Ритонавир (Ritonavir)
💊 Состав препарата Ритонавир
✅ Применение препарата Ритонавир
Описание активных компонентов препарата
Ритонавир
(Ritonavir)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.11.07
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Ритонавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-006424 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ритонавир
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые.
Вспомогательные вещества: коповидон К значение 28 — 321.3 мг, алюмометасиликат магния — 150 мг, сорбитана лаурат — 93.4 мг, гипролоза низкозамещенная — 89.7 мг, кросповидон — 25 мг, кремния диоксид коллоидный — 13.8 мг, натрия стеарилфумарат — 2.3 мг.
Пленочная оболочка: Опадрай® AMB II белый 88A180040 (поливиниловый спирт (Е1203) — 37%, тальк (Е553b) — 31%, титана диоксид (Е171) — 25%, GMCC (глицериды жирных кислот) — 4%, натрия лаурил сульфат — 3%) — 22 мг.
30 шт. — банки — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство. Обладает селективным сродством к аспарил-протеазе ВИЧ и поэтому оказывает слабое ингибирующее действие на соответствующую протеазу человека.
В исследованиях in vitro показано, что ритонавир оказывает выраженное ингибирующее действие на репликацию как лабораторных, так и клинических штаммов ВИЧ.
Ритонавир почти полностью метаболизируется в печени.
Показания активных веществ препарата
Ритонавир
Лечение инфекций, вызванных ВИЧ.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
При приеме внутрь взрослым — по 600 мг 2 раза/сут. Для уменьшения побочного действия в первый день можно применять по 300 мг 2 раза/сут с последующим постепенным увеличением дозы на 100 мг до достижения рекомендуемой дозы.
У детей рекомендуется применять в комбинации с противовирусными аналогами нуклеозидов. Рекомендуемая доза составляет по 400 мг/м2 2 раза/сут. Для уменьшения побочного действия можно начинать прием с дозы 250 мг/м2, с дальнейшим увеличением через каждые 2-3 дня на 50 мг/м2 на прием до тех пор, пока не будет достигнута доза 400 мг/м2 2 раза/сут. Определение дозы для детей рекомендуется проводить по специальной таблице-номограмме.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, отрыжка, метеоризм, нарушения функциональных проб печени; увеличение печеночных и пищеварительных ферментов.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — страх, бессонница, парестезии вокруг рта и на периферии, головокружение, сонливость.
Со стороны дыхательной системы: возможны ларингит, кашель, фарингит.
Со стороны системы кроветворения: снижение гемоглобина, снижение гематокрита, снижение числа эритроцитов, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов.
Со стороны обмена веществ: увеличение мочевой кислоты, гиперлипидемия, потеря массы тела, уменьшение содержания калия, увеличение триглицеридов.
Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, повышенное потоотделение.
Прочие: расширение периферических сосудов, миалгии.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к ритонавиру.
Одновременное применение с амиодароном, астемизолом, итраконазолом, кетоконазолом, бепридилом, цизапридом, бупропионом, клозапином, дигидроэрготамином, эрготамином, энкаинидом, флекаинидом, меперидином, пимозидом, пироксикамом, пропафеноном, пропоксифеном, хинидином, рифабутином, терфенадином, натрия клоразепатом, флуразепамом, диазепамом, эстазоламом, мидазоламом, триазоламом, золпидемом, алпразоламом.
Применение при беременности и кормлении грудью
С осторожностью и в случаях крайней необходимости применять при беременности и в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями печени.
В период лечения необходимо регулярно контролировать показатели функции печени у пациентов с предшествующим повышением уровня ферментов печени и при гепатите, а также при длительном лечении и у пациентов пожилого возраста.
Применение у детей
Применение возможно согласно режиму дозирования.
Применение у пожилых пациентов
В период лечения необходимо регулярно контролировать показатели функции печени у пациентов пожилого возраста.
Особые указания
С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями печени.
В период лечения необходимо регулярно контролировать показатели функции печени у пациентов с предшествующим повышением уровня ферментов печени и при гепатите, а также при длительном лечении и у пациентов пожилого возраста.
У пациентов с гемофилией A и B типов в отдельных случаях повышается вероятность развития кровотечения (появление кожных и суставных гематом).
Лекарственное взаимодействие
Рифампин, рифабутин, а также курение уменьшают действие ритонавира.
При одновременном применении с ритонавиром требуется уменьшение доз следующих препаратов (вследствие снижения интенсивности их метаболизма): кларитромицин у пациентов с почечной недостаточностью, дезипрамин, саквинавир.
При одновременном применении с ритонавиром следует увеличить дозы гормональных контрацептивов для приема внутрь, теофиллина.
Ритонавир увеличивает средние значения AUC силденафила в 11 раз, кларитромицина и триметоприма на 77% и 20% соответственно; AUC рифабутина и его метаболита возрастает в 4 и 35 раз соответственно.
Ритонавир уменьшает средние значения AUC зидовудина (26%), теофиллина (45%), этинилэстрадиола (41%), сульфаметоксазола (20%); при этом указанные препараты не оказывают существенного влияния на фармакокинетику ритонавира.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Ритонавир-100 (капсулы, 100 мг)
Дата последней актуализации: 25.01.2022
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Владелец РУ
- Условия хранения
- Срок годности
- Источники информации
- Фармакологическая группа
- Характеристика
- Фармакология
- Показания к применению
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Способ применения и дозы
- Меры предосторожности
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Хетеро Лабс Лимитед
Условия хранения
При температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке.
При хранении 8–25 °C использовать в течении 30 дней.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
1,5 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.
Фармакологическая группа
Характеристика
Порошок от белого до рыжевато-коричневого цвета, с горьким металлическим привкусом. Легко растворим в этаноле и метаноле, растворим в изопропаноле и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 720,95 Да.
Фармакология
Механизм действия
Ритонавир является пептидомиметическим ингибитором протеазы ВИЧ-1. Ингибирование протеазы ВИЧ подавляет ее способность модифицировать полипротеиновый предшественник Gag-Pol, что приводит к образованию неинфекционных незрелых частиц ВИЧ.
Микробиология
Противовирусная активность в культуре клеток
Активность ритонавира оценивали в остроинфицированных лимфобластоидных клеточных линиях и в лимфоцитах периферической крови. IC50 вирусной репликации варьировала от 3,8 до 153 нМ в зависимости от изолята ВИЧ-1 и используемых клеток. Среднее значение IC50 для клинических изолятов с низким пассажем составило 22 нМ (n=13). В клетках MT4 ритонавир продемонстрировал аддитивный эффект против ВИЧ-1 в комбинации с диданозином или зидовудином. Исследования по измерению цитотоксичности ритонавира на нескольких клеточных линиях показали, что для подавления роста клеток на 50% требуется более 20 мкМ, что приводит к терапевтическому индексу клеточной культуры не менее 1000.
Резистентность
В культуре клеток были отобраны изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к ритонавиру. Генотипический анализ этих изолятов показал мутации в гене протеазы ВИЧ-1, приводящие к аминокислотным заменам I84V, V82F, A71V и M46I. Фенотипические (n=18) и генотипические (n=48) изменения в изолятах ВИЧ-1 от выбранных пациентов, получавших ритонавир, отслеживались в исследованиях I/II фазы в течение периода от 3 до 32 нед. Замены, связанные с вирусной протеазой ВИЧ-1 в изолятах, полученных от 43 пациентов, происходили ступенчато и упорядоченно в позициях V82A/F/T/S, I54V, A71V/T и I36L, за которыми следовали комбинации замен в дополнительных 5 специфических аминокислотных позициях (M46I/L, K20R, I84V, L33F и L90M). Из 18 пациентов, у которых был проведен фенотипический и генотипический анализ свободного вируса, выделенного из плазмы крови, 12 показали пониженную восприимчивость к ритонавиру в культуре клеток. Все 18 пациентов имели одну или несколько замен в гене вирусной протеазы. Замена V82A/F оказалась необходимой, но недостаточной для фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность определялась как 5-кратное или более снижение чувствительности вируса в культуре клеток по сравнению с исходным уровнем.
Перекрестная резистентность к другим антиретровирусным ЛС
Среди ингибиторов протеазы отмечена переменная перекрестная резистентность. Серийные изоляты ВИЧ-1, полученные от шести пациентов во время терапии ритонавиром, показали снижение чувствительности к ритонавиру в культуре клеток, но не продемонстрировали одновременного снижения восприимчивости к саквинавиру в культуре клеток по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от двух из этих пациентов продемонстрировали снижение восприимчивости к индинавиру в культуре клеток (в 8 раз). Изоляты от 5 пациентов также были протестированы на перекрестную резистентность к ампренавиру и нелфинавиру; изоляты от 3 пациентов имели снижение восприимчивости к нелфинавиру (от 6 до 14 раз), и ни один из них — к ампренавиру.
Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна из-за различных мишеней ферментов. Один изолят ВИЧ-1, устойчивый к зидовудину, протестированный в культуре клеток, сохранил полную восприимчивость к ритонавиру.
Фармакодинамика
Электрофизиология сердца
Интервал QTcF был оценен в рандомизированном, плацебо-контролируемом и с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в день) перекрестном исследовании с участием 45 здоровых взрослых, с 10 измерениями в течение 12 ч в день. Максимальная средняя (95% ДИ) разница в значениях QTcF по сравнению с плацебо после коррекции от исходного уровня составила 5,5 (7,6) мс при дозе ритонавира 400 мг 2 раза в день. Экспозиция ритонавира на 3-й день его введения в дозе 400 мг 2 раза в день была приблизительно в 1,5 раза выше, чем таковая в равновесном состоянии при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день.
В том же исследовании на 3-й день наблюдалось удлинение интервала PR у пациентов, принимавших ритонавир. Максимальная (95% ДИ) разница с плацебо в величине интервала PR после коррекции исходного уровня составила 22 (25) мс при дозе ритонавира 400 мг 2 раза в день (см. «Меры предосторожности»).
Фармакокинетика
Фармакокинетика ритонавира изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов (CD4 больше или равно 50 клеток на 1 мкл). Фармакокинетические характеристики ритонавира приведены в таблице 1.
Абсорбция
Абсолютная биодоступность ритонавира не была определена. После применения в дозе 600 мг в виде раствора для приема внутрь Сmax ритонавира достигалась примерно через 2 и 4 ч соответственно после приема натощак и вместе с пищей (514 ккал; 9% жира, 12% белка и 79% углеводов).
Таблетки и капсулы ритонавира не являются биоэквивалентными. При умеренном потреблении жиров (857 ккал; 31% жиров, 13% белков, 56% углеводов), когда разовую дозу ритонавира 100 мг принимали в виде таблеток, по сравнению с капсулами, AUC0–∞ соответствовала критериям эквивалентности, но Cmax была выше на 26% (92,8% ДИ: ↑15–↑39%).
Нет сравнительной информации о применении ритонавира в виде таблеток и капсул натощак.
После приема одной дозы ритонавира 100 мг в виде порошка для перорального применения с пищей (617 ккал, 29% калорий из жиров) наблюдалась биодоступность, сопоставимая с применением раствора для приема внутрь.
Влияние пищи на всасывание. Биодоступность ритонавира при приеме с пищей снижается по сравнению с приемом натощак.
После приема ритонавира в виде таблеток в дозе 100 мг вместе с умеренно жирной (857 Ккал, 30% калорий из жира) или жирной (917 ккал, 60% калорий из жира) пищей его Cmax и AUCinf снижались на 21–23% по сравнению с премом натощак.
После перорального приема ритонавира в виде раствора в дозе 600 мг вместе с пищей (514 ккал, 10% жиров) его Cmax и AUCinf снизились на 23 и 7% по сравнению с приемом натощак.
После перорального приема ритонавира в виде порошка в дозе 100 мг вместе с умеренно жирной (617 ккал, 29% калорий из жиров) или жирной (917 ккал, 60% калорий из жиров) пищей его Cmax и AUCinf ритонавира снижались на 23–49% по сравнению с приемом натощак.
Метаболизм
Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократного приема раствора 14C-ритонавира (n=5) в дозе 600 мг была отнесена к неизмененному ритонавиру. Пять метаболитов ритонавира были идентифицированы в моче и кале человека. Окисленный метаболит изопропилтиазол (M2) является основным и обладает противовирусной активностью, аналогичной активности исходного вещества, однако концентрация его в плазме крови низкая. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира является CYP3A, хотя CYP2D6 также участвует в образовании М2.
Элиминация
В исследовании с участием пяти субъектов, принимавших раствор 14C-ритонавира в дозе 600 мг, (11,3±2,8)% дозы выведилось с мочой, при этом (3,5±1,8)% дозы — в виде неизмененного исходного вещества. В этом исследовании (86,4±2,9)% дозы было выведено с калом, причем (33,8±10,8)% дозы — в виде неизмененного исходного вещества. При многократном приеме накопление ритонавира меньше, чем при однократном, возможно, из-за увеличения клиренса в зависимости от времени и дозы.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры ритонавира
| Параметр | n | Значения (среднее ± стандартное отклонение) |
| Vβ/F1, л/кг | 91 | 0,41±0,25 |
| T1/2, ч | − | 3–5 |
| Средний кажущийся клиренс (CL/F) в состоянии равновесия2, л/ч | 10 | 8,8±3,2 |
| Средний кажущийся клиренс (CL/F)1, л/ч | 91 | 4,6±1,6 |
| Клиренс (CLR), л/ч | 62 | < 0,1 |
| Гематокрит | − | 0,14 |
| Степень связывания3, % | − | от 98 до 99 |
1 Разовая доза ритонавира 600 мг.
2 Пациенты принимали ритонавир в дозе 600 мг каждые 12 ч.
3 Преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови человека и альфа1-кислым гликопротеином в диапазоне концентраций ритонавира от 0,01 до 30 мкг/мл.
Особые группы пациентов
Пол, расы и возраста. У взрослых пациентов (от 18 до 63 лет) возрастных фармакокинетических различий не наблюдалось. Фармакокинетика ритонавира у пожилых пациентов не изучалась.
Исследование фармакокинетики ритонавира у здоровых мужчин и женщин не выявило статистически значимых различий в фармакокинетике ритонавира. Фармакокинетические различия, связанные с расовой принадлежностью, не были выявлены.
Дети. Фармакокинетика в равновесном состояния оценивалась у 37 ВИЧ-инфицированных пациентов от 2 до 14 лет, получавших ритонавир в дозах от 250 до 400 мг/м2 2 раза в день в исследовании PACTG 310, и у 41 ВИЧ-инфицированного пациента от 1 мес до 2 лет при приеме доз 350 и 450 мг/м2 2 раза в день в исследовании PACTG 345. В равновесном состоянии при пероральном введении ритонавира его клиренс (CL/F/m2) был примерно в 1,5–1,7 раза выше у педиатрических пациентов, чем у взрослых. Концентрации ритонавира в крови, определенные после его приема в дозе 350–400 мг/м2 2 раза в день у педиатрических пациентов старше 2 лет, были сопоставимы с концентрациями, полученными у взрослых, принимавших 600 мг (приблизительно 330 мг/м2) 2 раза в день. В отношении концентраций ритонавира после приема 350 или 450 мг/м2 2 раза в день у детей младше 2 лет наблюдались следующие результаты. Более высокая экспозиция ритонавира при приеме в дозе 450 мг/м2 2 раза в день по сравнению с дозой 350 мг/м2 2 раза в день не наблюдалась. Концентрации ритонавира были несколько ниже, чем у взрослых, получавших 600 мг 2 раза в день. AUC и концентрация ритонавира после приема 350 или 450 мг/м2 2 раза в день у детей младше 2 лет были примерно на 16 и 60% ниже соответственно, чем у взрослых, принимавших 600 мг 2 раза в день.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика ритонавира не изучалась у пациентов с нарушением функции почек, однако, поскольку почечный клиренс незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек не ожидается.
Печеночная недостаточность. Нормализованные по дозе Css ритонавира у лиц с легкой печеночной недостаточностью (400 мг 2 раза в день, n=6) были аналогичны таковым в контрольной группе, получавшей дозу 500 мг 2 раза в день. Нормализованная по дозе экспозиция ритонавира в равновесном состоянии у людей с умеренной печеночной недостаточностью (400 мг 2 раза в день, n=6) была примерно на 40% ниже, чем у людей с нормальной функцией печени (500 мг 2 раза в день, n=6). Статистически значимого влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови при легком или умеренном нарушении функции печени не наблюдалось. Не рекомендуется корректировать дозу у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Однако следует учитывать возможность снижения концентрации ритонавира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и тщательно следить за реакцией пациента. Ритонавир не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Беременность. На основании анализа опубликованных данных, действие ритонавира во время беременности снижается по сравнению с послеродовым периодом.
ФКВ (см. также «Противопоказания», «Взаимдействие» и «Меры предосторожности»).
В таблицах 2 и 3 приведены данные о влиянии совместного применения ритонавира и различных ЛС на AUC и Cmax (95% ДИ). Информация о клинических рекомендациях содержится в разделе «Взаимодействие».
Таблица 2
Фармакокинетические параметры ритонавира при совместном применении других ЛС
| Совместно применяемое ЛС и его доза | Доза ритонавира, мг | n | AUC, % (95% ДИ) | Cmax, % (95% ДИ) | Cmin, % (95% ДИ) |
| Кларитромицин, 500 мг, каждые 12 ч, 4 дня | 200, каждые 8 ч, 4 дня | 22 | ↑12 (2; 23%) | ↑15 (2; 28%) | ↑14 (−3; 36%) |
| Диданозин, 200 мг, каждые 12 ч, 4 дня | 600, каждые 12 ч, 4 дня | 12 | ↔ | ↔ | ↔ |
| Флуконазол, 400 мг разовая доза, день 1; 200 мг ежедневно, 4 дня | 200, каждые 6 ч, 4 дня | 8 | ↑12 (5; 20%) | ↑15 (7; 22%) | ↑14 (0; 26%) |
| Флуоксетин, 30 мг, каждые 12 ч, 8 дней | 600 разовая доза, 1 день | 16 | ↑19 (7; 34%) | ↔ | Не определялась |
| Кетоконазол, 200 мг, ежедневно, 7 дней | 500, каждые 12 ч, 10 дней | 12 | ↑18 (−3; 52%) | ↑10 (−11; 36%) | Не определялась |
| Рифампицин, 600 или 300 мг, ежедневно, 10 дней | 500, каждые 12 ч, 20 дней | 7, 91 | ↓35 (7; 55%) | ↓25 (−5; 46%) | ↓49 (−14; 91%) |
| Вориконазол, 400 мг, каждые 12 ч, 1 день; затем 200 мг, каждые 12 ч, 8 дней | 400, каждые 12 ч, 9 дней | − | ↔ | ↔ | Не определялась |
| Зидовудин, 200 мг, каждые 8 ч, 4 дня | 300, каждые 6 ч, 4 дня | 10 | ↔ | ↔ | ↔ |
1 Исследование с параллельными группами — субъекты, получавшие комбинированные и контрольные схемы лечения соответственно.
Таблица 3
Фармакокинетические параметры ЛС, совместно принимаемых с ритонавиром
| Совместно применяемое ЛС и его доза | Доза ритонавира, мг | n | AUC, % (95% ДИ) | Cmax, % (95% ДИ) | Cmin, % (95% ДИ) |
| Алпразолам, 1 мг, разовая доза | 500, каждые 12 ч, 10 дней | 12 | ↓12% (−5; 30%) | ↓16 (5; 27%) | Не определялась |
| Аванафил, 50 мг, разовая доза | 600, каждые 12 ч | 141 | ↑13-кратное | ↑2,4-кратное | Не определялась |
| Кларитромицин, 500 мг, каждые 12 ч, 4 дня | 200, каждые 8 ч, 4 дня | 22 | ↑77 (56; 103%) | ↑31 (15; 51%) | ↑2,8-кратное (2,4; 3,3×) |
| Дезипрамин, 2-гидроксиметаболит дезипрамина, 100 мг, разовая доза | 500, каждые 12 ч, 12 дней | 14 | ↓15 (3; 26%) | ↓67 (62; 72%) | Не определялась |
| Диданозин, 200 мг, каждые 12 ч, 4 дня | 600, каждые 12 ч, 4 дня | 12 | ↓13 (0; 23%) | ↓16 (5; 26%) | − |
| Этинилэстрадиол, 50 мкг, разовая доза | 500, каждые 12 ч, 16 дней | 23 | ↓40 (31; 49%) | ↓32 (24; 39%) | Не определялась |
| Флутиказона пропионат водный назальный спрей, 200 мкг/сут, 7 дней | 100, каждые 12 ч, 7 дней | 18 | ↑ приблизительно в 350 раз2 | ↑ приблизительно в 25 раз2 | |
| Индинавир3, 400 мг , каждые 12 ч, 15 дней | |||||
| День 14 | 400, каждые 12 ч, 15 дней | 10 | ↑6 (−14; 29%) | ↓51 (40; 61%) | ↑4-кратное (2,8; 6,8×) |
| День 15 | ↓7 (−22; 28%) | ↓62 (52; 70%) | ↑4-кратное (2,5; 6,5×) | ||
| Кетоконазол, 200 мг, ежедневно, 7 дней | 500, каждые 12 ч, 10 дней | 12 | ↑3,4-кратное (2,8; 4,3×) | ↑55 (40; 72%) | Не определялась |
| Меперидин, метаболит нормеперидина, 50 мг, пероральная разовая доза | 500, каждые 12 ч, 10 дней | 8 | ↓62 (59; 65%) | ↓59 (42; 72%) | Не определялась |
| 6 | ↑47 (−24;345%) | ↑87 (42; 147%) | Не определялась | ||
| Метадон4, 5 мг, разовая доза | 500, каждые 12 ч, 15 дней | 11 | ↓36 (16; 52%) | ↓38 (28; 46%) | Не определялась |
| Ралтегравир, 400 мг, разовая доза | 100, каждые 12 ч, 16 дней | 10 | ↓16 (−30; 1%) | ↓24 (−45; 4%) | ↓1 (−30; 40%) |
| Ривароксабан, 10 мг, разовая доза (дни 0 и 7) | 600 , каждые 12 ч, (дни со 2 по 7) | 12 | ↑150 (130–170%)5 | ↑60 (40–70%)5 | Не определялась |
| Рифабутин, 25-O-дезацетильный метаболит рифабутина, 150 мг, ежедневно, 16 дней | 500, каждые 12 ч, 10 дней | 5, 116 | ↑4-кратное (2,8; 6,1×) | ↑2,5-кратное (1,9; 3,4×) | ↑6-кратное (3,5; 18,3×) |
| ↑38-кратное (28; 56×) | ↑16-кратное (13; 20×) | ↑181-кратное (не определено) | |||
| Силденафил, 100 мг, разовая доза | 500 дважды в день, 8 дней | 28 | ↑11-кратное | ↑4-кратное | Не определялась |
| Симепревир, 200 мг в день, 7 дней | 100 мг в сутки, 15 дней | 12 | ↑618 (463–815%)7 | ↑370 (284–476%)7 | ↑1335 (929–1901%)7 |
| Сульфаметоксазол8, 800 мг, разовая доза | 500, каждые 12 ч, 12 дней | 15 | ↓20 (16; 23%) | ↔ | Не определялась |
| Тадалафил, 20 мг, разовая доза | 200 мг , каждые 12 ч | − | ↑124% | ↔ | Не определялась |
| Теофиллин, 3 мг/кг, каждые 8 ч, 15 дней | 500, каждые 12 ч, 10 дней | 13, 116 | ↓43 (42; 45%) | ↓32 (29; 34%) | ↓57 (55; 59%) |
| Тразодон, 50 мг, разовая доза | 200 мг , каждые 12 ч, 4 дозы | 10 | ↑2,4-кратное | ↑34% | − |
| Триметоприм8, 160 мг, разовая доза | 500, каждые 12 ч, 12 дней | 15 | ↑20 (3; 43%) | ↔ | Не определялась |
| Варденафил, 5 мг | 600, каждые 12 ч | − | ↔49-кратное | ↔13-кратное | Не определялась |
| Вориконазол, 400 мг, каждые 12 ч, 1 день; затем 200 мг, каждые 12 ч, 8 дней | 400, каждые 12 ч, 9 дней | − | ↓82% | ↓66% | − |
| Вориконазол, 400 мг, каждые 12 ч, 1 день; затем 200 мг, каждые 12 ч, 8 дней | 100, каждые 12 часов, 9 дней | − | ↓39% | ↓24% | − |
| Варфарин, S-варфарин, R-варфарин, 5 мг, разовая доза | 400, каждые 12 часов, 12дней | 12 | ↑9 (−17; 44%)9 | ↓9 (−16; −2%)9 | Не определялась |
| ↓33 (−38; −27%)9 | ↔ | Не определялась | |||
| Зидовудин, 200 мг, каждые 8 ч, 4 дня | 300, каждые 6 ч, 4 дня | 9 | ↓25 (15; 34%) | ↓27 (4; 45%) | Не определялась |
1 Для контрольной группы: n=14 для Cmax и AUC0–inf, и для контрольной группы: n=13 для Cmax и n=4 для AUC0–inf.
2 Значительное увеличение экспозиции флутиказона пропионата в плазме привело к значительному снижению (86%) AUC кортизола в плазме.
3 Ритонавир и индинавир принимались совместно в течение 15 дней; дозы 14-го дня принимались после завтрака с 15% жира (757 ккал) и вечернего ужина с 9% жира (236 ккал), а дозы 15-го дня — после завтрака с 15% жира (757 ккал) и ужина с 32% жира (815 ккал). Cmin индинавира также была увеличена в 4 раза. Эффекты оценивались по сравнению с режимом приема индинавира 800 мг каждые 8 ч в условиях голодания.
4 Эффекты оценивались в сравнении с разовой дозой метадона 20 мг.
5 90% ДИ представлен для ривароксабана.
6 Параллельный групповой дизайн; записи — субъекты, получавшие комбинированные и контрольные схемы соответственно.
7 90% ДИ представлен для симепревира (изменение экспозиции представлено в виде процентного увеличения).
8 Сульфаметоксазол и триметоприм принимали в виде одной комбинированной таблетки.
9 90% ДИ представлены для соотношений AUC и Cmax R- и S-варфарина.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Исследования канцерогенности ритонавира проводились на мышах и крысах. У самцов мышей при дозах 50, 100 или 200 мг/кг/сут наблюдалось дозозависимое увеличение частоты возникновения как аденом, так и комбинированных аденом и карцином в печени. На основании измерений AUC, экспозиция при высокой дозе была приблизительно в 0,3 раза выше для самцов, чем экспозиция у людей при рекомендуемой терапевтической дозе (600 мг 2 раза в день). Канцерогенных эффектов у самок животных в испытанных дозах не наблюдалось. При высокой дозе воздействие на самок было примерно в 0,6 раза выше, чем на людей. У крыс, получавших дозу 7, 15 или 30 мг/кг/сут, канцерогенных эффектов не наблюдалось. В этом исследовании воздействие при высокой дозе составило приблизительно 6% от воздействия на человека при рекомендуемой терапевтической дозе. Исходя из экспозиции, достигнутой в исследованиях на животных, значимость наблюдаемых эффектов неизвестна.
Ритонавир был признан отрицательным в отношении мутагенной или кластогенной активности в ряде анализов in vitro и in vivo, включая бактериальный анализ обратной мутации Эймса с использованием S.typhimurium и E.coli, анализ лимфомы мыши, микроядерный тест на мышах и анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах человека.
Ритонавир не оказывал влияния на фертильность крыс при дозах, составляющих примерно 40% (самцы) и 60% (самки) от терапевтической. Более высокие дозы были нецелесообразны из-за печеночной токсичности.
Клинические исследования
Активность ритонавира в качестве монотерапии или в комбинации с НИОТ была оценена у 1446 пациентов, включенных в два двойных слепых рандомизированных исследования.
Пациенты с предшествующей антиретровирусной терапией
Исследование 247 представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование (с открытым наблюдением), проведенное с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с предшествующей антиретровирусной терапией не менее девяти месяцев и исходным количеством клеток CD4 менее или равным 100 клеток на 1 мкл. Ритонавир в дозе 600 мг 2 раза в день или плацебо добавлялись к базовой схеме антиретровирусной терапии каждого пациента, которая могла включать до двух одобренных антиретровирусных препаратов. В исследовании приняли участие 1090 пациентов, исходное количество клеток CD4 на момент начала исследования составляло 32 клетки на 1 мкл. После того как была продемонстрирована клиническая польза терапии ритонавиром, все пациенты имели право перейти на открытое применение ритонавира на весь период наблюдения. Медиана продолжительности двойной слепой терапии ритонавиром и плацебо составила 6 мес. Медиана продолжительности наблюдения до окончания фазы открытого наблюдения составила 13,5 мес для пациентов, рандомизированных в группу ритонавира, и 14 мес для пациентов, рандомизированных в группу плацебо.
Кумулятивная частота клинического прогрессирования заболевания или смерти во время двойной слепой фазы исследования 247 составила 26% для пациентов, первоначально рандомизированных в группу ритонавира, по сравнению с 42% для пациентов, первоначально рандомизированных в группу плацебо. Эта разница в показателях была статистически значимой.
Кумулятивная смертность до конца фазы наблюдения с открытым названием принимаемой таблетки среди пациентов, включенных в исследование 247, составила 18% (99 из 543) для пациентов, первоначально рандомизированных в группу ритонавир, по сравнению с 26% (142 из 547) для пациентов, первоначально рандомизированных в группу плацебо. Эта разница в показателях была статистически значимой. Однако, поскольку анализ в конце фазы с открытым названием принимаемого препарата (open-label) включает пациентов в группе плацебо, которые были переведены с плацебо на терапию ритонавиром, преимущество ритонавира для выживания не может быть точно оценено.
Во время двойной слепой фазы исследования 247 наблюдалось увеличение количества клеток CD4 по сравнению с исходным уровнем у пациентов, принимавших ритонавир, на 2-й и 4-й нед. Начиная с 4-й нед и до 24-й нед среднее количество клеток CD4 у пациентов, рандомизированных в группу ритонавира, достигало плато. В отличие от этого, у пациентов, рандомизированных в группу плацебо, не наблюдалось явного изменения количества клеток CD4 ни на одном из визитов между исходным уровнем и 24-й нед двойной слепой фазы исследования 247.
Пациенты без предварительной антиретровирусной терапии
В исследовании 245 участвовало 356 антиретровирусных ВИЧ-инфицированных пациентов (исходный уровень CD4 — 364 клеток в 1 мкл), которые были рандомизированы для получения ритонавира 600 мг 2 раза в день, зидовудина 200 мг 3 раза в день или комбинации этих ЛС.
Во время двойного слепого этапа исследования 245 наблюдалось более значительное увеличение количества клеток CD4 от исходного уровня до 12-й нед в группе получавших ритонавир по сравнению с группой, принимавшей зидовудин. После этого количество клеток CD4 в группе ритонавира вышло на плато к 24-й нед, в то время как количество клеток CD4 постепенно снижалось к 24-й нед в группах, принимавших зидовудин и ритонавир плюс зидовудин.
От исходного уровня до 2-й нед наблюдалось более значительное снижение среднего уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови у получавших ритонавир по сравнению с принимавшми зидовудин. После 2-й нед и на 24-й нед уровни РНК ВИЧ-1 в плазме крови либо оставались стабильными у получавших ритонавир и зидовудин, либо постепенно возвращались к исходному уровню в группе получавших ритонавир плюс зидовудин.
Показания к применению
Лечение инфекции ВИЧ-1 в комбинации с другими антиретровирусными ЛС у взрослых и детей.
Противопоказания
Известная гиперчувствительность (например, токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона) к ритонавиру; совместное применение с ЛС, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенная концентрация в плазме крови связана с серьезными и/или опасными для жизни реакциями (см. «Взаимодействие»), такими как антагонист альфа1-адренорецепторов альфузозин, антиангинальное ЛС ранолазин, антиаритмические ЛС амиодарон, дронедарон, флекаинид, пропафенон и хинидин, противогрибковое средство вориконазол, противоподагрическое средство колхицин, нейролептики луразидон и пимозид, производные спорыньи дигидроэрготамин, эрготамин и метилэргометрин, средство для улучшения моторики ЖКТ цизаприд, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин и симвастатин, ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов ломитапид, ингибитор ФДЭ-5 силденафил при применении его для лечения легочной артериальной гипертензии, седативные и снотворные средства триазолам, мидазолам, принимаемые перорально; совместное перименение с сильными индукторами CYP3A, когда значительное снижение концентрации ритонавира в плазме может быть связано с потенциальной потерей вирусологического ответа и возможной резистентностью и перекрестной резистентностью, такими как противоопухолевое средство апалутамид, препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)
При совместном применении с другими ингибиторами протеазы необходимо смотреть полную информацию по данному ингибитору протеазы, включая поле «Противопоказания».
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — B.
Проспективные данные Антиретровирусного регистра беременных (APR) недостаточны для адекватной оценки риска врожденных пороков развития или выкидыша при применении ритонавира. Имеющиеся данные не показывают различий в частоте общих врожденных пороков развития при приеме ритонавира по сравнению с фоновой частотой основных врожденных пороков развития 2,7% в контрольной популяции США в рамках Программы врожденных пороков развития города Атланта.
В исследованиях по репродукции на животных при пероральном введении ритонавира беременным крысам и кроликам не выявлено признаков неблагоприятного воздействия на развитие плода. Во время органогенеза у крыс и кроликов системная экспозиция (AUC) была примерно на 1/3 ниже, чем у человека при применении рекомендуемой суточной дозы. В исследовании пре- и постнатального развития крыс системное воздействие ритонавира на организм матери составляло примерно 1/2 от воздействия на организм человека при рекомендуемой суточной дозе в пересчете на площадь поверхности тела.
Лекарственные формы ритонавира для приема внутрь, содержащие этанол, не рекомендуется принимать во время беременности, поскольку неизвестен безопасный уровень воздействия этанола во время беременности (см. «Меры предосторожности»).
Фоновый риск основных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потерь плода или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США фоновый риск крупных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.
Клинические наблюдения
Исследования в человеческой популяции. На основании проспективных отчетов APR о примерно 6100 случаях живорождения после применения ритонавира (включая более 2800 случаев воздействия в I триместре и более 3200 случаев воздействия во II и III триместрах беременности), не было выявлено различий в частоте общих врожденных пороков развития при применении ритонавира по сравнению с фоновой частотой врожденных пороков развития, равной 2,7% в контрольной популяции США. Распространенность врожденных пороков развития у живорожденных составила 2,3% (95% ДИ: 1,7–2,9%) после использования схем лечения с применением ритонавира в I триместре и 2,9% (95% ДИ: 2,3–3,5%) после использования таких схем во II и III триместрах беременности.
Хотя перенос ритонавира через плаценту и концентрация ритонавира у плода обычно низкие, в образцах пуповинной крови и волосах новорожденных его уровни были достаточными для обнаружения.
Исследования на животных. Ритонавир перорально вводили беременным крысам (в дозе 0; 15; 35 и 75 мг/кг/сут) и кроликам (в дозе 0; 25; 50 и 110 мг/кг/сут) в период органогенеза (на 6–17-й и 6–19-й дни беременности соответственно). Не получено доказательств тератогенности, вызванной ритонавиром, у крыс и кроликов при дозах, обеспечивающих системное воздействие (AUC) приблизительно на 1/3 ниже, чем наблюдаемое у человека при рекомендуемой суточной дозе. Токсическое влияние на развитие плода, наблюдаемое у крыс (раннее рассасывание, снижение массы тела плода, задержка оссификации и отклонения в развитии), имело место при материнской дозе, которая приблизительно на 1/3 ниже, чем рекомендуемая суточная доза для человека. Небольшое увеличение частоты развития крипторхизма также было отмечено у крыс (при материнской токсической дозе) при экспозиции приблизительно на 1/5 меньше, чем у человека при рекомендуемой суточной дозе. Токсическое влияние на развитие плода наблюдалось у кроликов (разрывы, уменьшение размера помета и снижение веса плода) при материнской токсичной дозе, примерно в 1,8 раза превышающей рекомендуемую суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела. В исследовании пре- и постнатального развития крыс ритонавир вводили в дозах 0; 15; 35 и 60 мг/кг/сут с 6-го до 20-го дня беременности. При дозе ритонавира 60 мг/кг/сут (эквивалентно 1/2 рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) не было отмечено токсического влияния на развитие плода.
ВИЧ-инфицированным матерям рекомендуется не кормить грудью своих младенцев, чтобы избежать риска постнатальной передачи ВИЧ.
Согласно ограниченным опубликованным данным ритонавир присутствует в женском молоке.
Нет информации о воздействии ритонавира на младенца, находящегося на грудном вскармливании, или о его влиянии на выработку молока. В связи с возможностью передачи ВИЧ (у ВИЧ-отрицательных младенцев), развития вирусной устойчивости (у ВИЧ-положительных младенцев) и серьезных побочных реакций у младенца, находящегося на грудном вскармливании, следует проинструктировать матерей не кормить грудью, если они получают ритонавир.
Побочные действия
При совместном применении ритонавира с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с полной информацией о назначении этого ингибитора протеазы, включая побочные реакции.
Результаты клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с таковой, наблюдаемой в ходе другого клинического исследования, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Побочные реакции у взрослых
Безопасность применения ритонавира в монотерапии и в комбинации с другими антиретровирусными ЛС была изучена у 1755 взрослых пациентов. В таблице 4 перечислены побочные реакции, связанные с лечением (возможная или вероятная связь с применением исследуемого препарата), которые возникали у ≥1% взрослых пациентов, принимавших ритонавир в исследованиях II/IV фазы.
Наиболее часто у пациентов, принимавших ритонавир в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС, отмечались желудочно-кишечные реакции (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в верхних и нижних отделах живота), неврологические нарушения (включая параличи и парестезии в полости рта), сыпь и повышенная утомляемость/астения.
Таблица 4
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% взрослых пациентов, получавших ритонавир в объединенных исследованиях II/IV фазы (n=1755)
| Побочная реакция | n | Частота, % |
| Со стороны органа зрения | ||
| Нарушение зрения | 113 | 6,4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Боль в животе (в верхних и нижних отделах)1 | 464 | 26,4 |
| Диарея, в т.ч. тяжелая, с нарушением электролитного баланса1 | 1,192 | 67,9 |
| Диспепсия | 201 | 11,5 |
| Метеоризм | 142 | 8,1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение1 | 41 | 2,3 |
| ГЭРБ | 19 | 1,1 |
| Тошнота | 1,007 | 57,4 |
| Рвота1 | 559 | 31,9 |
| Со стороны организма в целом | ||
| Повышенная утомляемость, включая астению1 | 811 | 46,2 |
| Гепатобилиарные нарушения | ||
| Повышение уровня билирубина в крови (включая желтуху)1 | 25 | 1,4 |
| Гепатит (включая повышенное содержание АСТ, АЛТ, ГГТ)1 | 153 | 8,7 |
| Со стороны иммунной системы | ||
| Гиперчувствительность, в т.ч. крапивница и отек лица1 | 114 | 8,2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Отеки и периферические отеки1 | 110 | 6,3 |
| Подагра1 | 24 | 1,4 |
| Гиперхолестеринемия1 | 52 | 3 |
| Гипертриглицеридемия1 | 158 | 9 |
| Приобретенная липодистрофия1 | 51 | 2,9 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Артралгия и боль в спине1 | 326 | 18,6 |
| Миопатия/повышение активности КФК1 | 66 | 3,8 |
| Миалгия | 156 | 8,9 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение1 | 274 | 15,6 |
| Дисгевзия1 | 285 | 16,2 |
| Парестезия (включая парестезию полости рта)1 | 889 | 50,7 |
| Периферическая нейропатия | 178 | 10,1 |
| Обморок1 | 58 | 3,3 |
| Со стороны психики | ||
| Спутанность сознания1 | 52 | 3 |
| Нарушение внимания | 44 | 2,5 |
| Со сороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Учащенное мочеиспускание1 | 74 | 4,2 |
| Со стороны респираторного тракта и органов средостения | ||
| Кашель1 | 380 | 21,7 |
| Боль в ротоглотке1 | 279 | 15,9 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Акне1 | 67 | 3,8 |
| Кожный зуд1 | 214 | 12,2 |
| Сыпь (в т.ч. эритематозная и макулопапулезная)1 | 475 | 27,1 |
| Со стороны ССС | ||
| Гиперемия, чувство жара1 | 232 | 13,2 |
| Гипертензия1 | 58 | 3,3 |
| Гипотензия, в т.ч. ортостатическая1 | 30 | 1,7 |
| Похолодание конечностей1 | 21 | 1,2 |
1 Обобщенное название, включающее несколько предпочтительных терминов по MedDRA.
Отклонения результатов лабораторного обследования у взрослых
В таблице 5 приведены данные о развитии выраженных отклонений в лабораторных показателях у взрослых пациентов.
Таблица 5
Доля взрослых пациентов (%) по группам исследования и лечения с отклонениями в биохимическом и общем гематологическом анализах, наблюдавшимися более чем у 3% пациентов, принимавших ритонавир
| Показатель | Референсные значения (верхний или нижний порог) | Исследование с участием 245 пациентов, ранее не получавших лечение | Исследование с участием 247 пациентов с прогрессирующим заболеванием | Исследование с участием 462 пациентов, ранее не получавших ингибитор протеазы | |||
| Ритонавир плюс зидовудин | Ритонавир | Зидовудин | Ритонавир | Плацебо | Ритонавир плюс саквинавир | ||
| Биохимический анализ плазмы крови | |||||||
| Хc | >240 мг/дл | 30,7 | 44,8 | 9,3 | 36,5 | 8 | 65,2 |
| КФК | >1000 МЕ/л | 9,6 | 12,1 | 11 | 9,1 | 6,3 | 9,9 |
| ГГТ | >300 МЕ/л | 1,8 | 5,2 | 1,7 | 19,6 | 11,3 | 9,2 |
| АСТ | >180 МЕ/л | 5,3 | 9,5 | 2,5 | 6,4 | 7 | 7,8 |
| АЛТ | >215 МЕ/л | 5,3 | 7,8 | 3,4 | 8,5 | 4,4 | 9,2 |
| Триглицериды | >800 мг/дл | 9,6 | 17,2 | 3,4 | 33,6 | 9,4 | 23,4 |
| >1500 мг/дл | 1,8 | 2,6 | − | 12,6 | 0,4 | 11,3 | |
| Триглицериды натощак | >1500 мг/дл | 1,5 | 1,3 | − | 9,9 | 0,3 | − |
| Мочевая кислота | >12 мг/дл | − | − | − | 3,8 | 0,2 | 1,4 |
| Общий анализ крови | |||||||
| Гематокрит | <30% | 2,6 | − | 0,8 | 17,3 | 22 | 0,7 |
| Hb | <8 г/дл | 0,9 | − | − | 3,8 | 3,9 | − |
| Нейтрофилы | <0,5×109/л | − | − | − | 6 | 8,3 | − |
| Эритроциты | <3×1012/л | 1,8 | − | 5,9 | 18,6 | 24,4 | − |
| Лейкоциты | <2,5×109/L | − | 0,9 | 6,8 | 36,9 | 59,4 | 3,5 |
Побочные реакции у педиатрических пациентов
Применение ритонавира изучалось у 265 педиатрических пациентов от 1 мес до 21 года. Профиль побочных реакций, наблюдавшихся в ходе этих исследований, был схожим с таковым у взрослых пациентов.
Рвота, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными, связанными с применением ритонавира, клиническими побочными реакциями умеренной или тяжелой степени, наблюдавшимися у ≥2% педиатрических пациентов, участвовавших в клинических исследованиях ритонавира.
Отклонения результатов лабораторного обследования у пациентов детского возраста
Следующие отклонения лабораторных показателей 3–4-й степени отмечались более чем у 3% педиатрических пациентов, получавших ритонавир в монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: нейтропения (9%), гиперамилаземия (7%), тромбоцитопения (5%), анемия (4%) и повышение уровня АСТ (3%).
Результаты пострегистрационных наблюдений
В ходе пострегистрационного применения ритонавира были получены сообщения о приведенных ниже побочных реакциях (ранее не упоминались в инструкции по медицинскому применению). Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ритонавира.
Со стороны организма в целом: сообщалось об обезвоживании, обычно связанном с желудочно-кишечными симптомами и иногда приводящем к гипотензии, обмороку или почечной недостаточности. Также сообщалось о синкопальных состояниях, ортостатической гипотензии и почечной недостаточности при отсутствии обезвоживания.
Совместный прием ритонавира с эрготамином или дигидроэрготамином был связан с острой токсичностью спорыньи, характеризующейся вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.
Со стороны ССС: сообщалось об развитии AV-блокады I, II и III степени, блокаде ветви правого пучка (см. «Меры предосторожности»).
Сообщалось о кардиологических и неврологических явлениях при совместном применении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном, флуоксетином и бета-адреноблокаторами. Нельзя исключить возможность их лекарственного взаимодействия.
Со стороны эндокринной системы: сообщалось о развитии синдрома Кушинга и подавлении функции надпочечников при совместном применении ритонавира и флутиказона пропионата или будесонида.
Со стороны нервной системы: имеются пострегистрационные сообщения о развитии судорог.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сообщалось о случаях развития токсического эпидермального некролиза.
Взаимодействие
Совместное применение ритонавира с некоторыми классами ЛС, включая седативные сновтворные, антиаритмические ЛС или препараты алкалоидов спорыньи, может привести к потенциально серьезным и/или опасным для жизни побочным реакциям из-за возможного влияния ритонавира на печеночный метаболизм этих ЛС. Перед назначением ритонавира или при назначении других ЛС пациентам, уже принимающим ритонавир, следует проанализировать свойства принимаемых ими препаратов (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
При совместном применении ритонавира с другими ингибиторами протеазы (атазанавир, дарунавир, фосампренавир, саквинавир и типранавир) следует ознакомиться с полной информацией о назначении конкретного ингибитора протеазы, включая важную информацию о лекарственном взаимодействии.
Возможное влияние ритонавира на действие других ЛС
Ритонавир является ингибитором изоферментов CYP3A и может повышать плазменные концентрации ЛС, которые в основном метаболизируются с участием CYP3A. ЛС, которые интенсивно метаболизируются CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма первого прохождения, наиболее подвержены значительному увеличению AUC (более чем в 3 раза) при совместном применении с ритонавиром. Поэтому совместное назначение ритонавира с ЛС, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или угрожающими жизни реакциями, противопоказано. Совместное назначение с другими субстратами CYP3A может потребовать корректировки дозы или дополнительного контроля, как показано в таблице 6.
Ритонавир ингибирует CYP2D6 в меньшей степени. Совместное применение субстратов CYP2D6 и ритонавира может привести к увеличению (до 2 раз) AUC совместно применяемого ЛС, что, возможно, потребует пропорционального снижения его дозы. Ритонавир также индуцирует CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6, а также другие ферменты, включая глюкуронозилтрансферазу.
Эти примеры не являются исчерпывающим перечнем всех возможных ЛС, которые могут взаимодействовать с ритонавиром. Для получения полной информации необходимо обратиться к соответствующим источникам информации.
Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия
В таблице 6 приведен перечень установленных или потенциально клинически значимых лекарственных взаимодействий. Изменение дозы или режима приема рекомендовано на основании исследований установленного или прогнозируемого взаимодействия с учетом его величины.
Таблица 6
Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия
| Фармакологический класс сопутствующего ЛС и его название | Влияние на концентрацию ритонавира или сопутствующего ЛС | Клинический комментарий |
| Противовирусные ЛС | ||
| Ингибиторы протеазы ВИЧ-1 атазанавир, дарунавир, фосампренавир | ↑Ампренавир ↑Атазанавир ↑Дарунавир |
Подробную информацию о совместном назначении с ритонавиром можно получить в инструкции по медицинскому применению фосампренавира, атазанавира, дарунавира |
| Ингибитор протеазы ВИЧ-1 индинавир | ↑Индинавир | Соответствующие дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не установлены |
| Ингибитор протеазы ВИЧ-1 саквинавир | ↑Саквинавир | Подробную информацию о совместном применении саквинавира и ритонавира можно получить в инструкции по медицинскому применению саквинавира. Совместное применение саквинавира, ритонавира и рифампицина не рекомендуется из-за риска развития тяжелой гепатотоксичности (повышение уровня печеночных трансаминаз) |
| Ингибитор протеазы ВИЧ-1 типранавир | ↑Типранавир | Подробную информацию о совместном применении типранавира и ритонавира можно получить в инструкции по медицинскому применению типранавира |
| ННИОТ делавирдин | ↑Ритонавир | Соответствующие дозы этой комбинации с точки зрения безопасности и эффективности не установлены |
| Антагонист рецепторов CCR5 маравирок | ↑Маравирок | Подробную информацию о совместном применении маравирока и ритонавирсодержащих ингибиторов протеазы можно получить в инструкции по медицинскому применению маравирока |
| Ингибитор интегразы ралтегравир | ↓Ралтегравир | Влияние ритонавира на концентрацию ралтегравира при приеме ритонавира в дозах более 100 мг 2 раза в день не оценивалось, однако концентрация ралтегравира может снижаться при совместном приеме с ритонавиром |
| Другие ЛС | ||
| Антагонист альфа1-адренорецепторов алфузозин | ↑Алфузозин | Противопоказано из-за возможного развития гипотензии (см. «Противопоказания») |
| Антиангинальное ЛС ранолазин | ↑Ранолазин | Противопоказано в связи с возможностью возникновения серьезных и/или угрожающих жизни реакций (см. «Противопоказания») |
| Наркотические анальгетики трамадол, пропоксифен, метадон, фентанил | ↑Анальгетики ↓Метадон ↑Фентанил |
При совместном приеме с ритонавиром может потребоваться снижение дозы этих ЛС. Может быть рассмотрен вопрос об увеличении дозы метадона. При одновременном приеме фентанила и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов (включая потенциально смертельное угнетение дыхания) |
| Анестетик меперидин | ↓Меперидин ↑Нормеперидин (метаболит) |
Увеличение дозы и длительное совместное применение меперидина и ритонавира не рекомендуется из-за повышения концентрации метаболита нормеперидина, который обладает как анальгетической активностью, так и стимулирующей ЦНС активностью (например, развитие судорог) |
| ЛС, применяемые для лечения алкоголизма дисульфирам, метронидазол | − | Препараты ритонавира, содержащие этанол, могут вызывать дисульфирамоподобные реакции при совместном приеме с дисульфирамом или другими ЛС, вызывающими такую реакцию (например, метронидазол) |
| Антиаритмические ЛС амиодарон, дронедарон, флекаинид, пропафенон, хинидин | ↑Антиаритмики | Совместное применение противопоказано из-за возможности возникновения сердечных аритмий (см. «Противопоказания») |
| Антиаритмические ЛС дизопирамид, лидокаин, мексилетин | ↑Антиаритмики | При совместном применении с ритонавиром рекомендуется соблюдать осторожность и по возможности контролировать терапевтическую концентрацию антиаритмических ЛС |
| Противоопухолевые ЛС абемациклиб, апалутамид, дазатиниб, энкорафениб, ибрутиниб, ивозидениб, нератиниб, нилотиниб, венетоклакс, винбластин, винкристин | ↑Противоопухолевые средства ↓Ритонавир (относится к взаимодействию с апалутамидом) |
Совместное применение с апалутамидом противопоказано из-за потенциальной потери вирусологического ответа и возможного развития устойчивости к ритонавиру или к классу ингибиторов протеазы (см. «Противопоказания»). Следует избегать совместного применения энкорафениба или ивозидениба с ритонавиром из-за потенциального риска серьезных побочных явлений, таких как удлинение интервала QT. При необходимости совместного применения энкорафениба и ритонавира нужно изменить дозу в соответствии с рекомендациями, содержащимися в инструкции по медицинскому применению энкорафениба. При необходимости совместного применения ивозидениба и ритонавира следует уменьшить дозу ивозидениба до 250 мг 1 раз в день. Следует избегать совместного применения нератиниба, венетоклакса или ибрутиниба и ритонавира. Следует рассмотреть возможность временного прекращения приема ритонавирсодержащего антиретровирусного препарата у пациентов, у которых при одновременном приеме ритонавира с винкристином или винбластином развиваются значительные гематологические или желудочно-кишечные побочные реакции. Снижение дозы или корректировка интервала дозирования нилотиниба и дазатиниба может потребоваться для пациентов, которым требуется совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A, такими как ритонавир. Следует ознакомиться с информацией о назначении нилотиниба и дазатиниба для получения инструкций по дозированию |
| Антикоагулянт варфарин | ↑↓Варфарин | В начале совместного применения ритонавира и варфарина рекомендуется частый контроль МНО |
| Антикоагулянт ривароксабан | ↑Ривароксабан | Следует избегать одновременного применения ривароксабана и ритонавира. Совместное назначение ритонавира и ривароксабана может привести к риску усиления кровотечения |
| Противосудорожные ЛС карбамазепин, клоназепам, этосуксимид | ↑Противосудорожные ЛС | При совместном применении с ритонавиром может потребоваться снижение дозы этих ЛС и по возможности рекомендуется мониторинг их терапевтической концентрации |
| Противосудорожные ЛС дивалпроэкс, ламотриджин, фенитоин | ↓Противосудорожные ЛС | При совместном приеме с ритонавиром может потребоваться увеличение дозы этих ЛС и по возможности рекомендуется мониторинг их терапевтической концентрации |
| Антидепрессанты: нефазодон, СИОЗС (например, флуоксетин, пароксетин), трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, нортриптилин) | ↑Антидепрессанты | При совместном приеме с ритонавиром может потребоваться снижение дозы этих ЛС |
| Антидепрессант бупропион | ↓Бупропион ↓Активный метаболит гидроксибупропион |
Пациенты, одновременно принимающие ритонавир и бупропион, должны находиться под наблюдением на предмет адекватного клинического ответа на бупропион |
| Антидепрессант дезипрамин | ↑Дезипрамин | Рекомендуется снижение дозировки и контроль концентрации дезипрамина в крови |
| Антидепрессант тразодон | ↑Тразодон | При совместном применении тразодона и ритонавира наблюдались такие побочные реакции, как тошнота, головокружение, гипотония и обморок. Следует рассмотреть возможность применения более низкой дозы тразодона |
| Противорвотное средство дронабинол | ↑Дронабинол | При совместном приеме с ритонавиром может потребоваться снижение дозы дронабинола |
| Противогрибковые ЛС кетоконазол, итраконазол, вориконазол | ↑Кетоконазол ↑Итраконазол ↓Вориконазол |
Высокие дозы кетоконазола или итраконазола (более 200 мг/сут) не рекомендуются. Совместное применение вориконазола и ритонавира в дозах 400 мг каждые 12 ч или более противопоказано из-за возможности потери противогрибкового эффекта (см. «Противопоказания»). Совместного назначения вориконазола и ритонавира в дозе 100 мг следует избегать, если только оценка соотношения польза-риск не оправдывает применение вориконазола |
| Противоподагрическое ЛС колхицин | ↑Колхицин | Совместное применение противопоказано из-за возможности возникновения серьезных и/или опасных для жизни реакций у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания»). Для пациентов с нормальной почечной или печеночной функцией рекомендуются следующие режимы дозирования при совместном применении с ритонавиром. Лечение вспышек подагры: разовая доза 0,6 мг, затем 0,3 мг через 1 ч. Дозу следует повторить не ранее чем через 3 дня. Профилактика вспышек подагры: если первоначальная схема приема колхицина составляла 0,6 мг 2 раза в день, ее следует скорректировать до 0,3 мг 1 раз в день. Если первоначальный режим приема колхицина составлял 0,6 мг 1 раз в день, дозу следует скорректировать до 0,3 мг 1 раз в 2 дня. Лечение семейной средиземноморской лихорадки: максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в день) |
| Противоинфекционное ЛС кларитромицин | ↑Кларитромицин | Для пациентов с почечной недостаточностью следует корректировать дозу кларитромицина следующим образом: — при Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу необходимо уменьшить на 50%; — при Cl креатинина менее 30 мл/мин доза должна быть снижена на 75%. Корректировка дозы для пациентов с нормальной функцией почек не требуется |
| Антимикобактериальное ЛС бедаквилин | ↑Бедаквилин | Бедаквилин следует применять с ритонавиром только в том случае, если польза от совместного приема перевешивает риск |
| Противотуберкулезное ЛС рифабутин | ↑Рифабутин и метаболит рифабутина | Рекомендуется снизить дозу рифабутина по крайней мере на три четверти от обычной дозы 300 мг в день (например, 150 мг каждый второй день или 3 раза в неделю). Может потребоваться дальнейшее снижение дозы |
| Противотуберкулезное ЛС рифампицин | ↓Ритонавир | Совместное применение может привести к потере противовирусного эффекта. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных противотуберкулезных средств, таких как рифабутин |
| Противопаразитарное средство атоваквон | ↓Атоваквон | Клиническое значение неизвестно, однако может потребоваться увеличение дозы атоваквона |
| Противопаразитарное средство хинин | ↑Хинин | При совместном применении с ритонавиром может потребоваться снижение дозы хинина |
| Нейролептики луразидон, пимозид | ↑Луразидон ↑Пимозид |
Совместное применение противопоказано из-за возможности развития серьезных и/или угрожающих жизни реакций, таких как сердечная аритмия (см. «Противопоказания»). |
| Нейролептики перфеназин, рисперидон, тиоридазин | ↑Нейролептики | При совместном применении с ритонавиром может потребоваться снижение дозы этих ЛС |
| Нейролептик кветиапин | ↑Кветиапин | В начале применения ритонавира у пациентов, принимающих кветиапин, следует рассмотреть возможность альтернативной антиретровирусной терапии, чтобы избежать увеличения экспозиции кветиапина. Если совместное назначение необходимо, следует уменьшить дозу кветиапина до 1/6 от текущей и контролировать побочные реакции, связанные с кветиапином. Рекомендации по мониторингу побочных реакций указаны в инструкции по медицинскому применению кветиапина. В начале применения кветиапина у пациентов, принимающих ритонавир, следует ознакомиться с информацией по назначению кветиапина, его начальной дозе и ее титрованию |
| Бета-адреноблокаторы метопролол, тимолол | ↑Бета-блокаторы | Следует соблюдать осторожность и рекомендовать клиническое наблюдение за пациентами. При совместном приеме с ритонавиром может потребоваться снижение дозы этих ЛС |
| Бронхолитическое средство теофиллин | ↓Теофиллин | Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, следует рассмотреть возможность терапевтического мониторинга |
| БКК дилтиазем, нифедипин, верапамил | ↑БКК | Следует соблюдать осторожность и рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами. При совместном приеме с ритонавиром может потребоваться снижение дозы этих ЛС |
| Дигоксин | ↑Дигоксин | Одновременный прием ритонавира и дигоксина может привести к повышению уровня дигоксина в крови. При совместном назначении ритонавира с дигоксином следует соблюдать осторожность и проводить соответствующий мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови |
| Антагонист рецепторов эндотелина бозентан | ↑Бозентан | При совместном применении бозентана у пациентов, получающих ритонавир не менее 10 дней, начинать прием бозентана следует с дозы 62,5 мг 1 раз в день или каждые 2 дня, в зависимости от индивидуальной переносимости. При назначении ритонавира пациентам, принимающим бозентан, следует прекратить прием бозентана не менее чем за 36 ч до начала приема ритонавира. По истечении как минимум 10 дней после начала приема ритонавира следует возобновить прием бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости |
| Антагонист рецепторов ГнРГ элаголикс | ↑Элаголикс ↓Ритонавир |
Не рекомендуется одновременное применение элаголикса в дозе 200 мг 2 раза в день и ритонавира в течение более 1 мес из-за потенциального риска побочных явлений, таких как потеря костной массы и повышение уровня печеночных трансаминаз. Следует ограничиться одновременным применением элаголикса в дозе 150 мг 1 раз в день и ритонавира до 6 мес |
| Производные спорыньи дигидроэрготамин, эрготамин, метилэргоновин | ↑Производные спорыньи | Совместное применение противопоказано в связи с возможностью острой токсичности производного спорыньи, характеризующейся вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС (см. «Противопоказания») |
| Средство для улучшения моторики ЖКТ цизаприд | ↑Цизаприд | Совместное применение противопоказано из-за возможности возникновения сердечных аритмий (см. «Противопоказания») |
| Противовирусные средства прямого действия против гепатита С глекапревир + пибрентасвир, симепревир | ↑Глекапревир ↑Пибрентасвир ↑Симепревир |
Не рекомендуется совместное применение ритонавира и комбинации глекапревир +пибрентасвир или симепревира |
| Растительные ЛС на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) | ↓Ритонавир | Совместное применение противопоказано из-за потенциальной потери противовирусного эффекта и возможной резистентности к ритонавиру или к ЛС класса ингибиторов протеазы (см. «Противопоказания») |
| Гиполипидемические средства класса ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, симвастатин, аторвастатин, розувастатин | ↑Ловастатин ↑Симвастатин ↑Аторвастатин ↑Розувастатин |
Совместное применение ритонавира и ловастатина или симвастатина противопоказано в связи с возможностью развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. «Противопоказания»). Следует тщательно титровать дозу аторвастатина и розувастатина и использовать самую низкую необходимую дозу. Если ритонавир используется с другим ингибитором протеазы, следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению сопутствующего ингибитора протеазы для получения подробной информации о совместном приеме с аторвастатином и розувастатином |
| Ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов ломитапид | ↑Ломитапид | Ломитапид является чувствительным субстратом CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают экспозицию ломитапида, причем сильные ингибиторы увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. Одновременное применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с ломитапидом противопоказано из-за возможного развития гепатотоксичности (см. «Противопоказания») |
| Иммунодепрессанты циклоспорин, такролимус, сиролимус | ↑Иммунодепрессанты | При совместном применении с ритонавиром рекомендуется контроль концентрации иммунодепрессантов в крови |
| Ингибиторы киназы: фостаматиниб (см. также противоопухолевые ЛС выше) | ↑Метаболит фостаматиниба R406 | Следует контролировать проявления дозозависимой токсичности вещества R406, приводящей к таким побочным реакциям, как гепатотоксичность и нейтропения. Может потребоваться снижение дозы фостаматиниба |
| Агонист бета-адренорецепторов длительного действия салметерол | ↑Сальметерол | Одновременный применение салметерола и ритонавира не рекомендуется. Это сочетание может привести к повышению риска развития сердечно-сосудистых побочных реакций, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию |
| Пероральные контрацептивы или контрацептивный пластырь: этинилэстрадиол | ↓Этинилэстрадиол | Следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции |
| Ингибиторы ФДЭ-5 аванафил, силденафил, тадалафил, варденафил | ↑Аванафил ↑Силденафил ↑Тадалафил ↑Варденафил |
Противопоказано совместное применение с силденафилом, применяемым для лечения легочной артериальной гипертензии из-за возможности возникновения побочных реакций, связанных с силденафилом, включая аномалии зрения, гипотензию, длительную эрекцию и обмороки (см. «Противопоказания»). Не следует применять ритонавир совместно с аванафилом, поскольку безопасный и эффективный режим дозирования аванафила не установлен. Следует соблюдать особую осторожность при назначении силденафила, тадалафила или варденафила пациентам, принимающим ритонавир. Совместное назначение ритонавира с этими ЛС может привести к увеличению количества побочных явлений, связанных с ингибиторами ФЭД-5, включая гипотензию, обмороки, изменения зрения и длительную эрекцию. Совместное применение с ингибиторами ФЭД-5 для лечения легочной артериальной гипертензии: — силденафил противопоказан; — при применении тадалафила с ритонавиром рекомендуется корректировка дозы. При совместном применении ритонавира и ингибиторов ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции рекомендуется не превышать следующие дозы: силденафил 25 мг каждые 48 ч, тадалафил 10 мг каждые 72 ч, варденафил 2,5 мг каждые 72 ч. Применение следует проводить под контролем побочных реакций |
| Седативные/снотворные средства буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, золпидем | ↑Седативные/снотворные средства | При совместном применении с ритонавиром может потребоваться снижение дозы этих ЛС |
| Седативные/снотворные средства триазолам, мидазолам (перорально) | ↑Триазолам ↑Мидазолам |
Совместное применение противопоказано из-за возможности длительной или повышенной седации или угнетения дыхания (см. «Противопоказания») |
| Седативные/снотворные средства: мидазолам (парентерально) | ↑Мидазолам | Совместное применение должно проводиться в условиях, обеспечивающих тщательный клинический мониторинг и соответствующее медицинское лечение в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно если назначается более чем однократная доза |
| Психостимулятор метамфетамин | ↑Метамфетамин | Следует соблюдать осторожность. При совместном применении с ритонавиром может потребоваться снижение дозы метамфетамина |
| Системные/ингаляционные/назальные/офтальмологические ГКС, например бетаметазон, будесонид, циклесонид, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, мометазон, преднизон, триамцинолон | ↑ГКС | Совместное применение ритонавира и ГКС, экспозиция которых значительно увеличивается под действием сильных ингибиторов CYP3A, может повысить риск развития синдрома Кушинга и супрессии надпочечников. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных ГКС, включая беклометазон и преднизолон, на фармакокинетику и/или фармакодинамику которых сильные ингибиторы CYP3A влияют меньше, чем на другие изученные ГКС, особенно при длительном применении |
Передозировка
Симптомы: опыт острой передозировки ритонавира у людей ограничен. Один пациент в ходе клинических исследований принимал ритонавир в дозе1500 мг/сут в течение двух дней. Пациент сообщил о развитии парестезии, которая прошла после снижения дозы. Зарегистрирован пострегистрационный случай почечной недостаточности с эозинофилией при передозировке ритонавира.
Было установлено, что летальная доза у крыс и мышей превышает МРДЧ приблизительно в 20 и 10 раз соответственно.
Лечение: состоит из общих поддерживающих мер, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота при передозировке ритонавира не существует. При наличии показаний удаление невсосавшегося ритонавира должно быть достигнуто промыванием желудка, при этом следует соблюдать обычные меры предосторожности для поддержания проходимости дыхательных путей. Для выведения неабсорбированного ритонавира можно также применять активированный уголь. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в высокой степени связывается с белками плазмы, диализ вряд ли будет полезен для его значительного выведения. Однако диализ может удалить этанол и пропиленгликоль в случае передозировки ритонавира в виде раствора для приема внутрь.
Способ применения и дозы
Перорально, во время еды, в комбинации с другими антиретровирусными ЛС.
Меры предосторожности
Риск развития серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими ЛС
Применение ритонавира (ингибитор CYP3A) у пациентов, получающих ЛС, метаболизируемые CYP3A, или применение ЛС, метаболизируемых с участием CYP3A, у пациентов, получающих ритонавир, может повысить концентрацию этих ЛС в плазме крови. Применение ингибиторов или индукторов CYP3A может увеличить или уменьшить концентрацию ритонавира в крови соответственно. Эти взаимодействия могут привести к развитию клинически значимых побочных реакций, потенциально приводящих к тяжелым, угрожающим жизни или летальным исходам или к потере терапевтического эффекта ритонавира и возможному развитию резистентности.
Рекомендации по предотвращению или устранению известных и возможных значимых лекарственных взаимодействий, включая корректировку дозы, приведены в таблице 6 (см. «Взаимодействие»).
Токсичность у недоношенных новорожденных
Раствор ритонавира для приема внутрь может содержать этанол и пропиленгликоль. Недоношенные новорожденные могут подвергаться повышенному риску возникновения побочных реакций, связанных с пропиленгликолем, из-за снижения способности метаболизировать пропиленгликоль, что приводит к его накоплению. Пострегистрационные случаи угрожающей жизни сердечной токсичности (включая полную AV-блокаду, брадикардию и кардиомиопатию), молочнокислого ацидоза, острой почечной недостаточности, угнетения ЦНС и респираторных осложнений, приводящих к смерти, были зарегистрированы главным образом у недоношенных новорожденных, получавших раствор комбинации лопинавир + ритонавир, содержащий в качестве вспомогательных веществ этанол и пропиленгликоль.
Раствор ритонавира для приема внутрь не следует применять у недоношенных новорожденных в ближайшем постнатальном периоде из-за возможных токсических эффектов. Однако, если польза от применения этого раствора для лечения ВИЧ-инфекции у новорожденных перевешивает потенциальные риски, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных на предмет повышения осмоляльности и уровня креатинина в сыворотке крови, а также токсичности, связанной с применением ритонавира, включая гиперосмоляльность с молочнокислым ацидозом или без него, почечную токсичность, угнетение ЦНС (включая ступор, кому и апноэ), судороги, гипотонию, сердечную аритмию и изменения ЭКГ, а также гемолиз.
Гепатотоксичность
У пациентов, принимавших ритонавир в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС наблюдались повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 5×ВГН, клинический гепатит и желтуха. Риск повышения уровня трансаминаз повышен у пациентов с гепатитом В или С. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ритонавира пациентам с заболеваниями печени, изменениями активности ферментов печени или гепатитом. У таких пациентов, особенно в течение первых 3 мес применения ритонавира, следует проводить более частый контроль уровня АСТ и АЛТ.
Имеются пострегистрационные сообщения о развитии печеночной дисфункции, включая летальные исходы. Как правило, эти сообщения поступали от пациентов, принимающих большое количество сопутствующих ЛС и/или больных СПИДом на поздней стадии.
Панкреатит
У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось развитие панкреатита, в т.ч. у тех, у кого развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях сообщалось о летальном исходе. Пациенты с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией могут подвергаться повышенному риску повышения уровня триглицеридов и развития панкреатита. Панкреатит следует рассматривать при наличии клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонений в лабораторных показателях (например, повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови), свидетельствующих о панкреатите. Следует обследовать пациентов с такими признаками или симптомами и прекратить применение ритонавира, если поставлен диагноз «панкреатит».
Аллергические реакции/реакции гиперчувствительности
Сообщалось об аллергических реакциях, включая крапивницу, легкие кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Также сообщалось о случаях развития анафилаксии, токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса-Джонсона. При развитии тяжелых реакций следует прекратить лечение.
Удлинение интервала PR
Применение ритонавира приводит к удлинению интервала PR у некоторых пациентов. Сообщалось о случаях возникновения AV-блокады II или III степени.
Следует соблюдать осторожность при применении ритонавира у пациентов со структурными аномалиями сердца, предшествующими нарушениям проводящей системы сердца, ИБС, кардиомиопатиями, поскольку у таких пациентов может быть повышен риск развития нарушений сердечной проводимости.
Влияние совместного применения ритонавира и других ЛС, способствующих удлинению интервала PR (включая БКК, бета-адреноблокаторы, дигоксин и атазанавир), на интервал PR не оценивалось. Поэтому такое применение следует проводить с осторожностью, особенно с применением ЛС, метаболизирующихся с участием CYP3A. Рекомендуется клинический мониторинг.
Нарушения липидного обмена
Применение ритонавира в монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводило к значительному повышению концентрации общего Хс и триглицеридов в крови. До начала применения ритонавира и периодически во время терапии следует проводить анализ на триглицериды и Хс. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клиническими показаниями, принимая во внимание потенциальные взаимодействия ритонавира и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (см. «Противопоказания и «Взаимодействие»).
Сахарный диабет/гипергликемия
В период пострегистрационных наблюдений у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, сообщалось о случаях начала сахарного диабета, обострения ранее существовавшего сахарного диабета и развития гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения потребовалось введение или корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических ЛС. В некоторых случаях возникал диабетический кетоацидоз. У пациентов, прекративших терапию ингибиторами протеазы, в некоторых случаях сохранялась гипергликемия. Поскольку сообщения об этих событиях поступали в добровольном порядке в ходе клинической практики, оценить их частоту невозможно, а причинно-следственная связь между применением ингибиторов протеазы и этими событиями не установлена. Следует рассмотреть возможность мониторинга гипергликемии, начала сахарного диабета или обострения сахарного диабета у пациентов, получающих ритонавир.
Синдром восстановления иммунитета
Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая применение ритонавира. На начальном этапе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов, чья иммунная система реагирует, может развиться воспалительная реакция на индолентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, ЦМВ-инфекция, пневмония Pneumocystis jiroveci или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.
Сообщалось, что аутоиммунные расстройства, такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, также возникают в условиях восстановления иммунитета, однако время их возникновения более изменчиво и может наступить через много месяцев после начала лечения.
Перераспределение жира
Перераспределение/накопление жира в организме, включая центральное ожирение, увеличение дорсоцервикального жира (горб буйвола), периферическое истощение, истощение лица, увеличение молочных желез и кушингоидный вид наблюдались у пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Механизм и долгосрочные последствия этих явлений в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.
Пациенты с гемофилией
Имеются сообщения о развитии повышенной кровоточивости, включая спонтанные гематомы кожи и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших ингибиторы протеазы. Некоторым пациентам вводили дополнительно фактор VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими событиями не установлена.
Устойчивость/перекрестная резистентность
Наблюдалась различная степень перекрестной резистентности к ингибиторам протеазы. Продолжение приема ритонавира по 600 мг 2 раза в день после потери вирусной супрессии может увеличить вероятность перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы.
Результаты лабораторного обследования
Применение ритонавира приводит к повышению уровня триглицеридов, Хс, АСТ, АЛТ, ГГТ, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные обследования следует проводить до начала терапии ритонавиром и периодически во время лечения или при появлении каких-либо клинических признаков или симптомов.
Особые группы населения
Дети. У ВИЧ-инфицированных пациентов от 1 мес до 21 года противовирусная активность и профиль побочных реакций, наблюдавшиеся во время клинических исследований и в период пострегистрационных наблюдений, были аналогичны таковым у взрослых пациентов.
Пожилой возраст. Клинические исследования ритонавира не включали достаточного количества испытуемых в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых людей. В целом подбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начинаться с нижнего предела диапазона дозирования, что отражает бóльшую частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции у пожилых людей, а также наличие сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.
Печеночная недостаточность. Корректировка дозы ритонавира для пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не требуется. Фармакокинетические данные и данные о безопасности применения ритонавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют, поэтому ритонавир не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Ритонавир — Лок-Бета — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-001288
Торговое наименование препарата
Ритонавир
Международное непатентованное наименование
Ритонавир
Лекарственная форма
Капсулы
Состав
1 капсула содержит:
активное вещество: Ритонавир 100 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 77 мг, лактозы моногидрат 50 мг, тальк 5 мг, магния стеарат 3 мг.
Состав твердых желатиновых капсул: желатин 83,0958%, вода очищенная 14,500%, натрия лаурилсульфат 0,150%, бронопол 0,100%, повидон 0,100%, метилпарагидроксибензоат (нипагин) 0,075 %, пропилпарагидроксибензоат (нипазол) 0,025%, титана диоксид 1,7500%, краситель солнечный закат желтый 0,2042%.
Описание
Твердые желатиновые капсулы № 2, желтого цвета, содержимое капсул — белый кристаллический порошок.
Фармакотерапевтическая группа
противовирусное [ВИЧ] средство
Код АТХ
J05AE
Фармакодинамика:
Механизм действия
Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.
Противовирусная активность in vitro
Данные in vitro свидетельствуют о том, что ритонавир является активным в отношении всех типов ВИЧ, протестированных на различных первичных и трансформированных человеческих клеточных линиях.
Концентрация препарата, которая ингибирует 50% и 90% вирусной репликации in vitro соответственно составляет приблизительно 0,02 мкМ и 0,11 мкМ. Аналогичная активность была показана при использовании азидотимидин-чувствительных (АЗТ-чувствительных) и АЗТ-резистентных штаммов ВИЧ.
В исследованиях, в которых проводилось определение прямой клеточной токсичности ритонавира на некоторых клеточных линиях, не было выявлено прямой токсичности при использовании препарата в концентрациях до 35 мкМ; при этом терапевтический индекс in vitro составил минимум 1000.
Резиcтентность
Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к специфичным заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) и 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ появлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин / фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин / треонин) и 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями дополнительных мутаций в пяти аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в 5 или более раз по сравнению с исходным уровнем in vitro.
Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром, в настоящее время не установлена.
Перекрестная резистентность к другим антиретровирусным препаратам
Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы не полностью исследована. Поэтому неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы ВИЧ.
Серийные изоляты ВИЧ, полученные от шести пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от двух из этих пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от двух из пяти пациентов, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14 кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.
Фармакокинетика:
При однократном приеме натощак ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составила от 3,92 до 123 мкг*ч/мл соответственно, максимальная концентрация (Сmах) была в пределах от 0,416 до 12,7 мкг/мл. Фармакокинетика ритонавира зависит от дозы; при увеличении дозы наблюдалось пропорциональное увеличение значений AUC и Сmах. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 3 часам. Почечный клиренс составляет менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении разных дозировок. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Плазменные концентрации ритонавира после назначения однократной дозы 100 мг в капсулах примерно составляют: 121,7±53,8 мкг*ч/мл.
При назначении препарата во время приема пищи происходит небольшое снижение биодоступности капсул ритонавира. При назначении однократной дозы ритонавира 100 мг одновременно с приемом умеренно жирной пищи (857 ккал, 31% калорийности приходится на жир) или пищи с высоким содержанием жира (907 ккал, 52% калорийности приходится на жир) наблюдалось снижение значений AUC и Сmах ритонавира в среднем на 20-23%.
При многократном приеме аккумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Равновесная концентрация в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки достигается к концу 2 недели, при этом максимальная концентрация (Сmах) и остаточная концентрация в плазме (Ctrough) составляют соответственно 11,2 мкг/мл и 3,7 мкг/мл. В равновесном состоянии кажущийся клиренс у пациентов, принимавших 600 мг два раза в сутки, в среднем составляет 8,8±3,2 л/час. Период полувыведения ритонавира 3-5 час.
Клинически значимой разницы AUC и Сmах у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.
Кажущийся объем распределения ритонавира составляет около 0,41 ±0,25 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99 %. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.
Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.
Выведение ритонавира происходит в основном через кишечник (около 86%).
Особые группы пациентов
Дети
У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при его приеме внутрь в дозе от 250 мг/м2 до 400 мг/м2 два раза в сутки был приблизительно в 1,5-1,7 раза выше, чем у взрослых. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 мг/м2 до 400 мг/м2 два раза в сутки у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м2) два раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика ритонавира пациентов 50-70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой пациентов более молодого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
В настоящее время специальных данных относительно этой группы пациентов нет. Однако, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 раза в сутки соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Таким образом, у пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью нет. Печеночная недостаточность легкой или умеренной степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.
Показания:
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с 3-х лет в составе комплексной терапии.
Противопоказания:
— Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или любому другому компоненту препарата;
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— тяжёлая печёночная недостаточность;
— панкреатит;
— детский возраст до 3-х лет;
— одновременный прием следующих препаратов — алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, нимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам, триазолам, вориконазол, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя продырявленного, силденафил (только тогда, когда применяется для лечения легочной артериальной гипертензии), аванафил, сальметерол, блонансерин, фузидиевая кислота.
— одновременное применение ритонавира, саквинавира и рифампицина.
С осторожностью:
— Гепатит;
— другие сопутствующие заболевания печени;
— повышение активности «печеночных» ферментов;
— умеренная печеночная недостаточность;
— больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);
— одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. «Противопоказания), тадалафилом и варденафилом;
— одновременное применение с аторвастатином, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказон, будесонид; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Беременность и лактация:
Применение препарата во время беременности возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Лечение препаратом кормящих женщин должно проводиться с осторожностью и только при явной необходимости. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
Способ применения и дозы:
Внутрь во время еды.
При назначении сниженных доз ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует, в том числе, руководствоваться информацией, содержащейся в инструкциях по применению и данными клинических исследований соответствующих ингибиторов протеаз.
Взрослые:
По 600 мг (6 капсул) два раза в день, проглатывать целиком.
Постепенное увеличение дозы препарата в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата. Начальная доза составляет не менее, чем по 300 мг два раза в день в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают (каждое увеличение дозы — на 100 мг 2 раза в день) до достижения дозы 600 мг 2 раза в день в течение периода, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение препаратом в дозе по 300 мг 2 раза в сутки более 3 дней.
Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП):
Клинический опыт комбинированной терапии, предусматривающей применение терапевтических доз ритонавира в сочетании с другим ингибитором протеазы ВИЧ, ограничен. Ритонавир в значительной степени снижает метаболизм большинства других ингибиторов вирусных протеаз. Следовательно, при назначении комбинированной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Для этого класса препаратов характерна выраженная перекрестная резистентность. Следует предусмотреть применение комбинации двух ИП с наименьшей перекрестной резистентностью. При использовании ритонавира в составе данных схем эти факторы должны быть учтены.
Взрослые:
Ампренавир по 600 мг два раза в день с ритонавиром но 100 мг два раза в день;
Атазанавир 300 мг один раз в день с ритонавиром 100 мг один раз в день;
Фосампренавир по 700 мг два раза в день с ритонавиром по 100 мг два раза в день;
Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг (комбинированная форма) два раза в день;
Саквинавир по 1000 мг два раза в день с ритонавиром по 100 мг два раза в день;
Дарунавир по 600 мг два раза в день с ритонавиром по 100 мг два раза в день.
Дети (3 года и старше)
Следует назначать ритонавир в комбинации с другими противовирусными препаратами. Рекомендованная доза ритонавира для детей составляет 350-400 мг/м2 поверхности тела 2 раза в день, и она не должна превышать 600 мг 2 раза в день. Начальная доза составляет 250 мг/м“ поверхности тела, ее следует увеличивать с интервалом 2-3 дня на 50 мг/м2 поверхности тела 2 раза в день. Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу в связи с побочными эффектами, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:
ППТ (м2) = √([Poст (см) х Вес(кг)]/3600)
Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.
Побочные эффекты:
При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеаз, в том числе информацию о побочных явлениях.
Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении ритонавира с ингаляционными или интраназальными формами флутиказона пропионата или будесонида.
Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек.
Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.
Взрослые
Наиболее часто у взрослых пациентов, принимавших ритонавир в виде монотерапии или в комбинации с другими противовирусными препаратами, наблюдались желудочно- кишечные расстройства (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе), неврологические расстройства (включая парестезии, в том числе парестезии слизистой оболочки полости рта); а также слабость или астения.
Дети
Побочные явления у детей сходны с побочными явлениями у взрослых пациентов.
Побочные явления, как минимум умеренной степени выраженности, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена, приведены ниже с классификацией по системам организма.
Со стороны органов кроветворения: острый миелобластный лейкоз, анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, миелопролиферативные нарушения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая крапивницу и отек лица.
Со стороны эндокринной системы: надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет.
Со стороны обмена веществ: альбуминурия, непереносимость алкоголя, авитаминоз, увеличение концентрации азота мочевины крови, обезвоживание, отеки, в том числе периферические, глюкозурия, подагра, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, ксантоматоз, дегидратация, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами.
Со стороны нервной системы: необычные сновидения, нарушения походки, ажитация, амнезия, тревожность, афазия, атаксия, парестезия, в том числе циркуморальная и периферическая, кома, спутанность сознания, судороги, деменция, деперсонализация, депрессия, диплопия, головокружение, эмоциональная лабильность, эйфория, большой эпилептический припадок, галлюцинации, гиперэстезия, гиперкинезия, гипоэстезия, нарушение координации, бессонница, снижение либидо, маниакальные реакции, нервозность, невралгия, нейропатия, в том числе периферическая и периферическая сенсорная, паралич, нейропатическая боль, личностное расстройство, сонливость, нарушение речи, оглушенное состояние, субдуральная гематома, нарушения мышления, тремор, вестибулярное головокружение, вестибулярные нарушения, головная боль, мигрень, обморок.
Со стороны органов чувств: дисгевзия. аномальная электроокулограмма, аномальная электроретинограмма, искажение зрительного восприятия, амблиопия / нечеткость зрения, блефарит, конъюктивит, боль в ушах, боль в глазах, нарушения слуха, повышенное выделение ушной серы, ирит, нарушение восприятия запаха, фотофобия, агевзия, тиннит, увеит, нарушения поля зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: церебральная ишемия, тромбоз вен головного мозга, повышение артериального давления, снижение артериального давления, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, флебит, ортостатическая гипотензия, тахикардия, вазодилатация, вазоспазм.
Со стороны дыхательной системы: астма, бронхит, одышка, носовое кровотечение, икота, гиповентиляция, кашель, интерстициальная пневмония, отек гортани, фарингит, ринит, синусит.
Со стороны пищеварительной системы: аномальный стул, анорексия, геморрагический понос, хейлит, холестатическая желтуха, колит, в том числе язвенный и псевдомембранозный, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, отрыжка, язва пищевода, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, гастроэнтерит, кровотечение из ЖКТ, гингивит, печеночная кома, гепатит, гепатомегалия, гепатоспленомегалия, непроходимость кишечника, поражение печени, местное раздражение глотки, мелена, язвы полости рта, тошнота, панкреатит, ректальное кровотечение, сиаладенит, стоматит, болезненные позывы на испражнение и мочеиспускание, жажда, отек языка, рвота, вздутие живота.
Со стороны кожных покровов: акне, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, фолликулит, грибковый дерматит, фурункулез, контагиозный моллюск, онихомикоз, псориаз, сыпь, в том числе пустулезная, макулопапулезная и везикулобуллезная, зуд, себорея, обесцвечивание кожи, гипертрофия кожи, кожная меланома, потливость, экхимоз, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артрит, артроз, боль в костях, парез экстраокулярных мышц, спазмы мышц, в том числе мышцы ног, мышечная слабость, миалгия, миозит, мышечные подергивания, ригидность мышц шеи.
Со стороны мочеполовой системы: острая почечная недостаточность, цистит, дизурия, гематурия, эректильная дисфункция, камни в почках, почечная недостаточность, боль в почках, меноррагия, никтурия, полиурия, уретрит, учащенное мочеиспускание, инфекция мочевыводящего тракта, вагинит, задержка мочеиспускания, боль в почках.
Прочие: боль в области живота, астения, боль в спине, кахексия, боль в области груди, озноб, боль в области лица, гриппоподобный синдром, гипотермия, недомогание, боль в шее, тазовая боль, реакции фоточувствительности, боль в загрудинной области, боль в молочных железах.
Изменения лабораторных показателей:
— повышение/понижение концентрации в крови: глюкозы, натрия, калия, хлоридов, общего кальция, магния, неорганического фосфора, альбумина, гемоглобина, а также повышение/понижение числа лейкоцитов, числа нейтрофилов;
— повышение концентрации в крови: креатинина, азота мочевины крови, мочевой кислоты, общего билирубина, холестерина, триглицеридов;
— повышение активности в крови щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма глюгамилтрансферазы (ГГТ), амилазы, креатинфосфокиназы (КФК), повышение числа эозинофилов, протромбинового времени, частичного активированного тромбопластинового времени;
— уменьшение концентрации гематокрита и эритроцитов в крови, а также уменьшение числа тромбоцитов.
Изменение лабораторных показателей у детей:
Лабораторные показатели 3-4 степени наблюдались у > 3% детей, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: нейтропения (9%), повышение активности амилазы (7%), тромбоцитопения (5%), анемия (4%) и повышение активности ACT (3%).
Передозировка:
Данные об острой передозировке при применении ритонавира у человека ограничены. Один пациент, принимавший участие в клиническом исследовании, принял дозу ритонавира 1500 мг/сут в течение 2 дней, после чего наблюдались появления парестезии, которая исчезла после снижения дозы. Было получено сообщение о почечной недостаточности и эозинофилии при передозировке ритонавира.
Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при пероральном назначении.
Лечение
Специфический антидот для ритонавира отсутствует. Лечение передозировки ритонавиром должно включать общие симптоматические меры, в том числе контроль основных показателей жизнедеятельности и клинического состояния пациента. Предлагается также включать в схему лечения передозировки промывание желудка и назначение активированного угля. Так как ритонавир интенсивно метаболизируется в печени и в высокой степени связывается с белками плазмы крови, диализ, вероятно, не позволит произвести выведение препарата из организма на достаточном уровне.
Взаимодействие:
При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует учитывать информацию о возможном лекарственном взаимодействии, содержащуюся в инструкциях но применению соответствующих ингибиторов протеаз.
При одновременном применении препаратов, которые увеличивают активность CYP3A (например, фенобарбитала, карбамазепина, дексаметазона, фенитоина, рифампицина и рифабутина), ожидается увеличение клиренса ритонавира и снижение его плазменных концентраций.
Табакокурение ассоциируется со снижением AUC ритонавира на 18%.
Ритонавир характеризуется высокой аффинностью к некоторым изоферментам цитохрома Р450 (СУР). В порядке уменьшения аффинности ритонавира эти ферменты можно расположить следующим образом: CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 >> CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Имеются доказательства того, что ритонавир может индуцировать активность глюкуронозилтрансферазы, изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19; таким образом, снижение плазменных концентраций одновременно назначаемых препаратов и потеря терапевтических эффектов в процессе использования ритонавира могут обуславливать необходимость изменения дозы этих препаратов. Одновременное применение ритонавира и препаратов, которые метаболизируется преимущественно при участии CYP3A, может приводить к увеличению плазменных концентраций другого препарата, что может сопровождаться усилением и увеличением продолжительности его терапевтических и побочных эффектов. При одновременном назначении таких препаратов с ритонавиром требуется тщательный контроль терапевтических и побочных эффектов. При одновременном применении препаратов, которые интенсивно метаболизируется при участии CYP3A, может потребоваться снижение их дозы. При одновременном применении ритонавира и дизопирамида, мексилетина, нефазодона и флуоксетина были выявлены кардиологические и неврологические побочные явления.
Алпразолам
Одновременное применение алпразолама и ритонавира приводит к статистически значимому снижению средних значений Сmах алпразолама (снижение на 16%), но не к статистически значимому снижению средних значений AUC (на 12%). Аналогичным образом, статистически достоверное влияние было выявлено на кривую седативного эффекта, но не на выраженность седации.
Ампренавир
Согласно литературным источникам, при одновременном назначении с ритонавиром, возможно повышение концентрации ингибитора протеазы ВИЧ-ампренавира.
Бозентан
При одновременном применении бозентана и ритонавира наблюдалось увеличение Сmах и AUC бозентана. Назначение и подбор дозы бозентана должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Бупропион
Бупропион в основном метаболизируется при участии изофермента CYP2B6. При одновременном применении бупропиона и при повторном применении доз ритонавира ожидается снижение концентраций бупропиона.
Буспирон
Буспирон в основном метаболизируется при участии CYP3A4. При одновременном применении буспирона и препаратов, ингибирующих CYP3A, таких как ритонавир, ожидается значительное увеличение концентраций буспирона. При одновременном назначении с ритонавиром требуется снижение дозы или применение более низкой дозы буспирона.
Кларитромицин
Одновременное назначение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов сопровождается выраженным ингибированием метаболизма кларитромицина. При одновременном назначении с ритонавиром Сmах кларитромицина увеличивается на 31%, Cmin — на 182%, AUC — на 77%. Было выявлено практически полное ингибирование образования 14-[R]-гидроксикларитромицина. В связи с наличием у кларитромицина широкого терапевтического диапазона у пациентов с нормальной функцией почек снижения дозы не требуется. Однако у пациентов с почечной недостаточностью следует провести коррекцию дозы следующим образом: у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 50%, при клиренсе креатинина <30 мл/мин прием кларитромицина противопоказан. Кларитромицин не следует назначать одновременно с ритонавиром в дозах, превышающих 1000 мг/сут.
Колхицин
При одновременном применении колхицина в сочетании с ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации колхицина. Назначение и подбор дозы колхицина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Делавирдин
Делавирдин является ингибитором метаболизма, осуществляющегося при участии CYP3A. При одновременном назначении используемых в клинической практике доз делавирдина 400 мг три раза в день и ритонавира в дозе 600 мг два раза в день (n=12 ВИЧ-инфицированных пациентов) сообщалось об увеличении равновесных значений Сmах и AUC примерно на 50% и значения Сmin примерно на 75%. На основании сравнения данных был сделан вывод о том, что фармакокинетика делавирдина под влиянием ритонавира не изменяется. При одновременном назначении с делавирдином необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира.
Дезипрамин
При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и однократной дозы дезипрамина 100 мг происходит увеличение AUC дезипрамина в среднем на 145%. У пациентов, получающих данную комбинацию препаратов, необходимо рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы дезипрамина.
Диданозин
В фармакокинетическом исследовании было показано, что при одновременном применении ритонавира в дозе 600 мг каждые 12 часов и диданозина дозе 200 мг каждые 12 часов происходит снижение равновесных значений Сmax и AUC диданозина на 16% и 13% соответственно. При этом влияние на фармакокинетику ритонавира было незначительным или отсутствовало. Изменения дозы диданозина при одновременном применении с ритонавиром не требуется; однако интервал между приемами доз этих двух препаратов должен составлять минимум 2,5 часа для того, чтобы избежать их фармацевтической несовместимости.
Дигоксин
Одновременное применение ритонавира (300 мг 2 раза в день) и дигоксина приводит к значимому увеличению уровней дигоксина. При одновременном назначении ритонавира и дигоксина необходимо соблюдать осторожность и проводить соответствующий контроль сывороточных концентраций дигоксина.
Эфавиренз
У здоровых добровольцев, получающих 500 мг ритонавира два раза в день и эфавиренз в дозе 600 мг один раз в день, равновесные значения AUC эфавиренза увеличивались на 21%. Одновременно наблюдалось увеличение AUC ритонавира на 17%
Фентанил
Так как ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4, возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и фентанила необходимо тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные явления (включая угнетение дыхания).
Фузидиевая кислота
При одновременном применении ингибиторов вирусных протеаз, включая ритонавир, и фузидиевую кислоту, ожидается увеличение уровня фузидиевой кислоты, а также увеличение плазменных концентраций ингибиторов протеазы ВИЧ.
Одновременное применение ритонавира и фузидиевой кислоты противопоказано.
Препараты Зверобоя продырявленного
Пациентам, принимающим ритонавир противопоказано одновременно использовать препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), так как при этом возможно снижение плазменных концентраций ритонавира. Этот эффект предположительно связан с индукцией изофермента CYP3A4 и может приводить к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к ритонавиру.
Индинавир
Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, который осуществляется изоферментом CYP3A. У здоровых лиц при назначении ритонавира в дозе от 200 до 400 мг два раза в день одновременно с однократной дозой индинавира от 400 до 600 мг наблюдалось увеличение AUC индинавира от 185 до 475%, Сmах — от 21% до 110% и Сmin — в 11-33 раза по сравнению с этими же значениями, зафиксированными при назначении индинавира в дозе от 400 мг до 600 мг в форме монотерапии. При одновременном применении 400 мг ритонавира и 400 мг индинавира два раза в день во время приема пищи были получены сходные значения AUC, выявлено увеличение значений Cmin в 4 раза и снижение значений Сmах от 50% до 60% по сравнению с аналогичными показателями, полученными при назначении индинавира в дозе 800 мг три раза в день натощак. Одновременное применение ритонавира и индинавира приводит к увеличению сывороточных концентраций индинавира. Данные об эффективности и безопасности данной комбинации препаратов у пациентов ограничены. При применении индинавира в дозах от 800 мг два раза в день в сочетании с ритонавиром может увеличиваться риск нефролитиаза. Рекомендуется адекватная гидратация и контроль за этими пациентами.
Кетоконазол
При одновременном применении ритонавира (500 мг каждые 12 часов) и кетоконазола (200 мг в день) наблюдается увеличение средних значений AUС24 и Сmах кетоконазола на 244% и 55% соответственно. Средние значения времени полужизни кетоконазола увеличиваются с 2,7 до 13,2 часов. Средние значения AUС24 и Сmах ритонавира увеличиваются на 18% и 10% соответственно. Коррекции дозы ритонавира не требуется; однако кетоконазол в дозе 200 мг/сут и выше следует использовать в комбинации с ритонавиром с осторожностью и, возможно, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола.
Маравирок
Одновременное применение маравирока с ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока. При одновременном применении с ритонавиром дозировка маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Нелфинавир
Взаимодействия между ритонавиром и нелфинавиром вероятно связаны как с ингибированием, так и с индукцией цитохрома Р450. При одновременном применении ритонавира в дозе 400 мг два раза в день наблюдается статистически значимое увеличение концентраций М8 (основного активного метаболита нелфинавира) и небольшое увеличение концентраций нелфинавира. В исследовании с участием 10 пациентов при назначении нелфинавира в дозе 750 мг и ритонавира в дозе 400 мг два раза в день были получены несколько более высокие значения AUC (160%), Сmах (121%) и Сmin (123%) нелфинавира по сравнению с данными для нелфинавира 750 мг три раза в день в при монотерапии. Значение AUC для М8 возросло на 347%.
Ралтегравир
При одновременном применении ритонавира в дозе 100 мг два раза в день в сочетании с ралтегравиром 400 мг однократно, наблюдалось снижение С12h, AUC и Сmах ралтегравира на 1%, 16% и 24% соответственно.
Пероральные контрацептивы и контрацептивные пластыри
Одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и орального контрацептива с фиксированной дозой может привести к снижению средних значений Сmах и AUC на 32% и 40% соответственно. Следует рассмотреть возможности увеличения дозы оральных контрацептивов или контрацептивных пластырей, содержащих этинилэстрадиол, или использование альтернативных методов контрацепции.
Рифабутин
В фармакокинетическом исследовании было показано, что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и рифабутина приводит к увеличению значений AUC в 4-35 раз для рифабутина и его активного метаболита 25-О-деаиетилрифабутина соответственно. Значение этого взаимодействия было подтверждено в клинических исследованиях.
Рекомендуется снижение дозы рифабутина минимум на 3/4 по сравнению с обычной дозой, составляющей 300 мг/сут (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Может потребоваться и большее снижение дозы.
Ривароксабан
Одновременное применение ривароксабана с ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений.
Саквинавир
Ритонавир активно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к значительному увеличению плазменных концентраций этого препарата. После применения комбинированного режима терапии с использованием твердых желатиновых капсул саквинавира (400 мг или 600 мг два раза в день) и ритонавира (400 или 600 мг два раза в день) в течение примерно четырех недель у ВИЧ-инфицированных пациентов значения AUC саквинавира были минимум в 17 раз выше по сравнению со значениями AUC, полученными у пациентов при применении саквинавира в дозе 600 мг три раза в день без ритонавира.
Противопоказано одновременно применять саквинавир, ритонавир и рифампицин в связи с риском развития тяжелых гепатотоксических эффектов (которые проявляются увеличением уровней трансаминаз).
Глюкокортикостероиды (ГКС)
Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении ритонавира с ингаляционными или интраназальными формами флутиказона пропионата или будесонида.
Совместное применение ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии превышает риск возникновения системных кортикостреоидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Следует рассмотреть вопрос замены флутиказона пропионата или будесонида, особенно при необходимости долгосрочной терапии.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)
Аванафил: в клиническом исследовании при одновременном применении ритонавира в дозе 600 мг каждые 12 часов в сочетании с аванафилом в дозе 50 мг наблюдалось увеличение AUC и Сmах аванафила приблизительно в 13 и 2,4 раза, соответственно. Одновременное применение ритонавира с аванафилом противопоказано.
Силденафил: применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью, в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные явления.
При одновременном применении ритонавира и силденафила ожидается значительное увеличение концентраций силденафила (увеличение AUC в 11 раз), что может приводить к увеличению риска возникновения побочных эффектов, связанных с применением силденафила, включая гипотензию, обмороки, изменения зрения и пролонгированную эрекцию.
Использование силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме ритонавира противопоказано.
Тадалафил: для лечения эректильной дисфункции тадалафил следует применять с осторожностью. Его доза не должна превышать 10 мг 1 раз в 72 часа и использовать при условии строгого контроля побочных явлений.
При одновременном применении ритонавира и тадалафила, в случаях, когда последний используется для лечения легочной артериальной гипертензии, подбор дозы тадалафила должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Варденафил: варденафил должен применяться с осторожностью. Его доза не должна превышать 2,5 мг 1 раз в 72 часа и использовать при условии строгого контроля побочных явлений.
Сульфаметоксазол / триметоприм
При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и сульфаметоксазона/триметоприма происходит снижение AUC сульфаметоксазона на 20% и увеличение AUC триметоприма на 20 %. Изменения дозы сульфаметоксазона / триметоприма при одновременном проведении терапии ритонавиром не требуется.
Теофиллин
При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и теофиллина происходит снижение AUC теофиллина на 43%. Может потребоваться увеличение дозы теофиллина.
Тразодон
При одновременном применении ритонавира и тразодона может наблюдаться увеличение концентраций тразодона. Наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружения, снижение артериального давления и обморок. С осторожностью следует применять тразодон одновременно с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как ритонавир, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы тразодона.
Противоопухолевые средства (дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)
При одновременном применении с ритонавиром возможно увеличение сывороточных концентраций этих препаратов, что может приводить к увеличению частоты развития побочных явлений.
Вориконазол
При одновременном назначении ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 часов происходит снижение равновесных значений AUC вориконазола в среднем на 82%; таким образом, одновременное назначение этих препаратов противопоказано.
Варфарин
В фармакокинетическом исследовании многократное назначение доз ритонавира (400 мг 2 раза в день) оказывало различное влияние на фармакокинетику энантиомеров варфарина. Изменения значений AUC S-варфарина не были статистически достоверными, однако под влиянием ритонавира они подвергались значительным колебаниям. При одновременном назначении ритонавира было выявлено снижение AUC менее активного R-энантиомера варфарина в среднем на 33%. Связанное с этими изменениями влияние ритонавира на антикоагулянтный эффект варфарина на основании этих фармакокинетических данных предсказать сложно. В начале одновременного применения ритонавира и варфарина показано проведение частого мониторинга МНО (международного нормализованного отношения).
Зидовудин
При одновременном назначении ритонавира в дозе 300 мг каждые 6 часов и зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 часов происходит снижение значений Сmах и AUC зидовудина соответственно на 27% и 25%. При этом влияние на фармакокинетику ритонавира было незначительным или отсутствовало. Изменения дозы зидовудина при одновременном применении с ритонавиром не требуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы
Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина и ловастатина значительно зависит от изофермента CYP3A4, таким образом, совместное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином противопоказано из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозы при одновременном применении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. В случае, если пациенту показано применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.
Антагонисты α1-адренорецепторов
Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором изофермента CYP3A4, и алфузозином, в присутствии ритонавира (600 мг 2 раза в день), следует ожидать значительного увеличения концентрации алфузозина. Поэтому алфузозин противопоказано применять вместе с ритонавиром.
Ингибиторы вирусных протеаз ВИЧ
Сообщается, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующей инфекцией, хроническим гепатитом В и С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.
Резистентность / перекрестная резистентность
Возможности перекрестной резистентности ВИЧ к ингибиторам протеазы ВИЧ изучены не до конца. Таким образом, остается неизвестным, какой эффект терапия ритонавиром может оказать на активность одновременно или последовательно применяемых ингибиторов протеазы ВИЧ.
Таблица 1. Изменения значений AUC и Сmах при одновременном назначении ритонавира с другими препаратами
|
Препарат |
Эффекты на ритонавир и доза ритонавира |
n |
AUC % (95% ДИ*) |
Сmах % (95%ДИ) |
|
Кларитромицин 500 мг каждые 12 часов 4 дня |
200 мг каждые 8 часов 4 дня |
22 |
↑12% (2, 23%) |
↑15% (2,28%) |
|
Диданозин 200 мг каждые 12 часов 4 дня |
600 мг каждые 12 часов 4 дня |
12 |
↔ |
↔ |
|
Флуканозол 400 мг в первый день, 200 мг в день в течение 4 дней |
200 мг каждые 6 часов 4 дня |
8 |
↑12% (5, 20%) |
↑15% (7,22%) |
|
Флуоксетин 30 мг каждые 12 часов 8 дней |
600 мг однократно |
16 |
↑19% (7, 34%) |
↔ |
|
Рифампицин 600 мг или 300 мг в сутки в течение 10 дней |
500 мг каждые 12 часов 20 дней |
7,9* |
↓35% (7, 55%) |
↓25% (-5, 46%) |
|
Зидовудин 200 мг каждые 8 часов 4 дня |
300 мг каждые 6 часов 4 дня |
10 |
↔ |
↔ |
↑увеличение
↓снижение
↔отсутствие изменений
* ДИ — доверительный интервал
Возможно значительное (трехкратное и более) повышение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: алфентанил, фентанил, лидокаин, эритромицин, карбамазепин, нефазодон, сертралин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, лоратадин, рифабутин, хинин, амлодипин, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, верапамил, тамоксифен, бромокриптин, атазанавир, дарунавир, (фос)ампренавир, индинавир, саквинавир, типранавир, аторвастатин, циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус (рапамицин), аванафил, силденафил, показанный для лечения эректильной дисфункции, тадалафил, варденафил, буспирон, дексаметазон, флутиказон, колхицин, бозентан, дазатиниб, нилотиниб.
Возможно умеренное (1,5-3 кратное) повышение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: гидрокодон, оксикодон, пропоксифен, трамадол, дизопирамид, мексилетин, кларитромицин, клоназепам, этоксуксимид, амитриптилин, кламипрамин, дезипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, тримипрамин, флуоксетин, пароксетин, тразодон, венлафаксин, дронабинол, ондансетрон, метопролол, пенбутолол, пиндолол, тимолол, этопозид, паклитаксел, винбластин, винкритин, маравирок, розувастатин, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, рисперидон, тиоридазин, хлоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, золпидем, преднизон, дексфенфлурамин.
Возможно умеренное (1,5-3 кратное) повышение или понижение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: диклофенак, фторбипрофен, ибупрофен, индометацин, пироксикам, лозартан, прогуанил, лансопразол, омепразол, пропранолол, циклофосфамид, изофосфамид, глимепирид, глипизид, глибурид, толбутамид,
Нет данных о возможных взаимодействиях с ритонавиром для нижеперечисленных препаратов: (LAAM), набуметон, сулиндак, токаинид, фенобарбитал, доксепин, флувоксамин, прохлорпиразин, прометазин, доксазозин, празозин, теразозин, этионамид, албендазол, хлорохин, метронидазол, примахин, пириметамин, триметрексат, бетаксолол, даунорубицин, доксорубицин, метисергид, пентоксифиллин, невирапин, гемфиброзил, метилфенидат.
Возможно понижение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: кодеин, гидроморфон, меперидин, морфин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, теофиллин, дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин, бупропион, дифеноксилат, лоперамид, метоклопрамид, атовакон, клофибрат, клозапин, лоразепам, оксазепам, пропофол, темазепам, этинилэстрадиол.
Особые указания:
При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует учитывать информацию, приведенную в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеаз.
Следует информировать пациентов о наиболее часто возникающих побочных реакциях, таких как желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, парестезии, которые могут уменьшаться в процессе лечения.
Лабораторные тесты
Прием ритонавира сопровождается изменением концентрации триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты, активности АЛТ, ACT, ГГТ, КФК. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.
Гемофилия
У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено. Имеются утверждения о наличии причинно-следственной связи, хотя механизм действия установлен не был.
Перераспределение жировой ткани
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, сообщается о перераспределении / накоплении жировой ткани, центральном ожирении, отложениях жировой ткани на спине и шее (бычий горб), уменьшение жировых отложений на лице и конечностях, увеличении молочных желез и формировании «кушингоидной внешности». Механизм и отдаленные последствия таких изменений настоящее время не известны. Связь их с терапией не установлена.
Нарушения липидного обмена
Применение ритонавира в форме монотерапии или в комбинации с саквинавиром сопровождается значительным увеличением концентраций триглицеридов и холестерина. Определение уровней триглицеридов и холестерина необходимо проводить до начала терапии и с периодическими интервалами в процессе лечения ритонавиром. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими рекомендациями.
Синдром восстановления иммунитета
О развитии синдрома восстановления иммунитета сообщается у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, когда происходит ответ иммунной системы, у пациента может развиться воспалительный ответ на бессимптомно протекавшие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекции, вызываемые Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci pneumonia или туберкулез), что может требовать дальнейшего обследования и лечения.
На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев от начала терапии.
Аллергические реакции
Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.
При развитии аллергических реакций необходимо прекратить применение препарата.
Нарушение функции печени
Ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с умеренным нарушением функции печени. При тяжелой печеночной недостаточности прием лопинавира / ритонавира противопоказан.
У пациентов, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, имели место 5-кратное повышение активности «печеночных» трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения активности трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Пациентам с заболеваниями печени, изменением активности «печеночных» ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.
Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Последние, как правило, наблюдались у пациентов, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и / или имеющих позднюю стадию СПИДа. Связь таких случаев с терапией ритонавиром не установлена.
Панкреатит
У пациентов, получавших терапию ритонавиром наблюдались случаи панкреатита, включая два случая гипертриглицеридемии. Было зарегистрировано несколько случаев с летальным исходом. Пациенты с поздними стадиями СПИДа инфекции могут относиться к группе повышенного риска по развитию гипертриглицеридемии и панкреатита. Панкреатит следует заподозрить при появлении характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений в лабораторных анализах (увеличение сывороточных активностей липазы или амилазы). Пациентам, у которых были выявлены подобные симптомы и признаки, необходимо обследование, а при подтверждении диагноза панкреатит — отмена ритонавира.
Сахарный диабет/гипергликемия
Были зарегистрированы случаи впервые возникшего сахарного диабета, утяжеления имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторым пациентам для лечения этих явлений требовалось назначение или коррекция дозировки инсулина или сахароснижающих препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы ВИЧ. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не была установлена.
Изменения электрокардиограммы
В клиническом исследовании при назначении ритонавира в дозе 400 мг два раза в день максимальное среднее различие значения QTcF по сравнению с плацебо составило 5,5 (7,6) мс. Экспозиция ритонавира на 3-й день была приблизительно в 1,5 раза выше по сравнению со значениями экспозиции, выявленными при назначении ритонавира в дозе 600 мг два раза в день после достижения равновесных концентраций. Ни у одного из испытуемых не было выявлено увеличения QTcF ≥60 мс по сравнению с исходным или увеличения интервала QTcF более потенциально клинически значимого порога, составляющего 500 мс. Было зарегистрировано умеренное увеличение величины интервала PR на 3-й день. Максимальное значение интервала PR составило 252 мс, не наблюдалось атриовентрикулярной блокады II и III степени.
Удлинение интервала PR
На фоне приема ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме ритонавира сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II или III степени у пациентов с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов ритонавир необходимо назначать с осторожностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать сонливость, головокружение и другие побочные явления, которые могут влиять на указанные способности.
Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.
Форма выпуска/дозировка:
Капсулы, 100 мг.
Упаковка:
По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 1, 3 или 10 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Лок-Бета Фармасьютикалс (И) Пвт.Лтд, Plot No. 65, 66, 67, Phase-II, Atgaon Industrial Complex,Atgaon, Tal-Shahapur, Dist. Thane 421601, Maharashtra State, India, Индия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
И Пвт.Лтд
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Инструкция по применению
Немного фактов
-
Ритонавир является медикаментом антиретровирусной терапии. Такие медикаменты используются для терапии заболеваний вируса иммунодефицита, синдрома приобретенного иммунодефицита и гепатита С. Медикамент используется самостоятельно или в комплексе с другими лекарственными средствами. Препарат имеет относительно невысокую стоимость и широко представлен на фармацевтическом рынке. Медикамент выпущен в 1996 году, он входит в перечень основных лекарственных средств ВОЗ.
Фармакологические свойства
Ритонавир – медикамент, который используется для лечения вируса иммунодефицита и гепатита. Медикамент производится в форме порошка, который предназначен для внутреннего приема. Медикамент борется со всеми видами вируса иммунодефицита.
Нет сведений о возможности совместного использования Ритонавира с другими лекарственными антиретровирусными медикаментами. Поэтому о любых других принимаемых медикаментах следует сообщить лечащему врачу.
После единоразового приема максимальная концентрация достигается уже спустя три часа. Не следует совмещать прием медикамента с одновременным употреблением пищи, так как это снижает доступность и всасываемость медикамента, при этом увеличивается время достижения максимальной концентрации. При двукратном ежедневном приеме полностью медикамент выводится из организма спустя 14 дней. При распределении медикамента в организме, не имеет значения пол, а также вес и рост пациента. Такие пациенты получают одинаковую дозировку, а продолжительность терапии определяется лечащим врачом в индивидуальном порядке.
После приема порошок быстро растворяется в желудке под воздействием желудочного сока, и компоненты Ритонавира попадают в кровоток и распределяются по организму. Метаболизм происходит в печени. Выводится средство через кишечник с каловыми массами.
Состав и форма выпуска
Медикамент производится в форме порошка, действие которого распространяется на терапию вирусов гепатита и иммунодефицита. Препарат представляет собой мелкозернистую субстанцию белого или светло-оранжевого оттенка, имеющую легкий привкус металла. Медикамент предназначен для перорального внутреннего приема. В состав медикамента входит основной действующий элемент – ритонавир.
Показания к применению
Показанием к использованию Ритонавира в медицине является вирус иммунодефицита. Медикамент используется самостоятельно или в комплексе с другими средствами.
Международная классификация болезней (МКБ-10)
В.20. – В.24. Болезни, которые вызваны вирусом иммунодефицита.
Побочные эффекты
При приеме Ритонавира возможно проявление побочных реакций организма, которые выражаются в следующих симптоматических признаках:
Противопоказания
Противопоказаниями к использованию медикамента являются следующие факторы:
С особой осторожностью назначают медикамент при:
Применение при беременности
Медикамент можно принимать во время вынашивания ребенка только по назначению лечащего врача, когда риск для здоровья и жизни женщины намного выше, чем риск для развития эмбриона.
При прохождении курса терапии медикаментом, женщинам следует отказаться от естественного вскармливания младенца грудным молоком.
Способ и особенности применения
Медикамент предназначен для перорального внутреннего приема. Общие рекомендации по использованию Ритонавира содержатся в инструкции по применению, которая идет в комплекте со средством.
Рекомендуемая суточная доза составляет 1200 мг. При этом порошок пьют в два приема во время употребления пищи. Начинать прием медикамента рекомендуется с 600 мг в сутки, разделенных на два приема. Постепенно дозировку увеличивают, каждый день на 200 мг.
Детям не следует давать больше 400 мг в сутки. Начинать прием следует с 250 мг в день, постепенно увеличивая его на 50 мг ежедневно.
Медикамент часто назначают в сочетании с Санквинавиром. В этом случае начинать прием следует с 300 мг, постепенно повышая количество до 400 мг. Продолжительность терапии составляет, в среднем, две недели.
Во время лечения медикаментом необходимо следить за показателями работы внутренних органов и кровеносной системой.
Медикамент разрешено назначать детям под наблюдением лечащего врача.
При обнаружении заболеваний печени и почек медикамент назначают с большой осторожностью и под постоянным контролем лечащего врача.
Пациенты пожилого возраста нуждаются в коррекции режима дозирования и слежении за показателями работы печени.
Точный режим дозирования, а также продолжительность терапии назначает лечащий врач в индивидуальном порядке после проведения обследования, сбора анализов и определения точной клинической картины болезни.
Взаимодействие с другими лекарствами
Медикамент нельзя принимать с рядом других лекарственных средств:
Не следует принимать во время терапии анальгетические, антигистаминные, антиаритмические, седативные средства, антидепрессанты, антипсихотики.
Кроме этого, медикамент нельзя принимать одновременно с пероральными противозачаточными средствами, поэтому следует подобрать другие эффективные методы контрацепции во время прохождения курса Ритонавиром.
При использовании медикамента нельзя курить, так как это отражается на эффективности лекарства.
Передозировка
При передозировке медикаментом у ряда пациентов могут проявиться побочные реакции организма в острой форме. При проявлении любых неприятных ощущений, которые не исчезают, а только усиливаются, следует сообщить лечащему врачу, который назначит необходимую терапевтическую помощь.
Аналоги
Аналогами медикамента по содержанию и фармакологическому воздействию являются следующие лекарственные средства:
Условия продажи
Медикамент продается в аптечных пунктах по назначению лечащего врача, поэтому пациенту следует взять в больнице специальный рецептурный лист на лекарство.
Условия хранения
Хранить медикамент следует в изолированном от досягаемости детьми и проникновении любых источников света месте при температуре, не превышающей 25 °С. Срок хранения медикамента составляет два года с даты изготовления. По истечении срока годности и хранения использовать медикамент нельзя и его следует утилизировать в соответствии с санитарными нормами. Инструкция содержит всю необходимую дополнительную информацию.
Цены на Ритонавир в Москве
Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)
Выгодные цены
Сертификаты и лицензии
Категория действия на плод по FDA — B.
Фармдействие. Противовирусное средство, пептидный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз. Ферментное расщепление протеаз делает невозможным активацию белкового предшественника и приводит к синтезу незрелых ВИЧ частиц, неспособных инициировать дальнейшее развитие инфекции. Протеолиз полипептидов ВИЧ останавливает жизненный цикл его репликации. Связывает С2-симметричную часть активной зоны ВИЧ протеазы, обладает высоким селективным сродством к ней и оказывает слабое ингибиторное действие на протеазы человека. Увеличивает количество CD4-клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК. Приводит к увеличению общего числа клеток белой крови, лимфоцитов и тромбоцитов.
Фармакокинетика. Абсорбция — 60–80%, TCmax — 2–4 ч. Кажущийся объем распределения — 0,41 л/кг и соответствует объемному распределению воды в организме. Биодоступность — 94%. Связь с белками плазмы — 98–99%. Метаболизируется системой цитохрома P450 до гидроксилированных неактивных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Главными изоферментами, ответственными за метаболизм, являются CYP2B6 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. Является ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A3, CYP3A5, CYP3A7. Курение, масса тела, возраст, пол, CYP2D6-фенотип не оказывают влияния на клиренс препарата. T1/2 у детей 2–14 лет в 1,5 раза короче, чем у взрослых, в то же время значения Cmax одинаковы. При многократном приеме одной и той же дозы Cmin, AUC и T1/2 снижаются. Выводится через кишечник (20–40% в неизмененном виде).
Показания. ВИЧ-инфекция (у взрослых и детей) в составе комбинированной терапии.
Противопоказания. Гиперчувствительность.
С осторожностью. Беременность, период лактации.
Дозирование. Внутрь, во время еды, по 600 мг 2 раза в день. Для уменьшения побочных эффектов начальная доза — 300 мг 2 раза в день, затем ежедневно дозу увеличивают на 100 мг в каждый прием до достижения дозы 600 мг 2 раза в день. Детям — 400 мг/кв.м поверхности тела 2 раза в день; при плохой переносимости начальная доза — 250 мг/кв.м, с дальнейшим увеличением через каждые 2–3 дня на 50 мг/кв.м в каждый прием, пока не будет достигнута доза 400 мг/кв.м 2 раза в день.
При применении ритонавира в комбинации с саквинавиром лечение начинают с дозы 300 мг 2 раза в сутки, в комбинации с индинавиром — с дозы 200 мг 2 раза в сутки и постепенно увеличивают (по 100 мг) до 400 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед.
Побочное действие. Тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боль в животе, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, метеоризм, раздражение гортани, потеря вкусовых ощущений; лихорадка, аллергические реакции; страх, бессонница, парестезии, астения, головная боль, головокружение, сонливость; снижение массы тела; миалгия; кашель, фарингит; папулезная сыпь, зуд кожи, повышенное потоотделение; гипергликемия, анемия, снижение гематокрита, эритропения, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, гиперурикемия, гипокалиемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипертриглицеридемия.
Передозировка. Симптомы: парестезии, многократная рвота, диарея, дегидратация (снижение АД, нарушение функции почек); астения.
Лечение: промывание желудка и кишечника, диализ с адсорбентом (активированным углем) с последующим приемом внутрь.
Взаимодействие. Повышает концентрацию ЛС, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 (в т.ч. амиодарона, астемизола, итраконазола, кетоконазола, бепридила, цизаприда, клозапина, дигидроэрготамина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, пироксикама, пропафенона, клонидина, рифабутина, терфенадина).
Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина.
Увеличивает AUC саквинавира, индинавира, кларитромицина, триметоприма, рифабутина и его метаболита.
Уменьшает AUC зидовудина (на 26%), теофиллина (на 45%), этинилэстрадиола (на 41%), сульфаметоксазола (на 20%).
Хлоразепам, флуразепам, диазепам, эстазолам, мидазолам, тризолам, золпидем повышают риск развития нарушения дыхания, астении.
Фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампин, рифабутин, курение снижают эффективность препарата.
Не рекомендуется одновременный прием (в связи с возможным изменением концентрации) с анальгетиками, антигистаминными, антиаритмическими и седативными ЛС, антидепрессантами, антипсихотическими ЛС, БМКК.
Особые указания. В период лечения, помимо специфических иммунологических и вирусологических анализов, необходимо регулярно контролировать клинический и биохимический анализ крови, активность «печеночных» трансаминаз. При лечении больных гемофилией А и В возможно увеличение вероятности кровотечения (появление кожных и суставных гематом); после специфического лечения терапия может быть продолжена под постоянным контролем показателей крови.
[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]-10-Гидрокси-2-метил-5-(1-метилэтил)-1-[2-(метилэтил)-4-тиазолил]-3,6-диоксо-8,11-бис(фенилметил)-2,4,7,12-тетраазатридекан-13-тиазолилметил-5-карбоксилат