Руководстве по gmp

Предложите, как улучшить StudyLib

(Для жалоб на нарушения авторских прав, используйте

другую форму
)

Часть 1. Стандартный порядок действий и производственный регламент

Содержание

Сокращения ………………………………………………………………………….……………

1. Введение и цель выпуска руководства …………………………………..………………

2. Надлежащая практика организации производства (GMP) ……………………………

3. Управление качеством …………………………………………………………….……….

4. Документация ………………………………………………………………………………..

4.1 Стандартный порядок действий, технические условия и производственный

регламент ………………………………………………………………………………….

4.2 Стандартные учетные формы ……………………………………………………………

4.3 Идентификационные номера …………………………………………………………….

4.4 Этикетирование ………………………………………………………………….……….

5. Перечень требований, предъявляемых к оформлению письменных процедур …….

6. Стандартный порядок действий (СПД) ………………………………………………….

7. Формат для стандартного порядка действий (СПД) ………………………….………..

8. Стандартные учетные формы …………………………………………………………….

9. Конкретные примеры с описанием СПД ……………………………………….………..

9.1 Образцы вариантов СПД, оформленных согласно рекомендуемому формату ……

9.2 Требования к оформлению содержательной части СПД по отдельным

процедурам ………………………………………………………………………………

10. Производственный регламент …………………………………………………………….

11. Приоритетные аспекты при оформлении СПД и производственного

регламента ……………………………………………………………………………………

Приложение 1: Перечень требований, предъявляемых к оформлению

документов ………….……………………………………………………

Приложение 2: Список наименований СПД, принятых тремя фирмами-

изготовителями вакцин ……………………………………….………..

Приложение 3: Библиографический перечень научных статей и

публикаций ………………………………………………………………

Приложение 4: Глоссарий ……………………………………………………….………..

Приложение 5: Варианты СПД, предоставленные фирмами-изготовителями

вакцин …………………………………………………………………….

Приложение 6: Образец производственного регламента по гипотетическому

биологическому препарату ……………………………………………..

5

Сокращения

EP: Европейская фармакопея

GMP: Надлежащая практика организации производства

ПР: Производственный регламент

QA: Обеспечение качества

QC: Контроль качества

QO: Мероприятия по управлению качеством

СПД: Стандартный порядок действий

TRS: Серия технических докладов (публикация Всемирной организации

здравоохранения)

USP: Американская фармакопея

ВОЗ: Всемирная организация здравоохранения

1. Введение и цель выпуска Руководства

Причиной создания этого справочного документа послужила необходимость в оказании

помощи фирмам-изготовителям вакцин с тем, чтобы предложить их вниманию основные

принципы проведения оценки планируемой и уже принятой документации, в которой

дается описание технологии производства, тестирования и административного контроля

процесса изготовления вакцин. Названные принципы базируются на требованиях,

предъявляемых Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) к надлежащей практике

организации производства (GMP), причем при работе над данным Руководством

использовались многие другие своды Правил/Методических рекомендаций по GMP и

публикации на данную тему. Библиографический перечень этих материалов дается в

Приложении 3. Используемая терминология, в том числе глоссарий (Приложение 4),

равно как и общая концепция изложения этого документа, соответствуют требованиям

ВОЗ в отношении GMP.

В Руководстве кратко изложен диапазон «письменных процедур», которые были

обозначены в документах ВОЗ по GMP (поз. 21, 27), представлены формат Стандартного

порядка действий (СПД) и учетная форма для внесения сопроводительных данных, а

также даны несколько конкретных примеров с описанием СПД и резюме предполагаемого

содержания СПД нескольких типов. Помимо этого, здесь приведены сведения о порядке

работы над созданием Производственного регламента и протоколов сопровождения

партии препарата, которые представляют собой письменные инструкции и учетную

форму по ведению технологического и контрольного процесса.

Помимо конкретных примеров из производственной деятельности трех фирм-

изготовителей вакцин, принимавших участие в создании этого Руководства, представлен

полный список наименований действующих СПД и копии нескольких СПД, которыми эти

фирмы руководствуются на своих предприятиях. Эти перечни и конкретные примеры

призваны оказать содействие другим фирмам-изготовителям в разработке полного набора

документов с описанием СПД вместе с достаточно подробными инструкциями по

техническим характеристикам и учетным данным. В Руководстве наряду с конкретными

примерами необходимого набора документов, в общей сложности, приведены 24 варианта

СПД. Фирмы-изготовители могут воспользоваться этими документами либо в качестве

конкретных примеров, либо в справочных целях при создании или пересмотре своей

документации по Стандартному порядку действий.

В Части 1 данного Руководства речь идет об СПД и производственном регламенте, а в

Части 2 освещены аспекты валидации.

2. Надлежащая практика

организации производства (GMP)

Согласно определению, предложенному ВОЗ, под надлежащей практикой (организации)

производства (GMP) подразумевается «тот объем мероприятий по обеспечению качества

продукции, благодаря которому достигаются соответствующая организация производства

и стандарты определенного качества с учетом предполагаемого характера использования

этих препаратов и требований, оговоренных в выданном разрешении на торговые

операции с такой продукцией» (поз. 27). Правила GMP касаются всех аспектов процесса

производства, включая следующее: заданный производственный процесс; важнейшие

технологические этапы, прошедшие валидацию; отвечающие установленным требованиям

производственные и складские помещения и транспортные средства; квалифицированный

и профессионально подготовленный производственный персонал и персонал,

занимающийся контролем качества; адекватные лабораторные службы; утвержденные

письменные процедуры и инструкции; формуляры, фиксирующие все этапы выполнения

установленных процедур; полная возможность контроля выпуска продукции с помощью

протоколов сопровождения партии препарата и журналов учета распределения готовой

продукции; и системы отзыва препаратов и рассмотрения жалоб.

Руководящий принцип GMP состоит в том, что качество закладывается в процесс выпуска

продукции, а не только проходит проверку в готовом продукте. Поэтому, создаются

гарантии того, что препарат не только соответствует конечным техническим условиям, но

и того, что он изготавливается в соответствии с тем же порядком действий и при тех же

условиях всякий раз, когда осуществляется его выпуск. Существует немало способов

контроля данного процесса, в том числе контроль качества производственной базы и ее

систем, контроль качества исходных материалов, контроль качества продукции на всех

этапах, контроль качества тестирования препарата, контроль идентичности

технологических материалов посредством адекватного этикетирования и сегрегации,

контроль качества технологических материалов и продукции путем адекватного хранения

на складе и т.д. Все эти контрольные действия должны соответствовать установленным,

формализованным и одобренным процедурам, которые утверждены в виде протоколов,

СПД или Производственного регламента с описанием всех задач, выполняемых в течение

всего процесса выпуска продукции и ее контроля.

3. Управление качеством

Вопросы управления качеством в фармацевтической промышленности рассмотрены в

Руководстве ВОЗ по GMP для фармацевтических препаратов (поз. 27). В этом документе

представлено следующее:

 Важнейшие элементы управления качеством, которые включают в себя:

— соответствующую инфраструктуру или «систему качества», куда входит

организационная структура, установленные процедуры, процессы и ресурсы; и

— систематические действия, необходимые для получения достаточной уверенности

в том, что продукт (или форма обслуживания) будут соответствовать требованиям

качества. Весь комплекс действий такого рода принято называть «обеспечением

качества».

 Концепции обеспечения качества, GMP и контроля качества представляют собой

взаимосвязанные аспекты управления качеством. Эти составляющие имеют

«фундаментальное значение для выпуска и контроля фармацевтической продукции».

Понятие QA предполагает проведение всевозможных мероприятий, цель которых

заключается в обеспечении соответствия фармацевтической продукции уровню качества,

присущему их предполагаемому использованию. Несмотря на то, что не во всех

документах по GMP дается характеристика концепции QA, изложенные в Руководстве

ВОЗ по GMP принципы QA призваны обеспечить следующее: соблюдение правил GMP и

других сводов нормативных требований (Надлежащей практики проведения

(доклинических) лабораторных исследований (GLP) и Надлежащей практики проведения

клинических испытаний (GCP)); четкое разграничение обязанностей; проведение в

установленном порядке всевозможных испытаний, проверок, калибровок, валидации и

т.п.; реализацию продукции только после оформления необходимых для этого

разрешений; надлежащий порядок обращения с продукцией в течение всего срока

хранения на складе; и наличие официальной процедуры проведения надзора

собственными силами (аудита качества).

Во всех Правилах или Руководствах по GMP неизменно подчеркивается исключительная

важность статуса независимости системы контроля качества от производства. Процедура

QС, в частности, распространяется на следующие процессы: выборочный контроль,

определение технических условий, тестирование и аттестация исходных материалов,

промежуточного и готового продукта; ведение рабочей документации на всех этапах

выборочного контроля, надзора и тестирования; обеспечение учета случаев отклонения от

установленных требований и их расследование; хранение достаточного количества

пробных образцов для проведения возможных исследований в будущем; и создание

гарантий того, что выпуск серии препарата осуществляется только после его

сертификации в соответствии с требованиями разрешения на торговые операции (наличие

лицензии на производство препарата и сертификата о его регистрации).

В зависимости от размера фирмы-изготовителя фармацевтических препаратов, объема

выпуска препаратов, степени сложности технологических операций и требований

местных контрольных органов система «управления качеством» будет разной. По своему

размеру фармацевтическая компания может быть представлена производственной базой,

масштаб которой колеблется от: i) небольшого предприятия, выпускающего единственное

изделие и имеющего в своем составе производственный отдел и отдел QС, а также

программу обеспечения качества, в рамках которой проводится аудит качества силами

штатных сотрудников из упомянутых двух структурных подразделений; до: ii) крупной

производственной фирмы, выпускающей множество изделий и имеющей в своем составе

производственный отдел, отдел контроля качества, отдел обеспечения качества, отдел

организации производства и отдел по вопросам регулирования. Если планирование

системы обеспечения качества, в том числе соблюдение правил GMP и контроля качества,

осуществляются должным образом одновременно с четким разграничением и адекватным

выполнением функций, а также если приняты во внимание нормативные требования, то

конкретные обязанности в связи с QA и QС могут распределяться по-разному.

При работе над составлением СПД раздел, посвященный описанию функций по выдаче

разрешений или оформлению свидетельств, будет отражать организационную структуру

компании по управлению качеством. В приведенных в данном Руководстве конкретных

примерах с описанием СПД представлен один из многих вариантов наделения

полномочиями отделов QA и QС выдавать разрешения, хотя в отдельных случаях таким

правом пользуется либо отдел QA, либо отдел QC.

4. Документация

Наличие соответствующей документации является ключевым фактором, обеспечивающим

работу фармацевтической компании согласно требованиям GMP. Основная цель системы

разработанной или одобренной документации состоит в создании условий для внедрения,

отслеживания и ведения учета «качества» по всем аспектам производства и контроля

качества. Для достижения этой цели необходима документация нескольких типов.

4.1 Стандартный порядок действий, технические условия и

производственный регламент

В документах описательного характера даются инструкции относительно того, как нужно

выполнять процедуру или проводить анализ или представить описание технических

условий. К документам инструктивного содержания относятся следующие: стандартный

порядок действий (СПД); протоколы (проведения валидационных испытаний, испытаний

на стабильность, испытаний на безопасность); и производственный регламент

(инструкции по изготовлению). В каждом из этих документов даны указания по

выполнению конкретных процедур. В технических условиях приводится описание

необходимых характеристик или состава препарата, материала или теста. В документации

такого рода изложены конкретные детали, характеризующие качество поступающих

материалов, качество производственной среды, качество процесса производства и

контроля и качество готовой продукции.

4.2 Стандартные учетные формы

К документам другого рода относится стандартная форма, используемая для регистрации

данных в процессе выполнения рабочих заданий, проведения испытаний или

мероприятий. Сюда можно отнести типовые формы (бланки для записи данных или

бланки учетной ведомости), отчеты, протоколы сопровождения партии препарата и

журналы учета эксплуатации технического оборудования. Эти документы содержат

фактические данные, которые подтверждают, что исходные материалы, производственная

среда, технологический процесс и готовая продукция неизменно соответствуют

установленным требованиям качества.

4.3 Идентификационные номера

Кроме того, существуют идентификационные системы или системы кодовой

классификации, предназначенные для учета и отслеживания информации и документов по

учетно-регистрационному номеру. К таковым относятся система нумерации СПД,

идентификационные номера на оборудовании, система нумерации стандартных форм,

система кодирования поступающих материалов и номера партии/серии. Все эти системы

нумерации должны быть продуманы таким образом, чтобы можно было отслеживать

соответствующие процедуры, процессы и материалы по журналам учета данных.

4.4 Этикетирование

Системы этикетирования предназначены для идентификации статуса оборудования или

производственной базы, производственных участков с ограниченным доступом и

предупредительных знаков. К таковым можно отнести маркировочные бирки на

упаковках с исходными материалами, ярлыки карантинного хранения, бирки на

выпущенной серии препарата, ярлыки на забракованной продукции, таблички

местонахождения конкретных зон хранения, предупредительные знаки о биологической

или радиоактивной опасности, таблички для производственных участков с ограниченным

доступом, таблички на оборудовании с надписью «обработано» или «на обработке»,

ярлыки на промежуточных продуктах и ярлыки на готовой продукции. За счет этого

обеспечивается идентификация и отслеживание имеющихся в наличии материалов, этапа

технологического процесса и создаются условия для адекватного функционирования

оборудования.

В Руководствах ВОЗ по надлежащей практике организации производства (поз. 21, 27),

равно как и во всех других национальных и международных Руководствах и Правилах

GMP (поз. 3, 5, 7, 11, 18, 19), подчеркивается необходимость наличия полного набора

документов. Благодаря хорошо организованной системе документирования, в том числе

СПД по регулярному обзору и пересмотру документов, обеспечивается требуемая

структура по учету фактических данных о качестве продукции.

Все документы должны быть подшиты в соответствующие досье, конкретный период

хранения которых определяется временем, прошедшим после истечения срока годности

препарата.

Хорошо организованная система документирования оказывается полезной лишь тогда,

когда она используется по назначению. В такой системе должны быть предусмотрены

процедуры обеспечения качества с тем, чтобы выполнялись действующие инструкции,

надлежащим образом использовались и учитывались системы этикетирования и

нумерации, а также чтобы можно было свести воедино и просмотреть бланки для записи

данных и протоколы сопровождения партии препарата. Контроль и оценка самой системы

документирования являются важным инструментом управления в целях проведения

непрерывной оценки вносимых изменений и пересмотров, которые необходимы для

поддержания статуса соответствия установленным требованиям, удаления ненужной или

излишней информации и совершенствования существующих процедур или процессов.

5. Перечень требований, предъявляемых коформлению письменных процедур

По всему тексту Руководства ВОЗ по GMP наряду с разделами, посвященными

требованиям к оформлению документов, делаются многочисленные ссылки на

обязательное наличие письменных процедур по конкретным аспектам производственного

процесса. Существует широкий диапазон технической документации с изложением СПД,

которая необходима для работы предприятия по выпуску фармацевтической продукции.

Во всех документах Руководств и Правил GMP по фармацевтическим препаратам,

стерильным изделиям и биологическим препаратам, которые были приняты ВОЗ, ЕС и

рядом других стран, делаются ссылки на «письменные процедуры». В Приложении 2 к

данному Руководству приведен список наименований СПД, принятых тремя фирмами-

изготовителями вакцин, чтобы читатель имел представление о возможном комплекте

технической документации с описанием СПД, необходимой для фирмы-изготовителя.

В результате обзора рекомендованных ВОЗ требований GMP на предмет ссылок на

«письменные процедуры» удалось составить пространный перечень технологических

операций и мероприятий, которые должны соответствовать формально утвержденным

процедурам. В этом перечне учтены абсолютно все требования, предъявляемые к любому

аспекту контроля качества, в том числе по исходным и упаковочным материалам,

производственным помещениям, оборудованию, процедурам тестирования,

производственному процессу, качеству работы персонала и мероприятиям по

обеспечению качества.

В Приложении 1 к данному Руководству перечислены всевозможные процедуры, которые

должны быть оформлены в письменном виде. В зависимости от характера выпускаемой

продукции, масштаба технологических операций и управленческой структуры компании

может возникнуть необходимость в аналогичном оформлении и других процедур.

6. Стандартный порядок действий (СПД)

В стандартном порядке действий (СПД) даются подробные письменные инструкции

относительно того, как следует проводить испытание или административную процедуру

или как обеспечивается эксплуатация, техническое обслуживание/ремонт и калибровка

того или иного оборудования. СПД дает описание «стандартных» утвержденных

мероприятий, проводимых в повседневной практике на предприятии, где соблюдаются

правила GMP. В документации такого рода представлено точное описание проводимых

мероприятий, причем актуальность этой информации обеспечивается посредством

проведения обзоров и согласованных пересмотров по заранее утвержденному графику

(обычно один раз в год), или когда в плановом порядке вносятся какие-либо изменения в

действующие процедуры или работу оборудования, а также в предназначенный для

конкретной процедуры набор реактивов. Оригинал текущей версии СПД хранят в

основном досье, а его копии рассылают на производственные участки, где выполняется

определенная процедура. Процедура, в которой представлен порядок изложения,

пересмотра и утверждения СПД, а также контроля за рассылкой СПД, представляет собой

одну из важнейших в наборе процедур по обеспечению качества. В перечень терминов,

используемых в производстве и контроле фармацевтических препаратов, недавно был

введен термин «контроль за внесением изменений». Несмотря на то, что этот термин

главным образом находит свое применение в процедурах валидации, его также

используют при контроле процесса анализа и пересмотра комплекта документов с

описанием СПД, касающихся рутинных процедур. В любом СПД, где изложен процесс

рассылки документов и контроля за их прохождением, должны быть ясно представлены

механизмы, в соответствии с которыми происходит модификация или пересмотр СПД,

начиная от оценки и обоснования целесообразности внесения изменения и заканчивая

анализом других комплектов СПД, которые подлежат в конечном итоге пересмотру, в том

числе таких аспектов, как окончательное одобрение внесенных изменений и внедрение

пересмотренной процедуры в практику. Принятые варианты СПД используются в

качестве справочных пособий для персонала, отвечающего за качество

функционирования, а также для обучения новых операторов правилам выполнения

рабочих процедур. В целях гарантии обязательного соблюдения требований СПД и его

надлежащего использования на местах должны быть приняты процедуры обеспечения

качества.

При составлении СПД используется научно обоснованный формат, а стиль его изложения

рассчитан на специалистов, прошедших курсы обучения по выполнению конкретной

процедуры. В такой технической документации должны быть приведены конкретные

инструкции поочередно по каждому этапу наряду с описанием подготовительных

мероприятий, предваряющих начало выполнения основной процедуры, а также даны

указания относительно заполнения учетных и отчетных форм по получаемым

результатам. В данном случае нет особой необходимости в подробном изложении

теоретического материала и предыстории, поскольку в первую очередь требуются четкие

и краткие инструкции по выполнению одобренной процедуры.

Как правило, автором составления первоначального варианта СПД является сотрудник,

выполняющий конкретную процедуру, или другой специалист, досконально знающий

порядок ее проведения, причем в указанных формулировках должны содержаться

необходимые подробности и определен точный период времени для выполнения рабочих

заданий. Цеховые руководители анализируют полученные варианты СПД на полноту и

качество изложения информации, а функция согласования такой документации, с точки

зрения соблюдения нормативных требований, выполняется сотрудниками отделов QC или

QA.

В соответствующих случаях для конкретного СПД должен быть разработан официальный

бланк для записи данных или стандартная учетная форма. Такая форма представляет

собой параллельный сводный документ, снабженный контрольными перечнями,

окошками для указания выбранных вариантов ответов и свободными полями для внесения

всех данных, регистрируемых в ходе выполнения процедуры. На бланке данной формы

также предусмотрены места для подписей оператора и других инженерно-технических

работников, которые контролируют в рамках процедуры правильность выполнения

определенных важнейших технологических операций и скрепляют этот документ своей

подписью. И наконец, на бланке формы должно быть оставлено место для подписи

начальника отдела, в обязанности которого входит общий обзор заполненной стандартной

учетной формы. Наличие таких свободных полей и контрольных перечней гарантирует

сбор необходимых данных с тем, чтобы ничего не упустить, а также иметь

документальное подтверждение того, что процедура была выполнена в соответствии с

требованиями СПД. Кроме того, на бланках для записи данных должны быть приведены

инструкции по ведению учета возможных отклонений от установленной процедуры, по

производству математических расчетов и изложению отчетной информации и по

сопоставлению результатов с действующими техническими условиями, а также указаны

критерии повторного проведения процедур на случай получения неприемлемых

результатов.

7. Формат для стандартногопорядка действий (СПД)

В этом разделе Руководства представлен базовый формат для СПД вместе с инструкциями

по содержанию приводимой в обязательном порядке информации. Здесь также имеются

сведения, касающиеся оформления бланков по учету данных. Несколько конкретных

вариантов СПД были составлены в этом формате, а также даны соответствующие

инструкции и приведены конкретные примеры с указанием нужной информации, которая

должна быть отражена в СПД иного содержания.

Любая фирма-изготовитель может воспользоваться предложенными форматами и

конкретными примерами с иллюстрацией СПД, внести в эти документы свои изменения

или переформатировать их с учетом своей организационной структуры и специфики

производственных операций.

Изложенная в таком формате информация, в сущности, представляет собой СПД, в

котором дается описание процесса «Как составить СПД».

Формат для стандартного порядка действий (СПД)

Наименование предприятия ____________________________ стр. …….. из ……..

Номер СПД: _______ Название: __________________________________________________

Номер пересмотра: _______

Составлен (кем):______________________ Отредактирован (кем): _____________________

Утверждено (подпись) _________________ Отдел: __________________ Дата: ___________

Дата вступления в силу: _________________________________ Вместо: ________________

Цель

ПРИЧИНА:

Причина описания данной процедуры.

Почему она подлежит выполнению.

Контекст

УСЛОВИЯ:

Укажите, при каких условиях следует прибегать к этой процедуре.

МЕСТО:

Укажите, где именно следует применять эту процедуру.

Ответственность

ИСПОЛНИТЕЛЬ:

Кто является исполнителем процедуры и кто контролирует правильность ее

выполнения.

Материалы и оборудование

ЧТО: Чем необходимо располагать для выполнения процедуры. Предложенный

перечень должен быть исчерпывающим и конкретным.

Порядок действий

КАКИМ ОБРАЗОМ:

Ясные краткие, поэтапные инструкции по выполнению процедуры. Они должны

быть изложены в форме указаний для оператора без излишнего теоретического

обоснования. При необходимости можно включить раздел с описанием базовых

принципов.

В нем должна быть отражена информация следующего содержания:

a) Предварительные меры, которые следует предпринять до того, как приступить к

фактической процедуре.

b) Соображения безопасности: меры предосторожности при работе с опасными

физическими, химическими или биологическими агентами (наличие защитной

спецодежды, лицевых масок, вытяжных шкафов, защитных очков и перчаток, салфеток

для удаления случайных разливов опасных веществ и т.д.).

c) Изложение инструкций в хронологической последовательности. Представляется

полезным нумеровать предпринимаемые действия с тем, чтобы при необходимости

повторения какого-либо действия можно было сослаться на его номер, а не излагать

СПД во всех подробностях.

d) Выполнение расчетов: наличие разъяснений и конкретных примеров того, как

производить расчеты.

Отчетность

ЧТО ДАЛЬШЕ:

a) Укажите место, куда должны быть занесены полученные результаты.

b) Поясните, что необходимо предпринять в случае возникновения проблем при

тестировании.

c) Обратите внимание на то, что любые отклонения от установленной процедуры

подлежат утверждению и регистрации.

d) Укажите фамилию сотрудника, которого следует проинформировать о полученных

результатах.

Справочные документы

Перечислите другие наименования вариантов СПД, которые оказывают непосредственное

влияние на выполнение конкретной процедуры или связаны с нею. Например, СПД по

приготовлению буферного раствора, который используется в данной процедуре, или СПД

по эксплуатации конкретного оборудования, которое используется в данной процедуре.

8. Стандартные учетные формы

Бланки для записи данных, получаемых в процессе проведения какой-либо процедуры,

имеют особо важное значение не только при аналитических испытаниях (или испытаниях

в процессе производства, или испытаниях выпущенной серии препарата в целях контроля

качества), но и при выполнении многих других процедур (включая калибровку

оборудования, мониторинг внешней среды, санитарную обработку и т.д.). Такие

стандартные учетные формы (также именуемые бланками для записи данных, рабочими

бланками, формулярами для регистрации данных) могут входить в состав приложений к

СПД или быть выпущены в виде отдельных документов со своим номером, но в любом

случае они могут быть рекомендованы в качестве наиболее приемлемых для учета

соответствующих данных. (Лабораторные рабочие журналы, на незаполненные страницы

которых в произвольном порядке заносятся данные, и где нет отдельных

информационных полей, считаются неприемлемыми с точки зрения организации

производства по правилам GMP).

Стандартные учетные формы заполняются техническим специалистом по мере

выполнения процедуры, о которой говорится в СПД. На таких формах напечатаны

краткие инструкции, содержание которых соответствует специфике СПД. Учетные формы

предназначены для фиксирования всех необходимых для конкретного СПД данных в той

последовательности, в какой они должны быть получены. На стандартных формах

предусмотрены незаполненные поля для занесения требуемых исходных данных, дат,

времени, идентификационного номера оборудования, персонального номера техников, а

также отдельные места для проставления подписей или инициалов, если это принято.

Технические специалисты обеспечивают внесение исходных данных по мере выполнения

ими определенной процедуры, – делая записи в отведенных для этого местах, проставляя

«галочки» в контрольных перечнях, вычеркивая ненужное из контрольных перечней или

обводя кружком правильные ответы. Бланки для занесения данных должны быть

сформатированы таким образом, чтобы свести к минимуму ведение записей от руки.

Контрольные перечни более всего подходят для этапа подготовки к работе с

оборудованием и материалами; незаполненные поля удобны для внесения номеров серии

препарата, дат, времени, температуры, идентификационных номеров, номеров рабочих

помещений, номеров холодильников или морозильников, величин калибровки,

считываемых исходных данных, математических расчетов; метод обведения кружком

готового ответа может быть использован для таких ответов, как «Да/Нет» или

«Годен/Негоден», или для выбора возможного варианта ответа и т.д.

На любой учетной форме должно быть напечатано наименование компании, ее название,

номер формы и номер ее пересмотренного варианта (или ссылка на СПД, если форма

включена в приложение), номер СПД, указано количество страниц и оставлено свободное

место для проставления даты и подписи оператора (техника), а также для подписи

контролирующего лица (в порядке обеспечения точности и полноты данных и

соблюдения установленных требований). Тип конкретных данных, подлежащих сбору,

определяется и утверждается в СПД. Должны быть соответствующие инструкции на

случай исправления данных, а именно: данные, проставленные по ошибке, должны быть

вычеркнуты, а напротив правильных значений должны быть проставлены инициалы

ответственного лица. Никаких подчисток или использование корректирующей жидкости

не допускается.

Заполненная и проверенная цеховым руководителем учетная форма утверждается,

подшивается в досье и/или рассылается в соответствии с инструкциями, изложенными в

СПД (например, данные, подлежащие одобрению уполномоченным сотрудником или

отделом). Оригинал формы должен храниться в надежном месте, а ее копия должна быть

подшита к комплекту документов по сопровождению партии препарата.

Формат для стандартной учетной формы

Учетная форма № … Пересмотр №…Наименование предприятия……… стр. .. из ……

Шифр СПД ………………

Наименование ____________________________

Подготовительный этап

Контрольный перечень материалов (буферные растворы, лабораторная посуда,

расходные материалы, даты прохождения QC, если требуется).

Контрольный перечень оборудования (включая конкретные серийные номера, если

существует выбор).

Приготовление, если необходимо, буферного раствора, питательных сред,

моющего раствора и т.п. Ссылка на СПД.

Поэтапные инструкции

Приводятся в том порядке, в каком обычно выполняется работа.

Краткие инструкции с бланками учетных форм, подлежащих заполнению.

Даты и сроки завершения всех работ, особенно если для выполнения какой-либо

процедуры требуется несколько дней или действуют обязательные ограничения по

техническим условиям.

Место для подписи проверяющего, если необходимо, после прохождения

важнейших этапов.

Незаполненное место для математических расчетов по мере необходимости и в

порядке производства.

Инструкции по отправке пробных образцов промежуточного продукта на

исследование в соответствующих случаях.

Инструкции по хранению в течение любых технологических перерывов.

Критерии повторного проведения теста или процедуры.

Инструкции по учету каких-либо отклонений от установленной процедуры или

проблем.

Инструкции по исправлению ошибок (никаких подчисток, только вычеркивание и

приведение правильной информации с инициалами ответственного лица).

Подписи

Оператора (техника) _____________________________ Дата ___________________

Проверяющего (цехового руководителя) ___________ Дата ___________________

Инструкции по работе с документами и их одобрению

Указать, куда необходимо доставить заполненный формуляр, сделать его копию и

подшить в дело.

Представить в Отдел QC или QA на проверку и утверждение полученных данных.

9. Конкретные примеры с описанием СПД

Было подготовлено несколько вариантов СПД, составленных в соответствии с

предложенным для этой цели форматом (некоторые из таких образцов включают

стандартные учетные формы), тогда как на примере других вариантов изложены

требования, предъявляемые к содержательной части оформляемых вариантов СПД по

ряду других технологических процессов.

9.1 Образцы вариантов СПД, оформленных согласно рекомендуемому формату.

СПД № АВС-1 Эксплуатация, техническое обслуживание и калибровка термостата,

Модель № zzz, Поставщик ХХХ.

СПД № АВС-2 Обзор протокола переработки партии препарата.

СПД № АВС-3 Определение Лф1/мл для столбняка по методу титрования Рамона.

СПД № АВС-4 Порядок отчетности о технологических сбоях/отклонениях от

установленной процедуры и предпринятых мерах.

СПД № АВС-5 Функциональные обязанности отделов по управлению качеством

(QO).

СПД № АВС-6 Общие вопросы надзора за качеством.

СПД № АВС-7 Метод выборочного контроля исходных материалов и компонентов,

используемых в производстве препарата.

1 Прим. переводчика:

Лф (от англ. «Limes flocculation» (Lf)) – флоккуляция Лаймса; это та доза токсина или анатоксина, которая при смешивании с одной МЕ антитоксина дает осадочную реакцию за самое короткое время, т.е. имеет место инициальная флоккуляция.

Наименование предприятия: Компания по производству вакцин «АВС» стр. 1 из 3

Номер СПД: АВС-1

Наименование: Эксплуатация, техническое обслуживание и калибровка термостата,

Модель № zzz, Поставщик ХХХ

Номер пересмотра: 2

Составлен (кем): _________________ Отредактирован (кем): ________________________

Разрешил (подпись): ________________ Отдел (QA/QC): _________ Дата: ___________

Дата вступления в силу: 21 августа 1994 г. Вместо: Пересмотр 1 от 2 января 1992 г.

1. Цель

В этом порядке действий изложены аспекты эксплуатации, технического обслуживания и

калибровки термостата, Модель № zzz, Поставщик ХХХ.

2. Предназначение

Настоящий СПД предназначен для термостата, который установлен в микробиологической

лаборатории Отдела QC. Этот аппарат будет использоваться для поддержания заданной

температуры при культивировании микроорганизмов, например, в работе с питательными

средами; пробами субстратов в связи с контролем за состоянием внешней среды;

контрольными пробами воды; пробами для определения APi2; а также с другими

микробиологическими тестами.

3. Обязанности

3.1 Микробиолог Отдела QC несет ответственность за соблюдение правильного режима

эксплуатации, проведение плановых регламентных работ или регулировок,

содержание термостата в чистоте и его дезинфекцию, ведение записей в рабочем

журнале термостата по всем технологическим операциям. Заведующий лабораторией

QC отвечает за то, чтобы все эти процедуры выполнялись.

3.2 Отдел технического обслуживания отвечает за настройку и ремонт термостата, а также

за ведение рабочего журнала по его техническому обслуживанию и ремонту.

3.3 Сотрудников Отдела QA необходимо ставить в известность о любых регламентных

работах в донесении о технологических сбоях/отклонениях от установленной

процедуры.

3.4 Отдел QA несет ответственность за проведение ежегодных калибровок и экспертных

оценок необходимости в повторной валидации по окончании регламентных работ.

4. Материалы и оборудование

4.1 Термостат, Поставщик ХХХ, модель zzz, заводской № 000-000.

Описание: Интервал температур: от +5 до 70 °C.

Единообразие измерения температуры: ± 0.25 @ 37 °C.

Объем термостатирующей камеры: 10 куб. футов.

Внутренняя штепсельная розетка.

Защитное устройство от перегрева.

Система числового программного управления (ЧПУ).

4.2 Термометр (кондиционный), модель Т, Фирма Z, диапазон измерений 0-80 °C.

4.3 Моющие растворы: АА, ВВ.

4.4 NIST (или другой стандарт) – контролепригодный эталонный термометр zz.

4.5 Журнал учета ремонтных работ.

2 Прим. переводчика:

APi (analytical politest identification of microorganisms) – аналитическая [микропробирочная, микролуночная]

политестовая система энзимоидентификации микроорганизмов.

5. Порядок действий

5.1 Эксплуатация

5.1.1 Включение источника электропитания.

5.1.2 Установка температуры: нажатие клавиши UP (выше) или DOWN (ниже)

на панели с обозначением стрелок.

5.1.3 Стабилизация температурного режима в течение 60 мин.

5.1.4 Установка верхнего предела разогрева термостата (коротко опишите эту

процедуру, как указано в руководстве, или сделайте ссылку на

соответствующий раздел в нем).

5.2 Верификация температуры: ежедневно (первая процедура после прихода на работу в

лабораторию)

5.2.1 Проверка даты калибровки кондиционного термометра (подлежит

повторной сертификации через каждые 3-6 недель).

5.2.2 Проверка температуры по цифровому индикатору и кондиционному

термометру, а также регистрация показаний в рабочем журнале термостата.

5.2.3 Постановка в известность цехового руководителя и сотрудников

Инженерно-технического отдела:

1) если цифровая индикация и показания термометра отличаются на >

0.5°C;

2) если показания термометра выходят за пределы допустимого для

термостата диапазона.

5.3 Регламентные работы – ежемесячно

5.3.1 Подготовка раствора чистящего средства (ежемесячное чередование типа

чистящего средства).

5.3.2 Мойка внутренних поверхностей и полок.

5.4 Калибровка – один раз в год сотрудники Отдела QA выполняют калибровку

термостата при трех разных значениях температуры (например, при 25 °C, 35 °C, 45

°C)

5.4.1 Установка первой калибровочной температуры согласно этапу 5.1.2.

5.4.2 Помещение эталонного термометра в центральной части термостата таким

образом, чтобы его шарик не касался полок.

5.4.3 Выдержка в течение 60 мин. для стабилизации температуры внутри

термостата.

5.4.4 Сопоставление показаний эталонного термометра и цифрового индикатора.

5.4.5 При наличии разницы:

5.4.5.1 Переведите дисплей в режим калибровки путем одновременного

удержания в течение 5 сек в нажатом положении клавишей в виде стрелок

«Выше» и «Ниже», пока не начнут мигать десятичные знаки.

5.4.5.2 Нажмите клавишу «Выше» или «Ниже», чтобы привести показание

температуры в соответствие с показаниями эталонного и кондиционного

термометров.

5.4.5.3 Подождите, чтобы температура внутри термостата

стабилизировалась, и повторите этап 5.4.4 и, если потребуется, этап 5.4.5.

5.4.6 Повторение этапов 5.4.1-5.4.5 по двум другим температурам.

Номер СПД: АВС-1 Пересмотр: 2 Наименование предприятия: Компания стр. 3 из 3

по производству вакцин «АВС» Краткое наименование: Термостат, модель zzz

6. Отчетность

6.1 Ведение учета эксплуатации термостата в рабочем журнале (с указанием даты,

времени, температуры, верхнего предела, фамилии оператора, образцов исследуемого

материала, дата извлечения из термостата).

6.1.1 Все помещаемые внутрь термостата образцы должны иметь четкую

маркировку.

6.2 Учет регламентных работ и калибровочных данных в рабочем журнале (с указанием

даты, времени, моющего раствора, фамилии оператора).

6.3 Учет всех калибровочных данных в рабочем журнале по эксплуатации термостата (с

указанием даты, времени, заданного температурного режима, показаний цифрового

индикатора, показаний термометра, фамилии оператора).

6.4 Незамедлительное информирование цехового руководителя обо всех проблемах,

возникающих в процессе эксплуатации термостата.

6.5 Своевременная замена калибровочных наклеек.

7. Справочные документы

СПД: ___ Подготовка и тестирование моющих растворов.

Руководство по эксплуатации термостата ХХХ, модель zzz.

СПД: ___ Метод сертификации термометров, модель Т, фирма-изготовитель Z, диапазон

температур 0-80 °C.

Учетная форма: rrr Пересмотр: 2 Наименование предприятия: Компания стр. 1 из 2

по производству вакцин «АВС» Номер СПД: АВС-1

РАБОЧИЙ ЖУРНАЛ ПО ЭКСПЛУАТАЦИИ ТЕРМОСТАТА

Термостат №: _________________ Местонахождение: _____________________________

Закладка образцов исследуемого материала

Дата/время (г/мес./день/час)

Закладка образцов

Температура(верхний предел)

ФИО оператора

Дата выемки (г/мес./день/час)

ФИО оператора

Учетная форма: rrr Пересмотр: 2 Наименование предприятия: Компания стр. 2 из 2

по производству вакцин «АВС» Номер СПД: АВС-1

УЧЕТ ТЕХНИЧЕСКОГО ОБСЛУЖИВАНИЯ И РЕМОНТА ТЕРМОСТАТА

(необходим отдельный рабочий журнал или специально выделенные в нем разделы

для ведения учета всех типов технического обслуживания и ремонта, которые

перечислены ниже)

Термостат №: _________________ Местонахождение: _____________________________

Ежедневная температура

Дата / время

(г/мес./день/час)

Ежедневная температура

ФИО оператора

Ежемесячные регламентные работы

Дата / время(г/мес./день/час)

Регламентные работы,моющий раствор

ФИО оператора

Ежегодная калибровка

Дата / время (г/мес./день/час)

Термометр для калибровки

Цифровое показание

Коррекция температуры

ФИО оператора

Наименование предприятия: Компания по производству вакцин «АВС» стр. 1 из 2

Номер СПД: АВС-2

Наименование: Обзор протокола переработки партии препарата

Номер пересмотра: 3

Составлен (кем): _________________ Отредактирован (кем): ________________________

Разрешил (подпись): ________________ Отдел (QA/QC): _________ Дата: ___________

Дата вступления в силу: 21 марта 1994 г. Вместо: Пересмотр 2 от 2 января 1993 г.

1. Цель

Целью данного СПД является описание последовательности проведения обзора и

утверждения протокола переработки партии препарата. Экспертиза протокола переработки

партии препарата проводится на предмет соответствия последней всем установленным

технологическим операциям до того, как будет выдано разрешение на выпуск партии для

прохождения очередного этапа переработки или дальнейшего распределения.

2. Предназначение

Настоящий СПД имеет отношение к работе Производственного отдела и Отдела контроля

качества. Положения этого документа могут быть также связаны с отдельными

направлениями деятельности Научно-исследовательского отдела.

3. Обязанности

3.1 В обязанность начальника отдела входит проведение обзора протокола переработки

каждой партии препарата сразу после ее производства.

3.2 Служба обеспечения качества обязана проверить протокол сопровождения каждой

партии препарата на предмет полноты и точности данных.

3.3 В обязанность сотрудников Отдела QA входит обзор и пересмотр, по мере

необходимости, данного СПД.

4. Материалы и оборудование: Протокол переработки партии препарата

5. Порядок действий

5.1 После формирования всего комплекта документов по переработке партии препарата и

его анализа сотрудниками Производственного отдела это досье передается в Отдел

QA для изучения и утверждения.

5.2 Обзор:

5.2.1 Точное количество серий компонентов.

5.2.2 Заполненные учетные формы.

Все бланки заполнены.

Все варианта выбора отмечены.

Все инициалы, подписи и вторые подписи имеются.

Все данные написаны чернилами.

5.2.3 Все даты согласуются между собой.

5.2.4 Исправления.

Вычеркивание оригинального текста сплошной чертой с указанием инициалов и

даты.

Номер СПД: АВС-2 Пересмотр: 3 Наименование предприятия: Компания стр. 2 из 2

по производству вакцин «АВС» Краткое наименование: Обзор протокола переработки

партии препарата

5. Порядок действий (продолжение)

5.2 Обзор (продолжение):

5.2.5 Расчеты сделаны верно.

5.2.6 Страницы сводного протокола согласуются с комплектом документов по

ведению технологического процесса.

5.2.7 Данные по автоклавированию согласуются с показаниями на диаграммной

ленте.

5.2.8 Сроки годности растворов собственного изготовления соблюдены: растворы

приготовлены из компонентов до того, как истек срок их годности.

5.2.9 Приготовленные растворы используются в работе до истечения срока их

годности.

5.2.10 Все данные соответствуют критериям приемки.

5.2.11 Случаи отклонения от установленной процедуры были зарегистрированы с

указанием дат и инициалов оператора и скреплены подписью начальника

отдела.

5.2.12 В Протоколе переработки партии препарата нет недостающих страниц.

5.3 Утверждение продукции к выпуску: парии препарата должны пройти утверждение до

оформления их выпуска в целях дальнейшего распределения. Любые не

подкрепленные пояснительными замечаниями разночтения или случаи несоответствия

партии препарата или каких-либо его компонентов техническим условиям подлежат

расследованию путем оформления Донесения о технологических сбоях/отклонениях от

установленной процедуры. При необходимости соответствующие расследования

должны быть проведены в отношении других партий того же препарата, что может

быть вызвано конкретным сбоем или несоответствием техническим условиям.

6. Справочные документы

СПД № ___: Порядок отчетности о технологических сбоях/отклонениях от установленной

процедуры и предпринятых мерах.

Форма Основного досье на производство партии препарата.

Формуляр Сводного протокола сопровождения партии препарата.

Учетная форма: xxx Пересмотр: 3 Наименование предприятия: Компания стр. 1 из 1

по производству вакцин «АВС» Номер СПД: АВС-2

QA: обзор протокола переработки партии препарата и журнал учета

процедуры утверждения

Отдел Серия №

Дата получения

Получено (кем)

Дата проверки

Проверено (кем)

Примечание

Наименование предприятия: Компания по производству вакцин «АВС» стр. 1 из 3

Номер СПД: АВС-3

Наименование: Определение Лф/мл для столбняка по методу титрования Рамона.

Номер пересмотра: 0

Составлен (кем): _________________ Отредактирован (кем): ________________________

Разрешил (подпись): ________________ Отдел (QA/QC): _________ Дата: ___________

Дата вступления в силу: 12 мая 1993 г. Вместо: Новый вариант

1. Цель

В этом СПД дается описание метода титрования Рамона в целях определения Лф/мл для

столбняка.

2. Предназначение

Данная процедура используется для определения Лф/мл по адсорбированному количеству

столбнячного токсина, столбнячного анатоксина или столбнячной вакцины.

3. Обязанности

3.1 На технический персонал Производственного отдела возлагается ответственность за

проведение Лф-реакций в рамках технологического процесса, а начальник

Производственного отдела несет ответственность за соблюдение данного СПД.

4. Материалы и оборудование

Примечание: при проведении производственных испытаний в чистом помещении

необходимые для этой цели оборудование, реактивы и лабораторная посуда должны быть

подготовлены и одобрены для использования согласно требованиям, предъявляемым к

чистому производственному помещению.

4.1 Химикаты и реактивы

4.1.1 Физраствор (0.85 % NaCl).

4.1.2 Эталонный антитоксин, лошадиный. Препарат серийного производства,

отвечающий требованиям ВОЗ при уровне разведения до 100 Лф/мл 0.85 %

раствором NaCl (аликвотный и предназначенный для хранения при 4 °C с

не истекшим сроком годности).

4.1.3 Стандартная столбнячная вакцина. Препарат серийного производства,

соответствующий техническим условиям ВОЗ и внутрифирменному

стандарту.

4.1.4 Дигидрат цитрата натрия (порошок).

4.2 Оборудование

4.2.1 Водяная баня, отрегулированная на 45°C. Модель WB.

4.2.2 Лампа для наблюдения за флоккуляцией.

4.2.3 Весы, модель В.

4.2.4 Часы или секундомер.

4.2.5 Выпуклая линза.

4.3 Лабораторная посуда и расходные материалы

4.3.1 Пипетки, 1, 2, 4, 10 мл.

4.3.2 Пробирки для флоккуляции (10 шт. на каждую пробу и контроль).

4.3.3 Подставки для флоккуляционных пробирок.

4.3.4 Стерильные бутылочки на 50 и 100 мл с завинчивающимися пробками.

4.3.5 Банка с дезинфицирующим раствором для использованных пипеток.

4.3.6 Шпатель.

5. Порядок действий

5.1 Введение

Если смешивать антигены и антитела в эквивалентном соотношении, то образуется

комплекс, при котором наступает преципитация или флоккуляция. При этом

столбнячный токсин и анатоксины, а также AIPO4-абсорбированная вакцинная

форма столбнячного анатоксина – в тот момент, когда происходит растворение

геля и высвобождение анатоксина, – начнут флоккулировать в результате

взаимодействия в определенной пропорции с эталонным антитоксином. Это

иммунологическая реакция связывания, а не тест на биологическую

специфическую активность. Данную реакцию можно также использовать для

определения эффективности поглощения AIPO4 анатоксина в составе столбнячной

вакцины путем центрифугирования AIPO4-связанной вакцины и определения

количества анатоксина в надосадочной жидкости. Уровень Лф в надосадочной

жидкости сравнивают с суммарным Лф в растворенной вакцине. В готовой вакцине

степень поглощения анатоксина должна соответствовать 80 % или более.

5.2 Принцип проведения реакции

Принцип проведения реакции заключается в культивировании фиксированных

объемов токсина или анатоксина на фоне различных объемов эталонного

антитоксина в присутствии электролита и в отслеживании определенного

разведения, при котором появляется инициальная флоккуляция. Kf – это время

проявления инициальной флоккуляции. В случае столбняка такой период, как

правило, занимает 20-40 мин.

5.3 Меры предосторожности

5.3.1 Ношение защитных перчаток и лицевой маски при работе со столбнячным

токсином.

5.3.2 Ношение в пределах производственного участка рабочей одежды,

предназначенной для чистого помещения.

5.4 Подготовка пробного образца

5.4.1 Для токсина или жидкого анатоксина такой подготовки не требуется.

Поглощенный анатоксин должен высвобождаться путем разведения AIPO4

в растворе дигидрата цитрата натрия для солюбилизации анатоксина. При

этом не представляется возможным количественно определить Лф для

AIPO4-связанного анатоксина, поскольку последний на может быть

полностью растворен.

5.4.2 В случае абсорбированной вакцины отвешивают 0.5 г дигидрата цитрата

натрия и добавляют его во флакон с вакциной в объеме 5.5 мл. Затем

выдерживают в термостате при 37 °C в течение 24-48 часов до полного

растворения в алюминофосфатном геле (полученный раствор совершенно

прозрачный).

5.4.3 Стандартную вакцину со столбнячным анатоксином, которая служит

положительным контролем, следует предварительно растворить до того, как

она будет использована в соответствии с п. 5.4.2.

5.5 Порядок проведения реакции

5.5.1 Отрегулировать водяную баню на 45 °C.

5.5.2 Этикетировать флоккуляционные пробирки с 1 по 10 по каждому

вторичному эталону и пробному образцу для исследования: с 1-1 по 1-10; с

2-1 по 2-10 и т.п.

5.5.3 Внести пипеткой постепенно возрастающие объемы эталонного

антитоксина в количестве 100 Лф/мл в каждый комплект из 10 пробирок в

следующих объемах: 0.05; 0.10; 0.15; 0.16; 0.17; 0.18; 0.19; 0.20; 0.21; 0.22

мл.

5.5.4 Подготовить разведение пробного токсина или анатоксина до примерно 15-

20 Лф/мл в физрастворе на основании расчетного количества Лф/мл.

5.5.5 Подготовить разведение стандартной вакцины с анатоксином (процедура

разведения приведена в п. 5.4.3) в физрастворе до концентрации 20 Лф/мл.

5.5.6 Добавить физраствор в каждую пробирку, чтобы довести объем

содержимого каждой флоккуляционной пробирки до 1 мл (т.е. внести 0.95

мл в пробирку 1 из каждого комплекта, 0.90 мл в пробирку 2 из каждого

комплекта и т.д.).

5.5.7 Добавить 1 мл разведенной пробы или стандартной вакцины в

соответствующий комплект из 10 флоккуляционных пробирок. Эта

процедура должна выполняться очень быстро, чтобы начальный момент

реакции во всех пробирках был одинаковым.

5.5.8 Тщательно перемешать, осторожно встряхивая каждую пробирку.

5.5.9 Выдержать все пробирки на подставках в водяной бане, погрузив их туда на

такую глубину, чтобы под водой оказалась 1/3 часть содержимого

реагирующей смеси.

5.5.10 Вести отсчет времени и каждые 3 мин. внимательно наблюдать за всеми

флаконами на предмет появления флоккуляции.

5.5.11 Регистрировать инициальную флоккуляцию в пробирке из каждого

комплекта и записывать время Kf по каждой пробе.

5.5.12 Регистрировать момент флоккуляции во второй и третьей пробирке из

каждого комплекта с образцом, взятым в опыт.

6. Отчетность

6.1 Занести все данные в учетную форму № 321.

6.2 Зарегистрировать все отклонения от установленной процедуры в учетную форму.

6.3 Информировать цехового руководителя в случае, если при проведении реакции

возникли какие-либо проблемы.

6.4 Подписать заполненную учетную форму и передать начальнику участка на проверку.

7. Справочные документы

СПД ___: Эксплуатация, техническое обслуживание и калибровка водяной бани WB.

СПД ___: Эксплуатация, техническое обслуживание и калибровка весов, модель B.

СПД ___: Подготовка стерильного 0.85 % раствора хлорида натрия.

СПД ___: Подготовка и тестирование эталонного антитоксина.

Пробный образец: Неочищенный Обезвреженный Концентрат полуфабриката

токсин [ ] анатоксин [ ] до розлива [ ]

Готовый регулир. Ампулированный

полуфабрикат [ ] препарат [ ]

Номер серии/партии: Предварительные испытания [ ]

Повторные испытания [ ]: Причина: Первый анализ Первый тест

недействителен [ ] неудачный [ ]

Подготовка: Примечание: при проведении производственных испытаний в чистом

помещении необходимое для этой цели оборудование, реактивы и лабораторная

посуда должны быть подготовлены и одобрены для использования согласно

требованиям, предъявляемым к чистому производственному помещению.

A. Контрольный перечень лабораторной посуды и расходных материалов

Наименование Необходимое

количество

Шифр СПД Инициалы

Пипетки, 1 мл СПД: Мойка и стерилизация лабораторной посуды

Пипетки, 2 мл «

Пипетки, 4 мл «

Пипетки, 10 мл «

Флоккуляционные пробирки

Подставки для флоккуляционных пробирок

Бутылочки на 50 мл с завинчивающимися пробками, стерильные

Бутылочки на 100 мл с завинчивающимися пробками, стерильные

Дезинфицирующее средство СПД: Подготовка

Шпатель Н/П

Перчатки СПД: Меры предосторожности

Лицевые маски СПД: Меры предосторожности

(06)

В. Контрольный перечень оборудования

Наименование Номер оборудования

Шифр СПД Дата калибровки

Инициалы

Водяная баня СПД №

Лампа Н/П

Весы, модель В СПД №

Часы/таймер Н/П

Выпуклая линза Н/П

С. Контрольный перечень реактивов

Наименование Серия №/

срок годности

Шифр СПД

Дата одобрения

Отделом QC

Инициалы

0.85 % раствор NaCl СПД №

Эталонный антитоксин СПД №

Стандартная столбнячная вакцина

СПД №

Дигидрат цитрата натрия СПД №

Готовые растворы проверены (кем): _____________________________________

Порядок действий

А: Подготовка образца для исследования.

Требуется только для вторичного эталона столбнячной вакцины, а также для AIPO4-

абсорбированных пробных образцов.

1. Проверить соответствие температуры водяной бани уровню 37°C __ Инициалы ______

Проверил ___________

2. Отвесить 0.5 г дигидрата цитрата натрия для вторичного эталона столбнячной

вакцины, а также для каждой дозы 5.5 мл AIPO4-абсорбированного пробного образца.

Отвешено (кем) _________________________________________________

Отвешенное количество проверено (кем) ____________________________

Наименование Вес тары w1 (г)

Тара плюс цитрат w2 (г)

Вес цитрата w2-w1 (г)

Добавочные 0.5 г к флакону с вакциной

Вторичный эталон столбнячной вакцины

Серия теста _________

3. Выдержать в термостате при 37 °C в течение 24-48 часов

Час/мин Инициалы Проверено (кем)

Время начала выдержки __________ __________ ______________

Время окончания выдержки __________ __________ ______________

Истекшее время __________ __________ ______________

Общее время выдержки должно быть в пределах 24-48 часов _____________________

4. Довести температуру водяной бани до 45 °C

Инициалы: _______ Проверено: __________

5. Этикетировать пробирки: вторичный эталон: с 1-1 по 1-10 ________ _________

пробный образец: с 2-1 по 2-10 ________ _________

6. Подготовить разведение вторичного эталона столбнячной вакцины и пробного образца

a) довести концентрацию вторичного эталона столбнячной вакцины до 20 Лф/мл

Лф/мл вакцины _____________ (А)

Объем вакцины: 1 мл

Объем физраствора в мл (В)

Объем добавляемого физраствора/1 мл вакцины: В = (А – 1) = ——— мл

Коэффициент разведения для вакцины = —————

b) довести концентрацию пробного образца до 15-20 Лф/мл (средняя – 17.5)

Расчетное значение Лф/мл ____________ (С)

Объем пробы: 1 мл

Объем физраствора в мл (D)

Объем добавляемого физраствора/1 мл вакцины: D = (C – 1) = ——— мл

Коэффициент разведения для пробного образца = —————

Математические расчеты Инициалы _____________ Проверено _____________

7. Сначала в пробирки добавляют эталонный антитоксин, а затем – физраствор, как

указано в таблице.

Инициалы ___________

Перелить 1 мл стандартной вакцины в первый комплект из 10 пробирок, а пробный

образец – во второй комплект из 10 пробирок. Перемешать содержимое, осторожно встряхивая каждую пробирку.

Инициалы ___________

Компонент, пробирка №

1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9 1-10

Эталонный антитоксин @

100 Лф/мл

.05 .10 .15 .16 .17 .18 .19 .20 .21 .22

Физраствор, 0.85 % .95 .90 .85 .84 .83 .82 .81 .80 .79 .78

Стандартная вакцина @ 100 Лф/мл 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0

Объем в мл

Компонент, пробирка № 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8 2-9 2-10

Эталонный антитоксин @ 100 Лф/мл .05 .10 .15 .16 .17 .18 .19 .20 .21 .22

Физраствор, 0.85 % .95 .90 .85 .84 .83 .82 .81 .80 .79 .78

Стандартная вакцина @ 100 Лф/мл 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0

8. Перенести подставки с пробирками в водяную баню, погрузив их туда на такую

глубину, чтобы под водой оказалась 1/3 часть содержимого реагирующей смеси.

Время начала выдержки в термостате: _____ Инициалы: ____ Проверено (кем) _______

9. Каждые 3 мин. наблюдать за всеми пробирками на предмет появления флоккуляции.

Внести в таблицы время инициальной флоккуляции в первых трех пробирках.

Произвести расчет Kf по первым трем пробиркам.

Kf = (время инициальной флоккуляции) – (время начала выдержки в термостате)

ВТОРИЧНЫЙ ЭТАЛОН Объем в мл ВАКЦИНЫ, ПРОБИРКА №1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9 1-10

Антитоксин/пробирка (Лф/мл).05 .10 .15 .16 .17 .18 .19 .20 .21 .22

Флоккуляция №1, №2, №3

Время наблюдения за появлением флоккуляции Kf в минутах

ВТОРИЧНЫЙ ЭТАЛОН Объем в мл ВАКЦИНЫ, ПРОБИРКА № 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9 1-10

Антитоксин/пробирка (Лф/мл) .05 .10 .15 .16 .17 .18 .19 .20 .21 .22

Флоккуляция №1, №2, №3

Время наблюдения за появлением флоккуляции Kf в минутах

Инициалы: __________ Проверено (кем):___________

10. Математические расчеты

a) Стандартная столбнячная вакцина:

Лф/мл в первой пробирке с инициальной флоккуляцией _________

Лф/мл х коэффициент разведения = Лф/мл стандартной вакцины = _________

Критерии приемки: 20  3 Лф/мл

Достоверный анализ _______ Недостоверный анализ _______

b) Пробный образец:

Лф/мл в первой пробирке с инициальной флоккуляцией _________

Лф/мл х коэффициент разведения = Лф/мл пробного образца = _________

Критерии приемки: xx  z Лф/мл: (будет зависеть от пробного образца)

Годен _______ Негоден _______

11. Повторное проведение реакции

Если эталонная вакцина не отвечает критериям приемки, анализ считается недостоверным

и подлежит повторному проведению в полном объеме.

Если же анализ оказывается достоверным, а взятый в опыт образец не отвечает критериям

приемки, то тестирование может быть проведено повторно в полном объеме [ ] или не

проведено [ ].

12. Отклонения от установленной процедуры: Нет [ ] Да [ ]

При утвердительном ответе такие отклонения должны быть перечислены.

Оператор (техник) _______________________________ Дата __________________

Верификация (цеховой руководитель) _______________ Дата __________________

Документ представлен в Отдел QC или QA для оценки и согласования данных и

отклонений от установленной процедуры при наличии таковых.

Заключение QA/QC:

ГОДЕН _________________________________________________

(подпись, дата)

НЕГОДЕН ______________________________________________

(подпись, дата)

Наименование предприятия: Компания по производству вакцин «АВС» стр. 1 из 2

Номер СПД: АВС-4 Наименование: Порядок отчетности о технологических сбоях/отклонениях от установленной процедуры и предпринятых мерах

Номер пересмотра: 2

Составлен (кем): _________________ Отредактирован (кем): ________________________

Разрешил (подпись): ________________ Отдел (QA/QC): _________ Дата: ___________

Дата вступления в силу: 12 июня 1993 г. Вместо: Пересмотр 1 от 20 августа 1989 г.

1. Цель

В этом СПД дается описание порядка отчетности о технологических сбоях и отклонениях

от установленных формализованных процедур или отклонениях от действующих

технических условий, а также о предпринятых мерах.

2. Предназначение

Данный СПД имеет отношение к работе Производственного отдела.

3. Обязанности

3.1 Ответственность за выполнение этой процедуры возлагается на всех без исключения

сотрудников Производственного отдела, цеховых руководителей и начальника отдела.

Начальник каждого производственного участка (эксплуатации оборудования,

ферментации, очистки) несет ответственность за любые отклонения, за решения,

принимаемые по технологическим сбоям, а также за своевременное доведение этой

информации до сведения сотрудников Отдела QA.

3.2 В обязанности сотрудников Отдела QA входит обзор и пересмотр, по мере

необходимости, данного СПД.

4. Материалы и оборудование: не требуются

5. Порядок действий

5.1 Определение понятий

5.1.1 Технологический сбой (incident) – кратковременное отклонение от технических

условий, которое не оказывает прямого влияния на качество, чистоту или

безопасность препарата.

Конкретные примеры: кратковременное несоответствие температуры

технологического процесса техническим условиям; нарушение нормальной работы

оборудования, которое не оказывает отрицательного влияния на продукцию

(предположим, неправильное функционирование счетчика атмосферных частиц).

5.1.2 Отклонение (от установленной процедуры) (deviation) – несоответствие

параметра технологического процесса технической характеристике.

Конкретные примеры: несоответствие техническим условиям выхода готовой

продукции, ее внешнего вида, температурного режима, pH, скорости подачи,

времени выдержки в термостате, объема наполнения емкости; контаминация

инокулята; перебои в работе важнейшего оборудования (предположим, автоклава);

проблема разночтения при сопоставлении теоретического и фактического объема

или произведенного продукта.

5.1.3 Критическое отклонение (от установленной процедуры) (critical deviation) –

ошибочный технологический процесс, который отрицательно повлиял на качество,

чистоту и безопасность препарата.

Конкретные примеры: использование неправильного реактива или концентрации;

ошибочное этикетирование препарата.

5.2 Порядок действий

5.2.1 Ведение учета всех технологических сбоев и отклонений от установленной

процедуры с использованием Учетной формы № ____.

ПРИМЕЧАНИЕ: любые технологические сбои и отклонения в период их

проявления подлежат регистрации в протоколе переработки партии препарата с

указанием инициалов ответственного лица с тем, чтобы зафиксировать имевший

место технологический сбой или отклонение. В сделанной записи должно быть

описание не только самого события, но и предпринятых корректирующих мер. Под

этим сообщением должны стоять инициалы соответствующего цехового

руководителя и дата.

5.2.2 Рекомендации о корректирующих мерах должны исходить от

соответствующего цехового руководителя или старшего по должности сотрудника,

который подтверждает факт того, что произошло, ставя свою подпись под

протоколом ведения технологического процесса.

5.2.3 Уведомление. Уведомлению подлежат следующие должностные лица:

При технологическом сбое:

Цеховой руководитель – незамедлительно

Начальник отдела – в порядке ознакомления

Начальник Отдела QA – в порядке ознакомления

Вице-президент фирмы по эксплуатации – н/п

При отклонении от установленной процедуры:

Цеховой руководитель – незамедлительно

Начальник отдела – незамедлительно

Начальник Отдела QA – незамедлительно

Вице-президент фирмы по эксплуатации – в порядке ознакомления

При критическом отклонении от установленной процедуры:

Цеховой руководитель – незамедлительно

Начальник отдела – незамедлительно

Начальник Отдела QA – незамедлительно

Вице-президент фирмы по эксплуатации – незамедлительно

5.2.4 Учетная документация:

Форма № ___ используется Производственным отделом для документирования

технологических сбоев/отклонений от установленной процедуры и предпринятых

мер.

Форма № ___ используется Отделом QA для ведения Рабочего журнала

технологических сбоев/отклонений от установленной процедуры, а также для

придания порядковых номеров каждому событию.

Сотрудники Отдела QA отслеживают конкретные рекомендации и оформляют

итоговый отчет по результатам их выполнения.

Сотрудники Отдела QA подшивают оригинал отчета в досье по QA, а его копию

передают в Производственный отдел.

6. Справочные документы

Стандартная учетная форма № ___: Донесение о технологических

сбоях/отклонениях от установленной процедуры.

Стандартная учетная форма № ___: Документ по QA: Журнал регистрации

технологических сбоев/отклонений от установленной процедуры.

Учетная форма: zzz Пересмотр: 2 Наименование предприятия: Компания стр. 1 из 2

по производству вакцин «АВС» Номер СПД: АВС-4

ДОНЕСЕНИЕ О ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СБОЯХ/ОТКЛОНЕНИЯХ

Донесение №: __________________________________

Отдел: ________________________________________

Дата: __________________________________________

Составлено (кем): _______________________________

Технологический Отклонение от установленной Критическое отклонение от

сбой [ ] процедуры [ ] установленной процедуры [ ]

Дата события: ___________________________________

Компонент/промежуточный продукт/препарат/номер серии – все, что оказалось под

воздействием данного события:

_______________________________________________________________

1) Описание технологического сбоя/отклонения (с указанием технологического процесса,

номера серии, технологической операции, последствий):

2) Количество предыдущих событий, имевших место с тем же препаратом в течение

предшествующего года (с указанием даты, серий препарата, которые оказались под

воздействием события):

3) Предпринятые меры (кого поставили в известность, когда, кто одобрил конкретные

меры, что было сделано, описание ранее предпринятых мер по поводу предыдущих

событий):

41

4) Обоснование предпринятых мер (предыдущие события, литературные данные,

рекомендации старших должностных лиц и персональные сведения о них):

5) Последствия события для технологического процесса или препарата (влияние на выход

готовой продукции, возвращение к норме, стабильность):

6) Меры по исправлению ситуации в целях предупреждения повторного сбоя (например,

пересмотр СПД или бланков для записи данных/учетных форм, переподготовка

персонала, ремонт или повторная валидация оборудования):

Учетная форма: zzz Пересмотр: 2 Наименование предприятия: Компания стр. 2 из 2

по производству вакцин «АВС» Номер СПД: АВС-4

ДОНЕСЕНИЕ О ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СБОЯХ/ОТКЛОНЕНИЯХ

Донесение составлено к (дата): ___________

Корректирующие меры одобрены (кем): _______________ Дата: __________________

Проверено (кем): ___________________________________ Дата: ___________________

Проверено (кем): ___________________________________ Дата: ___________________

Контролер Отдела QA: ______________________________ Дата: ___________________

Замечания и рекомендации Отдела QA:

Последующий контроль со стороны Отдела QA (рекомендации выполнены?):

Согласование с Вице-президентом фирмы по эксплуатации: _____________ Дата: _______

Дата окончательного оформления донесения: _____________________ Отдел QA: _______

Учетная форма: ttt Пересмотр: 2 Наименование предприятия: Компания стр. 1 из 1

по производству вакцин «АВС» Номер СПД: АВС-4

QA: Журнал регистрации технологических сбоев/

отклонений от установленной процедуры

Донесение №

Дата Отдел Классификация

Препарат Серия № Описание

Наименование предприятия: Компания по производству вакцин «АВС» стр. 1 из 2

Номер СПД: АВС-5 Наименование: Функциональные обязанности отделов по

управлению качеством (QO).

Номер пересмотра: 0

Составлен (кем): _________________ Отредактирован (кем): ________________________

Разрешил (подпись): ______ Отдел (Исполнительное руководство): _______ Дата: ______

Дата вступления в силу: 12 апреля 1995 г. Вместо: Новый вариант

1. Цель

В этом СПД дается описание основных обязанностей по управлению качеством, которые

возложены на структурные подразделения Компании по производству вакцин «АВС».

2. Предназначение

Данный СПД имеет отношение к работе всего персонала компании, который занимается

вопросами контроля качества и обеспечения качества.

3. Обязанности

Директор Службы QO, начальник Отдела QC и начальник Отдела QA несут

ответственность за соблюдение требований данного СПД, а также за его пересмотр по

мере необходимости.

4. Материалы и оборудование: не требуются

5. Порядок действий

5.1 Обязанности Отдела QC

5.1.1 Отдел QC наделен ответственностью и полномочиями по одобрению или

отбраковке любых компонентов (исходных материалов), емкостей для лекарственных

форм, укупорки, технологических материалов, упаковочных материалов, этикеток и

лекарственных препаратов.

5.1.2 Отдел QC несет ответственность и руководит работой соответствующей

лабораторной службы, осуществляющей тестирование, приемку или браковку

отдельных компонентов, системы «емкость-укупорка», системы доставки

лекарственного вещества к участку действия (если таковая прилагается), которые

используются в процессе производства, переработки, упаковки и расфасовки

выпускаемого парентерального лекарственного препарата. Отдел QC имеет право

забраковать любую систему, если она не соответствует положениям данного раздела

или если, по мнению сотрудников Отдела QC, она не сможет предохранить препарат от

загрязнения в рекомендуемых или предполагаемых условиях его транспортировки,

хранения и использования.

5.1.3 Обязанности и процедуры, непосредственно связанные с работой Отдела QC,

оформлены в письменном виде, и такие формализованные процедуры являются

обязательными для выполнения.

5.2 Обязанности Отдела QА

5.2.1 Отдел QА наделен ответственностью и полномочиями по одобрению или

отклонению проектного решения, варианта укомплектования технологическим

оборудованием и материального оснащения промышленной установки, оборудования,

методов организации и контроля производственного процесса, способов переработки,

упаковки и расфасовки каждого типа выпускаемого парентерального лекарственного

препарата. Отдел QА имеет право забраковать любую промышленную установку,

технологический процесс или метод, если последние не соответствуют положениям

данного раздела или если, по мнению сотрудников Отдела QА, они непригодны или

неадекватны, чтобы гарантировать условия для сохранения лекарственным препаратом

подразумеваемых характеристик или тех, которыми он наделен.

5.2.2 Отдел QA несет ответственность за одобрение или отклонение любых методов

или технических условий, оказывающих влияние на идентичность, специфическую

активность, качество, чистоту и стабильность лекарственного препарата.

5.2.3 Отдел QА наделен ответственностью и полномочиями по одобрению или

отклонению любых изменений, внесенных в ранее утвержденное проектное решение

относительно промышленной установки, технологических процессов, методов, систем

«емкость-укупорка» и систем доставки лекарственного вещества к участку действия до

того, как такие изменения могут быть реализованы в производстве и технологиях

переработки, упаковки и расфасовки парентерального лекарственного препарата.

5.2.4 Отдел QA имеет право проверять производственную документацию, чтобы

исключить любые погрешности и самым тщательным образом проводить ее анализ.

5.2.5 Отдел QА наделен ответственностью и полномочиями по обеспечению

реализации программы «сертификации/калибровки» основного оборудования.

5.2.6 Отдел QА наделен ответственностью и полномочиями проводить контрольные

проверки документации Отдела QC по регистрации результатов испытаний.

5.2.7 Обязанности и процедуры, непосредственно связанные с работой Отдела QА,

оформлены в письменном виде, и такие формализованные процедуры являются

обязательными для выполнения.

6. Справочные документы

(соответствующие Национальные или Международные правила GMP)

Наименование предприятия: Компания по производству вакцин «АВС» стр. 1 из 3

Номер СПД: АВС-6 Наименование: Общие вопросы надзора за качеством

Номер пересмотра: 2

Составлен (кем): _________________ Отредактирован (кем): _____________________

Разрешил (подпись): ________________ Отдел: QA Дата: ___________________

Дата вступления в силу: 12 мая 1994 г. Вместо: Пересмотр 1 от 12 апреля 1992 г.

1. Цель

Целью данного СПД является описание методов надзора за работой структурных

подразделений, чтобы обеспечить соответствие деятельности последних

действующим регламентам и руководствам, а также внутрифирменным стандартам и

политике. Цель внутреннего аудита заключается в наблюдении за деятельностью

Производственного отдела и Отдела контроля качества с точки зрения соответствия

требованиям GMP, нормативным требованиям и требованиям, предъявляемым к

качеству продукции, а также в выявлении и решении каких бы то ни было

недоработок. Суть аудиторской проверки подрядчика по производству сводится к

оценке производственных мощностей и систем, находящихся в ведении другой

компании, которая является соисполнителем производственного процесса (например,

работает с полуфабрикатом или занимается окончательным розливом). Аудиторская

проверка поставщика состоит в оценке организации по снабжению исходными

материалами или другими продуктами и компонентами, закупаемыми для

производственного процесса.

2. Предназначение

Данный СПД касается любых аудиторских проверок, проводимых Отделом

обеспечения качества. Сюда относятся проверки всех структурных подразделений

Компании по производству вакцин «АВС», занятых в производственном цикле, а

также проверки подрядных организаций по производству и поставщиков. При этом не

предусмотрены контрольные проверки рабочей документации, о которой говорится в

СПД № ____.

3. Обязанности

3.1 В обязанности сотрудников Отдела обеспечения качества входит инспектирование

структурных подразделений, как минимум, раз в год для обеспечения соответствия

последних национальным или международным нормативным требованиям и

руководствам, а также внутрифирменным стандартам и политике. Кроме того, Отдел

QA, по мере необходимости, отвечает за аудиторские проверки подрядчиков по

производству и поставщиков. Более того, сотрудники названного Отдела обязаны

документально оформлять результаты каждой аудиторской проверки.

3.2 По заявке Отдела QA любое структурное подразделение обязано обеспечить

доступность своей производственной базы для сотрудников этого Отдела. Наряду с

этим каждое подразделение в 30-дневный срок обязано в письменном виде

представить в Отдел QA информацию о мерах, принятых в порядке выполнения

рекомендаций Отдела.

3.3 В обязанности начальника Отдела QA входит анализ и пересмотр данного СПД, если в

этом возникает необходимость.

4. Материалы и оборудование

По мере необходимости в зависимости от типа аудиторской проверки.

Номер СПД: АВС-6 Пересмотр: 2 Наименование предприятия: Компания стр. 2 из 3

по производству вакцин «АВС» Краткое наименование: Надзор за качеством

5. Порядок действий

5.1 Теоретическая основа

Цель любой аудиторской проверки заключается в оценке систем, процессов и

функций структурного подразделения как единого целого. Такую проверку не следует

расценивать в качестве персональной оценки или критики. Сотрудники структурного

подразделения совместно с аудиторами намечают пути совершенствования

деятельности по обеспечению соответствия действующим нормативам и

руководствам.

5.2 Подготовка к аудиторской проверке

5.2.1 Проведите обзор материалов инспекционной проверки по результатам

последнего внутреннего аудита и заключения Национального органа контроля.

Обратите внимание на изложение фактов и замечания с тем, чтобы их можно было

оценить в процессе аудиторской проверки.

5.2.2 Обсудите со структурным подразделением рабочий план и согласуйте сроки

проведения совещаний.

5.3 Аудиторская проверка

5.3.1 Проверка проводится в обычное рабочее время. Если производство организовано

посменно, следует уделить особое внимание тем аудиторским проверкам, которые

приходятся на рабочие смены, когда контролирующий персонал работает не в полном

составе.

5.3.2 Во время проверок очень важно работать в тесном взаимодействии с

сотрудниками инспектируемого отдела. Важно также получить как можно больший

объем информации о действующих процедурах, добиваясь выполнения этой задачи

следующим образом:

a. задавая «открытые» вопросы;

b. внимательно слушая и понимая суть разговора;

c. перефразируя полученные ответы;

d. предоставляя достаточно времени для ответов;

e. демонстрируя гибкость и конструктивный подход;

f. пользуясь адекватными речевыми средствами.

5.3.3 Аудиторские проверки проводятся с использованием одобренного аудиторского

контрольного перечня вопросов.

5.4 После аудиторской проверки

5.4.1 Аудиторы Отдела QA составляют официальное заключение о результатах

проверки структурного подразделения. Их замечания классифицируются следующим

образом:

a. важнейшие: проблема, которая отрицательно сказывается на качестве

препарата, например:

1. не закрытые стерильные препараты вне асептической зоны;

2. отсутствие возможности контроля за компонентами с самого начала их

переработки.

b. серьезные: проблема, которая может отрицательно сказаться на качестве

препарата, например:

1. оборудование, не прошедшее калибровку;

2. плохо подготовленные операторы.

c. незначительные: аспект, который не оказывает прямого отрицательного

воздействия на препарат, например:

1. случаи вычеркивания и исправления записей без указания инициалов

или даты.

5.4.2 Аудиторы проводят совещание с участием сотрудников инспектируемого

подразделения для обсуждения результатов проверки и возможностей

совершенствования работы.

5.4.3 Сотрудники контролируемого отдела ответственно относятся к рекомендациям

по улучшению работы и намечают конкретные сроки их выполнения.

5.4.4 Аудиторы отслеживают сделанные замечания, чтобы обеспечить решение этих

вопросов и добиться улучшения ситуации с соблюдением установленных требований.

Оформляется заключение о результатах последующего наблюдения.

5.5 Периодичность аудиторских проверок

Отделом QA планируется аудиторская проверка каждого структурного подразделения,

которая проводится не менее одного раза в год с уведомлением последнего.

Идеальным в данном случае представляется составление скользящего 6-месячного

календарного плана аудиторских проверок. Заранее не заявленные аудиторские

проверки могут произойти в любое время. Если предприятие инспектируют внешние

контрольные органы, то сотрудники Отдела QA также готовят свое заключение и

проводят совещания с участием структурных подразделений в соответствии с

рекомендациями, приведенными в разделе 5.4.

6. Справочные документы

6.1 СПД №___: Обзор Протокола сопровождения партии препарата.

48

6.2 СПД №___: Проверка обеспечения качества собственными силами.

6.3 Учетная форма №___: Журнал учета мероприятий по надзору за обеспечением

качества

6.4 Соответствующие правила и нормы GMP, касающиеся внутренних аудиторских

проверок и внешних аудиторских проверок.

Учетная форма: xyz Пересмотр: 2 Наименование предприятия: Компания стр. 1 из 1

по производству вакцин «АВС» Номер СПД: АВС-6

Журнал учета мероприятий по надзору за обеспечением качества

Год

Аудит № Отдел

Подрядчик

Поставщик

Даты Проведения аудита

Дата проведения совещания

Дата выполнения рекомендаций

Наименование предприятия: Компания по производству вакцин «АВС» стр. 1 из 4

Номер СПД: АВС-7 Наименование: Метод выборочного контроля исходных

материалов и компонентов, используемых в производстве препарата

Номер пересмотра: 0

Составлен (кем): _________________ Отредактирован (кем): ________________________

Разрешил (подпись): ________________ Отдел (QA/QC): _________ Дата: ___________

Дата вступления в силу: 12 мая 1994 г. Вместо: Новый вариант

1. Цель

Цель данного СПД заключается в описании метода выборочного контроля исходных

материалов и других компонентов, используемых в производстве препарата.

2. Предназначение

Этот СПД касается работы отделов приемки/складского хранения и контроля качества.

3. Обязанности

3.1 Ответственность за выполнение настоящего порядка действий возлагается на Отдел

приемки/складского хранения и Отдел контроля качества.

3.2 Начальник Отдела контроля качества несет ответственность за соблюдение данного

3.3 В обязанность сотрудников Отдела QС входит обзор и пересмотр, по мере

необходимости, данного СПД.

4. Материалы и оборудование

(Необходимо представить подробные сведения об оборудовании и расходных материалах

для забора проб, а также о наличии навесов/стендов/участков для взятия образцов

материалов на территории склада).

5. Порядок действий

5.1 Общие требования

5.1.1 Порядок обращения c материалами и условия их хранения должны препятствовать

их загрязнению.

5.1.2 Материалы, расфасованные в мешки или коробки, хранятся выше уровня пола (на

стеллажах или поддонах) и должны быть уложены таким образом, чтобы не

препятствовать уборке помещения и внешнему осмотру.

5.1.3 Каждый контейнер или укрупненная партия контейнеров с исходными материалами

или емкости с лекарственным препаратом или укупорки идентифицированы и снабжены

четким кодовым номером по каждой серии поступившего груза. Данный код используется

для регистрации местонахождения каждой серии. Каждая серия маркируется цветной

наклейкой, которая обозначает ее статус по следующему принципу:

Желтая наклейка Приемка/карантин

Зеленая наклейка Выдача со склада

Красная наклейка Выбраковка

Номер СПД: АВС-7 Пересмотр: 0 Наименование предприятия: Компания стр. 2 из 4

по производству вакцин «АВС» Краткое наименование: Выборочный контроль исходных

материалов

5. Порядок действий (продолжение)

5.2 Приемка и хранение материалов, требующих тестирования или осмотра Отделом QC:

Прежде чем оформить приемку поступившей партии груза, проводится ее внешний

осмотр на предмет целостности и правильного этикетирования. Этим осмотром в

зоне приема грузов занимается оператор склада, который наклеивает на груз

желтые этикетки со всей необходимой информацией следующего содержания:

— дата;

— шифр компании;

— номер поступления;

— номер упаковки (всей грузовой единицы);

— номер серии от поставщика.

5.2.2 Материалы находятся на карантинном хранении вплоть до их тестирования или

анализа, после чего они выдаются со склада или бракуются службой QC. По каждому

поступившему материалу сотрудники Отдела QC анализируют «входные» документы,

информацию на желтых наклейках и сведения из акта о проведении анализа при

наличии такового.

5.3 Выборочный контроль

5.3.1 Обеспечивается сбор типичных образцов по каждой серии из каждой партии

груза для тестирования или внешнего осмотра оператором по QC. Количество материала во взятой пробе должно, как минимум, в три раза превышать необходимое количество для проведения полного набора испытаний, за исключением анализов на стерильность и пирогенность (однократное испытание).

Для твердых материалов: менее 250 г 5-15 % от веса

250-5000 г 2.5-10 % от веса

>5000 г 125-260 г

Для жидких материалов: для взятия проб используются чистые пробирки.

Взятие проб осуществляется согласно плану выборочного контроля (см.

Приложение).

5.3.2 Взятие проб осуществляется таким образом, чтобы не допустить загрязнения.

По мере необходимости используется стерильное оборудование и асептические

методики забора проб.

5.3.3 Необходимо отбирать образцы сырья с верхней, средней и нижней части его

упаковки, причем при тестировании смешивание этих проб не допускается.

5.3.4 Емкости с образцами исследуемого материала маркируются особыми

«дискретными» ярлыками с указанием даты и фамилии оператора.

5.4 Тестирование и одобрение или отбраковка

5.4.1 Для верификации идентичности каждого типа исходного материала делают

хотя бы один анализ. Тестирование идентичности наименований поступивших

грузов проводится в соответствии с материалами монографий, включенных в USP,

EP, издания ВОЗ, или согласно другим приемлемым методам.

5.4.2 Если нет официальной монографии, то разрабатывают внутрифирменный

СПД.

Номер СПД: АВС-7 Пересмотр: 0 Наименование предприятия: Компания стр. 3 из 4

по производству вакцин «АВС» Краткое наименование: Выборочный контроль исходных

материалов

5. Порядок действий (продолжение)

5.4.3 Каждый вид сырья проходит тестирование на соответствие всем техническим

требованиям, предъявляемым к таким его параметрам, как чистота, специфическая

активность и качество. Если перечисленные анализы производятся фирмой-

изготовителем или поставщиком сырья, то необходимо предъявлять акт о проведении

анализа. Что же касается тех исходных материалов, которые входят в состав готового

продукта, то анализы на чистоту, специфическую активность и качество проводят

сотрудники Отдела QC по методике испытаний, описание которой приведено в

известной монографии (USP, EP, ВОЗ или EP).

В связи с получением сырья от поставщиков, прошедших аудиторскую проверку и

одобренных службой QA, сотрудники Отдела QC должны проанализировать лишь

идентичность позиций, на которые был оформлен заказ.

5.4.4 После завершения лабораторией QC этих анализов должны быть подписаны

соответствующие документы и переданы обратно на склад для оформления выдачи

материалов со склада (или их отбраковки). Операторы QC отвечают за наклеивание

зеленых (или красных) этикеток.

5.4.5 В лаборатории QC имеется отдельное досье на каждый вид сырья, тип упаковки

или укупорки для лекарственного препарата, куда подшивают результаты анализов и

копии необходимых документов.

5.5 Повторные испытания

В соответствии с требованиями, предъявляемыми к гарантийному сроку хранения

исходных материалов (которые определяются Отделом QC), последние подлежат

периодическим повторным испытаниям. Перечень исходных материалов для повторного

тестирования с указанием конкретных сроков и типов проводимых анализов прилагается к

общему списку исходных материалов, которые используются в производстве каждого

лекарственного препарата. Заполняется и датируется отдельный Формуляр повторного

тестирования сырья, а оператор Отдела QC закрепляет наклейку о прохождении

повторного тестирования на каждую проверенную грузовую единицу.

5.6 Длительное хранение отобранных проб

Должным образом маркированный образец каждого типа исходного материала, который

был протестирован и выпущен со склада, оставляют для длительного хранения в

специально отведенной для этого складской ячейке под соответствующей этикеткой (за

исключением летучих или легко испаряющихся материалов).

6. Справочные документы

Приложение 1: План выборочного контроля исходных материалов.

Стандартная учетная форма № ___: Журнал учета поступающих материалов.

Стандартная учетная форма № ___: Отчет о результатах досмотра и выборочного контроля

исходных материалов.

Стандартная учетная форма № ___: Формуляр повторного тестирования сырья.

Номер СПД: АВС-7 Пересмотр: 0 Наименование предприятия: Компания стр. 4 из 4

по производству вакцин «АВС» Краткое наименование: Взятие проб исходных

материалов

Приложение 1: ПЛАН ВЫБОРОЧНОГО КОНТРОЛЯ ИСХОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ

(Ссылка: Mil-Std-105D)

В целях выборочного контроля предлагается следующая схема.

Количество упаковок или грузовых единиц из каждой поступившей серии или партии,

подлежащей выборочному контролю.

A. Химически активные исходные материалы

Кол-во упаковок в грузовой партии Число изделий в выборке

2-15 2

16-25 3

26-90 4

91-150 8

151 и более 13

(16)

В. Химически неактивные исходные материалы

и компоненты первичной упаковки

Кол-во упаковок или грузовых единиц Число изделий в выборке

2-8 2

9-15 3

16-25 5

26-50 8

53

51-90 13

91-150 20

151-280 32

281-500 50

501-1200 80

1201-3200 125

3201-10 000 200

10 001-35 000 315

35 001-150 000 500

150 001-500 000 800

500 001 и более 1250

(17)

С. Другие упаковочные компоненты

Кол-во упаковок в грузовой партии Число изделий в выборке

2-15 2

16-50 3

51-150 5

151-500 8

501-3200 13

3201-35 000 20

35 001-500 000 32

500 001 и более 50

(18)

9.2 Требования к оформлению содержательной части СПД по

отдельным процедурам

(i) Вход и выход: чистые и стерильные производственные участки

(ii) Методика внутреннего надзора

(iii) Контроль биологических исходных материалов

(iv) Мониторинг состояния среды внутри чистых производственных помещений: метод

выборочного контроля

(v) Контроль за использованием этикеток и их выдача со склада

(vi) Порядок действий при уборке

(vii) Формуляры технических условий на исходные материалы

54

(i) СПД: ВХОД И ВЫХОД

ПРИМЕР: Такие действия, как вход и выход персонала, пронос расходных и исходных

материалов и промежуточных продуктов после их хранения за пределами чистых

производственных помещений, а также вынос пробных образцов, взятых Отделом QC для

производственных испытаний, и удаление отходов, должны осуществляться в

установленном порядке и при необходимости иметь документальное подтверждение.

Соответствующие варианты СПД должны быть разработаны по каждому месту

входа/выхода (например, помещение раздевалки/воздушный шлюз для персонала,

проходное помещение, воздушный шлюз для проноса оборудования). Содержание входов

воздушных шлюзов в чистоте обеспечивается программой плановой уборки служебных

помещений и контролируется программой мониторинга внешней среды, в связи с чем эти

действия не включены в СПД на вход. В проходных помещениях для расходных

материалов должна быть предусмотрена санитарная очистка от загрязнения как до, так и

после перемещения материалов.

СПД ____: Вход и выход персонала: чистые и стерильные производственные участки

1. Цель

Изложить детальные инструкции по переодеванию в спецодежду перед тем, как войти в

чистые служебные помещения.

2. Предназначение

Представить информацию о расположении всех без исключения чистых производственных

участков, на которые распространяются действия этой процедуры. Обратить внимание на

то, чтобы эти указания выполнялись всеми проходящими на производственные участки

сотрудниками всякий раз, когда они проходят на эту территорию и выходят оттуда.

3. Обязанности

Данные инструкции подлежат выполнению персоналом предприятия, имеющим

соответствующий допуск; уборщиками, работающими по найму; уборщиками служебных

помещений; и любым другим лицом, имеющим специальное разрешение начальника

Производственного отдела на вход в производственную зону.

Начальник Производственного отдела несет ответственность за соблюдение требований

этой процедуры.

4. Материалы и оборудование

Дайте описание оснащения раздевалок (индивидуальные шкафчики, душевые, полки для

обуви, разделительная скамья и т.п.). Перечислите предметы спецодежды,

дезинфицирующие средства и другие материалы, которые используются в пределах

входного воздушного шлюза, в частности:

бактерицидное мыло;

журнал учета проходящих в чистое помещение;

стерильные маски;

стерильный халат;

стерильные перчатки;

стерильные колпаки;

стерильные бахилы;

обувь для чистого помещения;

спирт в аэрозольной упаковке;

мешок или бак для использованной спецодежды.

5. Порядок действий

a) Подготовка

— опишите подготовительный процесс перед использованием бактерицидного мыла,

как например, его растворение в воде, чередование моющих средств и т.д.;

— опишите процедуру смены уличной одежды на спецодежду для работы в

помещениях, не относящихся к высокому классу чистоты.

b) Порядок прохода. Наличие четких инструкций в отношении следующего:

— указания для тех, кто проходит в помещение, как расписываться в журнале учета;

— описание предметов одежды и украшений, которые необходимо снять и оставить

на хранение в отведенном для этого месте;

— правила принятия душа или мытья в соответствующих случаях;

— описание последовательности надевания предметов спецодежды для работы в

чистом помещении;

— изложение правил пользования спиртом в аэрозольной упаковке в процессе

переодевания;

— описание завершающего этапа надевания бахил и перешагивания через

разделительную скамью;

— описание мер предосторожности, чтобы не допустить загрязнения перчаток при

входе в чистое помещение.

c) Порядок выхода

— описание процедуры снятия и удаления каждого предмета рабочей одежды;

— ссылка на СПД по мониторингу (смывы) персонала на выходе;

— проставление подписи в рабочем журнале;

— описание порядка принятия душа или мытья в соответствующих случаях.

6. Отчетность

В Рабочем журнале должна быть выделена отдельная страница для учета входа и выхода

персонала с указанием дат и времени. Уточните, какая еще информация должна быть

внесена в учетную ведомость входа/выхода персонала.

7. Справочные документы

Ссылки на документы с изложением других вариантов СПД, которые являются

обязательными для выполнения в связи с работой в условиях чистого помещения.

Например:

СПД по чистке рабочей одежды.

СПД по тестированию дезинфицирующих средств.

СПД по мониторингу персонала.

(ii) СПД: ВНУТРЕННИЙ НАДЗОР

ПРИМЕР: Общие требования, содержащиеся в СПД по проведению аудиторских

проверок/внутреннего надзора в рамках QA.

СПД ____: Методика внутреннего надзора

1. Цель

Дать описание методики внутреннего надзора, чтобы обеспечить соответствие

рекомендуемым ВОЗ правилам GMP.

2. Предназначение

Надзор за производственной деятельностью всех структурных подразделений Компании,

участвующих в изготовлении вакцин.

3. Обязанности

— Указать, что Отдел QA отвечает за проведение аудиторской проверки предприятия как

минимум один раз в год при полном документировании процесса инспектирования,

включая подготовку письменного заключения с указанием рекомендаций и конкретных

мероприятий, необходимых для улучшения работы каждого подразделения.

— Констатировать также, что в обязанности каждого подразделения входит создание

условий для работы контролера QA и выполнение в установленный срок конкретных

рекомендаций, изложенных в поступившем в письменном виде заключении о

результатах проверки.

— Указать, что Отдел QA в дальнейшем обязан провести повторную инспекцию с тем,

чтобы убедиться в правильности предпринятых мер и зафиксировать свои наблюдения

в отчете.

— Констатировать, что начальник Отдела QA несет ответственность за своевременный

пересмотр СПД.

4. Материалы и оборудование По потребности.

5. Порядок действий: Четко сформулируйте следующие этапы:

a) Принцип. Проведение оценки систем, процессов и функциональных обязанностей

структурного подразделения, чтобы уточнить необходимость принятия мер по

более строгому соблюдению установленных правил.

b) Предварительные условия.

— Составьте контрольный перечень по QA или удостоверьтесь в том, что такой

перечень уже есть.

— Проанализируйте составленные ранее (внутренние или внешние) заключения о

результатах проверки, отчеты о принятии необходимых мер и об уже

предпринятых мерах, а также учтите любые замечания, которые подскажут, на

какие конкретные вопросы следует обратить особое внимание в ходе проверки.

— Составьте график по каждому структурному подразделению с указанием даты и

времени проведения ежегодной аудиторской проверки.

— Аудиторская проверка без предварительного уведомления может состояться в

любое время.

5. Порядок действий (продолжение)

c) Аудиторская проверка. Проверка структурных подразделений на основании

заранее составленного контрольного перечня с учетом следующих аспектов:

— Общее состояние помещений (качество ремонта, содержание в чистоте, данные

мониторинга внешней среды и т.д.).

— Ношение спецодежды, соответствующей каждому производственному участку.

— Адекватное поведение персонала на конкретных производственных участках.

— Оборудование (качество ремонта, содержание в чистоте, журналы учета,

калибровка, профилактическое обслуживание).

— Анализ рабочих записей и документов на полноту и точность информации, наличие

дат и необходимых подписей.

— Информация на предупредительных знаках и этикетках должна быть четкой и

ясной.

— Возможность оперативного контроля по отслеживанию компонентов.

— Подшивка документов по профессиональному обучению.

— Соответствующий контроль открытых продуктов.

— Соответствующее раздельное хранение.

— По мере возможности инспектирование производственных участков следует

проводить, находясь за их пределами.

d) Отчет. Подготовьте заключение по тем позициям, которые не соответствуют

установленным требованиям, и дайте необходимые рекомендации. Обратите особое

внимание на такие серьезные проблемы, как нарушение правил асептики или

несоответствие документов требованиям оперативного контроля с точки зрения

отслеживания производственного процесса.

6. Отчетность

— Следует использовать контрольные перечни для документального оформления

предварительных результатов, а также для уточнения направлений деятельности,

которые нуждаются в улучшении.

— Эта информация подлежит более полному изложению в подробном заключении,

составленном в письменном виде.

— Для подготовки заключения должен быть установлен крайний срок.

— Следует установить крайние сроки выполнения предписаний для исполнения

каждым структурным подразделением.

— Следует запланировать проведение последующей инспекционной проверки,

особенно при наличии серьезных недостатков.

7. Справочные документы

— Ссылки на документы с изложением других вариантов СПД.

— Методические рекомендации ВОЗ по GMP.

(iii) СПД: БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСХОДНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

ПРИМЕР: По каждой культуре клеток, бактериальной культуре и культивируемым

вирусам, которые используются в вакцинном производстве, должны проводиться

лабораторные исследования, верификация и документирование исходных штаммов,

исходных культур и инокулятов, чтобы гарантировать необходимый уровень качества при

их использовании в серийном производстве.

СПД ____: Контроль биологических исходных материалов

1. Цель

Дать описание необходимой информации, определить и охарактеризовать исходные

культуры и инокуляты для производства вакцин.

2. Предназначение

Для всех клеточных культур, штаммов вирусов и бактерий, которые используются в

производстве или тестировании вакцин. Подлежит оформлению при работе с новыми

исходными культурами, а также пересмотру в связи с имеющимися исходными

культурами, если произошли какие-либо изменения в условиях их хранения или

содержания в стабилизирующей среде.

3. Обязанности

Производственный отдел обязан подготовить отдельную подшивку документов по каждой

исходной культуре. Отдел QC несет ответственность за проведение анализа и утверждение

технических условий.

4. Материалы и оборудование

По потребности (компьютер, журналы учета, формуляры и т.п.).

5. Порядок действий

a) Вести учет наименования, источника получения, цикла развития, даты получения,

уровня пассирования, питательной среды, среды для хранения, состояния

(лиофилизированная или жидкая культура) и любых других релевантных

подробностей, касающихся исходного штамма.

b) Регистрировать сроки утверждения штамма национальными органами контроля.

c) Вести учет необходимых исследований, проведенных анализов и полученных

результатов (на базе собственной лаборатории или поступивших со стороны вместе со

штаммами).

d) Дать подробное описание системы посевной серии, которая используется для

культивирования серий посевного материала (первичных или вторичных) и банков

клеток (маточных и рабочих), в том числе:

Питательной среды

Охлаждающей смеси

Условий хранения

Количества раз пассирования

Методов создания пула и обеспечения аликвотности

Количества аликвот по каждой посевной серии или по банку клеток

(необходимые детали приведены в публикациях ВОЗ из серии TRS по

каждому типу вакцины).

5. Порядок действий (продолжение)

e) Составить перечень анализов, необходимых для определения характеристик

посевных серий или банков клеток, в том числе анализов на стабильность.

f) Приложить данные анализов, на основании которых определены характеристики,

или указать местонахождение подшивки документов с описанием этих

характеристик, включая информацию о согласовании с Отделом QC.

g) Указать местонахождение компьютерного файла или журнала учета запасов и

расходования маточных серий или банков клеток.

h) Составить перечень проведенных анализов и технических условий для получения

характеристик рабочей исходной культуры до того, как будет введен инокулят в

выпускаемую серию препарата. Указать номера вариантов СПД по проведенным

анализам (список рекомендуемых анализов приводится в публикациях ВОЗ из

серии TRS по каждому типу вакцины).

i) Составить план-график периодических повторных испытаний посевных серий

и/или банков клеток с учетом специфики их типа.

6. Отчетность

В соответствующих случаях на каждый тип штамма должен быть разработан отдельный

формуляр. Сотрудники Производственного отдела подшивают заполненный формуляр в

дело и по мере необходимости вносят в него изменения.

60

7. Справочные документы

Публикации ВОЗ из серии TRS по конкретным вакцинам (разделы по контролю

клеточных культур и исходного посевного материала).

Варианты СПД по методам определения характеристик.

Варианты СПД по соответствующим промышленным испытаниям в целях QC.

(iv) СПД: ВЫБОРОЧНЫЙ КОНТРОЛЬ В ЦЕЛЯХ МОНИТОРИНГА

ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ

ПРИМЕР: Общие требования, предъявляемые к варианту СПД по выборочному

контролю в целях мониторинга внешней среды.

СПД ____: Мониторинг состояния среды внутри чистых производственных

помещений: метод выборочного контроля

1. Цель

Дать исчерпывающее описание методов и графиков выборочного контроля в целях

мониторинга количества нежизнеспособных и жизнеспособных микроорганизмов в

воздушной среде и на поверхности объектов (включая персонал) на всех производственных

участках, чтобы обеспечить соответствие установленным уровням чистоты.

2. Предназначение

Для забора необходимых проб в рамках рутинного мониторинга всех классифицированных,

чистых и асептических участков вакцинного производства.

3. Обязанности

a) Отдел QC проводит анализы и дает согласие на использование материалов для

мониторинга количества (жизнеспособных) микроорганизмов.

b) Производственный отдел отвечает за выполнение процедур выборочного контроля.

c) На Отдел QC или QA возлагается ответственность за тестирование количества

микроорганизмов и оформление полученных результатов.

d) Отдел QA отвечает за соблюдение установленной процедуры, а также за проверку

того, отмечалось ли превышение приемлемых уровней.

4. Материалы и оборудование

Перечень необходимых смывов, контактных чашек и осадочных планшетов.

Счетчик атмосферных частиц (электронный или вакуумный аппарат с поглощающим

фильтром).

Прибор для взятия образцов микроорганизмов.

Дезинфицирующее средство для обеззараживания поверхности оберток чашек или

тампонов.

Схема мест взятия проб в каждом помещении.

5. Порядок действий

a) Принцип. Наличие классов чистоты является общепринятым требованием в

производстве биологических препаратов. Во всех правилах GMP приведены

конкретные параметры важнейших асептических участков (с открытыми

стерилизованными компонентами и лекарственными препаратами, например, во время

их розлива) и регулируемых зон (всех производственных и подготовительных участков

для не стерилизованного препарата и его компонентов).

b) Уточните меры предосторожности, которые необходимо соблюдать в процессе

мониторинга (например, при асептическом обращении).

c) Предварительные действия. Представьте подробные сведения по таким вопросам, как:

Поэтажные планы служебных помещений и установленных мест забора проб.

График и периодичность мониторинга служебных помещений и персонала с учетом

специфики выполняемых задач.

Заблаговременное оформление заявки на поставку Отделом QC соответствующего

количества чашек.

Верификация технического обслуживания и калибровки оборудования для

мониторинга.

d) Дни забора проб. Подготовьте поэтапные инструкции в отношении следующего:

Доставка Отделом QC в проходное помещение герметично упакованных стерильных

чашек или тампонов вместе с формулярами.

Обеззараживание наружной поверхности упаковки в проходном помещении до того,

как войти в чистую зону.

Анализ чашек/тампонов на стерильность (отсутствие заметного роста микробов).

Доставка маркированных чашек/тампонов в пункты, указанные в графике работ.

e) Пробы на микробное обсеменение воздушной среды и поверхности объектов, включая

персонал.

Подробно изложите следующее:

Снятие упаковки с чашек или тампонов.

Нанесение маркировки с указанием даты, времени, номера помещения, инициалов,

кода производственного участка, прочих обозначений.

Конкретные инструкции по выполнению смывов или экспонированию чашек.

Повторное обертывание чашек после окончания процедуры забора проб.

Уведомление Отдела QC и возвращение в Отдел QC через проходное помещение.

Заполнение раздела бланка для записи производственных данных.

f) Для подсчета количества нежизнеспособных частиц (на производственном участке):

— подробно опишите используемый метод подсчета атмосферных частиц;

— представьте методы расчета количества атмосферных частиц на основании

полученных данных.

6. Отчетность

Заполните формуляры с указанием возможных отклонений от графика или

установленного порядка выборочного контроля.

Данные электронного счетчика содержания атмосферных частиц в чистых помещениях

подлежат учету и доведению до сведения Отдела QA.

7. Справочные документы

В зависимости от используемых методов перечислите другие соответствующие варианты

СПД или справочные документы, которые используются для оценки мониторинга внешней

среды.

СПД:___ Эксплуатация, техническое обслуживание и калибровка

воздухопробозаборника.

СПД:___ Эксплуатация, техническое обслуживание и калибровка счетчика

атмосферных частиц.

СПД:___ Внос чашек/тампонов в регулируемую или критическую зону и их вынос из

нее.

СПД:___ Подготовка Отделом QC чашек и тампонов для мониторинга среды внутри

чистых помещений.

СПД:___ Подсчет количества микроорганизмов на чашках и тампонах: инкубация и

оценка сотрудниками Отдела QC.

СПД:___ Порядок действий Отдела QC по оценке соответствия питательных сред,

используемых для мониторинга внешней среды.

СПД:___ Порядок действий Отдела QC по идентификации и квантификации

микроорганизмов, выявленных в процессе мониторинга внешней среды.

СПД:___ Оценка Отделом QC результатов анализа проб в целях мониторинга внешней

среды.

(Должны быть приняты критерии приемки в отношении поверхности

объектов и персонала. Данные по атмосферным частицам приведены в

справочном документе FED-STD-209E. Прежде чем приступить к

мониторингу, должны быть установлены сигнальные и аварийные уровни и

утвержден порядок действий на случай достижения этих уровней, в частности

предусматривающий такие действия, как: информирование цехового

руководителя, уведомление Отдела QA, остановку производства, перевод

препарата на карантинное хранение, подготовку донесения о технологических

сбоях/отклонениях от установленной процедуры, проведение расследования.

СПД:___ Подготовка персонала по надлежащей практике содержания оборудования и

помещений в чистоте.

СПД:___ Порядок прохода, выхода и смены одежды для работы в чистых помещениях.

СПД:___ График мониторинга температуры, влажности, потока и давления воздуха и

воздушного баланса, а также работы дверей и воздушного шлюза.

СПД:___ Уборка и дезинфекция чистых производственных помещений.

Рекомендации ВОЗ по GMP для фармацевтических препаратов, TRS 823, 1992 г.

FED-STD-209E: Стандарты и методы подсчета атмосферных частиц для чистых

производственных помещений с определенным классом чистоты.

МОНИТОРИНГ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ: ГРАФИК ВЫБОРОЧНОГО КОНТРОЛЯ

На поэтажном плане каждого подлежащего мониторингу помещения следует определить

места забора проб, поверхности объектов и оборудование для мониторинга воздушной

среды и поверхности объектов, а также присвоить кодовый номер для включения в

таблицы, приведенные ниже. В зависимости от характера производственной деятельности

и классификации степени чистоты помещения установите периодичность взятия проб,

например, ежедневно, еженедельно, раз в две недели.

А. Мониторинг воздушной среды

Воздухопробозаборник для жизнеспособных частиц

Забор проб атмосферных

Помещение № Класс частиц

Место Периодичность Место Периодичность

В. Мониторинг поверхности объектов

Воздухопробозаборник для жизнеспособных частиц

Забор проб атмосферных

Помещение № Класс частиц

Место Периодичность Место Периодичность

ПРИМЕР: ФОРМУЛЯР РЕГИСТРАЦИИ ДАННЫХ МОНИТОРИНГА ВНЕШНЕЙ

СРЕДЫ

А: Мониторинг поверхности объектов по количеству жизнеспособных

атмосферных частиц

Подлежит заполнению Отделом QC и представлению вместе с материалами:

Тип среды (контактная чашка или смывы): _______________________________

Серия №: ______ Дата выпуска Отделом QC: ________ Дата исслед.: ____________

Завершение производства: ________ Внесение QC результатов анализа: СПД _____

Дата забора проб: ________________ Дата получения результатов: ______________

Фамилия оператора, проводившего забор проб: ____________________

Номер помещения

Вид деятельности

Шифр места Результаты КОЕ

Идентиф. колоний

Выполнено (кем)

В: Мониторинг персонала по количеству жизнеспособных атмосферных частиц

Подлежит заполнению Отделом QC и представлению вместе с материалами:

Тип среды (контактная чашка или смывы): _______________________________

Серия №: ______ Дата выпуска Отделом QC: ________ Дата исслед.: ____________

Завершение производства: ________ Внесение QC результатов анализа: СПД _____

Дата забора проб: ________________ Дата получения результатов: ______________

Фамилия оператора, проводившего забор проб: ____________________

Фамилия сотрудника

Место

(грудь, маска, перчатки, прочее)

Выполнено (кем)

Результаты КОЕ

Идентиф. колоний

Выполнено (кем)

(v) СПД: КОНТРОЛЬ ЗА ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭТИКЕТОК И ИХ ВЫДАЧА СО СКЛАДА

ПРИМЕР: Этикетки для готовой продукции подлежит строгому контролю, и их

количество должно быть сопоставлено как до, так и после использования на практике. Это

весьма ответственная технологическая операция для любой фирмы-изготовителя, которая

обязана гарантировать нанесение на упаковку конечного продукта соответствующих

этикеток с правильным номером его серии и сроком годности. Поэтому, следует

обеспечить ведение строгого учета этикеток на всех этапах обращения с ними, включая

оформление договоров купли-продажи, ведение учета поступающих грузов и выдачи их со

склада и сопоставление данных об использовании этикеток, предназначенных для того или

иного препарата.

Те же правила контроля распространяются на ящики или картонные коробки с готовыми

изделиями, а также на упаковочные листки-вкладыши. На приведенном примере

рассматриваются только те вопросы, которые касаются этикеток для флаконов или ампул с

конечным продуктом.

СПД ____: Контроль за использованием этикеток и их выдача со склада

1. Цель

Дать описание системы, обеспечивающей не только полный и точный контроль за

использованием всей серии этикеток на флаконы с готовым препаратом, но и

сопоставление данных о расходе этикеток.

2. Предназначение

Касается порядка использования Отделом этикетирования и упаковки всей серии этикеток

на флаконы с готовым препаратом.

3. Обязанности

Определите кандидатуры конкретных лиц или структурные подразделения, на которые в

организации возложена ответственность за контроль по использованию этикеток и их

выдаче со склада.

4. Материалы и оборудование

Коробки для хранения этикеток

Надежное место для хранения этикеток

5. Порядок действий

Фактический порядок действий будет зависеть от того, каким образом наносится номер

серии препарата и срок его годности – вручную или автоматически с помощью

этикетировочной машины.

a) В соответствии с действующим СПД, Отдел закупок/приемки грузов копирует

отгрузочную информацию (за исключением номера серии и срока годности),

приведенную в заранее отпечатанных этикетах, и вносит эти данные в журнал учета

поступивших грузов, а также обеспечивает карантинное хранение груза и направляет

необходимые сведения в Отдел QC.

b) Отдел QC сверяет информацию на этикетках с техническими условиями и дает

согласие на прием груза или отбраковывает его (СПД №___), а затем передает

этикетки в распоряжение сотрудника, ответственного за их хранение и выдачу.

c) На каждую серию этикеток оформляется сличительная ведомость по расходу

этикеток. Ведется текущий учет этикеток по мере их использования. (Эта ведомость

предназначена для контроля крупных партий этикеток, отпуск которых со склада

осуществляется в небольших количествах для маркировки разных серий того же

препарата).

d) При поступлении заявки из Отдела этикетирования/упаковки на выдачу этикеток для

конкретного препарата оформляется отдельный бланк на отпускаемые этикетки.

(Оформленный контрольный бланк на выданные этикетки сопровождает

перемещение этикеток в целях контроля их использования).

e) По каждой заявке обеспечивается подготовка заявленного и добавочного количества

этикеток.

Заявленное количество: Добавочное количество:

1-300 5

301-750 10

751-1000 15

1001-3000 20

3001-5000 25

5001 + 1/2 %

f) Количество этикеток проверяется двумя сотрудниками; этикетки и выданный на них

контрольный бланк кладут в специальные ящики или конверты, предназначенные для

контролируемого использования этикеток.

g) После того, как этикетки отпечатаны, заполняется сличительная ведомость по

расходу этикеток, чтобы проставить в контрольном бланке на этикетки то

количество, которое было заявлено Отделом этикетирования/упаковки.

h) Обеспечивается доставка этикеток и выданного контрольного бланка на этикетки в

Отдел этикетирования/упаковки (инспектором Отдела QA или другим назначенным

сотрудником).

i) Если возникает необходимость в дополнительном количестве этикеток, Отдел

этикетирования/упаковки обязан оформить заявку на необходимое количество

добавочных этикеток, используя для этого выданный контрольный бланк на

этикетки; при этом сотрудники Отделов QA и этикетирования/упаковки вносят

дополнительное количество этикеток в сличительную ведомость по расходу

этикеток.

j) В конце рабочего дня неиспользованные этикетки подлежат возврату на место их

надежного хранения. Ответственное лицо расписывается за полученные этикетки.

k) Сопоставление данных об использовании этикеток.

По окончании процесса этикетирования начальник Отдела этикетирования/упаковки

заполняет выданный контрольный бланк на этикетки с указанием количества

этикеток, использованных в соответствии со следующими позициями:

(a) количество, использованное согласно выданному контрольному бланку на

этикетки;

(b) количество, взятое из каждой коробки;

(c) количество, использованное в процессе упаковки готового препарата;

(d) количество, поврежденное в процессе этикетирования, или неиспользованное

количество этикеток.

Общее количество использованных и уничтоженных этикеток должно совпадать с

общим количеством отпечатанных и выданных со склада.

ПРИМЕР: Выданный контрольный бланк на этикетки

НАИМЕНОВАНИЕ ПРЕПАРАТА: _______________________________________________

КОНТРОЛЬНЫЙ НОМЕР ПРЕПАРАТА: ______ НОМЕР СЕРИИ ПРЕПАРАТА: ________

СРОК ГОДНОСТИ ПРЕПАРАТА: ______________

Отдел выдачи со склада Отдел этикетирования/упаковки

Этикетки выданы (кем): ___________

Дата: ______________

Этикетки проверены (кем): ____________

Дата: ______________

Контрольный номер: _________________

Полученное количество: ___________

Получено (кем): _______________

Дата: _______________

Дополнительно получено: ___________

Получено (кем): ________________

Дата: ________________

Всего выдано: _______________

Дополнительно выдано: ____________

Использовано (сколько): __________

Для протокола сопровождения партии

препарата: ____________________

для готовых упаковок ________

для коробок __________________

Дополнит. использовано (сколько): _____

Для протокола сопровождения партии

препарата: ____________________

для готовых упаковок ________

для коробок __________________

Всего выдано: __________________

Возвращено (сколько): ____________

Возврат пересчитан (кем): ____________

Дата: ___________________

Уничтожено (сколько): ______________

Уничтожено (кем): __________________

Дата: _____________________

Возвращено (сколько): ______________

Повреждено (сколько): _____________

Возвращено (кем): ______________

Дата: ______________

Сличительная ведомость по расходу этикеток

НАИМЕНОВАНИЕ ПРЕПАРАТА: ____________________________________________

РАЗМЕР ЭТИКЕТКИ: _______________________________________________________

ПОСТАВЩИК: _____________________________ П.Я.№: _________________________

ШИФР КОМПАНИИ №: _________________________

ПРИЕМКА №: _______________________________

ЗАКАЗАННОЕ КОЛ-ВО: _________ ПОЛУЧЕННОЕ КОЛ-ВО: _________ ДАТА: _______

ДАТА ВЫПУСКА ОТДЕЛОМ QC: ___________________

ИНВЕНТАРИЗОВАНО (КЕМ): ________________ ДАТА: ___________________

ПРОВЕРЕНО (КЕМ): _________________________ ДАТА: __________________

Исходное кол-во

Отпущено (кол-во)

Остаток Изъято (кем)

Дата Проверено (кем)

Дата

 (vi) СПД: УБОРКА

ПРИМЕР: Общие требования к СПД, разработанному для любого процесса, о котором

говорится ниже:

Уборка помещения: полы, стены, потолки, рабочие поверхности и поверхность

аппаратуры и т.п.

Содержание оборудования в чистоте и его санитарная обработка: санитарная

очистка на месте (CIP), санитарная очистка снаружи (COP), стерилизация на месте

(SIP), мойка внутренней части смесителей, фильтров, резервуаров и т.д.

Мойка стеклянной посуды общего назначения и лабораторной посуды: вручную

или в посудомоечной машине и т.п.

СПД ____: Порядок действий при уборке

1. Цель

Дать подробные инструкции о соблюдении конкретных требований, предъявляемых к

чистоте.

2. Предназначение

Уточнить, на какие помещения распространяется данный порядок действий (в пределах

регулируемого участка или участка общего назначения, в отношении конкретного

оборудования или в отдельном помещении и т.д.).

Указать, когда именно и с какой периодичностью следует выполнять данную процедуру.

(Ежедневно в 14.00, раз в неделю и т.д.).

3. Обязанности

Определить, на кого возлагается ответственность за выполнение данной процедуры –

персонал предприятия, работающих по найму уборщиков, уборщиков служебных

помещений и т.д.

Назвать должность руководителя, на которого возложена ответственность за выполнение

этих работ.

4. Материалы и оборудование

Составить список материалов, необходимых для выполнения данной процедуры, включая

всевозможные расходные материалы, оборудование и другие приспособления. Ниже

приводится ряд конкретных позиций, которые можно включить в такой список:

моющие или дезинфицирующие средства;

щетки, тряпки для уборки, швабры, ведра, шланги и т.п.;

пылесос;

посудомоечная машина.

5. Порядок действий:

a) подготовка чистящих или моющих средств для использования, например, в виде

раствора, чередование этих средств и т.д.;

b) соблюдение мер предосторожности при использовании токсичных веществ;

c) разработка свода требований к рабочей одежде;

d) разработка четких и точных поэтапных инструкций по всей процедуре уборки и мойки

с указанием количества раз мойки, количества полосканий, метода сушки, порядка

удаления или восстановления свойств уборочных материалов.

6. Отчетность

Уточнить, какая информация подлежит документированию до, во время или после

процедуры уборки, и куда она должна быть внесена. См. ниже образец учетной формы по

уборке.

7. Справочные документы

Ссылка на другие варианты СПД, которые необходимо соблюдать при проведении

мероприятий по уборке.

Например:

СПД по хранению чистящих средств.

СПД по смене одежды.

СПД по вносу оборудования в чистую или асептическую зону и его выносу оттуда.

СПД по эксплуатации посудомоечной машины или пылесоса.

Учетная форма по уборке

Описание процесса работы:

Прежде чем войти в помещение, впишите дату, время и наименование препарата, а после

окончания уборки укажите свою фамилию.

Дата Время Выпускаемый препарат и его серия

Применяемые чистящие средства

Уборка проведена (кем)

Проверено (кем)

 (vii) СПД: ФОРМУЛЯРЫ ТЕХНИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ НА ИСХОДНЫЕ

МАТЕРИАЛЫ

ПРИМЕР: Реестр технических условий по каждому типу сырья или компоненту,

который подлежит использованию в производстве или в процессе тестирования в

целях контроля качества препарата.

СПД _____: Формуляры технических условий на исходные материалы

1. Цель

Изложить требования, предъявляемые к разработке формуляра технических условий на

исходные материалы.

2. Предназначение

Необходимо разработать технические условия на каждый тип исходного материала

(химическое вещество или биологический препарат), компонент упаковки (флаконы,

пробки, средства укупоривания, этикетки, листки-вкладыши) или на любой другой

материал, который контактирует с лекарственным препаратом в процессе его изготовления

(шланги, резервуары, бутылочки для центрифугирования, емкости для хранения, фильтры,

задвижки трубопроводов, шприцы, сменные колпачки и т.п.).

3. Обязанности

a) Ответственность за разработку технических условий возлагается на структурное

подразделение, для работы которого необходим тот или иной материал.

b) Отдел QA несет ответственность за утверждение технических условий и дает согласие

на поставку материала одобренными поставщиками.

c) Отдел QC отвечает за тестирование или оценку каждого материала в соответствии с

установленными техническими требованиями до того, как его можно будет

использовать в процессе производства, упаковки или при проведении испытаний в

целях QC.

d) Отдел QA обязан присвоить внутрифирменный шифр каждому типу материала.

4. Материалы и оборудование: не требуются

5. Порядок действий:

На основании полученных данных разработайте формуляр технических условий на каждый

тип исходного материала с учетом следующих сведений:

a) одобренное наименование изделия (в соответствующих случаях – общепринятое

название по химическому составу), альтернативное наименование и его

внутрифирменный шифр;

b) химический состав, формула, вес, класс крупности или другие соответствующие

параметры;

c) качество или марка/сорт изделия;

d) конкретные тестируемые параметры, в том числе технические требования;

e) варианты СПД по методу(методам) проведения рекомендуемых испытаний, чтобы

убедиться в соответствии материала техническим условиям;

f) список основного и вспомогательных поставщиков, номер по каталогу или другой

конкретный идентификационный номер.

6. Отчетность

Передача в Отдел закупок/приемки реестра технических условий на исходные материалы в

целях размещения заказов на материалы соответствующего качества через утвержденных

поставщиков, а также надлежащего карантинного хранения поступающих материалов до

оформления разрешения Отделом QC на их отпуск со склада.

7. Справочные документы

СПД ___: Аудиторская проверка и утверждение поставщиков.

Ссылки на общепринятые стандартные методы (например, на: Фармакопеи, Руководства ВОЗ).

Формуляр технических условий на исходный материал

А:

Одобренное наименование: ____________________ Внутрифирменный шифр: _________

Альтернативное наименование: _____________________________

Формула: __________________ Вес: ____________ Класс крупности: __________________

Качество или сорт/марка ____________________________

Описание:

Условия хранения на складе: ______________________________

Утвержденные поставщики и номер изделия по каталогу

_______________________________________ № ___________________________________

_______________________________________ № ___________________________________

_______________________________________ № ___________________________________

В:

Характеристика Спецификация Методика испытаний

(СПД № или другой стандарт)

______________________ ____________________ ___________________________

______________________ ____________________ ___________________________

______________________ ____________________ ___________________________

______________________ ____________________ ___________________________

______________________ ____________________ ___________________________

______________________ ____________________ ___________________________

______________________ ____________________ ___________________________

10. Производственный регламент

Инструкции по технологии изготовления также представляют собой формализованный

порядок действий, но не носят названия СПД. Полное описание порядка действий

подробно изложено в производственном регламенте (ПР), где во всех деталях

представлены подготовительные работы, используемое оборудование и технология

производства. Во всех рекомендованных ВОЗ и другими странами документах по GMP

разработка и утверждение производственного регламента считаются обязательными по

каждой крупной партии любого выпускаемого препарата. В производственном регламенте

даются детальные инструкции по изготовлению конкретной партии препарата.

В ПР подробно излагаются поэтапные инструкции по организации производственного

процесса, в частности обстоятельно говорится о следующем: конкретных типах и

количественных параметрах компонентов и исходных материалов; параметрах

технологического процесса; необходимых механизмах контроля качества

технологического процесса; технических условиях на промежуточные продукты;

мониторинге и контроле внешней среды. В тексте ПР после каждого пункта оставлено

место, где фиксируются данные или описательная информация в целях документального

подтверждения выполнения технологических операций в соответствии с инструкцией. В

связи с некоторыми технологическими операциями в ПР могут быть ссылки на тот или

иной СПД, где дано описание конкретного раздела производственного процесса.

В различных документах по GMP варианты толкования термина «производственный

регламент» несколько отличаются друг от друга. В практике ВОЗ и в Канаде используется

термин «производственный регламент» (master formulae); в США в правилах GMP это

понятие трактуется как «основной производственный и контрольный протокол» (master

production and control record); в требованиях GMP, принятых странами ЕС, этот термин

звучит как «технологический регламент и производственные инструкции» (manufacturing

formulae and processing instructions), а в австралийском варианте правил GMP это понятие

дается как «производственный регламент и инструкции по изготовлению» (master

formulae and processing instructions). Однако, независимо от используемой терминологии

содержательная часть информации, которая изложена в документах GMP, в сущности,

остается неизменной.

Производственный регламент (ПР) представляет собой документ, где приводится

подробное описание этапов действующей на предприятии технологии производства

партии препарата. ПР может быть разработан в виде набора следующих документов: по

одному документу на каждый участок всего технологического процесса (например, по

выпуску такого промежуточного продукта, как партия биомассы, или по изготовлению

партии полуфабриката/розливу готового препарата) или в виде единого комплексного

документа, состоящего из самостоятельных разделов с описанием отдельных партий

полуфабриката, которые в общей сложности составляют весь технологический процесс,

начиная от исходных материалов и заканчивая ампулированным готовым препаратом.

Если речь идет о разработке вариантов ПР на изготовление партий промежуточного

продукта, то необходимо иметь несколько документов, в полном перечне которых

представлен весь технологический процесс выпуска конкретного препарата от начала и до

конца. Если в ПР изложен весь процесс, то в его разделах будет дано описание технологии

выпуска промежуточного продукта.

Разделы, из которых состоит ПР, должны соответствовать хронологической

последовательности операций с распределением по основным технологическим этапам.

Первый раздел этого документа следует посвятить вопросам проведения необходимой

подготовительной работы, в том числе таким процессам, как санитарная очистка,

подготовка оборудования к работе, подготовка исходных материалов и т.д. (Для удобства

пользования допускается разбивка этих разделов в зависимости от специфики

повседневных операций). В этом документе должно быть оставлено место для

проставления инициалов ответственного лица, резолюция которого подтверждает

правильность прохождения каждого этапа, а возможные случаи отклонений от

установленной процедуры должны обязательно фиксироваться на полях сразу после того,

как они имели место. По важнейшим технологическим процессам могут понадобиться

подтверждающие подписи или инициалы другого оператора, поэтому рядом с описанием

таких этапов следует предусмотреть незаполненные места. Следует также оставить место,

где бы цеховой руководитель дал свое заключение. Все препараты, оборудование и

производственные участки, перечисленные в ПР, должны иметь соответствующие

учетные номера в целях обеспечения оперативного контроля.

По формату ПР должен быть составлен как официальный документ с указанием названия

компании, наименования препарата, объема его партии, местонахождения

производственной базы, основного номера документа с номером его пересмотренного

варианта, а также с подписями должностных лиц, включая даты утверждения документа.

Все страницы должны быть пронумерованы и оставлены места как для внесения

серийного номера партии препарата, так и для проставления подписей должностных лиц.

ПР и его пересмотренные варианты подлежат официальному утверждению при наличии

дат и подписей ответственных сотрудников не только Производственного отдела, но и

Отдела QA. Оригинал этого документа должен храниться в надежном месте, а его

утвержденные копии должны быть отпечатаны по каждому производственному циклу.

Серийный номер партии препарата проставляют на каждой странице, а необходимая

информация, в том числе подписи официальных лиц на документах, приводится по мере

необходимости и рассылается для использования по каждому заказу на изготовление

продукции.

Следует разрабатывать отдельный СПД по составлению, процедуре утверждения,

рассылке и использованию ПР.

В Приложении 6 дан образец производственного регламента по гипотетическому

биологическому препарату.

Протокол переработки партии препарата

Протокол переработки партии препарата составляется путем заполнения свободного места

на утвержденных формулярах производственного регламента. По каждому серийному

выпуску партии препарата заявку на получение утвержденной копии ПР оформляет

Производственный отдел. Набор документов, входящих в протокол переработки партии

препарата, подлежит верификации Отделом QA или QC в виде точной копии

действующего ПР до того момента, как последний будет разрешен для использования в

целях серийного выпуска партии препарата. Идеальным представляется протокол

переработки партии препарата с разбивкой по рабочим дням (см. формат в

представленном ниже разделе данного Руководства), чтобы по каждому дню производственного цикла можно было приносить с собой на производственный участок

только нужные незаполненные страницы из протокола переработки партии препарата.

Партия продукта

Под партией продукта имеется в виду определенное количество лекарственного средства

или материала, выпущенное за один этап производственного процесса, который

характеризуется своей однородностью и неизменным уровнем качества и удовлетворяет

установленным техническим требованиям. В зависимости от технологии производства

материала выпуск партии продукта либо является результатом непрерывного

производственного процесса изготовления лекарственного препарата, либо соответствует

заданному этапу производственного процесса. Например, партией можно считать выпуск

сырой бактерийной или вирусной массы для получения вакцины по окончанию

ферментативного цикла; или это может быть очищенный полуфабрикат, полученный из

сырья или из сырой биомассы; или она может представлять собой партию конечного

полуфабриката или ампулированного готового препарата. В каждом из этих конкретных

примеров термин «партия» означает результат ведения технологического процесса, у

которого есть своя начальная и конечная точка и, как правило, бывает свой период

хранения как в начале, так и в конце ее переработки. На каждое из этих событий,

связанных с производством, должен быть оформлен отдельный протокол сопровождения

партии препарата, в котором документально оформляются технологические операции и

достигнутые параметры производственного процесса.

Обзор протокола переработки партии препарата

Досье на препарат формируется их протоколов переработки партии препарата, протокола

лиофилизации, формуляров регистрации данных мониторинга внешней среды, отчетов о

результатах приемочного контроля, заключений о результатах контрольных проверок,

протоколов стерилизации, журналов учета мероприятий по контролю качества и т.д.

Окончательный выпуск серии препарата возможен лишь тогда, когда все досье на

препарат просмотрено и одобрено начальником Производственного отдела, а также

Отделами QC и QA в соответствии с требованиями СПД по обзору и утверждению

протокола переработки партии препарата.

Формат производственного регламента

Титульный лист

Наименование предприятия: Компания по производству вакцин «АВС» стр. 1 из 8

Производственный регламент: Документ № 888 Номер пересмотра: 2

Наименование препарата: ___________ Шифр препарата: _________ Объем партии: ______

Составлен (кем): _________________ Отредактирован (кем): ________________________

Разрешил (подпись): ________________ Отдел (QA/QC): _________ Дата: ___________

Дата вступления в силу: __________________ Вместо: Пересмотр 1.

Раздел 1: Ферментация

Объем партии: _______________ Серия ферментации №: ______________

Теоретический выход готовой продукции _________

Дата (начало): ________________ Операторы: ____________________

____________________

Дата (окончание): _____________ ____________________

____________________

День 1: Подготовка

В текущем разделе должны быть перечислены все подготовительные работы и проверки,

которые необходимо выполнить до начала данной технологической операции. Этот раздел

включает в себя контрольные перечни по следующим вопросам: подготовка

производственной базы; местоположение производственного участка; подготовка

оборудования к работе; подготовка реактивов; подготовка и доставка поступивших

расходных материалов, которые потребуются в производственном цикле на этот день. В

названных перечнях должны быть ссылки на номера СПД, которыми следует

руководствоваться на подготовительном этапе, а также указаны, если потребуется, сроки

годности реактивов, даты сертификации Отделом QC исходных материалов, сырья,

расходных материалов и реактивов и приведены даты санитарной очистки и калибровки

оборудования.

День 1: Производственные инструкции

В этом разделе даны поэтапные инструкции по технологическому процессу, проводимому

в определенной последовательности в День 1. В документе должно быть оставлено место

для внесения всей необходимой информации и данных, а также для проставления

подписей, инициалов и дат. Должны быть включены все этапы, в том числе забор проб на

анализ в целях контроля качества. Выполнение многих технологических операций будет

зафиксировано путем отметки соответствующего пункта в контрольном перечне, что

явится подтверждением прохождения очередного этапа. Рядом с описанием рассчитанных

по времени технологических операций должно быть оставлено место, чтобы отмечать

начало и конец процедуры. Рядом с позициями, связанными со взвешиванием, должны

оставаться свободные окошки для регистрации массы брутто и чистого веса. Все

математические расчеты следует представить в виде формулы с незаполненными

окошками для последующего заполнения. Рядом с изложением всех важнейших этапов и с

незаполненными информационными полями для указания времени, веса и любых

математических расчетов должно быть оставлено дополнительное место для написания

инициалов второго оператора, подтверждающего правильность цифровых данных или

расчетов. Если же измерительная аппаратура выдает готовую распечатку данных, то

наличие подтверждающей подписи необязательно, однако к рабочему протоколу следует

приложить полученную распечатку данных и внести результат измерения в

соответствующее свободное окошко в документе.

День 1: Уборка

Подлежит заполнению контрольный перечень с поэтапными инструкциями по проведению

уборки к концу этого дня производственного цикла, куда включены следующие виды

работ: удаление отходов, вынос реактивов, хранение промежуточных продуктов при

наличии таковых, определение состояния оборудования, выполнение санитарной очистки

до ухода с участка. В данном контрольном перечне также предусмотрены окошки для

пометок и свободное место для проставления подписей, инициалов и дат.

День 1: Отчетность

В конце дня ежедневный протокол ведения технологического процесса передают

начальнику Производственного отдела. Начальник Производственного отдела

просматривает и подписывает каждую страницу протокола.

День 2: Подготовка

Информация о подготовительных этапах продолжения процесса ферментации,

запланированного на второй день, должна быть приведена в контрольном перечне с

указанием всех необходимых сведений (см. День 1).

В контрольный перечень необходимо включить позиции по расходным материалам и

реактивам для использования в течение второго дня, а также предусмотренные на этот

день мероприятия по калибровке оборудования, его очистке и подготовке к работе.

День 2: Производственные инструкции

Дальнейшие поэтапные инструкции по всем ступеням технологического процесса,

запланированным на второй день; наличие информационных полей и окошек для записи

данных, а также свободного места для проставления подписей, инициалов и дат.

День 2: Уборка

Подлежит заполнению контрольный перечень с поэтапными инструкциями по проведению

уборки к концу этого дня производственного цикла, куда включены следующие виды

работ: удаление отходов, вынос реактивов, хранение промежуточных продуктов при

наличии таковых, определение состояния оборудования, выполнение санитарной очистки

до ухода с участка. В данном контрольном перечне также предусмотрены окошки для

пометок и свободное место для проставления подписей, инициалов и дат.

День 2: Отчетность

В конце дня ежедневный протокол ведения технологического процесса передают

начальнику Производственного отдела.

Начальник Производственного отдела просматривает и подписывает каждую страницу

протокола в оставленном для этого месте.

Настоящий формат сохраняется в течение всех дней, которые уходят на этап ферментации

в процессе производства. Партия продукта, предназначенного для ферментации, будет

считаться доработанной к моменту готовности единой серии или составной партии

биомассы для хранения, что будет зависеть от типа используемой технологии.

День Х: Подготовка

Необходимо представить информацию о подготовительных этапах продолжения процесса

ферментации, запланированного на последний день.

В контрольный перечень необходимо включить позиции по расходным материалам и

реактивам для использования в течение последнего дня, а также предусмотренные на этот

день мероприятия по калибровке оборудования, его санитарной очистке и подготовке к

работе.

День Х: Производственные инструкции

Аналогичные поэтапные инструкции по технологическому процессу, запланированному на

последний день; наличие информационных полей и окошек для записи данных, а также

свободного места для проставления подписей, инициалов и дат.

На завершающем этапе предстоит взять пробный образец партии для отправки на анализ в

Отдел QC и дать инструкции по этикетированию и карантинному хранению партии

конечного продукта ферментации (к моменту готовности единой или составной партии

биомассы).

День Х: Уборка

Подлежит заполнению контрольный перечень с поэтапными инструкциями по проведению

уборки к концу этого дня производственного цикла, куда включены следующие виды

работ: удаление отходов, вынос реактивов, хранение промежуточных продуктов при

наличии таковых, определение состояния оборудования, выполнение санитарной очистки

до ухода с участка. В данном контрольном перечне также предусмотрены окошки для

пометок и свободное место для проставления подписей, инициалов и дат.

День Х: Отчетность

В конце дня ежедневный протокол ведения технологического процесса передают

начальнику Производственного отдела. Начальник Производственного отдела

просматривает и подписывает каждую страницу протокола.

Приведенные выше страницы должны быть сформатированы таким образом, чтобы

изложение инструкций на каждый очередной день начиналось с новой страницы. Это

позволит уменьшить количество страниц, которые нужно будет ежедневно приносить с

собой на производственный участок.

Подробное описание производственных этапов по выпуску партии биомассы будет

считаться завершенным после оформления протокола ведения партии препарата, который

подлежит заполнению на производственном участке. Однако, в дальнейшем необходимо

провести обзор производственного процесса и проанализировать выход готового продукта

и результаты испытаний в целях контроля качества, а Отделу QC или QA – проанализировать и утвердить протокол сопровождения партии препарата и оформить

выпуск препарата после карантинного хранения для хранения на складе в качестве

одобренного исходного материала, готового для дальнейшей переработки в рамках

производственного процесса.

Раздел 2: Процесс очистки

Объем партии: _____ Серия очищенного полуфабриката №: __________________

Теоретический выход готовой продукции: ______________

Серии используемой биомассы: _______________________

Дата (начало): ______ Операторы: _________________________

_________________________

Дата (окончание): _______ _________________________

_________________________

В связи с процессом очистки составляют однотипные инструкции на каждый день работы

по подготовительному и поэтапному технологическому процессу и уборке – от получения

биомассы до очищенной партии полуфабриката.

С этого момента исходным материалом для включения в перечень подготовительных

работ, намеченных на первый день процесса очистки, является единая серия или

составная партия биомассы.

До того, как приступить к дальнейшей переработке продукции, Отдел QC должен

оформить выпуск серии(й) биомассы. В разделе этого протокола, где говорится о

подготовительных мероприятиях, должно быть оставлено место для проставления даты

получения продукции и даты согласования с Отделом QC.

Данный формат сохраняется в течение всех дней прохождения очистки в рамках

технологического процесса.

Партия продукта, предназначенного для очистки, будет считаться доработанной к началу

хранения очищенного полуфабриката.

Предстоит отследить отдельные технологические этапы путем обзора производственного

процесса и анализа выхода готового продукта, результатов испытаний в целях контроля

качества, причем Отделу QC или QA необходимо проанализировать и утвердить протокол

сопровождения партии препарата и оформить выпуск препарата после карантинного

хранения для хранения на складе в качестве одобренного исходного материала, готового

для дальнейшей переработки в рамках производственного процесса.

Раздел 3: Получение конечного полуфабриката

Объем партии: _____ Серия очищенного полуфабриката №: __________________

Теоретический выход готовой продукции: ______________

Серии используемой биомассы: _______________________

Дата (начало): ______ Операторы: _________________________

Дата (окончание): _______ _________________________

Как и в предыдущем случае, в связи с получением конечного полуфабриката составляют

однотипные инструкции на каждый день работы по подготовительному и поэтапному

технологическому процессу и уборке – от очищенной партии полуфабриката до

получения конечного полуфабриката.

С этого момента исходным материалом для включения в перечень подготовительных

работ, намеченных на первый день процесса изготовления конечного полуфабриката,

является серия его очищенной партии.

До того, как приступить к дальнейшей переработке продукции, Отдел QC должен

оформить выпуск серии очищенного полуфабриката. В разделе этого протокола, где

говорится о подготовительных мероприятиях, должно быть оставлено место для

проставления даты получения продукции и даты согласования с Отделом QC.

На завершающей стадии данного процесса производства будет, как и прежде, сделан

забор пробы конечной партии полуфабриката для ее анализа Отделом QC, последующего

этикетирования и передачи на карантинное хранение.

Данный формат сохраняется в течение всех дней изготовления серии конечного

полуфабриката в рамках технологического процесса.

Партия продукта, предназначенного для получения конечного полуфабриката, будет

считаться доработанной к началу хранения серии конечного полуфабриката.

Предстоит отследить отдельные технологические этапы путем обзора производственного

процесса и анализа выхода готового продукта, результатов испытаний в целях контроля

качества, причем Отделу QC или QA необходимо проанализировать и утвердить протокол

сопровождения партии препарата и оформить выпуск препарата после карантинного

хранения для хранения на складе в качестве одобренного исходного материала, готового

для дальнейшей переработки в рамках производственного процесса.

Раздел 4: Розлив/лиофилизация/укупоривание ампул или

Розлив во флаконы/лиофилизация или

Розлив/укупоривание флаконов (с жидким препаратом)

пробками/колпачками и

Приемочный контроль

Объем партии: _____ Серия готового препарата №: __________________

Теоретический выход готовой продукции: ______________

Серия готового полуфабриката: _______________________

Дата (начало): ______ Операторы: _________________________

Дата (окончание): _______ _________________________

Как и в предыдущем случае, в связи с розливом или розливом/лиофилизацией готового

препарата составляют однотипные инструкции на каждый день работы по

подготовительному и поэтапному технологическому процессу и уборке – от получения

партии конечного полуфабриката до розлива готового препарата. Необходимо проводить

внешний осмотр 100 % флаконов и вести учет количества отбракованных флаконов и

причин их выбраковки. В ПР должен быть перечень дефектов, на которые следует

обращать внимание (трещины, включения в виде частиц, изменение цвета, помутнение,

искривленные пробки, некачественные средства укупоривания и т.п.).

С этого момента исходным материалом для включения в перечень подготовительных

работ, намеченных на первый день процесса розлива или розлива/лиофилизации готового

препарата, является серия готового полуфабриката.

До того, как приступить к дальнейшей переработке продукции, Отдел QC должен

оформить выпуск серии готового полуфабриката. В разделе этого протокола, где

говорится о подготовительных мероприятиях, должно быть оставлено место для

проставления даты получения продукции и даты согласования с Отделом QC.

До начала данного этапа производства оформляется заявка на выполнение розлива и

передается в Отдел розлива.

Данный формат сохраняется в течение всех дней процесса розлива или

розлива/лиофилизации готового препарата в рамках технологического процесса.

На завершающем этапе данного процесса производства будет проведен приемочный

контроль серии ампулированного препарата, наклеены карантинные самоклеящиеся

этикетки, обеспечена доставка препарата на склад карантинного хранения, а Отдел QC

будет информирован о завершении процесса розлива и готовности серии

ампулированного препарата для выборочного контроля.

Предстоит отследить отдельные технологические этапы путем обзора производственного

процесса и анализа выхода готового продукта, результатов испытаний в целях контроля

качества, причем Отделу QC или QA необходимо проанализировать и утвердить протокол

сопровождения партии препарата и оформить выпуск препарата после карантинного

хранения для хранения на складе в качестве одобренного исходного материала, готового

для дальнейшей переработки в рамках производственного процесса.

Раздел 5: Этикетирование и упаковка

Объем партии: ________________ Серия готового препарата №: ______________

Дата (начало): _________________ Операторы: _________________________

Дата (окончание): ______________ _________________________

Как и в предыдущем случае, в связи с процессом этикетирования и упаковки готового

препарата составляют однотипные инструкции по подготовительному и поэтапному

технологическому процессу и уборке – от не этикетированной до этикетированной/

упакованной серии готового препарата.

С этого момента исходным материалом для включения в перечень подготовительных

работ, намеченных на первый день процесса этикетирования, является не этикетированная

серия готового препарата.

До того, как приступить к дальнейшей переработке продукции, Отдел QC должен

оформить выпуск не этикетированной серии ампулированного препарата. В разделе этого

протокола, где говорится о подготовительных мероприятиях, должно быть оставлено

место для проставления даты согласования с Отделом QC.

На завершающем этапе данного процесса производства будут взяты пробные образцы

этикетированных флаконов из серии готового препарата в целях анализа Отделом QC на

идентичность полученной продукции и последующей доставки препарата на склад

карантинного хранения до оформления его выпуска Отделом QC.

До того, как приступить к дальнейшей переработке продукции, необходимо подготовить

заявку на этикетирование и передать ее в Отдел этикетирования/упаковки.

Серия готового препарата, подлежащая этикетированию/упаковке, будет считаться

доработанной с истечением срока карантинного хранения этикетированной серии

ампулированного препарата.

Предстоит отследить отдельные технологические этапы путем обзора производственного

процесса и анализа выхода готового продукта, результатов испытаний в целях контроля

качества, причем Отделу QC или QA необходимо проанализировать и утвердить протокол

сопровождения партии препарата и оформить выпуск препарата после карантинного

хранения для хранения на складе и последующей отгрузки.

11. Приоритетные аспекты при оформлении СПД и производственного регламента

Из Рекомендаций ВОЗ по надлежащей практике организации производства (поз. 21, 27),

равно как и из всех других национальных и международных Правил и Руководств по GMP

(поз. 3, 5, 7, 11, 18, 19), ясно следует, что необходимо разработать формализованный

порядок действий и руководствоваться им с тем, чтобы соответствовать нормам GMP.

Слово «формализованный» встречается неоднократно и касается всевозможных

производственных, контрольных и административных процедур.

Каждая фирма-изготовитель обязана провести оценку текущего положения дел с

внутрифирменной системой ведения документации и подготовить перечень вариантов

СПД, стандартных форм и других документов, чтобы соответствовать предлагаемым ВОЗ

Правилам GMP. При необходимости разработать целую серию документов наиболее

продуктивной представляется такая форма работы, когда первоначальный проект

документа делают сотрудники, непосредственно выполняющие ту или иную

технологическую операцию, обзором и редактированием проекта занимаются другие

операторы или цеховой руководитель, а утверждением окончательного варианта –

начальник отдела. Специалисты, выполняющие конкретный объем работы, как правило,

знают ее лучше других, к тому же цеховому руководителю проще отредактировать

несколько вариантов СПД, чем лично заниматься их составлением. Для окончательного

одобрения документов такого рода необходимо, чтобы в соответствующих случаях они

были подписаны сотрудниками Отдела QC или QA. Составление отдельного СПД по

процедуре обзора и согласования вариантов СПД для работы каждого структурного

подразделения должно представлять собой одну из первейших административных

процедур, которая подлежит разработке.

В большинстве случаев в связи с ныне выпускаемыми традиционными вакцинами для

Отдела QC можно довольно легко разработать формализованную процедуру по

тестированию сырья, технологических промежуточных продуктов и готового препарата.

Большинство этих испытаний обстоятельно изложены в серии технических докладов ВОЗ

(поз. 24-26) и учебных пособиях (поз. 22, 23, 28-31). Описание многих химических и

биохимических анализов дается в фармакопеях, рекомендуемых химическими

обществами стандартах и других источниках, причем все они являются международно-

признанными стандартизованными методами проведения испытаний. Любое такое

лабораторное исследование можно изложить в формате, в соответствии с которым

составлено данное Руководство, или в другом подходящем формате, принятом фирмой-

изготовителем. Такие стандартные процедуры следует предусмотреть в формате СПД,

который имеет статус официального документа фирмы-изготовителя.

Кроме того, не должно быть особых сложностей при разработке производственного

регламента, касающегося инструкций по выпуску современных вакцин фирмами-

изготовителями. Требуется четко охарактеризовать все этапы производственного

процесса, установленное оборудование и используемые материалы, а также уточнить

время, необходимое для изготовления продукции.

Можно также довольно быстро разработать варианты СПД по эксплуатации

оборудования, его техническому обслуживанию, ремонту и калибровке, поскольку очень

часто в технических руководствах приводятся все необходимые подробности.

Однако, задача составления формализованного порядка действий не ограничивается

технологией производства, эксплуатацией оборудования и методами тестирования.

Дополнительные трудности при составлении СПД возникают тогда, когда требуется

описание следующих процессов: контроль переработки материалов на каждом этапе,

мониторинг условий хранения, соблюдение требований раздельного хранения на складе;

при разработке таких вариантов СПД, как: переодевание в спецодежду, проведение

уборки, фумигация производственных помещений, мониторинг оборудования,

мониторинг состояния воздушной среды и поверхности объектов на территории

предприятия; внос материалов в чистую или асептическую зону и их вынос оттуда; охрана

здоровья персонала и правила личной гигиены; уход за лабораторными животными

(содержание, кормление, порядок обращения, лечение, содержание в чистоте и

техническое обслуживание помещений для животных, мойка клеток, нахождение

животных в карантинном отделении и т.д.); тестирование характеристик клеточных

культур, штаммов вирусов и бактерий; проверка свежести яиц на свет; внутренний надзор

и аудит; выборочный контроль; и даже при оформлении СПД по составлению и

редактированию всевозможных вариантов СПД, в том числе отдельного СПД по

контролю за распространением всех остальных вариантов СПД. (По каждому СПД в

целях строгого документального учета следует разработать соответствующие стандартные

учетные формы данных или информации, полученной в процессе реализации

вышеперечисленных действий).

Все указанные процедуры влияют на качество препарата, поскольку каждая призвана

отслеживать качество поступающих материалов, условия эксплуатации и чистоту

производственных помещений и технологического оборудования, отбираемых в опыт

лабораторных животных или биологических материалов, используемых в производстве

или тестировании препарата.

Три фирмы-производителя вакцин представили свой список наименований вариантов

СПД. Эти перечни приведены в Приложении 2, и ими может воспользоваться любое

предприятие по производству вакцин в качестве справочных при оценке своих

потребностей в СПД.

Приложение 1:

Перечень требований, предъявляемых к оформлению документов

Стандартный порядок действий

Сырье

Биологические исходные материалы (например, клеточные культуры, куриные яйца, лабораторные животные, вирусы, бактерии)

Производственная база

Оборудование (производство и Технические условия/код изделия_

Сертификация поставщика

Приемка и хранение

Порядок проведения выборочного контроля

Тестирование, надзор, карантинное хранение, выдача со

склада и оформление разрешений в рамках системы QC

Технические условия

Источник, наименование, характеристика, цикл развития

Система посевного материала и условия его хранения

Тестирование перед использованием в производстве

Поставщик (сертификация, размещение заказа и т.д.)

Уход за лабораторными животными

Обзор протокола условий содержания лабораторных животных

Эксплуатация, техническое обслуживание/ремонт и калибровка вспомогательных систем (например, HVAC, водоснабжение, чистый пар)

Уборка производственных помещений

Мониторинг внешней среды

Вход в чистые производственные помещения и выход из них

Переодевание в спецодежду

Направление потока продуктов

Направление потока расходных материалов

Маршрут движения персонала

Направление воздушного потока

Направление потока отходов производства и их удаление

Санитарная очистка и стерилизация спецодежды

Санитарная очистка и стерилизация стеклопосуды

Дезинфектанты/фумигация

Борьба с вредителями

Эксплуатация

 HVAC = системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха; CIP = санитарная очистка на

месте; SIP = стерилизация на месте; COP = санитарная очистка снаружи.

90

QC) Санитарная очистка/стерилизация (поверхность объектов,

CIP, SIP, COP)*

Подготовка моющих растворов

Загрязнения остаточным продуктом и чистящие средства

Планово-предупредительное техническое обслуживание и ремонт

Производство

Этикетирование и упаковка

Контроль качества

Обеспечение качества

Калибровка

Мониторинг

Калибровка контрольно-измерительных приборов,

аттестованных NIST3

Производственный регламент

Производственные испытания (выпуск продукции)

Приготовление буферных и других растворов

Взятие образцов субстратов внешней среды

Обзор и контроль практики этикетирования и упаковки

Технические условия

Сличительная практика учета расхода этикеток

Сроки годности

Тестирование и оформление выпуска серии готового препарата

Тестирование и оформление выпуска партии промежуточного продукта/полуфабриката

Аналитические испытания

Пробные образцы: анализ и хранение

Сводный протокол результатов испытаний в целях QC

Испытания на стабильность

Вторичный эталон и контроль (сохранение пригодности и тестирование)

Переосвидетельствование/повторная калибровка оборудования, используемого для QC

Подготовка реактивов и материалов для проведения испытаний в целях QC

Обзор прокола сопровождения партии препарата

Надзор/внутренние аудиторские проверки

Утверждение протоколов валидации

Отзыв препарата

Рассмотрение жалоб на препарат

Аудиторская проверка подрядчика

Аудиторская проверка поставщика

Контроль, пересмотр и распространение технической документации (контроль за внесением изменений)

Личные дела и медицинские карты сотрудников

Подготовка и обучение персонала (по техническим вопросам и GMP)

Составление и утверждение СПД

Сообщения о побочных реакциях

Контроль за внесением изменений

Мониторинг температуры хранения

Порядок размещения продуктов

Ведение учета размещения материалов

3 Прим. переводчика:

NIST (National Institute of Science and Technology) – Национальный институт науки и техники.

Карантин, оформление выпуска, отбраковка и хранение

Основной план мероприятий, связанных с валидацией

Приложение 2: Список наименований СПД, принятых тремя фирмами-изготовителями вакцин

Наименования СПД, перечисленные на нижеследующих страницах, были предоставлены

организациями, сотрудничающими по данному проекту. Списки воспроизведены в виде

Приложения к настоящему Руководству по СПД и служат наглядным примером

множества всевозможных вариантов СПД, необходимых при производстве и испытаниях

вакцин. Они даны в той последовательности, в какой были представлены составителями

этих материалов.

Массачусетские санитарно-бактериологические лаборатории (MPHBL),

Джамейка-Плейн, штат Массачусетс

Варианты СПД, связанные с производством вакцины АКДС

Наименование СПД

Маркировка лабораторных животных, снятых с опыта

Контроль и документирование ветеринарных препаратов, предназначенных для вивария

Ежегодный обзор СПД по вопросам содержания вивариев

Итоговый обзор побочных реакций с распределением по серии препарата

Получение списка рассылки извещений об отзыве препарата и его этикетирование

Составление еженедельных сводок о распределении вакцинных препаратов

Составление еженедельных сводок с распределением по типу и серии препарата

Приемка и учет продуктов, поступающих от поставщиков

Управление запасами продуктов

Составление сличительной ведомости по сериям препарата

Составление ежемесячных сводок по распределению биологических материалов

Составление ежемесячной распределительной гистограммы

Порядок использования формуляров технического обслуживания, состоящих из трех разделов

Журнал учета ремонтных работ холодильного оборудования и установок кондиционирования

воздуха

Требования к документальному оформлению процесса восстановления фракционирования

Документальное оформление стандартного порядка действий

Проверка вариантов стандартного порядка действий на уровне цехового руководителя

Принципы номерного обозначения серии препарата при розливе

Создание «биографического» досье на серию препарата

СПД и форма технологического контроля за внесением изменений

Стандартный порядок действий и автоматизированная система архивного хранения формуляров

ведения технологического процесса

СПД по пересмотру документов

Подготовка документов к сдаче в типографский набор

Метод исправления записей во всех рабочих документах

Ежегодный обзор вариантов стандартного порядка действий

Проблемы, связанные с отчетностью поставщиков

Отчетность о технологических сбоях/отклонениях от установленной процедуры и предпринятых

мерах

Ежегодный обзор вариантов СПД и формуляров ведения технологического процесса

Использование редактора макро/шаблона программы «WordPerfect»

Использование шаблона «Lotus» при составлении формуляров ведения технологического процесса

Ежегодный обзор документации по QA

Отзыв препаратов

Рассмотрение жалоб на препарат

Подготовка отчетов о бактериологических лабораторных исследованиях

Проверка Отделом QA протокола сопровождения партии препарата

Контроль за внесением изменений

Анализ данных по новой версии VAERS

Выпуск документов для справочных руководств

Обзор и одобрение вариантов СПД, представленных подрядными организациями

Сохранение культуральных свойств штаммов B.pertussis

Лиофилизация биомассы возбудителей коклюша

Выращивание антигенной культуры для проверки инфекционной активности возбудителей

коклюша

Подготовка 10% раствора хлорида алюминия

Подготовка высокофосфатного буферного раствора (HPB)

Подготовка 5N-раствора уксусной кислоты

Подготовка 1.12 М-раствора фосфатного концентрата

Подготовка раствора ALCL3 и тригидрата натрия

Подготовка 0.29 М-раствора Na3PO4-12H2O

Подготовка трипсинизированного соевого бульона

Подготовка питательной среды для получения дифтерийного токсина

Сертификация реактивов, используемых в среде для выращивания дифтерийной культуры

Подготовка жидкой среды Wadsworth

Подготовка 1% пептонного раствора

Подготовка вспомогательного металлосодержащего раствора

Обработка силиконом лотков для флаконов

Расчет выхода готового продукта в условиях асептического розлива

Определение чистоты культуры штаммов столбняка: промышленные серии

Изготовление вакцины против коклюша

Фильтрование силиконовой эмульсии 365 фирмы «Доу»

Фильтрование суспензии возбудителя столбняка

Фильтрование сырой биомассы столбнячного токсина

Стерилизация флаконных пробок с буртиком и разъемных пробок на 13 мм и 20 мм

Апирогенизация флаконов с использованием канальной сушильной печи с диспетчерским

управлением

Настройка и стерилизация одинарного шприца DUS-10

Детоксикация столбнячного токсина

Деконтаминация оборудования и стеклопосуды, задействованных в производстве столбнячного

компонента

Определение оптимальной концентрации сульфата аммония для высокой степени очистки

анатоксина или токсина

Конечные пулы дифтерийного компонента или столбнячного анатоксина

Очистка дифтерийного анатоксина с использованием сульфата аммония

Очистка дифтерийного анатоксина путем периодической аффинной обработки с использованием

Sephadex DEAE A-50

Внутрикожный тест на токсичность в связи с детоксикацией дифтерийного токсина

Тест на соответствие минимальным требованиям токсичности столбняка

Определение минимальной летальной дозы (МЛД) по столбнячному токсину в серийном производстве

Анализ на ревертантный столбнячный анатоксин

Тест на реверсивность дифтерийного анатоксина

Формуляры пассивационных характеристик и испытания сварных швов впервые смонтированных

систем

Тестирование целостности фильтров и их стерилизация

Визуальный контроль Отделом QA отбракованных флаконов с готовым препаратом

Уборка полов (помещения для содержания лабораторных животных и коридоры)

Еженедельная уборка помещений для содержания лабораторных животных

Мойка стен в галереях

Замена клейких подстилок в помещениях для содержания лабораторных животных

Еженедельный обход вивария

Чистка дренажной системы

Соблюдение ограничительных мер в помещении с локализацией потенциальной биологической

опасности и классом чистоты 2

Условия работы в помещении вивария, которое отвечает требованиям уровня 2 по локализации

потенциальной биологической опасности

Соблюдение ограничительных мер на территории вивария

Текущий мелкий ремонт полов в помещениях вивария

Сбор, автоклавирование и упаковка контейнеров для хранения острых предметов

Метод чередования дезинфектантов

Спецодежда для работы на линии асептического розлива

Требования к спецодежде для работы на участке розлива и распределения

Подготовка участка асептического розлива для работы уборщиков помещений

Уборка участка розлива BG-34 уборщиками помещений

Спецодежда операторов для работы на линии асептического выпуска конечного полуфабриката

Порядок санитарной очистки на участке составления рецептуры

Калибровка термопар моечных аппаратов для клеток вивария

Калибровка гидрометров

Калибровка датчиков санитарного состояния

Калибровка RCS-воздухопробозаборника (Биотеста) для жизнеспособных атмосферных частниц

Ежегодная стандартизация дифтерийного флоккулирующего антитоксина

Аутопсия/взятие секционных материалов при вскрытии умирающих или умерших животных

Порядок проведения асептических, сохраняющих жизнь хирургических вмешательств на грызунах

Сердечная пункция у морских свинок

Забор проб крови у мышей через хвостовой надрез

И/п (интраперитонеальные) инъекции для морских свинок

Лекарственное обеспечение вивария

В/м (внутримышечные) инъекции для мышей, морских свинок и кроликов

Ретроорбитальное кровоизлияние у мышей под анестезией

Сердечная пункция у кроликов

Ретроорбитальное кровоизлияние у мышей

Сердечная пункция у мышей

Порядок оформления заказов на поставку животных

Введение данных в компьютер для оформления автоматизированных заказов на поставку

биологических препаратов

Распечатка упаковочных прокладочных листов и почтовых этикеток для автоматизированных

заказов

Порядок действий при укусе лабораторным животным

Уведомление во внерабочее время о срабатывании сигнализации при изменении температуры

выше/ниже нормы

Оформление свидетельства на протокол функционирования вивария

Мониторинг обучения персонала MPHBL по вопросам GMP

Программа профессиональной подготовки персонала MPHBL

Аттестация операторов по СПД

Считывание данных РСК (реакции связывания комплимента) персоналом бактериологической

лаборатории

Программа подготовки специалистов по вопросам составления рецептуры

Ликвидация возвращенных препаратов

Проверочные испытания жидкой среды, предназначенной для системы «Milliflex»

Планово-предупредительный ремонт воздушных компрессоров фирмы «Ingersoll-Rand»

Планово-предупредительный ремонт воздушных компрессоров фирмы «Sullair»

Планово-предупредительный ремонт канальной сушильной печи фирмы «Van-Air»

Планово-предупредительный ремонт и техническое обслуживание автоклавов

Планово-предупредительный ремонт фильтровальной системы вивария

Эксплуатация, техническое обслуживание и ремонт систем HVAС и холодильных камер

Системы подачи регулируемого по ВЧ сжатого воздуха фирмы «Kaeser»

Программа планово-предупредительного ремонта

Замена шлангов в каналах WFI на участке розлива

Мониторинг холодильных камер на участке розлива

Отгрузка/приемка резервуаров с полуфабрикатом

Мониторинг оборудования на участке обработки дифтерийного компонента

Санитарная очистка и настройка оборудования на участке стерильного розлива (помещение BG-

34) перед ампулированием

Первичная регулировка и эксплуатация метроматического моечного аппарата для флаконов

Подготовка емкостей с полуфабрикатом для асептического розлива

Маркировка основного оборудования

Подготовка упаковочных мешков «Tyvek» для лиофилизированного ампулированного препарата

Подготовка защитных очков для асептического розлива

Настройка и эксплуатация ультрафильтрующей системы

Подготовка резиновых пробок

Составление рецептуры препаратов и компоновка

Порядок сборки емкостей, предназначенных для получения готовой вакцины и розлива

полуфабриката

Порядок подготовки и сборки перекачивающего аппарата (ПА) / сифонных разливочных машин

Порядок подготовки и сборки перекачивающего градуированного цилиндра

Подготовка упаковок с комплектом спецодежды для работы на участке получения готовой

вакцины

Регулировка и эксплуатация счетчика атмосферных частиц HIAC/ROYCO, модель 5250

Эксплуатация автоклава на участке розлива

Эксплуатация турбоматика 3000 для санитарной очистки стеклопосуды

Использование высокоскоростной холодильной центрифуги Jouan KR22i

Эксплуатация центрифуги Sorvall (для высокой степени очистки анатоксина)

Эксплуатация RCS-воздухопробозаборника Биотеста

Порядок уборки клеток для мышей

Порядок уборки клеток и мисок для морских свинок и кроликов

Порядок мойки клеток для лабораторных животных

Порядок уборки стеллажей клеток вивария

Очистка печи для сжигания отходов

Порядок кислотной промывки мисок из нержавеющей стали

Калибровка весов, используемых в виварии

Порядок очистки аппарата для мойки клеток вивария

Эксплуатация аппарата для мойки клеток вивария

Порядок уборки навеса для подстилочного материала

Очистка деталей шприцев фирмы «Dus» и разливочной машины фирмы «Chase» (М-3)

Очистка флаконов метроматического моечного аппарата для флаконов

Регулярная калибровка весов фирмы «Fairbanks-Morse» (заводской № 6269896)

Калибровка весов для взвешивания массы мозга OHAUS B3000D

Номенклатура дифтерийных токсинов и анатоксинов

Порядок очистки фильтродержателей и стаканов давления

Лабораторные испытания – производство дифтерийного компонента

Подготовка чашки с трипсинизированным соевым агаром для щелевого пробоотборника

Варианты СПД и формуляры ведения технологического процесса: организация и распространение

Отправка препаратов для параллельного тестирования

Процедура сертификации результатов выборочного контроля партии полуфабриката /

формирование полного досье на препарат

Методические рекомендации по подготовке рабочих документов

Проверка соблюдения общих требований техники безопасности

Тестирование на стерильность с использованием прямой инокуляции

Количество флаконов с готовым препаратом, необходимых для проведения анализов в целях QC и

создания резерва

Функциональные обязанности сотрудников Отдела QC

Тестирование на стерильность с использованием мембранных фильтров

Определение тимерозаля

Профессиональная подготовка персонала по вопросам QC

Элементы успешной программы обучения и подготовки персонала

Контрольные испытания тиогликолевой питательной среды и среды на трипсинизированном

соевом бульоне для проведения анализов на стерильность путем мембранного фильтрования

Требования к спецодежде для работы в стерильном помещении (BG9A)

Распределение выборки по результатам контроля ампулированного препарата, полуфабриката и

пробных образцов на стабильность

Ежегодный обзор вариантов СПД

Контроль чистоты биологических индикаторов

Визуальный осмотр флаконов с готовой вакциной

Ростостимулирующая способность жидкой среды, предназначенной для анализов на стерильность

с использованием системы «Steritest» или прямого мембранного фильтрования

Ростостимулирующая способность жидкой среды, предназначенной для анализов на стерильность

с использованием прямой инокуляции

Ростостимулирующая способность серийной жидкой среды, предназначенной для анализов на

стерильность с использованием прямой инокуляции (герметизированная упаковка с препаратом)

Подготовка тиогликолевой жидкой среды (для анализов на стерильность)

Трипсинизированный соевый бульон (для анализов на стерильность)

Порядок этикетирования карантинных и выпущенных серий препарата и порядок их оформления

для реализации

Дата изготовления, период датировки, период хранения препаратов крови и вакцин

Резервные образцы упаковок с готовым препаратом

Выявление и определение количества остаточного тетранитрометана в коклюшных анатоксинах

Автоматизированная программа определения специфической активности коклюшного компонента АКДС

Использование и функционирование аппарата для промывания культуры клеток IEC Centra-W

Использование и функционирование автоматической центрифуги фирмы «Dade» II (DAC II)

Эксплуатация системы «Milliflex-100»

Оборудование NIST

Анализ на специфическую активность осажденной или адсорбированной фракции столбнячного

анатоксина (АКДС, АДС, АДС-м и АС)

Анализ на специфическую активность осажденной или адсорбированной фракции дифтерийного

анатоксина (АКДС, АДС, АДС-м и компонента АК в составе АДС-м)

Порядок анализа на специфическую активность вакцины против коклюша

Флоккуляционный тест на дифтерийный анатоксин в составе столбнячно-дифтерийных

анатоксинов для взрослых

Тест на токсичность АКДС на мышах

Определение азота в компонентах вакцины по реакции Брэдфорда

Валидация процессов санитарной очистки по результатам анализа смывов

Нефелометрия с использованием турбидиметра фирмы «Hach»

Анализ на остаточный формалин в составе анатоксина

Парарозанилиновый метод определения свободного формальдегида в составе вакцин

Тестирование идентичности биологических препаратов

Контроль вакцины АКДС на светопропускание

Определение содержания остаточного холата натрия в бесклеточных анатоксинах B. Pertussis

Подготовительные мероприятия к составлению рецептуры

Программа гарантии стабильности всех препаратов MPHBL

Тестирование бактериальных вакцин на стабильность

Подготовка и составление графика использования моющих/дезинфицирующих растворов

График санитарной очистки и мониторинга стерильного помещения (BG9A)

Порядок сертификации термометров

Оценка новых чистящих средств

Мониторинг персонала QC

Калибровка денситометра «Cliniscan II»

Сертификация пипеток

Тестирование силиката

Ежеквартальный микробиологический мониторинг водопроводной воды

Ежегодный мониторинг внешней среды на наличие жизнеспособных микроорганизмов в пределах

производственных участков бактериологических лабораторий

Тестирование качества воды

Мониторинг микробного обсеменения внешней среды в процессе розлива

Использование чашек для микробиологического мониторинга при составлении рецептуры

Ежеквартальная калибровка холодильных камер, термостатов и водяных бань

Карантинное хранение и выпуск партии полуфабриката (препарата крови, бактериальной вакцины, плацебо)

Использование бланка требования Отдела QC для проведения испытаний

Реактивы, предназначенные для подготовки культуры дифтерийного токсина

Калибровка манометров

Подготовка 20% раствора цистеина

Мониторинг бактерицидных ультрафиолетовых ламп

Жидкостной хроматограф высокого разрешения (ЖХВР) фирмы «Waters», модель 840

«Ohaus Galaxy», модель 160

«Ohaus», модель В 1500 D

Калибровка и эксплуатация аппарата «Mettler», модель АЕ 200 и 50

Тестирование Отделом QC трипсинизированной питательной среды на соевом бульоне для

валидации розлива жидкой среды

Порядок калибровки газового хроматографа 8310 фирмы «Perkins Elmer»

Калибровка спектрофотометра «Хитачи U-2000»

Тестирование поставляемых материалов: флаконов, средств укупоривания и пробок

Тестирование поставляемых материалов: капельниц для в/в инфузий фирмы «Venusa» (Красный

Крест)

Тестирование различных поставляемых материалов: уплотнений, переходников, уплотнительных

колец и т.п.

Контрольное тестирование 0.1% раствора пептона, предназначенного для анализа на стерильность

(RQC пептона)

Тестирование поставляемых материалов: упаковочных мешков, апирогенных шлангов, целита

(SuperCel)

Тестирование поставляемых материалов: шланги

Контрольное тестирование чашек «Rodac», осадочных планшетов, чашек с трипсинизированным

соевым агаром (ТСА) и индикаторных полосок RCS

Контрольное тестирование реактивов

Контрольное тестирование 0.1% раствора пептона, предназначенного для анализа на стерильность

Контроль степени чистоты ниацина, витамина В1, витамина В6 и урацила с использованием

ЖХВР

Уксусная кислота

Тест на идентичность борной кислоты

Тест на идентичность бромокрезола зеленого

Хлорид кальция

Пантотенат кальция

Казаминовая кислота (техническая)

Реакционная камера N-Z, сертифицированные казаминовые кислоты

Тест на идентичность лимонной кислоты

Тест на идентичность кварца фиолетового

Тест на идентичность сульфата меди

Цианокобаламин

Тест на идентичность оксалата аммония

Тест на идентичность/степень чистоты циклодекстрина В

L-цистеин

Цистеин

Тест на идентичность DEAE-SEPHADEX (анионитового фильтра)

Декстроза

Тест на идентичность/степень чистоты дитиотреита

Тест на идентичность/степень чистоты этаноламина

Хлорид железа

Тест на идентичность N-ацетил DL триптофана с использованием УФ-спектрофотометрии

Идентичность гептагидрата сульфата железа

Идентификация формальдегида

Тест на идентичность фетуина

Тест на идентичность/степень чистоты глутаминовой кислоты

Тесты на идентичность/степень чистоты мононатрия-глутамата

Идентичность глутатиона

Идентификация глицерина

Тест на идентичность глицина

Соляная кислота

Йод

Идентичность сульфата канамицина

Хлорид марганца

Тест на идентичность агара

Сульфат магния

Мальтоза

Хлорид магния

Тест на идентичность сульфата ртути

Тест на идентичность метила красного

Обезжиренное сухое молоко – киноварь

Ниацин

Идентификация фенола

Идентификация пимелиновой кислоты

Идентификация хлорида калия

Тест на идентичность хлорида алюминия

Йодид калия

Идентификация двухосновного фосфата калия

Идентификация одноосновного фосфата калия

Тест на идентичность сульфата калия

Тест на идентичность тиоцианата калия

Тесты на идентичность/степень чистоты пролина

Идентификация протеозопептона

Идентификация гидрохлорида пиридоксина

Тест на идентичность рибофлавина

Нитрат серебра

В-аланин

Тест на идентичность о-сафранина

Тест на идентичность силикона 365 фирмы «Доу Корнинг»

Идентификация ацетата натрия

Бикарбонат натрия

Борнокислый натрий

Тест на идентичность карбоната натрия

Тест на идентичность каприлата натрия

Холат натрия

Хлорид натрия

Тест на идентичность гидроокиси натрия

Тест на идентичность сульфата алюминия

Лактат натрия

Двухосновный безводный фосфат натрия

Одноосновный моногидрат фосфата натрия

12-гидроокись тринатрия фосфата

Тест на идентичность тиосульфата натрия

Крахмал

Сахароза

Тест на идентичность/степень чистоты тетранитрометана (ТНМ)

Идентичность хлоргидрата тиамина

Тимерозаль

Тест на идентичность серной кислоты

Тест на идентичность хлорида бария

Тиогликолевая кислота

Идентичность/степень чистоты трисаминометана (оксиметила)

Урацил

Тест на идентичность дрожжевого экстракта

Сульфат цинка

Тест на идентичность фосфорной кислоты

Тест на идентичность противовспенивающей присадки

Тест на идентичность аскорбиновой кислоты

Тесты на идентичность/степень чистоты хлороформа (СНС 13)

Тест на идентичность и определение степени чистоты мочевины

Тест на идентичность биотина

Идентичность фосфорной кислоты (кислотного дезинфектанта)

Идентичность каустического хлорированного очистительного средства для санитарной очистки на

месте (CIP)

Цианоген (бромид)

Идентификация гидроокиси калия

Тест на идентичность высокоскоростного потока ALD-актигеля и сопрягающих растворов

Тест на идентичность сефарозы

Цианоборогидрид натрия

7-гидроокись двухосновного фосфата натрия

Определение степени чистоты и относительной плотности 95% этилового спирта

Эксплуатация аппарата FTIR, модель 1620, для определения идентичности и проверки степени

чистоты химических веществ

Тестирование Отделом QC поступающих компонентов сырья

Тестирование поступающих материалов: фильтры

Тестирование поступающих материалов: листков-вкладышей, рекламных проспектов и этикеток

Фильтрование обработанного формальдегидом столбнячного токсина

Производство столбнячного токсина/анатоксина: блоксхема

Центрифугирование пробных образцов

Сертификация токсинопродуцирующей способности казеиновых гидролизатов

Определение кальция в казеиновых гидролизатах, предназначенных для столбнячной культуры

Санитарная очистка стеклопосуды и валидация качества очистки

Микробиологический мониторинг биобезопасных вытяжных шкафов (BSC) для работы со

столбнячной культурой

Калибровка весов с верхней загрузкой «Ohaus 4000D»

Использование и калибровка pH-метра «Орион № 501»

Мониторинг рабочих параметров термостатов, холодильных камер, морозильников и

холодильников

Стандартизация термометров

Biomanguinhos/FIOCRUZ, Предприятие по изготовлению вакцины

против желтой лихорадки (Бразилия)

Варианты СПД, связанные с производством вакцины против желтой

лихорадки

Перечень А:

Эксплуатация автоклавов

Контроль за работой автоклавов с использованием биологических индикаторов

Стандартизация символических обозначений биобезопасности

Эксплуатация стиральной машины для одежды

Верификация цветности вакцины против желтой лихорадки

Контроль и ведение учета протоколов на растворители и вакцины

Контроль и ведение учета руководств по эксплуатации оборудования и контрольно-

измерительных приборов

Ежедневный контроль температуры

Просвечивание куриных яиц, тип SPF4

Отбор куриных яиц, тип SPF

Инкубация куриных яиц, тип SPF

Разработка и применение контрольных карт для фракций с дефектом

Замораживание и хранение эмбриональной пульпы

Размораживание эмбриональной пульпы

Процесс розлива вакцины против желтой лихорадки

Калибровка прецизионных весов

Эксплуатация прецизионных весов

Поставка лабораторных животных, продуктов животного происхождения и сырья

Методические рекомендации, регламентирующее доступ персонала на производственные участки

предприятия «Bio-Manguinhos»

Методические рекомендации по размещению заказов на импортные материалы

Порядок выполнения транспортных операций с материалами и их хранение

Эксплуатация канальных сушильных печей

Контроль влажности

Инокуляция куриных яиц, тип SPF

Подготовка и проведение внутренних аудиторских проверок

Этикетирование эталонных материалов, используемых в рамках СПД

Приемка материалов

Верификация термометров по максимальной и минимальной температуре

Сообщения о случаях отклонения от установленных требований и корректирующие меры

Счетчик атмосферных частиц и измерение скорости воздушного потока в вытяжных ламинарных

шкафах

Определение pH вакцины против желтой лихорадки

Калибровка pH-метров

4 Прим. переводчика:

От англ. «specified pathogen-free animal» (SPF) – экспериментальное животное, свободное от патогенных микробов; гнотобиот.

Эксплуатация аппарата для розлива

Сбор эмбрионов после введения инокулята и подготовка эмбриональной пульпы

Подготовка материала для стерилизации в автоклавах

Подготовка материала для стерилизации в канальных сушильных печах

Калибровка манометров

Кодификация препарата

План калибровки вторичных эталонов

Определение остаточной влажности в вакцине против желтой лихорадки

Стандартизация порядка уборки и дезинфекции помещений

Эксплуатация термометра RTD

Технические требования к оборудованию, предназначенному для экспериментальных животных,

которые не содержат патогенных микроорганизмов

Технические условия на вакцину против желтой лихорадки

Технические условия на растворитель к вакцине против желтой лихорадки

Проведение процесса стерилизации в автоклаве

Проведение процесса стерилизации в канальной сушильной печи

Процесс разработки вариантов СПД и их форматирование

Верификация, согласование и выпуск отредактированных вариантов СПД

Система кодификации СПД

Контроль выполнения СПД

Рейтинг поставщиков и их аудиторские проверки на соответствие установленным требованиям

Стандартизация рабочей одежды

Контроль за использованием ярлыков, предназначенных для маркировки этапа калибровки

контрольно-измерительных приборов

Визуальных осмотр вакцины против желтой лихорадки

Процесс мониторинга системы очистки воды

Перечень В:

Определение содержания аммиака в составе растворителя к вакцине против желтой лихорадки и

кори

Архивное хранение выпущенных иммунобиологических препаратов

Аспирация эмбриональной пульпы

Аспирация вирусной суспензии

Эксплуатация автоклавов

Эксплуатация автоматической упаковочной линии

Технические условия на бутиловые резиновые пробки

Центрифугирование эмбриональной пульпы

Определение содержания хлорида в составе растворителя к вакцине против желтой лихорадки и

кори

Укупоривание вакцины против желтой лихорадки

Отбор проб дистиллированной воды на химический анализ

Определение теплопроводности растворителя к 5-дозному флакону с вакциной против желтой

лихорадки и кори

Процесс стерилизации культуральных сред

Отправка грузов с вакциной против желтой лихорадки

Составление рецептуры вакцины против желтой лихорадки

Розлив серии вакцины против желтой лихорадки

Лиофилизация вакцины против желтой лихорадки

Технические условия на стеклянные флаконы для парентеральных препаратов

Тест на идентичность вакцины против желтой лихорадки

Процесс стерилизации инфекционных материалов

Процесс стерилизации материалов, предназначенных для инокуляции

Эксплуатация печатного станка для этикеток

Эксплуатация линии ручной упаковки

Определение среднего объема растворителя к вакцине против желтой лихорадки и кори

Определение среднего веса вакцины против желтой лихорадки

Техническое обслуживание игл

Эксплуатация печей

Хранение упакованных иммунобиологических препаратов

Подготовка упаковочных материалов и контроль за их использованием

Определение pH растворителя к вакцине против желтой лихорадки и кори

Определение специфической активности эмбриональной пульпы для вакцины против желтой

лихорадки

Определение специфической активности вакцины против желтой лихорадки

Подготовка раствора «Beaker» для дезинфекции асептического участка

Подготовка дезинфектанта для использования на асептическом участке

Подготовка 70% раствора спирта для использования на асептическом участке

Подготовка раствора формалина для фумигации

Подготовка игольных амортизаторов для защиты стекла

Подготовка материала для отбора

Подготовка материала для инокуляции

Подготовка материала для производства вакцин

Подготовка защитного колпачка пластмассовой пробки для бутылочек на 1000 мл

Подготовка защитного колпачка резиновой пробки для бутылочек на 1000 мл

Подготовка пробок для тюбиков с культуральными средами

Подготовка пробок для емкостей «Erlenmeyer»

Подготовка пробок для измерительных цилиндров

Подготовка сульфохроматного раствора

Подготовка йодированного спиртового раствора

Процесс производства растворителя к вакцине против желтой лихорадки

Подготовка и проведение внутренних аудиторских проверок

Получение и хранение предназначенных для упаковки иммунобиологических препаратов

Получение, осмотр и этикетирование материалов на территории склада

Порядок отчетности и принятие корректирующих мер на случай несоответствия полученных или

готовых препаратов установленным требованиям

План выборочного контроля при поступлении материалов, их технологической переработке и при

визуальном осмотре готовой продукции

Подготовка выпущенной серии иммунобиологического препарата для отправки заказчику

Обработка силиконовым составом резиновых пробок к флаконам на 3 мл

Процесс стерилизации материалов, предназначенных для отбора

Процесс стерилизации материалов, предназначенных для производства вакцины

Хранение вакцины против желтой лихорадки

Определение термоустойчивости вакцины против желтой лихорадки

Мойка резиновых пробок для бутылочек на 1000 мл

Мойка резиновых пробок для флаконов на 3 мл

Процесс мойки материала для инкубации и отбора, а также для производства вакцины

Получение дистиллированной воды

Gerencia General de Biologicos y Reactivos, Мехико (Мексика)

СПД по производству вакцины АКДС

 Выборочный контроль сырья

 Тестирование сырья

 Уборка и санитарная очистка чистых производственных помещений

 Мойка стеклопосуды

 Стерилизация стеклопосуды

 Подготовка культуральных сред

 Подготовка и стерилизация чистой спецодежды

 Подготовка системы посевной серии

 Введение инокулята в ферментёры

 Получение клеток из культуры

 Детоксикация культур и токсинов

 Сепарация клеток

 Процесс очистки анатоксинов

 Асептическое фильтрование анатоксинов

 Выборочный контроль препаратов в процессе их технологической переработки и при

выпуске готовой продукции

 Подготовка адъюванта

 Смешивание

 Розлив, укупоривание пробками и герметизация

 Приемочный контроль

 Этикетирование

 Стерилизация в печах и автоклавах

Контроль качества

Контроль единичных серий выращенной биомассы

 Рост популяции бактерий: интенсивность размножения, мутность, pH и скорость

токсинообразования

 Чистота культуры

 Очистка

Контроль анатоксинов в очищенной партии полуфабриката

 Стерильность

 Специфическая токсичность

 Реверсия токсичности

 Степень чистоты антигена

 Содержание формалина

Контроль готового полуфабриката

 Содержание консерванта

 Содержание адъюванта

 Стерильность

 Специфическая токсичность

 Специфическая активность pH

Контроль ампулированного препарата

 Идентичность

 Стерильность

 Специфическая активность

 Безвредность

 Содержание адъюванта

 Содержание консервантов pH

 Приемочный контроль

 Стабильность

Прочее

 Подготовка и обучение персонала

 Порядок проведения контроля за внесением изменений

 Форматы документов

 Отчетные материалы

 Приложения

Приложение 3:

Библиографический перечень

научных статей и публикаций

(1) American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care.

Outline for Description of Institutional Animal Care and Use Program, (with reference to

Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. DHHS Publication, Revised 1985),

1992

(2) Austin P.R., Design and Operation of Pharmaceutical Bio-cleanrooms and Aseptic

Areas. Contamination Control Seminars, Michigan, 1994

(3) Australia. Therapeutic Goods Administration, Australian Code of Good

Manufacturing Practice For Therapeutic Goods-Medicinal Products, August 1990

(4) Canada, Drugs Directorate Guidelines. Acceptable Methods. Health Protection Branch,

Health Canada, 1994

(5) Canada, Drugs Directorate Guidelines. Good Manufacturing Practices (GMP)

Guidelines, Consultation Draft Fourth Edition. Health Protection Branch, Health Canada,

1995

(6) Chapman K.G., Fields T.J., Smith B.C., «Q.C.» Pharmaceutical Technology, January

1996, pp. 74-79

(7) Commission of the European Communities. Guide to Good Manufacturing Practice for

Medicinal Products. The Rules Governing Medicinal Products in the European

Community, Volume IV, Jan 1992

(8) Commission of the European Communities. Stability Tests on Active Ingredients and

Finished Products (July 1988). Guidelines on the Quality, Safety and Efficacy of

Medicinal Products for Human Use, The Rules Governing Medicinal Products in the

European Community, Volume III, 1988

(9) DeSain C., Documentation Basics That Support Good Manufacturing Practices.

Advanstar Communications, OH, 1993

(10) DeSain C., Standard Operating Procedures and Data Collection Forms,

Documentation Basics, BioPharm, October 1991, pp. 22-29

(11) Guideline for Good Manufacturing Practice in Egypt, Faculty of Pharmacy, Cairo

University, Central Administration of Pharmacy, WHO, 1994

(12) IES. Microorganisms in Cleanrooms, Contamination Control Division

Recommended Practice 023.1. IES-RP-CC023.1, Institute of Environmental Sciences

(13) IES. Testing Cleanrooms, Contamination Control Recommended Practice 006.2, IES-RPCC006.2,

Institute of Environmental Sciences

(14) International Organization for Standardization. Quality Systems: ISO 9000-1, ISO 9001,

ISO 9002, ISO 9003, ISO 9004-1, Geneva, 1994

(15) Lanese J., A Model Standard Operating Procedure for Validation, The Documentation

Department. Vol 1, Number 4, Journal of Validation Technology, August 1995, pp.60-77

(16) Peine I.C., Quality Assurance Compliance, Procedures for Pharmaceutical and

Biotechnology Manufacturers. Interpharm Press, IL, 1994

(17) The Gold Sheet, FDA’s Inspection Concern for Bulk Pharmaceutical Chemical Firms,

105

Quality Control Reports, The Gold Sheet, FDC Reports Inc., 1995

(18) U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice for Finished

Pharmaceuticals (Part 211), Food and Drug Administration, DHHS, 21 CFR CH.l, 4-1-95

Edition

(19) U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice in

Manufacturing, Processing, Packing or Holding of Drugs; General (Part 210), Food and

Drug Administration, DHHS, 21 CFR CH.l, 4-1-95 Edition

(20) USP. Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled

Environments <1116>, In-Process Revision, Pharmacopoeial Forum, The United

States Pharmacopoeial Convention, Inc., Volume 21, Number 2, March-April 1995

(21) WHO Expert Committee on Biological Standardization, Good Manufacturing Practices

for Biological Products. Technical Report Series No. 822 Annex 1, WHO Geneva, 1992

(22) WHO Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines for

Performing One-Dilution Tests for Ensuring that Potencies of Diphtheria and Tetanus

Toxoid Containing Vaccines are Above the Minimum Required by WHO, WHO Geneva,

BS/89.1618,1989

(23) WHO Expert Committee on Biological Standardization. Potency Determination in Mice

of Diphtheria Toxoid in Vaccines by Serum Neutralization of Diphtheria Toxin in Vero

Cell Cultures, WHO Geneva, BS/89.1613 Rev. 1, 1990

(24) WHO Expert Committee on Biological Standardization. Requirements for Diphtheria,

Tetanus, Pertussis and Combined Vaccines. Technical Report Series No. 800 Annex 2,

WHO Geneva, 1990

(25) WHO Expert Committee on Biological Standardization. Requirements for Poliomyelitis

Vaccine (oral). Technical Report Series, No. 800 Annex 1, WHO Geneva, 1990

(26) WHO Expert Committee on Biological Standardization. Requirements for Yellow Fever

Vaccine (and Addendum 1987), Technical Report Series No. 594, Annex 1, 1975, and

Technical Report Series No.771 Annex 9, 1988, WHO Geneva

(27) WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Good

Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products. Technical Report Series No. 823

Annex 1, WHO Geneva, 1992

(28) WHO Laboratory Methods for the Testing for Potency of Diphtheria (D),

Tetanus (T), Pertussis (P) and Combined Vaccines, WHO, Geneva, Restricted Document,

BLG/92.1

(29) WHO Laboratory Methods for the Titration of Live Virus Vaccines Using Cell Culture

Techniques, For laboratories operating in support of the Expanded Programme on

Immunization, Biologicals Unit, WHO, Geneva, Restricted Document, BLG/EPI/89.1

(30) WHO Manual of Laboratory Methods for Potency Testing of Vaccines used in the WHO

Expanded Programme on Immunization. WHO/BLG/95.1

(31) WHO Production and Control of Tetanus Vaccine (Training Curriculum).

WHO/VSQ/GEN/94.01- 94.11

(32) Whyte W, Donaldson N., How to Clean a Cleanroom. Microcontamination, November

1987

Включены дополнительно в процессе рецензирования и редактирования:

(33) U.S. Current Manufacturing Practice: Proposed Amendment of Certain

Requirements for Finished Pharmaceuticals, Food and Drug Administration, Federal

Register, vol 61, No 87, May 1996.

(34) Loftus B.T, Nash R.A. Pharmaceutical Process Validation. Marcel Dekker Inc., 1984, p

227.

Приложение 4:

Глоссарий

(Номера ссылок в скобках соответствуют позициям из библиографического перечня в

Приложении 3. Использовались предложенные ВОЗ определения при наличии таковых).

Критерии приемлемости/приемки (acceptance criteria) – технические условия на

изготовление изделия и критерии приемки/браковки, как например, приемлемый

уровень качества и неприемлемый уровень качества наряду с соответствующим

планом выборочного контроля, который необходим для принятия решения по

поводу приемки или браковки серии или партии препарата (или любых других

подходящих подгрупп единиц продукции). (19)

Аварийные уровни (action levels) – уровни микробиологического загрязнения,

которые регламентированы стандартным порядком действий, и при превышении

которых начинается процесс расследования случая и принятия по результатам

расследования корректирующих мер. (20)

Воздухопробозаборник (air sampler) – приспособление или оборудование,

обеспечивающее забор дозированного объема воздуха за определенное время для

определения состояния атмосферного воздуха по взвешенным частицам или по

микробному обсеменению в регулируемых условиях внешней среды. (20)

Количество атмосферных частиц (airborne particulate count) (или общее количество

взвешенных веществ, обнаруживаемых в атмосферном воздухе (total particulate

count)) – частицы с диаметром 0.3 мкм, 0.5 мкм и более. При ограничении

количества таких частиц используется понятие максимально допустимого

количества частиц на кубический метр воздуха (или на кубический фут воздуха).

Количество воздушно-капельных жизнеспособных частиц (airborne viable particulate count)

(или общее количество воздушно-капельных жизнеспособных микроорганизмов

(total airborne aerobic microbial count)) – при ограничении численности популяции

микроорганизмов это количество соответствует максимальному числу

колониеобразующих единиц (КОЕ) на кубический метр воздуха (или на

кубический фут воздуха), которое ассоциируется с Классом чистоты регулируемой

среды на основании количества атмосферных частиц. (20)

Воздушный шлюз (airlock) – закрытое пространство, которое ограничено с обеих сторон

двумя или большим количеством дверей и находится между двумя или большим

количеством помещений, например, с разными Классами чистоты, в целях

контроля воздушного потока между этими помещениями тогда, когда необходимо

в них пройти. Воздушный шлюз спроектирован с учетом нахождения в нем людей

или предметов и для прохождения по нему людей или проноса предметов. (27)

Сигнальные уровни (alert levels) – уровни микробной контаминации, которые

регламентированы стандартным порядком действий, и при превышении которых

должно начинаться расследование случая, чтобы обеспечить дальнейший контроль

над ситуацией. В каждом конкретном случае сигнальные уровни будут зависеть от

специфики работы предприятия и определяться на основании данных предварительного обследования по программе мониторинга внешней среды.

Установленные таким образом сигнальные уровни могут быть пересмотрены по

данным анализа тренда в рамках программы мониторинга. Сигнальные уровни

будут неизменно ниже аварийных. (20)

Асептическая технология (aseptic processing) – метод производства фармацевтических

препаратов и продукции медицинского назначения, предполагающий раздельную

стерилизацию препарата и упаковки (емкостей/укупорки или упаковочного

материала для изделий медицинского назначения) и процесс расфасовки препарата

в емкость и укупоривание последней в строго контролируемой по микробному

обсеменению среде. (31)

Аудит (audit) – инспектирование предприятий, а также контрольная проверка

правильности выполнения функций или ведения рабочей документации. (31)

Уполномоченное лицо (authorized person) – лицо, ответственное за выпуск партий

готового продукта для реализации в торговой сети. В некоторых странах принято,

чтобы комплект документов, на основании которых фирма-изготовитель

выпустила партию готовой продукции, был подписан уполномоченным

сотрудником производственного отдела, а результаты испытаний партии –

уполномоченным сотрудником отдела контроля качества, ответственным за выпуск

серии препарата. (27)

Партия (или серия) (batch (or lot)) – определенное количество сырья, упаковочных

материалов или продукта, подвергшихся переработке за одну или целую серию

технологических операций таким образом, чтобы в конечном итоге можно было

получить однородную продукцию. В случае непрерывного производственного

цикла партия препарата должна соответствовать определенному этапу

производственного процесса, который характеризуется своей предполагаемой

однородностью. Иногда возникает необходимость в том, чтобы поделить партию

на несколько суб-партий, которые впоследствии объединяют для формирования

окончательной однородной партии. (27)

Номер партии (или серии) (batch number (or lot number)) – определенным образом

заданная комбинация цифр и/или буквенных обозначений, по которым можно

идентифицировать конкретную партию препарата согласно информации на

этикетках, в протоколах сопровождения партии или в актах о проведении анализа и

т.п. (27)

Система нумерации партии препарата (batch numbering system) – стандартный порядок

действий, в котором изложены подробные сведения о порядке номерного

обозначения партии препарата. (27)

Протокол сопровождения партии препарата (ПСПП) (batch records) – весь комплект

документов, на основании которых фирма-изготовитель выпустила партию

полуфабриката или же готовой продукции. В этих документах содержатся все

сведения по выпуску каждой партии препарата, а также дано описание всех

обстоятельств, непосредственно повлиявших на качество готовой продукции. (27)

(В публикации под № 27 подшивка документов, связанных с процессом

производства, именуется «протоколом переработки партии препарата» (batch

processing records), тогда как комплект документов, связанных с производством

работ по упаковыванию, именуется «протоколом расфасовки партии препарата»

(batch packaging records)).

Бремя бактериологической нагрузки (bioburden) – общее количество микроорганизмов,

обнаруженных внутри или на поверхности объекта непосредственно перед

стерилизацией последнего.

Биогенератор (biogenerator) – локализованная система, например ферментёр, куда вместе

с другими материалами вносят биологические агенты с тем, чтобы создать условия

для их размножения или продуцирования ими при реакции с другими материалами

прочих субстанций. Как правило, биогенераторы снабжены устройствами для

регулировки, контроля, подсоединения другой аппаратуры, добавления или

удаления материала. (7) (также носит название «биореактор» (bioreactor))

Биологические агенты (biological agents) – микроорганизмы, в том числе полученные

путем генной инженерии, клеточные культуры и эндопаразиты, будь то

патогенные или непатогенные. (7)

Полуфабрикат (bulk product) – любой продукт, прошедший все стадии переработки

вплоть до окончательной расфасовки, но не пройдя ее. (27)

Калибровка (calibration) – комплекс действий, посредством которых в контролируемых

условиях устанавливается взаимосвязь между показаниями измерительного

прибора или измерительной системы (особенно при взвешивании), включая

системы регистрации и контроля, или между величинами, полученными при

определении параметров материала, по результатам сравнения с

соответствующими известными параметрами вторичного эталона. Должен

существовать интервал значений, в пределах которого результаты измерений

будут считаться приемлемыми. (27)

Банк клеток (cell bank):

система банка клеток (cell bank system) – система банка клеток представляет собой

такую систему, при которой обеспечивается производство препарата из клеточной

культуры, выращенной из одного и того же маточного банка клеток (с неизменной

идентичностью и отсутствием контаминации). Обеспечивается посев

определенного количества емкостей из маточного банка клеток для получения

рабочего банка клеток. Система банка клеток проходит процесс валидации на

уровень пассирования или число раз удвоения популяции сверх той, которая

достигается в процессе серийного производства.

маточный банк клеток (master cell bank) – клеточная культура (с неизменной

идентичностью), расфасованная в отдельные емкости за один присест,

подвергнутая совместной обработке, чтобы сохранить однородность, и

отсортированная таким образом, чтобы обеспечить стабильность. Маточный банк

клеток обычно хранят при температуре -70 °C или ниже.

рабочий банк клеток (working cell bank) – клеточная культура, выращенная из

маточного банка клеток и предназначенная для подготовки клеточных культур к

серийному производству. Рабочий банк клеток обычно хранят при температуре -70

°C или ниже. (7)

Культура клеток (cell culture) – результат роста in-vitro вне всякой связи с

многоклеточными микроорганизмами. (7)

Сертификация (certification) – документальное подтверждение, которое дают

компетентные органы в том, что освидетельствование системы, калибровка,

валидация или повторная валидация проводились должным образом, и полученные

результаты являются приемлемыми. (34)

Чистый (производственный) участок (clean area) – участок, где обеспечиваются

определенные параметры контроля за состоянием внешней среды по взвешенным

частицам и микробному обсеменению, причем его обустройство и режим

эксплуатации позволяют уменьшить вероятность проникновения, образования и

сохранения загрязнителей в границах участка. (27)

Чистое (производственное) помещение (clean room) – помещение, внутри которого

обеспечивается регулирование концентрации воздушно-капельных частиц в

соответствии с Классом чистоты по атмосферным частицам. Кроме того, внутри

такого помещения контролируется концентрация микроорганизмов; также задан

определенный Класс чистоты по уровню микробного обсеменения воздушной

среды, поверхности объектов и рабочей одежды персонала. (20)

Чистый (производственный) участок/участок с локализацией потенциальной

биологической опасности (clean/contained area) – участок, обустройство и режим

эксплуатации которого позволяют одновременно обеспечить соблюдение

требований, предъявляемых к чистому производственному участку и участкам с

локализацией потенциальной биологической опасности. (7)

Компонент (component) – любые ингредиенты, используемые при производстве

лекарственного препарата, в том числе и такие, которые могут не входить в состав

данной лекарственной формы. (19)

Участок с локализацией потенциальной биологической опасности (contained area) –

участок, обустройство и режим эксплуатации которого (равно как и

дополнительное вентиляционное оборудование и установки фильтрации воздуха)

позволяют предотвращать проникновение во внешнюю среду биологических

агентов, находящихся внутри участка. (7)

Локализация потенциальной биологической опасности (контейнмент) (containment) –

действие, цель которого заключается в локализации какого-либо биологического

агента или иного фактора в пределах ограниченного пространства:

первичный контейнмент (primary containment) – система локализации

потенциальной биологической опасности, которая позволяет предотвратить утечку

биологического агента во внешнюю производственную среду. Система

предполагает использование герметичных емкостей или вытяжных шкафов

одновременно с обеспечением безопасности рабочих процедур.

вторичный контейнмент (secondary containment) – система локализации

потенциальной биологической опасности, которая позволяет предотвратить утечку

биологического агента во внешнюю среду или на другие производственные

участки. Система предполагает использование помещений, оснащенных

специальным вентиляционным оборудованием, наличие воздушных шлюзов и/или

стерилизаторов для выпускаемых материалов, одновременно обеспечивая

безопасность рабочих процедур. Во многих случаях она может способствовать

повышению эффективности первичного контейнмента. (7)

Контроль (control) – органы контроля можно сравнить с чем-то, что не известно по

составу, причем все они подлежат анализу в одни и те же сроки, при одних и тех

же условиях проведения испытаний и с использованием одного и того же метода.

Результаты таких испытаний служат для расчета среднего и среднеквадратического

отклонения теста. Органы контроля предназначены для измерения точности. (4)

Регулируемая среда (controlled environment) – любая рабочая зона на участке с

асептическим производством, в пределах которой обеспечивается регулировка

определенного уровня содержания атмосферных частиц и микроорганизмов в

соответствии со спецификой мероприятий, проводимых в условиях такой среды.

(20)

Корректирующее действие (corrective action) – необходимые меры, перечисленные в

стандартном порядке действий и предпринимаемые в случае превышения

«Аварийных уровней» (Action levels). (20)

Критический процесс (critical process) – процесс, который может вызвать отклонение в

параметрах качества фармацевтического препарата. (27)

Перекрестная контаминация (cross-contamination) – контаминация какого-либо исходного

материала, промежуточного или готового продукта примесью другого исходного

материала или продукта в процессе производства. (27)

Изоляты объектов внешней среды (environmental isolates) – культуры микроорганизмов,

изолированные из проб субстратов внешней среды в результате ее мониторинга и

входящие в состав микрофлоры системы антисептической обработки. (20)

Программа мониторинга внешней среды (environmental monitoring program)

– программа, оформляемая документально и проводимая согласно стандартному

порядку действий, в котором подробно изложены процедуры и методы

мониторинга содержания атмосферных частиц и микроорганизмов в пределах

регулируемой среды (в воздушной среде, на поверхности объектов и рабочей

одежде персонала). Программа предполагает наличие мест забора проб,

определенную периодичность взятия проб, а также проведение расследования и

корректирующие действия, которые должны последовать в случае превышения

«Сигнального или аварийного уровней» (Alert or Action levels). Здесь также

приводится описание методологии по анализу тренда. (20)

Готовый продукт (finished product) – продукт, прошедший все стадии производства,

включая его окончательную расфасовку и этикетирование. (27)

Технологический контроль (in-process control) – контрольные проверки, проводимые в

процессе производства с тем, чтобы мониторировать, а при необходимости и

корректировать, производственный процесс в целях обеспечения соответствия

продукта техническим условиям. Контроль за состоянием внешней среды или за

работой оборудования можно также рассматривать как составную часть

технологического контроля. (27)

Промежуточный продукт (intermediate product) – частично переработанный материал,

который должен пройти последующие технологические циклы прежде, чем стать

полуфабрикатом. (27)

Серия (lot) – (см. толкование терминов в связи с понятием «партия» (batch)). (27)

Изготовление (manufacture) – все действия, связанные с закупкой материалов и продуктов,

процессом производства, контролем качества, выпуском серии препарата и его

хранением, отправкой готовой продукции и соответствующими органами

контроля. (27)

Производственный регламент (master formula) – документ или набор документов, где

приводится подробное описание необходимых исходных материалов с указанием

их количества и вида упаковочных материалов, операций и правил техники

безопасности, которые необходимо соблюдать при выпуске определенного

количества конечного продукта, а также инструкции по переработке, в том числе

порядок контроля качества продукции в процессе ее изготовления. (27)

Основное досье (master record) – документ или набор документов, лежащих в основе

технической документации на партию препарата (формуляр протокола

сопровождения партии препарата (blank batch record)). (27)

Поток материальных ресурсов (material flow) – поток материальных ресурсов и персонала

в пределах регулируемой среды должен соответствовать конкретной и

документально оформленной маршрутной схеме, которая составлена таким

образом, чтобы снизить или свести к минимуму потенциальную вероятность

загрязнения микроорганизмами выпускаемого продукта/его укупорки/емкости для

расфасовки. Отклонение от предписанной маршрутной схемы может привести к

повышению вероятности загрязнения микроорганизмами. Направление потока

материальных ресурсов/персонала может быть изменено, однако последствия

таких изменений, с точки зрения микробиологии, должны быть проанализированы

ответственными руководителями, официально утверждены и документально

оформлены. (20)

Стимулирование роста на питательных средах (media growth promotion) – процедура,

непосредственно связанная со стимулированием роста при проведении тестов в

стерильных условиях с тем, чтобы продемонстрировать, что питательные среды,

используемые программой микробиологического мониторинга внешней среды или

в серии испытаний пробных питательных сред, обеспечивают размножение

индикаторных микроорганизмов и изолятов, выделенных из проб субстратов

внешней среды в результате ее мониторинга. (20)

Упаковочный материал (packaging material) – любой материал, в том числе печатный,

применяемый для упаковки фармацевтического препарата, за исключением

наружной упаковки, предназначенной для транспортировки или отгрузки.

Упаковочные материалы могут быть первичными или вторичными в зависимости

от того, находятся ли они в непосредственном контакте с расфасованным

продуктом или нет. (27)

Порядок действий (procedures) – описание необходимых процедур, мер

предосторожности, а также прямых или косвенных действий в отношении

производства медицинского препарата. (7)

Процесс (process) – совокупность взаимосвязанных технических ресурсов и

технологических процессов, которые трансформируют вводимые ресурсы в выход

готовой продукции. (14)

Инструкции по разработке технологического процесса (processing instructions), см.

«Производственный регламент» (master formula). (27)

Зоны контакта с препаратом (product contact areas) – зоны и поверхности в регулируемой

среде, непосредственно контактирующие с препаратами, емкостями для их

расфасовки или с укупоркой, и микробиологический статус которых может

обусловить потенциальную микробную контаминацию системы препарата/

емкости/укупорки. После выявления таких зон их тестирование проводится с

большей периодичностью, чем тестирование зон и поверхностей, не

контактирующих с препаратами. (20)

Производство (production) – все процедуры, связанные с выпуском фармацевтического

препарата, включая получение исходных материалов, ведение технологического

процесса, расфасовку и получение готового продукта. (27)

Обеспечение качества (quality assurance) – понятие, имеющее широкий смысл и

включающее все аспекты, которые в отдельности или совместно влияют на

качество препарата. Это весь комплекс мероприятий, имеющих целью обеспечить

выпуск фармацевтических препаратов такого качества, которое соответствует их

предназначению. (27)

Контроль качества (quality control) – раздел правил GMP, касающихся выборочного

контроля, технических условий и тестирования, а также имеющих отношение к

решению организационных вопросов, ведению рабочей документации и порядку

оформления выпуска серии препарата, что гарантирует фактическое проведение

необходимых и соответствующих испытаний, равно как и выпуск партии

материалов для использования или выпуск серии препарата для реализации или

поставок лишь при условии их соответствия удовлетворительному уровню

качества. (27)

Управление качеством (quality management) – все мероприятия, связанные с общей

функцией управления, благодаря которым определяется политика в отношении

качества, соответствующие задачи, сфера ответственности и порядок выполнения

таковых посредством таких видов деятельности, как планирование качества,

контроль качества, обеспечение качества и улучшение качества в рамках системы

обеспечения качества. (14)

Политика в области обеспечения качества (quality policy) – общие намерения и

направления деятельности организации в отношении качества, которые

официально озвучены высшим руководством. (14)

Качество (quality) – вся совокупность характеристик объекта, благодаря которым

последний удовлетворяет как формально установленным, так и подразумеваемым

потребностям. (27)

Карантин (quarantine) – статус исходных или упаковочных материалов, промежуточных

продуктов или полуфабрикатов, или готовых препаратов, изолированных

физически или другим эффективным способом на период принятия решения

относительно их выпуска, отбраковки или переработки. (27)

Выверка/сличение (reconciliation) – сопоставление, уточнение допустимого диапазона

нормальной вариации между количеством теоретически произведенного или

использованного продукта или материалов и фактически произведенным или

использованным количеством. (27)

Протокол сопровождения (record) – в этом документе содержатся все сведения по выпуску

каждой партии препарата, включая его дальнейшее распределение, а также

описание всех обстоятельств, непосредственно повлиявших на качество готовой

продукции. (7)

Вторичный эталон (reference standard) – любой материал с известной идентичностью и

степенью чистоты или специфической активностью. Официальным вторичным

эталоном считается такой, который получен из официального источника,

например, из ВР или USP или от ВОЗ. Допускается получение внутрифирменного

вторичного эталона посредством уточнения его параметров идентичности и

степени чистоты или специфической активности в сравнении с официальным

вторичным эталоном либо путем определения абсолютной степени чистоты с

использованием других методов. В зависимости от предполагаемой области

применения (в количественном или качественном отношении) и характера

проводимого анализа большая или меньшая степень чистоты считается

приемлемой. (4)

План выборочного контроля (sampling plan) – документально оформленный план с

описанием конкретных действий и методов взятия пробных образцов субстратов из

регулируемой среды. (20)

Места забора проб (sampling sites) – документально оформленные участки с

обозначенными границами в пределах регулируемой среды, где осуществляется

забор проб для оценки микробного загрязнения. Как правило, в основе выбора

конкретных мест забора проб лежит их потенциальный контакт с выпускаемым

продуктом/емкостью для расфасовки/укупоркой. (20)

Серия посевного материала (seed lot):

система посевной серии (seed lot system) – система посевной серии представляет

собой такую систему, при которой обеспечивается производство последовательных

партий препарата из одной и той же маточной посевной серии на заданном уровне

пассирования. В целях серийного производства из маточной посевной серии

готовят рабочую посевную серию. Конечный продукт получают из рабочей

посевной серии, причем количество раз его пассирования из маточной посевной

серии не превышает число серийных пассажей вакцины без ущерба для ее

безопасности и эффективности, если судить по результатам клинических

испытаний последней. Происхождение и весь процесс пассирования маточной и

рабочей посевных серий подлежит документированию.

маточная посевная серия (master seed lot) – культура того или иного

микроорганизма, расфасованная из одной и той же партии в отдельные емкости за

один присест таким образом, чтобы обеспечить ее однородность, предотвратить

контаминацию и сохранить стабильность. Маточную посевную серию в жидком

виде обычно хранят при температуре -70 °C или ниже. Лиофилизированную

маточную посевную серию следует хранить при температуре, гарантирующей

сохранение ее стабильности.

рабочая посевная серия (working seed lot) – культура того или иного

микроорганизма, взятая из маточной посевной серии и предназначенная для

серийного производства. Рабочие посевные серии расфасовывают в отдельные

емкости и хранят в тех же условиях, что и маточные посевные серии. (7)

Техническое требование (specification) – документ с подробным изложением требований,

которым должны соответствовать продукты или материалы, используемые или

полученные в процессе производства. Технические условия служат основой для

проведения оценки качества. (27)

Стандартный порядок действия (СПД) (standard operating procedure (SOP) – одобренные и

изложенные в письменной форме указания по выполнению производственных

операций, которые относятся не столько к выпуску конкретного препарата или

материала, сколько к общим аспектам (например, к эксплуатации оборудования,

выполнению регламентных работ и содержанию оборудования в чистоте;

валидации; поддержанию в чистоте производственных площадей и контролю за

состоянием внешней среды; выборочному контролю и надзору). Определенные

разделы СПД могут дополнять основное досье технической документации по

конкретному препарату или партии полуфабрикатов. (27)

Стерильность (sterility) – приемлемый высокий уровень вероятности того, что препарат,

прошедший переработку в асептических условиях, не содержит жизнеспособных

микроорганизмов. (20)

Смывы (swabs) – приспособления, используемые для взятия проб со стандартных и

нестандартных поверхностей для определения статуса микробного обсеменения.

Таким приспособлением обычно является стержень с абсорбирующим тампоном на

конце, который увлажняется непосредственно перед тем, как сделать смыв, и

используется для взятия пробы с единицы площади определенной поверхности.

Затем тампон промывают в стерильном физиологическом растворе или в другом

пригодном для этого растворителе, а содержимое добавляют в чашку с агаровой

питательной средой, чтобы получить ориентировочную оценку степени

обсеменения данной поверхности жизнеспособными микробами. (20)

Система (system) – управляемая структура взаимодействующих видов деятельности и

методик, которые объединены между собой в организованное целое. (27)

Теоретический выход (готовой продукции) (theoretical yield) – количество, которое можно

произвести на любой соответствующей фазе изготовления, переработки или

упаковывания конкретного лекарственного препарата на основании количества

используемых для этого компонентов и при условии отсутствия каких-либо потерь

или ошибок, допущенных в процессе выпуска продукции. (19)

Приложение 5:

Варианты СПД, предоставленные фирмами-

изготовителями вакцин

Массачусетские санитарно-бактериологические лаборатории

1) Визуальный контроль флаконов с готовой вакциной …………………….…………….….

2) Программа профессиональной подготовки персонала бактериологических

лабораторий по действующим правилам GMP …………………………………………….

3) Микробиологический мониторинг внешней среды в процессе розлива …………………..

4) Программа борьбы с вредителями ………………………………………………..………….

5) Анализ «ВСА» на белок. Тест на остаточное содержание препарата на

оборудовании и поверхности объектов, прошедших санитарную очистку ……………….

6) Использование биобезопасных вытяжных шкафов (BSC) и ламинарных шкафов (LFH)

Biomanguinhos /FIOCRUZ (Бразилия)

Перевод на английский выполнен предприятием Biomanguinhos.

1) Контроль за соблюдением стандартного порядка действий ………………..…………..…

2) Эксплуатация автоклава с двойной створкой емкостью 4500 л ……………………….….

Gerencia General de Biologicos y Reactivos, Secretaria De Salud, Мехико (Мексика)

Оригиналы документов представлены Мексикой.

Перевод на английский выполнен фирмой GCL Bioconsult.

1) Общие правила санитарной очистки и дезинфекции на асептических участках ……..….

2) Порядок определения содержания (адъюванта) алюминия в вакцине АКДС и

столбнячном анатоксине ……………………………………………………………………..

Массачусетские санитарно-бактериологические лаборатории

1) Визуальный контроль флаконов с готовой вакциной

_____________________________________________________________________________

МАССАЧУСЕТСКИЕ САНИТАРНО-БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛАБОРАТОРИИ

СТАНДАРТНЫЙ ПОРЯДОК ДЕЙСТВИЙ

ОТДЕЛ: КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ПЕРЕСМОТР: Е СПД В4–В

СОСТАВЛЕН: K. SIMANI ДАТА: 8/5/95 ВМЕСТО: 9/91

ОДОБРЕНО ОТДЕЛОМ: ДАТА: 16/5/95 СТР. 1 ИЗ 3

ОДОБРЕНО ОТДЕЛОМ QA: ДАТА: 16/5/95 ДАТА ВСТУПЛЕНИЯ В СИЛУ: 16.5.95

ПОРЯДОК ДЕЙСТВИЙ: ВИЗУАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ ФЛАКОНОВ С ГОТОВОЙ ВАКЦИНОЙ

I. ЦЕЛЬ:

Описание визуального контроля вакцинных препаратов.

II. ПРЕДНАЗНАЧЕНИЕ:

Визуальный контроль вакцины.

III. ОБЯЗАННОСТИ:

Инспекторы Отдела QC по визуальному контролю обязаны выполнять требования

настоящего СПД. Начальник Отдела QC или заместитель директора по вопросам

управления качеством обязаны просмотреть полученные результаты визуального

контроля. Начальник Отдела QC обязан, по мере необходимости, вносить изменения в

СПД.

IV. ОБОРУДОВАНИЕ:

Лампа дневного света с темным фоном.

Лампа дневного света с поляризационным светофильтром.

V. ПОРЯДОК ДЕЙСТВИЙ:

Все флаконы с готовой вакциной подлежат визуальному контролю как с использованием

поляризационного светофильтра, так и источника дневного света. Все флаконы, входящие

в состав серии препарата, осматриваются отдельно в течение 5 сек. под каждым типом

источника света. За это время допускается визуальный контроль только одной серии.

Поэтому, до начала осмотра необходимо убрать все лишнее с места проведения такой

процедуры. Запись о предпринятых действиях должна быть занесена в журнал под

названием «Подготовка рабочего места».

А. Критерии приемки/браковки флаконов

118

1. Критерии выбраковки ввиду инородных частиц

Флаконы подлежат выбраковке, если обнаруживается что-либо из следующего:

a) пушинки/пылинки;

b) крошки от пробки;

c) частицы силикона;

d) алюминиевая стружка;

e) осколки стекла;

f) другие неидентифицируемые фрагменты.

СПД № В4–В ПЕРЕСМОТР: Е СТР. 2 ИЗ 3

ПОРЯДОК ДЕЙСТВИЙ: ВИЗУАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ ФЛАКОНОВ С ГОТОВОЙ ВАКЦИНОЙ

2. Целостность флакона и отсутствие укупорки

Выбраковка флаконов производится из-за неправильной герметизации,

неудовлетворительного гофрирования или по любой другой причине,

связанной с укупоркой. На стеклянных флаконах не должно быть трещин или

других серьезных дефектов формования, которые перечислены в Разделе I и II

(табл. 1).

3. Неточный объем налива

Для оценки точности объема наполнения каждого флакона используется

калиброванный флакон. Флаконы с недоливом подлежат выбраковке.

4. Проверка на однородность содержимого флакона

В процессе визуального контроля флаконов с АКДС, СдбК и ДСбК инспекторы

Отдела QC должны убедиться в однородности всей серии проверяемого

препарата. Флаконы с недостаточной однородностью содержимого подлежат

выбраковке.

В. Критерии приемки/браковки серии препарата

Если из серии препарата выбраковывается 10% или более флаконов по причине

наличия фрагментов, вся серия препарат подлежит вторичному визуальному

контролю. Во время повторного осмотра используются те же критерии, что и при

первом визуальном контроле. Если в процессе 2-го осмотра процент

забракованных флаконов меньше или равен 2%, то данная серия считается годной

по результатам визуального контроля. Если же процент забракованных флаконов

превышает 2%, то вся серия препарата вновь подлежит осмотру в третий раз по

таким же критериям, как это делалось вначале. Если по результатам третьего

осмотра процент выбраковки флаконов меньше или равен 0.5%, то данная серия

препарата считается годной. Если же процент выбраковки флаконов окажется

более 0.5%, вся серия препарата будет забракована.

С. Ликвидация отбракованных флаконов

Все забракованные флаконы подлежат этикетированию в подтверждение того, что

они не отвечают критериям визуального контроля.

Технолог Отдела QC повторно пересчитывает отбракованные флаконы и ставит

свою подпись и дату на документе «Отчет о визуальном контроле серии ампулированного препарата: ликвидация отбракованных флаконов» (учетная форма IPQC-363).

Отбракованные флаконы, не отвечающие критериям визуального контроля, будут

соответствующим образом этикетированы и уложены в контейнер для отходов,

который находится в помещении G-27. Выполнением процедуры уничтожения

флаконов путем их раздавливания занимается Отдел розлива и распределения.

Инспекторы Отдела QC обязаны внести дату ликвидации флаконов в журнал

«Ликвидация отбракованных флаконов с готовым препаратом» (учетная форма IPQC-363).

СПД № В4–В ПЕРЕСМОТР: Е СТР. 3 ИЗ 3

ПОРЯДОК ДЕЙСТВИЙ: ВИЗУАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ ФЛАКОНОВ С ГОТОВОЙ ВАКЦИНОЙ

Если серия препарата не проходит окончательного визуального контроля

флаконов, то вся она подлежит карантинному хранению с уведомлением об этом

начальников Отделов по производству вакцин и розлива и распределения.

D. Сличительный расчет количества флаконов

Сличительный расчет количества флаконов проводится в конце процедуры

визуального контроля, причем итоговое количество флаконов, доводимое до

сведения инспекторов Отдела QC, должно соответствовать количеству,

заявленному Отделом розлива и распределения.

По всем сериям вакцинного препарата подсчет флаконов осуществляется с

использованием лотков для доставки пробных образцов, на которых умещается до

284 флаконов на 5 мл или до 179 флаконов на 10 мл или до 215 флаконов на 2 мл.

Если фактически полученные и ожидаемые результаты подсчета флаконов не

совпадают, то процесс подсчета следует повторить. Если в итоге повторного

подсчета образовавшаяся разница сохраняется, то об этом следует немедленно

сообщить заведующему Лабораторией QC или начальнику Отдела QC для

принятия корректирующих мер.

ПРИМЕЧАНИЕ: Отдел QC может также прервать работу по визуальному контролю и подождать

результатов повторного подсчета, предпринятого Отделом розлива и распределения. Затем Отдел

розлива и распределения в своей памятной записке, направляемой в Отдел QA, обязан сообщить о результатах повторного подсчета и объяснить причины разночтений, закрыв тем самым этот

вопрос.

VI. ДОКУМЕНТАЦИЯ:

Итоговые данные по результатам визуального контроля сери препарата заносятся в

учетные формы под названием «Отчет о визуальном контроле серии ампулированного

препарата» (форма IPQC-370). До запланированной даты начала розлива на оригинале

учетной формы IPQC «Визуальный контроль серии ампулированного препарата» ставятся

инициалы заместителя начальника Отдела QC по административным вопросам, затем для

включения необходимых данных эта форма передается в Отдел розлива и распределения.

Оригинал учетной формы IPQC-370 подлежит возврату в Отдел QC вместе с серией

препарата. Учетная форма наряду с компьютерной распечаткой данных должна быть

подписана оператором(ами), а также просмотрена и одобрена начальником Отдела

контроля качества. Копии этой формы направляются начальникам Отделов розлива и

распределения, фракционирования и обеспечения качества.

ПРИМЕЧАНИЕ: Для регистрации дефектов/отбракованной продукции по каждой серии препарата

в целях анализа тренда следует пользоваться учетной формой IPQC-364.

VII. ХРОНОЛОГИЯ ПЕРЕСМОТРОВ:

Пересмотр № Дата вступления в силу Изменение

С 2/91 —

D 9/91 —

E 16.5. 95 Пересмотренный порядок действий

МАССАЧУСЕТСКИЕ САНИТАРНО-БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛАБОРАТОРИИ

– ОТДЕЛ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА –

ОТЧЕТ О ВИЗУАЛЬНОМ КОНТРОЛЕ СЕРИИ АМПУЛИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА

ПРЕПАРАТ: (обвести кружком один из вариантов)

АС АКДС СдбК HibT

АДС-м АДС ДСбК ДРУГОЕ: ____________

АБ

СЕРИЯ №: _______________________

ДАТА РОЗЛИВА: ___________________________ КОЛ-ВО УПАКОВОК: ____________________

КОЛ-ВО ФЛАКОНОВ ДЛЯ ВИЗУАЛЬНОГО КОНТОЛЯ: ____________________

____________________________________________________________________________________________________________________

РЕЗУЛЬТАТЫ ВИЗУАЛЬНОГО КОНТРОЛЯ

ВИЗУАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ: ДАТА (НАЧАЛО): __________ ДАТА (ОКОНЧАНИЕ): __________

ВСЕГО ОТБРАКОВАНО ФЛАКОНОВ: _____________________

КАТЕГОРИИ

1. Треснутые флаконы

2. Дефект насадки колпачка

3. Отсутствие пробки

4. Недолив по объему

5. Частицы:

a. пушинки/пылинки

b. белковый материал

c. другое [ ]

d. другое [ ]

6. Мутные флаконы

7. Другое [ ]

8. Флаконы с серьезными дефектами

ОПЕРАТОР: ________________________________ ДАТА: ______________________________

121

ОПЕРАТОР: ______________ ДАТА: ________________ ПРОВЕРЕНО (КЕМ): ____________

Пересмотр: 5/95 Вместо: 9/91 СПД: В4b IPQC-370

стр. 1 из 4

МАССАЧУСЕТСКИЕ САНИТАРНО-БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛАБОРАТОРИИ

– ОТДЕЛ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА –

УЧЕТНАЯ ФОРМА ДАННЫХ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ВИЗУАЛЬНОГО КОНТРОЛЯ

СЕРИЯ ПРЕПАРАТА №: ______________________

Категория выбраковки флаконов по результатам визуального контроля

Коробка

№

Трещины Серьезные дефекты

Объем налива

Частицы: пушинки/пылинки

Отбраковано по белку

Дефект насадки колпачка

Прочее Прочее Всего отбраковано

Кол-во флаконов в коробке

СНОСКИ:

a: Черная частица

b: Треснутый флакон ОПЕРАТОР: _________________________

c: Нет пробки

d: Пустой флакон ОПЕРАТОР: _________________________

e:

f: ПРОВЕРЕНО (КЕМ): __________________

Коробка №

Трещины Серьезные дефекты

Объем налива

Частицы: пушинки/ пылинки

Отбраковано по белку

Дефект насадки колпачка

Прочее Прочее Всего отбраковано

Кол-во флаконов в коробке

Всего

Сноски: Сличительный расчет количества флаконов

a: Черная частица

b: Треснутый флакон

Общее кол-во флаконов/лотков ___ по ____ = ______ флаконов

c: Нет пробки

d: Пустой флакон

Отбраковано Отделом QC = ______ флаконов

e:

f:

Дополнительные образцы для QC = ______ флаконов

Прочие = ______ флаконов

Общее кол-во проверенных флаконов = ___________ флаконов

Оператор: ______________________________ Дата: ___________________________

Оператор: ______________________________ Дата: ___________________________

Проверено Отделом QC: __________________ Дата: ___________________________

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЗАБРАКОВАННЫХ ФЛАКОНОВ С ИНОРОДНЫМИ ЧАСТИЦАМИ

Кол-во забракованных флаконов

НОМЕРА ЛОТКОВ

ПРОКОНТРОЛИРОВАНО (КЕМ): 1. ______________________________ ДАТА: ____________

2. ______________________________ ДАТА: ____________

ВНЕСЕНО В КОМПЬЮТЕР ОТДЕЛА QC (КЕМ): _____________________ ДАТА: ____________

ПРОВЕРЕНО ОТДЕЛОМ QC (КЕМ): __________________________________________

Пересмотр: 5/95 Вместо: 9/91 СПД: В4b IPQC-370

Одобрено Отделом: Дата: 16.5. 95

Одобрено Отделом QA: Дата: 16.5. 95

Отчет о визуальном контроле серии ампулированного препарата

Ликвидация отбракованных флаконов с готовым препаратом

Препарат: Серия №:

____ отбракованных флаконов было пересчитано (дата) ___/___/_______ (кем) ________________

Следующие отбракованные флаконы были возвращены для фракционирования: __________

Передано в Отдел розлива и распределения: ____________________

Оставлено в Отделе QC: ____________________________________

Дата: ____/____/_________ Кем: __________________________________________________

Количественное распределение:

Флаконы получены (кем): ____________________________________ Дата: ___/____/_______ .

Проверено Отделом QC: ____________________________________ Дата: ____________________

Пересмотр: 5/95 Вместо: 4/95 СПД №: В4–A, B4–B, B4–C IPQC-363

Одобрено Отделом: Дата: 16.5. 95

Одобрено Отделом QA: Дата: 16.5. 95

АНАЛИЗ ТРЕНДА ВЫБРАКОВКИ ФЛАКОНОВ/СЕРИИ ПРЕПАРАТА

ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ВИЗУАЛЬНОГО КОНТРОЛЯ

ПРЕПАРАТ (отбраковано за 12.5.95) __________________________

Коробка №

Трещины Серьезные дефекты

Объем налива

Частицы: пушинки/пылинки

Отбракованопо белку

Дефект насадки колпачка

Прочее Прочее Всего отбраковано

Кол-во флаконов в коробке

СНОСКИ:

a: Черная частица

b: Треснутый флакон

c: Нет пробки

d: Пустой флакон

e:

f:

Пересмотр: 5/95 Вместо: 4/95 СПД №: В4–A, B4–B, B4–C IPQC-364

126

Одобрено Отделом: Дата:

16.5. 95

Одобрено Отделом QA: Дата:

16.5. 95

Таблица 1

ДЕФЕКТЫ СТЕКЛЯННЫХ ФЛАКОНОВ

I. КРИТИЧЕСКИЕ ДЕФЕКТЫ

1) Острая кромка.

2) «Летящая птичка» (стеклянная петля, обычно соединяющая боковые стенки).

3) Вплавленная частичка стекла изнутри.

4) Насекомое или другие части животного или частицы животного происхождения,

загрязняющие стеклянное изделие.

5) Истонченные стенки.

6) Перекрытое горлышко.

7) Свободно болтающийся кусочек стекла внутри, не подающийся удалению воздушной

струей или пылесосом.

Горлышко со щербинками или неровность контактной поверхности для укупоривания.

9) Крылышки (острая оплавленная линия разъема от пресс-формы).

10) Номинальная емкость не доходит до нужного объема.

11) Емкость выполнена из стекла, состав которого по своей стойкости к химическому

воздействию не соответствует техническим условиям.

II. СЕРЬЕЗНЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ДЕФЕКТЫ

1) Шероховатая или неровная контактная поверхность для укупоривания.

2) Резьба со щербинками.

3) Габаритные размеры выходят за допустимые пределы.

4) Емкость переполнения меньше минимального допуска.

5) Номинальная емкость больше, чем предусмотрено по спецификации.

6) Инородное тело внутри бутылочки (плесень, примесь, масло и т.п.).

7) Камешки, трещины от нагрева, щёлки.

Посечки в виде «бабочек».

9) Скругленное донышко.

10) Эксцентриситет горлышка.

11) Дефект горлышка или венчика в виде пузыря, высота стояния которого либо позволяет

дослать пробку до «дна» пузыря, либо препятствует полному укупориванию.

12) Неполное дутье при формовании или искривленная конфигурация бутылочки.

13) Избыточное дутье (разорванная стенка).

14) Изделие имеет запах; изделие загрязнено.

127

III. СЕРЬЕЗНЫЕ ВНЕШНИЕ ДЕФЕКТЫ

1) Габаритные размеры выходят за пределы допустимого, но не являются причиной

технологического сбоя.

2) Имеет наклон или качается.

3) Пузырь, воздушный пузырек.

4) Чрезмерная асимметрия или вогнутая форма панельки.

5) Неудовлетворительно или недостаточно обработанная поверхность.

6) Недопустимая неровность поверхности.

7) Большое количество прожилок внутри стенок.

Потертость стекла.

9) Бросающаяся в глаза линия разъема от пресс-формы или шов на горлышке.

10) Перекос или несовпадение донной части с корпусом.

11) Цвет не соответствует техническим условиям.

12) Цветные прожилки или пятнышки внутри стекла.

IV. НЕЗНАЧИТЕЛЬНЫЕ ВНЕШНИЕ ДЕФЕКТЫ

1) Посечки.

2) «Зернышки» (мелкие воздушные пузырьки).

3) Пустые рванины пережога.

4) Выбоинки.

5) Чешуйки.

6) Прилипания.

7) Волнистая или рифленая поверхность.

Маленькие пузыри.

МАССАЧУСЕТСКИЕ САНИТАРНО-БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛАБОРАТОРИИ

СТАНДАРТНЫЙ ПОРЯДОК ДЕЙСТВИЙ

ОТДЕЛ: Обеспечение качества Пересмотр: 1 СПД №: 16GN002

СОСТАВЛЕН: D.A. Povey Дата: 1/96 Вместо: 8/6/94

ОДОБРЕНО ОТДЕЛОМ: Дата: 17/5/96 Дата вступления в силу:

ОДОБРЕНО ОТДЕЛОМ QA: Дата: 20/5/96 Стр. 1 из 3

ПОРЯДОК ДЕЙСТВИЙ: Программа профессиональной подготовки персонала бактериологических

лабораторий по действующим правилам GMP

I. ЦЕЛЬ:

Цель данного СПД состоит в описании программы профессиональной подготовки

персонала бактериологических лабораторий по повышению общего уровня знаний и

навыков по вопросам GMP.

II. ПРЕДНАЗНАЧЕНИЕ:

Положения этого СПД касаются регулярно проводимых курсов подготовки по GMP для

персонала всех структурных подразделений, деятельность которых связана с работой

бактериологических лабораторий.

III. ОБЯЗАННОСТИ:

В обязанности персонала Отдела обеспечения качества входят вопросы проведения курсов

повышения квалификации по действующим правилам Надлежащей практики организации

производства (cGMP).

Кроме того, отдельные структурные подразделения могут самостоятельно проводить

учебные мероприятия по вопросам cGMP. Причем такие курсы обучения необязательно

должны вписываться в учебную программу Отдела QA. Вместе с тем, ответственность за

соблюдение требований СПД и его пересмотр, когда в этом возникает необходимость,

возлагается на начальника Отдела QA или заместителя директора предприятия по

вопросам управления качеством.

IV. ОБОРУДОВАНИЕ:

Конкретный перечень оборудования будет зависеть от тематики учебного курса.

V. ПОРЯДОК ДЕЙСТВИЙ:

А. Уточните круг вопросов, по которым необходимо провести обучение персонала. Среди

возможных тем можно назвать следующие: рабочая документация, основы микробиологии, правила пользования спецодеждой, возможные источники контаминации,

семинар по составлению и оформлению документов, разделы CFR5.

В. Учебный курс по той или иной тематике может длиться три или даже шесть месяцев.

Сформируйте учебную группу на первый месяц обучения. В течение второго месяца

организуйте проведение общих дискуссий по смежной тематике, развесьте учебные

плакаты и включите рекламный проспект в очередной выпуск лабораторного

информационного бюллетеня или в рассылаемые уведомления о начислении зарплаты.

Подведите итоги общелабораторного конкурса за прошедший месяц.

СПД №: 16GN002 Пересмотр: 1 Стр. 2 из 3

Порядок действий: Программа профессиональной подготовки персонала бактериологических

лабораторий

1. Группа слушателей. Следите за тем, чтобы учебное занятие длилось не более

часа. Сформулируйте цели занятия и перечислите их (написав на доске или

продемонстрировав на экране с помощью кодоскопа и т.п.). Включите в процесс

обучения несколько следующих элементов:

a. предварительный тест;

b. примеры из реальной жизни (внутрифирменная документация = журнал

контрольных проверок);

c. примеры из производственной деятельности отдела и некоторые связанные с

этим мероприятия;

d. контрольный вопросник; и

e. оценка семинара.

Не забудьте о методах стимулирования дискуссии. В конце занятия следует вновь

обратиться к целям занятия и подытожить пройденный материал.

2. Общие дискуссии. Такая форма занятия, как проведение общей дискуссии, может

оказаться весьма удачной для закрепления знаний и навыков по использованию

уже действующих вариантов СПД или для обсуждения их возможного

совершенствования.

3. Публикации. Регулярные обращения к тематике занятия способствуют

закреплению изучаемого материала.

4. Конкурс. Проведение общелабораторного конкурса должно способствовать

самостоятельному осмыслению сотрудниками тематики учебного семинара.

Каждый конкурс может проходить по своим правилам и оцениваться

специалистами Отдела QA.

5. График проведения занятий. Семинарские занятия сотрудников отдела могут

проводиться в течение недели. В состав слушателей других семинаров могут быть

включены представители от четырех или более отделов с учетом пожеланий

последних.

С. Зачеты. Каждый оператор должен набрать три балла по каждой теме. Зачетные баллы

присуждаются по следующим одобренным Отделом QA формам работы:

Вид деятельности

Участие в дискуссии по вопросам GMP

Выполнение роли ведущего по вопросам GMP

Участие в конкурсе

Участие в подведении итогов семинара

Зачетные баллы

5 Прим. переводчика:

CFR – 1. catastrophic failure rate (интенсивность катастрофических отказов); 2. constant failure rate

(постоянная интенсивность отказов); 3. cumulative failure rate (суммарная интенсивность отказов).

Проведение учебного занятия вне аудитории

Ответы на вопросы по пересмотренному варианту GMP за 1994 г.

Знание учебного модуля

Порядок действий: Программа профессиональной подготовки персонала бактериологических

лабораторий

По мере разработки других видов деятельности будет проводиться их балльная оценка.

Фамилии операторов, не набравших необходимого количества баллов по каждой теме,

будут упомянуты в памятной записке на имя начальника или заместителя начальника

отдела по месту работы операторов.

VI. ДОКУМЕНТАЦИЯ:

А. Ведите досье по каждой теме. Подшивайте в нее копии «прозрачек», раздаточных

материалов, контрольных вопросников и материалы конкурсов.

В. Учетная форма IPQA-016 «Посещаемость учебных занятий». Каждый участник обязан в

ней расписаться.

VII. ХРОНОЛОГИЯ ПЕРЕСМОТРОВ:

Пересмотр №: Дата вступления в силу Изменение

Новый 8/6/94 Новый документ

1 Аннулированные ссылки на базу

данных по системе отслеживания

учебных мероприятий. Важнейшие

«периодические» программы

профессиональной подготовки.

Учетная форма: «Посещаемость учебных занятий»

Наименование: __________________________________________________________________

Инструктор: ______________________________________ Дата: _________________________

ФИО Явка ФИО Явка

Пересмотр: 5/94 ВМЕСТО: н/п СПД № 16GN002 №IPQA-025

Одобрено Отделом:

Дата: 8/6/94

Одобрено Отделом обеспечения качества: Дата: 9.6.94

Лекарственные средства — продукция особой важности, поэтому к их безопасности требуется особый подход. Препараты низкого качества представляют собой не только опасность для здоровья, но и напрасную трату денег как для системы здравоохранения, так и для отдельных пациентов. Безопасность, эффективность и качество лекарственных препаратов обеспечивают стандарты GMP.

Что такое GMP

Надлежащая производственная практика (GMP — сокр. от англ. good manufacturing practice) — это система, которая обспечивает постоянный контроль фармацевтической продукции в соответствии со стандартами качества. Она предназначен для того, чтобы свести к минимуму риски, связанные с любым фармацевтическим производством, которые невозможно устранить, тестируя конечный продукт: неожиданное загрязнение готовых лекарств, неправильные этикетки на упаковках, недостаточное или слишком большое количество активного вещества, которые могут привести к неэффективному лечению или побочным эффектам.

GMP охватывает все аспекты производства: от исходных материалов, помещений и оборудования до обучения и личной гигиены персонала. Для каждого процесса, который может повлиять на качество лекарств, должны существовать прописанные инструкции и системы, обеспечивающие документальное подтверждение того, что правильные процедуры последовательно выполняются на каждом этапе производственного процесса — каждый раз, когда производится продукт.

Почему GMP — это важно

Как правило, покупатели не могут самостоятельно определить, безопасны ли лекарства и произведены ли они с надлежащим качеством. По умолчанию мы доверяем производителям в том, что лекарства соответствуют своим заявленным свойствам и не содержат вредных примесей. Лучшим подтверждением того, что компания выпускает качественные лекарства служит получение ей сертификата GMP.

Введение надлежащей производственной практики выгодно и самим производителям. Изготовление некачественной продукции приводит к значительным затратам. Вдобавок, в долгосрочной перспективе найти ошибки после того, как они были совершены, обходится дороже, чем предотвратить их изначально. Надлежащая производственная практика предназначена для предотвращения ошибок.

Кроме этого, речь идет о репутации производителей. Некачественные лекарства не только вредят пациентам, но и создают негативный имидж фармацевтических компаний. Производителям приходится отзывать серии проблемных лекарств с рынка, выделять команды для анализа ситуаций и потенциальных возмещений пациентам. Следование стандартам GMP позволяет значительно снизить риск таких ситуаций.

Основные требования GMP

• Производство и распространение лекарств должны минимизировать любой риск для их качества;
• Производственные помещения должны содержаться в чистоте, включая лаборатории и складские помещения;
• Производственные помещения, принципы работы и ее условия должны контролироваться, чтобы предотвратить загрязнение лекарственных препаратов;
• Все процессы должны быть четко определены и контролироваться для обеспечения согласованности. Любые изменения в производстве оцениваются с точки зрения безопасности пациента и качества продукта, а любые утвержденные изменения, которые могут повлиять на качество лекарственного средства, при необходимости аттестуются;
• Инструкции должны быть написаны четким и недвусмысленным языком;
• Во время производства и контроля качества должны быть сделаны записи, демонстрирующие, что все необходимые шаги были выполнены в соответствии с определением и что указанные характеристики качества продукции были соблюдены;
• Любые отклонения исследуются и документируются;
• Записи о производстве хранятся в понятном и доступном формате, позволяющем проследить всю историю партии лекарств;
• Есть рабочая система для отзыва любой партии из продажи или поставки;
• Жалобы на продаваемые продукты должны быть рассмотрены, причины дефектов качества расследованы, и должны быть приняты соответствующие меры в отношении дефектных лекарств и для предотвращения повторных нарушений.   

Как регулируется GMP в мире

Стандарты GMP применяются к фармацевтическим производителям во всем мире, при этом они существуют сразу на нескольких уровнях регулирования: национальном и наднациональном, например, АТЭС (Азиатско-Тихоокеанском экономическом сотрудничестве), и других. У каждой страны, которая занимается производством лекарств, есть свои требования к фармацевтическим компаниям, но обычно они весьма похожи.

Большинство стран входит в Международный совет по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для человека, основная задача которого состоит в выработке общих правил в производстве лекарств и унификации регуляторных актов. Поэтому нельзя сказать, что одни лекарства, если мы говорим о развитых странах, качественнее других. Практически все препараты в мире создаются и распространяются в идентичных условиях.

Как регулируется GMP в России

В России с  2014 года производство лекарственных средств на законодательном уровне обязано соответствовать стандартам GMP. Российский стандарт GMP был утвержден Приказом Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. № 916 “Об утверждении правил надлежащей производственной практики”. На сайте Минпромторга также можно проверить, какие производители имеют сертификаты GMP.

Поскольку GMP  — обязательные правила, а не добровольные инструкции, то они подлежат проверке государством. В России проводить инспектирование  иностранных  производителей лекарственных средств для медицинского применения на соответствие стандартам уполномочено Федеральное бюджетное учреждение “Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик”.

При этом соответствовать российским стандартам должны компании, которые не имеют производства внутри страны, но поставляют в нее лекарства. Иными словами, отечественные эксперты проверяют любую площадку, включая иностранную, лекарства с которой доходят до полок аптек в России. Поэтому у большинства производителей есть сразу несколько сертификатов GMP от стран, где они продают лекарства.

Технически, производить лекарства в России без сертификата возможно, но только в двух случаях. В первом варианте речь идет о производстве без реализации, то есть готовые препараты никогда не дойдут до покупателя. Второй вариант предполагает выпуск лекарств на экспорт, что запрещает продавать их в России. В таком случае компании нужно иметь сертификат GMP той страны, куда планируется вести поставки. Но, учитывая схожесть регулирования надлежащей производственной практики во всем мире, в этом случае стандарты производства все равно придется поддерживать на должном уровне.

Нужно не забывать, что большинство производителей в России имеют еще и сертификат GMP ЕАЭС. С 2022 года регистрация по правилам Евразийского экономического союза стала обязательной для производителей, которые находятся на его территории. Правда, для производителей это не составляет проблем, так как требования в новом регулировании идентичны требованиям, предъявляемым Минпромторгом России, но формулировки дополнительно гармонизированы с требованиями GMP ЕАЭС.   

Как получить сертификат GMP в России

Любой производитель, который хочет подтвердить свое соответствие надлежащей производственной практике в России, должен пройти ряд процедур. Начинается все с подачи заявления в Минпромторг России, специалисты которого проводят проверку корректности представленных в заявлении сведений и определяют возможность проведения сертификации.

После этого информация передается в “Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик”, который, в случае отсутствия проблем с документацией, определяет дату инспекции. Согласно законодательству, она должна пройти в течение 160 дней после подачи заявления. В целом, вся процедура занимает в среднем 8 месяцев, а проходить ее требуется раз в 3 года.

Текст: Владимир Пучнин

.

Post Views:
3 126

Стандарты GMP первоначально разрабатывали именно для производства лекарств, а производители добавок соблюдать их не обязаны. Однако компания, которая выпускает БАДы, имеет право добровольно пройти аудит и получить сертификат GMP.

Хотя это дорого и сложно, в конце концов вложения обычно окупаются, ведь покупатели больше доверяют добавкам, которые создавали под таким же строгим контролем, что и лекарства. Проверить подлинность сертификата GMP просто — достаточно заглянуть на сайт Минпромторга.

Что такое стандарты GMP и зачем они нужны

Стандарты GMP охватывают все аспекты производства — от требований к сырью и чистоте помещений до обучения сотрудников и упаковки товара. Все это позволяет делать высококачественные лекарства, в которых будет ровно столько действующего вещества, сколько заявлено на упаковке, и не будет вредных примесей и загрязнителей.

Если какая-то фармкомпания планирует продавать свои препараты на территории межгосударственного союза, ей нужно подтвердить, что она работает в соответствии с его требованиями.

Но с 2022 года все российские фармкомпании должны работать по стандартам GMP ЕАЭС. Правила GMP Евразийского экономического союза очень похожи на национальный российский стандарт, поэтому перестраивать работу компаниям не придется.

Как фармкомпании подтверждают, что они работают по GMP

Чтобы получить сертификат, представители фармкомпании подают в Минпромторг заявление и документы, в которых описано устройство завода и то, какие препараты на нем производят.

Затем специалисты Минпромторга направляют документы в Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик — ФГБУ «ГИЛС и НП». Сотрудники этого института назначают дату проверки и создают комиссию для инспекции.

В назначенный срок инспекторы приезжают на производство, проверяют документы, осматривают завод и отбирают образцы лекарств, которые затем передают на анализ.

Если инспекторы не обнаружат проблем с документами и недочетов на производстве, а лабораторные исследования покажут, что состав лекарства не отличается от заявленного в инструкции, фармкомпания получит сертификат GMP. Но если инспекция обнаружит проблемы, компания может сертификат и не получить.

И в том и в другом случае информация об этом попадет в базу данных Минпромторга. Там находятся сведения обо всех выданных и отозванных сертификатах, а также о тех, действие которых было приостановлено или прекращено.

Как на упаковке добавки может появиться упоминание стандарта GMP

Если компания производит исключительно добавки, она обязана получить только свидетельство о государственной регистрации. Этот документ подтверждает, что продукт безопасен с гигиенической и санитарной точки зрения.

Чтобы его получить, производитель должен обратиться в Федеральное управление Роспотребнадзора. Его сотрудники проверят образцы добавки и составят экспертное заключение о возможности ее применения. Если все в порядке, добавка получит свидетельство, которое попадет в Реестр свидетельств о государственной регистрации Роспотребнадзора.

Однако некоторые фармкомпании, которые уже прошли сертификацию GMP, производят на своих заводах не только лекарства, но и добавки. В этом случае они имеют право написать на упаковке добавки, что она сделана по стандартам GMP.

Как проверить, что добавку действительно произвели в соответствии со стандартом GMP

У всех компаний, которые работают по стандарту GMP, должен быть соответствующий сертификат. Как правило, фармкомпании размещают скриншоты этих документов на своих сайтах. Например, компания «Фармакор-продакшн», которая производит БАД «Сорбипол», разместила сертификат GMP в разделе «О компании».

Проверить подлинность сертификата можно на сайте Минпромторга. Для этого нужно зайти на страницу «Перечни и реестры» и найти там раздел «Сведения из базы данных о сертификатах GMP».

Откроется окно, в котором будет закреплена эксель-таблица. Скачайте таблицу, зайдите на вкладку «Выдача сертификата» и найдите в ней номер интересующего вас сертификата. Если в колонке «Статус выданного сертификата» стоит пометка «Действующий», все в порядке.

Сертификат GMP компании «Фармакор-продакшн» действующий, поэтому добавку «Сорбипол» действительно произвели по надлежащей практике.