Руководство ich по валидации

Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2 (R1)

Действующая редакция — Этап № 4
Основное руководство от 27 октября 1994 года
(дополняющее руководство по методологии от 6 ноября 1996 года, включено в ноябре 2005 года)

ЧАСТЬ I:
Руководство по валидации аналитических методик
Согласованное трёхстороннее руководство ICH

Достигнув 4-го этапа процесса ICH, на заседании руководящего комитета ICH 27 октября 1994 года, это руководство рекомендуется к утверждению тремя регулирующими сторонами ICH.

1. Введение

В настоящем документе приводится обсуждение характеристик, рассматриваемых в ходе валидации аналитических методик, включенных в состав регистрационных заявок, подаваемых на рассмотрение в ЕС, Японии и США. Настоящий документ не обязательно должен охватывать испытания, которые могут потребоваться для регистрации или экспорта в другие регионы мира. Вместе с тем, представленное руководство служит сборником терминов и их определений, и не предназначено для предоставления прямых указаний касательно того, как выполнять валидацию. Эти термины и определения предназначены для устранения разногласий, которые часто встречаются между различными фармакопеями и нормативными требованиями ЕС, Японии и США.

Цель валидации аналитической методики заключается в демонстрации того, что она пригодна для предусмотренного применения. В документ в табличном виде включены суммарные характеристики, применимые к методикам испытания на подлинность, контроля примесей и количественного определения. Другие аналитические методики могут быть рассмотрены в будущих дополнениях к настоящему документу.

2. Виды валидируемых аналитических методик

Обсуждение валидации аналитических методик сосредоточено на четырех наиболее распространенных видах аналитических методик:

• Испытания на подлинность;
• Испытания количественного определения содержания примесей;
• Испытания полуколичественного определения для контроля примесей;
• Испытания количественного определения лекарственного вещества в испытуемых образцах фармацевтической субстанции, лекарственного препарата или других выбранных компонентах лекарственного препарата.

Хотя существует множество других аналитических методик, таких как испытание растворения лекарственных препаратов или определение размера частиц фармацевтических субстанций, они не были освещены в первоначальном руководстве по валидации аналитических методик. Валидация этих дополнительных аналитических методик важна не меньше тех, которые перечислены в настоящем документе и может быть рассмотрена в последующих документах.

Ниже приводится краткое описание видов испытаний, рассматриваемых в настоящем документе.

• Испытания на подлинность предназначены для подтверждения идентичности аналита в испытуемом образце. Обычно это достигается путем сравнения свойства испытуемого образца (например, спектра, хроматографического поведения, химической реакционной способности и т. д.) с аналогичным свойством стандартного образца;
• Испытания на примеси могут быть количественным или полуколичественным испытанием на примесь в испытуемом образце. Любое из испытаний предназначено для точного отражения характеристик чистоты испытуемого образца. Для количественного испытания требуются другие валидационные характеристики, чем для полуколичественного испытания;
• Методики количественного определения предназначены для измерения аналита, присутствующего в конкретном испытуемом образце. В контексте настоящего документа под количественным определением подразумевается измерение количества основного компонента(-ов) в фармацевтической субстанции. Для лекарственного препарата применяют аналогичные валидационные характеристики при количественном определении действующего вещества или другого выбранного компонента(-ов). Аналогичные валидационные характеристики также можно применять и к методикам количественного определения, связанным с другими аналитическими испытаниями (например, испытанием растворения).

Цель аналитической методики должна быть предельно понятна, поскольку от этого будут зависеть валидационные характеристики, которые необходимо оценить. Ниже перечислены типичные валидационные характеристики, которые должны быть изучены:

• Правильность
• Прецизионность
  • Сходимость
  • Внутрилабораторная прецизионность
• Специфичность
• Предел обнаружения
• Предел количественного определения
• Линейность
• Диапазон методики

Определение каждой из этих валидационных характеристик приведено в прилагаемом глоссарии. В таблице перечислены те валидационные характеристики, которые считаются наиболее важными в валидации различных видов аналитических методик. Этот перечень следует считать типичным для перечисленных аналитических методик, однако редкие исключения должны быть рассмотрены в зависимости от каждого конкретного случая. Следует отметить, что в этой таблице не указана робастность, однако она должна быть рассмотрена на соответствующем этапе разработки аналитической методики.

Кроме того, в следующих случаях может потребоваться ревалидация:

• изменения в синтезе фармацевтической субстанции;
• изменения в составе готового препарата;
• изменения в аналитической методике.

Необходимый объем работ по ревалидации зависит от характера изменений. Некоторые другие изменения также могут потребовать и валидации.

ТАБЛИЦА

Вид аналитической методики	Подлинность	Испытание на примеси	Количественное определение
Характеристики		количественное определение	полуколичественное определение	испытание растворения (только измерение) содержание/активность
Правильность	–	+	–	+
Прецизионность	–		–
Сходимость	–	+	–	+
Внутрилабораторная прецизионность	–	+ (1)	–	+ (1)
Специфичность (2)	+	+	+	+
Предел обнаружения	–	– (3)	+	–
Предел количественного определения	–	+	–	–
Линейность	–	+	–	+
Диапазон методики	–	+	–	+

– означает, что эту характеристику обычно не оценивают
+ означает, что эту характеристику обычно оценивают

(1) в тех случаях, когда воспроизводимость была изучена (см. глоссарий), изучение внутрилабораторной прецизионности не требуется

(2) недостаточная специфичность одной аналитической методики может быть компенсирована за счет других вспомогательных аналитических методик(-и)

(3) может потребоваться в некоторых случаях

ГЛОССАРИЙ

1. АНАЛИТИЧЕСКАЯ МЕТОДИКА

Аналитическая методика представляет собой способ проведения анализа. Она должна подробно описывать шаги, необходимые для выполнения каждого аналитического испытания. Она может включать, но не ограничиваться только этим: подготовку испытуемого образца, стандартного образца и реактивов, использование прибора, получение калибровочной кривой, использование расчётной формулы и т. д.

2. СПЕЦИФИЧНОСТЬ

Специфичность является способностью методики однозначно оценивать аналит в присутствии других компонентов, которые предположительно содержатся в испытуемом образце. Как правило, к этим компонентам относятся примеси, продукты распада, матрица и т. д.

Недостаточная специфичность отдельной аналитической методики может быть компенсирована за счет других вспомогательных аналитических методик(-и).

Из этого определения вытекают следующие заключения:

Испытание на подлинность: подтверждение идентичности аналита.

Испытания на чистоту: подтверждение того, что все выполненные аналитические методики, такие как испытание на посторонние примеси, тяжелые металлы, содержание остаточных органических растворителей и т. д., позволяют достоверно утверждать о содержании примесей в аналите.

Количественное определение (содержание или активность): предоставление точного результата, который позволяет достоверно утверждать о содержании или активности аналита в испытуемом образце.

3. ПРАВИЛЬНОСТЬ

Правильность аналитической методики выражает точность совпадения между значением, которое принято либо как действительное значение, либо как принятое опорное значение, и найденным значением.

Иногда её также называют истинностью.

4. ПРЕЦИЗИОННОСТЬ

Прецизионность аналитической методики выражает степень близости (или степень разброса) результатов серии измерений, выполненных по данной методике на разных пробах одного и того же однородного испытуемого образца при заданных условиях. Прецизионность может рассматриваться на трех уровнях: сходимость, внутрилабораторная прецизионность и воспроизводимость.

Прецизионность должна быть изучена с использованием однородных и аутентичных испытуемых образцов. Однако, если однородный испытуемый образец получить невозможно, то она может быть изучена с использованием искусственно приготовленных испытуемых образцов или испытуемого раствора.

Прецизионность аналитической методики обычно выражают в виде дисперсии, стандартного отклонения или коэффициента вариации по серии измерений.

4.1. Сходимость

Сходимость характеризует прецизионность методики при ее выполнении в одних и тех же условиях в течение небольшого промежутка времени. Сходимость также называют внутрианалитической прецизионностью.

4.2. Внутрилабораторная прецизионность

Внутрилабораторная прецизионность выражает влияние внутрилабораторных изменений: разные дни, разные аналитики, разное оборудование и т. д.

4.3. Воспроизводимость

Воспроизводимость выражает прецизионность между лабораториями (совместные исследования, обычно применяемые для стандартизации методологии).

5. ПРЕДЕЛ ОБНАРУЖЕНИЯ

Пределом обнаружения отдельной аналитической методики является наименьшее количество аналита в испытуемом образце, которое может быть обнаружено, но не обязательно определено количественно как точное значение.

6. ПРЕДЕЛ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Пределом количественного определения отдельной аналитической методики является наименьшее количество аналита в испытуемом образце, которое может быть определено количественно с подходящей прецизионностью и правильностью. Предел количественного определения является параметром количественных анализов для низких уровней соединений в матрицах испытуемых образцов и используется, в частности, для определения примесей и/или продуктов распада.

7. ЛИНЕЙНОСТЬ

Линейностью аналитической методики является её способность (в пределах заданного диапазона) получать результаты испытаний, которые прямо пропорциональны концентрации (количеству) аналита в испытуемом образце.

8. ДИАПАЗОН МЕТОДИКИ

Диапазон аналитической методики представляет собой интервал между минимальной и максимальной концентрациями (количествами) аналита в испытуемом образце, для которого показано, что аналитическая методика имеет требуемую прецизионность, правильность и линейность.

9. РОБАСТНОСТЬ

Робастность аналитической методики является мерой её способности оставаться неподвергнутой влияниям небольших, но преднамеренных изменений в параметрах методики и обеспечивает определение её надежности при нормальном применении.

ЧАСТЬ II:
ВАЛИДАЦИЯ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК: МЕТОДОЛОГИЯ
Согласованное трёхстороннее руководство ICH

Достигнув 4-го этапа процесса ICH, на заседании руководящего комитета ICH 6 ноября 1996 года и включив его в основное руководство в ноябре 2005 года, это руководство рекомендуется к утверждению тремя регулирующими сторонами ICH

ВВЕДЕНИЕ

Этот документ дополняет родительский документ, в котором представлено обсуждение характеристик, которые следует учитывать при валидации аналитических методик. Его цель состоит в предоставлении некоторых указаний и рекомендаций о том, как учитывать различные валидационные характеристики для каждой аналитической методики. В некоторых случаях (например, демонстрация специфичности) для обеспечения качества фармацевтической субстанции или лекарственного препарата общие возможности ряда аналитических методик могут быть исследованы вместе. Кроме того, в документе приведены указания касательно данных, которые должны быть представлены в заявке на регистрацию.

Все соответствующие данные, собранные во время валидации, а также формулы, использованные для расчета валидационных характеристик, должны быть представлены и описаны в случае необходимости.

Подходы, отличные от изложенных в данном руководстве, могут быть применимыми и допустимыми. Заявитель несет ответственность за выбор валидационной процедуры и протокола, наиболее подходящих для его продукта. Однако важно помнить, что основная цель валидации аналитической методики заключается в демонстрации того, что она пригодна для её предусмотренного применения. Подход к валидации аналитических методик для биологических и биотехнологических продуктов в некоторых случаях может быть иным, чем в этом документе, в силу их сложной природы.

В ходе валидационного исследования должны использоваться хорошо охарактеризованные стандартные материалы с задокументированной чистотой. Необходимая степень чистоты зависит от предусмотренного применения.

В соответствии с родительским документом и для полной ясности, в этом документе различные валидационные характеристики рассматриваются в отдельных разделах. Расположение этих разделов отражает процесс, с помощью которого может быть разработана и оценена аналитическая методика.

На практике, как правило, экспериментальную работу можно запланировать таким образом, чтобы соответствующие валидационные характеристики можно было рассматривать одновременно для обеспечения надежных общих знаний о возможностях аналитической методики, например: специфичности, линейности, диапазоне методики, правильности и прецизионности.

1. СПЕЦИФИЧНОСТЬ

Исследование специфичности должно проводиться во время валидации испытаний на подлинность, определения примесей и количественного определения. Процедуры, используемые для демонстрации специфичности, будут зависеть от предусмотренной цели аналитической методики.

Не всегда можно продемонстрировать, что аналитическая методика специфична в отношении конкретного аналита (полная дискриминация). В этом случае для достижения необходимого уровня дискриминации рекомендуется сочетание двух или более аналитических методик.

1.1. Подлинность

Подходящие испытания на подлинность должны позволять дескриминировать потенциально присутствующие соединения с близкородственной структурой. Дискриминационные возможности методики могут быть подтверждены путем получения положительных результатов (возможно в сравнении с известным стандартным образцом) на образцах, содержащих аналит, в сочетании с отрицательными результатами на образцах, которые его не содержат. Кроме того, испытание на подлинность может быть применено к структурно похожим или близкородственным к аналиту материалам, чтобы подтвердить, что положительный результат не получен. Выбор таких потенциально мешающих материалов должен основываться на обоснованной научной оценке с учетом помех, который могут возникнуть.

1.2. Количественное определение и испытание на примесь(-и)

Для демонстрации специфичности хроматографических методик должны использоваться репрезентативные хроматограммы, а отдельные компоненты должны быть соответствующим образом маркированы. Аналогичные аспекты должны учитываться и для других методов разделения.

Критические разделения в хроматографии должны быть исследованы на соответствующем уровне. Для критических разделений специфичность может быть продемонстрирована по разрешению двух компонентов, которые элюируются ближе всего друг к другу.

В случаях, когда используется неспецифическое количественное определение, для демонстрации общей специфичности следует использовать другие вспомогательные аналитические методики. Например, если для количественного определения фармацевтической субстанции при выпуске применяют титрование, то можно использовать комбинацию количественного определения и подходящего испытания на примеси.

Этот подход аналогичен для количественного определения и испытания на примеси:

1.2.1 Примеси доступны

Для количественного определения он должен включать демонстрацию дискриминации аналита в присутствии примесей и/или вспомогательных веществ; практически это можно реализовать путем добавления к чистым веществам (фармацевтической субстанции или лекарственного препарата) примесей и/или вспомогательных веществ в соответствующих концентрациях и демонстрации того, что присутствие этих материалов не влияет на результаты количественного определения (по сравнению с результатом количественного определения образцов без добавки).

Для испытания на примеси дискриминация может быть установлена путем добавления к фармацевтической субстанции или лекарственному препарату примесей в соответствующих концентрациях и демонстрации разделения этих примесей друг с другом и/или с другими компонентами в матрице образца.

1.2.2 Примеси не доступны

Если стандартные образцы примесей или продуктов распада недоступны, то специфичность может быть продемонстрирована путем сравнения результатов испытаний образцов, содержащих примеси или продукты распада, с результатами второй хорошо охарактеризованной методики, например: фармакопейной или другой валидированной аналитической методики (независимой методики). При необходимости должны быть включены образцы, хранящиеся в соответствующих стресс-условиях: света, тепла, влажности, кислотного/щелочного гидролиза и окисления.

• для количественного определения должны сравниться два результата;
• для испытаний на примеси должны сравниваться профили примесей.

Испытания на чистоту пика могут быть полезны для того, чтобы показать, что хроматографический пик аналита не относится к более чем одному компоненту (например, с помощью диодной матрицы, масс-спектрометрии).

2. ЛИНЕЙНОСТЬ

Линейная зависимость должна быть оценена во всем диапазоне (см. раздел 3) аналитической методики. Это может быть продемонстрировано непосредственно на фармацевтической субстанции (путем разбавления исходного стандартного раствора) и/или на отдельных навесках синтетических смесей компонентов лекарственного препарата с использованием предлагаемой методики. Последний аспект может быть изучен при исследовании диапазона методики.

Линейность должна быть оценена путем визуальной проверки графика сигналов как функции концентрации или содержания аналита. Если существует линейная зависимость, то результаты испытания должны быть оценены соответствующими статистическими методами, например, путем расчета линии регрессии методом наименьших квадратов. В некоторых случаях для получения линейности между количественными определениями и концентрациями образцов может потребоваться математическое преобразование данных испытания перед регрессионным анализом. Данные самой линии регрессии могут быть полезны для получения математических оценок степени линейности.

Должны быть представлены коэффициент корреляции, точка пересечения с осью Y, наклон линии регрессии и остаточная сумма квадратов. Должен быть приложен график с нанесенными данных. Кроме того, для оценки линейности также может быть полезен анализ отклонения фактических точек данных от линии регрессии.

Некоторые аналитические методики, такие как иммунологические анализы, не демонстрируют линейность после какого-либо преобразования данных. В этом случае аналитический отклик должен быть описан подходящей функцией концентрации (количества) аналита в образце.

Для установления линейности рекомендуется использовать не менее 5 концентраций. Любые другие подходы должны быть обоснованы.

3. ДИАПАЗОН МЕТОДИКИ

Указанный диапазон обычно получают из исследований линейности и зависит от предполагаемого применения методики. Его устанавливают путем подтверждения того, что аналитическая методика обеспечивает приемлемую степень линейности, правильности и прецизионности применительно к образцам, содержащим количества аналита в рамках или на пределах указанного диапазона аналитической методики.

Должны быть рассмотрены следующие минимальные указанные диапазоны:

• для количественного определения фармацевтической субстанции или готового (лекарственного) препарата: обычно от 80 до 120 процентов от испытуемой концентрации;
• для однородности дозирования охватывая не менее от 70 до 130 процентов от испытуемой концентрации, если только не обоснован более подходящий широкий диапазон, основанный на природе лекарственной формы (например, дозированные ингаляторы);
• для испытания растворения: +/- 20 % от всего указанного диапазона; например, если нормы для препарата с контролируемым высвобождением охватывают регион от 20 % через 1 час до 90 % через 24 часа, то валидированный диапазон будет 0—110 % от заявленного содержания.
• для определения примесей: от предела отчетности примеси ¹ до 120 % от нормы;
• для примесей, которые, как известно, являются необычайно активными или вызывают токсические или неожиданные фармакологические эффекты, предел обнаружения / количественного определения должен быть соизмерим с уровнем, на котором должны контролироваться примеси;

Примечание: для валидации методик испытаний на примеси, выполняемых во время разработки, может потребоваться рассмотреть диапазон, выходящий за предложенный (вероятный) предел.

• если количественное определение и определение чистоты выполняют вместе как одно испытание, и используется только 100 % стандартный образец, то линейность должна охватывать диапазон от предела отчетности примесей ¹ и до 120 % от нормы количественного определения.

¹ см. разделы «Сообщение содержания примесей в сериях» соответствующих руководств ICH: «Примеси в новых фармацевтических субстанциях» и «Примеси в новых лекарственных препаратах»

4. ПРАВИЛЬНОСТЬ

Правильность должна быть установлена в заданном диапазоне аналитической методики.

4.1. Количественное определение

4.1.1 Фармацевтическая субстанция

Для определения правильности доступно несколько подходов:

1. применение аналитической методики к аналиту известной чистоты (например, стандартному образцу);
2. сравнение результатов предлагаемой аналитической методики с результатами второй хорошо охарактеризованной методики, правильность которой указана и/или определена (независимая методика, см. раздел 1.2.);
3. правильность может быть определена, как только установлены прецизионность, линейность и специфичность.

4.1.2 Лекарственный препарат

Для определения правильности доступно несколько подходов:

1. применение аналитической методики к синтетическим смесям компонентов лекарственного препарата, к которым добавлены известные количества подлежащей анализу фармацевтической субстанции;
2. в случаях, когда невозможно получить образцы всех компонентов лекарственного препарата, приемлемым может быть либо добавление известных количеств аналита к лекарственному препарату, либо сравнение результатов, полученных с помощью второй хорошо охарактеризованной методики, правильность которой указана и/или определена (независимая методика, см. раздел 1.2.);
3. правильность может быть определена, как только установлены прецизионность, линейность и специфичность.

4.2. Примеси (количественное определение)

Правильность должна быть оценена на образцах (фармацевтической субстанции / лекарственного препарата) с добавкой известных количеств примесей.

В тех случаях, когда невозможно получить образцы отдельных примесей и/или продуктов распада, считается приемлемым сравнивать результаты, полученные с помощью независимой методики (см. раздел 1.2.). Может быть использован коэффициент отклика фармацевтической субстанции.

Должно быть явно указано, как должны быть определены единичные примеси или сумма примесей, например, масса/масса или процент площади, во всех случаях относительно основного аналита.

4.3. Рекомендуемые данные

Правильность должна быть оценена с использованием не менее 9 определений в пределах не менее 3 уровней концентрации, охватывающих указанный диапазон (например, 3 концентрации / по 3 повтора каждая на всю аналитическую методику).

Правильность следует сообщать как процент извлечения по количественному определению известного добавленного количества аналита в образце или как разницу между средним и принятым истинным значением вместе с доверительными интервалами.

5. ПРЕЦИЗИОННОСТЬ

Валидация испытаний количественного определения и количественного определения примесей включает в себя исследование прецизионности.

5.1. Сходимость

Сходимость должна быть оценена с использованием:

a) не менее 9 определений, охватывающих указанный диапазон методики (например, 3 концентрации / 3 повторности каждая);

или

b) не менее 6 определений при 100 % от испытуемой концентрации.

5.2. Внутрилабораторная прецизионность

Степень, до которой должна быть установлена внутрилабораторная прецизионность, зависит от обстоятельств, при которых должна использоваться методика. Заявитель должен установить влияние случайных событий на прецизионность аналитической методики. Типичные изменения, которые должны быть исследованы, включают дни, аналитиков, оборудование и т. д. Считается, что нет необходимости изучать эти эффекты по отдельности. Настоятельно рекомендуется использовать экспериментальный план (матрицу).

5.3. Воспроизводимость

Воспроизводимость оценивают с помощью межлабораторных испытаний. Воспроизводимость должна быть исследована в случае стандартизации аналитической методики, например, для включения методик в фармакопеи. Эти данные не являются частью досье для получения регистрационного удостоверения.

5.4. Рекомендуемые данные

Для каждого исследуемого типа прецизионности должно быть сообщено стандартное отклонение, относительное стандартное отклонение (коэффициент вариации) и доверительный интервал.

6. ПРЕДЕЛ ОБНАРУЖЕНИЯ

Для определения предела обнаружения могут быть использованы несколько подходов в зависимости от того, является ли методика неинструментальной или инструментальной. Также допускаются подходы, отличные от перечисленных ниже.

6.1. На основе визуальной оценки

Визуальную оценку можно использовать как для неинструментальных методов, так и для инструментальных методов.

Предел обнаружения определяют путем анализа образцов с известными концентрациями аналита, а также путем установления минимального уровня, при котором аналит может быть достоверно обнаружен.

6.2. На основе соотношения «сигнал/шум»

Этот подход можно применять только к аналитическим методикам, для которых обнаруживается шум базовой линии.

Определение соотношения «сигнал/шум» выполняют путем сравнения измеренных сигналов в образцах с известными низкими концентрациями аналита с таковыми в холостых образцах, а также путем установления минимальной концентрации, при которой аналит может быть достоверно обнаружен. Соотношение «сигнал/шум» от 3 до 2:1 обычно считают приемлемым для оценки предела обнаружения.

6.3. На основе стандартного отклонения отклика и наклона

Предел обнаружения (ПО) может быть выражен как:

где
σ = стандартное отклонение отклика
S = наклон калибровочной кривой

Наклон S может быть оценен по калибровочной кривой аналита. Оценка σ может быть выполнена различными способами, например:

6.3.1 На основе стандартного отклонения холостого раствора

Измерение абсолютной величины аналитического фонового отклика выполняют путем анализа подходящего количества холостых образцов и расчета стандартного отклонения этих откликов.

6.3.2 На основе калибровочной кривой

Специфическая калибровочная кривая должна быть изучена с использованием образцов, содержащих аналит в диапазоне ПО. В качестве стандартного отклонения может использоваться остаточное стандартное отклонение линии регрессии или стандартное отклонение точек пересечения линий регрессии с осью Y.

6.4 Рекомендуемые данные

Должны быть представлены предел обнаружения и методика, использованная для определения предела обнаружения. Если ПО определяют на основе визуальной оценки или на основе соотношения «сигнал/шум», то для обоснования считается приемлемым предоставление соответствующих хроматограмм.

В тех случаях, когда оценочное значение для предела обнаружения получают путем расчета или экстраполяции, эта оценка в последующем может быть валидирована путем независимого анализа подходящего числа образцов, для которых известно, что они близки или приготовлены на уровне предела обнаружения.

7. ПРЕДЕЛ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для определения предела количественного определения могут быть использованы несколько подходов в зависимости от того, является ли методика неинструментальной или инструментальной. Также допускаются подходы, отличные от перечисленных ниже.

7.1. На основе визуальной оценки

Визуальную оценку можно использовать как для неинструментальных методов, так и для инструментальных методов.

Предел количественного определения, как правило, определяют путем анализа образцов с известными концентрациями аналита, а также путем установления минимального уровня, при котором аналит может быть определен количественно с приемлемой правильностью и прецизионностью.

7.2. На основе подхода «сигнал/шум»

Этот подход можно применять только к аналитическим методикам, для которых обнаруживается шум базовой линии.

Определение соотношения «сигнал/шум» выполняют путем сравнения измеренных сигналов в образцах с известными низкими концентрациями аналита с таковыми в холостых образцах, а также путем установления минимальной концентрации, при которой аналит может быть достоверно определен количественно. Типичное соотношение «сигнал/шум» составляет 10:1.

7.3. На основе стандартного отклонения отклика и наклона

Предел количественного определения (ПКО) может быть выражен как:

где
σ = стандартное отклонение отклика
S = наклон калибровочной кривой

Наклон S может быть оценен по калибровочной кривой аналита. Оценка σ может быть выполнена различными способами, например:

7.3.1 На основе стандартного отклонения холостого раствора

Измерение абсолютной величины аналитического фонового отклика выполняют путем анализа подходящего количества холостых образцов и расчета стандартного отклонения этих откликов.

7.3.2 На основе калибровочной кривой

Специфическая калибровочная кривая должна быть изучена с использованием образцов, содержащих аналит в диапазоне ПКО. В качестве стандартного отклонения может использоваться остаточное стандартное отклонение линии регрессии или стандартное отклонение точек пересечения линий регрессии с осью Y.

7.4 Рекомендуемые данные

Должны быть представлены предел количественного определения и методика, использованная для определения предела количественного определения.

Этот предел должен быть в последующем валидирован путем анализа подходящего числа образцов, для которых известно, что они близки или приготовлены на уровне предела количественного определения.

8. РОБАСТНОСТЬ

Оценка робастности должна быть рассмотрена на стадии разработки и зависит от типа исследуемой методики. Она должна демонстрировать воспроизводимость анализа при преднамеренных изменениях параметров методики.

Если измерения чувствительны к изменениям в аналитических условиях, то аналитические условия должны надлежащим образом контролироваться или же в методику должна быть включена информация о мерах предосторожности. Одним из следствий оценки робастности должно быть то, что устанавливается ряд параметров пригодности системы (например, проверка разрешения) для гарантии того, что достоверность аналитической методики сохраняется при каждом использовании.

Примерами типичных изменений являются:

• стабильность аналитических растворов;
• время экстракции.

В случае жидкостной хроматографии примерами типичных изменений являются:

• влияние изменений pH подвижной фазы;
• влияние изменений состава подвижной фазы;
• разные колонки (разных серий и/или поставщиков);
• температура;
• скорость потока.

В случае газовой хроматографии, примерами типичных изменений являются:

• разные колонки (разных серий и/или поставщиков);
• температура;
• скорость потока.

9. ИСПЫТАНИЯ НА ПРИГОДНОСТЬ СИСТЕМЫ

Испытания на пригодность системы является неотъемлемой частью многих аналитических методик. Эти испытания основаны на концепции, согласно которой оборудование, электроника, аналитические операции и анализируемые образцы составляют единую систему, которая может быть оценена как таковая. Параметры испытания на пригодность системы, которые должны быть установлены для конкретной методики, зависят от типа валидируемой методики. Для получения дополнительной информации смотрите фармакопеи.

Previous

Next

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

РУКОВОДСТВО

ПО ВАЛИДАЦИИ ПРОЦЕССА

ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Проект для принятия в рамках ЕАЭС

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие…………………………………………………………………	3
1	Введение……………………………………………………………..	5
2	Область применения…………………………………………………	5
3	Определения………………………………………………………….	6
4	Общие положения……………………………………………………	8
5	Валидация процесса…………………………………………………	9
5.1	Традиционная валидация процесса…………………………………	9
5.2	Непрерывная верификация процесса……………………………….	11
5.3	Гибридный подход…………………………………………………..	12
5.4	Верификация пространства проектных параметров………………	13
6	Масштабирование……………………………………………………	14
7	Пострегистрационный контроль изменений……………………….	14
8	Стандартные и нестандартные процессы производства…………..	15
Библиография……………………………………………………………….	16
Приложение 1 – План валидации процесса……………………………….	18
Приложение 2 – Стандартные и нестандартные процессы………………	20

ПРЕДИСЛОВИЕ
Настоящее руководство по валидации процесса производства лекарственных средств разработано на основе перевода руководства Европейского медицинского агентства (ЕМА) ЕМА/CHMP/CVMP/ QWP/BWP/70278/2012-Rev.1 «Guideline on process validation for finished products — information and data to be provided in regulatory submissions» («Руководство по валидации процесса готовой продукции: информация и данные для представления в заявке на регистрацию») [1], введенного взамен предыдущих руководств по валидации процесса (CРMP/QWP/848/96 [2] и ЕМЕА/CVMP/598/99 [3]). Руководство [1] согласовано с документами ICH Q8, Q9 и Q10 [4]-[6] и включает положения о возможности использования непрерывной верификации процесса в дополнение к традиционной валидации процесса или взамен нее.

В настоящем руководстве изложены рекомендации относительно валидации производственного процесса и состава сведений о валидации процесса для включения в регистрационное досье на лекарственное средство. Положения настоящего руководства согласованы с требованиями к валидации производственного процесса, изложенными в [7], и уточняют, каким образом заявитель может воспользоваться преимуществом новых возможностей при применении углубленного понимания процесса вместе с инструментами управления рисками в рамках эффективной системы качества [4]-[6].

Настоящее руководство обязательно для применения юридическими лицами, которые подают заявление о государственной регистрации лекарственного средства в ЕАЭС, при проведении экспертизы соответствующих документов, а также для разработчиков лекарственных средств. Настоящее руководство рекомендуется применять при планировании и проведении научных исследований по разработке и валидации процессов производства лекарственных средств, а также при разработке регистрационных досье.

Введение в действие настоящего руководства не влечет за собой новых требований к уже присутствующим на рынке ЕАЭС зарегистрированным лекарственным средствам.

В настоящее руководство внесены следующие изменения:

– по тексту ссылки на директивы Европейского Союза (включая раздел 3 «Legal basis») и руководство ЕС по надлежащей производственной практике (GMP) исключены; вместо них введены ссылки на [8] и [9];

– «Европейский Союз» или «ЕС» заменен на «ЕАЭС»;

– библиографическое описание документов, ссылки на которые приведены в тексте настоящего руководства, приведены в разделе «Библиография», включенном в текст документа вместо раздела «Referens»;

– дополнительно введены не имеющие номеров разделы «Предисловие» и «Библиография»;

– с целью сохранения нумерации разделов документа раздел «Определения» помещен под номером 3.

1. ВВЕДЕНИЕ
Валидация процесса является документированным подтверждением того, что процесс, эксплуатируемый в пределах установленных параметров, может эффективно выполняться и воспроизводимо приводить к получению лекарственного средства, соответствующего установленным спецификациям и показателям качества [10]. Введением непрерывной верификации определен альтернативный подход к валидации процесса на основе непрерывного мониторинга пригодности производства. Этот подход основан на знании продукта и процесса, полученном при их разработке и/или на опыте предыдущего производства. Непрерывная верификация процесса может быть применима как при традиционном, так и расширенном подходах к фармацевтической разработке. Для оценки пригодности процесса могут использоваться методы непрерывного мониторинга и/или контроля. Предполагается, что совокупность рекомендаций, приведенных в руководствах по фармацевтической разработке ([4], [11]) и настоящем руководстве охватывает все критические этапы технологического процесса, подлежащие включению в регистрационное досье лекарственного средства для медицинского применения. Для ветеринарных препаратов наряду с настоящим руководством применяют руководство по фармацевтической разработке ветеринарных препаратов [12]. Несмотря на то, что руководство по фармацевтической разработке [4] на ветеринарные препараты не распространяется, описанные в настоящем руководстве принципы могут быть применимы к ветеринарным препаратам, в случае применения заявителем ветеринарных препаратов расширенного подхода к фармацевтической разработке и валидации процесса.

Валидация процессов не должна рассматриваться как разовое событие. Подход к валидации на основе жизненного цикла включает разработку продукта и процесса, валидацию коммерческого производственного процесса, поддержание процесса в контролируемом состоянии в ходе рутинного промышленного производства.
2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящее руководство определяет состав информации и данных о валидации процесса, которые должны быть предоставлены при регистрации готовой лекарственной формы химической природы для применения в медицине и ветеринарии. Общие принципы, касающиеся валидации, применимы также к активным фармацевтическим субстанциям. Информация о валидации нестерильных активных фармацевтических субстанций в регистрационном досье, как правило, не требуется. Требования к валидации активных фармацевтических субстанций более подробно изложены в руководстве [13].

Приведенные в настоящем руководстве принципы применимы также к биологическим лекарственным средствам. Тем не менее, из-за присущей биологической субстанции сложности и изменчивости, такие лекарственные средства должны быть рассмотрены в индивидуальном порядке.

Ожидается, что предписываемые данным руководством данные и информация будут представлены в регистрационное досье на момент подачи заявки на регистрацию.

Валидация производственного процесса, изложенная в настоящем руководстве, рассматривается как второй этап жизненного цикла продукта. Первый этап (разработка процесса) рассматривается в руководствах по фармацевтической разработке [4], [12], третий этап (непрерывная верификация процесса) рассматривается в рамках GMP [14].
3. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Валидация процесса (process validation): Документальное подтверждение того, что процесс, проведенный в пределах установленных параметров, может выполняться эффективно и воспроизводимо для производства лекарственных средств, соответствующих заранее установленным спецификациям и показателям качества.

Жизненный цикл (lifecycle): Все этапы жизни продукта от первоначальной разработки до прекращения производства, включая реализацию [4].

Критический параметр процесса (critical process parameter; СРР): Параметры процесса, изменчивость которых влияет на критические показатели качества и которые, следовательно, подлежат мониторингу или контролю для обеспечения желаемого качества в результате осуществления процесса [4].

Критические показатели качества (critical quality attribute; CQA): Физические, химические, биологические и микробиологические свойства или характеристики, которые для обеспечения требуемого качества продукции должны находиться в пределах утвержденных диапазонов [4].

«в линии» (in-line): Измерение, при котором образец анализируется непосредственно в технологическом потоке и не удаляется из него.

«вне линии» (on-line): Измерение, при котором образец отбирается из технологического потока и более в производственный процесс не возвращается.

«у линии» (at-line): Измерение, при котором образец извлекается из технологического потока, изолируется от него и анализируется в непосредственной близости.

Непрерывная верификация процесса (сontinuous process verification): Альтернативный подход к валидации процесса, при котором пригодность производственного процесса постоянно контролируется и оценивается. [4].

Пространство проектных параметров (design space): Многомерное сочетание и взаимодействие входных переменных (например, показателей качества материалов) и параметров процесса, демонстрирующее обеспечение качества. Работа в пределах пространства проектных параметров не рассматривается как изменение. Выход за пределы пространства проектных параметров считается изменением и обычно требует утверждения изменений, согласованного с регуляторным органом. Пространство проектных параметров предлагается заявителем и подлежит регуляторной оценке и утверждению [4].

Подход брекетинга (bracketing approach): Изложенный в плане/протоколе валидации процесса научный и основанный на оценке риска подход, обосновывающий возможность при валидации процесса испытывать только серии с крайними значениями некоторых факторов, например с определенной дозировкой, размером серии и/или размером упаковки. Такой подход предполагает, что валидация каких-либо промежуточных уровней представлена валидацией крайних значений. Брекетинг может быть применим для ряда дозировок, подлежащих валидации, если такие дозировки совпадают или очень близки по составу, например, для таблеток, полученных с различным усилием прессования из аналогичного гранулята или для ряда капсул разных размеров и с различным объемом наполнения тем же самым основным составом. Брекетинг может быть применен к различным размерам контейнеров или разным объемам наполнения одной и той же системы контейнер/укупорочное средство, субстанции и готовой продукции, условиями функционирования помещений и оборудования, контролем в процессе производства, контролем готовой продукции, спецификациями готовой продукции и связанными с ними методами и периодичностью мониторинга и контроля [6].

Продолжающаяся верификация процесса (ongoing process verification): Документальное подтверждение того, что во время промышленного производства процесс находится в контролируемом состоянии.

Расширенный подход (enhanced approach): Подход к разработке процесса на основе использования предварительных знаний, результатов исследований и оценки рисков для выявления и понимания показателей материалов и параметров процесса, влияющих на критические показатели качества продукта.

Стратегия контроля (control strategy): Запланированный набор элементов контроля, разработанных исходя из текущего понимания продукции и процессов, который обеспечивает пригодность процесса и качество продукции. Элементы контроля могут включать параметры и показатели, связанные с фармацевтическими субстанциями и лекарственными средствами, материалами и компонентами, условиями функционирования помещений и оборудования, контролем в процессе производства, спецификациями готовой продукции, связанными с ними методами и периодичностью мониторинга и контроля [6].

Традиционный подход (traditional approach): Подход к разработке продукта, при котором устанавливаются заданные значения и рабочие диапазоны параметров процесса для обеспечения воспроизводимости.

Фармацевтическая система качества (pharmaceutical quality system; PQS): Система менеджмента для руководства и управления фармацевтической компанией применительно к качеству [6].

4. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Независимо от используемого при разработке лекарственного средства подхода, традиционного или расширенного, до начала реализации лекарственного средства на рынке необходимо валидировать процесс его производства. В исключительных случаях допускается проведение сопутствующей валидации. Более подробные указания о возможности сопутствующей валидации изложены в [14].

Валидация процесса должна подтвердить, что процесс правильно разработан и способен обеспечивать качество продукции. Валидация должна охватывать все предназначенные для реализации дозировки и все производственные участки, используемые для производства товарного продукта. Для различных дозировок, размеров серии и размеров упаковки может быть приемлем подход брэкетинга, тем не менее, валидация должна выполняться на всех предлагаемых производственных участках. Данные по валидации процесса должны демонстрировать пригодность процесса для всех продуктов и на каждом производственном участке. Валидация должна проводиться в соответствии с требованиями GMP, полученные данные должны быть собраны по месту производства и доступны для проверки, если предоставление их в регистрационное досье не требуется (см раздел 8).

Независимо от того, какой из подходов принят при разработке процесса, его валидация может выполняться традиционным способом. Допускается возможность использования непрерывной верификации процесса, если его разработка выполнена с использованием расширенного подхода или если на основании ретроспективных данных и производственного опыта получен значительный объем знаний и глубокое понимание продукта и процесса. Можно использовать сочетание традиционной валидации и непрерывной верификации процесса. Применение мониторинга «в линии», «у линии» и «вне линии», часто используемых при непрерывной верификации процесса (см. раздел 5.2) обеспечивает значительно больше информации и знаний о процессе и может способствовать улучшению процесса.
5. ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА
5.1. Традиционная валидация процесса
Традиционная валидация процесса, как правило, выполняется по завершении фармацевтической разработки и/или разработки процесса, после масштабирования производственного процесса и до начала реализации готовой продукции. В рамках жизненного цикла процесса некоторые исследования по валидации могут быть выполнены на опытно-промышленных сериях до масштабирования процесса. Следует отметить, что размер опытно-промышленной серии должен соответствовать, по меньшей мере, 10% от размера серии промышленного масштаба (т.е. коэффициент масштабирования должен быть не более 10). Для твердых пероральных лекарственных форм размер опытно-промышленной серии, как правило, должен быть не менее 10% от максимального размера серии промышленного масштаба или 100 000 единиц в зависимости от того, что больше¹⁾.

Если предполагаемый размер промышленной серии менее 100000 единиц, прогностическое значение результатов валидации, полученных на опытно-промышленных сериях может быть ограничено, и использование такого подхода должно быть обосновано. Для других лекарственных форм размер опытно-промышленной серии должен быть обоснован с учетом риска для пациента из-за дефекта лекарственной формы.

_____________

¹⁾ Для ветеринарных препаратов при обосновании минимальный размер опытно-промышленной серии может быть меньше, чем 100 000 единиц.

Проведение полных валидационных исследований на опытно-промышленных сериях, в целом, считается нецелесообразным, поэтому для каждого лекарственного средства должен быть разработан план валидации процесса (см. Приложение 1) для последующего выполнения валидации на сериях промышленного масштаба; может быть приемлемым также подход брекетинга. План валидации процесса должен быть включен в регистрационное досье. В план валидации включают описание производственного процесса, перечень выполняемых испытаний и критерии приемлемости, описание дополнительных элементов контроля в процессе, данные, которые должны быть собраны. Обоснование плана валидации, выбранного для процесса, должно быть представлено в модуле 3 общего резюме по качеству лекарственных средств для человека²⁾ и в части 2.В резюме для ветеринарных препаратов.

Сведения по валидации процесса на момент подачи заявки должны быть представительны для предлагаемого промышленного масштаба процесса, например, для биологических/биотехнологических продуктов или если заявителем предлагается нестандартный метод производства (см. раздел 8 и Приложение 2). В таких случаях данные на ряд последовательных серий промышленного масштаба должны быть представлены до утверждения регистрационного досье. Количество серий должно быть обосновано исходя из изменчивости процесса, сложности процесса/продукта, знаний о процессе, полученных в ходе разработки, подтверждающих данных, полученных в промышленном масштабе при передаче технологий и общего опыта производителя. Должны быть представлены данные по валидации как минимум трех серий промышленного масштаба, если не обосновано иное количество серий. Может оказаться достаточным данных по одной или двум сериям промышленного масштаба, при наличии данных по опытно-промышленным сериям и соответствующего обоснования, как сказано выше. Валидационные исследования должны включать критические этапы процесса, включая при необходимости проведение дополнительных испытаний.

_____________

²⁾ Здесь и в дальнейшем по тексту указаны названия и номера разделов регистрационного досье в формате общего технического документа (Common Technical Document; CTD).