Ромиплостим инструкция по применению цена отзывы

Дата согласования: 10.09.2010

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав и форма выпускa
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

во флаконах из стекла с эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком; в контурной ячейковой упаковке 1 флакон; в пачке картонной 1 упаковка.

Лиофилизат белого цвета.

Восстановленный препарат: прозрачная, бесцветная жидкость, практически свободная от включений.

Фармакологическое действие

Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО-рецептор-связывающих фрагмента.

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 3 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10–14 дней и не зависело от дозы. После однократного п/к введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с ИТП, пик количества тромбоцитов превышал в 1,3–14,9 раз исходное количество тромбоцитов в течение 2–3 нед. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 нед ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450·10⁹/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10%) — в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований

Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо- контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП. Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 нед пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200·10⁹/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг — у пациентов с сохраненной селезенкой. В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х нед применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥50·10⁹/л у 50–70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0–7% пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50% пациентов, получавших плацебо.

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥3 степени) происходили при уровне тромбоцитов <30·10⁹/л. Все случаи кровотечений ≥2 степени происходили при уровне тромбоцитов <50·10⁹/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо.

В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = [0,15; 2,31]). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо]=0,35; 95% доверительный интервал =[0,14; 0,85]).

Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к тромбопоэтину (ТПО), расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.

Всасывание

После п/к введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима C_max в плазме крови у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) отмечалась через 7–50 ч (в среднем, через 14 ч). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.

Распределение

Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после в/в введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для в/в доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.

Выведение

Т_1/2 ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней). Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 нед еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).

Особые группы пациентов

Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.

Хроническая идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура у взрослых пациентов после спленэктомии, резистентных к другим видам лечения (например ГКС, иммуноглобулинам).

Энплейт может применяться в качестве терапии второй линии у пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к спленэктомии.

Клинические данные о применении ромиплостима во время беременности отсутствуют. В экспериментах на животных отмечали, в частности, трансплацентарный пассаж и повышенное количество тромбоцитов у плода крысы. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Ромиплостим не следует применять во время беременности, за исключением абсолютной необходимости.

Нет данных о проникновении ромиплостима в грудное молоко. Тем не менее, это возможно, и нельзя исключить риск для грудного ребенка.

Принятие решения о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии ромиплостимом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения ромиплостимом для матери.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических больных.

Энплейт следует назначать 1 раз в неделю в виде п/к инъекции.

Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.

Расчет дозы

Подбор дозы

Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг массы тела до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ?50·10⁹/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество (?50·10⁹/л по крайней мере, в течение 4 нед без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг.

Дозу следует корректировать следующим образом:

При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа.

Прекращение лечения

Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 нед терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг. Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении.

Способ применения

После разведения порошка раствор для инъекций Энплейт следует вводить п/к. Объем инъекции может быть очень небольшим. Следует использовать шприц с делениями по 0,01 мл.

Пациенты пожилого возраста (?65 лет)

В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет. Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Это связано с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.

Дети и подростки (<18 лет)

Препарат Энплейт не рекомендован к применению у детей младше 18 лет вследствие недостаточного количества данных по безопасности и эффективности. В данной группе отсутствие данных не позволяет сформулировать рекомендации по дозированию.

Печеночная и почечная недостаточность

В данной группе пациентов не проводилось контролируемых клинических исследований. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.

Приготовление раствора

Энплейт является стерильным препаратом, не содержит консервантов или стабилизаторов и предназначен для применения сразу после приготовления раствора. Энплейт следует разводить в соответствии с надлежащими правилами асептики.

Энплейт 250 мкг, порошок для приготовления раствора для п/к введения, следует разводить в 0,72 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 0,5 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения раствора с концентрацией 250 мкг/0,5 мл.

Энплейт 500 мкг, порошок для приготовления раствора для п/к введения, следует разводить в 1,2 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 1 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения раствора с концентрацией 500 мкг/мл.

Не использовать натрия хлорид или бактериостатическую воду для разведения препарата.

Воду для инъекций следует вводить во флакон. Флакон можно осторожно перевернуть для растворения содержимого. Флакон не следует встряхивать или энергично перемешивать его содержимое. Обычно растворение препарата Энплейт занимает менее 2 мин. Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Перед применением следует визуально убедиться в отсутствии посторонних частиц и нарушении цвета раствора. Не использовать окрашенный раствор или раствор, содержащий посторонние частицы.

Неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с требованиями.

Ввиду отсутствия исследований фармацевтической совместимости данный препарат не следует разводить другими растворителями, за исключением указанных выше.

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91,5% (248/271). Средняя продолжительность экспозиции к ромиплостиму в данных исследованиях составила 50 нед. Нежелательные реакции, перечисленные в таблице, приведенной ниже, были связаны, по мнению исследователей, с проводимым лечением, и наблюдались с частотой >1% случаев (n = 271). Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (?1/10) и часто (?1/100–<1/10). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты возникновения в каждом классе системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

* См. «Особые указания»

Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, также были связаны врачами-исследователями с проводимым лечением.

Тромбоцитоз

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n=271. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, n=271.

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге

В клинических исследованиях лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга.

Иммуногенность

В клинических исследованиях определялись антитела к ромиплостиму.

В клинических исследованиях ИТП, с участием 537 взрослых пациентов в 6 и 4% случаев определялись антитела к ромиплостиму и ТПО соответственно, и только 2 исследования (0,4%) были положительными для нейтрализации антител к ромиплостиму. Оба исследования дали отрицательный результат для нейтрализации антител к ромиплостиму через 4 мес после окончания приема препарата. Уровень существующих ранее антител к ромиплостиму и TПO составлял 8,0 и 5,0% соответственно.

Как и все терапевтические протеины, ромиплостим обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем компании в Российской Федерации для проведения анализа на антитела.

Нежелательные реакции из спонтанного репортирования (не репортировались в клинических исследованиях)

Частота неблагоприятных реакций из спонтанного репортирования не может быть оценена (частота неизвестна). Неблагоприятные реакции, полученные из спонтанного репортирования включают нарушения со стороны сосудистой системы: эритромелалгия.

Исследований в отношении взаимодействия с другими ЛС не проводилось.

Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами, возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали ГКС, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), и анти-D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью недопущения увеличения количества тромбоцитов за пределы рекомендуемого диапазона.

Применение ГКС, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, для того, чтобы предотвратить уменьшение количества тромбоцитов ниже рекомендуемого.

У крыс, получавших однократную дозу 1000 мкг/кг, или у обезьян, после повторного применения ромиплостима в дозе 500 мкг/кг (превышение максимальной клинической дозы — 10 мкг/кг — в 100 или 50 раз соответственно) не было отмечено нежелательных реакций.

В случае передозировки количество тромбоцитов может повышаться и привести к тромбоэмболическим осложнениям. Если количество тромбоцитов возрастает стремительно, следует прекратить прием препарата Энплейт и далее тщательно наблюдать за уровнем тромбоцитов. Возобновление приема препарата возможно только согласно рекомендациям по способу применения и дозировке.

Следующие особые указания и меры предосторожности основаны на явлениях, которые наблюдались, либо могут произойти в результате фармакологического действия стимуляторов рецепторов к ТПО.

Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения

После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими руководствами по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.

Повышение ретикулина в костном мозге

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови. В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин.

По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется, и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение риск/польза для ромиплостима, и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

Количество тромбоцитов, превышающее норму, является теоретическим фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. Количество случаев тромботических/тромбоэмболических осложнений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, было одинаковым для ромиплостима и плацебо, и связь между этими осложнениями и повышением количества тромбоцитов не была установлена. Необходимо следовать руководству по коррекции дозы.

Прогрессия имеющихся злокачественных заболеваний системы кроветворения или миелодиспластического синдрома (МПС)

Стимуляторы рецепторов ТПО являются факторами роста, которые приводят к росту клеток-предшественников гемопоэза, дифференцировке, и выработке тромбоцитов. Рецепторы ТПО преимущественно располагаются на поверхности клеток миелоидного ряда. Существует теоретический риск, что стимуляторы рецепторов ТПО могут стимулировать прогрессирование имеющихся злокачественных заболеваний системы кроветворения или МДС.

Не следует применять ромиплостим для лечения тромбоцитопении, связанной с МДС или любой другой причиной, кроме ИТП вне клинических исследований. В группах пациентов с тромбоцитопенией, связанной с МДС или любой другой причиной, кроме ИТП, не определено соотношение риск/польза для ромиплостима. В несравнительном открытом клиническом исследовании лечения пациентов с МДС ромиплостимом наблюдались случаи прогрессирования заболевания до острого миелоидного лейкоза (OMJI), хотя эта патология — ожидаемый исход МДС, и связь с ромиплостимом не установлена. Кроме того, в данном исследовании наблюдались случаи транзиторного повышения бластных клеток. Транзиторное повышение бластных клеток было обратимым, и исчезало после отмены ромиплостима. Данный факт не подтверждает прогрессирование ОМЛ, поскольку отличить лейкозные бластные клетки от нормальных бластных клеток невозможно.

Отсутствие ответа на терапию ромиплостимом

При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге.

Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови

Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), но не у пациентов с ИТП. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.

Влияние на способность к вождению автомобиля и к обращению с техникой

В отношении влияния на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами исследований не проводилось.

Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечались транзиторные приступы головокружения, что может влиять на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами.

Особые указания по условию хранения

После разведения: химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 24 ч при температуре 25 °C и в течение 24 ч при температуре 2-8 °C, в защищенном от света месте и в оригинальной упаковке.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя. Срок хранения разведенного препарата не должен превышать 24 ч при температуре 25 °C, или 24 ч в холодильнике (при температуре 2–8 °C). Препарат следует хранить в защищенном от света месте.

Каждый флакон для однократного применения содержит:

Активное вещество: 250 мкг ромиплостима

Вспомогательные вещества: Маннитол (Е421), сахароза, L-гистидин, хлористоводородная кислота (для корректировки pH), полисорбат 20

После разведения конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит избыточное количество раствора, чтобы обеспечить введение 250 мкг ромиплостима.

Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с применением штамма Escherichia coli (Е. coli).

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для подкожного введения.

Белая однородная масса.

Антигеморрагические препараты, прочие системные гемостатики. Код ATX: В02ВХ04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента.

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность ромиплостима оценивалась для непрерывного лечения на протяжении до 3 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), пик количества тромбоцитов превышал в 1,3-14,9 раз исходное количество тромбоцитов в 2-3 недель, ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 × 109/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10%) — в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований

Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и являются репрезентативными для всего спектра пациентов с ИТП.

В исследовании S1 (212) были оценены пациенты с сохраненной селезенкой, у которых наблюдался неадекватный ответ или непереносимость предыдущих методов лечения. ИТП диагностировалась у пациентов примерно на протяжение 2 лет перед тем, как принять участие в исследовании. До принятия участия в исследовании медиана лечения для ИТП равнялась 3 (диапазон от 1 до 7). Предыдущие методы лечения включали кортикостероиды (у 90% пациентов), иммуноглобулины (76%), ритуксимаб (29%), цитотоксическую терапию (21%), даназол (11%) и азатиоприн (5%). Среднее количество тромбоцитов у пациентов на момент вступления в исследование составляло 19 × 109/л.

В исследовании S2 (105) были оценены пациенты с удаленной селезенкой и продолжающейся тромбоцитопенией. ИТП диагностировалась у пациентов примерно на протяжение 8 лет перед тем, как принять участие в исследовании. В дополнение к спленэктомии, медиана лечения для ИТП равнялась 6 (диапазон, 3-10) до принятия участия в исследовании. Предыдущие методы лечения включали кортикостероиды (у 98% пациентов), иммуноглобулины (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитотоксическую терапию (68%) и азатиоприн (24%). Среднее количество тромбоцитов у пациентов на момент вступления в исследование составляло 14 × 109/л.

Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (≥ 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная подкожная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 × 109/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, у пациентов с сохраненной селезенкой — 2 мкг/кг.

В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥ 50 × 109/л у 50-70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0-7% пациентов было отмечено увеличение количества тромбоцитов. Ниже приводится краткая информация о ключевых конечных точках эффективности.

Резюме ключевых результатов эффективности плацебо-контролируемых исследований

Результаты исследований по сравнению со стандартным лечением у пациентов без спленэктомии

Исследование S3 (131) представляло собой открытое рандомизированное 52-недельное исследование у пациентов, получавших ромиплостим или медицинский стандарт лечения. В исследовании оценивались пациенты без спленэктомии с ИТП и уровнем тромбоцитов < 50 × 109/л. Ромиплостим применялся у 157 пациентов путем подкожной (п/к) инъекции один раз в неделю, начиная с дозы 3 мкг/кг, дозу корректировали в течение всего исследования в пределах 1-10 мкг/кг, чтобы поддерживать количество тромбоцитов на уровне от 50 до 200 × 109/л, 77 испытуемых получали лечение в соответствии со стандартной институциональной практикой или терапевтическими рекомендациями.

Общий показатель спленэктомии составил 8,9% (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4% (28 из 77 субъектов) в группе стандартного лечения с относительным риском (ромиплостим против стандартного лечения) 0,17 (95% ДИ: 0,08, 0,35).

Общий уровень неудачного лечения составил 11,5% (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостим по сравнению с 29,9% (23 из 77 пациентов) в группе стандартного лечения с относительным риском (ромиплостим против стандартного лечения) 0,31 (95% ДИ: 0,15, 0,61).

Из 157 пациентов, рандомизированных в группу ромиплостим, три пациента не получали ромиплостим. Среди 154 испытуемых, получивших ромиплостим, общая медиана применения ромиплостима составила 52,0 недели с диапазоном от 2 до 53 недель. Наиболее часто применяемая недельная доза составляла 3-5 мкг/кг (соответственно, 25-75 процентилей, медиана 3 мкг/кг).

Из 77 пациентов, рандомизированных в группу стандартного лечения, два пациента не получали какого-либо лечения. Среди 75 пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу стандартного лечения, общая медиана применения стандартного лечения составляла 51 неделю с диапазоном от 0,4 до 52 недель.

Сокращение одновременной разрешенной терапии при ИТП

В обоих плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях пациентам, уже получающим медикаментозную терапию при ИТП при постоянном графике дозирования, было разрешено продолжать применение медикаментозной терапии на протяжении всего исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). Двадцать один пациент без спленэктомии и 18 пациентов со спленэктомией получали исследуемое лечение ИТП (прежде всего кортикостероиды) вначале исследования. Все (100%) пациенты со спленэктомией, которые получали ромиплостим, смогли уменьшить дозу более чем на 25% или прекратить сопутствующее медикаментозное лечение ИТП к концу периода лечения по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. Семьдесят три процента пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, смогли уменьшить дозу более чем на 25% или прекратить сопутствующее лечение ИТП к концу исследования по сравнению с 50% пациентов, получавших плацебо (смотрите раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 × 109/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50 × 109/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо.

В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0,14; 0,85)).

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований применения Энплейта в одном или нескольких подмножествах детской популяции при лечении иммунной тромбоцитопении (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ» для информации по применению у детей).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к ТПО, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.

Всасывание

После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7-50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.

Распределен ие

Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122, 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.

Выведение

Период полувыведения ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней).

Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 недель еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).

Особые группы пациентов

Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.

Доклинические данные по безопасности

Исследования токсикологии многократных доз ромиплостима проводилось у крыс в течение 4 недель и у обезьян сроком до 6 месяцев. В целом, эффекты, наблюдаемые в ходе этих исследований, были связаны с тромбопоэтической активностью ромиплостима и были одинаковыми независимо от продолжительности исследования. Реакции в месте инъекции также были связаны с применением римлистостима. Миелофиброз наблюдался в костном мозге у крыс во время применения всех исследуемых уровней дозы. В этих исследованиях миелофиброз не наблюдался у животных после 4-недельного периода после лечения, что указывало на обратимость данного процесса.

В одномесячном исследовании токсичности у крыс и обезьян наблюдалось умеренное снижение количества эритроцитов, гематокрита и гемоглобина. Наблюдался также стимулирующий эффект на выработку лейкоцитов, а также небольшое увеличение нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. В более длительном исследовании у обезьян не наблюдалось какого-либо влияния на эритроидные и лейкоцитарные линии, при применении ромиплостима в течение 6 месяцев, когда введение ромиплостима уменьшалось от трех раз в неделю до одного раза в неделю. Кроме того, в фазе 3 основного исследования, ромиплостим не оказывал влияния на линии эритроцитов и белых кровяных клеток по сравнению с субъектами, получавшими плацебо.

Из-за образования нейтрализующих антител фармакодинамические эффекты ромиплостима у крыс часто снижались при длительном применении. Токсикокинетические исследования не показали взаимодействия антител с измеренными концентрациями. Хотя высокие дозы были протестированы в исследованиях на животных, из-за различий между лабораторными видами и людьми в отношении чувствительности к фармакодинамическому эффекту ромиплостима и эффекту нейтрализующих антител, безопасность не может быть оценена достоверно.

Канцерогенез

Канцерогенный потенциал ромиплостима не оценивался. Таким образом, риск потенциальной канцерогенности ромиплостима у людей остается неизвестным.

Репродуктивная токсичность

Во всех исследованиях образовывались нейтрализующие антитела, которые, возможно, ингибировали эффекты ромистостима. В исследованиях развития эмбриона и плода у мышей и крыс снижение массы тела матери было обнаружено только у мышей. У мышей наблюдалось увеличение постимплантационной гибели. В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс было обнаружено увеличение продолжительности беременности и небольшое увеличение частоты смертности среди беременных. Известно, что ромиплостим проникает через плацентарный барьер у крыс и может передаваться от матери развивающемуся плоду и стимулировать производство тромбоцитов у плода. Ромиплостим не оказывал влияние на репродуктивность крыс.

Показания к применению

Энплейт показан для лечения хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) у взрослых пациентов, которые резистентны к другим видам лечения (например, кортикостероидам, иммуноглобулинам) (смотрите разделы «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ» и «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ или к белкам Е. Coli.

Применение во время беременности и кормления грудью

Беременность

Клинические данные о применении ромиплостима во время беременности отсутствуют.

Эксперименты на животных показали, что ромиплостим проникает через плаценту и повышает количество тромбоцитов у плода. В экспериментах на животных также наблюдались постимплантационная гибель плода и незначительное увеличение перинатальной смертности (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Не рекомендуется применять ромиплостим во время беременности и у женщин детородного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Кормление грудью

Нет данных о проникновении ромиплостима/метаболитов в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка.

Принятие решения о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии ромиплостимом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения ромиплостимом для матери.

Фертильность

Данные о влиянии на репродуктивную функцию отсутствуют.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических заболеваний.

Для подкожного введения

После восстановления лиофилизированного порошка, Энплейт раствор для подкожного введения вводится подкожно. Объем для введения может быть небольшим. Следует соблюдать осторожность при приготовлении Энплейта, а также при расчете дозы и восстановлении с необходимым объемом стерильной воды для инъекций. Особое внимание следует уделять тому, чтобы соответствующий объем Энплейта был взят из флакона для подкожного введения — должен использоваться шприц с градуировкой 0,01 мл. Инструкцию по разведению лекарственного средства перед введением смотрите в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации».

Дозировка

Энплейт следует назначать один раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Начальная доза

Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.

Расчет дозы

Подбор дозы

Для расчета дозы должно быть учтено значение массы тела пациента на момент начала лечения. Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥ 50 × 109/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество (≥ 50 × 109/л по крайней мере, в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг.

Дозу следует корректировать следующим образом

В зависимости от индивидуальной особенности ответа тромбоцитов, у некоторых пациентов после снижения дозы или прекращения лечения количество тромбоцитов может резко снизится ниже 50 × 109/л. В таких случаях, если клинически целесообразно, для снижения дозы применяется более высокий уровень количества тромбоцитов (200 × 109/л), а для прекращения лечения — рассматриваться в соответствии с медицинским заключением (400 × 109/л).

При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа (смотрите раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ», исчезновение ответа на ромиплостим).

Прекращение лечения

Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после четырех недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг.

Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения и оценивать необходимость спленэктомии для пациентов с сохраненной селезенкой. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении (смотрите раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»).

Применение в особых группах пациентов

Детская популяция

Безопасность и эффективность ромиплостима у детей до 18 лет в настоящее время еще не изучена.

Доступные данные отсутствуют.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов < 65 и ≥ 65 лет (смотрите раздел «Фармакодинамика»). Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении в связи с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.

Пациенты с почечной недостаточностью

В данной группе пациентов не приводилось клинических исследований. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ромиплостим не должен применяться у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (не менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью), если предполагаемая польза не превышает известный риск тромбоза портальной вены у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с применением агонистов тромбопоэтина (ТПО) (смотрите раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»).

Если применение ромиплостима в данном случае неизбежно, содержание тромбоцитов должно находиться под тщательным наблюдением для минимизации риска тромбоэмболических осложнений.

Способы введения

Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации

Энплейт является стерильным препаратом, не содержит консервантов и предназначен для однократного применения. Энплейт следует разводить в соответствии с надлежащими правилами асептики.

Энплейт 250 мкг, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для подкожного введения, следует разводить в 0,72 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 0,5 мл. Каждый флакон содержит избыточное количество раствора, чтобы обеспечить введение 250 мкг ромиплостима (смотрите содержимое флакона в таблице ниже).

Содержимое флакона:

Не использовать натрия хлорид или бактериостатическую воду для разведения препарата.

Воду для инъекций следует вводить во флакон. Флакон можно осторожно перевернуть для растворения содержимого. Флакон не следует встряхивать или энергично перемешивать его содержимое. Обычно растворение препарата Энплейт занимает менее 2 минут. Перед применением следует визуально убедиться в отсутствии посторонних частиц и нарушении цвета раствора. Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным и не должен применятся в случае наличия посторонних частиц и/или окраски.

Условия хранения препарата после восстановления смотрите в разделе «СРОК ГОДНОСТИ».

Неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Несовместимость

Не следует смешивать лекарственное средство с другими препаратами, за исключением тех, которые упомянуты в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации».

Побочное действие

Общие данные по профилю безопасности

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91,5% (248/271). Средняя продолжительность экспозиции к ромиплостиму в данных исследованиях составила 50 недель.

Наиболее серьезные побочные реакции, которые могут возникать при лечении Энплейтом, включают: повторную тромбоцитопению и кровотечение после прекращения лечения, увеличение ретикулина костного мозга, тромботические/тромбоэмболические осложнения, ошибки назначения лекарственного средства и прогрессирование существующего МДС до ОМЛ. Наиболее частые наблюдаемые побочные реакции включают реакции гиперчувствительности (включая случаи сыпи, крапивницы и ангиодистрофии) и головную боль.

Таблица побочных реакций

Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (не может быть рассчитана из имеющихся данных). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты возникновения в каждом классе системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

* см. раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»

** Реакции гиперчувствительности включают сыпь, крапивницу и ангионевротический отек

Описание отдельных побочных реакций

Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, связаны с применением ромиплостима.

Тромбоцитоз

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n = 271. У всех 3 пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, п = 271 (смотрите раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»),

Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС)

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с МДС лечение ромиплостимом было преждевременно прекращено из-за увеличения случаев прогрессирования МДС до ОМЛ и транзиторного увеличения бластных клеток у пациентов, получавших ромиплостим по сравнению с плацебо. Что касается случаев прогрессирования заболевания МДС до ОМЛ, для пациентов с классификацией RAEB-1 для МДС на исходном уровне, было более вероятным, что болезнь будет прогрессировать до ОМЛ (смотрите раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»). Общая выживаемость была схожа с плацебо.

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге

В клинических исследованиях у взрослых лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга (смотрите раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ».

Иммуногенность

В клинических исследованиях ИТП, у взрослых пациентов определялись антитела к ромиплостиму.

В 5,8% и 3,9% случаев определялись антитела к ромиплостиму и ТПО, соответственно, и только 2 пациента (0,4%) имели положительный результат на развитие нейтрализующих антител к ромиплостиму, но перекрестной реактивности этих антител с эндогенным ТПО отмечено не было. Через 4 месяца после окончания введения препарата, результаты тестирования обоих пациентов показали отрицательный результат на нейтрализующие антитела к ромиплоетиму. Уровень существующих ранее антител к ромиплостиму и ТПО составлял 8,0% и 5,4%, соответственно.

Как и все терапевтические протеины, ромиплостим обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител, следует связаться с официальным представителем Держателя регистрационного удостоверения для проведения анализа на антитела.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет продолжить мониторинг баланса польза/риск для лекарственного средства. Специалистам здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозрительных побочных реакциях в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в сфере здравоохранения», Республиканскую клинико-фармакологическую лабораторию.

У крыс, получавших однократную дозу 1000 мкг/кг, или у обезьян, после повторного назначения ромиплостима в дозе 500 мкг/кг (превышение максимальной клинической дозы — 10 мкг/кг — в 100 или 50 раз соответственно) не было отмечено нежелательных реакций.

В случае передозировки количество тромбоцитов может повышаться и привести к тромбоэмболическим/тромбоэмболическим осложнениям. Если количество тромбоцитов возрастает стремительно, следует прекратить прием препарата Энплейт и далее тщательно наблюдать за уровнем тромбоцитов. Возобновление приема Энплейт возможно только согласно рекомендациям по способу применения и дозировке (смотрите разделы «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ» и «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»).

Исследований в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИТ) и анти-D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью недопущения увеличения количества тромбоцитов за пределы рекомендуемого диапазона (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Применение кортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом (смотрите раздел «Фармакодинамика»). Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, для того, чтобы предотвратить уменьшение количества тромбоцитов ниже рекомендуемого (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Предосторожность при применении

Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения

После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими руководствами по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.

Повышение ретикулина в костном мозге

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови. Смотрите раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ» для информации об увеличении ретикулина, полученной в клинических исследованиях ромиплостима.

В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин. По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение польза-риск для ромиплостима, и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

Количество тромбоцитов, превышающее норму, является фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях наблюдаемая частота тромботических/тромбоэмболических осложнений была 6,0% для ромиплостима и 3,6% для плацебо. Необходимо соблюдать осторожность, применяя ромиплостим у пациентов с известным риском тромбоэмболии, включая, но, не ограничиваясь, наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные (например, дефицит АТIII, антифосфолипидный синдром) факторы риска, преклонный возраст, продолжительную иммобилизацию, злокачественные новообразования, применение гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, хирургическое вмешательство/травма, ожирение и курение.

Ранее сообщалось о случаях тромботических/тромбоэмболических осложнений (ТТО), включая тромбоз портальной вены, у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, получавших ромиплостим. У данной группы ромиплостим должен применяться с осторожностью. Необходимо следовать руководству по коррекции дозы (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Ошибки при применении препарата

У пациентов, получающих Энплейт, сообщалось о медицинских ошибках, включающих передозировку и введение недостаточной дозы (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Передозировка может привести к увеличению количества тромбоцитов, и, как следствию, развитию тромботических/тромбоэмболических осложнений. При чрезмерном увеличении количества тромбоцитов, необходимо прекратить лечение Энплейтом и контролировать количество тромбоцитов. Возобновлять лечение Энплейтом необходимо в соответствии с рекомендациями по дозированию и способу применения. Введение недостаточной дозы может привести к образованию меньшего, чем ожидалось, количества тромбоцитов и вероятности возникновения кровотечения. У пациентов, получающих Энплейт, необходимо контролировать количество тромбоцитов (смотрите разделы «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ», «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» и «ПЕРЕДОЗИРОВКА»),

Прогрессия имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)

Положительное соотношение польза/риск для ромиплостима установлено только для лечения тромбоцитопении, ассоциированной с хронической ИТП, ромиплостим не должен применяться при других клинических состояниях, которые ассоциируются с тромбоцитопенией.

Диагноз ИТП у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других клинических проявлений с тромбоцитопенией, в частности, должен быть исключен диагноз МДС. Аспирация костного мозга и биопсия должны проводиться во время заболевания и лечения, особенно у пациентов старше 60 лет, у которых наблюдаются системные симптомы или аномальные признаки, такие как увеличение периферических клеток.

В клинических исследованиях лечения с использованием ромиплостима у пациентов с МДС наблюдались случаи кратковременного увеличения количества бластных клеток, а также отмечались случаи прогрессирования МДС до ОМЛ. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с МДС лечение с помощью ромиплостима было преждевременно прекращено из-за увеличения прогрессирования заболевания до ОМЛ и увеличения циркулирующих бластов более чем у 10% пациентов, получавших ромиплостим. Среди случаев прогрессирования МДС до ОМЛ, для пациентов с классификацией RAEB-1 для МДС на исходном уровне, было более вероятным, что болезнь будет прогрессировать до ОМЛ по сравнению с МДС с меньшим риском.

Ромиплостим не должен применяться для лечения тромбоцитопении при МДС или любой другой причины тромбоцитопении, кроме ИТП, за пределами клинических испытаний.

Потеря ответа на лечение ромиплостимом

При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность (смотрите раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ») и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге (смотрите выше).

Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови

Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), также, как и у пациентов с ИТП. У пациентов могут возникнуть сопутствующая анемия и лейкоцитоз (с окном в 4 недели) независимо от статуса спленэктомии, но более часто наблюдались у пациентов с удаленной селезенкой. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.

Влияние на управление транспортными средствами и работу с механизмами

Энплейт оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечались транзиторные приступы головокружения от легкой до средней степени тяжести.

5 лет.

После восстановления: химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 25 °C и в течение 24 часов при температуре 2 °C — 8 °C, в защищенном от света месте и в оригинальной упаковке.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя и не должны превышать 24 часа при температуре 25 °C, или 24 часа в холодильнике (при температуре 2 °C — 8 °C), препарат следует хранить в защищенном от света месте.

Хранить в холодильнике (2 °C — 8°С).

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Может временно храниться вне холодильника в течение максимального периода времени 24 часа при комнатной температуре (до 25 °C).

Условия хранения после восстановления лекарственного средства смотрите в разделе «СРОК ГОДНОСТИ».

Хранить в недоступном для детей месте.

Флакон 5 мл (стекло тип I) с пробкой (хлорбутиловый каучук), колпачком (алюминиевый) и крышечкой flip-off (полипропилен).

В картонной упаковке по 1 флакону ромиплостима.

Отпускается по рецепту врача.

Производитель, отвечающий за выпуск партии

Amgen Europe B.V.

Минервум 7061

НЛ-4817 ЗК Бреда

Нидерланды.

Держатель регистрационного удостоверения

Amgen Europe B.V.

Минервум 7061

НЛ-4817 ЗК Бреда

Нидерланды.

Официальный представитель в республике беларусь

Представительство ООО «AlenMed Promotion» (Латвия) в Республике Беларусь

220020, Минск, пр. Победителей, 103, 7-й этаж, помещение 4.

Тел: +375 17 308-73-84.

Факс: +375 17 308-73-88.

🏥 Купить Энплейт пор д/ин п/к 250мкг фл N1(ромиплостим) в наших аптеках в Москве

💊 Энплейт пор д/ин п/к 250мкг фл N1(ромиплостим) в интернет-аптеке «Мирофарм»

🚚 Доставка в аптеку Энплейт пор д/ин п/к 250мкг фл N1(ромиплостим) в Москве от 1-го дня

Показания:

Хроническая идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура у взрослых пациентов после спленэктомии резистентных к другим видам лечения (например глюкокортикостероидам иммуноглобулинам).

Энплейт может применяться в качестве терапии второй линии у пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к спленэктомии.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к действующему веществу препарата к любому из вспомогательных веществ или к белкам Е. Coli.

Беременность и лактация:

Клинические данные о применении ромиплостима во время беременности отсутствуют. В экспериментах на животных отмечали проявления репродуктивной токсичности в частности трансплацентарный пассаж и повышенное количество тромбоцитов у плода крысы. Потенциальный риск для человека неизвестен. Ромиплостим не следует применять во время беременности за исключением жесткой необходимости. Нет данных о проникновении ромиплостима в грудное молоко. Тем не менее это возможно и нельзя исключить риск для грудного ребенка.

Иммунная тромбоцитопения, ромиплостим, резистентность