Роксатенз инда цена инструкция по применению таблетки от давления

Роксатенз-инда (Roxatenz®-inda)

💊 Состав препарата Роксатенз-инда

✅ Применение препарата Роксатенз-инда

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

Противопоказан при нарушениях функции печени

Противопоказан при нарушениях функции почек

Противопоказан для детей

C осторожностью применяется пожилыми пациентами

Описание активных компонентов препарата

Роксатенз-инда
(Roxatenz®-inda)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2020.01.16

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

C10BX13

(Розувастатин, периндоприл и индапамид)

Активные вещества

  • индапамид
    (indapamide)
    Rec.INN
    зарегистрированное ВОЗ
  • периндоприл
    (perindopril)
    Rec.INN
    зарегистрированное ВОЗ
  • розувастатин
    (rosuvastatin)
    Rec.INN
    зарегистрированное ВОЗ

Лекарственные формы

Роксатенз-инда

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1.25 мг+4 мг+10 мг: 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-005980
от 09.12.19
— Действующее

Дата перерегистрации: 30.07.20

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1.25 мг+4 мг+20 мг: 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-005980
от 09.12.19
— Действующее

Дата перерегистрации: 30.07.20

Таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг+8 мг+10 мг: 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-005980
от 09.12.19
— Действующее

Дата перерегистрации: 30.07.20

Таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг+8 мг+20 мг: 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-005980
от 09.12.19
— Действующее

Дата перерегистрации: 30.07.20

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Роксатенз-инда

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, с гравировкой «PIR1» на одной стороне и фаской.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон (тип A), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: пленкообразующая смесь 1: поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172).

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.


Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового с сероватым оттенком цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, с гравировкой «PIR2» на одной стороне и фаской.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон (тип A), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: пленкообразующая смесь 2: поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид черный (Е172).

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.


Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, с гравировкой «PIR3» на одной стороне и фаской.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон (тип A), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: пленкообразующая смесь 3: поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172).

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.


Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розовато-коричневого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, с гравировкой «PIR4» на одной стороне и фаской.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон (тип A), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: пленкообразующая смесь 4: поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172).

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированное лекарственное средство, содержащее периндоприл – ингибитор АПФ, индапамид – тиазидоподобный диуретик и розувастатин – селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин).

Индапамид

Индапамид относится к производным сульфонамида, по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выведения почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез, и снижая АД.

Периндоприл

Периндоприл – ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II, сосудосуживающее вещество, кроме этого АПФ стимулирует секрецию альдостерона и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

В результате периндоприл: снижает секрецию альдостерона; по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови; при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках.

Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия, или жидкости, или развитием рефлекторной тахикардии.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Периндоприл действует посредством своего основного активного метаболита – периндоприлата. Другие его метаболиты неактивны.

Действие периндоприла приводит к: расширению вен (снижение преднагрузки на сердце), обусловленного изменением метаболизма простагландинов; уменьшению ОПСС (снижение постнагрузки на сердце).

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) было выявлено: снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца; снижение ОПСС; увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса; усиление мышечного периферического кровотока.

В результате значительно улучшаются результаты пробы с физической нагрузкой.

Розувастатин

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина.

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакокинетика

Индапамид

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови – 79%.

T1/2 составляет 14-24 часов (в среднем 18 часов). Повторный прием индапамида не приводит к его кумуляции в организме. Выводится в основном почками (70% от принятой внутрь дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

Периндоприл

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. Cmax в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь.

Периндоприл является пролекарством, т. е. не обладает фармакологической активностью. Около 27% от дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита – периндоприлата. Помимо активного метаболита – периндоприлата, образуется еще 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. Cmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.

Vd свободного периндоприлата составляет примерно 0.2 л/кг. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) зависит от концентрации периндоприла и составляет около 20%.

T1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный T1/2 свободной фракции составляет около 17 часов, равновесное состояние достигается в течение 4-х суток.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.

Розувастатин

Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным органом, синтезирующим холестерин и метаболизирующим ХС-ЛПНП. Vd розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является неспецифическим субстратом системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты.

N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. T1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 часов (не изменяется при увеличении дозы препарата). Средний геометрический плазменный клиренс – 50 л/час (коэффициент вариации – 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в «печеночной» элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении.

Показания активных веществ препарата

Роксатенз-инда

Лечение артериальной гипертензии и сопутствующей дислипидемии: первичной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию), смешанной гиперхолестеринемии (тип IIb по классификации Фредриксона) или семейной гомозиготной гиперхолестеринемии.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Внутрь, по 1 разовой дозе 1 раз в сутки. Доза должна определяться дозами монопрепаратов, входящих в состав фиксированной комбинации в момент перехода на лечение данным лекарственным средством.

Побочное действие

Инфекционные и паразитарные заболевания: ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности (особенно реакции со стороны кожных покровов, у пациентов, предрасположенных к аллергическим и астматическим реакциям).

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет 2 типа.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия, гиперкалиемия, чаще преходящая, гипонатриемия, гиперкальциемия, снижение содержания калия с развитием гипокалиемии, особенно важно для пациентов из групп высокого риска.

Со стороны психики: нарушение настроения, расстройство сна, спутанность сознания, депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, полинейропатия, потеря памяти, инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, миопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения, тахикардия, стенокардия, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией), васкулит, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка, бронхоспазм, эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, кожная сыпь, макуло-папулезная сыпь, крапивница, ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани, пурпура, повышенное потоотделение, реакции фоточувствительности, пемфигоид, усугубление течения псориаза, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: спазмы мышц, возможно обострение уже имеющейся острой диссеминированной красной волчанки, артралгия, миалгия, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц, повреждение сухожилий, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция, гинекомастия.

Системные реакции: астения, боль в спине, недомогание, периферические отеки, пирексия, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина, билирубина в плазме крови, повышение активности «печеночных» ферментов, снижение гемоглобина и снижение гематокрита, повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Противопоказания к применению

Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. с печеночной энцефалопатией); заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); миопатия; пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений; гипокалиемия; одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую аритмию типа «пируэт»; одновременный прием циклоспорина; одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела); одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией; одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека; экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью; выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки; применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); из-за отсутствия достаточного клинического опыта не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.

С осторожностью

Системные заболевания соединительной ткани (СКВ, склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея), ИБС, цереброваскулярные заболевания, нарушение функции печени и почек, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA), гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), лабильность АД, применение у пациентов пожилого возраста, негроидной расы, спортсменов (возможна положительная реакция при допинг-контроле), проведение гемодиализа с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (например, AN69 ), перед процедурой афереза ЛПНП, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состояние после трансплантации почки, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, одновременное применение с препаратами лития, золота, НПВП, баклофеном, кортикостероидами, препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза – почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (монголоидная раса – японцы и китайцы), одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, одновременное применение с эзетимибом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) применение противопоказано.

Применение у детей

Применение противопоказано для детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение у пожилых пациентов

Перед началом приема лекарственного средства необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.

Особые указания

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) применение противопоказано.

У пациентов с КК <60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов, входящих в состав лекарственного средства.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с СД, особенно при низком содержании калия в плазме крови.

Периндоприл/Индапамид

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в том числе двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии. Поэтому следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо только один из препаратов.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в плазме крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения.

У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение индапамидом/периндоприлом следует начинать в условиях стационара.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с ХСН, нарушениями водно-электролитного баланса и т. д.)

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечных артерий, ХСН или циррозом печени с отеками и асцитом.

Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять комбинацию периндоприла и индапамида в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать дозу.

Сердечная недостаточность/тяжелая сердечная недостаточность

У пациентов с ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA) и пациентов с СД 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания ионов калия) лечение должно начинаться с более низких доз комбинации периндоприла и индапамида и под тщательным врачебным контролем.

Пациенты с АГ и ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов, комбинацию периндоприла и индапамида необходимо применять совместно с бета-адреноблокаторами.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении активности «печеночных» ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом.

При наличии нарушений функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В данном случае следует немедленно прекратить прием препарата.

Индапамид

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Содержание натрия в плазме крови

До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема данной комбинации следует регулярно контролировать этот показатель. На начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови.

Любой диуретический препарат может вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям.

Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией могут быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии.

Сопутствующее снижение содержания хлора в плазме крови может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу (частота развития и степень выраженности этого эффекта незначительны).

Содержание калия в плазме крови

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты (как получающие, так и не получающие сочетанную медикаментозную терапию), пациенты с циррозом печени, в том числе с отеками и асцитом, пациенты с ИБС, ХСН. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае применения других гипотензивных средств в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Удлинение интервала QT

К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть фатальной.

Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль начала терапии.

При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств.

Диуретические средства и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола, в соответствии с формулой Кокрофта:

КК = (140 – возраст) х вес/0.814 х концентрация креатинина в плазме крови,

где: возраст указан в годах, вес – в кг, концентрация креатинина – в мкмоль/л.

Для женщин эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на коэффициент 0.85.

В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Острая близорукость и вторичная острая закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой транзиторной миопии и острого приступа закрытоугольной глаукомы. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо, как можно быстрее, отменить прием препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, могут потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на производные сульфонамида и пенициллины в анамнезе.

Периндоприл

Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая ОПН) при одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется. Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания калия в плазме крови и АД. Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.

Нейтропения/Агранулоцитоз/Тромбоцитопения/Анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия) на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением; функции почек.

У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

На фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения не требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проведение соответствующей терапии, например, ввести подкожно раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ, УЗИ органов брюшной полости или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с жалобами на боль в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Ингибиторы mTOR

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений).

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям при проведении десенсибилизации. Следует избегать применения ингибитора АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Развития подобных реакций можно избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ не менее чем за 24 часа до начала процедуры десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, невосприимчивы к гипотензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Таким образом, использование данного препарата не рекомендуется.

Беременность

Применение ингибиторов АПФ не следует начинать во время беременности. Планирующим беременность следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для использования во время беременности. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить, и при необходимости назначить альтернативную гипотензивную терапию.

Кашель

На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой упорный кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи с приемом ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы, прием ингибитора АПФ может быть продолжен.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в том числе периндоприла, за 24 часа до хирургического вмешательства.

Аортальный и митральный стеноз, ГОКМП

Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Атеросклероз

Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз лекарственного средства.

Гиперкалиемия

На фоне приема ингибиторов АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация ХСН, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) и особенно антагонисты альдостерона или АРА II, ацетилсалициловая кислота ≥3 г/сутки, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус).

Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови особенно у пациентов со сниженной функцией почек.

Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

Розувастатин

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сутки, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, так как нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при постмаркетинговом применении розувастатина выше при применении дозы 40 мг/сутки.

Определение активности КФК

Сывороточную активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше верхней границы нормы), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы).

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочное действие»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка).

При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Перед началом терапии

В зависимости от суточной дозы розувастатин должен назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза или применение препарата противопоказано.

К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек,

• гипотиреоз,

• заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе),

• миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе,

• чрезмерное употребление алкоголя,

• возраст старше 65 лет,

• состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови,

• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапию начинать нельзя.

В период терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы исчезают, и сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина.

По данным клинических исследований признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), противогрибковыми средствами – производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.

При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Розувастатин в дозе 30 мг/сутки и 40 мг/сутки противопоказан для комбинированной терапии с фибратами.

В связи с увеличением риска рабдомиолиза розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Розувастатин не следует применять одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты. При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статином. Пациенту следует немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и проводиться под строгим наблюдением врача.

Ингибиторы протеазы

У пациентов, получавших розувастатин одновременно с ингибиторами протеазы и ритонавиром, отмечалось повышение системной экспозиции розувастатина. Следует принимать во внимание ожидаемую пользу от снижения концентрации липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, и потенциальное повышение концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при титрации дозы розувастатина.

Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется пока не отрегулирована доза розувастатина.

Этнические различия

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

В результате способность управлять транспортными средствами или другими механизмами может быть снижена.

Лекарственное взаимодействие

Для периндоприла и индапамида

Одновременное применение не рекомендовано

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи обратимого повышения содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению содержания лития в плазме крови и увеличивать риск его токсического действия на фоне приема ингибитора АПФ. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости одновременного применения необходимо тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): при одновременном применении с ингибиторами mTOR терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека.

Одновременное применение препаратов, требующее особого внимания

Баклофен: возможно усиление антигипертензивного действия. Необходим контроль АД, функции почек и, при необходимости, коррекция дозы гипотензивных средств.

НПВП, в т. ч. высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сутки): одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ, повышает риск развития нарушений функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, повышает содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек.

Следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. До начала лечения пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости, а также регулярно контролировать функцию почек как в начале терапии, так и в процессе лечения.

Одновременное применение, требующее внимания

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

ГКС, тетракозактид: снижение антигипертензивного эффекта (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия ГКС).

Другие гипотензивные средства: возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Для индапамида

Одновременное применение, требующее особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»: т. к. существует риск развития гипокалиемии, индапамид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для в/в применения, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин для в/в применения, метадон, астемизол, терфенадин. Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови во избежание гипокалиемии, при развитии которой необходимо проводить ее коррекцию, контролировать интервал QT на ЭКГ.

Лекарственные препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В при в/в введении, глюко- и минералокортикоиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости – его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды: гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ и при необходимости корректировать терапию.

Одновременное применение, требующее внимания

Метформин: функциональная почечная недостаточность на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых», при одновременном применении с метформином повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства: у пациентов с гиповолемией на фоне терапии диуретическими средствами существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении контрастных веществ, содержащих высокие дозы йода. Перед применением йодсодержащих контрастных средств следует восполнить ОЦК.

Препараты, содержащие соли кальция: при одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Циклоспорин: возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина в плазме крови, даже при отсутствии выраженной потери ионов натрия и дегидратации.

Для периндоприла

Данные клинических испытаний показали, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением только одного препарата, воздействующего на РААС.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен: одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с СД и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы: сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Экстракорпоральные методы лечения: экстракорпоральные методы лечения с применением некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилонитриловых), такие как гемодиализ или гемофильтрация, а также аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, противопоказаны из-за увеличения риска развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если пациенту необходимы экстракорпоральные методы лечения, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или другого класса гипотензивных препаратов.

Одновременное применение не рекомендовано

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) и препараты калия: ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия почками, вызванную диуретиком. При одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно повышение содержания калия в сыворотке крови вплоть до летального исхода. Если необходимо одновременное применение ингибитора АПФ и вышеуказанных препаратов (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Эстрамустин: одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин: указанные ниже эффекты описаны для каптоприла и эналаприла. Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины и инсулина у пациентов с СД. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (за счет повышения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Одновременное применение, требующее внимания

Гипотензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение этих препаратов может усиливать антигипертензивное действие периндоприла. При одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД.

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные средства, ГКС (при системном применении) и прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении.

Препараты для общей анестезии: одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для проведения общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Диуретики (тиазидные и «петлевые»): применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии (за счет уменьшения ОЦК), а добавление к терапии периндоприла – к выраженному снижению АД.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): при одновременном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности ДПП-4 глиптином.

Симпатомиметики: могут ослаблять антигипертензивный эффект АПФ.

Препараты золота: при одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, и в/в введении препарата золота (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и выраженное снижение АД.

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм): одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития гиперкалиемии.

Тканевые активаторы плазминогена: в обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Для розувастатина

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия не установлен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение у здоровых добровольцев 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC(0-24 ч) и Cmax розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно только после тщательной коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого увеличения его экспозиции.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Cmax и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, но возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГмГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг и 40 мг противопоказано.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией в 1-2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Антациды: одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC(0-t) розувастатина на 20% и его Cmax на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Изоферменты системы цитохрома Р450: результаты исследований, проводимые в условиях in vivo и in vitro, показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К: как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты кумаринового ряда), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Контрацептивы для приема внутрь/ЗГТ

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства

Дигоксин: клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота: риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия и статинов. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба варианта) не установлен. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.

При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Роксатенз-инда — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005980

Торговое наименование:

Роксатенз-инда / Roxatenz-inda

Международное непатентованное наименование:

индапамид + периндоприл + розувастатин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1,25 мг + 4 мг + 10 мг содержит:

Ядро

Действующие вещества:

Индапамид 1,250 мг
Периндоприла эрбумин 4,000 мг
Розувастатин кальция 10,395 мг, эквивалентно розувастатину 10,000 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон, тип А, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
Оболочка пленочная:

Пленкообразующая смесь 1: поливиниловый спирт, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1,25 мг + 4 мг + 20 мг содержит

Ядро

Действующие вещества:

Индапамид 1,250 м
Периндоприла эрбумин 4,000 мг
Розувастатин кальция 20,790 мг, эквивалентно розувастатину 20,000 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон, тип А, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
Оболочка пленочная:

Пленкообразующая смесь 2: поливиниловый спирт, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид черный (Е172)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 2,5 мг + 8 мг + 10 мг содержит:

Ядро

Действующие вещества:

Индапамид 2,500 мг
Периндоприла эрбумин 8,000 мг
Розувастатин кальция 10,395 мг, эквивалентно розувастатину 10,000 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон, тип А, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
Оболочка пленочная:

Пленкообразующая смесь 3: поливиниловый спирт, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 2,5 мг + 8 мг + 20 мг содержит:

Ядро

Действующие вещества:

Индапамид 2,500 мг
Периндоприла эрбумин 8,000 мг
Розувастатин кальция 20,790 мг, эквивалентно розувастатину 20,000 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон, тип А, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
Оболочка пленочная:

Пленкообразующая смесь 4: поливиниловый спирт, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172)

Описание

Таблетки 1,25 мг + 4 мг + 10 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета, с гравировкой PIR1 на одной стороне и фаской.
Таблетки 1,25 мг + 4 мг + 20 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового с сероватым оттенком цвета, с гравировкой PIR2 на одной стороне и фаской.
Таблетки 2,5 мг + 8 мг + 10 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой PIR3 на одной стороне и фаской.
Таблетки 2,5 мг + 8 мг + 20 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розовато-коричневого цвета, с гравировкой PIR4 на одной стороне и фаской.

Фармакотерапевтическая группа:

комбинированное средство (диуретик + ангиотензинпревращающего фермента ингибитор + ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор)

Код ATX:

С10ВХ13

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Роксатенз-инда – комбинированный препарат, содержащий периндоприл – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), индапамид – тиазидоподобный диуретик и розувастатин – селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин). Механизм действия препарата основан на фармакологических свойствах каждого из действующих веществ и аддитивного синергического действия периндоприла и индапамида.
Механизм действия

Индапамид

Индапамид относится к производным сульфонамида, по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выведения почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез, и снижая артериальное давление (АД).
Периндоприл

Периндоприл – ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II, сосудосуживающее вещество, кроме этого АПФ стимулирует секрецию альдостерона и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.
В результате периндоприл:
• снижает секрецию альдостерона;
• по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови;
• при длительном применении уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия, или жидкости, или развитием рефлекторной тахикардии.
Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.
Периндоприл действует посредством своего основного активного метаболита – периндоприлата. Другие его метаболиты неактивны.
Действие периндоприла приводит к:
• расширению вен (снижение преднагрузки на сердце), обусловленного изменением метаболизма простагландинов;
• уменьшению ОПСС (снижение постнагрузки на сердце).
При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) было выявлено:
• снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
• снижение ОПСС;
• увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса;
• усиление мышечного периферического кровотока.
В результате значительно улучшаются результаты пробы с физической нагрузкой.
Розувастатин

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, что способствует снижению концентрации ХС.
Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамические эффекты

Периндоприл/индапамид

Комбинация периндоприл/индапамид оказывает дозозависимое антигипертензивное действие, как на диастолическое, так и на систолическое АД как в положении «стоя», так и «лежа». Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов. Стабильный терапевтический эффект развивается менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает синдрома «отмены».
Одновременный прием периндоприла и индапамида оказывает антигипертензивное действие синергетического характера по сравнению с приемом каждого препарата по отдельности.
Доказано влияние применения комбинации периндоприл/индапамид на степень гипертрофии левого желудочка (ГТЛЖ) в сравнении с эналаприлом. У пациентов с артериальной гипертензией и ГТЛЖ, получавших терапию комбинацией периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг или эналаприлом в дозе 10 мг один раз в сутки, и при увеличении дозы периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг и эналаприла до 40 мг один раз в сутки, отмечено более значимое снижение индекса массы левого желудочка (ИМЛЖ) в группе периндоприл/индапамид по сравнению с группой эналаприла. При этом наиболее значимое влияние на ИМЛЖ отмечается при применении комбинации периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг.
Также отмечено более выраженное антигипертензивное действие на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом по сравнению с эналаприлом.
Индапамид

Антигипертензивное действие индапамида проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие, и длится 24 часа.
Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС. Индапамид уменьшает ГТЛЖ.
Повышение дальнейшей дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не влечет за собой усиление антигипертензивного эффекта, но увеличивает риск развития нежелательных явлений. При неэффективности терапии не следует увеличивать дозу.
Индапамид у пациентов с артериальной гипертензией не оказывает влияния на:
• метаболизм липидов: триглицеридов (ТГ), ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);
• углеводный обмен, в том числе у пациентов с сахарным диабетом (СД) и артериальной гипертензией.
Периндоприл

Периндоприл эффективен при терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести: мягкой, умеренной и тяжелой. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов. Через 24 часа после приема препарата наблюдается выраженное (порядка 80%) остаточное ингибирование АПФ.
Стабильное снижение АД достигается в течение 1 месяца на фоне применения препарата и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не приводит к развитию синдрома «отмены».
Обладает сосудорасширяющими свойствами и восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения сопротивления артерий и приводит к снижению ГТЛЖ.
Добавление тиазидоподобного диуретика усиливает выраженность антигипертензивного действия. Кроме этого, комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика приводит к снижению риска гипокалиемии на фоне приема диуретиков.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).
Проводились клинические исследования с участием пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание, либо СД 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с СД 2 типа и диабетической нефропатией.
Данные исследования не выявили у пациентов, получавших комбинированную терапию, значимого положительного влияния на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию.
Принимая во внимание схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства классов ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов, представителей классов ингибиторов АПФ и АРА II.
Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией. Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с СД 2 типа и хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ), либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения нежелательных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт возникали чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо. Также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Розувастатин

Розувастатин снижает повышенные сывороточные концентрации холестерина – липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего ХС, ТГ, повышает сывороточную концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает сывороточные концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС-неЛПВП, холестерина-липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (Апо A-I) (см. таблицу 1), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение Апо В/Апо A-I.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Доза Количество
пациентов
ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ТГ хс-неЛПВП Апо В Апо А-I
Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении концентрации ТГ) и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (в отношении концентрации ХС-ЛПВП), однако возможность таких сочетаний должна оцениваться лечащим врачом с учетом возможных рисков (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетика

Индапамид

Всасывание, распределение

Быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови – 79%.
Метаболизм, выведение

Период полувыведения (Т1/2) составляет 14-24 часов (в среднем 18 часов). Повторный прием индапамида не приводит к его кумуляции в организме. Выводится в основном почками (70% от принятой внутрь дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.
Почечная недостаточность

Фармакокинетика индапамида не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.
Периндоприл

Всасывание

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. Сmax в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь.
Метаболизм

Периндоприл является пролекарством, т. е. не обладает фармакологической активностью. Около 27% от дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита – периндоприлата. Помимо активного метаболита – периндоприлата, образуется еще 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. Сmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.
Распределение

Объем распределения (Vd) свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) зависит от концентрации периндоприла и составляет около 20%.
Выведение

Т1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный Т1/2 свободной фракции составляет около 17 часов, равновесное состояние достигается в течение 4-х суток.
Линейность

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.
Пациенты пожилого возраста

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью.
Почечная недостаточность

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью проводится с учетом степени нарушения функции почек (клиренса креатинина (КК)).
Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
Печеночная недостаточность

Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекции дозы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Розувастатин

Абсорбция

Сmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Распределение

Метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным органом, синтезирующим холестерин и метаболизирующим ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является неспецифическим субстратом системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты.
N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.
Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Т1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 часов (не изменяется при увеличении дозы препарата). Средний геометрический плазменный клиренс – 50 л/час (коэффициент вариации – 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в «печеночной» элиминации розувастатина.
Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении.
Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина (см. подраздел «Дети»).
Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой «концентрация-время») и Сmax в плазме крови розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и Сmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.
Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина – в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксных транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.52ITT и ABCG2 c.421СС.
Дети

Фармакокинетические параметры розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не описаны. Результаты небольшого фармакокинетического исследования розувастатина (с участием 18 детей) показывают, что экспозиция у детей была сопоставима экспозиции у взрослых пациентов, также не ожидается больших отклонений фармакокинетических параметров в зависимости от дозы.

Показания к применению

Препарат Роксатенз-инда показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется приемом индапамида, периндоприла и розувастатина в тех же дозах, что и в препарате Роксатенз-инда, при лечении артериальной гипертензии и сопутствующей дислипидемии: первичной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию), смешанной гиперхолестеринемии (тип IIb по классификации Фредриксона) или семейной гомозиготной гиперхолестеринемии.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к индапамиду и другим производным сульфонамида, периндоприлу и другим ингибиторам АПФ, розувастатину или любому другому компоненту препарата.
  • Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ (см. раздел «Особые указания»).
  • Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.
  • Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин).
  • Тяжелая печеночная недостаточность (в том числе с печеночной энцефалопатией).
  • Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).
  • Миопатия.
  • Пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений.
  • Гипокалиемия.
  • Одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую аритмию типа «пируэт» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
  • Одновременный прием циклоспорина.
  • Одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).
  • Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.
  • Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
  • Экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью.
  • Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки.
  • Применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.
  • Беременность, период грудного вскармливания.
  • Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
  • Из-за отсутствия достаточного клинического опыта не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.

С осторожностью

Системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка (СКВ), склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК) (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея), ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, нарушение функции печени и почек, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA), гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), лабильность АД, применение у пациентов пожилого возраста, негроидной расы, спортсменов (возможна положительная реакция при допинг-контроле), проведение гемодиализа с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (например, AN69 ), перед процедурой афереза ЛПНП, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состояние после трансплантации почки, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, одновременное применение с препаратами лития, золота, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), баклофеном, кортикостероидами, препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза – почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (монголоидная раса – японцы и китайцы), одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, одновременное применение с эзетимибом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Роксатенз-инда противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность

Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в течение I триместра беременности.
Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время II и III триместров беременности.
Контролируемых клинических исследований по применению ингибиторов АПФ у беременных не проводилось. Ограниченные данные свидетельствуют, что прием ингибиторов АПФ в I триместре не приводил к порокам развития плода, связанным с фетотоксичностью, но полностью исключить фетотоксическое действие ингибиторов АПФ нельзя.
При планировании беременности или при ее наступлении на фоне приема препарата следует немедленно прекратить прием препарата и назначить альтернативную гипотензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности при применении во время беременности.
Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению развития плода (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если женщина принимала ингибитор АПФ во II и III триместрах беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и черепа плода.
У новорожденных, матери которых получали терапию ингибиторами АПФ, может наблюдаться артериальная гипотензия, поэтому новорожденные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков у новорожденных отмечалась гипогликемия и тромбоцитопения.
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу применения препарата при беременности для матери. В ходе исследований у животных были получены ограниченные данные о репродуктивной токсичности.
В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено.
Период грудного вскармливания

Применение препарата Роксатенз-инда противопоказано в период грудного вскармливания.
Ввиду отсутствия информации о применении периндоприла в период грудного вскармливания, его прием не рекомендован, предпочтительным является применение альтернативных препаратов с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.
Индапамид выделяется с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного возможно развитие повышенной чувствительности к производным сульфонамида, гипокалиемии и «ядерной» желтухи.
Розувастатин выделяется в молоко у крыс. Данные о выделении розувастатина в грудное молоко у человека отсутствуют.

Способ применения и дозы

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки, предпочтительно утром, перед приемом пищи.
Комбинированный препарат с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии.
При переходе на лечение препаратом Роксатенз-инда необходимо достичь адекватного контроля состояния пациента при одновременном приеме постоянных доз монопрепаратов. Доза препарата Роксатенз-инда должна определяться дозами монопрепаратов, входящих в состав фиксированной комбинации в момент перехода.
Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.
Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола.
Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и степень снижения АД.
Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) применение препарата Роксатенз-инда противопоказано.
У пациентов с КК <60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов, входящих в состав препарата Роксатенз-инда (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов с КК 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. На фоне терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови.
Нарушение функции печени

Препарат Роксатенз-инда противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).
При умеренно выраженной печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.
У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). У таких пациентов следует оценить функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Этнические группы

У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Пациентам, у которых установлены такие типы полиморфизма, рекомендуется применять более низкие суточные дозы розувастатина.
Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении розувастатина с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность коррекции его дозы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).
Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Роксатенз-инда у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Применение препарата Роксатенз-инда противопоказано у пациентов младше 18 лет.

Побочное действие

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥1/10
часто от ≥1/100 до <1/10
нечасто от ≥1/1000 до <1/100
редко от ≥1/10000 до <1/1000
очень редко <1/10000
частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.
Классификация
MedDRA
Нежелательные
эффекты
Частота
Индапамид Периндоприл Розувастатин
Инфекционные и паразитарные заболевания Ринит Очень редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Эозинофилия Нечасто*
Агранулоцитоз Очень редко Очень редко
Апластическая анемия Очень редко
Панцитопения Очень редко
Лейкопения Очень редко Очень редко
Нейтропения Очень редко
Гемолитическая анемия Очень редко Очень редко
Тромбоцитопения Очень редко Очень редко Редко
Нарушения со стороны иммунной системы Реакции повышенной чувствительности (особенно реакции со стороны кожных покровов, у пациентов, предрасположенных к аллергическим и астматическим реакциям) Часто Редко
Нарушения со стороны эндокринной системы Сахарный диабет 2 типа1 Часто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гипогликемия Нечасто*
Гиперкалиемия, чаще преходящая Нечасто*
Гипонатриемия Частота неизвестна Нечасто*
Гиперкальциемия Очень редко
Снижение содержания калия с развитием гипокалиемии, особенно важно для пациентов из групп высокого риска Частота неизвестна
Нарушения психики Нарушения настроения Нечасто
Расстройства сна Нечасто Частота неизвестна
Спутанность сознания Очень редко
Депрессия Частота неизвестна
Нарушения со стороны нервной системы Головокружение Часто Часто
Головная боль Редко Часто Часто
Парестезия Редко Часто
Дисгевзия Часто
Сонливость Нечасто*
Обморок Частота неизвестна Нечасто*
Периферическая
нейропатия
Частота
неизвестна
Полинейропатия Очень редко
Потеря памяти Очень редко
Инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. разделы «Особые указания») Очень редко
Возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности Частота
неизвестна
Нарушения со стороны органа зрения Нарушение зрения Частота
неизвестна
Часто
Миопия Частота
неизвестна
Нечеткость зрения Частота
неизвестна
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Вертиго Редко Часто
Шум в ушах Часто
Нарушения со стороны сердца Ощущение сердцебиения Нечасто*
Тахикардия Нечасто*
Стенокардия (см. раздел «Особые указания») Очень редко
Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) Очень редко Очень редко
Инфаркт миокарда, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. разделы «Особые указания») Очень редко
Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией) Очень редко Часто
Васкулит Нечасто*
Синдром Рейно Частота
неизвестна
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Часто Частота
неизвестна
Одышка Часто Частота
неизвестна
Бронхоспазм Нечасто
Эозинофильная пневмония Очень редко
Нарушения со стороны пищеваритель¬ного тракта Боль в животе Часто Часто
Запор Редко Часто Часто
Диарея Часто Частота
неизвестна
Диспепсия Часто
Тошнота Редко Часто Часто
Рвота Нечасто Часто
Сухость слизистой оболочки полости рта Редко Нечасто
Панкреатит Очень редко Очень редко Редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит Частота
неизвестна
Очень редко Очень редко
Нарушение функции печени Очень редко
Желтуха Очень редко
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожный зуд Часто Нечасто
Кожная сыпь Часто Нечасто
Макулопапулезная сыпь Часто
Крапивница Очень редко Нечасто Нечасто
Ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел «Особые указания») Очень редко Нечасто
Пурпура Нечасто
Повышенное потоотделение Нечасто
Реакции фоточувствительности Частота
неизвестна
Нечасто*
Пемфигоид Нечасто*
Усугубление течения псориаза Редко*
Многоформная эритема Очень редко
Токсический эпидермальный некролиз Очень редко
Синдром Стивенса-Джонсона Очень редко Частота
неизвестна
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Спазмы мышц Часто
Возможно обострение уже имеющейся острой диссеминированной красной волчанки Частота
неизвестна
Артралгия Нечасто* Очень редко
Миалгия Нечасто* Часто
Миопатия (включая миозит) Редко
Рабдомиолиз Редко
Волчаночноподобный синдром Редко
Разрыв мышцы Редко
Повреждение сухожилий, иногда осложненные разрывом Частота
неизвестна
Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия Частота
неизвестна
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Почечная недостаточность Нечасто
Острая почечная недостаточность (ОПН) Очень редко Очень редко
Гематурия Очень редко
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Эректильная дисфункция Нечасто
Гинекомастия Очень редко
Общие расстройства и нарушения в месте введения Астения Часто Часто
Боль в спине Нечасто*
Недомогание Нечасто*
Периферические отеки Нечасто* Частота
неизвестна
Пирексия Нечасто*
Утомляемость Редко
Лабораторные и инструментальные данные Повышение концентрации мочевины в плазме крови Нечасто*
Повышение концентрации креатинина в плазме крови Нечасто*
Повышение концентрации билирубина в плазме крови Редко
Повышение активности «печеночных» ферментов Частота
неизвестна
Редко Редко
Снижение гемоглобина и снижение гематокрита Очень редко
Повышение концентрации глюкозы в плазме крови Частота
неизвестна
Часто
Повышение концентрации мочевой кислоты Частота
неизвестна
Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Частота
неизвестна
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Падение Нечасто*

1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
* Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных клинических исследований.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов дозозависима.

Нежелательные реакции при применении розувастатина

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

У пациентов, получающих терапию розувастатином, может выявляться протеинурия. Изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдается менее чем у 1% пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
У пациентов, применявших розувастатин, наблюдалась гематурия, но данные клинических исследований показали, что частота возникновения таких случаев очень низкая.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сутки, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью и без нее.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови. В большинстве случаев оно является незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК в плазме крови более чем в 5 раз выше верхней границы нормы терапию следует приостановить.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у незначительного числа пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови. В большинстве случае оно было незначительно, бессимптомно и временно.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о следующих побочных эффектах: сексуальная дисфункция, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел «Особые указания»).
Частота возникновения рабдомиолиза, выраженных побочных эффектов со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности «печеночных» трансаминаз) увеличивается у пациентов при приеме розувастатина в дозе 40 мг.

Передозировка

Симптомы

Наиболее вероятный симптом передозировки – выраженное снижение артериального давления, иногда в сочетании с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания и олигурией, которая может прогрессировать до анурии (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).
Лечение

Специального лечения в случае передозировки нет. В случае передозировки пациенту показано симптоматическое лечение и заместительная терапия при необходимости. Меры неотложной помощи направлены на удаление препарата из ЖКТ: промывание желудка и/или прием активированного угля с последующим восстановлением водно¬электролитного баланса. При выраженном снижении АД следует уложить пациента с возвышенным положением нижних конечностей, при необходимости провести коррекцию гиповолемии (например, внутривенная инфузия 0,9% раствора натрия хлорида). Необходим контроль функции печени и сывороточной активности КФК.
Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, удаляется с помощью гемодиализа. Эффективность гемодиализа для розувастатина маловероятна.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные взаимодействия для периндоприла и индапамида

Одновременное применение не рекомендовано

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи обратимого повышения содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению содержания лития в плазме крови и увеличивать риск его токсического действия на фоне приема ингибитора АПФ. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости одновременного применения необходимо тщательно контролировать содержание лития в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): при одновременном применении с ингибиторами mTOR терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение препаратов, требующее особого внимания

Баклофен: возможно усиление антигипертензивного действия. Необходим контроль АД, функции почек и, при необходимости, коррекция дозы гипотензивных средств.
Нестероидные противовоспалительные препараты, в т. ч. высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сутки): одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ, повышает риск развития нарушений функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, повышает содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек.
Следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. До начала лечения пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости, а также регулярно контролировать функцию почек как в начале терапии, так и в процессе лечения.
Одновременное применение, требующее внимания

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
Глюкокортикостероиды (ГКС), тетракозактид: снижение антигипертензивного эффекта (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия ГКС).
Другие гипотензивные средства: возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Лекарственные взаимодействия для индапамида

Одновременное применение, требующее особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»: т. к. существует риск развития гипокалиемии, индапамид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для внутривенного (в/в) применения, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин для в/в применения, метадон, астемизол, терфенадин. Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови во избежание гипокалиемии, при развитии которой необходимо проводить ее коррекцию, контролировать интервал QT на ЭКГ.
Лекарственные препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В при в/в введении, глюко- и минералокортикоиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости – его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.
Сердечные гликозиды: гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ и при необходимости корректировать терапию.
Одновременное применение, требующее внимания

Метформин: функциональная почечная недостаточность на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых», при одновременном применении с метформином повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.
Йодсодержащие контрастные средства: у пациентов с гиповолемией на фоне терапии диуретическими средствами существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении контрастных веществ, содержащих высокие дозы йода. Перед применением йодсодержащих контрастных средств следует восполнить ОЦК.
Препараты, содержащие соли кальция: при одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.
Циклоспорин: возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина в плазме крови, даже при отсутствии выраженной потери ионов натрия и дегидратации.

Лекарственные взаимодействия для периндоприла

Данные клинических испытаний показали, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением только одного препарата, воздействующего на РААС (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особые указания»).
Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение противопоказано

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен: одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с СД и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 мм² площади поверхности тела) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.
Ингибиторы нейтральной эндопептидазы: сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).
При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.
Экстракорпоральные методы лечения: экстракорпоральные методы лечения с применением некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилонитриловых), такие как гемодиализ или гемофильтрация, а также аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, противопоказаны из-за увеличения риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если пациенту необходимы экстракорпоральные методы лечения, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или другого класса гипотензивных препаратов.
Одновременное применение не рекомендовано

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) и препараты калия: ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия почками, вызванную диуретиком. При одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно повышение содержания калия в сыворотке крови вплоть до летального исхода. Если необходимо одновременное применение ингибитора АПФ и вышеуказанных препаратов (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.
Эстрамустин: одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.
Одновременное применение, требующее особого внимания

Гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин: указанные ниже эффекты описаны для каптоприла и эналаприла. Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины и инсулина у пациентов с СД. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (за счет повышения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).
Одновременное применение, требующее внимания

Гипотензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение этих препаратов может усиливать антигипертензивное действие периндоприла. При одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД.
Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные средства, ГКС (при системном применении) и прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении.
Препараты для общей анестезии: одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для проведения общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.
Диуретики (тиазидные и «петлевые»): применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии (за счет уменьшения ОЦК), а добавление к терапии периндоприла – к выраженному снижению АД.
Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): при одновременном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) глиптином.
Симпатомиметики: могут ослаблять антигипертензивный эффект АПФ.
Препараты золота: при одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, и в/в введении препарата золота (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и выраженное снижение АД.
Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм): одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития гиперкалиемии.
Тканевые активаторы плазминогена: в обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Лекарственные взаимодействия для розувастатина

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и таблицу 2).
Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия не установлен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Одновременное применение у здоровых добровольцев 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUС0-24 ч) и Сmax розувастатина в 3 и 7 раз, соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно только после тщательной коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого увеличения его экспозиции (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особые указания» и таблицу 2).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Сmax и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, но возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг и 40 мг противопоказано (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).
Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией в 1-2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).
Антациды: одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUС0-t) розувастатина на 20% и его Сmax на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.
Изоферменты системы цитохрома Р450: результаты исследований, проводимые в условиях in vivo и in vitro, показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450.
Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.
Взаимодействия с лекарственными средствами, которые требуют коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 2): дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки.
Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 2. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (показатели AUC приведены в порядке убывания) – результаты опубликованных клинических исследований

Режим сопутствующей терапии Режим приема розувастатина Изменение AUC розувастатина*
Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней Увеличение в 7,1 раза
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней 5 мг однократно Увеличение в 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней 10 мг однократно Увеличение в 3,1 раза
Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг однократно Увеличение в 2,8 раза
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки 10 мг однократно Увеличение в 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/Ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 5 мг однократно Увеличение в 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней 10 мг однократно Увеличение в 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней 5 мг 1 раз в сутки, 7 дней Увеличение в 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней Увеличение в 2,1 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг однократно Увеличение в 1,9 раза
Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 часа 20 мг однократно Увеличение в 2 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг однократно Увеличение в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней Увеличение в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней 10 мг однократно Увеличение в 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки Нет данных Увеличение в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг однократно **Увеличение в 1,4 раза
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней **Увеличение в 1,2 раза
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней 10 мг однократно Без изменений
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней 40 мг, 7 дней Без изменений
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней 10 мг однократно Без изменений
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней 10 мг, 7 дней Без изменений
Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней 20 мг однократно Без изменений
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг однократно Без изменений
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней 80 мг однократно Без изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 80 мг однократно Снижение на 20%
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней 20 мг однократно Снижение на 47%

* Данные, представленные как кратные изменения, представляют собой простое соотношение между одновременным применением и применением только розувастатина.
Данные, представленные как изменения в%, представляют собой разницу в% одновременного применения по сравнению с применением одного только розувастатина.
** Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия разных доз розувастатина, в таблице указано наиболее значительное изменение.


Влияние применения розувастатина на другие препараты


Антагонисты витамина К: как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты кумаринового ряда), может приводить к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.
Контрацептивы для приема внутрь/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Другие лекарственные средства

Дигоксин: клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота: риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия и статинов. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба варианта) не установлен. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.
При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой, (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Роксатенз-инда

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) применение препарата Роксатенз-инда противопоказано.
У пациентов с КК <60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов, входящих в состав препарата Роксатенз-инда (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо применять эти препараты отдельно. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца. Развитие почечной недостаточности чаще происходит у пациентов с тяжелой ХСН или исходным нарушением функции почек, в том числе при стенозе почечной артерии.
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки применение не рекомендуется.
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сутки), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром заболевании или прогрессировании сопутствующего заболевания почек.
Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.
Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.
Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с СД, особенно при низком содержании калия в плазме крови.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким уровнем риска развития сахарного диабета в будущем могут привести к уровню гипергликемии, при котором целесообразно начинать лечение сахарного диабета. Тем не менее, этот риск перевешивается пользой от снижения риска для сосудов при использовании статинов, и поэтому не должен являться причиной прекращения лечения статинами. Пациенты группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) должны находиться под наблюдением как клиническим, так и биохимическим в соответствии с национальными рекомендациями.
По данным исследования JUPITER общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе розувастатина и 2,3% – в группе плацебо, в основном у пациентов с концентрацией глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Периндоприл/Индапамид

Литий

Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в том числе двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии. Поэтому следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида.
Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо только один из препаратов.
Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в плазме крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.
Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения.
У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение индапамидом/периндоприлом следует начинать в условиях стационара.
Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с ХСН, нарушениями водно-электролитного баланса и т. д.)

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечных артерий, ХСН или циррозом печени с отеками и асцитом.
Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять комбинацию периндоприла и индапамида в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать дозу.
Сердечная недостаточность/тяжелая сердечная недостаточность

У пациентов с ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA) и пациентов с СД 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания ионов калия) лечение должно начинаться с более низких доз комбинации периндоприла и индапамида и под тщательным врачебным контролем.
Пациенты с АГ и ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов, комбинацию периндоприла и индапамида необходимо применять совместно с бета-адреноблокаторами.
Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении активности «печеночных» ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом.
При наличии нарушений функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В данном случае следует немедленно прекратить прием препарата.

Индапамид

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей.
Содержание натрия в плазме крови

До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. На начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови.
Любой диуретический препарат может вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям.
Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией могут быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии.
Сопутствующее снижение содержания хлора в плазме крови может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу (частота развития и степень выраженности этого эффекта незначительны).
Содержание калия в плазме крови

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3,4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты (как получающие, так и не получающие сочетанную медикаментозную терапию), пациенты с циррозом печени, в том числе с отеками и асцитом, пациенты с ИБС, ХСН. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.
Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае применения других гипотензивных средств в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.
Удлинение интервала QT

К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть фатальной.
Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль начала терапии.
При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.
Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств.
Диуретические средства и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола, в соответствии с формулой Кокрофта:
КК = (140 – возраст) х вес/0,814 х концентрация креатинина в плазме крови,
где: возраст указан в годах, вес – в кг, концентрация креатинина – в мкмоль/л.
Для женщин эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на коэффициент 0,85.
В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.
Мочевая кислота

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.
Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.
Острая близорукость и вторичная острая закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой транзиторной миопии и острого приступа закрытоугольной глаукомы. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо, как можно быстрее, отменить прием препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, могут потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на производные сульфонамида и пенициллины в анамнезе.

Периндоприл

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Как правило, одновременное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая ОПН) при одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания калия в плазме крови и АД. Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.
Нейтропения/Агранулоцитоз/Тромбоцитопения/Анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия) на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением; функции почек.
У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу.
Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

На фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения не требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проведение соответствующей терапии, например, ввести подкожно раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.
Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы (см. раздел «Противопоказания»).
В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне Cl-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии, ультразвукового исследования органов брюшной полости или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с жалобами на боль в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.
Ингибиторы mTOR

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям при проведении десенсибилизации. Следует избегать применения ингибитора АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Развития подобных реакций можно избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ не менее чем за 24 часа до начала процедуры десенсибилизации.
Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.
Гемодиализ

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.
Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, невосприимчивы к гипотензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Таким образом, использование данного препарата не рекомендуется.
Беременность

Применение ингибиторов АПФ не следует начинать во время беременности. Планирующим беременность следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для использования во время беременности. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить, и при необходимости назначить альтернативную гипотензивную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».
Кашель

На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой упорный кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи с приемом ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы, прием ингибитора АПФ может быть продолжен.
Хирургическое вмешателъство/общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в том числе периндоприла, за 24 часа до хирургического вмешательства.
Аортальный и митральный стеноз, ГОКМП

Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка.
Атеросклероз

Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз препарата.
Гиперкалиемия

На фоне приема ингибиторов АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация ХСН, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) и особенно антагонисты альдостерона или АРА II, ацетилсалициловая кислота ≥3 г/сутки, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус).
Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови особенно у пациентов со сниженной функцией почек.
Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

Розувастатин

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сутки, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, так как нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при постмаркетинговом применении розувастатина выше при применении дозы 40 мг/сутки.
Определение активности КФК

Сывороточную активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше верхней границы нормы), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы).
Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочное действие»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка).
При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Перед началом терапии

В зависимости от суточной дозы розувастатин должен назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза или применение препарата противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «С осторожностью»).
К таким факторам относятся:
• нарушение функции почек,
• гипотиреоз,
• заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе),
• миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе,
• чрезмерное употребление алкоголя,
• возраст старше 65 лет,
• состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови,
• одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапию начинать нельзя.
В период терапии препаратом

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы исчезают, и сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина.
По данным клинических исследований признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), противогрибковыми средствами – производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.
При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Розувастатин в дозе 30 мг/сутки и 40 мг/сутки противопоказан для комбинированной терапии с фибратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»).
В связи с увеличением риска рабдомиолиза розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Розувастатин не следует применять одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты. При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенту следует немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.
Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и проводиться под строгим наблюдением врача.
Ингибиторы протеазы

У пациентов, получавших розувастатин одновременно с ингибиторами протеазы и ритонавиром, отмечалось повышение системной экспозиции розувастатина. Следует принимать во внимание ожидаемую пользу от снижения концентрации липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, и потенциальное повышение концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при титрации дозы розувастатина.
Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется пока не отрегулирована доза розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Этнические различия

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, но у некоторых пациентов в ответ на снижение АД могут развиваться различные индивидуальные реакции, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных средств.
Исследования по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводились. Однако учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что розувастатин может влиять на эти способности. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.
В результате способность управлять транспортными средствами или другими механизмами может быть снижена.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,25 мг + 4 мг + 10 мг, 1,25 мг + 4 мг + 20 мг, 2,5 мг + 8 мг + 10 мг, 2,5 мг + 8 мг + 20 мг.
По 10 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.
По 3, 6 или 9 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке (блистер).
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Производитель

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Наименование и адрес организации, принимающей претензии потребителей

ООО «КРКА-РУС», 125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Роксатенз-инда представляет собой комбинацию трех активных веществ, периндоприла, индапамида и розувастатина. Розувастатин относится к группе лекарственных средств, называемых статинами. Периндоприл является ингибитором АПФ (ангиотензинпревращающего фермента). Индапамид — диуретик.
Периндоприл и индапамид помогают контролировать повышенное артериальное давление (гипертензию), а розувастатин контролирует повышенный уровень холестерина.
Препарат Роксатенз-инда назначают для лечения повышенного артериального давления (гипертензии) и сопутствующего повышенного уровня холестерина. Пациенты, которые уже принимают периндоприл, индапамид и розувастатин в виде отдельных таблеток, могут вместо этого принять одну таблетку препарата Роксатенз-инда, которая содержит все три компонента.

— если у вас аллергия на розувастатин, периндоприл или другой ингибитор АПФ, индапамид или другой сульфонамид, или на любой другой из ингредиентов препарата;
— если у вас или у кого-то из членов вашей семьи возникали такие симптомы, как свистящее дыхание, отек лица или языка, интенсивный зуд или обширная сыпь. при предыдущем применении ингибитора АПФ или если данные симптомы наблюдались при других обстоятельствах (состояние, называемое ангионевротический отек);
— если у вас диабет или нарушена функция почек и вы принимаете препарат для снижения давления, содержащий алискирен;
— если у вас низкое содержание калия в крови;
— если вы подозреваете, что у вас нелеченая декомпенсированная сердечная недостаточность (симптомы могут включать серьезную задержку жидкости в организме и затрудненное дыхание);
— если у вас серьезно нарушена функция почек, сопровождающаяся снижением кровоснабжения почек (стеноз почечной артерии);
— если вы проходите диализ или любой другой тип фильтрации крови. В зависимости от используемого оборудования Роксатенз-инда может оказаться не подходящим для вас препаратом;
— если у вас заболевание печени или вы страдаете от состояния, называемого печеночной энцефалопатией (заболевание головного мозга, вызванное нарушениями функции печени);
— если у вас наблюдается повторная или необъяснимая ломота или боль в мышцах;
— если вы принимаете комбинацию препаратов софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (используются при вирусной инфекции печени, называемой гепатитом С);
— если вы принимаете лекарственное средство под названием циклоспорин (используется, после трансплантации органов);
— если вы беременны или кормите грудью. Если вы забеременели во время приема препарата Роксатенз-инда, немедленно прекратите его прием и сообщите об этом лечащему врачу. Женщинам при приеме препарата Роксатенз-инда следует избегать беременности с помощью подходящих методов контрацепции;
— если вы принимали или принимаете комбинацию сакубитрил/валсартан, лекарственный препарат применяемый при лечении хронической сердечной недостаточности у взрослых, в связи с возрастанием риска возникновения ангионевротического отека (быстрого отека под кожей в области горла).

Сообщите лечащему врачу, прежде чем принимать препарат Роксатенз-инда:
— если у вас аортальный стеноз (сужение основного кровеносного сосуда, ведущего от сердца), гипертрофическая кардиомиопатия (заболевание сердечной мышцы) или стеноз почечной артерии (сужение артерии, снабжающей почку кровью);
— если у вас сердечная недостаточность или другие проблемы с сердцем;
— если у вас проблемы с почками;
— если у вас повышенные уровни гормона альдостерона в крови (первичный альдостеронизм);
— если у вас заболевания печени;
— если вы страдаете коллагенозом (заболевание кожи), таким как системная красная волчанка или склеродермия;
— если у вас когда-либо появлялась сильная кожная сыпь или шелушение кожи, образование пузырей и/или язв во рту после приема розувастатина или других лекарственных препаратов, содержащих розувастатин;
— если у вас тяжелая дыхательная недостаточность;
— если у вас повышенная кислотность крови, что может вызвать учащенное дыхание;
— если у вас наблюдались серьезные аллергические реакции с отеком лица, губ, рта, языка и горла, которые могут вызвать трудности при глотании или дыхании (ангионевротический отек). Такое может возникнуть в любое время во время лечения. Если у Вас развились такие симптомы, вы должны прекратить лечение и немедленно обратиться к врачу;
— если у вас наблюдаются реакции фоточувствительности;
— если вы на диете, ограничивающей потребление соли, или используете заменители соли, содержащие калий;
— если вы принимаете литий или калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен); следует избегать их совместного приема с препаратом Роксатенз-инда (см. раздел «Другие препараты и Роксатенз-инда»);
— если вы страдаете гиперпаратиреозом (гиперактивность паращитовидной железы);
— если у вас подагра;
— если у вас диабет;
— если вы пожилой человек и вам требуется повышение дозы препарата;
— при нарушении функции щитовидной железы;
— если у вас атеросклероз (уплотнение артерий);
— если вы азиатского происхождения — японец, китаец, филиппинец, вьетнамец, кореец или индиец. Врач должен подобрать для вас подходящую начальную дозу периндоприла, индапамида и розувастатина;
— если вы принадлежите к негроидной расе, так как вы можете быть подвержены более высокому риску ангионевротического отека, а также этот препарат может быть для вас менее эффективен в снижении артериального давления;
— если вы проходите гемодиализ с использованием мембраны с высокой гидравлической проницаемостью;
— если у вас были повторяющиеся или необъяснимые случаи ломоты или боли в мышцах, случаи проблем с мышцами в личном или семейном анамнезе, или случаи проблем с мышцами при приеме других препаратов для снижения уровня холестерина. Немедленно сообщите врачу о появлении необъяснимой боли в мышцах, особенно если вы плохо себя чувствуете или у вас повышена температура тела. Также сообщите лечащему врачу, если вы ощущаете постоянную мышечную слабость;
— если вы принимаете другие лекарственные средства для снижения уровня холестерина, называемые фибратами, или любые другие лекарственные средства, используемые для снижения уровня холестерина (например, эзетимиб). Внимательно прочитайте этот листок- вкладыш, даже если вы ранее принимали другие лекарственные средства от высокого уровня холестерина;
— если вы принимаете лекарственные средства, используемые для борьбы с ВИЧ-инфекцией, например, ритонавир с лопинавиром и/или атазанавиром, см. раздел «Другие препараты и Роксатенз-инда»;
— если вы регулярно употребляете большое количество алкоголя;
— если вы принимаете какие-либо из следующих препаратов, используемых для лечения высокого артериального давления:
• блокаторы рецепторов ангиотензина II (АРБ) (препараты, также известные как сартаны, например, валсартан, телмисартан, ирбесартан), особенно, если у вас есть проблемы с почками, связанные с диабетом,
• алискирен.
Ваш врач может регулярно проверять функцию почек, артериальное давление и содержание электролитов (например, калия) в вашей Крови.
См. также информацию под заголовком «Не принимайте препарат Роксатенз-инда».
— если вы принимаете или принимали в течение последних 7 дней лекарственное средство под названием фузидиевая кислота (препарат от бактериальной инфекции) перорально или в виде инъекций. Сочетание фузидиевой кислоты и розувастатина может привести к серьезным проблемам с мышцами (рабдомиолиз).
— если вы принимаете какие-либо из следующих препаратов, риск развития ангионевротического отека увеличивается:
• рацекадотрил, препарат, используемый для лечения диареи;
• препараты, используемые для предотвращения отторжения трансплантировать органов и при онкологических заболеваниях (например, сиролимус веролимус, темсиролимус);
• вилдаглиптин, препарат для лечения диабета.
Ангионевротический отек
Случаи ангионевротического отека (серьезной аллергической реакции с сопутствующим отеком лица, губ, языка или горла, затрудненным глотанием или дыханием) были отмечены у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Эти реакции могут наступить в любой момент во время терапии. Если у вас появились данные симптомы, вы должны немедленно прекратить прием препарата Роксатенз-индаи обратиться к врачу. См. также раздел 4.
Сообщалось о случаях серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), связанных с лечением розувастатином. Прекратите прием Роксатенз-инда и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какой-либо из симптомов, описанных в разделе 4.
Вы должны сообщить врачу, если считаете, что беременны или планируете беременность. Роксатенз-инда не рекомендуется на ранних сроках беременности и может нанести серьезный вред вашему ребенку при приеме после 3 месяцев беременности (см. раздел «Беременность и грудное вскармливание»).
Во время приема препарата Роксатенз-инда, вы также должны сообщить врачу:
— если у вас планируется анестезия и/или операция,
— если у вас недавно наблюдалась диарея, рвота или обезвоживание,
— если вы должны пройти гемодиализ или аферез ЛПНП (аппаратное удаление холестерина из вашего организма),
— если у вас планируется десенсибилизация, чтобы уменьшить аллергическую реакцию на укусы пчел или ос,
— если вам нужно пройти медицинское обследование, требующее инъекции йодсодержащего контрастного вещества (вещества, которое на рентгенограмме делает видимыми такие органы, как почки или желудок),
— если у вас наблюдаются изменения зрения или боли в одном или обоих глазах при применении препарата. Это может быть признаком скопления жидкости в сосудистом слое глаза (хориоидальный выпот) или развития глаукомы, повышенного давления в глазу(-ах), и может произойти в течение нескольких часов или недель после приема Роксатенз-инда. Без лечения это может привести к необратимой потере зрения. Если у вас ранее была аллергия на пенициллин или сульфаниламиды, у вас может быть повышенный риск развития данного состояния. Вы должны прекратить прием препарата Роксатенз-инда и обратиться к врачу
Спортсмены должны учитывать, что препарат содержит активный ингредиент (индапамид), который может дать положительную реакцию при допинг-контроле.
У небольшого числа людей статины могут влиять на печень. Это определяется с помощью простого теста, который анализирует повышенные уровни ферментов печени в крови. По этой причине ваш врач будет назначать этот анализ крови (функциоцалъное теетирование печени)- до и во время лечения препаратом Роксатенз-инда.
Если у вас диабет или есть риск развития диабета, во время приема препарата лечащий врач будет внимательно следить за вашим состоянием. Вы, вероятно, подвержены риску развития диабета, если у вас высокий уровень сахара и жиров в крови, избыточный вес и высокое, артериальное давление.

Сообщите лечащему врачу о том, что вы принимаете, недавно принимать какие-либо другие препараты.
Вы должны избегать совместного приема препарата Роксатенз-инда:
— с литием (используется для лечения депрессии),
— с алискиреном (препарат для лечения гипертензии), если вы не страдаете сахарным диабетом или нарушением функции почек,
— с добавками калия (включая заменители соли), калийсберегающими диуретиками (например, триамтерен, сприронолактон), а также другими препаратами, которые могут увеличить уровень калия в вашем организме (например, гепарин, препарат для предотвращения тромбообразования; триметоприм и ко-тримоксазол для лечения инфекций, вызванных бактериями; циклоспрорин, иммуносупрессант, используемый для предотвращения отторжения органов при трансплантации),
— с эстрамустином (применяется при лечении рака),
— с другими препаратами против повышенного артериального давления: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина.
Другие препараты могут влиять на эффект препарата Роксатенз-инда, Обязательно сообщите врачу, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарственных средств, поскольку при приеме может потребоваться особая осторожность:
— другие препараты, которые используются при лечении артериальной гипертензии, включая диуретики (препараты, увеличивающие объем мочи, выделяемой почками),
— калийсберегающие препараты, применяемые при лечении сердечной недостаточности: эплеренон и спиронолактон в дозах от 12,5 до 50 мг/день,
— комбинация сакубитрил/валсартан, используемая для лечения хронической сердечной недостаточности (см. «Не принимайте препарат Роксатенз-инда» и «Особые указания и меры предосторожности»),
— прокаинамид (для лечения нерегулярного сердечного ритма),
— препараты, применяемые для лечения расстройств сердечного ритма (например, хинидин, гидрохинидин, дисопирамид, амиодарон, соталол),
— аллопуринол (для лечения подагры),
— мизоластин,
— терфенадин и астемизол (антигистаминные препараты для лечения сенной лихорадки или аллергии),
— кортикостероиды, которые используются для лечения разных заболеваний, включая тяжелую астму и ревматоидный артрит,
— тетракозактид (для лечения болезни Крона),
— иммунодепрессивные препараты, которые используются для лечения аутоиммунных нарушений или после трансплантационных операций для предупреждения отторжения (например, циклоспорин),
— флуконазол, кетоконазол (противогрибковые препараты),
— моксифлоксацин, спарфлоксацин, рифампицин, эритромицин, кларитромицин (антибиотики, которые используются для лечения инфекций),
— метадон (используется для лечения наркомании),
— галофантрин (используется для лечения определенных видов малярии);
— пентамидин (используется для лечения пневмонии),
— инъекции препаратов золота (используются для лечения ревматоидного полиартрита);
— винкамин (используется для лечения симптоматических когнитивных нарушений у пожилых людей, включая потерю памяти),
— бепридил, верапамил, дилтиазем (сердечные препараты),
— султоприд (для лечения психозов),
— бензамиды (для лечения психозов),
— цизаприд, дифеманил (используется для лечения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта),
— дигоксин или другие сердечные гликозиды (для лечения заболеваний сердца)
— баклофен (для лечения жесткости мышц, возникающей при таких заболеваниях, как рассеянный склероз),
— лекарственные средства для лечения сахарного диабета, такие как инсулин, метформин или глиптины,
— кальций, включая добавки кальция,
— стимулирующие слабительные (например, сенна),
— нестероидные противовоспалительные препараты (например, ибупрофен) или салицилаты в высоких дозах (например, аспирин),
— амфотерицин В в виде инъекций (для лечения грибковых заболеваний тяжелой степени),
— лекарственные средства для лечения психических нарушений, таких как депрессия, тревожность, шизофрения (например, трициклические антидепрессанты, нейролептики),
— анестезирующие средства,
— йодированный контрастный агент,
— варфарин, тикагрелор или клопидогрель (или любой другой препарат, используемый для разжижения крови),
— фибраты (такие как гемфиброзил, фенофибрат) или любое другое лекарственное средство, используемое для снижения уровня холестерина (такое как эзетимиб),
— средства от расстройства желудка (используются для нейтрализации кислоты в желудке),
— оральные контрацептивы (таблетки) или заместительная гормональная терапия,
— любой из следующих препаратов, используемых для лечения вирусных инфекций, включая ВИЧ или гепатит С, по отдельности или в комбинации: ритонавир, лопинавир, атазанавир, симепревир, омбитасвир, паритапревир, дасабувир, велпатасвир, гразопревир, эльбасвир, глекапревир, пибрентасвир — обратитесь к разделу «Особые указания и меры предосторожности»,
— лекарственные средства, которые чаще всего используются для лечения’ диареи (рацекадотрил) или для предотвращения отторжения пересаженных органов (сиролимус, эверолимус, темсиролимус и другие препараты, относящиеся к классу так называемых ингибиторов мишени рапамицина в клетках). См. раздел «Особые указания и меры предосторожности»,
— регорафениб (используется для лечения рака),
— триметоприм (для лечения инфекций),
— вазодилататоры, включая нитраты (препараты, которые расширяют кровеносные сосуды),
— лекарственные средства, используемые для лечения низкого артериального давления, шока или астмы (например, эфедрин, норадреналин или адреналин),
— если вам нужно перорально принимать фузидиевую кислоту для лечения бактериальной инфекции, вам необходимо временно прекратить использование этого лекарственного средства. Врач сообщит вам, когда будет безопасно возобновить приём. Приём фузидиевой кислоты редко может привести к мышечной слабости, болезненной чувствительности или боли (рабдомиолиз). Более подробную информацию о рабдомиолизе см. в разделе 4.
Ваш врач может изменить для вас дозу и/или предпринять другие меры предосторожности:
Если вы принимаете блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискирен (см. также информацию под заголовками «Не используйте препарат Роксатенз-инда» и Особые указания и меры предосторожности»).

Препарат предпочтительно принимать перед едой.

Не принимайте Роксатенз-инда при беременности и грудном вскармливании.
Беременность
Вы должны сообщить лечащему врачу, если подозреваете, что беременны, или планируете беременность. Если вы узнали о беременности во время приема Роксатенз-инда, немедленно прекратите прием препарата и обратитесь к врачу. Ваш врач, скорее всего, посоветует вам прекратить принимать препарат до наступления беременности и сразу же, как только вы о ней узнали, и посоветует вам принимать другое лекарственное средство вместо Рокатенз-инда. Женщинам следует избегать беременности при приеме препарата Роксатенз-инда с помощью подходящей контрацепции.
Обратитесь к врачу перед приёмом какого-либо лекарственного средства.
Грудное вскармливание
Сообщите врачу, если вы кормите грудью или собираетесь начать грудное вскармливание. Роксатенз-инда противопоказан матерям, которые кормят грудью, и ваш врач может порекомендовать для вас другое лечение, если вы не хотите прекращать кормление, особенно если ваш ребенок новорожденный или родился преждевременно. Проконсультируйтесь с врачом незамедлительно.

Препарат Рокстаенз-инда не оказывает влияния на бдительность, но у вас может наблюдаться головокружение или слабость из-за низкого артериального давления, что может оказать влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами, пока вы не узнаете, какое влияние препарат Роксатенз-инда оказывает на вас.

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. Проконсультируйтесь с врачом, если вы не уверены.
Рекомендуемая доза препарата — одна таблетка в сутки. Желательно принимать таблетку утром перед приемом пищи. Таблетку проглатывают целиком, запивая стаканом воды.
Ваш лечащий врач определит подходящую для вас дозу. Препарат Роксатенз-инда назначают пациентам, уже принимающим розувастатин, периндоприл и индапамид в виде отдельных таблеток.
Если вы приняли препарата Роксатенз-инда больше, чем следовало
Если вы приняли больше назначенной дозы, немедленно обратитесь к врачу или в ближайшее отделение больницы. Наиболее вероятным эффектом при передозировке является низкое кровяное давление. Если наблюдается выраженное снижение артериального давления (симптомы включают головокружение или слабость), положение «лежа с поднятыми вверх ногами» может улучшить состояние.
Если вы забыли принять препарат Роксатенз-инда
Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную.
Важно принимать препарат каждый день, поскольку регулярный прием является наиболее эффективным. Однако, если вы забыли принять препарат, примите следующую дозу в обычное время.
Если вы прекратили прием препарата Роксатенз-инда             
Поскольку лечение высокого артериального давления обычно длится всю жизнь, Вам мледует проконсультироваться с врачом, прежде чем прекратить прием препарата Роксатенз-инда.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого препарата, обратитесь к врачу.

Подобно всем лекарственным средствам Роксатенз-инда может вызвать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Если у вас возникли какие-либо из следующих симптомов, которые могут быть серьезными, немедленно прекратите принимать препарат и сообщите врачу:
— сильное головокружение или потеря сознания, вызванные низким артериальным давлением (частые — могут возникнуть не более, чем у 1 пациента из 10),
— бронхоспазм (чувство сжатия в груди, свистящее дыхание и одышка) (нечастые — могут возникнуть не более, чем у 1 пациента из 100),
— отек лица, губ, ротовой полости, языка или горла, затрудненное дыхание (ангионевротический отек) (см. раздел 2 «Особые указания и меры предосторожности») (нечастые — могут возникнуть не более, чем у 1 пациента из 100),
— тяжелые кожные реакции, включающие мультиформную эритему (сыпь, начинающаяся с появления красных зудящих участков на лице, руках или ногах) или интенсивные кожные высыпания, крапивницу, красноватые не возвышающиеся, похожие на мишени или круглые пятна на туловище, часто с волдырями в центре, шелушением кожи, язвами во рту, горле, носу, гениталиях и глазах. Этим серьезным кожным высыпаниям могут предшествовать лихорадка и симптомы гриппа (синдром Стивенса — Джонсона) или другие аллергические реакции (очень редкие — могут возникнуть не более, чем у 1 пациента из 10000),
— обширная сыпь, высокая температура тела и увеличение лимфатических узлов (DRESS- синдром или синдром гиперчувствительности к лекарственным средствам),
— сердечно-сосудистые расстройства (нерегулярное сердцебиение, стенокардия (боли в груди, челюсти и спине, вызванные физической нагрузкой), сердечный приступ) (очень редкие — могут возникнуть не более, чем у 1 пациента из 10000),
— слабость в руках или ногах, проблемы с речью, что может являться признаком инсульта (очень редкие — могут возникнуть не более, чем у 1 пациента из 10000),
— воспаление поджелудочной железы, которое может вызвать серьезные боли в животе и спине, сопровождающиеся плохим самочувствием (очень редкие — могут возникнуть не более, чем у 1 пациента из 10000),
— пожелтение кожи или белков глаз (желтуха), что может являться признаком гепатита (очень- редкие — могут возникнуть не более, чем у 1 пациента из 10000),
— угрожающая жизни аритмия (частота неизвестна),
— заболевание головного мозга, вызванное нарушением функции печени (печеночная энцефалопатия) (частота неизвестна).
Кроме того, прекратите прием препарата Роксатенз-инда и немедленно обратитесь к врачу, если у вас возникли какие-либо необычные боли в мышцах, которые продолжаются дольше, чем ожидается. Мышечные симптомы чаще встречаются у детей и подростков, чем у взрослых. Как и в случае других статинов, у очень небольшого количества людей наблюдали неприятные мышечные симптомы, и редко они становились потенциально опасными для жизни повреждениями мышц, известными как рабдомиолиз.
В порядке убывания частоты побочные реакции могут включать.
Частые (могут возникнуть у не более, чем 1 из 10 человек)
— кожные реакции у людей с предрасположенностью к аллергическим» и астматическим время реакциям,
— диабет (наиболее вероятен, если у вас высокий уровень сахара и жиров в крови, избыточный вес и высокое артериальное давление; лечащий врач будет контролировать ваше состояние во время приема препарата),
— головная боль, ощущение головокружения, головокружение, покалывание в конечностях,
— расстройства зрения (включая двоение в глазах),
— звон в ушах (ощущение шума в ушах),
— предобморочное состояние из-за низкого кровяного давления,
— кашель, одышка (нехватка дыхания),
— желудочно-кишечные расстройства (сухость во рту, искажение вкусовых ощущений, боль в эпигастральной области, диспепсия или затруднение пищеварения, анорексия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея, запор),
— аллергические реакции (такие как кожная сыпь, зуд),
— боль в мышцах, судороги,
— чувство усталости.
Нечастые: (могут возникнуть у не более, чем 1 из 100 человек)
— высокий уровень эозинофилов (тип лейкоцитов);
— изменение лабораторных показателей: высокий уровень калия в крови, обратимый при прекращении приема, низкий уровень натрия в крови;
— гипогликемия (очень низкий уровень сахара в крови) у пациентов с диабетом;
— перепады настроения, нарушения сна;
— сонливость, обморок;
— сердцебиение (ощущение сердцебиения), тахикардия (учащенное сердцебиение);
— васкулит (воспаление кровеносных сосудов);
— бронхоспазм (сдавленность в груди, свистящее укороченное дыхание);
— сухость во рту;
— ангионевротический отек (такие симптомы, как свистящее дыхание, отек лица или языка), крапивница, пурпура (красные точки на коже), образование пузырей. Если у вас системная красная волчанка (тип диффузной болезни соединительной ткани), то состояние может ухудшиться;
— проблемы с почками;
— эректильная дисфункция;
— потливость, реакции светочувствительности (повышенная чувствительность кожи к солнцу из-за приёма препарата Роксатенз-инда);
— артралгия (боль в суставах), миалгия (боль в мышцах);
— боль в груди, недомогание, периферические отеки, лихорадка;
— повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови;
— падения.
Редкие: (могут возникнуть у не более, чем 1 из 1000 человек)
— ухудшение течения псориаза,
— сильная боль в животе (воспаление поджелудочной железы),
— изменение лабораторных показателей: повышение активности ферментов печени, высокий уровень билирубина,
— волчаночноподобный синдром (включая сыпь, нарушения со стороны суставов и воздействие на клетки крови) — прекратите прием препарата Роксатенз-инда и немедленно обратитесь к врачу, если у вас возник этот синдром.
— повреждение мышц, включая возможность разрыва мышц 
в качестве меры предосторожности прекратите прием препарата Роксатенз-инда и немедленно обратитесь к врачу, если у вас возникли какие-либо необычнее боли в мышцах, которые— продолжаются дольше, чем ожидалось,
— утомляемость.
Очень редкие: (могут возникнуть у не более, чем 1 из 10000 человек)
— уменьшение количества лейкоцитов, анемия (уменьшение количества эритроцитов);
— снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тромбоцитов крови;
— высокий уровень кальция в крови;
— спутанность сознания и припадки, которые могут быть связаны с неправильной секрецией АДГ (антидиуретического гормона). Если у вас имеются указанные симптомы, обратитесь к лечащему врачу как можно скорее.
— онемение ног и рук, потеря памяти;
— сердечно-сосудистые нарушения (нерегулярное сердцебиение, стенокардия и инфаркт);
— эозинофильная пневмония (редкий тип пневмонии), ринит (заложенность носа или насморк);
— нарушение функции печени, воспаление печени (гепатит), желтуха (пожелтение кожи и глаз);
— полиморфная эритема (кожная сыпь, которая часто начинается с красных зудящих пятен на лице, руках или ногах), реакции светочувствительности (изменение внешнего вида кожи) после воздействия солнца или искусственных ультрафиолетовых лучей спектра А;
— боль в суставах;
— концентрированная моча (темного цвета);
— тяжелые заболевания почек;
— гинекомастия (увеличение груди у мужчин).
Частота неизвестна: (частота не может быть определена по имеющимся данным)
— депрессия;
— печеночная энцефалопатия (заболевание головного мозга, вызванное заболеванием печени);
— близорукость (миопия), помутнение зрения, нарушение зрения, снижение зрения или боль в глазах из-за высокого давления (возможные признаки скопления жидкости в сосудистом слое глаза (хориоидальный выпот) или острой закрытоугольной глаукомы);;
— Синдром Стивенса-Джонсона (образование пузырей на коже, во рту, на глазах и гениталиях);
— постоянная мышечная слабость, повреждение сухожилий;
— нарушения на ЭКГ сердца, опасный для жизни нерегулярный ритм (пируэтная тахикардия);
— изменение цвета, онемение и боль в пальцах рук и ног (феномен Рейно), изменения лабораторных показателей: низкий уровень калия, высокий уровень мочевой кислоты в крови;
— если у вас системная красная волчанка (тип диффузной болезни соединительной ткани), то состояние может ухудшиться.
Также могут наблюдаться нарушения в крови, почках, печени или поджелудочной железе и отклонения в лабораторных параметрах (исследования крови). Ваш врач может назначить исследование крови для мониторинга вашего состояния.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у вас возникли какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в данном листке-вкладыше. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применяйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке. Датой истечения срока годности является последний день месяца.
Не выбрасывайте препарат в водопровод или канализацию. Уточните у работника аптеки, как избавиться от препаратов, которые больше не требуются. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

Роксатенз-инда таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг/1,25 мг/ 10 мг
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 4 мг периндоприла эрбумина, 1,25 мг индапамида и 10 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция)
Роксатенз-инда таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг/1,25 мг/ 20 мг
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 4 мг периндоприла эрбумина, 1,25 мг индапамида и 20 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция)
Роксатенз-инда таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 8 мг/2,5 мг/ 10 мг
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 8 мг периндоприла эрбумина, 2,5 мг — индапамида и 10 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция)
Роксатенз-инда таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 8 мг/2,5 мг/ 20 мг
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 8 мг периндоприла эрбумина, 2,5 мг индапамида и 20 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция)
Вспомогательные ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон, тип А, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг/1,25 мг/ 10 мг, 4 мг/1,25 мг/20 мг и 8 мг/2,5 мг/20 мг дополнительно содержат: смесь для покрытия (поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172), железа оксид желтый (Е172))
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 8 мг/2,5 мг/10 мг дополнительно содержат смесь для покрытия (поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид красный (Е172))

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Роксатенз-инда таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг/1,25 мг/10 мг
Круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета таблетки со скошенными краями и выгравированной отметкой PIR1 на одной стороне таблетки.
Роксатенз-инда таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг/1,25 мг/ 20 мг
Круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розоватого цвета таблетки со скошенными краями и выгравированной отметкой PIR2 на одной стороне таблетки.
Роксатенз-инда таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 8 мг/2,5 мг/10 мг
Круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета таблетки со скошенными краями и выгравированной отметкой PIR3 на одной стороне таблетки.
Роксатенз-инда таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 8 мг/2,5 мг/ 20 мг
Круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледного розовато­коричневого цвета таблетки со скошенными краями и выгравированной отметкой PIR4 на одной стороне таблетки.
По 10 таблеток в блистере (ОПА/А1/ПВХ пленка и алюминивая фольга), 3 или 6 блистеров с листком-вкладышем в картонной коробке.

По рецепту врача.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель
КРКА д.д., Ново место, Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат разрешен к применению в качестве средств безрецептурного отпуска
таб., покр. плен. оболоч., 8 мг+2.5 мг+10 мг: 30 шт.
Рег. №: 10936/21 от 02.04.2021 — Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, круглые, слегка двояковыпуклые,таблетки со скошенными краями и выгравированной отметкой PIR3 на одной стороне.

1 таб.
периндоприла эрбумин 8 мг
индапамид 2.5 мг
розувастатин (в форме кальциевой соли) 10 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 200 низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая тип 112, кросповидон (тип A), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: смесь для покрытия (поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид красный (Е172)).

10 шт. из ОПА/Ал/ПВХ пленки и алюминиевой фольги — блистеры ОПA/Al/ПВХ пленка и алюминиевая фольга (3) — коробки картонные.


Препарат разрешен к применению в качестве средств безрецептурного отпуска
таб., покр. плен. оболоч., 8 мг+2.5 мг+20 мг: 30 шт.
Рег. №: 10936/21 от 02.04.2021 — Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледного розовато-коричневого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые,таблетки со скошенными краями и выгравированной отметкой PIR4 на одной стороне.

1 таб.
периндоприла эрбумин 8 мг
индапамид 2.5 мг
розувастатин (в форме кальциевой соли) 20 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 200 низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая тип 112, кросповидон (тип A), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: смесь для покрытия (поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172), железа оксид желтый (Е172)).

10 шт. из ОПА/Ал/ПВХ пленки и алюминиевой фольги — блистеры ОПA/Al/ПВХ пленка и алюминиевая фольга (3) — коробки картонные.


РОКСАТЕНЗ-ИНДА
Препарат разрешен к применению в качестве средств безрецептурного отпуска
таб., покр. плен. оболоч., 4 мг+1.25 мг+10 мг: 30 шт.
Рег. №: 10936/21 от 02.04.2021 — Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями и выгравированной отметкой PIR1 на одной стороне.

1 таб.
периндоприла эрбумин 4 мг
индапамид 1.25 мг
розувастатин (в форме кальциевой соли) 10 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 200 низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая тип 112, кросповидон (тип A), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: смесь для покрытия (поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172), железа оксид желтый (Е172))

10 шт. из ОПА/Ал/ПВХ пленки и алюминиевой фольги — блистеры ОПA/Al/ПВХ пленка и алюминиевая фольга (3) — коробки картонные.


Препарат разрешен к применению в качестве средств безрецептурного отпуска
таб., покр. плен. оболоч., 4 мг+1.25 мг+20 мг: 30 шт.
Рег. №: 10936/21 от 02.04.2021 — Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового с сероватым оттенком цвета, круглые, слегка двояковыпуклые,со скошенными краями и выгравированной отметкой PIR2 на одной стороне.

1 таб.
периндоприла эрбумин 4 мг
индапамид 1.25 мг
розувастатин (в форме кальциевой соли) 20 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 200 низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая тип 112, кросповидон (тип A), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: смесь для покрытия (поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172), железа оксид желтый (Е172)).

10 шт. из ОПА/Ал/ПВХ пленки и алюминиевой фольги — блистеры ОПA/Al/ПВХ пленка и алюминиевая фольга (3) — коробки картонные.


Описание лекарственного препарата РОКСАТЕНЗ-ИНДА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2023 году. Дата обновления: 10.02.2023 г.

Фармакологическое действие

Препарат Роксатенз-инда представляет собой комбинацию соли периндоприла трет-бутиламина, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, индапамида, хлорсульфамоилового диуретика и розувастатина, селективного и конкурентного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Его фармакологическое действие основано на свойствах каждого из компонентов в отдельности, в дополнение к свойствам, обусловленным аддитивным синергетическим действием периндоприла и индапамида

Механизм действия

Связанный с периндоприлом

Периндоприл — это ингибитор ангиотензин превращающего фермента (ингибитор АПФ), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, который относится к сосудосуживающим веществам; кроме того, фермент стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и стимулирует распад брадикинина, относящегося к сосудорасширяющим веществам, до неактивных гептапептидов.

Это приводит к:

— снижению секреции альдостерона,

— повышению активности ренина в плазме из-за снижения влияния альдостерона на отрицательную обратную связь,

— снижению общего периферического сопротивления с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках, без сопутствующей задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии при постоянном лечении.

Антигипертензивное действие периндоприла также проявляется у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.

Периндоприл действует посредством активного метаболита, периндоприлата. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл снижает нагрузку на сердце:

— путем сосудорасширяющего действия на вены, возможно вызванного изменением метаболизма простагландинов: снижение преднагрузки,

— путем уменьшения общего периферического сопротивления: снижение постнагрузки.

Исследования, проведенные на пациентах с сердечной недостаточностью, выявили:

— уменьшение давления наполнения левого и правого желудочка;

— уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления;

— увеличение сердечного выброса и улучшение индекса работы сердца;

— увеличение регионарного кровотока в мышце.

Результаты теста на физическую нагрузку также показывали улучшение.

Связанный с индапамидом

Индапамид это производное сульфамида с индольным кольцом, фармакологически относящийся к группе тиазидных диуретиков. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте. Он повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, по меньшей мере, экскрецию калия и магния, тем самым повышает диурез и обладает антигипертензивным действием.

Связанный с розувастатином

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, скорость-лимитирующего фермента, который преобразует 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, прекурсор холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, являющаяся органом-мишенью для снижения уровня холестерина.

Розувастатин повышает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клетки, усиливая поглощение и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, тем самым уменьшая общее число частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Связанное с комбинацией периндоприла и индапамида
У пациентов, имеющих повышенное артериальное давление независимо от возраста, препарат оказывает дозозависимое антигипертензивное действие на диастолическое и систолическое артериальное давление и в положении лежа на спине и в положении стоя.
Это антигипертензивное действие продолжается в течение 24 часов. Снижение артериального давления достигается менее, чем за один месяц без тахифилаксии. Прекращение лечения не вызывает синдрома отмены. Во время клинических исследований одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывало антигипертензивный эффект синергетической природы относительно каждого препарата, назначенного отдельно.
PICXEL, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, активно контролируемое исследование, в котором оценивалось по данным эхокардиографии действие комбинации периндоприла/индапамида на ГЛЖ в сравнении с монотерапией эналаприлом.
В PICXEL, пациенты, имеющие повышенное артериальное давление с ГЛЖ (определяемая как индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) > 120 г/м2 у мужчин и > 100 г/м2 у женщин) были рандомизированы либо для лечения периндоприлом 2 мг/индапамидом 0.625 мг или для лечения эналаприлом 10 мг один раз в день в течение одного года. Дозировка подбиралась согласно контролю артериального давления до 8 мг периндоприла и 2.5 мг индапамида или до 40 мг эналаприла один раз в день. Только 34% лиц продолжили лечение периндоприлом 2 мг/индапамидом 0.625 мг (в сравнении 20% эналаприлом 10 мг).
В конце лечения ИМЛЖ уменьшился значительно больше в группе периндоприла/индапамида (-10.1 г/м2) чем в группе эналаприла (-1.1 г/м2) во всех рандомизированных группах пациентов. Разница в изменении ИМЛЖ между группами была -8.3 (95% CI (-11.5, -5.0), p <0.0001).
Лучший эффект на ИМЛЖ был достигнут с периндоприл 8 мг/ индапамид 2.5 мг.
Относительно артериального давления, оцененные средние межгрупповые различия у рандомизированных групп составили -5.8 мм. рт. ст. (95% CI (-7.9, -3.7), p <0.0001) для систолического артериального давления и -2.3 мм. рт. ст. (95% CI (-3.6, -0.9), p = 0.0004) для диастолического артериального давления соответственно, предпочтительно в группе периндоприла/индапамида.

Фармакодинамическое действие, связанное с периндоприлом

Периндоприл активен на всех стадиях гипертензии: легкой, умеренной, или тяжелой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается и в положении лежа и в положении сидя. Антигипертензивная активность после однократной дозы максимальна от 4 до 6 часов и сохраняется в течение 24 часов. Высокая степень остаточного блокирования ангиотензин превращающего фермента через 24 часа составляет приблизительно 80%. У чувствительных пациентов нормальное артериальное давление достигается после месяца лечения и поддерживается без тахифилаксии.

Прекращение приема препарата не вызывает синдрома отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и восстанавливает эластичность основных артериальных стволов, корректирует гистоморфометрические изменения сопротивляемости артерий и вызывает уменьшение гипертрофии левого желудочка. При необходимости дополнение тиазидным диуретиком приводит к дополнительному синергизму.

Комбинация ингибитора ангиотензин превращающего фермента с тиазидным диуретиком снижает риск развития гипокалиемии связанного с приемом диуретика отдельно.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Данные клинических исследований

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) изучили использование ингибиторов АПФ в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET было проведено с участием пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниям и заболеваниями сосудов головного мозга, или сахарным диабетом 2 типа, сопровождавшихся признаками повреждения органов — мишеней.

VA NEPHRON-D исследование было проведено с участием пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

По сравнению с монотерапией эти исследования не показали значимого положительного влияния на функции почек и/или исход сердечно-сусудистых заболеваний и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотонии. В связи с аналогичными фармакодинамическими свойствами эти результаты имеют отношение и к другим иАПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Поэтому иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны одновременно использоваться у больных диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) исследование было предназначено для выявления преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии иАПФ или к блокаторам рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, хронической почечной недостаточностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Инсульт и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний наблюдались чаще в группе пациентов, принимавших алискирен, чем в группе плацебо. Также в группе, принимавшей алискирен, чаще наблюдались нежелательные побочные реакции (гиперкалиемия, гипотензия, почечная дисфункция).

Фармакодинамическое действие, связанное с индапамидом

Индапамид в форме монотерапии оказывает антигипертензивный эффект, который длится в течение 24 часов. Этот эффект возникает в дозе, при которой диуретическая активность минимальна.

Его антигипертензивное действие пропорционально улучшениям эластичности артерий и снижению общего периферического сосудистого сопротивления артериол. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении дозировки тиазидного или тиазидоподобного диуретика антигипертензивный эффект достигает плато, в то время как побочные эффекты препарата продолжают возрастать. Если лечение не эффективно дозировка не должна повышаться.

Кроме того, было показано, что при кратком, умеренном и длительном лечении индапамид не оказывает эффекта на метаболизм липидов: триглицеридов, холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП, не оказывает эффекта на метаболизм углеводов, даже у пациентов с гипертензией и сахарным диабетом.

Фармакодинамическое действие, связанное с розувастатином

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общий холестерин и триглицериды и повышает холестерин ЛПВП. Он также снижает уровень аполипопротеина B (АпоB), холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), холестерина ЛПОНП (ХС ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ ЛПОНП) и увеличивает уровень аполипопротеина А1 (АпоA-I) (см. Таблицу ниже). Кроме того, розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП, а также АпоB/АпоA-I.

Таблица: Зависимость «доза–эффект» у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa и IIb) (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Плацебо Доза 5 мг Доза10 мг Доза 20 мг Доза 40 мг
Количество пациентов 13 17 17 17 18
Хс-ЛПНП -7 -45 -52 -55 -63
Общий Хс -5 -33 -36 -40 -46
Хс-ЛПВП 3 13 14 8 10
ТГ -3 -35 -10 -23 -28
Хс-неЛПВП -7 -44 -48 -51 -60
АпоВ -3 -38 -42 -46 -54
АпоА-I 0 4 4 5 0

Терапевтический эффект достигается в течение одной недели после начала лечения, при этом 90% максимальной величины отклика наблюдается через 2 недели. Как правило, максимальный эффект достигается спустя 4 недели и в дальнейшем поддерживается.
Розувастатин эффективен у взрослых субъектов с гиперхолестеринемией, в сопровождении гипертриглицеридемии или без таковой, независимо от расы, пола или возраста, а также в особых группах пациентов (например, страдающих сахарным диабетом) или у пациентов с семейной гиперхолестеринемией.
Согласно объединенным данным из исследований фазы III, розувастатин продемонстрировал эффективность при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (среднее исходное значение ХС ЛПНП составляло приблизительно 4.8 ммоль/л) вплоть до достижения общепризнанных целевых уровней, рекомендованных Европейским обществом по изучению атеросклероза (EAS; 1998); приблизительно 80% пациентов, получавших лечение с помощью дозы 10 мг, достигли целевых значений EAS, установленных в отношении уровня ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л).
В рамках крупного исследования 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин в дозе от 20 мг до 80 мг по схеме принудительного подбора дозы. В случае всех доз было продемонстрировано благоприятное влияние на липидные параметры и на целевые показатели, предусмотренные стратегией «treatment to target» (корректировка лечения по мере необходимости для достижения поставленной терапевтической цели). После увеличения суточной дозы до 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС ЛПНП снизился на 53%. 33% пациентов достигли целевого уровня ХС ЛПНП, рекомендованного EAS (< 3 ммоль/л).
В открытом исследовании с принудительным подбором дозы проводилась оценка отклика 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией на терапию розувастатином в дозе 20-40 мг. Среднее снижение уровня ХС ЛПНП в пределах общей популяции пациентов составило 22%.
В клинических исследованиях с участием небольшого количества пациентов розувастатин продемонстрировал аддитивную эффективность в снижении уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и в увеличении уровня ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особые указания»).
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (определен как риск по Фрамингемской шкале, составляющий 10% в ближайшие 10 лет), со средним уровнем ХС ЛПНП 4.0 ммоль/л (154.5 мг/дл), однако с субклиническим атеросклерозом (выявлен по показателю толщины интимо-медиального комплекса сонных артерий (CIMT)), были рандомизированы на получение 40 мг розувастатина один раз в сутки либо на получение плацебо в течение 2 лет. Розувастатин значительно замедлил скорость прогрессирования максимального значения CIMT для 12 участков сонных артерий по сравнению с плацебо на -0.0145 мм/год [95% доверительный интервал -0.0196, -0.0093; p <0.0001]. Изменение по сравнению с исходным значением составило -0.0014 мм/год (-0.12%/год (незначимое)) в группе, получавшей розувастатин, и +0.0131 мм/год (1.12%/год (p <0.0001)) в группе, получавшей плацебо. Какая-либо прямая взаимосвязь между снижением CIMT и уменьшением риска развития сердечно-сосудистых явлений так и не была продемонстрирована. Популяция, изучавшаяся в исследовании METEOR, характеризуется низким риском развития ишемической болезни сердца и не является репрезентативной по отношению к целевой популяции пациентов, которым показано лечение розувастатином в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией, которые находятся в группе высокого сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Режим дозирования»).
В исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin [обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование, направленное на оценку розувастатина]) с участием 17 802 мужчин (в возрасте ≥ 50 лет) и женщин (в возрасте ≥ 60 лет) проводилась оценка влияния розувастатина на частоту развития значительных осложнений, характерных для атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.
Участники исследования были рандомизированы на получение плацебо (n = 8901) либо розувастатина 20 мг один раз в сутки (n = 8901); период последующего наблюдения в среднем составлял 2 года.
Уровень холестерина ЛПНП снизился на 45% (p <0.001) в группе, получавшей розувастатин, по сравнению с группой, получавшей плацебо.
В рамках апостериорного анализа подгруппы субъектов с высоким уровнем риска, у которых исходная оценка риска по Фрамингемской шкале составляла > 20% (1558 субъектов), наблюдалось значительное снижение показателя комбинированной конечной точки, включавшей смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания, инсульт и инфаркт миокарда (p = 0.028), при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска для показателя частоты явлений на 1000 пациенто-лет составило 8.8. Показатель общей смертности в данной группе субъектов с высоким уровнем риска не изменился (p = 0.193). В рамках апостериорного анализа подгруппы субъектов с высоким уровнем риска (в целом 9302 субъекта), у которых исходная оценка риска по шкале SCORE составляла ≥5% (экстраполирована для включения субъектов в возрасте старше 65 лет), наблюдалось значительное снижение показателя комбинированной конечной точки, включавшей смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания, инсульт и инфаркт миокарда (p = 0.0003), при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска для показателя частоты явлений составило 5.1 на 1000 пациенто-лет.

Показатель общей смертности в данной группе субъектов с высоким уровнем риска не изменился (p = 0.076).

В исследовании JUPITER 6.6% субъектов, получавших розувастатин, и 6.2% субъектов, получавших плацебо, досрочно прекратили лечение исследуемым препаратом по причине развития нежелательного явления. К наиболее частым нежелательным явлениям, которые привели к досрочному прекращению лечения, относились миалгия (0,3% розувастатин, 0.2% плацебо), боль в животе (0.03% розувастатин, 0.02% плацебо) и сыпь (0.02% розувастатин, 0.03% плацебо). К наиболее частым нежелательным явлениям, частота развития которых была не ниже, чем в группе, получавшей плацебо, относились инфекция мочевыводящих путей (8.7% розувастатин, 8.6% плацебо), назофарингит (7.6% розувастатин, 7.2% плацебо), боль в спине (7.6% розувастатин, 6.9% плацебо) и миалгия (7.6% розувастатин, 6.6% плацебо).

Использование в педиатрической популяции

Нет доступных данных относительно применения препарата Роксатенз-инда у детей.

Фармакокинетика

Связанные с периндоприлом

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь периндоприл быстро всасывается и достигает пика концентрации в течение 1 часа. Период полувыведения составляет 1 час.

Распределение

Объем распределения составляет примерно 0.2 л/кг для несвязанного периндоприлата. Связывание белка периндоприлата с белками плазмы составляет 20%, в основном, с ангиотензинпревращающим ферментом, но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл является пролекарством. 27% принятой дозы периндоприла достигает кровотока в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата периндоприл образует пять неактивных метаболитов. Пик концентрации периндоприлата в плазме достигается через 3-4 часа.

Так как прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а, следовательно, и его биодоступность, то периндоприл терт-бутиламин рекомендуется принимать внутрь один раз в день утром до приема пищи.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой. Конечный период полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Состояние равновесия достигается в течение 4 дней.

Линейность/нелинейность

Было показано, что связь между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме является линейной.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Выведение периндоприлата снижено у пожилых лиц, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Подбор дозы пациентам с почечной недостаточностью зависит от степени нарушения почечной функции (клиренс креатинина). Диализный клиренс периндоприлата равен 70 мл/мин.

Пациенты с циррозом

Кинетика периндоприла меняется у пациентов с циррозом: печеночный клиренс исходной молекулы снижен наполовину. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается и, следовательно, корректировка дозы не требуется (см. разделы «Режим дозирования» и «Особые указания»).

Связанные с индапамидом

Всасывание

Индапамид быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме у человека достигается приблизительно через один час после приема препарата перорально.

Распределение:

Связывание с белками плазмы составляет 79%.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения включает в себя от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Повторный прием препарата не приводит к его накоплению в организме. Выводится главным образом с мочой (70% дозы) и фекалиями (22%) в форме неактивных метаболитов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Связанные с розувастатином

Всасывание

Cmax розувастатина в плазме крови достигается спустя приблизительно 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20%.

Распределение

Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным участком синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связано с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (приблизительно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют о том, что розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома P450. CYP2C9 являлся основным задействованным изоферментом, при этом изоферменты 2C19, 3A4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Главными идентифицированными метаболитами являются N-десметил и лактон. Метаболит N-десметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновая форма считается клинически неактивной. На долю розувастатина приходится более 90% активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включает абсорбированное и неабсорбированное действующее вещество), а остальная часть выделяется с мочой. Приблизительно 5% дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при использовании более высоких доз. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации составляет 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в захвате розувастатина печенью участвует мембранный транспортер OATP-C. Данный транспортный белок играет важную роль в выведении розувастатина печенью.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При применении препарата несколько раз в сутки какие-либо изменения фармакокинетических параметров не наблюдаются.

Возраст и пол

Не наблюдалось какое-либо клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых субъектов. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична или ниже таковой у взрослых добровольцев (см. подзаголовок «Педиатрическая популяция» ниже).

Раса

Фармакокинетические исследования показали приблизительно 2-кратное увеличение медианы AUC и Cmax среди субъектов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с субъектами европеоидной расы; у индийцев наблюдается увеличение медианы AUC и Cmax приблизительно в 1.3 раза. На основании популяционного фармакокинетического анализа не были выявлены какие-либо клинически значимые различия в фармакокинетике между субъектами европеоидной расы и субъектами негроидной расы.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследовании, в котором принимали участие субъекты с нарушением функции почек различной степени, нарушение функции почек легкой или умеренной степени не оказало какого-либо влияния на концентрацию розувастатина или его метаболита N-десметила в плазме крови. У субъектов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови была в 3 раза выше, а метаболита N-десметила — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатина в плазме крови в равновесном состоянии у гемодиализных субъектов были приблизительно на 50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с нарушением функции печени

В исследовании, в котором принимали участие субъекты с нарушением функции печени различной степени, не было продемонстрировано какое-либо увеличение экспозиции розувастатина у субъектов с оценкой 7 или ниже по шкале Чайлда–Пью. Тем не менее, у двух субъектов с оценками 8 и 9 по шкале Чайлда–Пью наблюдалось увеличение системного воздействия не менее, чем в 2 раза по сравнению с субъектами с более низкими оценками по шкале Чайлда–Пью. Отсутствует какой-либо опыт применения препарата у пациентов с оценкой более 9 по шкале Чайлда–Пью.

Генетические полиморфизмы

В фармакокинетике ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, участвуют белки-транспортеры OATP1B1 и BCRP. Для пациентов с генетическими полиморфизмами SLCO1B1 (OATP1B1) и (или) ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Индивидуальные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA ассоциируются с более высокой экспозицией розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Данное специфическое генотипирование не является общепринятым в клинической практике, однако, для пациентов, у которых заведомо имеются данные конкретные типы полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу розувастатина.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетические параметры в педиатрической популяции с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет не изучены в полной мере. В рамках небольшого фармакокинетического исследования розувастатина (в форме таблеток) с участием 18 пациентов детского возраста было продемонстрировано, что экспозиция препарата у пациентов детского возраста сопоставима с экспозицией у взрослых пациентов. Кроме того, полученные результаты свидетельствуют о том, что какое-либо значительное отклонение от дозопропорциональной зависимости не ожидается.

Данные доклинической безопасности

Связанные с периндоприлом/индапамидом

Комбинация периндоприла и индапамида несколько повысила токсичность по сравнению с отдельными компонентами. У крыс увеличения почечной токсичности не наблюдалось, но комбинация вызывала желудочно-кишечную токсичность у собак. Токсическое воздействие на материнский организм, по-видимому, увеличивается у крыс (по сравнению с одним только периндоприлом).

Тем не менее, эти неблагоприятные эффекты проявились при введении доз с очень высокой границей безопасности, по сравнению с используемыми терапевтическими дозами.

Доклинические исследования отдельно с периндоприлом и индапамидом не подтвердили генотоксического, канцерогенного или тератогенного действия субстанций.

Связанные с розувастатином

На основании доклинических данных розувастатина, полученных в рамках традиционных исследований фармакологической безопасности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, какие-либо особые риски для человека не выявлены. Какие-либо конкретные испытания с целью оценки воздействия на hERG (ген специфических калиевых каналов сердца) не проводились. Далее перечислены нежелательные реакции, которые отсутствовали в клинических исследованиях, однако наблюдались у животных при уровнях воздействия препарата, аналогичных таковым в клинических исследованиях: В исследованиях токсичности многократных доз гистопатологические изменения печени, вероятно, обусловленные фармакологическим действием розувастатина, наблюдались у мышей и крыс, а также, в меньшей степени, в желчном пузыре у собак, но не у обезьян. Кроме того, у обезьян и собак наблюдалась тестикулярная токсичность при использовании более высоких доз. Признаки репродуктивной токсичности наблюдались у крыс — отмечались сниженные показатели размера помета, массы помета и выживаемости потомства в случае использования доз, токсичных для материнского организма, при которых показатель системного воздействия был в несколько раз выше уровня терапевтического воздействия.

Показания к применению

— в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется принимаемыми по отдельности периндоприлом, индапамидом и розувастатином в тех же дозах, что и в комбинации для лечения первичной артериальной гипертензии и одного из следующих сопутствующих состояний: первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию), смешанная дислипидемия (тип IIb) или гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Реклама

Режим дозирования

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Роксатенз-инда — 1 таблетка в день, которую желательно принимать утром перед едой.
Комбинированный препарат с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии.

Перед переводом пациента на препарат Роксатенз-инда требуется достичь контроля состояния пациента с помощью стабильных доз отдельных компонентов, которые пациент получает одновременно. Доза препарата Роксатенз-инда должна быть основана на дозах отдельных компонентов комбинации на момент перевода.

Если по какой-либо причине требуется изменить дозу любого из действующих веществ комбинированного препарата (например, диагностировано новое связанное заболевание, наблюдается изменение состояния пациента либо имеет место взаимодействие лекарственных средств), следует вернуться к применению отдельных компонентов с целью определения подходящей дозы.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого и старческого возраста
Препарат назначают после оценки функции почек и реакции со стороны артериального давления.

Пациенты с нарушением функции почек
При нарушении функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) лечение противопоказано. Препарат Роксатенз-инда не подходит для пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется титрование доз отдельных компонентов на индивидуальной основе (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов с клиренсом креатинина большим или равным 60 мл/мин коррекция дозы не требуется.
Обычное медицинское наблюдение включает частый мониторинг уровней креатинина и калия.

Пациенты с нарушением функции печени
При тяжелом нарушении функции печени лечение противопоказано.

Роксатенз-инда противопоказан пациентам с заболеваниями печени в стадии обострения (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с нарушением функции печени умеренной степени изменение дозы не требуется.

Отсутствовало какое-либо увеличение системной экспозиции розувастатина у субъектов с оценкой 7 или ниже по шкале Чайлд–Пью. Тем не менее, повышенная экспозиция наблюдалась у субъектов с оценками 8 и 9 по шкале Чайлд–Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Для таких пациентов следует рассмотреть необходимость проведения оценки функции почек (см. раздел «Особые указания»). Отсутствует какой-либо опыт применения препарата у пациентов с оценкой более 9 по шкале Чайлд–Пью.

Раса

У азиатов наблюдалась повышенная экспозиция (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Генетические полиморфизмы

Известны конкретные типы генетических полиморфизмов, которые могут обуславливать повышение экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Для пациентов, у которых заведомо имеются данные конкретные типы полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 (полипептид, транспортирующий органические анионы 1B1) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы)). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) повышен в том случае, когда розувастатин вводится одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут вызвать увеличение концентрации розувастатина в плазме крови ввиду взаимодействия с данными транспортными белками (например, циклоспорин и определенные ингибиторы протеазы, в том числе комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и (или) типранавиром; см. разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»). По мере возможности следует рассматривать вариант применения альтернативных лекарственных средств, а также, в случае необходимости, следует рассмотреть вариант временного прекращения терапии розувастатином. В случаях, когда применение данных лекарственных средств одновременно с розувастатином является неизбежным, следует провести тщательную оценку пользы/риска сопутствующей терапии, а также рассмотреть необходимость корректировки дозы розувастатина «Лекарственное взаимодействие»).

Педиатрическая популяция

Препарат Роксатенз-инда не следует назначать детям и подросткам, так как эффективность и переносимость препарата для данных категорий пациентов не установлены.

Способ применения

Для приема внутрь.

Побочные действия

Общая оценка безопасности

Чаще всего наблюдались следующие нежелательные реакции:

— связанные с периндоприлом: головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, нарушения зрения, вертиго, звон в ушах, гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, сыпь, мышечные судороги и астения.

— связанные с индапамидом: реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологического характера, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям и макулопапулезная сыпь.

Нежелательные эффекты, которые могут возникнуть при лечении, классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Ниже представлено резюме нежелательных реакций

Класс системы органов MedDRA

Периндоприл:

Инфекции и инвазии: очень редко — ринит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия*; очень редко — агранулоцитоз (см. раздел «Особые указания»), панцитопения, лейкопения, нейтропения (см. раздел «Особые указания»), гемолитическая анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто* — гипогликемия (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»), гиперкалиемия, обратимая при прекращении лечения (см. раздел «Особые указания»); гипонатриемия (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны психики: нечасто — перепады настроения, нарушения сна; очень редко — спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, дисгевзия, парестезии; нечасто* — сонливость, обморок; очень редко — инсульт, возможно вызванный чрезмерной гипотензией у пациентов группы высокого риска (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто* — сердцебиение, тахикардия; очень редко — стенокардия (см. раздел «Особые указания»), аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий), инфаркт миокарда, возможно вызванный чрезмерной гипотензией у пациентов группы высокого риска (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов: часто — гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией) (см. раздел «Особые указания»); нечасто* — васкулит; частота неизвестна — синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы: часто — кашель (см. раздел «Особые указания»), одышка; нечасто — бронхоспазм; очень редко — эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, запор, диспепсия, тошнота, диарея, рвота; нечасто — сухость во рту; очень редко — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд; нечасто — крапивница (см. раздел «Особые указания»), ангионевротический отек (см. раздел «Особые указания»), гипергидроз, реакция фоточувствительности*, пемфигоид*; редко — обострение псориаза*; очень редко — мультиформная эритема.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечные судороги; нечасто* — миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — почечная недостаточность; очень редко — острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения; нечасто* — боль в груди, недомогание, периферический отек, гипертермия.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто*— повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови; редко — повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ферментов печени; очень редко — снижение уровня гемоглобина и гематокрита (см. раздел «Особые указания»).

Травмы, отравления и осложнения процедуры: нечасто*— падение.

Индапамид:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — агранулоцитоз (см. раздел «Особые указания»), апластическая анемия, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (в основном дерматологического характера, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — гипонатриемия (см. раздел «Особые указания»), снижение содержания калия с гипокалиемией, особенно значительное у групп с высоким риском (см. раздел «Особые указания»); очень редко — гиперкальциемия;

Нарушения со стороны нервной системы: редко — головная боль, парестезия; частота неизвестна — обморок, возможность развития печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны органа зрения: частота неизвестна — нарушения зрения, миопия (см. раздел «Особые указания»), нечеткость зрения, хориоидальный выпот.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — вертиго.

Нарушения со стороны сердца: очень редко — аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий); частота неизвестна — желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов: очень редко — гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: редко — запор, тошнота, сухость во рту; нечасто — рвота; очень редко — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатит (см. раздел «Особые указания»); очень редко — нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — макулопапуллезная сыпь; очень редко — крапивница (см. раздел «Особые указания»), ангионевротический отек «Особые указания»), токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; нечасто – пурпура; частота неизвестна – реакции светочувствительности.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна — возможное ухудшение течения имеющейся острой диссеминированной волчанки.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко — усталость.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна — повышение активности ферментов печени, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»).

Розувастатин:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности (в основном дерматологического характера, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям).

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет1.

Нарушения со стороны психики: частота неизвестна — нарушения сна, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; частота неизвестна — периферическая невропатия; очень редко — полинейропатия, потеря памяти.

Нарушения со стороны дыхательной системы: частота неизвестна — кашель (см. раздел «Особые указания»), одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, запор, тошнота; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит (см. раздел «Особые указания»), желтуха..

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, зуд, крапивница (см. раздел «Особые указания»); частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, реакция на лекарственные препараты с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия (включая миозит); редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз, волчаночный синдром, разрыв мышцы; очень редко — артралгия; частота неизвестна — нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывом, иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — гематурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень редко — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения; частота неизвестна — периферический отек.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — повышение концентрации глюкозы в крови; редко — повышение активности ферментов печени.

* Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании результатов клинических испытаний.

1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Были зарегистрированы случаи неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ) при приеме других ингибиторов АПФ. Таким образом, СНС АДГ можно рассматривать как очень редкое, но возможное осложнение, связанное с терапией ингибиторами АПФ, в том числе и периндоприлом.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития нежелательных лекарственных реакций, как правило, является дозозависимой.

Дополнительная информация, относящаяся к розувастатину

Описание выборочных нежелательных реакций
Влияние на почки: Протеинурия, выявленная с помощью тест-полоски и имеющая, главным образом, канальцевое происхождение, наблюдалась у пациентов, получавших лечение розувастатином. Изменение содержания белка в моче от отсутствия или наличия следов до значения ++ и выше наблюдалось у <1% пациентов в определенный момент лечения с помощью дозы 10 мг и 20 мг, а также приблизительно у 3% пациентов, получавших лечение с помощью дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев изменения данного показателя от отсутствия или наличия следов до значения + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев степень выраженности протеинурии снижается либо протеинурия исчезает спонтанно при продолжении терапии. На основании анализа данных из клинических исследований и данных пострегистрационного применения, имеющихся к настоящему времени, не выявлена какая-либо причинно-следственная связь между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия наблюдалась у пациентов, получавших лечение розувастатином; данные клинических исследований свидетельствуют о том, что частота ее развития является низкой.

Влияние на скелетную мускулатуру

Сообщалось о развитии воздействия на скелетную мускулатуру (например, в виде таких явлений, как миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз) с или без острой почечной недостаточности у пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно при использовании доз >20 мг.

Дозозависимое увеличение уровней креатинкиназы (КК) наблюдалось у пациентов, получавших лечение розувастатином; большинство случаев имело легкую степень выраженности, а также носило бессимптомный и временный характер. В случае если уровни креатинкиназы являются повышенными (> 5-кратного ВПН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особые указания»).

Влияние на печень

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, дозозависимое увеличение уровня трансаминаз наблюдалось у небольшого количества пациентов, получавших лечение розувастатином; большинство случаев имело легкую степень выраженности, а также носило бессимптомный и временный характер.

Сообщалось о случаях развития нижеуказанных нежелательных явлений при применении некоторых статинов:

— Нарушение половой функции.

— Единичные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особые указания»).

Частота предоставления сообщений о рабдомиолизе, серьезных явлениях со стороны почек и серьезных явлениях со стороны печени (главным образом о повышенном уровне печеночных трансаминаз) является более высокой в случае приема дозы 40 мг.

Педиатрическая популяция

В рамках 52-недельного клинического исследования увеличение уровня креатинкиназы до > 10-кратного ВПН и мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще у детей и подростков, нежели у взрослых (см. раздел «Особые указания»). В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был аналогичен профилю безопасности у взрослых.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Противопоказания к применению

Связанные с периндоприлом

— гиперчувствительность к периндоприлу или любым другим ингибиторам АПФ;

— ангионевротический отек (отек Квинке), связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ в анамнезе;
— наследственный или идиопатический ангионевротический отёк;
— второй и третий триместры беременности;

— совместный прием Роксатенз-инда с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2) (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Фармакологическое действие»);
— совместный прием с препаратами сакубитрил/валсартан. Прием препарата Роксатенз-инда не должен начинаться ранее 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. также разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Особые указания»);
— экстракорпоральная терапия, приводящая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
— двусторонний обширный стеноз почечной артерии или стеноз почечной артерии одной функционирующей почки (см. раздел «Особые указания»).

Связанные с индапамидом

— гиперчувствительность к индапамиду или любым другим сульфонамидам;

— печеночная энцефалопатия;

— тяжелое нарушение функции печени;

— гипокалиемия;

— как правило, препарат не рекомендуется применять в комбинации с противоаритмическими средствами, вызывающими желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);

— период лактации (см. раздел «Беременность и лактация»).

Связанные с розувастатином

— гиперчувствительность к розувастатину;

— заболевание печени в активной фазе, включая необъяснимое и стойкое увеличение уровня трансаминаз в сыворотке крови, а также увеличение уровня любого показателя трансаминазы в сыворотке крови, значение которого более чем в 3 раза превышает верхний предел нормы (ВПН);

— миопатия;

— сопутствующее применение с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром «Лекарственное взаимодействие»);

— одновременное применение циклоспорина;

— период беременности и грудного вскармливания; препарат также противопоказан женщинам, способным к деторождению, которые не используют надлежащие методы контрацепции.

Связанные с препаратом Роксатенз-инда

— все противопоказания для каждого монокомпонента, как указано выше, должны относиться также к препарату Роксатенз-инда;

— гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав»);

— тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

По причине отсутствия достаточного терапевтического опыта препарат Роксатенз-инда не следует использовать:

— пациентам, проходящим диализ;

— пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью без лечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Роксатенз-инда противопоказан при беременности и грудном вскармливании.

Беременность

Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в первом триместре беременности (см. раздел «Особые указания»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Эпидемиологические данные о риске проявления тератогенности при приеме ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не позволяют сделать окончательное заключение, однако некоторое повышение риска не исключается. Кроме тех случаев, когда невозможно произвести замену ингибиторов АПФ на иную альтернативную терапию, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на терапию лекарственными средствами, у которых профиль безопасности для беременных женщин является хорошо изученным. При наступлении беременности прием ингибитора АПФ должен быть прекращен незамедлительно, и при необходимости назначена иная терапия. При применении ингибиторов АПФ во втором и третьем триместрах беременности установлено проявление фетотоксического действия (нарушение функции почек, олигогидроамниоз, задержка окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). В случае если прием ингибитора АПФ осуществлялся со второго триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ функции почек и костей черепа плода. У новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, необходимо тщательно контролировать АД для предотвращения возможного развития гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Данные по применению индапамида у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности). Продолжительный прием тиазидных диуретиков в третьем триместре беременности может привести к сокращению объема материнской плазмы, а также к уменьшению маточно-плацентарного кровотока, что может стать причиной фето-плацентарной ишемии и задержки роста плода. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния в отношении репродуктивной токсичности (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения индапамида во время беременности.

Женщины, способные к деторождению, должны использовать надлежащие методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск, связанный с ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы, является более значительным, чем выгода подобного лечения во время беременности. В исследованиях на животных был получен ограниченный объем данных, свидетельствующих о репродуктивной токсичности (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). В случае, если во время применения данного препарата пациентка забеременела, лечение следует немедленно прекратить.

Период грудного вскармливания

Роксатенз-инда противопоказан при грудном вскармливании.

Ввиду отсутствия информации о применении периндоприла в период лактации назначение препарата пациентам данной категории не рекомендовано; предпочтительными являются альтернативные виды лечения с установленным профилем безопасности применения во время кормления грудью, особенно новорожденных или недоношенных младенцев.

Данных о проникновении индапамида и его метаболитов в женское молоко недостаточно. Возможно возникновение повышенной чувствительности к производным сульфонамида и гипокалиемии. Нельзя исключить риск для новорожденных и младенцев. Индапамид тесно связан с тиазидными диуретиками, которые при грудном вскармливании ассоциировались со снижением или даже подавлением секреции молока. Может возникнуть гиперчувствительность к сульфонамидным препаратам, гипокалиемия и ядерная желтуха.

Розувастатин выделяется с грудным молоком у крыс. Отсутствуют какие-либо данные, касающиеся выделения препарата с грудным молоком у человека (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Общие указания для периндоприла и индапамида

В исследованиях репродуктивной токсичности выявлено отсутствие влияния на фертильность у самок и самцов крыс (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Влияние на фертильность у человека не предполагается.

Применение при нарушениях функции печени

При тяжелом нарушении функции печени лечение противопоказано.

Роксатенз-инда противопоказан пациентам с заболеваниями печени в стадии обострения (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с нарушением функции печени умеренной степени изменение дозы не требуется.

Применение при нарушениях функции почек

При нарушении функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) лечение противопоказано. Препарат Роксатенз-инда не подходит для пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется титрование доз отдельных компонентов на индивидуальной основе (см. раздел «Особые указания» ).
У пациентов с клиренсом креатинина большим или равным 60 мл/мин коррекция дозы не требуется.
Обычное медицинское наблюдение включает частый мониторинг уровней креатинина и калия.

Особые указания

Литий

Обычно сочетание препаратов лития и комбинации периндоприла и индапамида не рекомендовано (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Нейтропения / агранулоцитоз / тромбоцитопения / анемия

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, возможны случаи развития нейтропении / агранулоцитоза / тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других осложнений нейтропения встречается редко. Периндоприл с предельной осторожностью следует назначать пациентам с коллагенозами, применяющим иммуносупрессивное лечение, лечение аллопуринолом или прокаинамидом или с комбинацией данных осложняющих факторов, особенно при уже существующих нарушениях почечной функции. У таких пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в некоторых случаях не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. В случае назначения периндоприла таким пациентам рекомендовано периодически контролировать количество лейкоцитов; пациенты должны быть проинформированы о том, что при появлении каких-либо признаков инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка) необходимо немедленно обратиться к врачу (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Побочное действие»).

Вазоренальная гипертензия

У пациентов с двусторонним обширным стенозом почечной артерии или стенозом почечной артерии одной функционирующей почки, принимающих ингибиторы АПФ, риск гипотонии и почечной недостаточности повышается (см. раздел «Противопоказания»). Лечение диуретиками может быть одним из способствующих факторов. Снижение функции почек может проявляться в виде незначительных изменений количества креатинина в сыворотке крови, в том числе и у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек

Известны случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани у пациентов, проходивших лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприл. Эти реакции могут наступить в любой момент терапии. В таких случаях следует немедленно прекратить прием препарата и установить соответствующий контроль состояния пациента до подтверждения полного исчезновения симптомов. В случаях, когда отек затрагивает только лицо и губы, его проявления обычно проходят без специального лечения, однако для облегчения симптомов можно применять антигистаминные препараты.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, глотки или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. В таком случае должна быть незамедлительно назначена соответствующая терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0.3 мл — 0.5 мл) и/или меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Установлена более высокая частота встречаемости ангионевротического отека у чернокожих пациентов, получающих ингибиторы АПФ.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не связан с терапией ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека во время приема препаратов этой группы (см. раздел «Противопоказания»).

Редко сообщалось о развитии ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. У этих пациентов наблюдалась боль в животе (как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой); в некоторых случаях не было предшествующего отека лица, и уровень С1-эстеразы был в норме. Данный ангионевротический отек был диагностирован с помощью КТ брюшной полости, ультразвукового исследования или хирургической операции, при этом симптомы проходили после прекращения приема ингибиторов АПФ. Ангионевротический отек кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику у пациентов с болью в животе, принимающих ингибиторы АПФ.

Одновременное применение периндоприла с комбинацией сакубитрил/валсартан противопоказано из-за повышенного риска ангиодистрофии. Прием комбинации сакубитрил/валсартан следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Если лечение комбинацией сакубитрил/валсартан закончено, то прием периндоприла следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы комбинации сакубитрил/валсартан (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственное взаимодействие»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может приводить к увеличению риска возникновения ангионевротического отека (отек дыхательных путей или глотки, с или без нарушения дыхательной функции) (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Необходимо соблюдать осторожность в начале приема рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина у пациентов, уже принимающих ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии стойкой, угрожающей жизни анафилактоидной реакции у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам, склонным к аллергическим реакциям и проходящим курс десенсибилизации; следует избегать назначения препарата пациентам, проходящим иммунотерапию ядами перепончатокрылых насекомых. В случаях, когда пациенту требуется и лечение ингибиторами АПФ, и десенсибилизация, наступление таких реакций можно предотвратить путем временной отмены ингибитора АПФ как минимум за 24 часа до начала курса десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ при проведении ЛПНП–афереза с использованием сульфата декстрана, отмечены редкие случаи развития угрожающих жизни анафилактоидных реакций. Наступление таких реакций можно предотвратить путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза ЛПНП.

Гемодиализ

Известны случаи появления анафилактоидных реакций у пациентов, проходящих гемодиализ с использованием мембран с высокой плотностью потока (например, AN 69®) и одновременно находящихся на лечении ингибиторами АПФ. Таким пациентам следует назначать или применение мембран для диализа другого типа, или прием антигипертензивных препаратов другого класса.

Первичный альдостеронизм

Антигипертензивная терапия путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы обычно оказывается неэффективной для пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, поэтому её использование для этих пациентов не рекомендуется.

Уровень калия
Снижение уровня калия с гипокалиемией является основным риском, связанным с применением тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Следует предотвратить снижение уровня калия (<3.4 ммоль/л) в некоторых группах пациентов с высоким риском, а именно у пациентов пожилого возраста и/или у субъектов с недостаточностью питания, независимо от того, принимают ли они несколько препаратов, у пациентов с циррозом печени, отеками и асцитом, у пациентов с коронарной болезнью и у пациентов с сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия способствует увеличению токсического действия сердечных гликозидов на сердце и риск возникновения аритмий.
Комбинация периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек. Как и в случае применения любого гипотензивного средства в сочетании с диуретиком, следует регулярно выполнять контроль уровня калия в плазме.

Калийсберегающие диуретики, соли калия

Совместное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также солей калия обычно не рекомендуется (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию за счет ингибирования выведения альдостерона. Данный эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Факторы риска гиперкалиемии включают почечную недостаточность, ухудшение функции почек, возраст > 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли или других препаратов, увеличивающих уровень калия в сыворотке (например, гепарин, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) и, особенно, антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензин-рецепторов, ацетилсалициловая кислота в дозе ≥ 3 г/сут, ингибиторы ЦОГ-2 и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), иммуносупрессанты (например циклоспорин или такролимус)). Использование препаратов калия, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей соли, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному увеличению калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может стать причиной серьезных, иногда фатальных аритмий. Если сопутствующее назначение вышеуказанных препаратов считается необходимым, то их прием должен осуществляться с осторожностью и сопровождаться частым мониторингом содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Беременность

Терапию ингибиторами АПФ не следует инициировать во время беременности. Если продолжение терапии ингибитором АПФ не считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные методы лечения, которые имеют установленный профиль безопасности для использования во время беременности. Когда диагностируется беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить, и, при необходимости, следует начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Беременность и лактация»).

Фоточувствительность

Известны случаи проявления реакций фоточувствительности на фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (см. раздел «Побочное действие»). При развитии таких реакций прием препарата рекомендуется прекратить. При необходимости повторного назначения диуретиков следует защищать открытые участки кожи от прямого воздействия солнечных лучей или искусственного УФ излучения.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) лечение противопоказано. Препарат Роксатенз-инда не подходит для пациентов с клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется титрование дозы отдельных компонентов на индивидуальной основе (см. раздел «Режим дозирования»).

У пациентов с артериальной гипертензией без ранее выявленного поражения почек, у которых при биохимическом анализе крови была установлена функциональная почечная недостаточность, лечение следует прекратить. Возобновление лечения возможно либо при приеме низкой дозы препарата, либо только при приеме одного компонента.

При наблюдении таких пациентов обычно выполняют частый контроль уровня калия и креатинина через две недели лечения, а затем каждые два месяца в течение периода терапевтической стабильности. Нарушение функции почек отмечается в основном у пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени или основной почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии. Прием данного препарата обычно не рекомендуется пациентам с билатеральным стенозом почечной артерии или пациентам со стенозом артерии единственной почки.

Протеинурия, выявленная с помощью тест-полоски и имеющая, главным образом, канальцевое происхождение, наблюдалась у пациентов, получавших лечение более высокими дозами розувастатина, в частности, 40 мг, при этом в большинстве случаев она носила временный или прерывистый характер. Было установлено, что протеинурия не является прогностическим фактором острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочное действие»).

Функция почек и диуретики

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики максимально эффективны в тех случаях, когда почечная функция находится в норме или нарушена незначительно (для взрослых пациентов уровень креатинина ниже ≈ 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л). У пожилых пациентов показатели содержания креатинина в плазме должны корректироваться с учетом возраста, массы тела и пола пациента по формуле Кокрофта:

Clcr = (140 – возраст в годах) x масса тела в кг / 0.814 x уровень креатина в плазме в мкмоль/л. Эта формула выведена для пожилых мужчин и может быть адаптирована для женщин путем умножения результата на 0.85.

В начале лечения гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия на фоне приема диуретиков, может приводить к снижению скорости клубочковой фильтрации и сопровождаться повышением концентрации креатинина и мочевины в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не приводит к нежелательным последствиям у пациентов с неизмененной функцией почек, однако у больных с почечной недостаточностью может вызывать ухудшение состояния.

Гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

При пониженном содержании натрия, особенно у пациентов со стенозом почечной артерии, существует риск внезапного падения артериального давления. Поэтому следует проводить систематический анализ для выявления у пациента клинических признаков дефицита воды и электролитов, например, после диареи или рвоты. У таких пациентов необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов в плазме.

В случае выраженной гипотензии может понадобиться внутривенное введение изотонического раствора. Преходящая гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения. После восстановления удовлетворительного объема крови и артериального давления лечение может быть возобновлено либо с более низкой дозировкой лекарственного средства, либо только одним из его компонентов.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в случае сердечной недостаточности, нарушения водно-солевого баланса и др.)

При существенной потере воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками), особенно у пациентов с изначально низким артериальным давлением, при стенозе почечной артерии, застойной сердечной недостаточности или циррозе печени, сопровождающемся отеками и асцитом, происходит выраженная стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Следовательно, угнетение этой системы при приеме ингибиторов АПФ может вызвать (наиболее вероятно при первом приеме лекарственного средства или в течение первых двух недель лечения) резкое падение артериального давления и/или повышение содержания креатинина в плазме, что свидетельствует о функциональной почечной недостаточности. В отдельных, хотя и редких случаях эти симптомы могут развиваться остро и с различным временем начала их появления. В таких случаях лечение периндоприлом может быть возобновлено с более низкой дозы, постепенно ее увеличивая.

Реноваскулярная гипертензия

Лечение реноваскулярной гипертензии осуществляется путем реваскуляризации. Однако применение ингибиторов АПФ может быть благоприятным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих хирургического вмешательства, или при отсутствии возможности такого лечения.

Лечение пациентов с установленным или предполагаемым стенозом почечной артерии комбинацией периндоприл/индапамид следует начинать в условиях стационара.

Стеноз аортального или митрального клапана / гипертрофическая кардиомиопатия

Следует соблюдать осторожность при использовании ингибиторов АПФ у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Кашель

Прием ингибиторов АПФ может вызвать появление сухого кашля, который носит персистирующий характер и исчезает после отмены препарата. Этот симптом может иметь ятрогенную этиологию. Если назначение ингибитора АПФ является предпочтительным, то следует рассмотреть возможность продолжения лечения.

Интерстициальное заболевание легких

Сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии (см. раздел «Побочное действие»). Первичные симптомы могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (патологическая усталость, снижение массы тела и лихорадка). Если имеется подозрение на то, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Печеночная недостаточность

В редких случаях терапия ингибиторами АПФ сопровождалась синдромом, который начинался с холестатической желтухи, прогрессировал до фульминантного некроза печени и (иногда) заканчивался летальным исходом. Механизм этого синдрома не известен. Пациенты, получающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибиторов АПФ и пройти тщательное медицинское обследование (см. раздел «Побочное действие»).

Печеночная энцефалопатия

При нарушении функции печени тиазидные диуретики и тиазидоподобные диуретики могут приводить к развитию печеночной энцефалопатии. В таком случае следует немедленно прекратить прием диуретиков.

Уровень натрия

Необходимо контролировать уровень натрия до начала приема индапамида, а затем через равные промежутки времени. Любое лечение диуретиками может привести к снижению уровня натрия, что может иметь серьезные последствия. Первоначально снижение уровня натрия может протекать бессимптомно, поэтому необходимо выполнять анализ на регулярной основе. Чаще следует проводить проверку у пациентов пожилого возраста и у пациентов с циррозом печени (см. разделы «Побочное действие» и «Передозировка»).

Гипонатриемия с гиповолемией может являться причиной дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлорида может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень такого действия незначительны.

Удлинение интервала QT

К группе повышенного риска относятся также пациенты с врожденным или ятрогенным увеличением интервала QT. Гипокалиемия, как и брадикардия, является фактором риска для развития серьезных нарушений сердечного ритма, особенно желудочковой тахикардии типа «пируэт», которые могут привести к летальному исходу.

Во всех описанных случаях следует регулярно контролировать уровень калия. Первое определение содержания калия в плазме необходимо провести в течение первой недели после начала лечения. В случае снижения уровня калия необходимо провести коррекцию.

Содержание кальция

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция с мочой, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. Значительное повышение уровня кальция может быть следствием скрытого гиперпаратиреоза. В этом случае лечение следует прекратить, пока не будет исследована функция паращитовидной железы.

Мочевая кислота

Приступы подагры могут участиться у пациентов с гиперурикемией.

Пожилые пациенты

Перед началом лечения следует оценить функцию почек и уровень калия. Во избежание резкого снижения артериального давления начальную дозу препарата подбирают в зависимости от степени снижения артериального давления, особенно в случае нарушения водно-электролитного баланса.

Пациенты с установленным атеросклерозом

Риск гипотензии существует у всех пациентов, но особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов с ишемической болезнью сердца или недостаточностью мозгового кровообращения. Лечение следует начинать с низких доз.

Пациенты, страдающие сахарным диабетом

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия) лечение следует начинать под наблюдением врача с уменьшенной начальной дозы препарата.

Следует контролировать уровень гликемии у пациентов с сахарным диабетом, ранее получавших пероральные противодиабетические препараты или инсулин, а именно в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что статины как класс препаратов обуславливают увеличение уровня глюкозы в крови, а у некоторых пациентов, для которых существует высокий риск возникновения диабета в будущем, статины могут привести к развитию гипергликемии такого уровня, при котором необходимо проведение надлежащей сахароснижающей терапии. Тем не менее, данный риск компенсируется за счет снижения сосудистого риска посредством применения статинов и, таким образом, не должен являться основанием для прекращения терапии статинами. Для пациентов, находящихся в зоне риска (уровень глюкозы натощак 5.6–6.9 ммоль/л, ИМТ (индекс массы тела) >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия), следует осуществлять клинический и биохимический мониторинг в соответствии с национальными руководящими документами.

В исследовании JUPITER сообщалось о том, что общая частота развития сахарного диабета составляла 2.8% в группе, получавшей розувастатин, и 2.3% в группе, получавшей плацебо, главным образом, среди пациентов, у которых уровень глюкозы в крови натощак находился в пределах 5.6–6.9 ммоль/л.

Уровень глюкозы в крови

Важно контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно когда уровень калия низкий.

Сердечная недостаточность/острая сердечная недостаточность

У пациентов с выраженной сердечной недостаточностью (степень IV) или у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (опасность спонтанного повышения уровня калия) лечение следует начинать с низких доз и под контролем врача. Пациенты с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не должны прекращать лечение бета-блокаторами: ингибитор АПФ следует принимать совместно с бета-блокаторами.

Расовая принадлежность

Как и в случае применения других ингибиторов АПФ, периндоприл, судя по всему, менее эффективен в снижении артериального давления у афроамериканцев, чем у представителей других рас, возможно, в связи с более высоким показателем распространения низких уровней ренина у афроамериканцев.

В фармакокинетических исследованиях продемонстрирован увеличенный показатель воздействия розувастатина на азиатов по сравнению с субъектами европеоидной расы (см. раздел «Режим дозирования», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Хирургические вмешательства / анестезия

Ингибиторы АПФ могут спровоцировать падение артериального давления при проведении анестезии, особенно если используемый анестетик обладает гипотензивным действием. Поэтому лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, такими как периндоприл, рекомендуется, по возможности, прекратить за один день до проведения хирургической операции.

Спортсмены

Препарат содержит активное вещество, которое может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфаниламиды и производные сульфонамида могут вызывать идиосинкразию, приводящую к хориоидальному выпоту с нарушением поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Острая закрытоугольная глаукома без лечения может привести к перманентной потере зрения. Первичное лечение состоит в прекращении применении препарата как можно скорее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется оперативное медикаментозное или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе.

Влияние на скелетную мускулатуру

Сообщалось о влиянии на скелетную мускулатуру (например, миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз) у пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно при использовании доз >20 мг. В очень редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы. Вероятность фармакодинамического взаимодействия не может быть исключена (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»), в связи с чем следует соблюдать осторожность при комбинированном применении данных препаратов. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота предоставления сообщений о рабдомиолизе, связанном с розувастатином, в условиях пострегистрационного применения является более высокой в случае дозы 40 мг.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии альтернативной причины увеличения уровня креатинкиназы, поскольку это может исказить интерпретацию результатов. В случае если уровни креатинкиназы значительно увеличены в исходный момент времени (> 5-кратного ВПН), в течение 5–7 дней следует провести подтверждающий анализ. Если результаты повторного анализа свидетельствуют о том, что исходный уровень креатинкиназы составляет > 5-кратного ВПН, лечение начинать не следует.

Перед лечением розувастатином

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует соблюдать осторожность при назначении розувастатина пациентам, у которых имеются факторы, предрасполагающие к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

— нарушение функции почек;

— гипотиреоз;

— наличие наследственных мышечных нарушений в личном или семейном анамнезе;

— наличие в анамнезе мышечных токсических реакций, обусловленных применением другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата;

— злоупотребление алкоголем;

— возраст >70 лет;

— ситуации, которые могут привести к увеличению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Режим дозирования», «Лекарственное взаимодействие» и «Фармакокинетика»);

— сопутствующее применение фибратов.

Для таких пациентов следует провести оценку риска с учетом возможной пользы лечения; кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг. В случае если уровни креатинкиназы значительно увеличены в исходный момент времени (> 5-кратного ВПН), лечение начинать не следует.

Во время лечения

Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о необъяснимых мышечных болях, слабости или спазмах, особенно если данные явления имеют место на фоне плохого самочувствия или лихорадки. Следует выполнить измерение уровня креатинкиназы у таких пациентов. Терапию следует прекратить в том случае, если уровни креатинкиназы заметно увеличены (> 5-кратного ВПН) или если мышечные симптомы являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни креатинкиназы составляют ≤ 5-кратного ВПН). В случае если симптомы разрешаются, а уровень креатинкиназы возвращается к нормальному, следует рассмотреть вариант возобновления терапии розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы с использованием наименьшей дозы, осуществляя при этом тщательный мониторинг. Необходимость в проведении планового мониторинга уровней креатинкиназы у бессимптомных пациентов отсутствует. Сообщалось об очень редких случаях развития иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Для клинической картины ИОНМ характерны слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на отмену лечения статинами.

В клинических исследованиях с участием небольшого количества пациентов, которые получали розувастатин и сопутствующую терапию, не были получены какие-либо доказательства увеличения частоты возникновения явлений со стороны скелетной мускулатуры. Тем не менее, наблюдалось увеличение частоты развития миозита и миопатии у пациентов, которые получали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с производными фибровой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии в случае его применения одновременно с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, комбинированное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Следует провести тщательную оценку выгоды дальнейшей корректировки уровня липидов посредством комбинированного применения розувастатина и фибратов или ниацина с учетом потенциальных рисков применения подобных комбинаций. Дозы розувастатина 30 мг и 40 мг противопоказаны при сопутствующем применении фибрата (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Побочное действие»).

Розувастатин не следует назначать пациентам с острым и серьезным нарушением, которое указывает на миопатию или предрасполагает к развитию почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения; неконтролируемые припадки).

Препарат Роксатенз-инда не должен применяться совместно с системными формами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения приема фузидовой кислоты. Для тех пациентов, у которых применение системной фузидовой кислоты считается принципиально необходимым, терапию статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая несколько случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае развития у них любых симптомов, которые характеризуются мышечной слабостью, болями или болезненной чувствительностью.

Терапия статинами может быть возобновлена спустя семь дней после введения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, решение о совместном применении препарата Роксатенз-инда и фузидовой кислоты следует принимать только в индивидуальном порядке под тщательным медицинским наблюдением.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, свидетельствующие о том, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, двойная блокада РААС посредством комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Фармакологическое действие»).

Если терапия на основе двойной блокады считается абсолютно необходимой, ее следует осуществлять исключительно под наблюдением специалиста, а также при условии проведения частого и тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Не следует одновременно назначать ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у субъектов, получающих розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром. Следует принимать во внимание пользу липидоснижающей терапии розувастатином у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, и риск увеличения концентраций розувастатина в плазме крови в момент начала терапии розувастатином и при повышении его дозы у пациентов, получающих лечение ингибиторами протеазы. Сопутствующее применение ингибиторов протеазы не рекомендуется, если только не проведена корректировка дозы розувастатина (см. разделы «Режим дозирования» и «Лекарственное взаимодействие»).

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и реакцию на лекарственные препараты с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могли быть опасными для жизни или фатальными. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и находиться под тщательным наблюдением. При появлении признаков и симптомов, указывающих на данную реакцию, прием препарата Роксатенз-инда следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Если при приеме Роксатенз-инда у пациента развились тяжелые реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона или DRESS-синдром, нельзя больше когда-либо возобновлять прием препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Роксатенз-инда не оказывает непосредственного влияния на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами. Однако у некоторых пациентов, особенно в начале лечения или при сочетании с другими гипотензивными средствами, препарат может вызвать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления.

Исследования влияния розувастатина на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводились. Тем не менее, исходя из фармакодинамических свойств, маловероятно, что розувастатин может оказать влияние на данную способность. При вождении транспортных средств или управлении механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникать головокружение. Как следствие, способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами может быть нарушена.

Данные доклинической безопасности

Связанные с периндоприлом/индапамидом

Комбинация периндоприла и индапамида несколько повысила токсичность по сравнению с отдельными компонентами. У крыс увеличения почечной токсичности не наблюдалось, но комбинация вызывала желудочно-кишечную токсичность у собак. Токсическое воздействие на материнский организм, по-видимому, увеличивается у крыс (по сравнению с одним только периндоприлом).

Тем не менее, эти неблагоприятные эффекты проявились при введении доз с очень высокой границей безопасности, по сравнению с используемыми терапевтическими дозами.

Доклинические исследования отдельно с периндоприлом и индапамидом не подтвердили генотоксического, канцерогенного или тератогенного действия субстанций.

Связанные с розувастатином

На основании доклинических данных розувастатина, полученных в рамках традиционных исследований фармакологической безопасности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, какие-либо особые риски для человека не выявлены. Какие-либо конкретные испытания с целью оценки воздействия на hERG (ген специфических калиевых каналов сердца) не проводились. Далее перечислены нежелательные реакции, которые отсутствовали в клинических исследованиях, однако наблюдались у животных при уровнях воздействия препарата, аналогичных таковым в клинических исследованиях: В исследованиях токсичности многократных доз гистопатологические изменения печени, вероятно, обусловленные фармакологическим действием розувастатина, наблюдались у мышей и крыс, а также, в меньшей степени, в желчном пузыре у собак, но не у обезьян. Кроме того, у обезьян и собак наблюдалась тестикулярная токсичность при использовании более высоких доз. Признаки репродуктивной токсичности наблюдались у крыс — отмечались сниженные показатели размера помета, массы помета и выживаемости потомства в случае использования доз, токсичных для материнского организма, при которых показатель системного воздействия был в несколько раз выше уровня терапевтического воздействия.

Передозировка

Симптомы

Наиболее вероятной нежелательной реакцией в случае передозировки является гипотензия, иногда сопровождающаяся тошнотой, рвотой, мышечными судорогами, головокружением, сонливостью, нарушением сознания, олигурией, которая может усугубиться до анурии (вследствие гиповолемии). Возможны нарушения водно-электролитного баланса (низкое содержание натрия и калия).

Лечение

В случае передозировки специальное лечение отсутствует. Проводят симптоматическое лечение пациента; при необходимости используют поддерживающие меры. Первые меры, которые необходимо предпринять, заключаются в быстром выведении проглатываемого (-ых) продукта (-ов) путем промывания желудка и/или введения активированного угля, затем следует восстановить водно-электролитный баланс в специализированном учреждении до нормального состояния. Если развивается явная гипотензия, то пациент должен быть помещен в положении лежа на спине с опущенной головой. При необходимости можно выполнить внутривенную инфузию изотонического физиологического раствора или иного подходящего раствора. Следует осуществлять наблюдение функции печени и уровня креатинкиназы.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть подвергнут процессу диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). В отношении розувастатина, польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Лекарственное взаимодействие

Общие для периндоприла и индапамида
Одновременное применение не рекомендуется
Литий: отмечены случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и случаи токсичности при комбинированном назначении лития и ингибиторов АПФ. Сопутствующий прием тиазидных диуретиков может способствовать повышению уровня лития и усиливать риск развития литиевой токсичности, развившихся на фоне приема ингибиторов АПФ. Совместный прием комбинации периндоприла с индапамидом и препаратов лития не рекомендуется, но если он необходим, то следует проводить тщательный контроль содержания лития в сыворотке крови (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение, требующее особой осторожности
Баклофен: потенцирование антигипертензивного эффекта. Следует осуществлять контроль артериального давления и функции почек, а также, при необходимости, проводить корректировку дозы антигипертензивного средства.
Нестероидные противовоспалительные препараты (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах): одновременное применение ингибиторов АПФ с нестероидными противовоспалительными препаратами (ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может стать причиной снижения гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС также повышает риск нарушения функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а также рекомендовано осуществлять контроль функции почек до и после начала совместного лечения.
Одновременное применение, требующее некоторой осторожности
Имипрамино–подобные антидепрессанты (трициклические), нейролептики: усиление гипотензивного эффекта и повышение риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
Связанные с периндоприлом
Данные клинических испытаний показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой побочных эффектов, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение почечной функции (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с использованием одного препарата, воздействующего на РААС (см разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакологическое действие»).
Лекарственные средства, провоцирующие развитие гиперкалиемии
Некоторые лекарственные препараты или терапевтические группы лекарственных препаратов могут повысить вероятность развития гиперкалиемии: алискирен, калиевые соли, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин и такролимус, триметоприм. Комбинированный прием этих препаратов повышает риск возникновения гиперкалиемии.
Совместное применение противопоказано:
Алискирен: у пациентов, страдающих сахарным диабетом или почечной недостаточностью, повышается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения почечной функции, развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Экстракорпоральные методы лечения: Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация через некоторые типы высокопроницаемых мембран (например, мембраны из полиакрилонитрила), и методы афереза липопротеинов низкой плотности с декстан-сульфатом противопоказаны вследствие повышенного риска развития анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение требуется, то следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или другого класса антигипертензивного средства.
Сакубитрил/валсартан: Одновременное применение ингибиторов АПФ с комбинацией сакубитрил/валсартан противопоказано, поскольку возможно повышение риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Совместное применение не рекомендуется:
Алискирен: у пациентов, не страдающих сахарным диабетом или почечной недостаточностью, повышается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения почечной функции, развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (см. раздел «Особые указания»).
Комбинированная терапия ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина: в литературных данных указывается, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органа-мишени комбинированная терапия ингибитором АПФ и блокатором ангиотензиновых рецепторов сопровождается более высокой частотой развития гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения почечной функции (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с приемом одного препарата, воздействующего на ренинангиотензин-альдостероновую систему. Двойная блокада (например, путем комбинирования ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться отдельно взятыми случаями и сопровождаться тщательным мониторингом почечной функции, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особые указания»).

Эстрамустин: риск усиления нежелательных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоотек).
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, по отдельности или в комбинации), добавки калия или калийсодержащие соли: хотя уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих периндоприл, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики, например, спиронолактон, триамтерен или амилорид, добавки калия или калийсодержащие заменители соли могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке. Следует также соблюдать осторожность при одновременном назначении периндоприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм / сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, такой как амилорид. Поэтому комбинация периндоприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если сопутствующее использование назначено в случае документированной гипокалиемии, их следует использовать с осторожностью и с частым мониторингом уровня калия в сыворотке крови.
Котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол): повышенный риск гиперкалиемии (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение, требующее особой осторожности
Противодиабетические средства (инсулин, гипогликемические сульфаниламиды (при приеме с каптоприлом и эналаприлом): эпидемиологические исследования показали, что комбинированный прием ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулины, пероральные гипогликемические препараты) может привести к усилению гипогликемического действия с риском наступления гипогликемии. Наступление таких событий наиболее вероятно в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.
Диуретики без калийсберегающих свойств: у пациентов, принимающих диуретики, особенно у пациентов с пониженным ОЦК или дефицитом солей, может наблюдаться значительное снижение артериального давления в начале терапии ингибитором АПФ. Вероятность гипотензивного эффекта может быть снижена путем прекращения приема диуретиков, повышения ОЦК или потребления соли перед началом терапии периндоприлом в низкой дозе с ее последующим постепенным увеличением.
При артериальной гипертензии, когда предшествующая терапия диуретиками могла вызвать понижение солей/ОЦК, прием диуретика должен быть прекращен до начала применения ингибитора АПФ (в этом случае может быть повторно введен не калийсберегающий диуретик), либо прием ингибитора АПФ начинают с низкой дозировки и постепенно увеличивают.
При застойной сердечной недостаточности, требующей приема диуретиков, прием ингибитора АПФ следует начинать с очень низкой дозы, по возможности после предварительного снижения дозы сопутствующего диуретика без калийсберегающих свойств. Во всех случаях в течение первых нескольких недель после начала терапии ингибитором АПФ необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек (уровень креатинина).
Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон): при приеме эплеренона или спиронолактона в дозах от 12.5 мг/сутки до 50 мг/сутки и низких доз ингибиторов АПФ.
При лечении сердечной недостаточности класса II-IV (по классификации NYHA) с фракцией выброса 40%, с предшествующей терапией ингибиторами АПФ и петлевыми диуретиками существует риск развития гиперкалиемии с потенциальным летальным исходом, особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению данной комбинации препаратов. Прежде чем назначать данную комбинацию препаратов, следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности у пациента.

В течение первого месяца терапии один раз в неделю, а затем один раз в месяц рекомендуется проводить мониторинг калиемии и креатинемии.
Рацекадотрил: известно, что ингибиторы АПФ (например, периндоприл) могут вызывать отек Квинке. Этот риск повышается при одновременном применении с рацекадотрилом (средство для лечения острой диареи).
Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): одновременное применение ингибиторов мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) повышает риск отека Квинке (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение, требующее некоторой осторожности
Гипотензивные и сосудорасширяющие препараты: комбинированный прием этих препаратов может привести к усилению гипотензивного эффекта периндоприла. Сопутствующий прием нитроглицерина и других нитратов или других сосудорасширяющих средств может привести к дальнейшему снижению артериального давления.
Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное применение этих препаратов с ингибиторами АПФ может увеличить риск развития лейкопении.
Анестетики: ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивный эффект некоторых анестезирующих средств.
Препараты золота: в редких случаях были отмечены нитритоидные реакции (симптомы: гиперемия лица, тошнота, рвота и гипотензия) у пациентов, получающих инъекционные препараты золота (ауротиомалат натрия) и ингибиторы АПФ, в том числе периндоприл.
Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, повышается риск развития ангионевротического отека вследствие снижения активности дипептидилпептидазы IV (ДПП-1У), связанного с приемом глиптинов.
Симпатомиметики: симпатомиметики могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.
Циклоспорин: гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется мониторинг калия в сыворотке.
Гепарин: гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется мониторинг калия в сыворотке.
Связанные с индапамидом
Одновременное применение, требующее особой осторожности
Препараты, вызывающие желудочковую тахикардию типа «пируэт»: из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном назначении индапамида и препаратов, вызывающих желудочковую тахикардию типа «пируэт», таких как: противоаритмические вещества класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); противоаритмические вещества класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилий, соталол); некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид); другие вещества, такие как бепридил, цисаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует проводить профилактику гипокалиемии, при необходимости — осуществлять коррекцию и контролировать интервал QT на ЭКГ.
Препараты, снижающие уровень калия: амфотерицин B (в/в путь введения), глюко- и минералокортикоиды (системный путь введения), тетракозактид, стимулирующие слабительные средства увеличивают риск снижения уровня калия (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия, в случае необходимости — проведение коррекции. Особое внимание следует уделять пациентам, получающим сердечные гликозиды. Следует применять нестимулирующие слабительные средства.
Сердечные гликозиды: низкий уровень калия может усиливать токсическое действие сердечных гликозидов. Следует контролировать содержание калия и показатели ЭКГ; при необходимости лечение должно быть пересмотрено.
Одновременное применение, требующее некоторой осторожности
Метформин: лактоацидоз за счет приема метформина, вызываемый возможной функциональной почечной недостаточностью, связан с диуретиками и в особенности «петлевыми» диуретиками. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.
Йодсодержащие контрастные средства: в случае дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащего контрастного средства в высоких дозах. Перед назначением йодсодержащих препаратов следует провести регидратацию.
Препараты (соли) кальция: риск повышения содержания кальция вследствие снижения его экскреции с мочой.
Циклоспорин, такролимус: риск повышения уровня креатинина в плазме без изменения уровня циркулирующего циклоспорина, даже в случае отсутствия снижения содержания воды и электролитов.
Кортикостероиды, тетракозактид (системный путь введения): уменьшают гипотензивное действие (задержка соли и воды, вызванная действием кортикостероидов).

Связанные с розувастатином
Влияние совместно назначаемых лекарственных средств на розувастатин
Ингибиторы транспортного белка: розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая транспортер печеночного захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Применение розувастатина одновременно с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами данных транспортных белков, может привести к увеличению концентраций розувастатина в плазме крови, а также повысить риск развития миопатии (см. разделы «Режим дозирования», «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие», Таблица ниже).

Циклоспорин: во время сопутствующей терапии розувастатином и циклоспорином значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше значений, наблюдавшихся у здоровых добровольцев (см. Таблицу ниже). Розувастатин противопоказан пациентам, получающим сопутствующее лечение циклоспорином (см. раздел«Противопоказания»). Одновременное введение не оказало влияния на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы: хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибитора протеазы может привести к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. Таблицу ниже). Например, в фармакокинетическом исследовании совместное введение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, включающего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), здоровым добровольцам ассоциировалось с приблизительно трехкратным и семикратным увеличением показателей AUC и Cmax розувастатина в равновесном состоянии соответственно. Вариант совместного применения розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может быть рассмотрен после тщательной оценки возможности корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. см. разделы «Режим дозирования», «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие», Таблицу ниже).
Гемфиброзил и другие липидоснижающие препараты: совместное применение розувастатина и гемфиброзила привело к 2-кратному увеличению показателей Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»).
Принимая во внимание данные отдельных исследований взаимодействия, какое-либо взаимодействие с фенофибратом, значимое с фармакокинетической точки зрения, не ожидается, однако может иметь место взаимодействие фармакодинамического характера. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут.) ниацина (никотиновая кислота) увеличивают риск развития миопатии при введении одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, по причине того, что они способны провоцировать развитие миопатии в случае их применения в виде монотерапии. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны при сопутствующем применении фибрата (см. раздел «Особые указания»). Данные пациенты также должны начинать лечение с дозы 5 мг.
Эзетимиб: совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба привело к 1.2-кратному увеличению AUC розувастатина у субъектов с гиперхолестеринемией (Таблица ниже). Тем не менее, фармакодинамическое взаимодействие (в контексте нежелательных явлений) между розувастатином и эзетимибом не может быть исключено (см. раздел «Особые указания»).
Антациды: одновременное введение розувастатина и антацидной суспензии, содержащей алюминия гидроксид и магния гидроксид, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Данный эффект был нивелирован при введении антацида спустя 2 часа после введения розувастатина. Клиническая значимость данного вида взаимодействия не изучалась.
Эритромицин: совместное применение розувастатина и эритромицина привело к снижению AUC розувастатина на 20% и к снижению Cmax розувастатина на 30%. Данное взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника, которое вызвано введением эритромицина.
Ферменты семейства цитохрома P450: результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов семейства цитохрома P450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для данных изоферментов. Таким образом, лекарственное взаимодействие, вызванное метаболизмом, опосредованным цитохромом P450, не ожидается. Какое-либо клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.
Тикагрелор: тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и может повлиять на выведение розувастатина почками, увеличивая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях совместное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контроль функции почек и КФК.
Взаимодействие, при котором требуется корректировка дозы розувастатина (см. также Таблицу ниже): В случаях, когда необходимо введение розувастатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые обуславливают увеличение экспозиции розувастатина, следует скорректировать дозу розувастатина. Лечение начинают с дозы 5 мг розувастатина один раз в сутки, если ожидается увеличение экспозиции (AUC) приблизительно в 2 раза или больше. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемый уровень экспозиции розувастатина не превысил уровень экспозиции, который наблюдается при применении суточной дозы 40 мг розувастатина, вводимого без взаимодействующих лекарственных средств: например, доза 20 мг розувастатина совместно с гемфиброзилом (1.9-кратное увеличение) и доза 10 мг розувастатина совместно с комбинацией атазанавир/ритонавир (3.1-кратное увеличение).
Если наблюдается увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг.

Таблица: Влияние совместно назначаемых лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) согласно опубликованным результатам клинических исследований

2-кратное или более чем 2-кратное увеличение AUC розувастатина
Схема дозирования взаимодействующего препарата Схема дозирования розувастатина (мг) Изменение AUC* розувастатина
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 7.4 раза
Циклоспорин от 75 мг BID до 200 мг BID, 6 месяцев 10 мг OD, 10 дней ↑ в 7.1 раза
Даролутамид 600 мг BID, 5 дней 5 мг, разовая доза ↑ в 5.2 раза
Регорафениб 160 мг, OD, 14 дней 5 мг, разовая доза ↑ в 3.8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг OD, 8 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 3.1 раза
Велпатасвир 100 мг OD 10 мг, разовая доза ↑ в 2.7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/Ритонавир 100 мг OD/дазабувир 400 мг BID, 14 дней 5 мг, разовая доза ↑ в 2.6 раза
Гразопревир 200 мг/эльбасвир 50 мг OD, 11 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 2.3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг OD, 7 дней 5 мг OD, 7 дней ↑ в 2.2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг BID, 17 дней 20 мг OD, 7 дней ↑ в 2.1 раза
Клопидогрел 300 мг нагрузочная доза, затем 75 мг спустя 24 ч
Гемфиброзил 600 мг BID, 7 дней
20 мг, разовая доза

80 мг, разовая доза

↑ в 2.0 раза
↑ в 1.9 раза
Менее чем 2-кратное увеличение AUC розувастатина
Элтромбопаг 75 мг OD, 5 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 1.6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг BID, 7 дней 10 мг OD, 7 дней ↑ в 1.5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг BID, 11 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 1.4 раза
Дронедарон 400 мг BID Не применимо ↑ в 1.4 раза
Итраконазол 200 мг OD, 5 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 1.4 раза**
Эзетимиб 10 мг OD, 14 дней 10 мг OD, 14 дней ↑ в 1.2 раза**
Снижение AUC розувастатина
Эритромицин 500 мг QID, 7 дней 80 мг, разовая доза ↓ 20%
Байкалин 50 мг TID, 14 дней 20 мг, разовая доза ↓ 47%

* Данные, указанные в виде изменения в количество раз, отражают простое соотношение между совместным применением препаратов и монотерапией розувастатином. Данные, указанные в виде процентного (%) изменения, отражают процентную разницу по сравнению с монотерапией розувастатином. Увеличение обозначается как «↑», снижение как «↓».

**Было проведено несколько исследований взаимодействия с использованием различных доз розувастатина; в таблице указан наиболее значимый показатель.

OD = один раз в сутки; BID = два раза в сутки; TID = три раза в сутки; QID = четыре раза в сутки.

Следующие лекарственные препараты/комбинации не оказали клинически значимого влияния на AUC розувастатина при одновременном применении: Алеглитазар 0.3 мг при приеме 7 дней; Фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; Флуконазол 200 мг, прием внутрь 11 дней; Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; Кетоконазол 200 мг 7 дней два раза в день; Рифампицин 450 мг, прием внутрь 7 дней; Силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на совместно вводимые лекарственные средства

Антагонисты витамина K: как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение с помощью антагонистов витамина K (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), может привести к увеличению международного коэффициента нормализации (МКН). Отмена розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению показателя МКН. В таких случаях целесообразно осуществлять надлежащий мониторинг показателя МКН.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ЗГТ): cовместное применение розувастатина и перорального контрацептива привело к увеличению показателя AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Подобное увеличение уровней в плазме следует учитывать при подборе дозы перорального контрацептива. Отсутствуют какие-либо фармакокинетические данные в отношении субъектов, одновременно получающих розувастатин и ЗГТ, в связи с чем аналогичный эффект не может быть исключен. Тем не менее, данная комбинация широко использовалась у женщин в рамках клинических исследований и характеризовалась хорошей переносимостью.

Другие лекарственные средства

Дигоксин: cогласно данным отдельных исследований взаимодействия, какое-либо клинически значимое взаимодействие с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота: риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен в случае применения системной фузидовой кислоты одновременно со статинами. Механизм данного взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический либо сочетание двух) по-прежнему неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая несколько случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих данную комбинацию.

В случае если необходимо лечение системной фузидовой кислотой, терапию розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особые указания».

Педиатрическая популяция

Степень взаимодействия для педиатрической популяции неизвестна.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача *.

* Включен в перечень препаратов, реализуемых без рецепта врача согласно Постановления МЗ РБ №27 от 9 февраля 2023г.

Срок годности препарата

Срок годности: 3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость: не применимо.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним.

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Контакты для обращений


КРКА д.д., представительство, (Словения)

КРКА д.д.

Представительство АО «KRKA, d.d., Novo mesto» (Словения) в Беларуси

220114 Минск, ул. Филимонова 25Г, оф. 315, 3 этаж
Тел/факс: (375-740) 740-92-30

E-mail: info.by@krka.biz


Способ применения и дозировка

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки, предпочтительно утром, перед приемом пищи. Комбинированный препарат с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии. При переходе на лечение препаратом Роксатенз-инда необходимо достичь адекватного контроля состояния пациента при одновременном приеме постоянных доз монопрепаратов. Доза препарата Роксатенз-инда должна определяться дозами монопрепаратов, входящих в состав фиксированной комбинации в момент перехода. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола. Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и степень снижения АД. Нарушение функции почек У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) применение препарата Роксатенз-инда противопоказано. У пациентов с КК < 60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов, входящих в состав препарата Роксатенз-инда (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с КК 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. На фоне терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови. Нарушение функции печени Препарат Роксатенз-инда противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»). При умеренно выраженной печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). У таких пациентов следует оценить функцию почек (см. раздел «Особые указания»). Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Этнические группы У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Генетический полиморфизм Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Пациентам, у которых установлены такие типы полиморфизма, рекомендуется применять более низкие суточные дозы розувастатина. Сопутствующая терапия Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении розувастатина с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность коррекции его дозы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). Дети Безопасность и эффективность применения препарата Роксатенз-инда у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Применение препарата Роксатенз-инда противопоказано у пациентов младше 18 лет.

Состав

Ядро Действующие вещества: Индапамид 1,250 мг Периндоприла эрбумин 4,000 мг Розувастатин кальция 20,790 мг, эквивалентно розувастатину 20,000 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон, тип А, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат Оболочка пленочная: Пленкообразующая смесь 2: поливиниловый спирт, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид черный (Е172)

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственные средства

Показания

Препарат Роксатенз-инда показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется приемом индапамида, периндоприла и розувастатина в тех же дозах, что и в препарате Роксатенз-инда, при лечении артериальной гипертензии и сопутствующей дислипидемии: первичной гиперхолестеринемии (тип IIa по классификации Фредриксона, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию), смешанной гиперхолестеринемии (тип IIb по классификации Фредриксона) или семейной гомозиготной гиперхолестеринемии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к индапамиду и · другим производным сульфонамида, периндоприлу и другим ингибиторам АПФ, розувастатину или любому другому компоненту препарата. Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ (см. раздел «Особые указания»). Наследственный/идиопатический ангионевротический отек. Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин). Тяжелая печеночная недостаточность (в том числе с печеночной энцефалопатией). Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Миопатия. Пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений. Гипокалиемия. Одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую аритмию типа «пируэт» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременный прием циклоспорина. Одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела). Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией. Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью. Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки. Применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции. Беременность, период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Из-за отсутствия достаточного клинического опыта не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации. Меры предосторожности Системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка (СКВ), склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК) (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея), ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, нарушение функции печени и почек, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA), гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), лабильность АД, применение у пациентов пожилого возраста, негроидной расы, спортсменов (возможна положительная реакция при допинг-контроле), проведение гемодиализа с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (например, AN69®), перед процедурой афереза ЛПНП, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состояние после трансплантации почки, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, одновременное применение с препаратами лития, золота, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), баклофеном, кортикостероидами, препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза – почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (монголоидная раса – японцы и китайцы), одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, одновременное применение с эзетимибом.

Побочное действие

Инфекционные и паразитарные заболевания: ринит. Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности (особено реакции со стороны кожных покровов, у пациентов, предрасположенных к аллергическим и астматическим реакциям). Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет 2 типа. Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия, гиперкалиемия, чаще преходящая, гипонатриемия, гиперкальциемия, снижение содержания калия с развитием гипокалиемии, особенно важно для пациентов из групп высокого риска. Со стороны психики: нарушение настроения, расстройство сна, спутанность сознания, депрессия. Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, полинейропатия, потеря памяти, инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности. Со стороны органа зрения: нарушение зрения, миопия, нечеткость зрения. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго, шум в ушах. Со стороны сердца: ощущение сердцебиения, тахикардия, стенокардия, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска. Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией), васкулит, синдром Рейно. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка, бронхоспазм, эозинофильная пневмония. Со стороны ЖКТ: боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, нарушение функции печени, желтуха. Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница, ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани, пурпура, повышенное потоотделение, реакции фоточувствительности, пемфигоид, усугубление течения псориаза, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: спазмы мышц, возможно обострение уже имеющейся острой диссеминированной красной волчанки, артралгия, миалгия, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц, повреждение сухожилий, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, гематурия. Со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция, гинекомастия. Системные реакции: астения, боль в спине, недомогание, периферические отеки, пирексия, утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина, билирубина в плазме крови, повышение активности «печеночных» ферментов, снижение гемоглобина и снижение гематокрита, повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Условия хранения

При температуре не выше 25 ºС, в оригинальной упаковке (блистер). Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года

Хранятся в холодильнике

Нет

Содержит спирт

Нет

Кодеинсодержащий

Нет

Наркотический/Психотропный

Нет

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Руководство предприятия стремится
  • Отпугиватель грызунов град а 500 инструкция
  • Ацикловир таблетки инструкция по применению взрослым для лечения орви
  • Составьте инструкцию как подать налоговую декларацию
  • Шагомер танита 724 инструкция на русском