и 28 в группе высокой дозы рисперидона (n=31). Средние изменения в баллах ABC-I составили −3,5, −7,4 и −12,4 в группах плацебо, низких и высоких дозах соответственно. Результаты в группе высокой дозы были статистически значимыми (p<0,001), но не в группе низкой дозы (p=0,164).

Долгосрочная эффективность

После завершения первого 8-недельного двойного слепого исследования 63 пациента вошли в дополнительное открытое исследование, в котором они принимали рисперидон в течение 4 или 6 мес (в зависимости от того, получали ли они рисперидон или плацебо в двойном слепом исследовании). В течение этого периода открытого лечения пациенты принимали среднюю модальную дозу рисперидона 1,8–2,1 мг/день (эквивалент — 0,05–0,07 мг/кг/день).

Пациенты, которые сохранили свой положительный ответ на рисперидон (ответ был определен как улучшение ≥25% по подшкале ABC-I и по рейтингу CGI-C значительно улучшился или очень значительно улучшился) в течение 4–6 мес открытого лечения. В течение 8-недельного двойного слепого исследования отмены этого ДВ (n=39 из 63 пациентов) была рандомизированы пациенты открытой фазы лечения продолжительностью около 140 дней в среднем для применения рисперидона или плацебо. Предварительно запланированный промежуточный анализ данных пациентов, завершивших исследование отмены (n=32), проведенный независимым советом по мониторингу безопасности данных, продемонстрировал значительно более низкую частоту рецидивов в группе рисперидона по сравнению с группой плацебо. По результатам промежуточного анализа, исследование было прекращено в связи с демонстрацией статистически значимого влияния на профилактику рецидивов. Рецидив был определен как ухудшение на ≥25% по последней оценке подшкалы ABC-I (по отношению к исходному уровню рандомизированной фазы отмены).

Шизофрения

Рисперидон показан для лечения шизофрении. Эффективность была установлена в 4 краткосрочных испытаниях у взрослых, 2 краткосрочных испытаниях у подростков (от 13 до 17 лет) и в одном испытании долгосрочной поддержки у взрослых (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Биполярное расстройство (мания)

Монотерапия. Рисперидон показан для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа. Эффективность этого ДВ была установлена в 2 краткосрочных испытаниях у взрослых и в одном краткосрочном испытании у детей и подростков (от 10 до 17 лет) (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Дополнительная терапия. Дополнительная терапия рисперидоном к лечению литийсодержащими ЛС или вальпроатом показана для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа. Эффективность была установлена в одном краткосрочном исследовании у взрослых (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством

Рисперидон показан для лечения раздражительности, связанной с аутистическим расстройством, включая симптомы агрессии по отношению к другим, преднамеренное самоповреждение, приступы гнева и быстро меняющиеся настроения. Эффективность этого ДВ была установлена в 3 краткосрочных испытаниях у детей и подростков (от 5 до 17 лет) (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Обзор рисков. Адекватные и хорошо контролируемые исследования рисперидона у беременных женщин не проводились. Новорожденные, матери которых принимали антипсихотические ЛС (включая рисперидон) в третьем триместре беременности, подвергались риску развития экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов после родов. В исследованиях эмбриона и плода у крыс и кроликов не наблюдалось увеличения частоты пороков развития при дозах, соответствующих 0,4–6 МРДЧ. В перипостнатальных исследованиях на крысах была отмечена повышенная смертность детенышей при всех дозах. Рисперидон следует применять во время беременности, только если потенциальные выгоды для матери оправдывают потенциальный риск для плода.

Клинические заключения (побочные реакции плода/новорожденного). Следует наблюдать за новорожденными с экстрапирамидными симптомами или абстинентным синдромом. Некоторые новорожденные выздоравливают в течение нескольких часов или дней без специального лечения, другим может потребоваться длительная госпитализация.

Данные. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном расстройстве и нарушении питания у новорожденных после внутриутробного воздействия нейролептиков в третьем триместре. Эти осложнения различались по степени тяжести, в то время как в некоторых случаях симптомы купировались самостоятельно, в других случаях новорожденным требовалась поддержка отделения интенсивной терапии и длительная госпитализация. Сообщалось об одном случае агенезии мозолистого тела у младенца, подвергшегося воздействию рисперидона в утробе матери. Причинно-следственная связь с терапией рисперидоном неизвестна.

Кормящие матери

Рисперидон и 9-гидроксирисперидон присутствуют в грудном молоке матери. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций на прием рисперидона у грудных детей следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема этого ДВ, принимая во внимание важность применения рисперидона для матери.

Следующие побочные действия рисперидона более подробно описаны в других разделах описания:

— повышенная смертность у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (см. «Меры предосторожности»);

— цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт, у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (см. «Меры предосторожности»);

— злокачественный нейролептический синдром (см. «Меры предосторожности»);

— поздняя дискинезия (см. «Меры предосторожности»);

— метаболические изменения (гипергликемия и сахарный диабет, дислипидемия и увеличение массы тела) (см. «Меры предосторожности»);

— гиперпролактинемия (см. «Меры предосторожности»);

— ортостатическая гипотензия (см. «Меры предосторожности»);

— лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз (см. «Меры предосторожности»);

— возможны когнитивные и двигательные нарушения (см. «Меры предосторожности»);

— судороги (см. «Меры предосторожности»);

— дисфагия (см. «Меры предосторожности»);

— приапизм (см. «Меры предосторожности»);

— нарушение регуляции температуры тела (см. «Меры предосторожности»);

— фенилкетонурия (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических испытаниях (>5% и дважды плацебо) были паркинсонизм, акатизия, дистония, тремор, седативный эффект, головокружение, беспокойство, помутнение зрения, тошнота, рвота, боль в верхней части живота, дискомфорт в желудке, диспепсия, диарея, гиперсекреция слюны, запор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, усталость, сыпь, заложенность носа, инфекции верхних дыхательных путей, ринофарингит и боль в глотке.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые были связаны с прекращением клинических испытаний терапии рисперидоном (вызывающими прекращение лечения у >1% взрослых и/или >2% педиатрических пациентов), были тошнота, сонливость, седативный эффект, рвота, головокружение и акатизия (см. «Побочные действия», Прекращение приема рисперидона из-за возникновения побочных реакций).

Данные, изложенные в этом разделе, получены из базы данных клинических исследований терапии 9803 взрослых и педиатрических пациентов, принимавших одну или более доз рисперидона для лечения шизофрении, биполярного расстройства (мания), аутистического и других психических расстройств у детей и более возрастных пациентов с деменцией. Из этих 9803 пациентов 2687 принимали рисперидон во время двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Условия и продолжительность лечения рисперидоном сильно различались и включали (в пересекающихся категориях) двойные слепые исследования с фиксированными и гибкими дозами, плацебо- или активно-контролируемые исследования, а также открытые фазы исследований, стационарных и амбулаторных пациентов, а также краткосрочные (до 12 нед) и длительные (до 3 лет) периоды применения рисперидона. Безопасность оценивалась путем сбора данных о нежелательных явлениях и проведения физикальных обследований, показателей жизненно важных функций, массы тела, лабораторных анализов и ЭКГ.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Часто наблюдаемые побочные реакции в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях — шизофрения

Взрослые пациенты с шизофренией

В таблице 2 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у 2% или более взрослых пациентов с шизофренией, принимавших рисперидон, в трех 4-8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица 2

Побочные реакции у ≥2% взрослых пациентов с шизофренией, принимавших рисперидон (и в большей степени, чем при применении плацебо), в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях

¹Паркинсонизм включает экстрапирамидные расстройства, скованность опорно-двигательного аппарата, паркинсонизм, ригидность, ригидность по типу зубчатого колеса, акинезию, брадикинезию, гипокинезию, гипомимию, ригидность мышц и болезнь Паркинсона.

²Акатизия включает акатизию и беспокойство.

³Дистония включает дистонию, мышечные спазмы, непроизвольные сокращения мышц, контрактуры мышц, окулогирацию, паралич языка.

⁴Тремор включает тремор и паркинсонический тремор покоя.

В таблице 3 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у 5% или более педиатрических пациентов с шизофренией, принимавших рисперидон, в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.

Таблица 3

Побочные реакции у ≥5% педиатрических пациентов с шизофренией, получавших рисперидон (в большей степени, чем при применении плацебо), в двойном слепом исследовании

¹ Паркинсонизм включает экстрапирамидные расстройства, ригидность мышц, скелетно-мышечную ригидность и гипокинезию.

² Акатизия включает акатизию и беспокойство.

³ Дистония включает дистонию и окулогирацию.

Часто наблюдаемые побочные реакции в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях — биполярное расстройство (мания)

Взрослые пациенты с биполярным расстройством (мания)

В таблице 4 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у 2% или более взрослых пациентов с биполярным расстройством (мания), принимавших рисперидон, в четырех 3-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях монотерапии этим ДВ.

Таблица 4

Побочные реакции у ≥2% взрослых пациентов с биполярным расстройством (мания), принимавших рисперидон (в большей степени, чем при применении плацебо), в двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях монотерапии этим ДВ

¹Паркинсонизм включает экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм, скованность опорно-двигательного аппарата, гипокинезию, ригидность мышц, напряженность мышц, брадикинезию, ригидность по типу зубчатого колеса.

²Акатизия включает акатизию и беспокойство.

³Тремор включает тремор и паркинсонический тремор покоя.

⁴Дистония включает дистонию, мышечные спазмы, окулогирацию, кривошею.

В таблице 5 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у 2% или более взрослых пациентов с биполярным расстройством (мания), принимавших рисперидон, в двух 3-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях дополнительной терапии этим ДВ.

Таблица 5

Побочные реакции у ≥2% взрослых пациентов с биполярным расстройством (мания), принимавших рисперидон (с большей частотой, чем при применении плацебо), в двойных слепых испытаниях дополнительной терапии с контролем плацебо

¹Паркинсонизм включает экстрапирамидные расстройства, гипокинезию и брадикинезию.

²Акатизия включает гиперкинезию и акатизию.

Педиатрические пациенты с биполярным расстройством (мания)

В таблице 6 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у 5% или более педиатрических пациентов с биполярным расстройстом (мания), принимавших рисперидон, в трехнедельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.

Таблица 6

Побочные реакции у ≥5% педиатрических пациентов, принимавших рисперидон (и с большей частотой, чем при применении плацебо), с биполярным расстройством (мания) в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях

¹Паркинсонизм включает скованность опорно-двигательного аппарата, экстрапирамидные расстройства, брадикинезию и ригидность затылочной кости.

²Дистония включает дистонию, ларингоспазм и мышечные спазмы.

³Акатизия включает беспокойство и акатизию.

Часто наблюдаемые побочные реакции в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях — аутистическое расстройство

В таблице 7 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у 5% или более педиатрических пациентов, проходивших терапию рисперидоном по поводу раздражительности, связанной с аутистическим расстройством, в двух 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях и одном 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.

Таблица 7

Побочные реакции у ≥5% педиатрических пациентов, принимавших рисперидон (с большей частотой, чем при применении плацебо), проходивших терапию по поводу раздражительности, связанной с аутистическим расстройством, в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях

¹Паркинсонизм включает скованность опорно-двигательного аппарата, экстрапирамидные расстройства, ригидность мышц, ригидность по типу зубчатого колеса и напряжение мышц.

Другие побочные реакции, наблюдаемые при оценке рисперидона в клинических испытаниях

Следующие дополнительные побочные реакции произошли во всех плацебо-контролируемых, активно-контролируемых и открытых исследованиях рисперидона у взрослых и детей.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, гранулоцитопения, нейтропения.

Со стороны ССС: синусовая брадикардия, синусовая тахикардия, AV-блокада первой степени, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, AV-блокада.

Со стороны органа слуха и лабиринта: боль в ушах, шум в ушах.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия.

Со стороны органа зрения: гиперемия глаз, выделения из глаз, конъюнктивит, закатывание глаз, отек век, отек глаз, образование корок по краям век, сухость глаз, усиление слезотечения, светобоязнь, глаукома, снижение остроты зрения.

Со стороны ЖКТ: дисфагия, фекалома, недержание кала, гастрит, отек губ, хейлит, аптиализм.

Общие нарушения и нарушения в области введения: периферический отек, жажда, нарушение походки, гриппоподобное состояние, точечный отек, отек, озноб, вялость, недомогание, дискомфорт в груди, отек лица, дискомфорт, общий отек, синдром отмены ЛС, периферическая холодовая реакция, анормальное самочувствие.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность к ЛС.

Инфекции и инвазии: пневмония, грипп, ушная инфекция, вирусная инфекция, фарингит, тонзиллит, бронхит, глазная инфекция, локализованная инфекция, цистит, целлюлит, средний отит, онихомикоз, акародермит, бронхопневмония, инфекции дыхательных путей, трахеобронхит, хронический средний отит.

Исследования: повышение температуры тела, повышение уровня пролактина в крови, повышение активности АЛТ, отклонения от нормы на ЭКГ, повышение количества эозинофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня Hb, снижение гематокрита, снижение температуры тела, снижение АД, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, полидипсия, анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: ригидность суставов, отек суставов, скелетно-мышечная боль в груди, нарушение осанки, миалгия, боль в шее, мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: нарушение равновесия, нарушение внимания, дизартрия, невосприимчивость к раздражителям, пониженный уровень сознания, двигательное расстройство, транзиторная ишемическая атака, нарушение координации, нарушение мозгового кровообращения, нарушение речи, обморок, потеря сознания, гипестезия, поздняя дискинезия, дискинезия, церебральная ишемия, злокачественный нейролептический синдром, диабетическая кома, титубация головы.

Со стороны психики: возбуждение, притупленный аффект, спутанность сознания, бессонница средней степени, нервозность, нарушение сна, вялость, снижение либидо и аноргазмия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез, дизурия, поллакиурия, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нерегулярные менструации, аменорея, гинекомастия, галакторея, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла, эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция, нарушение эякуляции, сексуальная дисфункция, увеличение молочной железы.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: хрипы, аспирационная пневмонии, заложенность носовых пазух, дисфония, продуктивный кашель, заложенность легких, заложенность дыхательных путей, хрипы, нарушение дыхания, гипервентиляция, отек носа.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, изменение цвета кожи, поражение кожи, зуд, заболевание кожи, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, генерализованная сыпь, макулопапулезная сыпь, акне, гиперкератоз, себорейный дерматит.

Со стороны сосудов: гипотензия, приливы крови.

Прекращение приема рисперидона из-за возникновения побочных реакций

Шизофрения — взрослые пациенты

Примерно 7% (39/564) пациентов, принимавших рисперидон, в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях прекратили лечение из-за развития побочной реакции, по сравнению с 4% (10/225) пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, связанные с прекращением лечения у 2 или более пациентов, принимавших рисперидон, представлены в таблице 8.

Таблица 8

Побочные реакции, вызвывшие прекращение применения рисперидона у 2 или более взрослых пациентов в исследованиях терапии шизофрении

Прекращение лечения из-за развития экстрапирамидных симптомов (включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и позднюю дискинезию) было у 1% пациентов, получавших плацебо, и 3,4% у пациентов, получавших активный контроль, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.

Шизофрения — педиатрические пациенты

Приблизительно 7% (7/106) пациентов, принимавших рисперидон, прекратили лечение из-за развития побочных реакций в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, по сравнению с 4% (2/54) пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, вызвавшие прекращение приема по крайней мере у одного пациента, принимавшего рисперидон, включали головокружение (2%), сонливость (1%), седативный эффект (1%), летаргию (1%), беспокойство (1%), нарушение равновесия (1%), гипотонию (1%) и сердцебиение (1%).

Биполярное расстройство (мания) — взрослые пациенты

В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с применением рисперидона в качестве монотерапии биполярного расстройства примерно 6% (25/448) пациентов, принимавших рисперидон, прекратили лечение из-за развития нежелательного явления, по сравнению с примерно 5% (19/424) пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, вызвавшие прекращение лечения у пациентов, принимавших рисперидон, представлены в таблице 9.

Таблица 9

Побочные реакции, вызвавшие прекращение применения рисперидона у 2 или более взрослых пациентов в клинических испытаниях терапии этим ДВ биполярного расстройства (мания)

Биполярное расстройство (мания) — педиатрические пациенты

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 12% (13/111) пациентов, принимавших рисперидон, прекратили лечение из-за развития побочной реакции, по сравнению с 7% (4/58) пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, вызвавшие прекращение приема препарата у более чем одного педиатрического пациента, принимавшего рисперидон, включали тошноту (3%), сонливость (2%), седативный эффект (2%) и рвоту (2%).

Аутистическое расстройство — педиатрические пациенты

В двух 8-недельных плацебо-контролируемых испытаниях с участием педиатрических пациентов, получавших лечение от раздражительности, связанной с аутистическим расстройством (n=156), один пациент, принимавший рисперидон, прекратил терапию из-за побочной реакции (паркинсонизм), а один пациент, принимавший плацебо, прекратил прием из-за другого неблагоприятного события.

Дозозависимость нежелательных реакций в клинических испытаниях

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Данные двух испытаний с фиксированными дозами у взрослых с шизофренией предоставили доказательства дозозависимости развития ЭПС, связанных с терапией рисперидоном.

Два метода были использованы для измерения экстрапирамидных симптомов в 8-недельном испытании, в котором сравнивались 4 фиксированные дозы рисперидона (2, 6, 10 и 16 мг/день), включая (1) оценку развития паркинсонизма (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем) по шкале оценки ЭПС и (2) частота спонтанных жалоб на ЭПС; данные представлены в таблице 10.

Таблица 10

Аналогичные методы использовались для измерения ЭПС в 8-недельном испытании, в котором сравнивались 5 фиксированных доз рисперидона (1, 4, 8, 12 и 16 мг/день); данные представлены в таблице 11.

Таблица 11

Дистония

Симптомы дистонии, длительные аномальные сокращения групп мышц, могут возникать у восприимчивых людей в течение первых нескольких дней терапии рисперидоном. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненное глотание, затрудненное дыхание и/или выпячивание языка. Хотя эти симптомы могут возникать при низких дозах, они возникают чаще и с большей степенью тяжести при высокой активности и при более высоких дозах антипсихотических ЛС первого поколения. Повышенный риск развития острой дистонии наблюдается у мужчин и пациентов младших возрастных групп.

Другие побочные реакции

Данные о нежелательных явлениях, полученные с помощью контрольного списка побочных эффектов из большого исследования, сравнивающего 5 фиксированных доз рисперидона (1, 4, 8, 12 и 16 мг/день), были изучены на предмет дозозависимости нежелательных явлений. Тест Кохрана-Армитажа для выявления тенденции в этих данных выявил положительную тенденцию (p<0,05) для следующих побочных реакций: сонливость, нарушение зрения, головокружение, учащенное сердцебиение, увеличение массы тела, эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, нарушение сексуальной функции, усталость и изменение цвета кожи.

Изменение массы тела

Увеличение массы тела наблюдалось в краткосрочных контролируемых исследованиях и долгосрочных неконтролируемых исследованиях у взрослых и детей (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Изменения параметров ЭКГ

Межгрупповые сравнения объединенных плацебо-контролируемых исследований у взрослых не выявили статистически значимых различий между рисперидоном и плацебо в средних изменениях от исходного уровня параметров ЭКГ, включая интервалы QT, QTc и PR, а также ЧСС. Когда все дозы рисперидона были объединены в результаты рандомизированных контролируемых исследований по нескольким показаниям, было отмечено среднее увеличение ЧСС на 1 уд./мин по сравнению с отсутствием изменений для пациентов, получавших плацебо. В краткосрочных исследованиях шизофрении более высокие дозы рисперидона (8–16 мг/день) были связаны с более высоким средним увеличением ЧСС по сравнению с плацебо (на 4–6 уд./мин). В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях биполярного расстройства (мания) у взрослых наблюдалось небольшое снижение средней ЧСС, одинаковое для всех групп лечения.

В двух плацебо-контролируемых испытаниях с участием детей и подростков с аутистическим расстройством (от 5 до 16 лет) средние изменения ЧСС увеличились на 8,4 уд./мин в группах рисперидона и на 6,5 уд./мин в группе плацебо. Других заметных изменений на ЭКГ не было.

В плацебо-контролируемом исследовании биполярного расстройства (мания) у детей и подростков (от 10 до 17 лет) не было значительных изменений параметров ЭКГ, за исключением эффекта рисперидона по временному увеличению ЧСС (<6 уд./мин). В двух контролируемых исследованиях шизофрении у подростков (13–17 лет) не было обнаружено клинически значимых изменений параметров ЭКГ, включая скорректированные интервалы QT между группами лечения или в группах лечения с течением времени.

Постмаркетинговые наблюдения

Во время повторного применения рисперидона были выявлены следующие побочные реакции. Эти побочные реакции включают алопецию, анафилактическую реакцию, ангионевротический отек, фибрилляцию предсердий, остановку сердца и/или дыхания, диабетический кетоацидоз у пациентов с нарушением метаболизма глюкозы, дисгевзию, гипогликемию, гипотермию, кишечную непроходимость, несоответствующую секрецию АДГ, кишечную непроходимость, желтуху, манию, панкреатит, аденому гипофиза, преждевременное половое созревание, ТЭЛА, удлинение интервала QT, синдром апноэ во сне, внезапную смерть, тромбоцитопению, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, задержку мочи и водную интоксикацию.

Фармакокинетические взаимодействия

Дозу рисперидона следует корректировать при применении в сочетании с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, флуоксетин и пароксетин) и индукторами этого изофермента (например, карбамазепин) (см. таблицу 12, «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы рисперидона не рекомендуется при одновременном применении с ранитидином, циметидином, амитриптилином или эритромицином (см. таблицу 12).

Таблица 12

Сводная информация о влиянии совместно применяемых ЛС на экспозицию комбинации рисперидон + 9-гидроксирисперидон у здоровых людей или пациентов с шизофренией

¹Изменение относительно начального значения.

Влияние рисперидона на другие ЛС

Литийсодержащие ЛС. Повторные пероральные дозы рисперидона (3 мг два раза в день) не влияли на экспозицию (AUC) или C_max литийсодержащих ЛС в плазме крови (n=13). Коррекция дозы литийсодержащих ЛС не рекомендуется.

Вальпроевая кислота. Повторные пероральные дозы рисперидона (4 мг один раз в сутки) не влияли на предварительную дозу или средние концентрации в плазме крови и экспозицию (AUC) вальпроевой кислоты (1000 мг/день в трех разделенных дозах) по сравнению с плацебо (n=21). Однако после одновременного приема рисперидона наблюдалось увеличение C_max вальпроевой кислоты в плазме крови на 20%. Коррекция дозы вальпроевой кислоты не рекомендуется.

Дигоксин. Рисперидон (0,25 мг два раза в день) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина при совместном применении. Коррекция дозы дигоксина не рекомендуется.

Фармакодинамические взаимодействия

ЛС, действующие на ЦНС, и алкоголь. Учитывая первичные эффекты рисперидона на ЦНС, следует соблюдать осторожность при приеме этого ДВ в сочетании с другими ЛС, действующими на ЦНС, и алкоголем.

ЛС с гипотензивным действием. Поскольку рисперидон может вызывать артериальную гипотензию, он может усиливать гипотензивное действие других терапевтических ЛС с таким потенциалом.

Леводопа и агонисты дофамина. Рисперидон может противодействовать эффектам леводопы и агонистов дофамина.

Клозапин. Длительное совместное применение клозапина с рисперидоном может снизить клиренс рисперидона.

Симптомы: при проведении премаркетинговых исследований получены восемь сообщений об острой передозировке рисперидоном с расчетными дозами от 20 до 300 мг без смертельных исходов. В целом зарегистрированные признаки и симптомы были результатом усиления известных фармакологических эффектов этого ДВ, то есть сонливости и седативного эффекта, тахикардии и гипотензии, а также ЭПС. Один случай предполагаемой передозировки с дозой 240 мг был связан с гипонатриемией, гипокалиемией, удлинением интервала QT и расширением интервала QRS. Другой случай, связанный с предполагаемой передозировкой в 36 мг, был связан с судорожным припадком.

Другие постмаркетинговые исследования включали сообщения об острой передозировке рисперидоном с расчетными дозами до 360 мг. В целом наиболее часто регистрируемые признаки и симптомы возникали в результате усиления известных фармакологических эффектов этого ДВ, то есть сонливости, седативного эффекта, тахикардии, гипотонии и ЭПС. К другим побочным реакциям, связанным с передозировкой рисперидона после его появления на рынке, относятся удлинение интервала QT и судороги. Сообщалось о полиморфной желудочковой тахикардии torsade de pointes в сочетании с комбинированной передозировкой рисперидона и пароксетина.

Лечение: следует обеспечить поддерживающую терапию, включая тщательное медицинское наблюдение. Лечение должно включать общие меры, применяемые при передозировке любого ЛС. Необходимо учесть возможность многократной передозировки этого ДВ, обеспечить адекватную проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию легких, следить за сердечным ритмом и жизненными показателями, использовать поддерживающие и симптоматические меры. Специфического антидота к рисперидону не существует.

Таблица 1

Рекомендуемая суточная дозировка по показаниям

При тяжелой почечной и печеночной недостаточности у взрослых следует применять более низкую начальную дозу 0,5 мг два раза в день. Ее можно увеличивать до дозировки >1,5 мг два раза в день с интервалом в одну неделю или дольше.

Шизофрения

Взрослые

Обычная начальная доза. Рисперидон можно принимать один или два раза в день. Начальная доза составляет 2 мг/сут. Дозу можно увеличивать с интервалом в 24 ч или больше, с шагом 1–2 мг/день, в зависимости от переносимости, до рекомендуемой дозы от 4 до 8 мг/день. Некоторым пациентам может потребоваться более медленное титрование дозы. Эффективность была продемонстрирована в диапазоне от 4 до 16 мг/день. Однако не было продемонстрировано, что дозы выше 6 мг/день для приема дважды в день более эффективны, чем более низкие дозы, что связано с бóльшим количеством экстрапирамидных симптомов и других побочных эффектов и, как правило, не рекомендуются. В одном исследовании, поддерживающем дозирование один раз в день, результаты эффективности были в целом более значительными для дозы 8 мг, чем для 4 мг. Безопасность доз выше 16 мг/день не оценивалась в клинических испытаниях (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Подростки

Начальная доза составляет 0,5 мг один раз в сутки, применяемая однократно утром или вечером. Дозу можно корректировать с интервалом в 24 ч или более с шагом 0,5 или 1 мг/день, в зависимости от переносимости, до рекомендуемой дозы 3 мг/день. Хотя эффективность была продемонстрирована в исследованиях с участием пациентов-подростков с шизофренией в дозах от 1 до 6 мг/день, дополнительных преимуществ при дозах выше 3 мг/день не наблюдалось, а более высокие дозы были связаны с бóльшим количеством побочных эффектов. Дозы выше 6 мг/сутки не изучались. Пациентам, страдающим стойкой сонливостью, может быть полезно назначение половины суточной дозы два раза в день.

Поддерживающая терапия

Хотя неизвестно, как долго пациент с шизофренией должен продолжать принимать рисперидон, эффективность этого ДВ в дозах от 2 до 8 мг/день для отсрочки рецидива была продемонстрирована в контролируемом исследовании с участием взрослых пациентов, которые были клинически стабильными по крайней мере в течение 4 нед, а затем наблюдались в течение 1–2 лет (см. «Фармакология», Клинические исследования). И взрослые, и пациенты-подростки, у которых наблюдается острая реакция, обычно должны оставаться на эффективной дозе после острого приступа. Пациентов следует периодически повторно оценивать, чтобы определять необходимость поддерживающего лечения.

Возобновление терапии у ранее прекративших лечение пациентов

Несмотря на то что нет данных, специально посвященных возобновлению лечения, рекомендуется, чтобы после перерыва в приеме рисперидона соблюдался первоначальный график титрования дозы.

Переход с терапии другими нейролептиками

Нет систематически собираемых данных, свидетельствующих о необходимости перевода пациентов с шизофренией с других нейролептиков на рисперидон или лечение пациентов с сопутствующими антипсихотиками.

Биполярное расстройство (мания)

Обычная доза

Взрослые пациенты. Начальная доза рисперидона составляет от 2 до 3 мг/день. Дозу можно корректировать с интервалом в 24 ч или более с шагом 1 мг/день. Диапазон эффективных доз составляет от 1 до 6 мг/день, как было изучено в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. В этих испытаниях краткосрочная (3 нед) противоманиакальная эффективность была продемонстрирована в гибком диапазоне доз от 1 до 6 мг/день (см. «Фармакология», Клинические исследования). Дозы рисперидона выше 6 мг/сут не изучались.

Педиатрические пациенты. Начальная доза рисперидона составляет 0,5 мг один раз в сутки, однократно утром или вечером. Дозу можно корректировать с интервалом в 24 ч или более с шагом 0,5 или 1 мг/день, в зависимости от переносимости, до рекомендуемой целевой дозы от 1 до 2,5 мг/день. Хотя эффективность этого ДВ была продемонстрирована в исследованиях педиатрических пациентов с биполярным расстройством (манией) при дозах от 0,5 до 6 мг в день, дополнительных преимуществ применения доз выше 2,5 мг в день не наблюдалось, а более высокие дозы были связаны с бóльшим количеством побочных эффектов. Дозы выше 6 мг/сут не изучались.

Пациентам, страдающим стойкой сонливостью, может быть полезно назначать половину суточной дозы два раза в день.

Поддерживающая терапия

В контролируемых исследованиях отсутствуют доказательства, которые могли бы помочь клиницисту в долгосрочном ведении пациента, состояние которого улучшилось во время лечения острого маниакального эпизода с помощью применения рисперидона. Хотя общепризнано, что фармакологическое лечение, выходящее за рамки быстрого ответа при мании, желательно как для поддержания первоначального ответа, так и для предотвращения новых маниакальных эпизодов, систематически получаемых данных в поддержку использования риспердала в такой долгосрочной перспективе нет (в т.ч. более 3 нед). Врач, решивший применять рисперидон в течение длительных периодов времени, должен периодически переоценивать долгосрочные риски и преимущества этого ДВ для пациента.

Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством, — педиатрия (дети и подростки)

Дозировку рисперидона следует подбирать индивидуально, в зависимости от реакции и переносимости пациента. Общую суточную дозу рисперидона можно принимать один раз в сутки или половину общей суточной дозы — два раза в сутки.

Для пациентов с массой тела менее 20 кг следует начинать терапию рисперидоном с дозы 0,25 мг/день. Для пациентов с массой тела более или равной 20 кг следует начинать лечение рисперидоном с дозы 0,5 мг/день. Как минимум через четыре дня доза может быть увеличена до рекомендуемой дозы 0,5 мг/день для пациентов с массой тела менее 20 кг и до 1 мг/день для пациентов с массой тела более 20 кг. Следует принимать рисперидон в этой дозировке как минимум 14 дней. У пациентов, не достигших достаточного клинического ответа, доза может быть увеличина с интервалами в 2 нед или более, с шагом 0,25 мг/день для пациентов с массой тела менее 20 кг или с шагом 0,5 мг/день для пациентов с возрастом более или равным 20 кг. Диапазон эффективных доз составляет от 0,5 мг до 3 мг в день. Данных о дозировке для детей с массой тела менее 15 кг нет.

После достижения и поддержания достаточного клинического ответа следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы для достижения оптимального баланса эффективности и безопасности. Врач, решивший использовать рисперидон в течение длительных периодов времени, должен периодически переоценивать долгосрочные риски и преимущества этого ДВ для отдельного применения пациентом.

Пациентам, испытывающим стойкую сонливость, может быть назначена доза, принимаемая один раз в день перед сном, или половина суточной дозы два раза в день, или уменьшение дозы.

Дозирование у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или печеночной недостаточностью (10–15 баллов по Чайлд-Пью) начальная доза составляет 0,5 мг два раза в день. Дозу можно увеличивать с шагом 0,5 мг или меньше при приеме дважды в день. Для доз выше 1,5 мг два раза в день следует увеличивать интервалы в одну неделю или больше (см. «Фармакология», Особые группы пациентов).

Корректировка дозы рисперидона при конкретных лекарственных взаимодействиях

Когда рисперидон принимают одновременно с индукторами изоферментов цитохрома Р450 (например, карбамазепин), дозу этого ДВ следует увеличить до удвоения обычной дозы. При прекращении приема индукторов изоферментов цитохрома Р450, таких как карбамазепин, может потребоваться уменьшение дозы рисперидона (см. «Взаимодействие»). Подобного эффекта можно ожидать при совместном применении рисперидона с другими индукторами изоферментов цитохрома Р450 (например, фенитоин, рифампицин и фенобарбитал).

При одновременном применении флуоксетина или пароксетина с рисперидоном дозу этого ДВ следует уменьшить. Доза рисперидона не должна превышать 8 мг/день для взрослых при совместном применении с этими ЛС. В начале терапии дозу рисперидона следует титровать медленно. При прекращении применения ингибиторов изофермента цитохрома Р450, таких как флуоксетин или пароксетин, может потребоваться увеличение дозы рисперидона (см. «Взаимодействие»).

Повышенная смертность пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, принимающие антипсихотические ЛС, подвергаются повышенному риску смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (модальная продолжительность 10 нед), в основном с участием пациентов, принимавших атипичные антипсихотические ЛС, выявил риск смерти у пациентов, принимавших эти ЛС, в 1,6–1,7 раза превышающий риск смерти у пациентов, получавших плацебо. В течение типичного 10-недельного контролируемого исследования уровень смертности среди пациентов, принимавших ЛС, составлял около 4,5% по сравнению с примерно 2,6% в группе плацебо. Хотя причины смерти были разными, большинство смертей были вызваны либо сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), либо инфекционными (например, пневмония) заболеваниями. Обсервационные исследования показывают, что, как и в случае с атипичными антипсихотическими ЛС, лечение обычными антипсихотическими ЛС может увеличить смертность. Неясна степень, с которой данные о повышенной смертности в обсервационных исследованиях могут быть приписаны антипсихотическому ЛС с учетом некоторых характеристик пациентов.

В двух из четырех плацебо-контролируемых исследований с участием пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, наблюдалась более высокая частота смертности у пациентов, получавших фуросемид в комбинации с рисперидоном, по сравнению с пациентами, получавшими только рисперидон или плацебо в комбинации с фуросемидом. Не было выявлено патологического механизма, объясняющего этот результат, и не было обнаружено последовательной закономерности в отношении причин смерти.

Рисперидон не был одобрен для лечения психозов, связанных с деменцией.

Цереброваскулярные побочные реакции, включая инсульт, у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

Цереброваскулярные побочные реакции (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, были зарегистрированы у пациентов (средний возраст 85 лет; диапазон 73–97 лет) в испытаниях рисперидона у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. В плацебо-контролируемых исследованиях частота цереброваскулярных нежелательных явлений была значительно выше у пациентов, получавших рисперидон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Рисперидон не был одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Злокачественный нейролептический синдром

Антипсихотические ЛС, включая рисперидон, могут вызвать потенциально смертельный симптомокомплекс, называемый злокачественным нейролептическим синдромом. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают гиперпирексию, ригидность мышц, изменение психического статуса и вегетативную нестабильность (нерегулярный пульс или нестабильное АД, тахикардию, потоотделение и сердечную аритмию). Дополнительные признаки могут включать повышенную активность КФК, миоглобинурию, рабдомиолиз и острую почечную недостаточность.

Диагностическая оценка пациентов с этим синдромом затруднена. При постановке диагноза важно идентифицировать случаи, в которых клиническая картина включает как серьезное заболевание (например, пневмонию, системную инфекцию), так и нелеченные или неадекватно леченные ЭПС. Другие важные заключения при дифференциальной диагностике включают центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию ЦНС.

Ведение злокачественного нейролептического синдрома должно включать (1) немедленное прекращение приема антипсихотических и других ЛС, не необходимых для сопутствующей терапии; (2) интенсивное симптоматическое лечение и врачебное наблюдение; и (3) лечение любых сопутствующих серьезных медицинских проблем, для которых доступны специальные методы терапии. Нет единого мнения о конкретных режимах фармакологического лечения неосложненного злокачественного нейролептического синдрома .

Если пациенту требуется лечение антипсихотическими ЛС после выздоровления от ЗНС, следует тщательно рассмотреть возможность возобновления медикаментозной терапии. Следует тщательно наблюдать за пациентом, поскольку не сообщалось о рецидивах злокачественного нейролептического синдрома.

Поздняя дискинезия

У пациентов, принимающих антипсихотические ЛС, может развиться синдром потенциально необратимых непроизвольных дискинетических движений. Считается, что риск развития поздней дискинезии и вероятность того, что она станет необратимой, увеличиваются по мере увеличения продолжительности лечения и общей кумулятивной дозы антипсихотических ЛС, применяемых пациентом. Однако синдром может развиться, хотя и гораздо реже, после относительно коротких периодов лечения низкими дозами.

Не существует известного лечения установленных случаев поздней дискинезии, хотя синдром может частично или полностью исчезнуть, если лечение антипсихотиками прекращено. Однако антипсихотическое лечение само по себе может подавить (или частично подавить) признаки и симптомы синдрома и тем самым, возможно, замаскировать основной процесс. Влияние симптоматического подавления на длительное течение синдрома неизвестно.

Учитывая эти соображения, следует назначать рисперидон таким образом, чтобы с наибольшей вероятностью свести к минимуму возникновение поздней дискинезии. Длительное лечение нейролептиками, как правило, следует назначать пациентам, страдающим хроническим заболеванием, о котором известно (1), что оно реагирует на терапию антипсихотическими ЛС, и (2) для которых альтернативные, столь же эффективные, но потенциально менее вредные методы лечения недоступны или не подходят. У пациентов, которым действительно требуется длительное лечение, следует стремиться к наименьшей дозе и наименьшей продолжительности лечения, дающих удовлетворительный клинический ответ. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать.

Если у пациента, принимающего рисперидон, появляются признаки и симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть возможность отмены этого ДВ. Однако некоторым пациентам может потребоваться лечение рисперидоном, несмотря на наличие синдрома.

Метаболические изменения

Применение атипичных нейролептиков связано с метаболическими изменениями, которые могут повышать сердечно-сосудистый/цереброваскулярный риск. Эти метаболические изменения включают гипергликемию, дислипидемию и увеличение массы тела. Хотя все ЛС этого класса вызывают некоторые метаболические изменения, каждое из них имеет свой собственный профиль риска.

Гипергликемия и сахарный диабет

Сообщалось о гипергликемии и сахарном диабете, в некоторых случаях крайней степени и связанных с кетоацидозом, гиперосмолярной комой или смертью, у пациентов, получавших атипичные нейролептики, включая рисперидон. Оценка взаимосвязи между применением атипичных нейролептиков и отклонениями от нормы уровня глюкозы в крови осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и увеличением заболеваемости сахарным диабетом среди населения в целом. С учетом этих факторов взаимосвязь между применением атипичных нейролептиков и побочными эффектами, связанными с гипергликемией, до конца не изучена. Однако эпидемиологические исследования предполагают повышенный риск возникновения нежелательных явлений, связанных с гипергликемией, у пациентов, принимающих атипичные нейролептики. Точные оценки риска развития нежелательных явлений, связанных с гипергликемией, у пациентов, принимающих атипичные нейролептики, недоступны.

Пациенты с установленным диагнозом «сахарный диабет», которые начали принимать атипичные нейролептики, включая рисперидон, должны регулярно наблюдаться на предмет ухудшения контроля глюкозы в крови. Пациенты с факторами риска возникновения сахарного диабета (например, ожирение, семейный анамнез диабета), которые начинают лечение атипичными антипсихотиками, включая рисперидон, должны проходить анализ глюкозы крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. Любой пациент, принимающий атипичные нейролептики, включая рисперидон, должен находиться под наблюдением на предмет выявления симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, у которых во время лечения атипичными нейролептиками, в т.ч. рисперидоном, развиваются симптомы гипергликемии, следует проводить определение уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия разрешалась после прекращения приема атипичных нейролептиков, включая рисперидон, однако некоторым пациентам потребовалось продолжить антидиабетическое лечение, несмотря на прекращение приема рисперидона.

Объединенные данные трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований терапии шизофрении и четырех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований монотерапии биполярного расстройства представлены в таблице 13.

Таблица 13

Изменение уровня глюкозы в крови в семи плацебо-контролируемых 3-8-недельных исследованиях с терапией рисперидоном фиксированными или меняющимися дозами у взрослых пациентов с шизофренией или биполярным расстройством (мания)

В более продолжительных контролируемых и неконтролируемых исследованиях применение рисперидона ассоциировалось со средним изменением глюкозы на +2,8 мг/дл на 24-ой нед (n=151) и на +4,1 мг/дл на 48-ой нед (n=50).

Данные плацебо-контролируемого исследования продолжительностью от 3 до 6 нед с участием детей и подростков с терапией шизофрении (13–17 лет), биполярного расстройства (мания) (10–17 лет) или аутистического расстройства (5–17 лет) представлены в таблице 14.

Таблица 14

Изменение уровня глюкозы натощак по результатам трех плацебо-контролируемых исследований терапии рисперидоном с фиксированными дозами длительностью от 3 до 6 нед у детей и подростков с шизофренией (13–17 лет), биполярным расстройством (мания) (10–17 лет) или аутистическим расстройством (5–17 лет)

В более длительных неконтролируемых, расширенных педиатрических исследованиях терапия рисперидоном ассоциировалась со средним изменением уровня глюкозы натощак на +5,2 мг/дл на 24-й нед (n=119).

Дислипидемия

Нежелательные изменения уровня липидов в плазме крови наблюдались у пациентов, принимавших атипичные нейролептики.

Объединенные данные 7 плацебо-контролируемых исследований с фиксированными или меняющимися дозами в течение 3–8 нед у взрослых пациентов с шизофренией или биполярным расстройством (мания) представлены в таблице 15.

Таблица 15

Изменение уровня липидов в сыворотке крови по результатам семи плацебо-контролируемых 3–8-недельных исследований с фиксированными или меняющимися дозами у взрослых пациентов с шизофренией или биполярным расстройством (мания)

В более длительных контролируемых и неконтролируемых исследованиях терапия рисперидоном ассоциировалась со средним изменением (а) уровня Хс, полученного не натощак, на +4,4 мг/дл на 24-й нед (n=231) и +5,5 мг/дл на 48-й нед (n=86) и (b) уровня триглицеридов, полученных не натощак, на +19,9 мг/дл на 24-й нед (n=52).

Объединенные данные 3 плацебо-контролируемых 3–6-недельных исследований с фиксированными дозами у детей и подростков с шизофренией (13–17 лет), биполярным расстройством (мания) (10–17 лет) или аутическим расстройством (5–17 лет) представлены в таблице 16.

Таблица 16

Изменение уровня липидов в сыворотке крови по результатам трех плацебо-контролируемых 3–6 недельных исследований с фиксированными дозами рисперидона у детей и подростков с шизофренией (13–17 лет), биполярным расстройством (мания) (10–17 лет) и аутическим расстройством (5–17 лет)

В более длительных неконтролируемых открытых расширенных педиатрических исследованиях терапия рисперидоном ассоциировалась со средним изменением уровней в плазме крови (1) Хс натощак на +2,1 мг/дл на 24-й нед (n=114), (2) ЛПНП натощак на −0,2 мг/дл на 24-й нед (n=103), (3) ЛПВП натощак на +0,4 мг/дл на 24-й нед (n=103); и (4) триглицеридов натощак +6,8 мг/дл на 24-й нед (n=120).

Увеличение массы тела

Наблюдалось увеличение массы тела пациентов при терапии атипичными нейролептиками. Рекомендуется клинический контроль массы тела.

Данные о средних изменениях массы тела и доле субъектов, отвечающих критерию набора массы тела 7% или более, по результатам 7 плацебо-контролируемых 3–8-недельных исследований с фиксированной или меняющейся дозой рисперидона у взрослых пациентов с шизофренией или биполярным расстройством (мания), представлены в таблице 17.

Таблица 17

Среднее изменение массы тела (кг) и доля пациентов с увеличением массы тела более чем на 7% по результатам семи плацебо-контролируемых 3–8-недельных исследований с фиксированной или меняющейся дозой рисперидона у взрослых пациентов с шизофренией или биполярным расстройством (мания)

В более длительных контролируемых и неконтролируемых исследованиях терапия рисперидоном ассоциировалась со средним изменением массы тела на +4,3 кг на 24-й нед (n=395) и +5,3 кг на 48-й нед (n=203).

Данные о средних изменениях массы тела и доле пациентов, удовлетворяющих критерию увеличения массы тела ≥7%, по результатам девяти плацебо-контролируемых 3–8-недельных исследований с фиксированными дозами рисперидона у детей и подростков с шизофренией (13–17 лет), биполярным расстройством (мания) (10–17 лет), аутистическим расстройством (5–17 лет) или другими психическими расстройства (5–17 лет) представлены в таблице 18.

Таблица 18

Среднее изменение массы тела (кг) и доля субъектов с увеличением массы тела ≥7% по результатам девяти плацебо-контролируемых 3-8-недельных исследований с фиксированными дозами у детей и подростков с шизофренией (13–17 лет), биполярным расстройством (мания) (10–17 лет), аутистическим расстройствм (5–17 лет) или другими психическими расстройствами (5–17 лет)

В долгосрочных неконтролируемых расширенных педиатрических исследованиях терапия рисперидоном ассоциировалась со средним изменением массы тела на +5,5 кг на 24-й нед (n=748) и на +8 кг на 48-й нед (n=242).

В долгосрочном открытом расширенном исследовании с участием пациентов-подростков с шизофренией увеличение массы тела было зарегистрировано как нежелательное явление, возникающее при лечении, у 14% пациентов. У 103 пациентов подросткового возраста с шизофренией среднее увеличение на 9 кг наблюдалось после 8 мес лечения рисперидоном. Бóльшая часть этого увеличения наблюдалась в течение первых 6 мес. Средние процентили на исходном уровне и через 8 мес соответственно составляли 56 и 72 для веса, 55 и 58 для роста и 51 и 71 для ИМТ.

В долгосрочных открытых исследованиях (с участием пациентов с аутистическим расстройством или другими психическими расстройствами) наблюдалось среднее увеличение массы тела на 7,5 кг после 12 мес лечения рисперидоном, что было выше, чем ожидаемая нормальная прибавка массы тела (примерно от 3 до 3,5 кг в год с поправкой на возраст, согласно нормативным данным Центров по контролю и профилактике заболеваний). Бóльшая часть этого увеличения произошла в течение первых 6 мес после начала приема рисперидона. Средние процентили на исходном уровне и через 12 мес соответственно составляли 49 и 60 для массы тела, 48 и 53 для роста и 50 и 62 для ИМТ.

В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием детей и подростков с острым маниакальным синдромом или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа увеличение массы тела было выше в группах пациентов, применявших рисперидон, чем в группе плацебо, но не зависело от дозы (1,9 кг в группе пациентов, принимавших рисперидон в дозах 0,5–2,5 мг, 1,44 кг в группе пациентов, принимавших рисперидон в дозах 3–6 мг, и 0,65 кг в группе пациентов, применявших плацебо). Аналогичная тенденция наблюдалась и в среднем изменении ИМТ по сравнению с исходным уровнем.

При лечении педиатрических пациентов рисперидоном по любому показанию следует оценивать прибавку в массе тела по сравнению с ожидаемой при нормальном росте.

Гиперпролактинемия

Как и другие ЛС, которые являются антагонистами рецепторов дофамина D₂, рисперидон повышает уровень пролактина в палазме крови, и это повышение сохраняется при длительном его применении. Рисперидон связан с более высоким уровнем повышения пролактина, чем другие нейролептики.

Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический ГнРГ, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофизом. Это, в свою очередь, может подавлять репродуктивную функцию, нарушая стероидогенез в гонадах как у женщин, так и у мужчин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших соединения, повышающие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, связанная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костной ткани как у женщин, так и у мужчин.

Эксперименты на тканевых культурах показывают, что примерно одна треть случаев рака молочной железы человека зависит от пролактина in vitro, что является потенциально важным фактором, если назначение этих ЛС предполагается для пациента с ранее обнаруженным раком молочной железы. В исследованиях канцерогенности рисперидона, проведенных на мышах и крысах, наблюдалось увеличение количества опухолей гипофиза, молочных желез и островковых клеток поджелудочной железы (аденокарциномы молочных желез, аденомы гипофиза и поджелудочной железы). Ни клинические, ни эпидемиологические исследования, проведенные на сегодняшний день, не показали связи между длительным применением этого класса ЛС и канцерогенезом у людей; имеющиеся доказательства в настоящее время считаются слишком ограниченными, чтобы быть окончательными.

Ортостатическая гипотензия

Рисперидон может вызывать ортостатическую гипотензию, связанную с головокружением, тахикардией, а у некоторых пациентов — обмороками, особенно в период начального титрования дозы, что, вероятно, отражает его антагонизм к α-адренорецепторам. Обмороки были зарегистрированы у 0,2% (6/2607) пациентов, принимавших рисперидон, в исследованиях II и III фаз у взрослых с шизофренией. Риск ортостатической гипотензии и обморока можно свести к минимуму, ограничив начальную дозу до 2 мг (один раз в сутки или 1 мг два раза в сутки) для здоровых взрослых и 0,5 мг два раза в сутки для пожилых людей и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов, которых эти ортостатические симптомы вызывают беспокойство, следует рассмотреть возможность наблюдения за ортостатическими показателями жизненно важных функций. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность снижения дозы. Рисперидон следует применять с особой осторожностью у пациентов с известным сердечно-сосудистым заболеванием (инфаркт миокарда или ишемия в анамнезе, сердечная недостаточность или нарушения проводимости миокарда), цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, которые могут предрасполагать пациентов к гипотонии, например обезвоживание и гиповолемия. Клинически значимая артериальная гипотензия наблюдалась при одновременном применении рисперидона и антигипертензивных ЛС.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

В клинических испытаниях и/или постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях развития лейкопении/нейтропении, временно связанных с применением антипсихотических ЛС, включая рисперидон. Сообщалось также об агранулоцитозе.

Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают ранее существовавшее низкое количество лейкоцитов в крови и лекарственную лейкопению/нейтропению в анамнезе. Пациентам с клинически значимым низким уровнем лейкоцитов в крови или лекарственной лейкопенией/нейтропенией в анамнезе следует часто контролировать общий анализ крови в течение первых нескольких месяцев терапии, и следует рассмотреть возможность прекращения приема рисперидона при первых признаках клинически значимго снижении числа лейкоцитов в крови при отсутствии других причинных факторов.

Пациенты с клинически значимой нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения лихорадки или других симптомов или признаков инфекции и при появлении таких симптомов или признаков незамедлительно проходить соответствующую терапию. Пациентам с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов <1000/мм³) следует прекратить прием рисперидона и контролировать уровень лейкоцитов до выздоровления.

Возможность когнитивных и двигательных нарушений

Сонливость была частой нежелательной реакцией, связанной с терапией рисперидоном, особенно когда это было установлено прямым опросом пациентов. Эта побочная реакция является дозозависимой, и в исследовании, в котором использовался контрольный список для выявления побочных эффектов, 41% пациентов, получавших высокие дозы (рисперидон в дозе 16 мг/день), сообщили о сонливости по сравнению с 16% пациентов, получавших плацебо.

Прямой опрос пациентов более эффективен при выявлении нежелательных явлений, чем спонтанное сообщение: 8% пациентов из группы, принимавшей рисперидон в дозе 16 мг/день, и 1% пациентов из группы плацебо сообщили о сонливости как о нежелательной реакции. Поскольку рисперидон может ухудшить рассудительность, мышление или моторику, пациентов следует предупреждать об опасности использования различных механизмов, включая автомобили, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены в том, что терапия рисперидоном не оказывает на них отрицательного воздействия.

Судороги

Во время премаркетингового тестирования у взрослых пациентов с шизофренией судороги произошли у 0,3% (9/2607) пациентов, принимавших рисперидон, два случая из которых были связаны с наличием гипонатриемии. Рисперидон следует применять с осторожностью пациентам с припадками в анамнезе.

Дисфагия

Нарушение моторики пищевода и аспирация связаны с применением антипсихотических ЛС. Аспирационная пневмония — частая причина заболеваемости и смертности у пациентов с запущенной деменцией Альцгеймера. Рисперидон и другие антипсихотические ЛС следует применять с осторожностью у пациентов с риском аспирационной пневмонии.

Приапизм

Приапизм был зарегистрирован во время постмаркетингового наблюдения. Тяжелый приапизм может потребовать хирургического вмешательства.

Регуляция температуры тела

Нарушение регуляции температуры тела приписывают антипсихотическим ЛС. Сообщалось о гипертермии и гипотермии при пероральном применении рисперидона. Следует соблюдать осторожность при назначении этого ДВ пациентам, которые могут подвергаться воздействию экстремальных температур.

Особые группы пациентов

Применение в педитатрии

Утвержденные педиатрические показания

Шизофрения. Эффективность и безопасность рисперидона при лечении шизофрении были продемонстрированы у 417 подростков от 13 до 17 лет в двух краткосрочных (6 и 8 нед соответственно) двойных слепых контролируемых испытаниях (см. «Показания», «Способ применения и дозы», «Побочные действия», «Фармакология»). Дополнительная информация о безопасности и эффективности была также оценена в одном долгосрочном (6-месячном) открытом расширенном исследовании с участием 284 пациентов-подростков с шизофренией.

Безопасность и эффективность рисперидона у детей младше 13 лет с шизофренией не установлены.

Биполярное расстройство I типа. Эффективность и безопасность рисперидона при краткосрочном лечении острых маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа, у 169 детей и подростков 10–17 лет были продемонстрированы в одном двойном слепом плацебо-контролируемом 3-недельном испытании (см. «Показания», «Способ применения и дозы», «Побочные действия», «Фармакология»).

Безопасность и эффективность рисперидона у детей младше 10 лет с биполярным расстройством не установлены.

Аутистическое расстройство. Эффективность и безопасность рисперидона при лечении раздражительности, связанной с аутистическим расстройством, были установлены в двух 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях с участием 156 детей и подростков от 5 до 16 лет (см. «Показания», «Способ применения и дозы», «Побочные действия», «Фармакология»). Дополнительная информация о безопасности также оценивалась в долгосрочном исследовании с участием пациентов с аутистическим расстройством или в краткосрочных и долгосрочных исследованиях с участием более 1200 педиатрических пациентов с психическими расстройствами, отличными от аутистического расстройства, шизофрении или биполярного расстройства (мания), которые имели сходные возраст и вес и получали такие же дозы рисперидона, как и пациенты, лечившиеся от раздражительности, связанной с аутистическим расстройством.

Третье исследование представляло собой 6-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с фиксированными дозами для оценки эффективности и безопасности более низкой, чем рекомендованная, дозы рисперидона у пациентов от 5 до 17 лет с аутистическим расстройством и связанной с этим заболеванием раздражительностью и поведенческими симптомами. Применялись две фиксированные дозы рисперидона в зависимости от веса (высокая и низкая). Высокая доза составляла 1,25 мг/день для пациентов с массой тела от 20 до 45 кг и 1,75 мг в день для пациентов с массой тела более 45 кг. Низкая доза составляла 0,125 мг в день для пациентов с массой тела от 20 до 45 кг и 0,175 мг/день для пациентов с массой тела более 45 кг. Исследование продемонстрировало эффективность высоких доз рисперидона, но не продемонстрировало эффективность низких доз рисперидона.

Побочные реакции у детей и подростков

Поздняя дискинезия. В клинических испытаниях с участием 1885 детей и подростков, принимавших рисперидон, у 2 (0,1%) пациентов наблюдалась поздняя дискинезия, которая исчезла после прекращения лечения рисперидоном.

Увеличение массы тела. Во время терапии рисперидоном у детей и подростков наблюдалось увеличение массы тела. Во время лечения рекомендуется клинический контроль массы тела.

Данные получены из краткосрочных плацебо-контролируемых исследований и долгосрочных неконтролируемых исследований с участием педиатрических пациентов (от 5 до 17 лет) с шизофренией, биполярным расстройством, аутистическим или другими психическими расстройствами. В краткосрочных испытаниях (от 3 до 8 нед) средняя прибавка в массе тела для пациентов, принимавших рисперидон, составляла 2 кг по сравнению с 0,6 кг для пациентов, получавших плацебо. В этих испытаниях примерно 33% участников группы с терапией рисперидоном имели прибавку массы тела более 7% по сравнению с менее 7% в группе плацебо. В долгосрочных неконтролируемых открытых педиатрических исследованиях средняя прибавка в весе составила 5,5 кг на 24 нед и 8 кг на 48 нед (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»).

Сонливость. Сонливость часто наблюдалась в плацебо-контролируемых клинических испытаниях педиатрических пациентов с аутическим расстройством. Большинство случаев были легкой или средней степени тяжести. Эти явления чаще всего имели раннее начало, пик заболеваемости приходился на первые две недели лечения, и со средней продолжительностью 16 дней. Сонливость была наиболее часто наблюдаемой побочной реакцией в клинических испытаниях биполярного расстройства у детей и подростков, а также в исследованиях шизофрении у подростков. Как было замечено в испытаниях аутистических расстройств, эти побочные реакции чаще всего были раннего начала и кратковременными (см. «Побочные действия»). Пациентам, испытывающим постоянную сонливость, может помочь изменение режима дозирования (см. «Способ применения и дозы»).

Гиперпролактинемия. Рисперидон повышает уровень пролактина в плазме крови у детей и подростков, а также у взрослых (см. «Меры предосторожности»). В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью до 8 нед у детей и подростков (в возрасте от 5 до 17 лет) с аутистическим расстройством или психическими расстройствами, отличными от аутистического расстройства, шизофрении или биполярной мании, 49% пациентов, принимавших рисперидон имел повышенный уровень пролактина по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо. Аналогичным образом, в плацебо-контролируемых исследованиях с участием детей и подростков (в возрасте от 10 до 17 лет) с биполярным расстройством или подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с шизофренией 82–87% пациентов, принимавших рисперидон, имели повышенные уровни пролактина в плазме крови по сравнению с 3–7% пациентов, получавших плацебо. Увеличение было дозозависимым и, как правило, больше у женщин, чем у мужчин по показаниям. В клинических испытаниях с участием 1885 детей и подростков галакторея была зарегистрирована у 0,8% пациентов, принимавших рисперидон, а гинекомастия — у 2,3% пациентов, получавших это ДВ.

Рост и половое созревание

Долгосрочные эффекты рисперидона на рост и половое созревание у детей и подростков не были изучены полностью.

Применение в гериатрии

Клинические исследования рисперидона при лечении шизофрении не включали достаточное количество пациентов 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем пациенты более молодого возраста. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах пожилых и молодых пациентов. Для пожилых пациентов рекомендуется более низкая начальная доза рисперидона, что связано со снижением фармакокинетического клиренса у пожилых людей, а также более частым снижением функции печени, почек или сердца, а также сопутствующим заболеванием или другой лекарственной терапией (см. «Фармакология», «Способ применения и дозы»). В то время как пожилые пациенты демонстрируют бóльшую тенденцию к ортостатической гипотензии, ее риск для пожилых людей можно минимизировать, ограничив начальную дозу рисперидоно до 0,5 мг два раза в день с последующим тщательным титрованием (см. «Меры предосторожности»). У пациентов, у которых развитие этого симптома вызывает беспокойство, следует рассмотреть возможность наблюдения за ортостатическими показателями жизненно важных функций.

Рисперидон в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на это ДВ может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезно контролировать функцию почек (см. «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

У пациентов с заболеванием почек от умеренного до тяжелого (Cl креатинина 59–15 мл/мин) клиренс суммы рисперидона и его активного метаболита снизился на 60% по сравнению с молодыми здоровыми субъектами. Дозу рисперидона следует уменьшить у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы» ).

Печеночная недостаточность

Хотя фармакокинетика рисперидона у субъектов с заболеванием печени была сравнима с таковой у молодых здоровых субъектов, средняя свободная фракция рисперидона в плазме крови увеличивалась примерно на 35% из-за пониженной концентрации как альбумина, так и α₁-кислого гликопротеина. Дозу рисперидона следует уменьшить у пациентов с заболеванием печени (см.«Способ применения и дозы» ).

Пациенты с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви

Пациенты с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви могут испытывать повышенную чувствительность к рисперидону. Проявления могут включать спутанность сознания, помутнение сознания, нестабильность позы с частыми падениями, экстрапирамидные симптомы и клинические признаки, соответствующие злокачественному нейролептическому синдрому.