Руководство по лечению гепатита в

Гепатит В у взрослых

Версия: Клинические рекомендации РФ 2013-2017 (Россия)

Категории МКБ:
Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B (B17.0), Острый гепатит b (B16), Хронический вирусный гепатит b без дельта-агента (B18.1), Хронический вирусный гепатит b с дельта-агентом (B18.0)

Разделы медицины:
Гастроэнтерология

Общая информация

Краткое описание

Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В (2014)

Приблизительно у одной трети населения Земли выявляются маркёры перенесенной инфекции вирусом гепатита В (ВГВ) и у 350 млн человек — маркёры текущей хронической инфекции, характеризующейся широким спектром клинических вариантов и исходов заболевания — от неактивного носительства ВГВ с низким уровнем виремии до хронического гепатита В (ХГВ) с выраженной активностью и возможностью формирования неблагоприятных исходов — цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [70]. От цирроза и ГЦК ежегодно в мире погибает около 1 млн человек. Конечные стадии прогрессирующего ХГВ являются причиной 5–10% выполняемых ежегодно трансплантаций печени [32].

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В — заболевание, в основе которого лежит поражение печени вирусом гепатита В, продолжающееся более 6 месяцев, морфологически проявляющееся воспалительными, некротическими и фибротическими изменениями печеночной ткани различной степени тяжести.

Заболеваемость острым гепатитом В (ОГВ) в Российской Федерации в последние годы неуклонно снижается. Реализация комплекса профилактических мер и, в первую очередь, широкомасштабной программы вакцинации, в рамках которой против гепатита В (ГВ) было привито более 80 млн человек, позволила снизить число заболевших ОГВ в период с 2000 по 2012 г. в 30 раз и достичь к началу 2013 г. показателя 1,43 на 100 тыс. населения. Широкий охват профилактическими прививками детей до 14 лет привел к снижению заболеваемости в этой группе за указанный период в 90 раз — с 9,96 до 0,11 на 100 тыс. детей.

Снижение заболеваемости острым гепатитом В сопровождалось также изменением ее возрастной структуры. Если до начала массовой иммунизации наибольшее число заболевших выявлялось среди лиц 15–19 лет (показатель 141,9 на 100 тыс. данной возрастной группы) и 20–29 лет (102,5 на 100 тыс.), то в последние годы доля заболевших в возрасте 15–19 лет значительно уменьшилась, а доля лиц 20–29 и 30–39 лет возросла. Пиковые значения заболеваемости хроническим гепатитом В также сместились с группы 20–29 лет в группу 30–39 лет.

Высокая медицинская и социально-экономическая значимость гепатита В в Российской Федерации в настоящее время определяется ежегодной регистрацией высокого показателя заболеваемости хроническими формами этой инфекции, который в 2012 г. составил 33,7 на 100 тыс. населения. Согласно экспертным оценкам, в стране насчитывается около 3 млн носителей вируса гепатита В и больных хроническим гепатитом В.

О широкой распространенности хронических форм ГВ среди населения свидетельствует регистрация большого числа лиц, у которых по результатам  скрининговых исследований выявляется HBsAg. По данным официальной статистики, в 2012 г. HBsAg был выявлен у 5952 доноров крови и других биологических субстратов, 16 513 беременных женщин и 915 детей, рожденных от инфицированных вирусом гепатита В матерей [1, 11, 26].

Выделяют 10 генотипов и большое число субгенотипов ВГВ. В Российской Федерации доминирующими являются генотипы D (около 90% случаев) и А (около 10%), однако на разных территориях частота генотипов может различаться.

Согласно МКБ-10 хронический гепатит В регистрируется под кодами:

B 18.1 — хронический гепатит В без дельта-агента;

B 18.0 — хронический гепатит В с дельта-агентом.

ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ B

Согласно МКБ-10 острый гепатит В регистрируется под кодами:

B 16 — острый гепатит В;

B 16.2 — острый гепатит В без дельта-агента с печеночной комой;

B 16.9 — острый гепатит В без дельта-агента без печеночной комы;

B 16.0 — острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной комой;

B 16.1 — острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы;

В 17.0 — острая дельта (супер)-инфекция вирусоносителя гепатита В.

Острый гепатит В — заболевание с парентеральным механизмом передачи возбудителя — ВГВ. Характеризуется развитием циклически протекающего паренхиматозного гепатита с наличием или отсутствием желтухи, заканчивающегося у взрослых больных в большинстве случаев (до 90–95%) выздоровлением, а также возможностью развития хронического гепатита В и формирования с течением времени у части пациентов цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [8, 10].

ГЕПАТИТ В У БЕРЕМЕННЫХ

Обследование на гепатит В и С беременных в I и II триместрах регламентировано санитарными правилами [21]. Частота выявления гепатита В у беременных в 2–3 раза меньше частоты обнаружения антител к вирусу гепатита С. Тем не менее, в РФ у 0,01–3% беременных (в зависимости от региона) выявляется HBsAg при обследовании во время беременности [2].

Существуют три возможных пути передачи ВГВ от инфицированной матери к ребенку: перинатально (внутриутробно или трансплацентарно), интранатально (во время родов) или постнатально (в период ухода за детьми или через грудное молоко). Общепризнано, что наиболее часто передача вируса от матери к ребенку происходит во время или вблизи от времени родов, именно поэтому своевременно проведенная вакцинация новорожденных предотвращает заражение приблизительно в 80–95% случаев. Риск передачи ВГВ во время родов зависит от наличия HBeAg и уровня ДНК ВГВ в крови беременной женщины перед родами, длительности и выраженности контакта новорожденного с цервикальным секретом и материнской кровью [63].

В отсутствие иммунопрофилактики для новорожденного, у матери которого выявляются HBsAg и HBeAg в крови, риск развития хронической ВГВ-инфекции составляет 70–90%, для рожденных от HBsAg-позитивных/HBeAg-негативных матерей риск вертикальной передачи гораздо меньше — от 10 до 40%. При этом хронический гепатит В при инфицировании в период младенчества развивается в 85–95% случаев.

В соответствии с национальным календарем прививок от 31.01.2011 г. новорожденным от матерей с наличием HBsAg в крови вакцинация проводится по схеме 0–1–2–12 (приказ МЗ РФ № 51 от 31.01.2011 г. «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям»).

Вакцинацию необходимо сочетать с введением специфического иммуноглобулина с высоким уровнем анти-HBs. Новорожденные в течение 12 часов должны получить одну дозу специфического иммуноглобулина против гепатита В и первую дозу вакцины против гепатита В [1, 7, 22].

Беременные с ОГВ подлежат обязательной госпитализации в инфекционные стационары, а роженицы с ХГВ и носители HBsAg — в областные (городские) обсервационные родильные дома (палаты), где обеспечивается строгий противоэпидемический режим.

Рекомендации по диагностике и лечению пациентов с гепатитом В служат руководством для практических врачей, осуществляющих ведение и лечение таких пациентов на разных стадиях заболевания. Рекомендации подлежат регулярному пересмотру в соответствии с новыми данными научных исследований в этой области.

Рекомендации сопровождаются пояснениями об уровне доказательности отдельных положений согласно правилам, которые были использованы в аналогичном документе Европейской ассоциации по изучению печени (табл. 1).

Таблица 1. Уровни доказательности приводимых научных утверждений [32]

Уровень доказательности	Пояснения	Обозначение
Высокий	Маловероятно, что дальнейшие исследования изменят существующее положение	А
Средний	Дальнейшие исследования могут повлиять на убеждение в верности существующего положения	В
Низкий	Дальнейшие исследования могут изменить мнение о существующем положении	С
Рекомендации	Пояснения	Обозначение
Высокой силы	Основаны на проведении высококачественных исследований	1
Слабой силы	Основаны на исследованиях, отражающих различные мнения. Соответственно рекомендации выглядят как менее четкие и определенные	2

Диагностика

ДИАГНОСТИКА ОСТРОГО ГЕПАТИТА В

Острый гепатит В диагностируют на основании:

– длительности течения инфекции (менее 6 месяцев);

– данных эпидемиологического анамнеза о событиях, произошедших в течение инкубационного периода (последних 6 месяцев до появления симптомов заболевания) — наличие парентеральных манипуляций медицинского и немедицинского характера, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек (включая внутривенное введение психоактивных препаратов, переливание крови или ее компонентов, случайные половые контакты или частую смену половых партнеров, тесный контакт с носителями HBsAg);

– клинической картины (постепенное начало болезни, наличие преджелтушного периода продолжительностью от 1 до 4–5 недель, сопровождающегося астеновегетативным синдромом, слабостью, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, диспептическим синдромом — снижением аппетита, тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести в правом подреберье, артралгиями, экзантемой типа крапивницы, кратковременным повышением температуры тела, ухудшением самочувствия на фоне появившейся желтухи, увеличением размеров печени;

– лабораторных данных: повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) более чем в 10 раз, общего билирубина за счет связанной фракции при желтушном варианте заболевания, обнаружение маркёров острой ВГВ-инфекции (HBsAg, анти-НВсore IgM) в сыворотке крови.

Одновременное инфицирование вирусами гепатитов В и D может привести к развитию острой ВГВ/ВГD-коинфекции, поражение вирусом гепатита D пациента с хронической ВГВ-инфекцией — к острой дельта (супер) -инфекции.

Острая коинфекция ВГВ/ВГD

По сравнению с острым гепатитом В при острой коинфекции ВГВ/ВГD отмечаются:

– более острое начало заболевания, лихорадка, сохраняющаяся на фоне желтухи, частое появление полиморфной сыпи, суставных болей, увеличение селезенки, двухволновое течение заболевания с клинико-ферментативными обострениями;

– течение заболевания преимущественно в среднетяжелой и тяжелой формах;

– активность АсАТ выше активности АлАТ, коэффициент де Ритиса более 1 (часто);

– наличие в сыворотке крови маркёров гепатитов В и D (HBsAg, анти-HBc IgM в сочетании с анти-ВГD IgM, анти-ВГD IgG);

– при благоприятном течении ВГВ/ВГD коинфекции выздоровление наступает примерно в 75% случаев;

– угроза развития хронического гепатита возникает примерно с той же частотой, что и при остром гепатите В (5–10%);

– в 5–25% случаев развивается фульминантная форма с летальным исходом (при остром гепатите В без дельта-агента фульминантная форма регистрируется в 0,5–1% случаев).

ВГВ/ВГD-суперинфекция

При ВГВ/ВГD-суперинфекции:

– клинически острая дельта (суперинфекция) характеризуется коротким (3–5 дней) преджелтушным периодом с лихорадкой, артралгиями, иногда болями в правом подреберье, выраженной интоксикацией и сохраняющейся на фоне появившейся желтухи высокой температурой тела, гепатоспленомегалией;

– у преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отечно-асцитического синдрома, кратковременными (1–2-дневными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже (выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне);

– существенно нарушается белково-синтетическая функция печени, что проявляется диспротеинемией, снижением содержания альбуминов, увеличением содержания γ-глобулиновой фракции в сыворотке крови, повышением тимоловой пробы, снижением протромбинового времени (ПВ);

– в сыворотке крови обнаруживаются соответствующие маркёры инфицирования вирусами гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-ВГD IgM и/или анти-ВГD IgG, анти-HВсore IgG);

– часто регистрируются тяжелая и фульминантная формы заболевания;

– отмечается высокая вероятность неблагоприятных исходов — летального исхода (при фульминантной и тяжелой формах с развитием подострой дистрофии печени) или формирования хронического гепатита (примерно у 80% пациентов) с высокой активностью процесса и быстрым переходом в ЦП.

Развитие суперинфекции проявляется обострением до того благоприятно протекающего хронического гепатита В, появлением симптомов интоксикации, желтухи, повышением активности АлАТ и АсАТ, а в последующем прогрессированием в ЦП.

Для оценки тяжести состояния больных острым гепатитом В (с/без дельта-агента) необходимо ориентироваться на степень выраженности синдрома интоксикации, цитолитического синдрома, а также снижение белково-синтетической функции печени, приводящей к развитию геморрагического синдрома. Синдром печеночной интоксикации включает слабость, адинамию, снижение аппетита вплоть до его полного отсутствия, головокружение, диспептические и вегетососудистые расстройства. При нарастании интоксикации слабость усиливается, появляются тахикардия, тошнота и рвота, боли в животе, размеры печени сокращаются, определяются ее мягкая (тестоватая) консистенция, «печеночный» запах, развиваются симптомы печеночной энцефалопатии (сонливость, заторможенность или возбуждение, негативизм, апатия или агрессия, нарушение ритма сна, кошмарные сновидения, чувство «провалов», «хлопающий тремор», мелькание «мушек» перед глазами, эхолалия, сопор, прогрессирующий вплоть до полного отсутствия сознания, арефлексии), возникают кровотечения различной локализации, чаще всего из желудочно-кишечного тракта [3].

Сочетанное действие ВГВ и ВГD может приводить к развитию фульминантной формы ОВГ, характеризующейся острым тяжелым повреждением печени с  нарушением ее синтетической функции, коагулопатией (международное нормализованное отношение — МНО >1,5; протромбиновый индекс — ПТИ <40%) и/или энцефалопатией у пациентов с отсутствием указаний на предшествующую патологию печени.

В зависимости от временного интервала от момента появления желтухи до развития названных симптомов выделяют: сверхострый, острый и подострый фульминантный гепатит. Указанные формы ОГ могут иметь клинические особенности и отличаться прогнозом. При сверхостром фульминантном гепатите,  развившемся в пределах недели после появления желтухи, отмечается самый высокий, по сравнению с другими формами фульминантного гепатита, средний показатель выживаемости (до 30–40%). При острой печеночной недостаточности с развитием печеночной энцефалопатии в период от 8 дней до 4 недель от появления желтухи выживаемость больных самая низкая и составляет 5–10%. При подострой форме печеночной недостаточности печеночная энцефалопатия развивается в период от 5 до 24 недель после появления желтухи, выживаемость также низкая (10–20%), несмотря на то, что реже отмечается отек мозга и менее выражены признаки нарушения функции печени. В условиях отсутствия ортотопической трансплантации печени (ОТП) летальность при фульминантной форме гепатита любой этиологии достигает 80–90%.

ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

Естественное течение хронической ВГВ-инфекции

Исследования по длительному наблюдению естественного течения хронического гепатита В показали, что после установления диагноза кумулятивная частота развития цирроза печени в ближайшие 5 лет составляет от 8 до 20%, его декомпенсации в последующие 5 лет — 20%, а вероятность выживаемости больного компенсированным циррозом в течение 5 лет — 80–86%. У пациентов с декомпенсированным ЦП прогноз выживаемости в течение 5 лет крайне неблагоприятен и составляет 14–35%. Ежегодная заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой у больных с установленным диагнозом цирроза в исходе ХГВ составляет 2–5% и различается в ряде географических регионов.

Течение и исходы заболевания печени, вызванного инфицированием вирусом гепатита В, во многом определены взаимоотношениями иммунной системы организма человека и вируса. В ходе естественного течения хронической ВГВ-инфекции выделяют несколько фаз, не обязательно последовательно сменяющих друг друга. Фазы заболевания характеризуются присутствием или отсутствием в крови больного антигена вируса гепатита В — HBeAg (HBe-позитивный и HBe- негативный варианты хронического гепатита В), степенью активности АлАТ и уровнем виремии, а также гистологической картиной заболевания, при этом в зависимости от сочетания указанных признаков диагноз может быть сформулирован следующим образом: ХГВ, фаза иммунной толерантности; ХГВ, иммуноактивная фаза; неактивное носительство вируса гепатита В; ХГВ, фаза реактивации.

В течении ХГВ возможно как спонтанное, так и обусловленное лечением прекращение продукции HBeAg и вслед за этим появление в крови антител к нему (анти-HBe), что принято называть «сероконверсией по HBeAg». Спонтанная или обусловленная лечением сероконверсия по HBeAg обычно сопровождается снижением уровня ДНК ВГВ до минимальных значений вплоть до неопределяемого уровня; нормализацией активности АлАТ и АсАТ; значительным гистологическим улучшением — уменьшением степени некровоспалительных изменений (если пациент находился в иммуноактивной фазе HBe-позитивного гепатита В). Спонтанное прекращение активной репликации вируса, сопровождающееся сероконверсией по HBeAg, происходит с частотой 5–20% в год, преимущественно у молодых людей до 30 лет. Снижение вирусной нагрузки ниже 2000 МЕ/мл, а также активности гепатита до минимальной степени позволяет считать пациента неактивным носителем вируса гепатита В. Исчезновение HBsAg и сероконверсия с наличием анти-HBs в крови может происходить спонтанно в 1–3% случаев в год, обычно после нескольких лет постоянно отрицательного теста на наличие в крови ДНК ВГВ.

Фаза иммунной толерантности

Фаза иммунной толерантности регистрируется, как правило, у молодых, инфицированных в детстве людей, продолжается в среднем до 20–30-летнего возраста, характеризуется отсутствием иммунного реагирования на инфекцию ВГВ; как следствие у таких лиц не регистрируется гистологическая активность гепатита, показатели АлАТ и АсАТ в норме, определяется очень высокий уровень виремии — 108 МЕ/мл и выше.

Иммуноактивная фаза, или стадия иммунного клиренса

Иммуноактивная фаза, или стадия иммунного клиренса, характеризуется клинико-лабораторной картиной гепатита различной степени гистологической активности, повышением активности АлАТ и АсАТ, высоким уровнем виремии (106–1010МЕ/мл) на фоне сохраняющегося HBeAg и отсутствием анти-HBe. В основе патогенеза этой стадии болезни лежит иммуноопосредованный лизис гепатоцитов, инфицированных ВГВ. Длительность фазы иммунного клиренса различна (от нескольких лет до десятилетий), что, в свою очередь, определяет риск развития ЦП: он тем выше, чем дольше длится данная фаза болезни. Диагноз формулируется как хронический HBeAg-позитивный гепатит В*.

Спонтанная сероконверсия по HBeAg и переход заболевания в фазу иммунного контроля или неактивного носительства ВГВ** регистрируется у 25–50% пациентов в возрасте до 40 лет.

У 10–30% инфицированных ВГВ после сероконверсии HBeAg сохраняются уровень виремии в диапазоне 103–106 МЕ/мл и повышенная активность АлАТ — развивается хронический HBeAg-негативный гепатит В***.

* Критериями диагноза неактивного носительства ВГВ являются: отсутствие HBeAg и наличие анти-HBe, нормальные показатели АлАТ и АсАТ, а также уровень

ДНК ВГВ в крови, как правило, менее 2000 МЕ/мл.

** Критериями диагноза HBeAg-негативного хронического гепатита B являются: отсутствие HBeAg и наличие антиHBe, повышенные значения АлАТ и АсАТ, уровень ДНК ВГВ более 2000 ME/мл, умеренная или высокая активность гепатита по данным гистологического исследования ткани печени.

*** Критериями диагноза HBeAg-негативного хронического гепатита B являются: отсутствие HBeAg и наличие анти-HBe, повышенные значения АлАТ и АсАТ, уровень ДНК ВГВ более 2000 ME/мл, умеренная или высокая активность гепатита по данным гистологического исследования ткани печени

Фаза реактивации

В условиях иммуносупрессии пациент из статуса неактивного носительства может перейти в фазу реактивации ВГВ-инфекции и в этой ситуации вновь будут выявляться признаки хронического HBeAg-негативного гепатита В с высоким уровнем виремии, повышенной АлАТ и гистологически подтвержденным активным гепатитом. В отдельных случаях возможна реверсия анти-HBe/HBeAg и диагноз больного будет вновь формулироваться как HBeAg-позитивный гепатит В [47].

Существует вариант ВГВ-инфекции, когда HBsAg не обнаруживается, однако в плазме крови и/или ткани печени может выявляться ДНК ВГВ. Такую ВГВ- инфекцию называют латентной. Следует отметить, что об истинно латентной ВГВ-инфекции можно говорить лишь в том случае, если HBsAg не определяется современными высокочувствительными лабораторными методами (с чувствительностью не ниже 0,01 МЕ/мл). Часто при латентной инфекции в крови могут выявляться анти-HBc, а уровень виремии (если вирус обнаруживается в крови), как правило, низкий (менее 200 МЕ/мл). Клиническое значение латентной ВГВ-инфекции пока окончательно не определено, изучаются онкогенный потенциал данного варианта, его роль в прогрессировании заболевания у больных с поражением печени другой этиологии (ВГС, алкоголь и т. д.), а также возможность передачи вируса при переливании крови или органном донорстве, спонтанной или вследствие иммуносупрессии реактивации ВГВ с развитием хронического гепатита В [50].

В настоящее время можно считать установленными следующие факты, имеющие значение для клинической практики:

• роль HBsAg как единственного и основного маркёра скрининга ВГВ-инфекции требует пересмотра [27];

• клиренс HBsAg и наличие анти-HBs в сыворотке крови не являются абсолютным признаком элиминации вируса из организма [48, 50];

• латентная ВГВ-инфекция может быть причиной развития посттрансфузионного гепатита и поражения печени у реципиентов донорских органов, поэтому для скрининга крови и донорских органов на наличие ВГВ одного только теста на HВsAg недостаточно, необходимо также исследование на наличие анти-HBc и использование высокочувствительных методов для выявления ДНК ВГВ [65];

• длительная иммуносупрессивная терапия может привести к активации латентной ВГВ-инфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита, поэтому перед началом такой терапии требуется тщательное вирусологическое обследование, а при выявлении латентной ВГВ-инфекции необходим постоянный мониторинг в ходе и после лечения уровня виремии (количественное определение ДНК ВГВ в сыворотке крови) и биохимических печеночных тестов — АлАТ, АсАТ, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ) и фракций билирубина [38, 62];

• не исключается онкогенный потенциал латентной ВГВ-инфекции, при ее наличии требуется регулярное наблюдение за больным (динамический УЗ-контроль и определение уровня a-фетопротеина не реже 1–2 раз в год) [55, 61].

В табл. 2 представлены основные лабораторные и морфологические характеристики, позволяющие диагностировать фазу течения хронической ВГВ-инфекции и вариант хронического гепатита В.

Таблица 2. Лабораторные показатели и морфологическая характеристика хронической ВГВ-инфекции в зависимости от фазы течения заболевания и HBeAg-статуса пациента

Фаза хронической ВГВ-инфекции	Активность АлАТ	Гистологическое исследование ткани печени	Уровень ДНК ВГВ, МЕ/мл	HBeAg
Иммунотолерантная фаза	Норма или минимально повышена	Минимальная активность гепатита или ее отсутствие, минимальный фиброз или его отсутствие	Высокий (108–1011)	+
HBeAg-позитивный ХГВ	Повышена	Степень активности гепатита выше минимальной с различной степенью выраженности фиброза	Высокий (106–1010)	+
HBeAg-негативный ХГВ	Повышена постоянно или носит волнообразный характер	Степень активности гепатита выше минимальной с различной степенью выраженности фиброза	Средний, часто волнообразный (103–108)	—
Неактивное носительство ВГВ	Норма	Минимальная активность гепатита или ее отсутствие, минимальный фиброз или его отсутствие	Низкий или не определяемый	—

Скрининг на гепатит В
 

Кому рекомендуется скрининговое обследование на гепатит В (А-I)

Обследование на гепатит В рекомендуется лицам, имеющим повышенный риск заражения парентеральными вирусными гепатитами (группы риска); лицам, которые могут стать источником инфекции для других (в силу выполнения своих профессиональных обязанностей или нахождения в условиях, способствующих передаче инфекции); лицам, относящимся к категориям, включенным в государственные скрининговые программы. Основным скрининговым маркёром гепатита В является HBsAg, для выявления которого следует использовать высокочувствительные диагностические тест-системы (рекомендуемая аналитическая чувствительность 0,01–0,1 МЕ/мл). Перечисленные группы регламентируются санитарно-эпидемиологическими правилами и другими документами по профилактике и эпидемиологическому надзору за гепатитом В [9, 11, 21, 32]. В эти группы входят:

1. Беременные женщины (в I и III триместрах беременности).

2. Реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей (при подозрении на гепатит В и в течение 6 месяцев с момента трансфузии или трансплантации).

3. Персонал медицинских организаций (при приеме на работу и далее 1 раз в год, дополнительно — по показаниям).

4. Пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии (при поступлении и при необходимости по клиническим и эпидемиологическим показаниям).

5. Пациенты перед выполнением плановых хирургических вмешательств, перед проведением химиотерапии (не ранее 30 дней до поступления или начала процедур).

6. Больные с хроническими заболеваниями, в том числе с поражением печени (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, дополнительно — по показаниям).

7. Пациенты наркологических и кожно-венерологических диспансеров, кабинетов, стационаров, исключая больных дерматомикозами и чесоткой (при постановке на учет и далее не реже 1 раза в год, дополнительно — по показаниям).

8. Опекаемые и персонал учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых (при поступлении и далее не реже 1 раза в год, дополнительно — по показаниям).

9. Контактные лица в очагах гепатита В (острой и хронических форм) — не реже 1 раза в год; через 6 месяцев после разобщения или выздоровления (смерти) больного.

10. Лица, относящиеся к группам риска по заражению ВГВ (при выявлении факторов риска):

– потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры;

– лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры;

– мужчины, практикующие секс с мужчинами;

– лица с большим количеством случайных половых партнеров.

11. Лица, находящиеся в местах лишения свободы (при поступлении в учреждение, дополнительно — по показаниям).

12. Доноры крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы (при каждой донации или каждом заборе донорского материала).

13. Дети, рожденные от инфицированных ВГВ матерей (при рождении, в возрасте 3, 6 и 12 месяцев и далее до 3 лет 1 раз в год).

14. Больные с иммунодефицитом (пациенты с онкологическими заболеваниями, лица, получающие лечение иммунодепрессантами и др.).

15. Пациенты с заболеваниями печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования).

Лабораторная диагностика гепатита В

С целью выявления лиц, инфицированных вирусом гепатита В, и дальнейшей диагностики заболевания используется ряд лабораторных методов исследования [9, 67].

Иммунохимические методы

Иммунохимические методы (иммуноферментный анализ — ИФА, иммунохемилюминесцентный анализ и др.) позволяют выявлять и в ряде случаев определять концентрацию некоторых антигенов ВГВ (HBsAg, HBeAg) и антител к антигенам ВГВ и ВГD (анти-HBs, анти-HBe, анти-HBc IgG, анти-HBc IgM, анти-ВГD IgG, анти-ВГD IgM) в сыворотке или плазме крови. Методы выявления антител в сыворотке крови иногда называют серологическими.

HBsAg (поверхностный антиген ВГВ) — основной маркёр, используемый для скрининга определенных групп населения с целью выявления лиц, инфицированных ВГВ (см. раздел «Скрининг на гепатит В»). Обнаруживается в сыворотке крови через 4–6 недель от момента инфицирования. Выявление в течение более 6 месяцев свидетельствует о формировании хронической инфекции. HBsAg не выявляется при скрытых (латентных) формах ГВ, однако частота таких форм невелика. Сообщалось о кратковременном (2–3 недели) выявлении HBsAg после вакцинации [42, 49].

Определение концентрации HBsAg

В последние годы стало доступным измерение концентрации HBsAg в сыворотке крови. Было показано, что определение уровня HBsAg может использоваться как дополнительный критерий при дифференциальной диагностике ХГВ и неактивного носительства ВГВ: концентрация HBsAg ниже 1000 МЕ/мл с большей вероятностью свидетельствует в пользу неактивного носительства вируса, хотя иногда может наблюдаться и при ХГВ [24]. Кроме того, этот показатель в ряде

случаев может применяться при мониторинге противовирусной терапии ХГВ с целью прогнозирования ее эффективности (см. раздел «Лечение хронического гепатита В»).

Анти-HBs — антитела к поверхностному антигену ВГВ. Как правило, выявляются у больных, перенесших инфекцию, и у лиц, которым проведена вакцинация от гепатита В. Определение концентрации анти-HBs используется для оценки напряженности поствакцинального иммунитета. Защитным является уровень антител выше 10 мМЕ/л. При концентрации ниже этого значения рекомендуется ревакцинация.

Aнти-HBc — антитела к белку нуклеокапсида ВГВ. Анти-HBc класса IgM являются маркёром ОГВ, однако могут выявляться и при обострении ХГВ, и при реактивации инфекции. Анти-HBс IgG — маркёр как перенесенной, так и хронической инфекции, сохраняются пожизненно и могут быть единственным серологическим маркёром латентной формы инфекции.

HBeAg — неструктурный белок ВГВ, косвенно указывающий на активную репликацию вируса. Является одним из ключевых маркёров при обследовании больных ХГВ, необходим для определения фазы течения инфекции (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный ХГВ) и контроля эффективности ПВТ (см. раздел «Лечение хронического гепатита В»).

Aнти-HBe — антитела к HBeAg, обнаруживаются в сыворотке крови после исчезновения HBeAg и продолжают персистировать многие годы. Сероконверсия по HBeAg является признаком благоприятного течения заболевания и свидетельствует о снижении активности вирусной репликации. Однако необходимо помнить, что встречаются мутантные штаммы ВГВ с нарушенным синтезом HBeAg. У пациентов, инфицированных такими штаммами, несмотря на наличие анти-HBе, может наблюдаться высокий уровень репликации вируса и неблагоприятное течение заболевания.

Анти-ВГD — антитела к дельта-антигену ВГD. Анти-ВГD класса IgM являются маркёром острой инфекции. При коинфекции обнаруживаются отсроченно (через 2–4 недели после появления клинических признаков ОГВ) и циркулируют в крови в течение 3–4 месяцев. При суперинфекции выявляются уже к началу острого периода заболевания и могут циркулировать длительное время. Анти-ВГD IgG — маркёр как перенесенной, так и хронической инфекции ВГD. Наиболее частые варианты сочетания маркёров ВГВ при различных формах ГВ и в разные фазы хронической инфекции представлены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты лабораторных исследований при различных вариантах инфекции, вызванной ВГВ

Маркёр	ОГВ	Перенесенный ГВ	Иммунитет после вакцинации	Фаза иммунной толерантности	ХГВ, HBeAg- позитивный	ХГВ, HBeAg- негативный	Носительство ВГВ	Латентная ВГВ- инфекция
HBsAg	+	—	—	+	+	+	+	—
Анти-HBs	—	+	+	—	—	—	—	—
Aнти-HBc IgG	-/+	+	—	+	+	+	+	+/-
Aнти-HBc IgM	+	—	—	—	—	—	—	—
HBеAg	+/-	—	—	+	+	—	—	—
Aнти-HBе	-/+	+	—	—	—	+	+	—
ДНК ВГВ	+	—	—	+++	++	+	+/-	+/-

Молекулярно-биологические методы

Молекулярно-биологические методы (полимеразная цепная реакция — ПЦР, ПЦР в реальном времени, обратная гибридизация с зондами, прямое секвенирование и др.) позволяют выявлять ДНК ВГВ и РНК ВГD (в плазме крови или ткани печени), определять концентрацию ДНК ВГВ и РНК ВГD в плазме крови (вирусную нагрузку) и генотип ВГВ, обнаруживать мутации в геноме ВГВ, связанные с устойчивостью вируса к противовирусным препаратам.

Обнаружение ДНК ВГВ (качественное исследование)

ДНК ВГВ начинает обнаруживаться в крови в среднем через месяц после инфицирования и является первым диагностическим маркёром ГВ, опережая появление HBsAg на 10–20 дней [23]. Исследование на ДНК ВГВ позволяет проводить раннюю диагностику ОГВ, выявлять скрытые (латентные) формы гепатита и мутантные по HBsAg штаммы вируса. Кроме того, качественное исследование на ДНК ВГВ проводится для оценки вирусологического ответа при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов (см. табл. 2, 3). Для мониторинга эффективности ПВТ необходимо использовать высокочувствительные (ультрачувствительные) тесты, аналитическая чувствительность которых составляет не менее 20 МЕ/мл [9].

Качественное исследование на ДНК ВГВ проводится:

• контактным лицам в очаге ГВ;

• донорам крови, органов и тканей;

• больным с признаками хронического гепатита неуточненной этиологии;

• больным с подозрением на латентную форму ГВ;

• лицам, у которых выявляются анти-HBc при отсутствии HBsAg, перед проведением и в процессе иммуносупрессивной терапии (каждые 1–3 месяца);

• больным ХГВ во время лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов.

Количественное определение ДНК ВГВ

Вирусная нагрузка измеряется в международных единицах на мл (МЕ/мл). Соотношение между ранее использовавшимися единицами (копиями) и МЕ в тест-системах разных производителей может быть различным — от 1,5 до 8 (при отсутствии данных о коэффициенте принято использовать усредненное значение 5, т. е. 1 МЕ = 5 копий). Большинство современных тестов для количественного определения ДНК ВГВ основано на ПЦР в реальном времени и имеет широкий линейный диапазон измерений — от 5–200 МЕ/мл до 10⁸–10⁹ МЕ/мл [9].

Количественное определение ДНК ВГВ является принципиально важным условием обследования всех больных ХГВ. Этот анализ используется для уточнения фазы течения заболевания (ХГВ, неактивное носительство ВГВ), а также для мониторинга эффективности противовирусного лечения (см. табл. 11).

Определение генотипа вируса гепатита В

Выделяют 10 генотипов ВГВ, которые обозначаются латинскими буквами от A до J. Для каждого генотипа характерны определенные географические и этнические особенности распространенности. В Российской Федерации наиболее часто встречаются генотипы D и А, которые выявляются ориентировочно в 90 и 10% случаев соответственно. В некоторых регионах РФ доля генотипа А может быть значительно выше, например Республике Саха (Якутии) — до 50%, Кабардино-Балкарской Республике — более 30%. Генотип С является эндемичным для коренного населения Чукотского АО, где его доля достигает 25%. В остальных регионах РФ крайне редко регистрируются единичные и, как правило, завозные случаи инфекции, вызванные генотипом С ВГВ [9, 12, 30].

Клиническое течение и исход ХГВ могут зависеть от генотипа ВГВ. ХГВ, вызванный вирусом генотипов С и D, имеет больший риск прогрессирования, чем вызванный генотипом А [46]. Было показано, что частота ремиссии после сероконверсии по HBeAg, а также спонтанной элиминации HBsAg выше у пациентов с генотипом А по сравнению с генотипами C и D [60, 73].

Генотип ВГВ является фактором, от которого может зависеть эффективность противовирусной терапии. При лечении препаратами пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) HBeAg-позитивных больных ХГВ наблюдается более высокая частота сероконверсии по HBeAg у пациентов с генотипом А, чем у пациентов с генотипами C и D [25, 33, 41, 43]. У HBeAg-негативных пациентов с генотипом D снижение концентрации ДНК ВГВ менее чем в 100 раз при отсутствии какого-либо снижения концентрации HBsAg на 12-й неделе лечения ПЭГ-ИФН свидетельствует о низкой вероятности ответа на ПВТ [58, 59]. Выявлено, что генотип ВГВ не влияет на вирусологический ответ при использовании аналогов нуклеозидов и нуклеотидов [70].

Определение генотипа ВГВ пока не вошло в рутинную практику, однако становится все более доступным. В настоящее время в РФ уже имеются зарегистрированные диагностические тест-системы для генотипирования ВГВ на основе ПЦР в реальном времени. Учитывая имеющиеся данные, определение генотипа ВГВ может быть рекомендовано при планировании противовирусного лечения препаратами ПЭГ-ИФН [9].

Определение мутаций устойчивости ВГВ к противовирусным препаратам

Лекарственная устойчивость (резистентность) — природная или приобретенная способность возбудителя болезни сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов ингибируют РНК-зависимую ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) ВГВ, встраиваясь в вирусный геном в процессе обратной транскрипции, и таким образом подавляют вирусную репликацию. При возникновении некоторых точечных мутаций в гене полимеразы ВГВ (мутаций устойчивости) аналоги нуклеозидов/нуклеотидов теряют способность встраиваться в растущую цепь ДНК вследствие конформационного изменения локуса связывания фермента.

Мутации устойчивости обозначаются номером позиции аминокислоты в домене обратной транскриптазы, причем аминокислота дикого типа указывается слева от номера, а вариант мутации устойчивости — справа. Например, M204I — замена метионина (М), аминокислоты дикого типа, в 204 положении домена обратной транскриптазы на аминокислоту изолейцин (I), наличие которой в данной позиции связано с возникновением мутации лекарственной устойчивости [9]. Наиболее хорошо изученные мутации устойчивости и их влияние на чувствительность вируса к противовирусным препаратам приведены в табл. 4.

Риск развития резистентности значительно отличается для разных препаратов (см. раздел «Лечение хронического гепатита В»). Перед началом ПВТ исследование на наличие мутаций резистентности рекомендуется только в случае, если пациент ранее уже получал препараты из группы аналогов нуклеозидов или нуклеотидов и лечение оказалось неэффективным или было прервано по другим причинам. В ходе противовирусного лечения данное исследование рекомендуется, если наблюдаются признаки первичной резистентности или вирусологического прорыва (см. табл. 11).

Таблица 4. Мутации устойчивости и чувствительность ВГВ к противовирусным препаратам [32, 45]

Вариант мутаций в геноме ВГВ	Степень чувствительности к препарату
ламивудин	телбивудин	энтекавир	адефовир	тенофовир
M204I/V	R	R	I	S	S
N236T	S	S	S	R	I
A181T/V	R	R	S	R	I
A181T/V+N236T	R	R	S	R	R
L180+M204I/V±I169T±V173L±M250V	R	R	R	S	S
L180M+M204I/V±T184G±S202I/G	R	R	R	S	S

Примечание. S — вирус чувствителен к препарату, R — вирус устойчив к препарату, I — чувствительность вируса к препарату снижена, возможно возникновение устойчивости.

Лечение

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ГЕПАТИТОМ В 

Лечение при остром гепатите В проводится в условиях инфекционного стационара, госпитализация больного обязательна [11].

В связи с тем что 90–95% больных острым гепатитом В выздоравливают, необходимость специфического противовирусного лечения у подавляющего большинства из них отсутствует [19]. Однако при тяжелой форме болезни с развитием печеночной комы могут быть использованы аналоги нуклеозидов. Основанием для такой стратегии могут являться имеющиеся, хотя и немногочисленные, данные о применении аналогов нуклеозидов/нуклеотидов. Лечение проводится одним из указанных препаратов в стандартной дозе 1 раз в сутки внутрь ежедневно: ламивудин (100 мг), энтекавир (0,5 мг), телбивудин (600 мг), тенофовир (300 мг) [32, 47].

Длительность курса лечения точно не определена, однако рекомендуется проводить противовирусную терапию (ПВТ) не менее 3 месяцев после сероконверсии к анти-HBs или, по крайней мере, 12 месяцев после HBe-сероконверсии в отсутствие потери HBsAg (B2). Если пациент направляется на трансплантацию печени, то риск инфицирования трансплантата уменьшается при снижении уровня вирусной нагрузки независимо от статуса по HBsAg.

Применение интерферона (ИФН) в случае фульминантного течения ОГВ противопоказано.

При выраженном диспептическом синдроме, нарастании интоксикации, развитии холестатичекого синдрома проводится инфузионная терапия с использованием растворов глюкозы и солевых растворов, объем, кратность введения и длительность применения которых определяются тяжестью состояния больного.

С целью деконтаминации кишечника и профилактики развития бактериальных осложнений назначают антибиотики широкого спектра действия.

В случае обнаружения холестатического синдрома для уменьшения зуда кожи назначают урсодезоксихолевую кислоту (8–10 мг на 1 кг массы тела в сутки), адеметионин (400–800 мг/сут внутривенно или внутримышечно, для поддерживающей терапии внутрь 800–1600 мг/сут), проводится витаминотерапия — витамин А и витамин Е (аевит по 1 капсуле 2 раза в день).

При тяжелом течении болезни с развитием печеночной комы должен рассматриваться вопрос о выполнении неотложной ОТП, поскольку проведение этой операции позволяет увеличить выживаемость больных с 15% (без трансплантации) до 60–80%. Больной должен находиться в отделении интенсивной терапии, показаны постельный режим, предпочтительно (если возможно) энтеральное питание, которое при ухудшении состояния может быть заменено парентеральным. Следует избегать значительного ограничения белков, в ежедневный рацион включается около 60 г белка, вводятся сбалансированные аминокислотные смеси. Важно следить за полноценным опорожнением кишечника, при отсутствии самостоятельного стула рекомендуются очистительные клизмы.

Кроме того, на ранних стадиях печеночной энцефалопатии назначается лактулоза по 30 мл 3–4 раза в день. Вводится витамин К (3,0 мл 1% раствора викасола внутримышечно 1 раз в сутки). Для профилактики генерализации бактериальной или грибковой инфекции, сепсиса назначают антибиотики широкого спектра действия (например, ампициллин по 1,0 г 4 раза в день внутримышечно, цефалоспорины III–IV поколения, фторхинолоны, карбапенемы и др.), противогрибковые препараты. Поддерживающая терапия основывается на мониторинге состояния больного, наблюдении за появлением неврологических симптомов, свидетельствующих о повышении внутричерепного давления, за гемодинамикой, функцией почек, уровнем глюкозы, электролитов, показателями кислотно-щелочного равновесия и пр. При появлении симптомов отека мозга необходимо провести интубацию трахеи для перевода больного в режим искусственной вентиляции легких (ИВЛ), приподнять головной конец кровати на 30°. Для седации используют пропофол.

При нарастании симптомов, указывающих на развитие внутричерепной гипертензии (гипертензия, брадикардия, нарушение дыхания, расширение зрачков и пр.) показано внутривенное введение маннитола из расчета 0,5–1,0 г/кг массы тела, при необходимости повторно. Снижению внутричерепного давления могут способствовать ИВЛ в режиме гипервентиляции (однако этот эффект кратковременен), применение барбитуратов (тиопентал или фенобарбитал), гипотермии.

Для достижения мочегонного эффекта используются антагонисты альдостерона (верошпирон 100–150 мг/сут). Психомоторое возбуждение может быть купировано низкими дозами бензодиазепинов (диазепам внутримышечно 2–5 мл 0,5% раствора), вводится натрия оксибутират в виде 20% раствора внутривенно медленно в дозе 70–120 мг/кг в сутки. Для лечения печеночной энцефалопатии показан L-орнитин-Lаспартат 20 г/сут, который предварительно разводят в 500 мл инфузионного раствора (максимальная скорость инфузии 5 г/ч, возможно повышение дозы до 40 г/сут).

В настоящее время считается, что кортикостероиды, которые часто использовались для предупреждения и лечения внутричерепной гипертензии с развитием отека мозга, не способствуют повышению выживаемости пациентов с острой печеночной недостаточностью.

Поскольку больные с фульминантным течением гепатита имеют высокий риск развития желудочно-кишечных кровотечений, необходимо в комплекс лечебных мероприятий включать блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторы протонной помпы.

При наличии глубоких изменений в коагулограмме, развитии выраженного геморрагического синдрома, кровотечений различной локализации показаны трансфузии свежезамороженной плазмы, введение этамзилата натрия (2,0 мл 3 раза в сутки внутривенно), для угнетения фибринолиза назначают ингибиторы протеаз (гордокс, трасилол, контрикал), способствующие также снижению цитолиза гепатоцитов и уменьшению геморрагического синдрома.

Поддержание адекватного внутрисосудистого объема — важный этап в комплексной терапии больных с острой печеночной недостаточностью — осуществляется при помощи инфузий коллоидных и кристаллоидных растворов, трансфузий 20% раствора альбумина. Гемодинамические сдвиги могут быть корректированы введением допамина, адреналина.

Следует поддерживать метаболический гомеостаз, корригируя часто развивающиеся ацидоз, алкалоз, гипогликемию, снижение уровня фосфатов, магния и калия.

Фульминантное течение вирусных гепатитов может приводить к развитию полиорганной недостаточности, нередко — почечной недостаточности, что делает необходимым использование гемодиализа, плазмафереза. Предпринимались попытки использования биоискусственных систем с применением гепатоцитов человека или животных для выполнения экстракорпоральной детоксикации или замещения белково-синтетической функции печени; в небольших рандомизированных исследованиях было зарегистрировано повышение выживаемости пациентов при подострой печеночной недостаточности, однако FDA (Food and Drug Administration) рекомендует проведение дальнейших исследований в этой области. Большие надежды возлагали на проведение альбуминового диализа при помощи системы MARS (Molecular Adsorbent Recycling System), которая позволяет через полупроницаемую мембрану удалить из кровотока токсичные субстанции, в избытке накапливающиеся в организме больного с печеночно-клеточной недостаточностью. Но доказательств того, что имеющиеся в настоящее время искусственные системы поддержки печени надежно снижают летальность, не было получено, в связи с чем они не рекомендуются для использования вне клинических испытаний, их будущее в лечении острой печеночной недостаточности остается неясным [44].

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 

Основная цель лечения хронического гепатита В — профилактика прогрессирующего поражения печени с развитием ЦП и ГЦК, что возможно при условии стойкого подавления репликативной активности вируса и означает исчезновение ДНК ВГВ из сыворотки крови. В настоящее время среди суррогатных маркёров эффективности лечения также рассматривают нормализацию АлАТ и АсАТ, улучшение гистологической картины, клиренс или сероконверсию HBeAg (для HBeAg-позитивных больных) — см. табл. 11 [32].

Препараты, которые используются для лечения хронического гепатита В

Интерферон альфа представляет собой семейство различных низкомолекулярных белков, которые синтезируются фибробластами, эпителиальными клетками, гепатоцитами, дендритными клетками, B-лимфоцитами, моноцитами в ответ на вирусную и антигенную стимуляцию. Интерферон альфа связывается со специфическими мембранными рецепторами на поверхности клеток и индуцирует продукцию большого числа белков (фермента 2′5′-олигоаденилатсинтетазы, протеинкиназы, белка Mx и некоторых других), оказывающих непосредственное ингибирующее влияние на репликацию вирусов. Препарат характеризуется широким спектром нежелательных явлений, которые встречаются с различной частотой и, как правило, обратимы после прекращения лечения. Противопоказаниями являются декомпенсированный ЦП (альбумин <35 г/дл, билирубин >35 мкмоль/л, ПТИ <70%), выраженные психические нарушения, тяжелые заболевания сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, беременность.

Стандартный интерферон альфа вводят подкожно в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД 3 раза в неделю. Рекомендованная продолжительность лечения при HBeAg-позитивном ХГВ 16–24 недели, при HBeAg-негативном — не менее 48 недель [47].

ПЭГ-ИФН альфа2а применяется в дозе 180 мкг, ПЭГ-ИФН альфа2b дозируется по массе тела пациента — 1,5 мг/кг; инъекции выполняются один раз в неделю в течение 48 недель. Основные предикторы ответа на терапию интерфероном альфа — исходно высокая активность АлАТ, низкий уровень виремии, генотип вируса А или В, отсутствие цирроза.

Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов. Механизм действия этих препаратов основан главным образом на структурном сходстве с естественными нуклеозидами/нуклеотидами (ложные медиаторы), что позволяет им встраиваться в синтезируемую вирусом при своем размножении цепь РНК или ДНК и блокировать дальнейшее построение молекулы вируса. Препараты назначаются внутрь (1 таблетка в сутки).

Ламивудин (аналог цитидина) применяется в дозе 100 мг/сут. Для реализации противовирусного эффекта требуется внутриклеточное фосфорилирование неактивной формы ламивудина в трифосфат. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (максимальная сывороточная концентрация достигается через 0,5–1,5 ч) и обладает хорошей биодоступностью (более 80%). Свыше 70% ламивудина выводится в неизменном виде с мочой в течение суток после приема внутрь, поэтому больным с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (табл. 5).

В настоящее время ламивудин не рассматривается в качестве препарата первой линии терапии из-за способности вызывать мутации резистентности вируса к нему с дальнейшим снижением эффективности лечения и необходимости перевода больного на другой препарат.

Таблица 5. Режим дозирования ламивудина у больных с нарушением азотовыделительной функции почек

Клиренс креатинина, мл/мин	Рекомендуемая доза, мг/сут
>50	100
30–49	100 — первая, затем 50
15–29	35 — первая, затем 25
5–14	35 — первая, затем 15
<5	35 — первая, затем 10

Энтекавир (нуклеозидный аналог гуанозина) применяют в дозах 0,5 мг/сут (для первичных больных) и 1 мг/сут (для больных с резистентностью к ламивудину и больных с декомпенсированным ЦП). Рекомендуют принимать натощак, особенно пациентам с исходной резистентностью к ламивудину. Выводится из организма преимущественно почками, поэтому у больных с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы в зависимости от скорости клубочковой фильтрации, оцениваемой по клиренсу креатинина (табл. 6).

Таблица 6. Дозировка энтекавира в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина, мл/мин	Первичные больные	Больные с исходной резистентностью к ламивудину
>50	0,5 мг 1 раз в сутки	1 мг 1 раз в сутки
30–<50	0,5 мг каждые 48 часов	1 мг каждые 48 часов
10–<30	0,5 мг каждые 72 часа	1 мг каждые 72 часа
<10, гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ	0,5 мг каждые 5–7 дней	1 мг каждые 5–7 дней

*Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.
 

Телбивудин (нуклеозидный аналог тимидина) применяют в дозе 600 мг/сут. У пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (табл. 7).

Таблица 7. Режим дозирования телбивудина в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина, мл/мин	Рекомендуемая доза, мг/сут
>50	600
30–49	400
<30	200
Диализ	200 после диализа

Тенофовир (нуклеотидный аналог аденина) назначают в дозе 300 мг/сут. У больных с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (табл. 8), у всех пациентов до начала терапии и, если на то имеются клинические показания, во время ее проведения рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина. У больных с риском развития нарушения функции почек следует проводить регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и концентрации фосфора в сыворотке крови. Тенофовир не следует использовать одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами или в случае недавнего использования препаратов подобного рода. Безопасность и эффективность его применения у лиц с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин не определены, и поэтому следует оценивать соотношение потенциальной пользы от терапии тенофовиром и возможного риска токсического воздействия на почки. Если все же есть необходимость использования препарата, то требуется коррекция интервалов между приемами. У таких больных следует вести тщательное наблюдение за функцией почек.

Таблица 8. Режим дозирования тенофовира в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина, мл/мин	Рекомендуемая доза
>50	300 мг/сут
30–49	300 мг каждые 48 часов
10–29	Препарат назначать не рекомендуется, включая пациентов, которым необходим гемодиализ

Целью противовирусной терапии является стойкое подавление вирусной репликации. Следующие за этим биохимическая ремиссия и гистологическое улучшение предупреждают развитие последствий заболевания (ЦП, ГЦК).

Как для HBeAg-позитивных, так и для HBeAg-негативных пациентов идеальной целью ПВТ служит клиренс HBsAg с/без сероконверсии в анти-HBs, что сопровождается полной ремиссией ХГВ и улучшением долговременного прогноза (А1). Однако следует отметить, что клиренс HBsAg — редко достижимая конечная точка терапии хронического гепатита В. Более реалистичной целью служит стойкая вирусологическая ремиссия.

Индукция устойчивого вирусологического, биохимического и серологического (сероконверсия HBeAg у HBeAg-позитивных пациентов) ответов в результате лечения у HBeAg-негативных пациентов (как HBeAg-позитивных на старте терапии с продолжительной по времени анти-HBe сероконверсией, так и исходно HBeAg-негативных) — основная цель терапии, поскольку ассоциируется с улучшением прогноза (А1).

Продолжительная вирусологическая ремиссия (неопределяемая чувствительной тест-системой ДНК ВГВ в крови) на фоне длительной ПВТ у HBeAg-позитивных пациентов, не достигших анти-НВе-сероконверсии, и у HBeAg-негативных пациентов служит наиболее удовлетворительным результатом лечения (А1).

Обследование пациента перед началом противовирусного лечения

Перед началом противовирусной терапии пациент должен быть обследован с обязательным определением тяжести поражения печени. Более того, все его родственники первой линии и его сексуальные партнеры должны быть обследованы на наличие маркёров ВГВ-инфекции (HBsAg, анти-HBc, анти-HBs) и вакцинированы, если перечисленные маркёры у них не определяются.

Обследование пациента для оценки тяжести повреждения печени должно включать:

– клинический анализ крови с обязательным подсчетом тромбоцитов и лейкоцитарной формулы;

– биохимические тесты: АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ, билирубин и его фракции, альбумин и глобулины;

– определение протромбинового времени (ПВ) или МНО;

– определение уровня α-фетопротеина;

– УЗИ брюшной полости.

Надо помнить, что на стадии гепатита активность АлАТ, как правило, выше активности АсАТ, при прогрессировании заболевания в цирроз это соотношение может меняться. Также в пользу развития ЦП обычно свидетельствуют уменьшение числа тромбоцитов, снижение концентрации сывороточного альбумина, повышение уровня гамма-глобулинов, удлинение ПВ или увеличение МНО.

Качественное и количественное определение ДНК ВГВ необходимо для диагностики ХГВ, принятия решения о назначении лечения и его последующего мониторирования (см Диагностика).

Перед началом противовирусной терапии у пациента необходимо устранить другие причины хронического повреждения печени: исследовать маркёры вирусов гепатита С, D, ВИЧ; исключить алкогольное, аутоиммунное повреждение печени, метаболические заболевания (стеатоз, стеатогепатит) и т. д. Целесообразно исследовать антитела к вирусу гепатита А и в случае их отсутствия провести вакцинацию против гепатита А.

Для определения степени некровоспалительной активности и стадии фиброза рекомендуется проведение биопсии печени, что оказывает принципиальное влияние на решение о необходимости противовирусного лечения. Альтернативой биопсии могут служить неинвазивные методы определения фиброза.

Гистологическая (биопсия печени) и неинвазивная диагностика фиброза при хроническом гепатите В

Морфологическая оценка гепатита В проводится по результатам пункционной биопсии печени (ПБП). Этот метод дает возможность установить степень выраженности фибротических и некровоспалительных изменений органа. Полученные данные легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. Исследование проводится в динамике с целью определения прогрессирования поражения печени при ХГВ. ПБП позволяет оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т. д.) в патологический процесс и их влияние на течение болезни и эффективность лечения [6, 16, 20]. Необходимо помнить ряд ограничений при проведении биопсии, в частности, имеют значение опыт врача, осуществляющего пункцию, и морфолога, оценивающего выявленные изменения, малый объем образцов ткани печени, инвазивность процедуры и дискомфорт для пациентов, риск развития осложнений. ПБП, являясь «золотым стандартом» диагностики ХГВ, требует строгого соблюдения правил ее выполнения в условиях специализированных отделений (требования к проведению процедуры подробно описаны в опубликованных ранее «Рекомендациях по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С» [20].

Морфологическая оценка хронического гепатита В

В этих целях применяются полуколичественные шкалы описания степени некровоспалительных изменений и стадии фиброза в ткани печени — Knodell, Ishak, METAVIR и пр. (табл. 9, 10) [6, 16, 20, 37].

Неинвазивная диагностика фиброза. В исследованиях, проведенных за рубежом и в России, подтверждена диагностическая точность эластографии (эластометрии) и лабораторных тестов крови — ФиброТест и ФиброМетр V в неинвазивной оценке стадий фиброза печени при хроническом гепатите В [6, 13, 14, 15, 20]. Комбинация эластометрии и лабораторных тестов повышает точность оценки стадии фиброза.

Эластометрия (как правило, проводится на аппарате «FibroScan») позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа. Применение эластометрии возможно на всех стадиях фиброза (F0–F4).

К преимуществам метода относятся:

• неинвазивность;

• воспроизводимость;

• больший, чем при биопсии (в 100–200 раз), оцениваемый объем ткани печени;

• быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин);

• немедленный ответ;

• оценка эффективности терапии;

• возможность обследования детей.

Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях:

– избыточной массы тела (ИМТ>35 кг/м2);

– выраженного стеатоза печени;

– высокой биохимической активности (АлАТ/АсАТ выше верхнего лимита нормы в 3 и более раз).

Критерии успешного результата исследования:

• интерквартильный коэффициент — не более 30% показателя эластичности;

• не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования;

• не менее 60% успешных измерений.

ФиброТест (компонент диагностической панели Фибро-АктиТест и ФиброМакс) включает 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей: альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипо-протеин А1, ГГТП и общий билирубин, которые позволяют оценивать выраженность фиброза посредством дискриминантной функции. С помощью данного теста можно дифференцировать фиброз (Fl–F3) от цирроза печени (F4).

Интерпретация результатов ФиброТеста затруднена в случаях:

– острого гепатита В;

– внепеченочного холестаза (рак поджелудочной железы, холедохолитиаз);

– острого гемолиза;

– доброкачественной гипербилирубинемии;

– острого воспалительного заболевания;

– после трансплантации печени.

ФиброМетр V (компонент диагностической панели ФиброМетр) включает 5 показателей биохимического и клинического анализов крови — альфа-2-макроглобулин, ГГТП, мочевина, ПТИ (%), тромбоциты, дающих возможность оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. Указанный тест позволяет дифференцировать умеренный фиброз (Fl–F2) от выраженного фиброза (F3) и от цирроза печени (F4).

Интерпретация результатов ФиброМетра V затруднена в случаях:

– детского возраста (до 18 лет);

– острого гепатита любой этиологии;

– почечной недостаточности;

– беременности.

Таблица 9. Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита

Гистологический диагноз ХГ	METAVIR	Knodell (IV)	Ishak
Минимальная активность	А1	0–3	0–3
Слабовыраженная активность	А1	4–5	4–6
Умеренная активность	А2	6–9	7–9
Выраженная активность	А3	10–12	10–15
Выраженная активность с мостовидными некрозами	А3	13–18	16–18

Таблица 10. Морфологическая диагностика стадии заболевания печени (выраженности фиброза)

Гистологический диагноз ХГ	METAVIR	Knodell (IV)	Ishak
Нет фиброза	F0	0	0
Портальный фиброз: нескольких портальных трактов большинства портальных трактов	Fl Fl	1 1	1 2
Несколько мостовидных фиброзных септ	F2	3	3
Много мостовидных фиброзных септ	F3	3	4
Неполный цирроз	F4	4	5
Полностью сформировавшийся цирроз	F4	4	6

Примечание. В последние годы для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR.
 

Критерии эффективности лечения

Как уже упоминалось выше, критериями эффективности противовирусной терапии служат различные варианты ответа: биохимический, серологический, вирусологический и гистологический. Они используются в определенных временных промежутках как в период лечения, так после его окончания. Определение вирусологического ответа несколько отличается в зависимости от этапа ПВТ и используемых препаратов (препараты ИФН или аналоги нуклезидов/нуклеотидов) — табл. 11.

Прекращение терапии аналогами нуклеозидов/нуклеотидов в клинической практике встречается не часто, тем не менее это возможно в тех случаях, когда достигается устойчивый вирусологический ответ (УВО): аналогично ответу на ИФН его можно определить как снижение уровня ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл, что сохраняется не менее 12 месяцев после прекращения лечения.

Показания к противовирусной терапии

Показания к противовирусному лечению одинаковы как для HBeAg-позитивных, так и для HBeAg-негативных больных ХГВ и основываются на результатах исследования трех основных параметров — уровня вирусной нагрузки, активности АлАТ и тяжести поражения печени.

Лечение рекомендуется при повышении значений АлАТ, уровне виремии >2000 МЕ/мл и индексе гистологической активности или фиброза >1 балла по шкале METAVIR. Если пациент соответствует критериям лечения по уровню вирусной нагрузки и гистологической активности, то оно может быть начато и при нормальных показателях АлАТ. При назначении терапии следует учитывать возраст пациента, его общее состояние, наследственность по ГЦК, внепеченочные проявления ХГВ.

У больных циррозом назначать противовирусную терапию требуется при любом определяемом уровне виремии независимо от активности АлАТ. У больных с уровнем виремии <2000 МЕ/мл и активностью печеночного процесса необходимо исключить другую возможную причину поражения печени. Пациенты с  декомпенсированным циррозом и определяемым уровнем ДНК ВГВ нуждаются в незамедлительном начале лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Контроль над репликацией ДНК ВГВ в этих случаях может ассоциироваться со значительным улучшением клинического течения заболевания.

Выполнение биопсии печени и назначение противовирусной терапии необходимо отдельно рассматривать в следующих клинических ситуациях:

1. Иммунотолерантные пациенты.
В этой группе HBeAg-позитивные больные в возрасте до 30 лет с постоянно нормальным уровнем АлАТ и высокой вирусной нагрузкой, без признаков заболевания печени, отягощенной наследственности по циррозу или ГЦК не нуждаются в немедленном выполнении биопсии или проведении ПВТ. По отношению к ним требуется динамическое наблюдение с повторным обследованием каждые 3–6 месяцев. Если возраст таких пациентов выше 30 лет и/или они имеют отягощенный анамнез по циррозу или ГЦК, то должна рассматриваться возможность выполнения биопсии и назначения лечения.

HBeAg-негативные пациенты с постоянно нормальным значением АлАТ (контроль последней выполняется в среднем 1 раз в 3 месяца в течение не менее года), с уровнем ДНК ВГВ выше 2000 МЕ/мл, но ниже 20 000 МЕ/мл, без очевидных признаков заболевания печени не нуждаются в незамедлительном проведении биопсии или лечения (В1). Этим лицам необходимо тщательное динамическое наблюдение с измерением АлАТ каждые 3 месяца и уровня ДНК ВГВ каждые 6–12 месяцев в течение не менее 3 лет (С1). После 3 лет наблюдения в отношении них применяются те же принципы, что и ко всем неактивным хроническим носителям ВГВ.

2. Пациенты с активным течением ХГВ.

В данной группе HBeAg-позитивные и HBeAg-негативные больные с АлАТ выше нормы в 2 раза и уровнем ДНК ВГВ выше 20 000 МЕ/мл могут начинать противовирусное лечение без проведения биопсии печени (В1). Биопсия или исследование печеночной ткани неинвазивными методами у этой категории лиц могут быть полезны для диагностики, но, как правило, полученный результат не влияет на решение о проведении терапии (В1).

Как было указано выше, для лечения ХГВ применяются препараты ИФН и аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, эффективность которых показана в табл. 12 и 13.

Таблица 11. Варианты ответа на противовирусную терапию

Вариант ответа	Определение
Биохимический ответ Устойчивый биохимический ответ	Нормализация активности АлАТ. Оценивается каждые 3 месяца в процессе лечения и после его окончания Нормальный уровень АлАТ в течение не менее 1 года после окончания лечения при исследовании не реже 1 раза в 3 месяца
Серологический ответ по HBeAg (применяется только для HBeAg-позитивного ХГВ) Устойчивый серологический ответ по HBeAg Серологический ответ по HBsAg	Элиминация HBeAg с сероконверсией в анти-HBe Отсутствие HBeAg с сероконверсией в анти-HBe в течение не менее 1 года после окончания лечения Клиренс HBsAg с формированием анти-HBsAg (применим ко всем категориям больных ХГВ)
Вирусологический ответ при лечении препаратами ИФН/ПЭГ-ИФН Устойчивый вирусологический ответ Вирусологический рецидив	Концентрация ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл. Оценивается на 6-м месяце лечения, после его окончания, через 6 и 12 месяцев после завершения терапии Концентрация ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл в течение не менее 1 года после окончания лечения Возрастание концентрации ДНК ВГВ выше 2000 МЕ/мл после окончания терапии (если в процессе лечения был достигнут вирусологический ответ)
Вирусологический ответ при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов Первичная резистентность Вирусологический ответ Частичный вирусологический ответ Вирусологический прорыв Генотипическая резистентность	Снижение концентрации ДНК ВГВ менее чем в 10 раз (на 1 log10) от начального уровня на 3-м месяце лечения Неопределяемая ДНК ВГВ при исследовании тестом с высокой чувствительностью (не ниже 20 МЕ/мл). Оценивается каждые 3–6 месяцев в зависимости от тяжести поражения печени и используемого препарата* Определяемая ДНК ВГВ на 6-м месяце лечения при условии, что ее концентрация снизилась более чем в 10 раз (на 1 log10) от начального уровня Подтвержденное возрастание концентрации ДНК ВГВ более чем в 10 раз (на 1 log10) от минимального уровня, достигнутого в процессе лечения Устойчивость ВГВ к противовирусным препаратам, подтверж- денная выявлением мутаций в геноме вируса**
Гистологический ответ	Снижение индекса гистологической активности не менее чем на 2 единицы и отсутствие признаков усугубления фиброза
Полный ответ на лечение Устойчивый полный ответ	Элиминация HBsAg при наличии биохимического и вирусологического ответов Отсутствие HBsAg при сохранении биохимического и вирусологического ответов в течение не менее 1 года после окончания лечения

*При лечении препаратами с высоким генетическим барьером (энтекавир, тенофовир) исследование проводится 1 раз в 6 месяцев, при применении препаратов с низким генетическим барьером (ламивудин, телбивудин) — 1 раз в 3 месяца. Пациентам на стадии цирроза исследование проводится каждые 3 месяца вне зависимости от используемого препарата.

**Необходимо указать, какая именно из мутаций устойчивости выявлена. Показания к назначению исследования см. в разделе «Определение мутаций устойчивости ВГВ к противовирусным препаратам».

Таблица 12. Эффективность различных противовирусных препаратов у больных хроническим HBeAg-позитивным гепатитом В при лечении в течение года и более, %

Показатель	ПЭГ-ИФН*	Ламивудин	Энтекавир	Телбивудин	Тенофовир
альфа-2а	альфа-2b
ДНК ВГВ <60–80 МЕ/мл	14	7	36–44	67	60	76
Сероконверсия HBeAg# При длительном лечении (годы)	32 —	29 —	16–18 47 (3,0)	21 41 (5,0)	22 42 (4,0)	21 31 (3,0)
Нормализация АлАТ	41	32	41–72	68	77	68
Клиренс HBsAg При длительном лечении (годы)	3 —	7 8 (4,5 года наблюдения)	0–1 0–3 (3,0)	2 5 (2,0)	0,5 1 (2,0)	3 10 (4,0)

* Для ПЭГ-ИФН результат оценивался через 6 месяцев после окончания лечения.

# В 80–90% случаев вирусологический ответ (авиремия и сероконверсия HBeAg в анти-HBe) сохраняется после завершения лечения.

Таблица 13. Эффективность различных противовирусных препаратов у больных хроническим HBeAg-негативным гепатитом В при лечении в течение года и более, %

Показатель	ПЭГ-ИФН альфа-2а*	Ламивудин	Энтекавир	Телбивудин	Тенофовир
ДНК ВГВ <60–80 МЕ/мл	19	73	90	88	93
Нормализация АлАТ	59	79	78	74	76
Клиренс HBsAg При длительном лечении (годы)	4 12,2 (5,0)	0 <1 (4,0)	0 —	0 <1 (2,0)	0 0 (4,0)

*Для ПЭГ-ИФН результат оценивался через 6 месяцев после окончания лечения.

Предикторы успешного лечения до начала противовирусной терапии

1. Для пациентов, лечение которым проводится ИФН/ПЭГ-ИФН, при HBeAg-позитивном ХГВ предикторами сероконверсии в анти-HBe считаются исходно низкая вирусная нагрузка (ДНК ВГВ ниже 2×108 МЕ/мл), высокий уровень АлАТ (в 2–5 раз выше верхней границы нормы); генотипы А и В ассоциируются с большей частотой сероконверсии в анти-НВе и потерей HBsAg в сравнении с генотипами D и C [25, 33]. При HBeAg-негативном ХГВ четкие прогностические факторы успешного лечения до его инициации отсутствуют.

2. Для пациентов, лечение которым проводится аналогами нуклеозидов/нуклеотидов, при HBeAg-позитивном ХГВ предикторами сероконверсии в анти-НВе служат низкая вирусная нагрузка (ДНК ВГВ ниже 2×108 МЕ/мл), высокий уровень АлАТ, высокая активность патологического процесса по данным биопсии печени (А1). Генотип ВГВ не оказывает значимого влияния на вирусологический ответ.

Предикторы ответа в период противовирусной терапии

1. Для пациентов, лечение которым проводится ИФН/ПЭГ-ИФН, при HBeAg-позитивном ХГВ снижение уровня ДНК ВГВ ниже 20 000 МЕ/мл на 12-й неделе ассоциируется с 50% вероятностью анти-НВе-сероконверсии. Если за этим следует иммунологически опосредованное повышение активности АлАТ, то связь с вероятностью анти-НВе-сероконверсии становится еще более сильной. В недавно проведенных исследованиях было показано, что снижение уровня HBsAg менее 1500 МЕ/мл на 12-й неделе лечения служит четким предиктором анти-НВе-сероконверсии (С2). Напротив, уровень HBsAg более 20 000 МЕ/мл или отсутствие его снижения на 12-й неделе лечения ассоциируется с очень низкой вероятностью последующей анти-НВе-сероконверсии (С2). Показатель HBeAg на 24-й неделе лечения также может иметь предсказательное значение для последующей анти-НВе-сероконверсии (В2).

При HBeAg-негативном ХГВ снижение уровня ДНК ВГВ ниже 20 000 МЕ/мл на 12-й неделе терапии ассоциируется с 50% вероятностью устойчивого ответа после ее окончания. Комбинация отсутствия снижения уровня HBsAg с падением уровня ДНК ВГВ менее 2log10 МЕ/мл — предиктор отсутствия ответа на лечение для HBeAg-негативных европейцев с генотипом D (В2). Несколько недавних исследований доказали, что снижение величины HBsAg является предиктором УВО (по окончании терапии) и клиренса HBsAg. Однако необходимы дальнейшие исследования для оптимизации использования динамики HBsAg в клинической практике [59].

2. Вирусологический ответ (неопределяемый уровень ДНК ВГВ) на 24-й неделе лечения ламивудином или телбивудином ассоциируется с низкой вероятностью развития резистентности, повышением вероятности УВО как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных больных с более высоким шансом сероконверсии в анти-НВе у HBeAg-позитивных пациентов. Снижение уровня HBsAg во время лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов у HBeAg-позитивных пациентов может свидетельствовать в пользу последующего клиренса HBeAg или HBsAg (С2).

Терапевтические стратегии

Для лечения ХГВ применяются два класса препаратов: интерферон (стандартный или пегилированный) и аналоги нуклеозидов/нуклеотидов [32].

Преимуществами интерферона-альфа являются отсутствие генотипической резистентности к лечению, недостатками — широкий спектр противопоказаний к лечению (в том числе декомпенсированный ЦП), а также нежелательных явлений.

К преимуществам аналогов нуклеозидов/нуклеотидов относят выраженное противовирусное действие (авиремия наблюдается в течение года в 65–80% случаев), удобный режим дозирования и низкую частоту нежелательных явлений, к недостаткам — быстрый рецидив после отмены терапии (что обычно лежит в основе неопределенно длительного периода лечения), возможность развития резистентности к лечению (минимальный риск при применении энтекавира и тенофовира).

Энтекавир и тенофовир, сильнейшие ингибиторы ВГВ с высоким барьером резистентности, могут с уверенностью использоваться как препараты первой линии (А1). Остальные аналоги нуклеозидов/нуклеотидов применяются, когда энтекавир и тенофовир недоступны либо в особых группах пациентов. Ламивудин из-за высокой частоты развития устойчивых штаммов вируса при длительном применении не относится к препаратам выбора в лечении ХГВ. Телбивудин, мощный ингибитор ВГВ, демонстрирует низкую частоту резистентности в случаях, когда исходная виремия составляет менее 2×108 МЕ/мл для HBeAg-позитивных больных и менее 2×106 МЕ/мл для HBeAg-негативных больных при условии авиремии через 6 месяцев терапии.

Лечение с определенной продолжительностью

Лечение с определенной продолжительностью проводится пегилированным ИФН, который по мере своей доступности заменил стандартный интерферон, поскольку его применение более удобно (вводится 1 раз в неделю). 48-недельный курс лечения ПЭГ-ИФН в основном рекомендуется HBeAg-позитивным пациентам с высокой вероятностью анти-НВе-сероконверсии. Эта форма терапии также может быть назначена HBeAg-негативным пациентам с факторами прогноза успешного лечения и достижения устойчивого вирусологического ответа (см выше).

Комбинация ПЭГ-ИФН с ламивудином не рекомендуется, так как не дает преимуществ в достижении УВО (А1) [41]. Сочетание ПЭГ-ИФН с телбивудином потенцирует противовирусный эффект, но не показано в клинической практике из-за высокого риска развития тяжелой полинейропатии (А1). Информация о комбинации ПЭГ-ИФН с другими аналогами нуклеозидов/нуклеотидов ограничена в связи с тем, что такая форма терапии в настоящее время не рекомендуется.

При назначении аналогов нуклеозидов/нуклеотидов лечение с определенной продолжительностью может быть рекомендовано HBeAg-позитивным пациентам при условии сероконверсии в анти-НВе, которая у них должна наступить в процессе терапии. Именно этот факт делает планирование противовирусного лечения непредсказуемым на его старте, поскольку время наступления сероконверсии в анти-НВе не известно.

Если при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов HBeAg-позитивных больных наступает сероконверсия в анти-НВе, то требуется консолидирующая терапия продолжительностью 12 месяцев. У таких пациентов предполагаемый УВО составляет 40–80% (В1).

Долгосрочная терапия аналогами нуклеозидов/нуклеотидов

Указанная стратегия применяется к пациентам с отсутствием прогностических факторов достижения УВО как до, так и во время терапии, например для HBeAg-позитивных больных без сероконверсии в анти-НВе на фоне лечения, а также для HBeAg-негативных больных. Эта же стратегия рекомендуется больным с циррозом печени независимо от их HBeAg-статуса или достижения сероконверсии в анти-НВе на фоне лечения (С1). Таким пациентам в качестве терапии первой линии рекомендуют энтекавир или тенофовир. Независимо от используемого препарата оптимальной целью лечения служит достижение стойкой и продолжительной авиремии.
У подавляющего большинства пациентов на фоне приема энтекавира или тенофовира в течение 3 и более лет поддерживается вирусологическая ремиссия.

Неудачи при проведении противовирусной терапии

Оценка эффективности противовирусной терапии требует четкого понимания формулировок «первичное отсутствие ответа (первичная резистентность)», «частичный вирусологический ответ» и «вирусологический прорыв» [32].

Первичное отсутствие ответа (первичная резистентность) крайне редко встречается при использовании любых аналогов нуклеозидов/нуклеотидов. В такой ситуации в первую очередь необходимо убедиться в том, что пациент следует рекомендациям врача и правильно и регулярно принимает назначенный препарат. Если феномен первичного отсутствия ответа действительно присутствует, необходимо исключить мутации вируса, которые приводят к резистентности, а затем выбрать правильную стратегию.

Частичный вирусологический ответ может встречаться при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. В случае использования ламивудина или телбивудина (препараты с низким барьером резистентности) у пациентов с частичным вирусологическим ответом на 24-й неделе необходимо сменить терапию и назначить энтекавир или тенофовир (А1). Оптимальная лечебная тактика при частичном вирусологическом ответе на энтекавир или тенофовир в настоящее время еще обсуждается. Если у таких больных наблюдается снижение уровня ДНК ВГВ, лечение этими препаратами, имеющими высокий барьер резистентности, можно продолжить, но контроль уровня ДНК ВГВ должен осуществляться чаще (В1). Некоторые эксперты считают, что возможно добавление второго препарата при условии, что пациент правильно выполняет врачебные рекомендации; делается это для предупреждения резистентности в процессе долгосрочного лечения (С2).

Вирусологический прорыв у пациентов, четко следующих рекомендациям врача, означает формирование резистентных штаммов вируса. Наличие резистентности должно быть подтверждено (см. выше). Следует отметить, что вирусологический прорыв при назначении энтекавира и тенофовира встречается очень редко и, как правило, связан с нарушением врачебных рекомендаций.

Риск развития резистентности ассоциируется с высокой вирусной нагрузкой на старте лечения, ее медленным снижением в процессе терапии и субоптимальным выбором препарата. В случае развития резистентности необходимо назначение наиболее эффективного противовирусного препарата, не обладающего перекрестной устойчивостью с ранее используемым, чтобы минимизировать риск множественной резистентности (см.табл. 4).

В случае развития устойчивости к ламивудину, телбивудину или энтекавиру (встречается крайне редко у не леченных ранее больных) следует либо заменить их на тенофовир, либо добавить к ним тенофовир.

Резистентность к тенофовиру не описана, но если она появляется и подтверждается (как правило, в этих ситуациях речь идет о мультирезистентности), к лечению добавляется еще один нуклеоти(зи)дный аналог (энтекавир, телбивудин, ламивудин) либо выполняется замена тенофовира на энтекавир; условие — отсутствие ранее приобретенной устойчивости к ламивудину. Для пациентов с резистентностью к ламивудину в прошлом и развитием резистентности к тенофовиру предпочтительно добавление (а не замена) энтекавира (С2).

Мониторирование пациентов на фоне противовирусного лечения и правила его прекращения

На фоне лечения ИФН/ПЭГ-ИФН форменные элементы крови и уровень сывороточной АлАТ должны исследоваться каждый месяц, уровень тиреотропного гормона — каждые 3 месяца.

У HBeAg-позитивных больных HBeAg, анти-НВе, ДНК ВГВ должны быть исследованы на 6-м и 12-м месяцах лечения, а также через 6 и 12 месяцев после его окончания. Лечение можно считать успешным, если после его завершения сохраняются устойчивая сероконверсия в анти-НВе, нормальные показатели АлАТ и уровень ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл (А1). Тем не менее, пациенты с сероконверсией в анти-НВе нуждаются в длительном наблюдении из-за вероятности обратной сероконверсии в HBeAg или развития HBeAg-негативного ХГВ (А1). Через 12 месяцев после анти-НВе-сероконверсии у больных с неопределяемым уровнем ДНК ВГВ необходимо исследовать HBsAg, поскольку у них отмечается отсроченное исчезновение HBsAg. Если пациент становится HBsAg-негативным, то возникает необходимость определения у него анти-HBs. Если на фоне 3–6 месяцев применения ПЭГ-ИФН наблюдается быстрое снижение концентрации ДНК ВГВ и/или HBsAg, то успешность терапии повышается. Напротив, если у HBeAg-позитивных пациентов, получающих ПЭГ-ИФН, уровень HBsAg не снижается менее 20 000 МЕ/мл или вообще не происходит какой-либо динамики к 3-му месяцу лечения, то вероятность достижения анти-НВе-сероконверсии можно считать очень низкой, что дает основания рассматривать вопрос о прекращении терапии с применением ПЭГ-ИФН (С2).

При HBeAg-негативном ХГВ уровень сывороточной ДНК ВГВ необходимо измерять на 6-м и 12-м месяцах лечения, а также через 6 и 12 месяцев после его окончания. Устойчивый вирусологический ответ с уровнем ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл обычно ассоциируется с ремиссией заболевания. Достижение неопределяемого уровня ДНК ВГВ можно рассматривать как идеальный вариант УВО с высокой вероятностью последующего клиренса HBsAg, определение которого рационально выполнять через 12 месяцев после окончания терапии. У тех больных, которые стали HBsAg-негативными, целесообразно исследовать анти-HBs. Вместе с тем HBeAg-негативные пациенты с устойчивым ответом после лечения с использованием ПЭГ-ИФН (неопределяемый уровень ДНК ВГВ через 12 месяцев после его окончания) все равно должны длительно наблюдаться, поскольку риск реактивации заболевания все-таки остается, хотя и уменьшается с каждым последующим годом (А1). Частота клиренса HBsAg увеличивается после окончания терапии пегилированным интерфероном, но только у лиц с устойчивым вирусологическим ответом (см. табл. 12 и 13).

В тех случаях, когда у HBeAg-негативных пациентов, в частности с генотипом D, на 3-м месяце применения ПЭГ-ИФН не обнаруживается какого-либо снижения уровня сывороточного HBsAg в сочетании с динамикой вирусной нагрузки ДНК ВГВ ≥2log10, вероятность УВО представляется очень низкой, что требует рассмотрения вопроса о прекращении использования ПЭГ-ИФН (В2).

Прекращение лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов у HBeAg-позитивных пациентов

Обоснование: устойчивая сероконверсия в анти-НВе при уровне ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл, нормальном значении АлАТ или даже клиренсе HBsAg (A1). Исследование HBeAg и анти-НВе необходимо выполнять каждые 6 месяцев, уровень ДНК ВГВ измерять каждые 3–6 месяцев в период лечения. Супрессия ДНК ВГВ до неопределяемого уровня с последующей сероконверсией HBeAg в анти-НВе ассоциируется с биохимическим и гистологическим ответом. Считается, что лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов может быть закончено через 12 месяцев после сероконверсии HBeAg в анти-НВе, однако часть таких больных может нуждаться в возобновлении терапии из-за рецидива виремии и/или обратной сероконверсии анти-НВе в HBeAg. В целом, лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов может продолжаться длительно до клиренса HBsAg с или без последующей сероконверсии в анти-HBs, особенно у пациентов с тяжелым фиброзом или циррозом печени. Требуется контролировать HBsAg с 12-месячным интервалом после сероконверсии HBeAg в анти-НВе.

Длительная терапия аналогами нуклеозидов/нуклеотидов

Для того чтобы избежать резистентности к препаратам, ДНК ВГВ должна подавляться до неопределяемого уровня (10–15 МЕ/мл), следовательно, ее мониторинг — необходимое условие лечения. Измерение ДНК ВГВ должно выполняться через 3 месяца от начала терапии аналогами нуклеозидов/нуклеотидов для оценки вирусологического ответа и далее каждые 3–6 месяцев. В период лечения энтекавиром и тенофовиром интервалы измерений ДНК ВГВ могут быть увеличены при условии эффективности терапии и соблюдении пациентом рекомендаций врача (С1).

Следует отметить, что клиренс HBsAg во время или после окончания лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных больных наблюдается редко и только при длительном лечении (см. табл. 12 и 13).

Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов выводятся почками, соответственно во всех случаях перед началом лечения необходимо исследовать уровень и клиренс креатинина, а у пациентов с нарушением функции (клиренс креатинина <50 мл/мин) — выполнять коррекцию дозы (см. табл. 5–8). К факторам риска повреждения почек относят один или несколько из следующих: декомпенсированный цирроз печени, клиренс креатинина <60 мл/мин, плохо контролируемая артериальная гипертензия, протеинурия, декомпенсированный диабет, активный гломерулонефрит, прием нефротоксичных препаратов, трансплантация солидных органов. Практически для всех аналогов нуклеозидов/нуклеотидов описана способность минимально снижать почечную функцию за исключением, возможно, телбивудина, на фоне лечения которым клиренс креатинина увеличивается [36]. Аналоги нуклеотидов, в частности адефовир, обладают несколько более высоким нефротоксическим потенциалом (В1). Соответственно мониторирование почечной функции на фоне лечения аналогами нуклеотидов (адефовир, тенофовир) должно включать определение уровня сывороточного креатинина (клиренс креатинина) и фосфатов сыворотки крови у всех пациентов с ХГВ.

Рекомендуется следующий режим мониторирования почечной функции на фоне лечения: у пациентов без факторов риска повреждения почек в течение первого года — каждые 3 месяца, далее 1 раз в 6 месяцев при стойко хороших показателях; у пациентов с факторами риска повреждения почек — ежемесячно в течение первых 3 месяцев, затем при стабильных показателях — каждые 3 месяца до окончания первого года терапии и далее каждые 6 месяцев в случае отсутствия ухудшения почечной функции. Если на фоне лечения клиренс креатинина снижается до уровня менее 60 мл/мин или уровень фосфатов составляет менее 2 мл/дл, то мониторирование почечной функции должно быть очень тщательным [32].

В процессе лечения препаратами из группы аналогов нуклеозидов (ламивудин, телбивудин, энтекавир) рекомендуется исследование уровня сывороточного креатинина лишь у больных ХГВ, имеющих высокий риск почечных осложнений, и у данной группы пациентов режим мониторирования почечной фуккции должен быть таким же, как приведено выше для пациентов, получающих тенофовир и адефовир (С1) [32].

Лечение пациентов с циррозом печени
У пациентов с циррозом печени применение ИФН/ПЭГ-ИФН может повышать риск развития бактериальных инфекций и декомпенсации функции печени. Тем не менее, эти препараты могут быть назначены пациентам класса А по Чайлду–Пью в режиме, который аналогичен таковому для стадии гепатита.

 
Среди аналогов нуклеозидов/нуклеотидов предпочтение следует отдавать энтекавиру и тенофовиру, поскольку они обладают высокой противовирусной активностью и к ним редко развивается резистентность (А1). Ламивудин при циррозе назначать не рекомендуется [32].

 
Мониторирование уровня ДНК ВГВ должно выполняться очень тщательно — не менее 1 раза в 3 месяца как минимум в течение первого года лечения. Как правило, пациенты с ЦП требуют очень длительной терапии, контроль за которой необходим в целях своевременной диагностики лекарственной резистентности и/или обострения патологического процесса.

 
В клинических исследованиях показано, что длительная и адекватная супрессия ДНК ВГВ может стабилизировать состояние пациентов, предупреждать прогрессирование заболевания и декомпенсацию функции печени (А1), а также приводить к обратному развитию фиброза и даже цирроза. И все же, несмотря на вирусологическую ремиссию на фоне приема аналогов нуклеозидов/нуклеотидов, пациенты с ЦП должны  мониторироваться на предмет развития ГЦК (В1).

 
Прекратить противовирусное лечение в случаях цирроза печени можно только в следующих ситуациях:
– у HBeAg-позитивных пациентов в случае достижения сероконверсии по е-антигену (образование анти-НВе) или клиренса HBsAg и образования анти-HBs (что считается идеальным) и при проведении после этого консолидирующей терапии в течение не менее года;
– у HBeAg-негативных пациентов в случае клиренса HBsAg, образования анти-HBs и проведения после этого консолидирующей терапии в течение не менее года.

 Больные с декомпенсированной функцией печени должны наблюдаться и лечиться в специализированных гепатологических подразделениях, поскольку они получают комплексную терапию и, как правило, являются кандидатами для пересадки печени. Противовирусное лечение таким пациентам назначается вне зависимости от уровня ДНК ВГВ. Препараты интерферона им противопоказаны, а среди аналогов нуклеозидов/нуклеотидов предпочтение должно отдаваться энтекавиру и тенофовиру (А1). Больным с декомпенсированной функцией печени энтекавир назначается в дозе 1 мг в сутки в отличие от дозы 0,5 мг в сутки для пациентов с компенсированной функцией печени.

 
Как показали последние исследования оба препарата (энтекавир и тенофовир) безопасны при декомпенсированном ЦП. Более того, функция печени у этих пациентов может улучшаться через 3–6 месяцев терапии, что позволяет даже избежать трансплантации печени. Лечение нужно проводить пожизненно. Риск развития ГЦК у таких больных остается высоким, что требует регулярного наблюдения.

 
В отсутствие улучшения функции печени необходима трансплантация. ДНК ВГВ на момент выполнения операции должна быть неопределяемой, лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов надо продолжать, что снижает риск инфицирования трансплантата [32].

 Лечение особых групп пациентов

 Больные хроническим гепатитом В с дельта-агентом (ХГD)
ХГВ с дельта-агентом характеризуется, как правило, неуклонно прогрессирующим течением и возможностью быстрого (на протяжении 10 лет) формирования ЦП, в связи с чем большинству пациентов показана противовирусная терапия. Единственным методом лечения с доказанной эффективностью является интерферонотерапия.

 
Целесообразность назначения ИФН определяется индивидуально для каждого больного только после исследования на наличие репликации как ВГD, так и ВГВ методом ПЦР. Интерферонотерапия предусматривает введение больших доз стандартного интерферона (5–10 млн МЕ в день) трижды в неделю длительным курсом (не меньше 12 месяцев) или применение пегилированного интерферона в стандартных для ХГВ дозах. При плохой переносимости допустимо снижение дозы ИФН или подбор индивидуальной дозы в каждом конкретном случае.

 
Оценка эффективности лечения проводится не ранее чем через 24–48 недель по наличию или отсутствию РНК ВГD или путем определения ее уровня в крови. Терапию требуется проводить не менее года, имеются данные, что продление ее на более продолжительный срок (2 и более года) увеличивает вероятность получения устойчивого вирусологического ответа, однако оптимальная длительность лечения не установлена. У 25–40% пациентов удается достичь УВО (неопределяемый уровень РНК ВГD) в сочетании с улучшением гистологии печени. Однако до настоящего времени не определено, как долго должно регистрироваться отсутствие РНК ВГD в крови после отмены терапии, чтобы можно было констатировать устойчивый вирусологический ответ. Нуклеози(ти)дные аналоги не воздействуют на вирус гепатита дельта, но лечение этими препаратами может быть назначено пациентам с наличием активной репликации ВГВ — с постоянным или флюктуирующим уровнем вирусной нагрузки ДНК ВГВ выше 2000 ME/мл [32].

 Пациенты с реактивацией ВГВ-инфекции на фоне медикаментозной иммуносупрессии
Реактивация ВГВ-инфекции наиболее подробно изучена у больных с онкогематологической патологией, получающих химиотерапию, но описана и на фоне лечения солидных опухолей. Кроме того, реактивация может наблюдаться в процессе посттрансплантационной иммуносупрессии, длительной терапии кортикостероидами и ингибиторами фактора некроза опухолей альфа [32]. В большинстве случаев реактивация ВГВ отмечается у HBsAg-позитивных больных, однако возможна и у HBsAg-негативных/анти-HBc-позитивных лиц. Чаще всего данный феномен регистрируется при применении ритуксимаба (анти-CD20), несколько реже — алемтузумаба (анти-CD-52).

 
Систематический обзор продемонстрировал, что в отсутствие профилактики аналогами нуклеозидов/нуклеотидов реактивация ВГВ отмечена в 36,8%, манифестация гепатита — в 33,4%, печеночная недостаточность — в 13%; летальность при этом составила 5,5%. Профилактика ламивудином снижала риск реактивации на 79%, при этом не были зафиксированы случаи ВГВ-ассоциированной печеночной недостаточности, что сопровождалось более низким уровнем общей летальности. Вместе с тем применение аналогов нуклеозидов/нуклеотидов при уже развившемся гепатите B менее эффективно и может сопровождаться клинически манифестным повреждением печени в 13–36%  случаев.

 
Реактивация ВГВ — абсолютное показание для временного прекращения химиотерапии и немедленного назначения противовирусных средств. Естественно, что подобное вмешательство в стратегию лечения злокачественного новообразования не улучшает прогноз последнего. Следовательно, профилактическое назначение аналогов нуклеозидов/
нуклеотидов пациентам из групп риска является необходимым условием предотвращения неблагоприятных клинических последствий, что подтверждается рядом ретроспективных исследований. Анализ крови на HВsAg, анти-HBc и анти-HBs позволяет идентифицировать лиц с хронической, латентной и перенесенной ВГВ- инфекцией. HBsAg-позитивным пациентам, независимо от варианта ВГВ-инфекции (носительство или иммуноактивный гепатит), требуется незамедлительное начало противовирусной терапии
перед назначением препаратов моноклональных антител. Представляются обоснованными инициация лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов перед назначением иммуносупрессоров и ее пролонгация до полного восстановления иммунной системы под контролем сывороточной ДНК ВГВ и уровня АлАТ.

 
У HBsAg (+) кандидатов на проведение химио- или иммуносупрессивной терапии необходимо определять уровень ДНК ВГВ для последующего динамического контроля. Они должны получать аналоги нуклеозидов/нуклеотидов в качестве упреждающей терапии на всем протяжении курса иммуносупрессии независимо от уровня ДНК ВГВ и в течение 12 месяцев после прекращения лечения. Лицам с высоким уровнем ДНК ВГВ в крови и/или тем, кому планируются длительные и повторные курсы иммунносупрессивной терапии, рекомендуется назначать аналоги нуклеозидов/нуклеотидов с высокой противовирусной активностью и высоким барьером для развития резистентности, т. e. энтекавир — 0,5 мг/сут для первичных пациентов и 1 мг/сут для получавших лечение ламивудином — или тенофовир (300 мг/сут).

 
HBsAg-негативные пациенты с положительными анти-HBc должны быть протестированы на уровень ДНК ВГВ. HBsAg-отрицательных, анти-HBc положительных больных с определяемой сывороточной ДНК ВГВ следует лечить так же, как и HBsAg-позитивных. У HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов с неопределяемым уровнем ДНК ВГВ, независимо от статуса по анти-HBs, получающиххимио- и/или иммуносупрессивную терапию, необходимо мониторировать количественным методом уровень ДНК ВГВ в крови и степень активности АлАТ. Терапия аналогами нуклеозидов/нуклеотидов показана при подтверждении реактивации ХГВ, что означает наличие определяемого уровня ДНК ВГВ еще до повышения активности АлАТ.

 
Контроль показателей АлАТ в течение первого месяца химио- или иммуносупрессивной терапии осуществляется еженедельно, затем 1 раз в месяц. Тестирование на наличие ДНК ВГВ в крови количественным методом ПЦР необходимо выполнять через 4 и 12 недель от начала лечения, затем — каждые 3 месяца на фоне терапии [32].

 Трансплантация печени у больных хроническим гепатитом В и ХГВ с дельта-агентом
Трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения больных с терминальными стадиями хронического гепатита В и ХГВ с дельта-агентом. В Лист ожидания трансплантации включают больных, тяжесть цирроза у которых соответствует классам В и С по классификации Чайлда–Пью, пациентов с начальными стадиями ГЦК (обычно в пределах Миланских или Калифорнийских критериев), а также больных с повторными кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода.

 
В отсутствие профилактики ортотопическая трансплантация печени у пациентов с ЦП ВГВ-этиологии ассоциирована с высокой частотой потери трансплантата и низким уровнем выживаемости реципиентов при развитии возвратной инфекции ВГВ. Прогрессирование ГВ в трансплантате происходит значительно быстрее, чем в печени реципиента до операции. В связи с этим в 80-е годы прошлого века в большинстве трансплантационных центров мира цирроз ВГВ-этиологии рассматривался как противопоказание к ОТП. Девяностые годы минувшего столетия ознаменовались внедрением в клиническую практику специфического иммуноглобулина против гепатита В человека (HBIG), позволившего значительно снизить частоту возвратной инфекции ВГВ.

 
Эффективная профилактика инфекции ВГВ после ОТП обусловлена наличием анти-HBs в достаточном для защиты количестве (не менее 500 мМЕ/мл вскоре после ОТП и не менее 100 мМЕ/мл в отдаленные сроки — данные разных авторов отличаются). Наличие анти- HBs может быть обеспечено двумя путями: введением HBIG или активной иммунизацией (вакцинацией) больных. Другой возможностью предотвратить развитие дисфункции трансплантата, связанной с репликацией ВГВ после ОТП, является назначение аналогов нуклеози(ти)дов. Ламивудинотносительно безопасен при длительном применении, но его использование ограничивается быстрым развитием лекарственной резистентности с непредсказуемым течением заболевания, вызванного мутантным штаммом ВГВ.

 
Применение HBIG является стандартом профилактики возвратной инфекции ВГВ у больных, перенесших ОТП по поводу терминальных стадий хронического гепатита B. Риск возврата ВГВ в течение 3 лет после операции у реципиентов, не получавших или получивших короткий курс HBIG, в 2 раза выше, чем у реципиентов, получавших HBIG более 6 месяцев. При проведении длительной профилактики высокими дозами HBIG у взрослых реципиентов, перенесших ОТП по поводу ЦП в исходе гепатита B, возвратная инфекция ВГВ в течение 5 лет наблюдается в 7–10% случаев.

 
Для сведения к минимуму риска возвратной инфекции после ОТП необходимо обеспечение уровня анти-HBs более 500 мМЕ/мл на протяжении первой недели, более 250 мМЕ/мл со 2-й по 12-ю неделю и поддержание в дальнейшем уровня более 100 мМЕ/мл.

 
Сегодня в большинстве центров применяется комбинированная профилактика возвратной инфекции ВГВ, включающая внутривенное введение высоких доз HBIG в сочетании с ламивудином (или другими аналогами нуклеозидов/нуклеотидов). HBIG начинают вводить внутривенно во время беспеченочного периода операции в дозе 10 000 МЕ, продолжают инъекции ежедневно в течение первой недели по 2000 МЕ, затем 1 раз в 2 недели в течение 6–12 месяцев после ОТП в дозах 500–2000 МЕ. Дозу HBIG в эти сроки следует определять индивидуально под контролем содержания анти-HBs в крови.

 
Комбинированная профилактика (HBIG и ламивудин) позволила снизить риск возвратной инфекции ВГВ до 5% в течение 5 лет после операции.

 
В практике российских трансплантологов используется препарат HBIG отечественного производства для внутримышечного введения. Рекомендуемая схема: в первые 7 дней после ОТП — по 800 МЕ, в последующем по 400– 800 МЕ 2 раза в месяц. При этом стоимость терапии удается снизить более чем на 50%. Обсуждается возможность отмены HBIG после 2 лет иммунопрофилактики с последующей монопрофилактикой ламивудином. Новые аналоги нуктеози(ти)дов (энтекавир и тенофовир) могут оказаться перспективными в проведении как до-, так и послеоперационной профилактики инфекции ВГВ, но их применение у реципиентов печени нуждается в дальнейшем исследовании [34, 64]. В настоящее время накоплены данные по эффективности энтекавира в предупреждении рецидива ХГВ после трансплантации печени как в комбинации с НBIG, так и в качестве монотерапии (A2) [56].

 
Привлекательной стратегией, которая могла бы обеспечить анти-HBs в достаточной концентрации, является активная иммунизация пациентов, находившихся в Листе ожидания, сегодня и после ОТП. Коммерчески доступные рекомбинантные вакцины используются для профилактики инфекции ВГВ в различных группах пациентов и имеют хороший профиль безопасности. Содержание анти-HBs более 10 мМЕ/мл считается достаточным для обеспечения защиты от инфекции ВГВ у иммунокомпетентных больных. Для эффективного предотвращения инфекции ВГВ после ОТП рекомендуется поддерживать содержание анти-HBs на уровне более 100 мМЕ/мл.

 
Вакцинацию против ВГВ после трансплантации печени целесообразно проводить всем реципиентам, не имеющим серологических признаков HBs-системы (HBsAg и анти-HBs). Рекомбинантную вакцину вводят в дозе 40 мкг трехкратно с интервалом в месяц. Возможно повторное введение бустерных доз вакцины. Существующие режимы вакцинации против ВГВ способны обеспечить адекватную защиту не более чем у трети больных. У большинства из них анти-HBs быстро исчезают в раннем посттрансплантационном периоде на фоне иммуносупрессивной терапии.

 
Для лечения возвратной инфекции ВГВ рекомендовано пожизненное применение аналогов нуктеози(ти)дов с высоким барьером к развитию лекарственной резистентности (энтекавир, тенофовир). Энтекавир назначают в дозе 0,5 мг/сут ежедневно всем пациентам, которые не получали ранее ламивудин и не имеют устойчивых к ламивудину штаммов ВГВ. Больным с опытом применения ламивудина или с доказанной лекарственной устойчивостью к нему целесообразно назначать энтекавир в дозе 1 мг/сут или тенофовира 300 мг/сут. Основной целью лечения возвратной инфекции ВГВ является замедление прогрессирования ХГB трансплантата. Применение аналогов нуктеози(ти)дов в большинстве случаев приводит к эффективному контролю над репликацией ВГВ, но сероконверсия в анти-HBs происходит редко.

 
Если ОТП проведена по отличным от гепатита B причинам, а в посттрансплантационном периоде у реципиента в крови впервые появились HBsAg и ДНК ВГВ, такой вариант инфекции ВГВ обозначают термином «de novo». Основным источником инфекции ВГВ de novo является печень, полученная от донора, у которого в сыворотке крови определялись анти-HBc, т. е. у перенесшего ранее гепатит B. Риск заражения реципиента без маркёров ВГВ-инфекции через трансплантат, полученный от анти-HBc-положительного донора, при отсутствии профилактики составляет34–86%. При наличии у реципиента анти-HBs и/
или анти-HBc частота развития инфекции ВГВ de novo значительно ниже, чем у реципиентов, не имевших никаких маркёров инфекции в дотрансплантационном периоде.

 
В лечении ВГВ-инфекции трансплантата de novo препаратами выбора также являются аналоги нуктеози(ти)дов. При их назначении у большинства больных инфекция ВГВ de novo протекает циклически и в течение 2 лет завершается клиренсом HBsAg, а в последующем сероконверсией в анти-HBs.

 
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени по поводу сочетанной инфекции ВГВ/ВГD, должны наблюдаться и получать профилактику HBIG и аналогами нуклеозидов по таким же схемам, как и больные, перенесшие ее по поводу терминальных стадий моноинфекции ВГВ. К основным отличиям, характеризующим данную группу больных, можно отнести более низкий уровень (вплоть до неопределяемого) репликации ВГВ до трансплантации и соответственно более редкое возникновение возвратной инфекции после нее. Однако в случае возобновления репликации ВГВ после трансплантации она нередко сопровождается одновременно репликацией ВГD, что приводит к развитию активного гепатита и быстрой потере трансплантата [51, 52].

ГЕПАТИТ В У БЕРЕМЕННЫХ

 Целесообразность и безопасность назначения противовирусных препаратов во время беременности и обоснование применения пассивной и активной иммунизации для снижения риска перинатальной передачи инфекции вирусом гепатита В
Во время беременности у HBsAg-позитивных женщин, как правило, не отмечается обострений ХГВ, уровень активности печеночных ферментов часто нормализуется, если исходно он был повышен. Однако имеется несколько сообщений о развитии обострений ХГВ в период беременности, вплоть до развития фульминантной печеночной недостаточности [72]. У некоторых женщин отмечаются обострения гепатита в первые месяцы после родов. Описаны также случаи фульминантного гепатита у детей, рожденных от женщин, больных ХГВ [28].

 
Реализация универсальной программы скрининга беременных и пассивно-активная иммунопрофилактика новорожденных позволили сократить передачу ВГВ-инфекции на 5–10% [68]. Тем не менее, до 30% детей, рожденных от матерей-носителей ВГВ с наличием высокого уровня виремии, оказываются резистентными к проводимой иммунопрофилактике. Результаты недавно проведенного крупномасштабного исследования, включавшего 1043 наблюдения, показали, что существует линейная  корреляция между уровнем материнской ДНК ВГВ и частотой неудач иммунопрофилактики. Неэффективная иммунопрофилактика чаще регистрируется при уровне виремии у матери более 200 000 МЕ/мл [35].

 
В таких случаях противовирусная терапия должна быть рекомендована для снижения риска перинатальной передачи ВГВ от матери (см. рисунок). Несмотря на относительно небольшое количество нерандомизированных исследований, посвященных данному вопросу, и низкий уровень доказательности каждого из них в отдельности, в рекомендациях можно опираться на проведенный мета-анализ исследований по результатам сочетания противовирусной терапии (ламивудин или телбивудин) в третьем триместре беременности и пассивно-активной иммунизации новорожденных, который продемонстрировал, что такой подход снижает вероятность передачи вируса гепатита В новорожденному и не наносит ему дополнительного вреда [40].

 
Получены новые данные по безопасности применения противовирусных препаратов группы нуклеози(ти)дных аналогов в период беременности, которые легли в основу европейских рекомендаций (EASL 2012) по тактике ведения беременных женщин с ХГВ и профилактике инфицирования новорожденных [32, 66].

 
Неблагоприятные последствия, зарегистрированные при использовании аналогов нуклеози(ти)дов во время беременности, включают лактоацидоз и острую жировую дистрофию печени. О развитии фатального лактоацидоза сообщалось только у грудных детей, чьи матери принимали в период беременности антиретровирусные препараты. Подобных случаев не было отмечено у младенцев, рожденных матерями с ХГВ, принимавшими противовирусную терапию по поводу гепатита В [53].

 
В соответствии с классификацией лекарственных средств по риску воздействия на плод, предложенной FDA, ламивудин и энтекавир относятся к катергории С, телбивудин и тенофовир — к категории B [32].

 
Данные проведенных исследований демонстрируют, что доля врожденных дефектов, связанных с приемом ламивудина и тенофовира во время беременности, была сопоставима с таковой в общей популяции [29].

 
Есть сообщения о безопасности использования телбивудина и ламивудина в 700 случаях беременности в сравнении с отсутствием противовирусной терапии, показавшие, что лишь 0,97% детей родились с врожденными дефектами в группе лечения по сравнению с 1,7% случаев в группе контроля (р>0,05). В отсутствие ПВТ 8% детей родились HBsAg-позитивными с положительной ДНК ВГВ в крови [26, 39, 71]. Безопасность применения энтекавира при беременности изучена недостаточно.

 
Таким образом, полученные на настоящий момент данные клинических наблюдений позволяют сделать заключение, что применение ламивудина, телбивудина и тенофовира в III триместре беременности безопасно и оправдано в сочетаниис пассивной (иммуноглобулин) и активной вакцинацией новорожденного для предотвращения внутриутробной и перинатальной передачи ВГВ ребенку при наличии высокого уровня виремии на фоне беременности у матери.
Применение препаратов интерферона при беременности противопоказано [32].

 Тактика ведения беременных женщин с ВГВ-инфекцией

* Уровень ДНК ВГВ в крови у матери 6–8 log10 МЕ/мл может быть основанием для принятия решения о начале противовирусной терапии, но должен базироваться на совместном решении врача и пациентки [54].

** Тенофовир предпочтителен, если ожидается, что лечение продлится более 12 недель или будет проводиться на фоне грудного вскармливания.

Тактика ведения беременных с наличием высокого уровня виремии ВГВ и не получавших до наступления беременности противовирусную терапию
Согласно положениям, изложенным в EASL (2012), рекомендовано применение противовирусных препаратов для профилактики передачи ВГВ-инфекции от матери ребенку при уровне ДНК ВГВ 106–7 ME/мл в третьем триместре беременности (A), особенно при наличии HBeAg-позитивного ХГВ, поскольку при таком сочетании существует 10% риск передачи инфекции новорожденному несмотря на введение специфического иммуноглобулина и вакцины [32].
Матери с высоким уровнем виремии должны быть информированы о том, что использование аналогов нуклеозидов снижает уровень вирусной нагрузки и может усилить профилактическое действие вакцинации и применения иммуноглобулина. Однако необходимо учитывать, что женщинам-носителям ВГВ с высоким уровнем виремии может понадобиться долгосрочная противовирусная терапия (после родов) в связи с показаниями по лечению активного гепатита, в результате чего выбор препарата должен быть сделан исходя из данных по риску развития лекарственной резистентности.

 
Риск развития устойчивости к противовирусной терапии наиболее высок для ламивудина, существенно меньше для телбивудина и минимален для тенофовира. В связи с этим в случае, когда планируется долгосрочная терапия, препаратом предпочтения должен быть тенофовир, поскольку теперь доступна информация о безопасности его применения у беременных и высокой противовирусной активности в сочетании с минимальным риском развития резистентности [32].

 
Показаниями к назначению противовирусной терапии у пациенток в фазе иммунной толерантности ХГВ, которая уже была диагностирована до наступления беременности, являются:
1. Уровень материнской ДНК ВГВ более 6 log10 копий/мл в конце II триместра беременности.
2. Рождение ребенка, инфицированного ВГВ, с предшествующей неэффективной иммунопрофилактикой.
3. Преждевременные роды в анамнезе.
Необходимо учитывать, что в данном случае противовирусная терапия назначается исключительно для профилактики инфицирования новорожденного и будет отменена после родов.
В качестве монотерапии могут быть назначены тенофовир, телбивудин или ламивудин. В идеале ПВТ должна быть начата в конце II — начале III триместра беременности для того, чтобы было достаточно времени для снижения уровня виремии (4–6 недель) к моменту родов.

 
Лечение может быть прекращено на 4-й неделе послеродового периода или раньше при необходимости грудного вскармливания. Кроме того, требуется контроль активности сывороточных трансаминаз каждые 4–6 недель послеродового периода на протяжении как минимум 12 недель после окончания ПВТ для исключения перехода заболевания в иммуноактивную фазу [32].

 Тактика ведения женщин с вновь установленным диагнозом ВГВ-инфекции на фоне беременности
В данной ситуации следует проводить как можно более полное обследование женщины для того, чтобы установить есть ли показания к лечению матери в связи с гепатитом или необходимость проведения терапии обоснована только как мероприятие для профилактики инфицирования новорожденного. Требуется исключить острый гепатит В. Обследование должно включать определение анти-HBcor IgM, HBeAg, анти-HBe, анти-HDV IgG и IgM в крови, уровня виремии ВГВ. Дополнительно назначаются общеклинический и биохимический анализы крови. Выполнение УЗИ молодым женщинам обычно необязательно, но если есть даже незначительные указания на возможность цирроза печени, это исследование должно быть проведено.

 
Далее рекомендуется установить, показано ли лечение пациентке в данную фазу болезни, и оценить вероятность того, что оно будет продолжено после родов (долгосрочная терапия) в связи с активностью и стадией гепатита. Это важно для выбора препарата, который должен характеризоваться минимальным риском развития резистентности.

 Тактика ведения беременных с циррозом печени ВГВ-этиологии
Матери с ЦП ВГВ-этиологии имеют высокий риск перинатальных осложнений. По оценке наблюдений зарубежных исследователей в период с 1993 по 2005 г., риск развития печеночной недостаточности во время беременности у женщин с ЦП достигает в среднем 15%. Материнская смертность и перинатальная гибель плода в подобных случаях  составляет 1,8 и 5,2% соответственно. Эти данные являются веским аргументом в пользу более раннего применения ПВТ во время беременности или продолжения лечения, уже начатого до ее наступления, но необходимо пересмотреть применяемый препарат, учитывая факт наступления беременности. Энтекавир должен быть отменен и назначен тенофовир; телбивудин и ламивудин не противопоказаны, но не являются препаратами выбора, поскольку цирроз является показанием к долгосрочной терапии; лечение предпочтительно проводить тенофовиром [32].

 Тактика ведения пациенток, у которых беременность диагностирована на фоне лечения ХГВ противовирусными препаратами
Если на фоне противовирусной терапии наступила незапланированная беременность, показания к лечению должны быть пересмотрены. Пациентки с наличием выраженного фиброза печени должны продолжать ПВТ, но используемый препарат должен быть пересмотрен с точки зрения безопасности. Лечение пегилированным интерфероном необходимо прекратить и назначить нуклеози(ти)дные аналоги. Препаратом выбора при этом является тенофовир. Если пациентка уже получала его, терапия может быть продолжена. В ситуации, когда применялся ламивудин или телбивудин, лечение может быть продолжено тем же препаратом, если ДНК ВГВ в крови не определяется. Если репликация ВГВ подавлена не полностью, предпочтителен переход на лечение тенофовиром для предотвращения обострения гепатита во время беременности. Если пациентка получала энтекавир, предпочтительно перейти на тенофовир.

 
При отсутствии выраженного фиброза печени лечение нуклеози(ти)дными аналогами может быть прервано на первые 2 триместра беременности и назначено далее по показаниям (возврат виремии и ее высокий уровень) в III триместре или прервано до того момента, пока женщина не закончит грудное вскармливание ребенка. Крайне важно проводить ежемесячное мониторирование активности АлАТ и уровня виремии на 1, 3 и 6-м месяцах после прерывания ПВТ, учитывая возможный риск обострения, особенно после родов.

 Противовирусная терапия и грудное вскармливание
Несмотря на то, что HBsAg был обнаружен в грудном молоке, грудное вскармливание не увеличивает риск передачи ВГВ-инфекции по сравнению с искусственным. Результаты исследований не продемонстрировали связь между естественным вскармливанием младенцев ВГВ-позитивными матерями и развитием у новорожденных ХГВ. Таким образом, дети, которым введен иммуноглобулин и проведен первый этап вакцинации от  гепатита В, могут находиться на естественном вскармливании. В случае необходимости продолжения противовирусной терапии в послеродовом периоде грудное вскармливаниене рекомендовано из-за отсутствия полноценных сведений о безопасности принимаемых препаратов на развитие ребенка [54].

 Тактика ведения беременных с вирусным гепатитом В и ВИЧ-инфекцией
Все беременные в соответствии с санитарными правилами 2008 г. двукратно (при постановке на учет в женской консультации в I триместре беременности и в последнем) обследуются на HBsAg, анти-HCV и ВИЧ. В случае подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции независимо от степени вирусной нагрузки и уровня СD4+ Т-лимфоцитов женщинам с 16–20-й недели беременности назначаются антиретровирусные препараты (АРВ-препараты) для профилактики ВИЧ у новорожденных.

 
Необходимо отметить, что вопросы лечения и профилактики перинатальной передачи ВГВ от матери к ребенку связаны с аналогичным путем, и поэтому следует руководствоваться общими принципами назначения антиретровирусной терапии (АРВТ) беременным. При назначении АРВТ проводят консультирование по вопросам возможных проявлений гепатотоксичности АРВ-препаратов и оценивают уровень АлАТ, АсАТ через 2 недели после начала терапии, затем 1 раз в месяц. При выявлении маркёров ВГВ-инфекции дополнительно проводятся клинико-биохимические исследования, количественное определение уровня вирусной нагрузки и решается вопрос о назначении лечения и профилактики передачи ВГВ от матери к ребенку.

 
В соответствии с Российским клиническим протоколом применения АРВ-препаратов, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери к ребенку, и Российским протоколом диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется следующая тактика ведения беременных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ.
1. Если у беременной нет показаний для назначения АРВТ с целью лечения ВИЧ-инфекции, а также не требуется лечение ХГВ, следует начать профилактический курс АРВТ как можно раньше после окончания I триместра беременности (с 16–20-й недели независимо от вирусной нагрузки и количества СD4+ лимфоцитов). Не рекомендуется включать в схему тенофовир/эмтрицитабин или тенофовир в сочетании с ламивудином. АРВТ продолжают в течение всей беременности и родов, после чего отменяют.

 
2. Если беременная нуждается в получении АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции и есть показания для лечения ХГВ, АРВТ начинают независимо от срока беременности и продолжаютее на протяжении всей беременности, во время родов и после них. В схему АРВТ включают препараты, подавляющие репликацию вируса гепатита В, — тенофовир и ламивудин или тенофовир/эмтрицитабин в сочетании с лопинавиром/ритонавиром или атазанавиром/ритонавиром. При непереносимости лопинавира или атазанавира можно использовать в порядке приоритетности: саквинавир/ритонавир или невирапин (при количестве СD4+ лимфоцитов менее 250 клеток/мкл и нормальном уровне АлАТ, АсАТ),
эфавиренз (только при сроке беременности более 13 недель и нормальных показателях АлАТ, АсАТ), нелфинавир. Выбор конкретных препаратов для АРВТ у беременных с коинфекцией ВИЧ/гепатит В определяется исходным уровнем ДНК ВГВ у женщины. При высоком уровне ДНК применение комбинированного препарата тенофовир/эмтрицитабин позволяет подавить репликацию ВГВ и снизить до минимума риск формирования устойчивости вируса к противовирусным препаратам. Начиная лечение или меняя его схему, следует избегать назначения ламивудина или эмтрицитабина без тенофовира из-за возможности быстрого развития резистентности. Только при наличии противопоказаний к использованию тенофовира в комплекс АРВТ можно включить ламивудин [18]. В схему терапии первого ряда должен входить усиленный ритонавиром ингибитор протеазы [5].

 
3. Если беременность наступила на фоне АРВТ, последнюю не рекомендуется отменять на всем протяжении беременности, включая I триместр. Если в числе АРВ-препаратов присутствовали тенофовир и ламивудин, их не следует отменять из-за риска обострения гепатита. Применять эфавиренз не рекомендуют в I триместре беременности, поэтому при  его наличии в схеме АРВТ данный препарат следует заменить на другой [4, 17, 31, 32, 57].

 
Противопоказано проводить лечение ХГВ у беременных препаратами интерферона-альфа (стандартными и пегилированными). Наличие ХГВ у ВИЧ-инфицированной беременной не является дополнительным показанием для выполнения планового кесарева сечения.

 
ВИЧ-инфицированных беременных при отрицательных результатах обследования на HBsAg, анти-HBs и анти-HBc IgG следует вакцинировать против гепатита В по стандартной схеме.

 
Новорожденных от матерей с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ вакцинируют 4 раза: в 1-й день жизни, в возрасте 1, 2 и 12 месяцев. В течение первых 12 часов после рождения вводится первая доза вакцины и специфический иммуноглобулин с высоким уровнем анти HBs.

Информация

Источники и литература

1. Клинические рекомендации Российского общества о изучению печени
2. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации
   1. 1. Вакцинопрофилактика: Лекции для практических вра-
      чей / Под ред. Ю.В. Лобзина. Изд-во «ООО
      Литография»; 2013. С. 285.
      2. Вирусные гепатиты в Российской Федерации:
      Аналитический обзор. 8-й выпуск / Под ред. В.И.
      Покровского, А.Б. Жербуна. СПб: ФБУН НИИЭМ
      им. Пастера; 2011. 160 с.
      3. Viral hepatites: clinic, diagnostics, treatment.
      Yushchuk N.D., Klimova E.A., Znoyko O.O., Karetkina
      G.N., Maksimov S.L., Mayev I.V. М.; 2012.
      4. Гепатит В и ВИЧ-инфекция: тактика ведения паци-
      ентов с коинфекцией. Клинический протокол для
      Европейского региона ВОЗ (обновленная версия, 2011
      год). 27 с.
      5. Женщина, ребенок и ВИЧ / Под ред. Н.А. Белякова,
      Н.Ю. Рахманиной, А.Г. Рахмановой. СПб-Вашингтон:
      Изд-во: «БМОЦ»; 2012. С. 600.
      6. Ивашкин B.T., Павлов Ч.C. Фиброз печени:
      Moнография. M.: ГЭOTAP-Meдиа; 2011. 168 c.
      7. Инструкция по применению вакцины гепатита В и
      рекомбинантной дрожжевой суспензии для внутримы-
      шечного введения вакцин «Комбиотех». Утверждена
      Главным государственным врачом Г.Г. Онищенко от
      19.11.2009 № 01-11/175-09.
      8. Инфекционные болезни: Национальное руководство /
      Главные редакторы Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. М.:
      «ГЭОТАР-Медиа»; 2009. С. 616-30.
      9. Карандашова И.В., Чуланов В.П. Особенности лабо-
      раторной диагностики инфекций. Вирусные гепатиты.
      Гепатит В. Лабораторная диагностика инфекционных
      болезней: Справочник / Под. ред. В.П. Покровского,
      М.Г. Твороговой, Г.А. Шипулина. М.: БИНОМ;
      2013. C. 62-74.
      10. Лекции по инфекционным болезням. Под ред.
      Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. М.: Медицина; 2007.
      С. 592-608.
      11. Методические указания МУ3.1.2792-10 «Эпидемиологический
      надзор за гепатитом В». М.; 2011. С. 48.
      12. Неверов А.Д., Карандашова И.В., Долгин В.А. и
      др. Генетическое разнообразие вируса гепатита В на
      территории Российской Федерации: Материалы VII
      Всероссийской науч-практ конф с международным
      участием «Молекулярная диагностика-2010». Т.1. М.;
      2010. С. 269-73.
      13. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. и др.
      Распределение больных хроническим гепатитом В
      (ХГВ) в Российской Федерации по стадиям фиброза
      печени (данные эластометрии – пятилетнее мульти-
      центровое исследование): Материалы Восемнадцатой
      Российской гастроэнтерологической недели. Рос журн
      гастроэнтерол гепатол колопроктол 2012; 20(5):95.
      14. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные
      возможности эластометрии, фибро- и акти-
      теста в диагностике фиброза печени. Рос журн гастро-
      энтерол гепатол колопроктол 2008; 18(4):43-52.
      15. Павлов Ч.С., Коновалова О.Н., Глушенков Д.В.,
      Ивашкин В.Т. Сфера клинического применения неин-
      вазивных методов оценки фиброза печени: результаты
      собственных исследований в многопрофильном стацио-
      наре. Клин мед 2009; 87(11):40-4.
      16. Павлов Ч.С., Котович М.М. Место биопсии и мор-
      фологического исследования ткани печени у детей
      и взрослых в практике клинициста. Клин мед 2007;
      85(9):72-7.
      17. Применение антиретровирусных препаратов в комплек-
      се мер, направленных на профилактику передачи ВИЧ
      от матери к ребенку. Л.Ю. Афонина, Е.Е. Воронин,
      Ю.А. Фомин и др. Эпидемиология и инфекционные
      болезни 2013; 1. Приложение, 16 с.
      18. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др.
      Протоколы диспансерного наблюдения и лечения боль-
      ных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекцион-
      ные болезни 2012; 6. Приложение, 28 с.
      19. Протокол диагностики и лечения больных вирусны-
      ми гепатитами В и С. Ющук Н.Д., Климова Е.А.,
      Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л.,
      Мартынов Ю.В., Шухов В.С., Дудина К.Р.,
      Маев И.В., Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Буеверов
      А.О., Федосьина Е.А., Малышев Н.А., Блохина Н.П., Никитин И.Г., Чжао А.В., Андрейцева
      О.И., Богомолов П.О. Рос журн гастроэнтерол
      гепатол колопроктол 2010; 6:4-60.
      20. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых
      больных гепатитом С. Клин перспективы гастроэнтерол
      гепатол 2013; 2:3-32.
      21. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.1.2341-08
      «Профилактика вирусного гепатита В». М.; 2008. С. 20.
      22. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)
      Recommended Immunization Schedules for Persons Aged
      0 Through 18 Years and Adults Aged 19 Years and Older
      – United States, 2013/ Center for Disease Control and
      Prevention MMWR; 62:19.
      23. Biswas R, Tabor E, Hsia CC, et al. Comparative sensitivity
      of HBV NATs and HBsAg assays for detection of
      acute HBV infection. Transfusion 2003; 43:788-98.
      24. Brunetto MR, Oliveri F, Colombatto P, Moriconi F,
      Ciccorossi P, Coco B, et al. Hepatitis B surface antigen
      serum levels help to distinguish active from inactive
      hepatitis B virus genotype D carriers. Gastroenterology
      2010; 139:483-90.
      25. Buster EH, Hansen BE, Lau GK, Piratvisuth T,
      Zeuzem S, Steyerberg EW, et al. Factors that predict
      response of patients with hepatitis B e antigen-
      positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa.
      Gastroenterology 2009; 137:2002-9.
      26. Bzowej NH. Hepatitis B. Therapy in pregnancy. Curr
      Hepat Rep 2010; 9:197-204.
      27. Carman WF. The clinical significance of surface antigen
      variants of hepatitis B virus. J Viral Hepatitis 1997;
      4(suppl):11-20.
      28. Chen HL, Chang CJ, Kong MS, et al. Fulminant hepatic
      failure in children in endemic area of hepatitis B virus
      infection:15 years after universal hepatitis B vaccination.
      Hepatology 2004; 39(7):58-63.
      29. Correa A, et al. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol.
      2007; 79:65-186.
      30. Deterding, Katja; Constantinescu, Ileana; Nedelcu,
      Filofteia Daniela; Gervain, Judit; Nemecek, Vratislav;
      Srtunecky, Otakar, et al. Prevalence of HBV genotypes
      in Central and Eastern Europe. J Med Virol. 2008;
      80(10):1707-11.
      31. EACS Guidelines – version 6.1, November 2012 (www.
      europeanaidsclinicalsociety.org).
      32. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic
      hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57(1):167-85.
      33. Flink HJ, van ZM, Hansen BE, de Man RA, Schalm
      SW, Janssen HL. Treatment with peg-interferon alpha-
      2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is
      associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006;
      101:297-303.
      34. Fung J, Cheung C, Chan SC, Yuen MF, Chok KS,
      Sharr W, et al. Entecavir monotherapy is effective in
      suppressing hepatitis B virus after liver transplantation.
      Gastroenterology 2011; 141:1212-9.
      35. Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in Pregnancy. Clinics
      in Liver Disease 2007; 11(4):945-63.
      36. Gane EJ, Deary G, Piratvisuth T, Chan HL, Zeuzem
      S, Jia J, et al. Renal function is improved for chronic
      hepatitis B (CHB) patients treated with telbivudine.
      Hepatology 2011; 54:1044A.)
      37. Geller SA, Petrovic LM. Biopsy interpretation of
      the liver. 2nd Edition, Lippincott Williams& Wilkins;
      2009:71-97.
      38. Grumayer ER, Panzer S, Ferenci P, Gadner H.
      Reccurrence of hepatitis B in children with serologic
      evidence of past hepatitis B infection undergoing antileukemic
      chemotherapy. J Hepatol 1989; 8:232-5.
      39. Han GR, Cao MK, Zhao W, Jiang HX, Wang CM,
      Bai SF, et al. A prospective and open-label study for
      the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy.
      Hepatology 2009; 16:94-103.
      40. Han L, Zhang H-W, Xie J-X, Zhang Q, Wang HY,
      Cao GW. A meta-analysis of lamivudine for interruption
      of mother-to-child transmission of hepatitis B virus.
      World J Gastroenterol 2011; 17:4321-33.
      41. Janssen HL, van ZM, Senturk H, Zeuzem S, Akarca
      US, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferon alfa-2b
      alone or in combination with lamivudine for HBeAgpositive
      chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet
      2005; 365:123-9.
      42. Kloster B, Kramer R, Eastlund T, Grossman B, Zarvan
      B. Hepatitis B surface antigenemia in blood donors following
      vaccination. Transfusion 1995; 35:475-7.
      43. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P,
      Thongsawat S, Cooksley G, et al. Peginterferon Alfa-
      2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive
      chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352:2682-95.
      44. Lee WM, Stravitz RT, Larson AM. Introduction to
      the revised American Association for the Study of Liver
      Diseases Position Paper on acute liverfailure 2011.
      Hepatology. 2012 Mar; 55(3):965-7.
      45. Liaw, Yun-Fan; Kao, Jia-Horng; Piratvisuth, Teerha;
      Chan, Henry Lik Yuen; Chien, Rong-Nan; Liu, Chun-
      Jen, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management
      of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol
      Int 2012; 6(3):531-61.
      46. Lin, Chih-Lin; Kao, Jia-Horng Hepatitis B virus genotypes:
      Clinical relevance and therapeutic implications.
      Curr Hepatitis Rep. 2013; 12:124-32.
      47. Lok, Anna S. F.; McMahon, Brian J. Chronic hepatitis
      B: update 2009. Hepatology 2009; 50(3):661-2.
      48. Loriot MA, Marcellin P, Bismuth E. et al. Demonstration
      of hepatitis B virus DNA by polymerase chain reaction in
      the serum and the liver after spontaneous or therapeutically
      induced HbeAg to anti-Hbe or HbsAg to anti-HBs
      seroconversion in patients with chronic hepatitis B.
      Hepatology 1992; 15:32-6.
      49. Lunn ER, Hoggarth BJ, Cook WJ. Prolonged hepatitis
      B surface antigenemia after vaccination. Pediatrics
      2000;105:E81.
      50. Marusawa H, Uemoto S, Hijikata M. et al. Latent
      hepatitis B virus infection in healthy individuals with
      antibodies to hepatitis B core antigen. Hepatology 2000;
      31:488-95.
      51. Mederacke I, Filmann N, Yurdaydin C, et al. Rapid
      early HDV RNA decline in the peripheral blood but
      prolonged intrahepatic hepatitis delta antigen persistence
      after liver transplantation. J Hepatol 2012 Jan;
      56(1):115-22.
      52. Niro GA, Smedile A. Current concept in the pathophysiology
      of hepatitis delta infection. Curr Infect Dis Rep
      2012 Feb; 14(1):9-14.
      53. Pan C, Zhang H, Pang Q, et al. Real world data on the
      efficacy and safety of telbivudine or lamivudine use in
      late pregnancy for the prevention of perinatal transmission
      of hepatitis B virus to the infants. Hepatology 2012;
      56(S1):368.
      54. Pan CQ, Duan ZP, Bhamidimarri KR, et al. An algorithm
      for risk assessment and intervention of mother to
      child transmission of hepatitis B virus. Clin Gastroenterol
      Hepatol 2012; 10(5):452-9.
      55. Paterlini P, Gerken G, Nakajima E. et al. Polymerase
      chain reaction to detect hepatitis B virus DNA and RNA
      sequences in primary livers cancers from patients negative for
      hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1990; 323:80-5.
      56. Perillo R, Buti M, Durand F, et al. Entecavir and
      hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver
      transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transplant
      2013; 19:887-95.
      57. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in
      Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health
      and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission
      in the United States. (обновленная версия от 31.07.2013
      на http://aidsinfo.nih.gov/guidelines).
      58. Rijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y, Ferenci P,
      Tabak F, Akdogan M, et al. Early on-treatment prediction
      of response to peginterferon alfa-2a for HBeAgnegative
      chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA
      levels. Hepatology 2010; 52:454-61.
      59. Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, Brunetto MR,
      Tabak F, Cakaloglu Y, et al. Validation of a stopping
      rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAgnegative
      patients treated with peginterferon alfa-2a. J
      Hepatol 2012; 56:1006-11.
      60. Sanchez-Tapias JM, Costa J, Mas A, et al. Influence of
      hepatitis B virus genotype on the long-term outcome of
      chronic hepatitis B in western patients. Gastroenterology
      2002; 123:1848-56.
      61. Sheu JC, Huang GT, Shih LN, et al. Hepatitis C and
      B virus in hepatitis B surface antigen-negative hepatocellular
      carcinoma. Gastroenterology 1992; 103:1322-7.
      62. Steinberg JL, Yeo W, Zhong S, et al. Hepatitis B virus
      reactivation in patients undergoing cytotoxic chemotherapy
      for solid tumors: precore/core mutation may play an
      important role. J Med Virol 2000; 60(3):249-55.
      63. Tan HH, Lui HF, Chow WC. Chronic hepatitis B
      virus (HBV) infection in pregnancy. Hepatol Int 2008;
      2(3):370-5.
      64. Teperman L, Spivey J, Poordad F, Schiano T, Bzowej
      N, Pungpapong S, et al. Emtricitabine/tenofovir DF
      combination +/- HBIG post-orthotopic liver transplantation
      to prevent hepatitis B recurrence in patients with
      normal to moderate renal impairment: interim results. J
      Hepatol 2010; 52:12-3.
      65. Uemoto S., Sugiyama K., Marusawa H, et al.
      Transmission of hepatitis B virus from hepatitis B core
      antibody-positive donors in living related liver transplants.
      Transplantation 1998; 65:494-9.
      66. Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM, et al. Lamivudine
      in late pregnancy to prevent perinatal transmission of
      hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized,
      double-blind, placebo-controlled study. J Viral Hepat
      2009; 16:94-103.
      67. Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, et al. Centers for
      Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations
      for identification and public health management of persons
      with chronic hepatitis B virus infection. MMWR
      Recomm Rep 2008; 57(RR-8):1-20.
      68. WHO position paper on Hepatitis B vaccines October
      2009. World Health Organization. Summary of Key
      Points, N 1.
      69. Wiegand J, Hasenclever D, Tillmann HL. Should treatment
      of hepatitis B depend on hepatitis B virus genotypes?
      A hypothesis generated from an explorative analysis
      of published evidence. Antivir Ther 2008; 13:211-20.
      70. World Health Organization. Hepatitis B Fact sheet, July
      2012. Available at: http://www.who.int/mediacentre/
      factsheets/fs204/ en/. Accessed November 1, 2012.
      71. Xu WM, Cui YT, Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li
      XM, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent
      perinatal transmission of hepatitis B virus infection:72.
      72. Yang YB, Li XM, Shi ZJ, et al. Pregnant woman with
      fulminant hepatic failure caused by hepatitis B virus
      infection: a case report. World J Gastroenterol 2004;
      10(6):2305-6.
      73. Yuen MF, Wong DK, Sablon E, et al. HBsAg seroclearance
      in chronic hepatitis B in the Chinese: virological,
      histological, and clinical aspects. Hepatology 2004;
      39:1694-701.

Информация

Список авторов
В. Т. Ивашкин¹, Н. Д. Ющук², М. В. Маевская¹, О. О. Знойко², К. Р. Дудина², Г. Н. Кареткина², Е. А. Климова², С. Л. Максимов², Ю. В. Мартынов², И. В. Маев², Ч. С. Павлов¹, Е. А. Федосьина¹, А. О. Буеверов¹, Д. Т. Абдурахманов¹, Н. А. Малышев³, И. Г. Никитин⁴, Я. Г. Мойсюк⁵, Т. Л. Лапина¹, А. С. Трухманов¹, Г. М. Кожевникова⁶, К. В. Жданов⁷, А. Г. Рахманова⁸, В. П. Чуланов⁹, И. В. Шахгильдян¹⁰, В. Е. Сюткин¹¹, П. О. Богомолов¹²

¹ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава России

²ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Минздрава России

³ИКБ № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы

⁴ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова»

⁵ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. В. И. Шумакова»

⁶ФГБУ «Российский Университет Дружбы Народов»

⁷ФГБВОУ высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова»

⁸ГБОУ «Санкт-Петербургский медицинский университет им. И. П. Павлова» Минздрава России

⁹ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора»

¹⁰ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского» Минздрава России

¹¹ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н. В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы», Московский центр трансплантации печени

¹²ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского», Московский областной гепатологический центр

Прикреплённые файлы

Мобильное приложение «MedElement»

• Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения
• Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Мобильное приложение «MedElement»

• Профессиональные медицинские справочники
• Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
   
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
  «Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта», не может и не должна заменять очную консультацию врача.
  Обязательно
  обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
   
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может
  назначить
  нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
   
• Сайт MedElement и мобильные приложения «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
  «Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта» являются исключительно информационно-справочными ресурсами.
  Информация, размещенная на данном
  сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
   
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший
  в
  результате использования данного сайта.

Дата публикации 16 июля 2018Обновлено 16 мая 2022

Определение болезни. Причины заболевания

Симптомы гепатита Б

Патогенез гепатита Б

Классификация и стадии развития гепатита Б

Осложнения гепатита Б

Диагностика гепатита Б

Лечение гепатита Б

Прогноз. Профилактика

Оглавление

Список сокращений

АлТ – Аланинаминотрансфераза

АсТ – Аспартатаминотрансфераза

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ВГВ – Вирусный гепатит В

ГГТП – Гаммаглютаминтранспептидаза

ДВС – Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНК – Дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЖВП – Дискинезия желчевыводящих путей

ЖВП — Желчевыводящие пути

ИТШ – Инфекционно-токсический шок

ИВЛ — Искусственная вентиляция легких

ИФА — Иммуноферментный анализ

МЗ РФ – Министерство здравоохранения Российской Федерации

       МКБ-10 – Международная классификация болезней, травм, и состояний,

                         влияющих на здоровье 10-го пересмотра

ОАК – Общий анализ крови

ОАМ – Общий анализ мочи

ОКОНХ – Общероссийский классификатор отраслей народного хозяйства

ОК ПМУ – Отраслевой классификатор «Простые медицинские услуги»

ОМС – Обязательное медицинское страхование граждан

ПМУ – Простая медицинская услуга

ПЦР – Полимеразная цепная реакция

РИФ – Реакция иммунофлюоресценции

РНГА – Реакция непрямой гемагглютинации

ССД – Средняя суточная доза

СКД – Средняя курсовая доза

ФЗ – Федеральный закон

ХГВ – Хронический гепатит В

ЩФ – Щелочная фосфатаза

НВV – Вирус гепатита В

HBсAg – Ядерный антиген вируса гепатита В

Анти-НВс – Антитела к ядерному антигену вируса гепатита В

HBsAg – Поверхностный антиген вируса гепатита В

Анти-HBs – Антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В

HВeAg – Конформационно измененный ядерный антиген вируса гепатита В

Анти- HВe – Антитела к Hbe-антигену

НDV – Вирус гепатита D

Анти-НDV – Антитела к вирусу гепатита D

Ig M, G – Иммуноглобулины класса М, G

Термины и определения

Заболевание – возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.

Инструментальная диагностика – диагностика с использованием для обследования больного различных приборов, аппаратов и инструментов.

Исходы заболеваний – медицинские и биологические последствия заболевания.

Качество медицинской помощи – совокупность характеристик, отражающих своевременность оказания медицинской помощи, правильность выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при оказании медицинской помощи, степень достижения запланированного результата.

Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям – нормативны документ системы стандартизации в здравоохранении, определяющий требования к выполнению медицинской помощи больному при определенном заболевании, с определенным синдромом или при определенной клинической ситуации.

Клиническая ситуация – случай, требующий регламентации медицинской помощи вне зависимости от заболевания или синдрома.

Лабораторная диагностика – совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специального оборудования.

Медицинское вмешательство – выполняемые медицинским работником по отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека и имеющие профилактическую, исследовательскую, диагностическую, лечебную, реабилитационную направленность виды медицинских обследований и (или) медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности.

Медицинская услуга – медицинское вмешательство или комплекс медицинских вмешательств, направленных на профилактику, диагностику и лечение заболеваний, медицинскую реабилитацию и имеющих самостоятельное законченное значение.

Нозологическая форма – совокупность клинических, лабораторных и инструментальных диагностических признаков, позволяющих идентифицировать заболевание (отравление, травму, физиологическое состояние) и отнести его к группе состояний с общей этиологией и патогенезом, клиническими проявлениями, общими подходами к лечению и коррекции состояния.

Осложнение заболевания – присоединение к заболеванию синдрома нарушения физиологического процесса; — нарушение целостности органа или его стенки; — кровотечение; — резвившаяся острая или хроническая недостаточность функции органа или системы органов.

Основное заболевание – заболевание, которое само по себе или в связи с осложнениями вызывает первоочередную необходимость оказания медицинской помощи в связи с наибольшей угрозой работоспособности, жизни и здоровью, либо приводит к инвалидности, либо становится причиной смерти.

Пациент – физическое лицо, которому оказывается медицинская помощь или которое обратилось за оказанием медицинской помощи независимо от наличия у него заболевания и от его состояния.

Последствия (результаты) – исходы заболеваний, социальные, экономические результаты применения медицинских технологий.

Симптом – любой признак болезни, доступный для определения независимо от метода, который для этого применялся.

Синдром – состояние, развивающееся как следствие заболевания и определяющееся совокупностью клинических, лабораторных, инструментальных диагностических признаков, позволяющих идентифицировать его и отнести к группе состояний с различной этиологией, но общим патогенезом, клиническими проявлениями, общими подходами к лечению, зависящих, вместе с тем, и от заболеваний, лежащих в основе синдрома.

Состояние – изменения организма, возникающие в связи с воздействием патогенных и (или) физиологических факторов и требующие оказания медицинской помощи.

Сопутствующее заболевание – заболевание, которое не имеет причинно-следственной связи с основным заболеванием, уступает ему в степени необходимости оказания медицинской помощи, влияния на работоспособность, опасности для жизни и здоровья и не является причиной смерти.

Тяжесть заболевания или состояния – критерий, определяющий степень поражения органов и (или) систем организма человека либо нарушения их функций, обусловленные заболеванием или состоянием либо их осложнением.

Уровень достоверности доказательств – отражает степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным.

Функция органа, ткани, клетки или группы клеток – составляющее физиологический процесс свойство, реализующее специфическое для соответствующей структурной единицы организма действие.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Острый вирусный гепатит В (ВГВ) – инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита В (HBV), с преимущественно парентеральным механизмом передачи, характеризующееся в клинически выраженных случаях симптомами острого поражения печени и интоксикацией (с желтухой и без нее) и протекающее с выраженным полиморфизмом клинических проявлений болезни и исходов от выздоровления до возможности развития хронического гепатита В, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

ВГВ относится к заболеваниям, представляющим потенциальную угрозу для жизни, и является одной из основных проблем здравоохранения во всем мире.

1.2 Этиология и патогенез

Этиология.  Возбудителем ВГВ является вирус гепатита В (HBV), относящийся к семейству Hepadnaviridae. Диаметр вириона 42-45 нм. Ядро его состоит из нуклеокапсида, включающего ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько белков: ядерный антиген (HBcAg), его секретируемая растворимая часть (HВeAg) и антиген, роль которого до конца еще не ясна (HBxAg). Наружная оболочка представлена поверхностным антигеном (HBsAg). В геноме ДНК НВV выделяют несколько ключевых доменов (регуляторных участков ДНК), ответственных за синтез структурных белков и репликацию вируса (ген S, ген С, ген Х и др.). Мутации, происходящие в отдельных участках генов, особенно ответственных за pre-S — pre-S1 и pre-C зоны, приводят к образованию новых мутантных штаммов вируса.

Вирус чрезвычайно устойчив во внешней среде и сохраняется при комнатной температуре в течение 3 месяцев, при замораживании – 15-20 лет, при прогревании до 60°С – 4 часа, не чувствителен к лиофилизации, УФО, эфиру, низким концентрациям хлорсодержащих веществ и формалину [1, 2, 4, 17].

Патогенез.  HBV гематогенно проникает в печень. Он обладает выраженным тропизмом к гепатоцитам благодаря наличию на их мембране зон белка, соответствующих pre-S1 рецепторам наружной оболочки. В гепатоцитах происходит высвобождение ДНК-генетической матрицы вируса, репликация отдельных его компонентов (в ядре – HBsAg и HВeAg, в цитоплазме – HBsAg) и полная сборка вириона. Избыток синтезированных HBsAg и HВeAg поступает в кровь, а сборка вируса заканчивается презентацией HBcAg и HВeAg на мембране гепатоцита, где происходит «узна­вание» их иммуноцитами. В результате взаимодействия вируса и иммунной системы макроорганизма происходит активация различных звеньев этой системы (Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, цитокинов, где ведущая роль принадлежит Т-клеточному ответу).

Течение и исход болезни зависит от многих факторов, в том числе и от характера и степени выраженности иммунного ответа, генетической детерминированности, особенностей самого вируса.

HBV не цитопатогенен. Цитолиз инфицированных гепатоцитов иммуноопосредован и осуществляется цитотоксическими Т-лимфоцитами с момента распознавания вирусных антигенов. Основной мишенью является HBcAg, иммуногенность которого в 100 раз выше остальных антигенов. Присутствие в гепатоцитах только HBsAg не ведет к лизису клеток, а секретируемый в кровь HВeAg подавляет антителообразование и продукцию интерферона, индуцируя иммунотолерантность.

Гуморальный ответ заключается в накоплении специфических антител (анти-HBc, анти-HВe, анти-HBs) и связывании ими соответствующих антигенов, в результате свободная циркуляция антигенов в крови прекращается. Образующиеся при этом иммунные комплексы, состоящие из антител, антигенов, фрагмента С₃ комплемента, фагоцитируются макрофагами и выводятся из организма. Избыток их может способствовать развитию аутоиммунного компонента патологического процесса. Самопрогрессирующий аутоиммунный процесс усугубляет аутоиммунный цитолиз гепатоцитов, способствуя дальнейшему распространению некроза печени, развитию фульминантного гепатита и хронизации. Аутоиммунные процессы развиваются, как правило, при гипериммунном ответе. При слабом иммунном ответе регистрируется затяжное и хроническое течение заболевания со скудной клинической симптоматикой и длительной персистенцией вируса.

Иммунный ответ генетически детерминирован и связан с антигенами гистосовместимости (HLА). У больных с гипериммунным ответом в крови чаще всего выявляются антигены В8, А1-В8, а при замедленном или ослабленном – В7, В18, В35.

Доказана возможность внепеченочной репликации вируса в клетках крови, костного мозга, селезенки, лимфатических узлов. Это позволяет HBV «ускользать» от иммунного надзора, т.к. лимфоциты и моноциты не контролируются иммуноцитами. Другими путями «усколь­за­ния» являются способность вируса интегрировать свой генетический аппарат в геном гепатоцита и способность мутациям. Недосягаемость вируса – одна из причин хронического течения инфекции. Мутантные «вакцинускользающие» штаммы вируса — одна из основных причин заболеваемости ВГВ в группе привитых детей.

1.3 Эпидемиология

Путь передачи — парентеральный. Заражение происходит при контакте с кровью, ее продуктами, спермой, вагинальными выделениям от лиц с выраженными и невыраженными формами острого и хронического гепатита В, носителей HBsAg. Возможно инфицирование через поврежденную кожу и слизистые оболочки при внутривенном введении наркотиков, татуаже, пирсинге, лечебно-диагностических манипуляциях, при бытовых микротравмах (маникюр, причесывание у парикмахера острыми гребешками, бритье чужим бритвенным прибором и т. п.), при половых контактах. Возможно инфицирование плода и новорожденного во время беременности и родов.  Женское молоко никогда не бывает заразным.

Инфекциозность HBV в 500-1000 раз выше, чем у ВИЧ, для инфицирования достаточно 10^-8-10^-9 мл крови, содержащей вирус. HBV передается от человека к человеку при непосредственном контакте с кровью, а также с биологическими секретами, содержащими компоненты крови и плазмы (слюна, сперма, вагинальная жидкость, моча инфицированного человека) [1, 2, 4, 5, 16, 17].

Эпидемическую опасность представляют больные острым ВГВ с конца инкубации и до полного периода выздоровления, а при хроническом течении этот срок не ограничен.

По данным ВОЗ, около 2 млрд. человек в мире инфицировано HBV, у более 400 млн. человек имеет место хроническое течение инфекции и более 600 тыс. человек ежегодно умирает от осложнений ВГВ [1, 2, 3, 4, 16, 17].

В структуре всех острых гепатитов доля детей, больных острым ВГВ, в России составляет 1%. Среди них преобладают больные с безжелтушными формами ВГВ, соотношение желтушных и безжелтушных форм в детском возрасте составляет 1:10-15. Это в полной мере относится и к новорожденным, инфицированным ВГВ перинатально. В 90-95% случаев заболевание в раннем детском возрасте протекает в безжелтушной, субклинической и инаппарантной формах. Затяжной процесс может возникать на любом этапе и в желтушном, и в восстановительном периоде.

Риск хронизации HBV-инфекции определяется во многом возрастом в момент инфицирования: у новорожденных он достигает более 90%, у детей и подростков — 20–30%, у взрослых — 5–10% [5, 6, 7, 18].

Тяжелые, фульминантные формы болезни регистрируются в 0,5-1,0% случаев, летальность при них 0,2-0,4% и обусловлена развитием тяжелых осложнений – отеком, набуханием мозга (25,2%), желудочно-кишечными кровотечениями (19,7%), острой почечной недостаточностью (16,8%) и вторичной генерализованной инфекцией (8,4%).

В восстановительный период могут возникать рецидивы и обострения. Чаще наблюдаются 1-2 повторные волны гиперферментемии, которые связаны с нарушением режима, диеты, обострением сопутствующих заболеваний.

1.4 Кодирование по МКБ-10

B16.0 – Острый гепатит B с D-агентом (коинфекция) и печеночной комой;

B16.1 – Острый гепатит B с D-агентом (коинфекция) без печеночной комы;

B16.2 – Острый гепатит B без D-агента с печеночной комой;

B16.9 – Острый гепатит B без D-агента и без печеночной комы.

1.5 Классификация

Клиническая классификация «Острого вирусного гепатита В»:

По клинической форме:

1. 1. Манифестная:
2. желтушная:
   • • желтушная цитолитическая (типичная);
     • желтушная цитолитическая с холестатическим синдромом;
     • желтушная холестатическая (атипичная).
3. безжелтушная:

2. Бессимптомная:

                    a) безжелтушная;

                    b) инаппарантная.

По степени тяжести:

1. Легкая;

2. Средняя;

3. Тяжелая;

4 . Крайне тяжелая (фульминантная).

По длительности течения:

1. Острое циклическое — до 3 мес.;

2. Острое затяжное (прогредиентное) — 3-6 мес.;

3. Хроническое — более 6 мес.

Желтушная цитолитическая форма с холестатическим синдромом на фоне выраженного цитолиза (высокой активности аминотрансфераз, диспротеинемии, низком протромбиновом индексе) в разгар желтухи прогрессируют признаки холестаза (зуд кожи, гипербилирубинемия за счет прямой фракции, повышение ЩФ, ГГТП, холестерина). У детей она регистрируется реже, чем у взрослых и, главным образом, в подростковом периоде.

Желтушная холестатическая (атипичная) форма характеризуется наличием симптомов холестаза и нормальными или минимально измененными показателями аминотрансфераз.

Безжелтушная форма характеризуется симптомами интоксикации, диспептическими расстройствами. Возможно появление на коже сыпи различного характера и других симптомов, свойственных типичной форме, кроме желтухи. Увеличение печени может быть минимальным, но и гепатомегалия, и гиперферментемия – обязательные симптомы данной формы. Заболевание, как правило, протекает в легкой форме, но носит затяжной, прогредиентный характер.

Бессимптомные формы диагностируются при проведении иммунобиохимических исследований в очагах, плановых обследованиях отдельных категорий (доноров, медицинского персонала, работников общественного питания, военнослужащих и других). У больных с субклинической формой выявляется умеренная гиперферментемия. Наблюдается гепатомегалия. При инаппарантной форме клинико-биохимические симптомы отсутствуют. Подтверждением диагноза служат серологические маркеры репликативной активности вируса.

Фульминантный гепатит – это остро развившееся заболевание, проявляется симптомами нарастающей печеночной недостаточности, субмассивного и массивного некроза печени в сочетании с гепатоцеребральной недостаточностью, приводящей к развитию печеночной комы. Возникновение этой формы часто связывают с высокой инфицирующей дозой вируса, а также с одновременным действием нескольких вирусов, особенно сочетанием HBV и HDV. Продромальный период короткий, 1-2 дня, у грудных детей он может быть не замечен. Начало острое, на фоне гипертермии появляются срыгивания, рвота, нарушается сон, изменяется поведение (вялость сменяется беспокойством и возбуждением), отмечается тремор рук, подбородка, снижается аппетит и нарастает желтуха. Важной характеристикой является развитие коагулопатии, проявляющаяся геморрагическим синдромом (сыпью на коже и слизистых, кровоточивостью десен и из мест инъекций, рвотой «кофейной гущей»). Объективно определяется тахикардия, приглушенность тонов сердца, сначала увеличение, а затем уменьшение размеров печени и ее болезненность при пальпации, спленомегалия, тенденция к олигоурии. Этот период называется периодом нарастания интоксикации и соответствует прекоме 1 у взрослых. Сознание ребенка еще сохранено, но концентрация внимания, фиксация взгляда периодически отсутствуют, может появляться икота. Старшие дети жалуются на появление спонтанных болей в правом подреберье.

Степень желтухи может быть различна от полного отсутствия до интенсивного окрашивания кожи. Субъективно у маленьких детей она воспринимается менее выраженной, чем истинные нарушения пигментного обмена, подтверждаемые биохимическими показателями.

Высокая активность трансфераз, снижение показателей белка, альбуминов, протромбина и других прокоагулянтов, замедленное СОЭ – свидетельствуют о нарастании печеночной недостаточности. Дальнейшее прогрессирование болезни ведет к развитию осложнений – прекомы, комы 1 и комы 2, проявляющихся нарушением белковосинтетической функции, острой печеночной недостаточностью, печеночной энцефалопатией, портальной гипертензией, отечно-асцитическим синдромом и ДВС синдром.

Осложнениями острого ВГВ также могут быть отек и набухание мозга, кровотечения ЖКТ различного уровня, асептический перитонит, острая почечная недостаточность, острые воспалительные заболевания желчевыводящих путей и поджелудочной железы, вторичная генерализованная инфекция.      

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Для острого ВГВ характерно острое начало с симптомами острого поражения печени с желтухой и без нее, интоксикацией, оно может протекать с выраженным полиморфизмом клинических проявлений болезни.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

• Рекомендовано при опросе обращать внимание на выяснение данных эпидемиологического анамнеза. Наличие у больного парентерального анамнеза является опорными признаками при диагностике ВГВ.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Критериями диагностики острого ВГВ являются сведения о трансфузиях, оперативных вмешательствах, инъекциях, инструментальном обследовании, сто­матологическом лечении и других медицинских манипуляциях за 6 мес. до заболевания, а также данные о половых и бытовых контактах с больными острыми и хроническими формами ВГВ, носителями НВsAg, незащищенных половых контактах, употреблении инъекционных наркотиков. Инкубационный период ВГВ составляет от 8 недель до 6 мес., в среднем 2-3 мес. Длительность его зависит от пути проникновения вируса, дозы инфекта и возраста заболевшего. При массивных гемотрансфузиях он короче.

•        Рекомендовано при опросе выяснять данные вакцинального анамнеза: сведения о наличии/отсутствии вакцинации против ВГВ.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендовано при внешнем осмотре оценить состояние и цвет кожных покровов, слизистых полости рта и склер, наличие сыпи, геморрагических и других патологических элементов, состояние языка (цвет, влажность и налет), степень выраженности катаральных симптомов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарий: Преджелтушный (продромальный) период – 7-14 дней. Основными симптомами и синдромами периода являются: интоксикационный (гриппоподобный),, астеновегетативный, катаральный, диспепсический, смешанный (диспептический+катаральный), артралгический. У детей чаще всего регистрируются интоксикационный, диспепсический и смешанный синдромы, катаральный отмечается в 15-20% случаев, артралгический – несколько реже, преимущественно у подростков. При диспепсическом синдроме могут быть боли в животе различного характера (тупые, разлитые по всему животу, с локализацией в эпигастрии и/или в правом подреберье; острые или приступообразные), имитирующие абдоминальный (ложно-хирургический) синдром. Период паренхиматозного гепатита (желтушный) начинается с появлением желтухи и длится от 7-10 дней до 2 мес. С появлением желтухи интоксикация нарастает, усиливается слабость, головные боли, анорексия, чувство «горечи» во рту и «тяжести» в правом подреберье,  желтуха может сопровождаться зудом (особенно в ночное время) [1, 2, 3, 5, 6].

• Рекомендовано детальное обследование органов брюшной полости: оценивают размеры живота, его форму, участие в акте дыхания, пальпируют и определяют границы печени и селезенки, болезненность в точках пальпации желчного пузыря и поджелудочной железы (т. Кера и Мейо-Робсона). С помощью перкуссии определяют наличие или отсутствие выпота в брюшной полости, проверяют перитонеальные симптомы, оценивают перистальтику.  

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарий: Гепатомегалия может быть выражена слабо или быть единственным клиническим признаком при безжелтушной форме ВГВ. При типичной желтушной форме увеличение размеров печени и ее плотности максимально в желтушный период. Чем меньше ребенок, тем чаще регистрируется спленомегалия. Степень выраженности гепатомегалии и спленомегалии коррелируют со степенью тяжести болезни. Нередко в процесс вовлекаются сердечно-сосудистая, нервная, мочевыделительная и другие системы, но эти изменения никогда не являются ведущими [4, 5, 6, 7, 8].

• Рекомендовано обратить внимание на выраженность окраски мочи и кала

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарий: У детей потемнение мочи и «пятнистый», а затем ахоличный стул появляются за 2–3 дня до начала желтухи. При легких вариантах болезнь может начинаться сразу с потемнения мочи и желтухи. Появление «пестрого» кала после обесцвеченного указывает на восстановление желчеотделения и соответствует кризису болезни, далее отмечается обратное развитие всех симптомов.

• Рекомендовано исследовать состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем (ЧСС, ЧД, АД, пульс на периферических артериях).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Нередко в процесс вовлекаются сердечно-сосудистая, нервная, мочевыделительная и другие системы, но эти изменения никогда не являются ведущими [1, 2, 3, 5, 6].

2.3 Лабораторная диагностика

Лабораторные методы исследования с исследованием биохимических и гематологических показателей позволяют диагностировать острую фазу заболевания и степень тяжести; этиологическая верификация гепатита осуществляется только серологическими и молекулярно-генетическими методами.

•  Рекомендовано провести биохимический анализ c определением показателей крови (АлТ, АсТ, билирубина и его фракций, ЩФ, ГГТП, холестерина)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2).

•  Рекомендовано провести общий анализа мочи (ОАМ) с определением желчных пигментов (уробилина и уробилиногена).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии: Выявление повышенного уровня АлТ и АсТ в сыворотке указывает на цитолиз гепатоцитов и с высокой степенью вероятности подтверждает диагноз острого гепатита. Для острой фазы болезни характерно превалирование АлТ над АсТ. Коэффициент де Ритиса (соотношение АсТ:АлТ) при остром ВГА <0,7, а при  хронических гепатитах его значения  >1,0. В течение всей болезни, а также в периоде реконвалесценции необходим динамический контроль АлТ и АсТ. Нормализация этих показателей указывает на выздоровление, однако полное восстановление печени длится до 6мес. 

Наличие в моче уробилина и желчных пигментов характерны для начала желтушного периода гепатита и указывают на первые признаки нарушения пигментного обмена и внутрипеченочного холестаз.  Безусловным подтверждением дальнейшего нарушения билирубинового обмена (конъюгации и в большей степени экскреции) и холестаза являются нарастание уровней общего билирубина в сыворотке крови с преобладанием прямой фракции, ЩФ, ГГТП и холестерина.

•         Рекомендовано исследование коагулограммы (фибриногена, ПТИ, МНО)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2).

•         Рекомендовано исследование протеинограммы (общего белка, белковых фракций)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии: Данные протеинограммы и коагулограммы необходимы для оценки степени тяжести заболевания. Снижение уровня общего белка, альбумина, фибриногена и ПТИ — показателей указывает на нарушение белково-синтетической функции печени (признаки гепатоцеллюлярной недостаточности) и возможность развития ДВС-синдрома, который сопровождается фазовыми изменениями в свертывающей системы крови. Значительное повышение концентрации общего белка, ?- и ?-глобулинов – указывает на развитие мезинхимально-воспалительного синдрома и активацию аутоиммунных процессов.  [2, 4, 5, 15, 16].

•        Рекомендовано проведение серологических исследований определения антител и антигенов HBV методом ИФА или ХЛИА с целью установления этиологии гепатита (HBсAg, Анти-НВс IgM, IgG, HBsAg, HВeAg, Анти-HВe, Анти-HBs)

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1+).

Комментарий: Лишь выявление специфических маркеров HBV является абсолютным этиологическим подтверждением диагноза ВГВ. Anti-HBs начинают циркулировать в крови в период реконвалесценции после прекращения HBs-антигенами и свидетельствуют о санации организма от вируса.           Также они выявляются после вакцинации против ВГB Для исключения ко-инфекции HDV необходимо проведение обследование по вирусному гепатиту D. Следует учитывать, что в некоторых случаях HВsAg может отсутствовать, а при инфицировании мутантным штаммом не определяется HВеAg, поэтому целесообразно определять сразу несколько маркеров) [2, 4, 5, 15, 16].

• Рекомендовано проведение молекулярно-генетических методов исследования для определения ДНК-HВV методом ПЦР с целью установления этиологии гепатита.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1+).

Комментарий: ДНК-HBV — показатель репликации вируса и может быть обнаружена в инкубационный, желтушный периоды, а также в более поздние сроки (при обострении, прогредиентном, затяжном и хроническом течении) заболевания  [2, 4, 5, 15, 16].

•        Рекомендовано проведение общего анализа крови (ОАК)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарий: В ОАК крови при легкой и средней степени тяжести ВГВ выявляется лейкопения или тенденция к ней, лимфоцитоз, а при тяжелой степени тяжести лейкопения сменяется  лейкоцитозом со сдвигом влево, регистрируется замедленная СОЭ, тромбоцитопения

•         Рекомендовано определение антител класса Ig M, G методом ИФА, РНГА в сыворотке крови и антигенов в кале методом ПЦР к иерсиниям и псевдотуберкулезу, а также антител класса IgM, G методом ИФА и ДНК герпес-вирусов (EBV, CMV, HSV 1, 2, 6 типа) в ПЦР

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Повышение концентрации, IgA, IgG, IgM указывает на острофазный процесс и развитие мезинхимально-воспалительного синдрома. При длительной лихорадке, выраженной дисфункции кишечника, сыпи и негладком течении болезни необходимо проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями, протекающими с гиперферментемией, гепатомегалией и желтухой. 

•         Рекомендовано определение спектра аутоантител ядерных, к гладким мышцам, митохондриям, растворимому печеночному липопротеиду, митохондриям печени и почек, (ANA, AMA, ASMA, SLP, LKM, ANCA) [4, 5, 6, 15, 16, 18]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Обнаружение специфических аутоантител следует проводить при тяжелом негладком течении болезни для дифференциальной диагностики с аутоиммунным гепатитом, в том числе манифестирующим в исходе ВГВ. 

Критерии оценки стадии заболевания по результатам серологической диагностики представлены в Приложении Г-1.

Критерии лабораторного подтверждения диагноза представлены в Приложении Г-2.

Критерии оценки степени тяжести заболевания по результатам лабораторной диагностики представлены в Приложении Г-3.

2.4  Инструментальная диагностика

•  Рекомендовано всем больным проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии: При ультразвуковом исследовании брюшной полости проводится уточнение размеров и структуры печени, селезенки, поджелудочной железы, лимфатических узлов, наличие или отсутствие выпота [1, 2, 3, 5, 6].

• Рекомендовано проведение компьютерной или магнитно-ядерной томографии брюшной полости при выявлении противоречивых данных по данным УЗИ органов брюшной полости.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии: Пациенты с неясными очаговыми изменениями в печени и селезенке или неопределенными, противоречивыми данными, полученными при УЗИ требуют углубленного инструментального обследования

•   Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии у пациентов с болями в животе, рвотой «кофейной гущей» для уточнения характера повреждения слизистой пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Боли в животе могут появиться в остром периоде при тяжелой степени болезни на фоне развития ДВС-синдрома и обусловлены эрозиями, кровоизлияниями на слизистую желудка, дистального отдела пищевода и кишечника.

•  Рекомендовано проведение электрокардиографии у пациентов с любыми отклонениями сердечно-сосудистой системы (сердечного ритма, изменением границ и тонов сердца, выявлением шума)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Для больных в остром периоде ВГВ характерным является склонность к брадикардии, а при ухудшении состояния, нарастании интоксикации и риске развития прекомы характерным является изменение ритмов сердца, появление тахикардии, приглушение тонов сердца.

•  Рекомендовано проведение эластографии печени при выявлении выраженных структурных изменений, выявленных методом УЗИ

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: У больных острым ВГВ, наличие другой патологии печени может быть причиной развития фиброза/цирроза печени и повлиять на течение острого гепатита, а также потребовать изменения лечения, Данное исследование позволит уточнить наличие или отсутствие фиброза печени, степень его выраженности и необходимость коррекции терапии.  Кроме того, наличие фибротических изменений в печени может свидетельствовать о хроническом течении заболевания (обострении ХГВ) [4, 5, 6, 8, 19].

Критерии оценки степени тяжести по результатам инструментальной диагностики при остром вирусном гепатите В не определены.

2.5 Иная диагностика

При остром ВГВ не проводится

2.6. Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ВГВ проводится с заболеваниями, которые проявляются сходными синдромами в преджелтушный и желтушный периоды.

•    Рекомендовано в преджелтушный период проводить дифференциальный диагноз ВГВ при наличии катарального синдрома с ОРВИ, ОКИ, инфекционным мононуклеозом, при наличии диспепсического – с ОКИ вирусной и бактериальной этиологии (ротавирусной, энтеровирусной, сальмонеллезом и др.), а при наличии выраженного абдоминального синдрома — с пищевыми токсикоинфекциями, псевдотуберкулезом, острым гастритом, аппендицитом, панкреатитом, холециститом.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: При респираторных заболеваниях катаральные явления более выражены и длительны, сочетаются с резкой головной болью, болями в глазных яблоках, миалгией, гиперемией. Инфекционный мононуклеоз сопровождается выраженным тонзиллитом, полилимфаденитом, лейкоцитозом, лимфоцитозом, атипичными мононуклеарами и повышением СОЭ.

Для кишечных инфекций характерны длительно сохраняющийся диспептический синдром и патологические примеси в кале, для псевдотуберкулеза — стойкая лихорадка, сыпи, полилимфаденит. Решающими в диагностике являются данные серологического и бактериологического обследования.

Хирургические заболевания чаще протекают с более четкой болевой локализацией, симптомами раздражения брюшины, болезненностью точек проекции желчного пузыря, поджелудочной железы и значительными изменениями гемограммы, свидетельствующими о наличии воспалительного процесса [2, 3, 5, 6, 7,10].

•    Рекомендовано в желтушный период дифференциальный диагноз ВГВ проводить со всеми видами желтух (надпеченочными, печеночными и подпеченочными), основываясь на опорных клинико-лабораторных данных.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: Надпеченочные желтухи (конъюгационные, гемолитические при АВО-, Rh-несовместимости, анемия Минковского–Шоффара, талассемия) – опорные диагностические признаки спленомегалия (более выражена, чем гепатомегалия), гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, отсутствие уробилинемии и ахолии, в ОАК анемия, ретикулоцитоз, прямая реакция Кумбса. Возможны нарушения структуры эритроцитов. Во многих случаях есть указания на наследственный фактор.  Пигментные гепатозы также протекают с желтухой преимущественно за счет повышения уровня непрямой фракции билирубина (синдром Криглера–Найяра, Жильбера), либо обеих фракций (Ротора и Дабина-Джонсона) без существенного нарастания трансфераз, но обусловлены они дефектом (мутацией) внутрипеченочных ферментов, участвующих в процессе глюкуронизации. При гепатозах рекомендовано обследование экскреторной функции печени и/или генетического подтверждения диагноза.

Печеночные или паренхиматозные желтухи (при инфекционных, в том числе герпесвирусных, паразитарных, глистных заболеваниях, токсических, лекарственных и аутоиммунных поражениях печени) — опорные симптомы кроме цитолиза, симптомы поражения других органов и систем, выраженные изменениями гемограммы, положительные результаты специфических серологических, бактериологически и вирусологических показателей. Воспалительные заболевания органов брюшной полости (гастрит, холецистит, панкреатит) также могут сопровождаться реактивным гепатитом с высоким уровнем трансфераз, но ведущими признаками будут симптомы острого живота, лейкоцитоз со сдвигом влево и высокое СОЭ. Также дифференциальная диагностика проводится с вирусными гепатитами А и С (Приложение Г-4) и с поражениями печени, обусловленными болезнями обмена (болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит альфа1-антитрипсина, гликогенозы, миопатии) и другими наследственными заболеваниями;

         Подпеченочные желтухи (обусловлены различными опухолями, кистами, аномалиями развития) — опорными симптомами являются симптомы холестаза — интенсивная желтуха, зуд, лихорадка, высокий уровень прямого билирубина, ЩФ, ГГТП при нормальном или умеренном повышении АлТ, АсТ. В постановке диагноза решающими являются результаты инструментального обследования (УЗИ, КТ, МРТ), а в ряде случаев данные диагностической пункции печени [2, 4, 5, 6, 16, 18].

3. Лечение

Лечение острого ВГВ необходимо проводить всем больным в условиях стационара, из-за возможности развития тяжелых форм и осложнений, высокой частоты хронического течения в детском возрасте, а также сложности проведения исследований в амбулаторных условиях.

Принципы лечения больных с острым ВГВ предусматривают одновременное решение нескольких задач:

• купирование острых приступов болезни и предупреждение развития ближайших патологических процессов (обострений, осложнений);
• предупреждение формирования остаточных явлений и рецидивирующего течения, рецидивирующего и хронического течения.

На выбор тактики лечения оказывают влияние следующие факторы:

• вариант начального периода заболевания;
• тяжесть заболевания;
• возраст больного;
• наличие и характер осложнений;
• доступность и возможность выполнения лечения в соответствии с необходимым видом и условиями оказания медицинской помощи.

3.1 Консервативное лечение

Методы лечения

Терапия больных острым ВГВ является комплексной и включает:

• Режим – охранительный (постельный, полупостельный);
• Диета – щадящая, стол 5а, 5щ, 5л/ж, 5п по Певзнеру;
• Методы медикаментозного лечения (патогенетическая, этиотропная,

           симптоматическая).

Патогенетическая терапия

• Рекомендовано всем больным ВГВ проведение дезинтоксикационной терапии с использованием препаратов различных лекарственных групп,  выбор препаратов и объем данной терапии зависит от степени тяжести заболевания.

 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств  –  2+).

Комментарии:  легкая степень тяжести- пероральная дезинтоксикация в объеме 1-2 л/сутки жидкости в виде некрепко заваренного чая с медом, вареньем, отвара шиповника, свежеприготовленных фруктовых и ягодных соков, компотов, щелочных минеральных вод, применение энтеросорбентов (активированный уголь** 1-3г, смектит диоктаэдрический**,  лигнин гидролизный** – 0,5-0,7г 1-2 раза в сутки);

средняя степень тяжести – инфузионно-дезинтоксикационная терапия в объеме физиологической потребности с использованием внутривенно капельно  кристаллоидных растворов (5% декстрозы**, 1,5% меглюмина натрия сукцината**, 0,9% натрия хлорида**) в дозе 10мл/кг, а также растворы электролитов (калия хлорид, кальция хлорид), способствующих восстановлению гомеостаза,  длительность курса 5-7 дней; Тяжелая степень тяжести – усиление дезинтоксикационной терапии путем увеличения объема вводимой жидкости до 15-20мл/кг/сутки, трехкратного введения энтеросорбентов, а также введение 10% раствора альбумина**, свежезамороженной плазмы** крови, направленное также и на улучшение белково-синтетической функции печени [2, 3, 5, 8]. При лечении ВГВ следует соблюдать принцип разумной достаточности терапии. У пациентов с увеличенным уровнем глюкозы в крови рекомендовано введение раствора 1,5% меглюмина натрия сукцината, 0,9% натрия хлорида, Рингера. Введение излишней жидкости парентерально, особенно изотонического раствора хлорида натрия, чревато опасностью развития отеков легких, мозга, aсцита) [4, 5, 6, 12, 15].

• Рекомендовано при отсутствии эффекта от внутривенной инфузионной терапии назначение глюкокортикостероидов в эквивалентных преднизолону дозах** – 3-6 мг/кг парентерально. Терапия проводится 2–3 суток. В случае ее неэффективности используют экстракорпоральную детоксикацию (плазмоферез, плазмоферез с частичным плазмообменом).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: При остром ВГВ возможно развитие острой печеночной недостаточности и печеночной комы Пациенты с данными признаками подлежат лечению в условиях отделения реанимационно-интенсивной терапии, которое должно быть начато своевременно и проводиться в соответствии со стандартами по интенсивной терапии инфекционных больных. В коматозном состоянии для улучшения воздухопроходимости показано использование аппарата искусственного дыхания. Купирование психомоторного возбуждения седативными препаратами: оксибутират натрия** 100мг/кг в/м или в/вв 30-50,0мл раствора 5% глюкозы медленно, возможно в сочетании с диазепамом** 10-20 мг внутримышечно 2-3 раза в сутки. При развитии геморрагического синдрома показано использование ингибиторов протеаз и фибринолиза: 5% раствор эпсилон — аминокапроновой кислоты** по 250 мг два раза в сутки, этамзилат** 250мг/сутки; апротинин** (расчёт доз согласно инструкции препарата) введение каждые 3-4 часа. Купирование гипокалиемического алколоза проводят внутривенным капельным введением препаратов калия (до 6г калия хлорида/сут при отсутствии энтерального поступления) [2,4,5,7,15].

• Рекомендовано всем больным ВГВ проведение терапии, направленной на нормализацию функции ЖКТ (профилактику запоров, борьбу с дисфункцией). В зависимости от клинической симптоматики используются как препараты стимулирующие моторику ЖКТ, слабительные (домперидон** 10-15мг 2 раза в сутки внутрь, метоклопрамид** детям 2-6 лет в дозе 0,5-1мг/кг/сут, старше 6 лет — 5-10мг 1-3 раза в сутки внутримышечно, лактулоза**10-30 мл/сутки внутрь), так и энтеросорбенты (активированный уголь** 1-3г, смектит диоктаэдрический**, лигнин гидролизный** – 0,5-0,7г 1-2 раза в сутки). Длительность курса 3-5 дней [2, 3, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: При лечении больных с ВГВ необходимо следить за ежедневным опорожнением кишечника, доза лактулозы и других слабительных должна подбираться индивидуально таким образом, чтобы стул был ежедневно, оформленный или кашицеобразный.

• Рекомендовано больным ВГВ проведение терапии, направленной на нормализацию функции желчеобразования и желчевыведения с использованием холеспазмолитиков, холекинетиков и холеретиков внутрь (дротаверин** — 10-20мг в зависимости от возраста 1-2 раза в сутки, папаверин** 5-20 мг в зависимости от возраста 2-3 раза в сутки, Артишока листьев экстракт**- 0,2г 3 раза в сутки, урсодезоксихолевая кислота** — 10мг/кг/сут 1 раз в сутки, а также другие комбинированные препараты). Длительность курса 2-3 недели.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств  –  2+).

Комментарии: В начальный период болезни, особенно при выраженном синдроме  желтухи, лечение следует начинать с холеспазмолитиков, холекинетиков и препаратов, увеличивающих объем желчи за счет водного компонента (гидрохолеретиков). Прием холеретиков, в том числе, и растительных, не показан при выраженной холурии и ахолии, их назначение следует делать после начинающейся экскреции желчи, т.е. после появления «пестрого стула» и осветления мочи. Антихолестатическая терапия при продолжительной гипербилирубинемии и симптомах холестаза должна быть комплексной и включать препараты желчных кислот в сочетании с антигипоксантами и сорбентами. Длительность курса урсодезоксизолевой кислоты при выраженном холестатическом компоненте может достигать 2-3 мес. [2, 4, 5, 7, 15].

• Рекомендовано больным ВГВ проведение метаболической терапии, направленной на улучшение тканевого обмена, стабилизацию клеточных мембран и снижение цитолиза гепатоцитов.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: С антиоксидантной, антицитолитической и мембраностабилизирующей целью  могут быть использованы различные гепатопротекторы и антигипоксанты (инозин** — 200мг внутривенно капельно 1 раз в день, курс 5-7 дней, глицирризиновая кислота+фосфолипиды** – детям старше 12 лет 1тб 2-3 раза в сутки, витамин Е – 200мг 2 раза в сутки, тиоктовая кислота** – детям старше 6 лет 12-24мг 2-3 раза в сутки, а также растительных гепатопротекторы (экстракт плодов расторопши пятнисной ** — 0,2 г 2-3 раза в сутки,  экстракт листьев артишока 0,2г 2-3 раза в сутки). Длительность курса пероральных препаратов с гепатопротекторным и антиоксидантным действием 3-4 недели. Однако применение препаратов этой группы (кроме аденометионина), в ряде случаев может усиливать симптомы холестаза и их целесообразно назначать на спаде желтухи, при показателях билирубина близких к норме [2,4,5,7.15]

• Рекомендовано при наличии симптомов поражения поджелудочной железы назначение ферментов (панкреатин**, 0,2-0,3г внутрь 3 раза в сутки во время еды, длительность курса 10-15 дней), а в период начальной реконвалесценции всем больным ВГА показаны пробиотики (бифидобактерии бифидум** 5 доз 3 раза в день, а также другие препараты, продуцирующие молочную кислоту, длительность курса 2-3 недели)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

• Рекомендовано больным ВГВ назначение витаминов. Потребность в них должна обеспечиваться как за счет натуральных пищевых продуктов, так и дополнительного назначения поливитаминных препаратов 3 раза в день после еды. Для парентерального введения могут использоваться аскорбиновая кислота, витамины группы В, препараты никотиновой кислоты.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Использование витаминов А и Е возможно лишь при отсутствии синдрома холестаза.

• При присоединении инфекционных бактериальных осложнений и сопутствующих заболеваний (холецистит, холангит, пневмония и др.) рекомендовано антибактериальная терапия цефалоспоринами (цефазолин** или цефтриаксон** в дозе 500мг 2 раза в сутки) или метронидазолом** 250мг 2 раза в сутки внутримышечно. Длительность курса 10-14 дней. При развитии печеночной недостаточности с профилактической целью антибактериальных осложнений оптимальным является назначение рифаксимина** внутрь детям до 12 лет 20-30мг/кг/сутки, старше 12 лет 10-15мг/кг/сутки, 2-3 раза в сутки, длительность курса 7-10 дней.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии: При выраженном холестатическом синдроме и длительной гипербилирубинемии практически всегда имеют место поражения желчевыводящих путей (холангита, холецистита, перехолецистита), требующие антибактериальной терапии. Предпочтительным является назначение метронидазола** [2, 3, 5, 7, 8, 10].

• При развитии асцита рекомендовано применение диуретиков (фуросемид** детям  в начальной разовой доза — 1–2 мг/кг, максимальная — 6 мг/кг в 2-3 приема, взрослым 25-50 мг разово начальная, до 600 мг макс. разово, 1-3 р/сут; спиронолактон** детям 3 мг/кг/сут, взрослым 25-200 мг/сут 1-2р/д, дозировка подбирается индивидуально) и назначение без солевой диеты.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: в случае развития напряженного асцита рекомендовано проведение лапароцентеза.

Этиотропная терапия

• Рекомендовано проведение этиотропной терапии больным с признаками неблагоприятного течения и угрозе формирования хронического процесса препаратом ламивудин** в дозе 3мг/кг (но не более 100мг/сутки) Длительность курса от 2 до 6 мес.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: Проведение этиотропной терапии целесообразно в случае тяжелого и затяжного течения заболевания, у пациентов с иммунокомпроментированным анамнезом, при безжелтушных формах болезни с длительным цитолитическим синдромом и НВе-антигенемией более 4-х недель. Но уровень АлТ не должен превышать 5-6 норм. Курс лечения составляет в среднем 20 недель, но может быть сокращен или продолжен по назначению врача. Поскольку в ходе лечения может происходить мутация вируса с формированием резистентности к препарату, то целесообразно ламивудин комбинировать с иммуномодулятором меглюмина акридонацетат**  [4, 5, 6, 9, 11, 15, 20, 21, 22].

 Симптоматическая терапия

• Рекомендовано при выраженной лихорадке применение жаропонижающих средств – ибупрофена**, парацетамола** в дозе 0,2-0,25г 2 раза в сутки

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

• Рекомендовано при развитии любых аллергических проявлений назначение десенсибилизирующих средств — кальция глюконат** 2г 3 раза в сутки, дифенгидрамин** 5-15 мг 2 раза в сутки,  цетиризин** 2,5-10 мг 1-2 раза в сутки, лоратадин** 5-10мг 1 раз в сутки. Длительность курса 7-10 дней.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1).

Иммуномодулирующая  и иммунокорригирующая терапия

• Рекомендовано, учитывая развитие выраженного постинфекционного астенического синдрома, вторичного иммунодефицита, назначение иммунокорригирующей терапии, направленной на активацию Т-клеточного иммунитета и активацию интерфероногенеза — аскорбиновой кислоты**,  меглюмина акридонацетат** детям старше 4 лет в дозе 6-10мг/кг внутримышечно №5-10 с интервалом между инъекциями 24-48 часов с дальнейшем продолжением приема таблетированного препарата с интервалом 48-72 часа и длительностью курса до 1,5-2 мес., тилорон** детям старше 7 лет в дозе 0,06г  внутрь 1 раз в день с интервалом 24-48 часов № 5.

 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарий: Назначение иммуномодулирующих препаратов целесообразно при затянувшемся синдроме цитолиза и выявлении выраженных нарушений иммунограммы, в том числе и Т-клеточный дефицит [5, 6, 10, 13].

3.2 Хирургическое лечение

•  В случае развития напряженного асцита рекомендовано проведение лапароцентеза.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: в более легких случаях, при ненапряженном асците ограничиваются консервативной терапией.

3.3 Иное лечение

• В случае тяжелого течения ВГВ  и неэффективности консервативных мероприятий рекомендовано использование экстракорпоральных методов детоксикации – плазмафереза, плазмообмена, каскадной плазмафильтрации;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Показаниями к экстракорпоральным методам является выраженный холестаз (уровень билирубина более 300 мкмоль/л, упорный зуд кожи), наличие признаков печеночной энцефалопатии с явлениями начинающегося отека мозга и судорожным синдромом. Противопоказаниями к гемодиализу являются  выраженное нарушение гемокоагуляции и ДВС-синдром.  Как правило, проводится 3-4 сеанса, за один сеанс проводится замена 1 — 1,5 (не более 2-х) объемов циркулирующей плазмы крови. В качестве заменителей используется донорская плазма, раствор альбумина и другие плазмозамещающие препараты.

В периоде реконвалесценции ВГВ при развитии осложнений или обострений со стороны желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей могут быть использованы методы не медикаментозной терапии, к которым относится диетотерапия, бальнеотерапия, лечебная физкультура. У больных с нарушениями гепатобилиарной системы широко применяются методы физиотерапия. В частности  метод, основанный на сочетанном применении гря­зевых аппликаций на ограниченную рецепторную зону (область правого подреберья) и электропунктуры, лазерная и дециметроволновая терапия. Учитывая универсальность физиотерапевтических методов, при реабилитации пациентов с острым ВГВ могут использоваться методы физиотерапевтического и иммунокорригирующего воздействия — импульсное инфракрасное лазерное излучение, в ауторезонансном режиме

4. Реабилитация

4.1  Реабилитация

Реабилитационные мероприятия должны начинаться уже в периоде разгара или в периоде ранней реконвалесценции;

• Рекомендуется соблюдать последовательность и преемственность проводимых мероприятий, обеспечивающих непрерывность на различных этапах реабилитации и диспансеризации.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется комплексный характер восстановительных мероприятий с участием различных специалистов и с применением разнообразных методов воздействия;

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется          адекватность реабилитационно-восстановительных мероприятий и воздействий адаптационным и резервным возможностям реконвалесцента.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Важны постепенность возрастания дозированных физических и умственных нагрузок, а также дифференцированное применение различных методов воздействия

• Рекомендуется постоянный контроль эффективности проводимых мероприятий.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Необходимо  учитывать скорость и степень восстановления функционального состояния и профессионально-значимых функций переболевших (косвенными и прямыми методами).

Пациент выписывается из стационара при полном исчезновении симптомов интоксикации, желтухи, уменьшении размеров печени, нормализации пигментного обмена и нормализации или значительном снижении активности трансфераз. При легком течении заболевания это происходит в среднем на 10-15 день, при среднетяжелом – на 15-20 день, при тяжелом – на 25-30 день. Сроки полного  выздоровления и допуск в детские учреждения и школу устанавливается врачом в каждом случае индивидуально, с учетом динамики клинико-лабораторных показателей, наличия/отсутствия осложнений и сопутствующих соматических заболеваний.

4.2 Диспансерное наблюдение

• Рекомендовано незамедлительное диспансерное обследование пациента в условиях поликлиники по месту жительства при наличии у него жалоб на состояние здоровья

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

• Рекомендовано при отсутствии жалоб пациента проводить диспансерное обследование в условиях поликлиники врачом-инфекционистом (при его отсутствии – участковым педиатром) через 1, 3 и 6 мес. после выписки из стационара (клинического выздоровления).

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

• Рекомендовано через 1, 3 и 6 мес. после выписки пациента из стационара проводить контроль биохимического анализа крови с определением уровня АлТ, АсТ, билирубина, ЩФ, а при затяжной гиперферментемии – общего белка и альбумина.

 Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

• Рекомендовано через 1, 3 и 6 мес. после выписки пациента из стационара проводить серологическое обследование крови  на НВsAg, анти-HBs

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

Комментарии: при негладком, затяжном течении болезни и при сохранении  при выписке в крови пациента ДНК НВV и HBeAg проводится контроль данных маркеров амбулаторно (не реже 1 раза в 6 мес.) до установления диагноза ХГВ.

• Рекомендовано через 1, 3 и 6 мес. после выписки пациента из стационара проводить лабораторное  исследование ОАК, ОАМ.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

• Рекомендовано  в случаях ациклического и затяжного течения проводить контрольное ультразвуковое исследование печени.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

• Рекомендовано  в случаях ациклического и затяжного течения сроки диспансерного наблюдения определять индивидуально.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

• Рекомендовано проведение профилактических прививок не ранее, чем через  1 мес. от момента выздоровления, разрешение занятий спортом – через 3-6мес.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

При отсутствии жалоб и изменений со стороны внутренних органов по истечении срока диспансерного наблюдения, пациенты снимаются с учета, но не ранее чем через 6 мес. от момента выздоровления. В Приложении Г-5 представлена частота, длительность и объем исследований при диспансеризации больных, перенесших острый ВГВ.

Для диагностики осложнений и рецидивов ВГВ в ряде случаев требуется применение целенаправленных диагностических лабораторных и инструментальных методов, консультации специалистов. Поэтому целесообразно к диагностическому и лечебному процессу привлекать врачей и диагностические службы специализированных отделений стационаров с целью проведения компьюторной томографии печени, эозофагодуоденоскопии для выявления различных поражений ЖКТ, печени и ЖВП и их лечения.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактика ВГВ осуществляется в соответствии с СанПин 3.1.1.2341-08 «Профилактика вирусного гепатита В».

Больного изолируют в условиях стационара в отдельном боксе или с пациентами, имеющими аналогичную нозологию до полного клинического выздоровления (в среднем на 3-4 недели).  После клинического выздоровления ребенок допускается в образовательную организацию без противоэпидемических ограничений.

Карантинно-изоляционные мероприятия в отношении  контактных лиц в очаге не организовываются, однако проводится заключительная дезинфекция после госпитализации больного, осмотр контактных с определением АлТ,  НВsAg, анти-НВs с дальнейшим медицинским наблюдением в течение 6 мес. Осмотр врача и контроль АлТ,  НВsAg, анти-НВs — 1 раз в 2 мес. Лица, у которых  анти-НВs выявлены в защитном титре при первом обследовании дальнейшему наблюдению не подлежат (паст-инфекция ВГВ либо вакцинированные против ВГВ).

•  Рекомендовано специфическую профилактику проводить путем вакцинации против ВГВ лиц ранее не привитых или с неизвестным прививочным анамнезом.

Комментарии: Вакцинация населения против ВГВ проводится в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок, календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям и инструкциями по применению медицинских иммунобиологических препаратов (Приказ МЗ РФ № 125-н от 21.03.2014г. «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям»;

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Исход заболевания благоприятен, в большинстве случаев, оно имеет гладкое, циклическое течение, и заканчивается выздоровлением. Однако в части случаев возможно формирование хронического гепатита. Выписка из стационара проводится, как правило, через 25-30 дней от начала болезни. При этом допускается умеренная гиперферментемия, гепатомегалия, сохранение в крови НВsAg. Посещение детских дошкольных учреждений, школ разрешено при полной нормализации биохимических показателей.

Критериями выздоровления являются:

• отсутствие интоксикации;
• нормализация уровня аминотрансаминаз (АлТ, АсТ) и билирубина.
• нормализация или значительное уменьшение размеров печени и селезенки;
• отсутствие в крови ДНК и антигенов HBV;
• появление в крови анти-НBs;

Возможные исходы острого ВГВ и их характеристика представлена в Приложении Г-6

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
Этап постановки диагноза
1	Выполнен первичный осмотр пациента без явных признаков угрозы жизни, требующих оказания медицинской помощи в  экстренной форме, не позднее 2 часов с момента поступления в стационар	3	В
2	Выполнен первичный осмотр пациента с признаками, представляющими угрозу жизни и, требующие оказания экстренной медицинской помощи безотлагательно	3	В
3	Выполнен первичный осмотр пациента с признаками, представляющими угрозу жизни и, требующие оказания экстренной медицинской помощи, врачом  реаниматологом не позднее 20 мин от момента поступления в стационар.	3	В
4	Выполнен первичный осмотр пациента врачом профильного отделения не позднее 3 часов с момента поступления в профильное отделение	3	В
5	Выполнено исследование биохимического анализа крови (АлТ, АсТ, билирубин, общий белок).	1	А
6	Выполнен клинический анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы	2	В
7	Выполнен общий анализ мочи	2	В
8	Выполнено определение маркеров вирусов гепатита А, В, С методами ИФА или ХЛИА или ПЦР (в первые сутки поступления в стационар)	1	А
9	Выполнена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) ПТИ	2	В
10	Выполнено ультразвуковое исследование  брюшной полости	2	В
11	Выполнено определение основных групп крови (А, В, 0) и Rh-фактора (при тяжелой степени тяжести)	2	В
	Этап лечения
1	Выполнено назначение патогенетической инфузионной,  гепатопротекторной и симптоматической терапии при среднетяжелой и тяжелой степени тяжести заболевания	2	В
2	Выполнено назначение кровезаменителей, препаратов плазмы крови, альбумина при тяжелой степени ВГВ.	2	В
3	Выполнено начало инфузионной и глюкокортикоидной терапии у больного тяжелой степени тяжести и признаками начинающейся комы не позднее 20 мин от момента поступления больного в реанимационное отделение	1	А
4	Выполнено своевременно использование ИВЛ у больного с оценкой по шкале Глазго 8 баллов и ниже	1	А
5	Выполнено назначения  антибактериальных препаратов с целью предупреждения бактериальных осложнений (при наличии показаний)	1	А
6	Выполнен динамический контроль биохимических показателей (АлТ, АсТ, билирубин, щелочная фосфатаза, ГГТП) с целью оценки эффективности  лечения (не реже, чем 1 раз в 7-10 дней).	1	А
7	Выполнен динамический контроль коагулограммы с целью оценки эффективности  лечения (не реже, чем 1 раз в 7-10 дней).
8	Достигнуто снижение уровня билирубина до 40 мкмоль/л и ниже, а также снижение АлТ в 3-5 раз от исходного уровня либо полная их нормализация	2	В
9	Достигнуто уменьшение/нормализация размеров печени и селезенки по данным клинического осмотра и/или УЗИ (КТ)	2	В
10	Достигнуто при тяжелой степени тяжести улучшение сознания по шкале Глазго до 10 баллов и выше и повышение ПТИ до 60% и выше.	2	В

Список литературы

1. Информационный бюллетень ВОЗ (по вирусному гепатиту B) № 204 от июля 2013 года
2. Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). Москва, ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. — 384 с

1. Онищенко Г.Г, Жебрун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2010. Справочник / СПб: НИИЭМ им. Пастера, 2010-204с.
2. Вирусные гепатиты / К.В.Жданов, Ю.В.Лобзин, Д.А.Гусев, К.В. Козлов — СПб.: Фолиант, 2011.-304 С.
3. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.В. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей.М. Новая Волна. 2003

1. Острые вирусные гепатиты.  Рогозина Н.В., Горячева Л.Г. Избр. лекции по инф.и паразит. патологии детского возраста/ Под ред. Н.В.Скрипченко — СПб.,- 2013 — С.348-363.
2. Чередниченко Т.В. Вирусный гепатит у детей первого года жизни / Т.В. Чередниченко, И.В. Московская //Детcк. Инфекции – 2003 – №3 – С. 11–14.
3. Ивашкин B.T., Павлов Ч.C. Фиброз печени: Moнография. — M.: ГЭOTAP-Meдиа, 2011. — 168 c.

1. Рейзис А. Р. Новое в противовирусной терапии хронического гепатита В у детей / А. Р. Рейзис, Е. А. Нурмухаметова, О. Ю. Шипулина // Эпидимиол и инф болезнию   – 2001. — №4. – С. 28 – 31.

1. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Вирусные гепатиты //Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. — М., — 2007. — С.84-106.

1. Рейзис А. Р. Новое в противовирусной терапии хронического гепатита В у детей / А. Р. Рейзис, Е. А. Нурмухаметова, О. Ю. Шипулина // Эпидимиол и инф болезни.  – 2001. — №4. – С. 28 – 31.
2.  Ивашкин В. Т. Комбинированное лечение хронического ге­патита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. — № 5. — С. 57—60.
3. Индукторы интерферона в практике семейного врача /Ф.И.Ершов, М.Г.Романцов, Т.В.Сологуб, А.Ю.Петров, А.Л.Коваленко// Вестник семейной медицины. -2008, №7, — С.242-244.

1. Лечение острых вирусных гепатитов: Метод. рекомендации / Сост. Н.Н. Воробьева, А.В. Казьянин, В.Н. Борисова и др. — Пермь — Москва: ГОУ ВПО «ПГМА

Минздрава России»; ФИЛИАЛ ФГУП «НПО «МИКРОГЕН» МЗ РФ «ПЕРМСКОЕ НПО «БИОМЕД», ЗАО НПК «КОМБИОТЕХ», 2003. — 22 с.

1. AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B // Norah A. Terrault, Natalie H. Bzowej, Kyong-Mi Chang, Jessica P. Hwang, Maureen M. Jonas et al.

/ Hepatology, Vol. 63, No. 1, 2016- р. 261-283.

1.  WHO. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneva Switzerland: World Health Organization; May 12, 2015.
2.  Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine 2012; 30:2212-2219.
3. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Sem Liver Dis 2003;23:47-58.
4. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B: a meta-analysis. // Chon YE, Choi EH, Song KJ, Park JY, Kim do Y, Han KH, et al. PLoS One 2012; 7:e44930.
5. Fontana RJ. Side effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B. / Hepatology,  2009;49 (5 Suppl):S185-S195.
6. Chien RN, Yeh CT, Tsai SL, Chu CM, Liaw YF. Determinants for sustained HBeAg response to lamivudine therapy. HEPATOLOGY 2003; 38:1267-1273.

• Reversion from precore/core promoter mutants to wild – type hepatits B virus during the course of lamivudin therapy / Cho S. W. et al. // Ibid. – 2000. – V. 32. – P. 1163 – 1169.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Клинические рекомендации «Острый вирусный гепатит В у детей» разработаны сотрудниками ФГБУ НИИДИ ФМБА России.

Фамилии, имена, отчества разработчиков	Место работы с указанием занимаемой должности, ученой степени и звания	Адрес места работы с указанием почтового индекса	Рабочий телефон с указанием кода города	Конфликт интересов
Горячева Лариса Георгиевна	ФГБУ НИИДИ ФМБА России, руководитель отдела вирусных гепатитов и заболеваний печени, д.м.н., ведущий научный сотрудник.	197022, СПб, ул. проф. Попова, д.9	8 (812) 234-34-16	Нет
Грешнякова Вера Александровна	ФГБУ НИИДИ ФМБА России, младший научный сотрудник отдела вирусных гепатитов и заболеваний печени, к.м.н.	197022, СПб, ул. проф. Попова, д.9	8 (812) 234-34-16	Нет
Шилова Ирина Васильевна	ФГБУ НИИДИ ФМБА России, научный сотрудник отдела вирусных гепатитов и заболеваний печени, к.м.н.	197022, СПб, ул. проф. Попова, д.9	8 (812) 234-34-16	Нет

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

— поиск в электронных базах данных.

• Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

— доказательной   базой   для   рекомендаций   являются   публикации,  вошедшие   в   Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE, Clinicalkey ELSEVIER, электронную библиотеку (www.elibrary.ru). Глубина поиска составляла 5 лет.

• Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

— консенсус экспертов;

— оценка значимости в соответствии с уровнями достоверности доказательств и уровнями убедительности рекомендаций.

• Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
• врач-инфекционист
• врач-педиатр
• врач анестезиолог-реаниматолог;
• врач-бактериолог;
• врач-вирусолог;
• врач-дезинфектолог;
• врач здравпункта;
• врач клинической лабораторной диагностики;
• врач — клинический фармаколог;
• врач-лаборант;
• врач-невролог;
• врач общей практики (семейный врач);
• врач-паразитолог;
• врач-педиатр городской (районный);
• врач-педиатр участковый;
• врач по медицинской профилактике;
• врач по медицинской реабилитации;
• врач приемного отделения;
• врач-терапевт;
• врач-терапевт подростковый;
• врач-терапевт участковый;
• врач-эпидемиолог.

Клинические рекомендации «Острый вирусный гепатит А у детей» предназначены для применения в медицинских организациях Российской Федерации.

Клинические рекомендации «Острый вирусный гепатит А у детей» разработаны для решения следующих задач:

• проверки на соответствие установленным Протоколом требований при проведении процедуры лицензирования медицинской организации;
• установление единых требований к порядку диагностики, лечения, реабилитации   и профилактики больных острым ВГА;
• унификация разработок базовых программ ОМС и оптимизация медицинской помощи детям больным острым ВГА;
• обеспечение оптимальных объемов, доступности и качества медицинской помощи, оказываемой пациенту в медицинской организации;
• разработка стандартов медицинской помощи и обоснование затрат на ее оказание;
• обоснование программы государственных гарантий оказания медицинской помощи населению, в том числе и детям;
• проведение экспертизы и оценки качества медицинской помощи объективными методами и планирования мероприятий по его совершенствованию;
• выбор оптимальных технологий профилактики, диагностики, лечения и реабилитации для конкретного больного;
• защита прав пациента и врача при разрешении спорных и конфликтных вопросов.

Таблица П1. Уровни достоверности доказательств с указанием использованной классификации уровней достоверности доказательств

Уровни доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с низким риском систематических ошибок
1-	Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Не аналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций с указанием использованной классификации уровней убедительности рекомендаций

Сила доказательств	Описание
A	По меньшей мере, один мета-анализ, систематический обзор, или РКИ, оцененные, как 1++, напрямую применимые к целевой популяции  и демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 1+, напрямую   применимые   к   целевой   популяции   и   демонстрирующие   общую устойчивость результатов
B	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2++, напрямую   применимые   к   целевой   популяции   и   демонстрирующие общую устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 1++ или 1+
C	Группа доказательств, включающая результаты исследований оцененные, как 2+, напрямую   применимые   к   целевой   популяции   и   демонстрирующие   общую устойчивость результатов; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2++
D	Доказательства уровня 3 или 4; или экстраполированные доказательства, из исследований, оцененных, как 2+

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points — GPPs):

1. Рекомендуемая доброкачественная практика  базируется  на  клиническом  опыте  членов рабочей группы по разработке рекомендаций.
2. Уровни убедительности рекомендаций (A-D), уровни достоверности доказательств (1++, 1+, 1-, 2++, 2+, 2-, 3, 4) и индикаторы доброкачественной практики — good practice points (GPPs) приводятся при изложении текста рекомендаций.

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Мониторинг клинических рекомендаций (анализ использования клинических рекомендаций, сбор информации по недостаткам и замечаниям), внесение дополнений и изменений в клинические рекомендации осуществляет ФГБУ НИИДИ ФМБА России. Обновление последней версии клинических рекомендаций осуществляется по мере необходимости, но не реже 1 раза в 3 года.

Система ведения клинических рекомендаций предусматривает взаимодействие Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства» со всеми заинтересованными организациями.

Экспертизу клинических рекомендаций проводят специалисты, представляющие медицинские организации, не участвующие в разработке рекомендаций. Разработчики в сопроводительном письме ставят перед экспертом вопросы, на которые он должен ответить, определяют сроки представления экспертного заключения, обычно не превышающие 30 дней с момента получения клинических рекомендаций. 

В экспертном заключении эксперт должен указать свою фамилию, имя, отчество, место работы и должность и дать ответы на поставленные в сопроводительном письме вопросы. В случае несогласия с отдельными положениями эксперт предлагает свои варианты с указанием страниц и пунктов, по которым предложены замены. В случае необходимости продления сроков экспертизы эксперт в письменном виде сообщает об этом разработчикам с указанием сроков окончания экспертизы и обоснованием переноса сроков. Отсутствие экспертного заключения в установленные сроки означает согласие эксперта со всеми пунктами проекта клинических рекомендаций.

        По результатам экспертизы Рабочая группа составляет сводную таблицу предложений и замечаний, принятых решений и их обоснований по форме (табл. 4), оформляет окончательную редакцию рекомендаций, организует обсуждение и вносит на утверждение профессиональной медицинской ассоциации.

Таблица 1. Форма оформления сводной таблицы предложений и замечаний, принятых решений и их обоснований

Наименование нормативного документа	Рецензент (Ф.И.О., место работы, должность)	Результаты рецензирования (внесенные рецензентом предложения и замечания)	Принятое решение и его обоснование

Приложение А3. Связанные документы

Область применения

Протокол ведения детей больных острым ВГА предназначен для применения в медицинских организациях Российской Федерации.

Нормативные ссылки

В Протоколе использованы ссылки на следующие документы:

Приказ Минздравсоцразвития России от 23 июля 2010 г. № 541н «Об утверждении Единого квалификационного справочника должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел «Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения»;

Федеральный закон Российской Федерации от 29 ноября 2010 г. N 326-ФЗ «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации»;

Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011, № 48, ст. 6724); 

Приказ Минздравсоцразвития России от 5 мая 2012г. №521н “Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи детям с инфекционными заболеваниями”;

Приказ Минздравсоцразвития России №1664н от 27 декабря 2011 г. «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»;

Приказ Минздрава России № 408 от 12.07.1989г. «О мерах по снижению заболеваемости   вирусными гепатитами в стране»;

Санитарно-эпидемиологические правила МЗ РФ 2000г. «Профилактика вирусных гепатитов. Общие требования к эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами»;

Санитарно-эпидемиологические правила — СП 3.1.1.2341-08 «Профилактика вирусного гепатита В».

Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации 125-н от 21.03.2014г «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям»;

Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации 125-н от 21.03.2014г «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям»;

Приказ Минздрава РФ от 09.11.2012 г. № 801н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при вирусном гепатите В легкой степени тяжести» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 15.02.2013 № 27135);

Приказ Минздрава РФ от 24.12.2012 N 1367н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при остром вирусном гепатите В средней степени тяжести» (Зарегистрировано в Министерстве РФ 01.02.2013 N 26778).

Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Острый вирусный гепатит В (ВГВ) – инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита В (HBV). Вирус устойчив во внешней среде и сохраняется при комнатной температуре в течение 3 месяцев, при замораживании до 20 лет, при прогревании до 60°С – 4 часа, не чувствителен УФО, эфиру, низким концентрациям хлорсодержащих веществ.

По данным ВОЗ, около 2 млрд. человек в мире инфицировано HBV, у более 400 млн. человек имеет место хроническое течение инфекции и более 600 тыс. человек ежегодно умирает от осложнений ВГВ. Клинические проявления ВГВ разнообразны от малосимптомных и бессимптомных форм болезни до тяжелых случаев, нередко заканчивающихся формированием хронического гепатита В, цирроза печени и гепатокарциномой со смертельным исходом.

Источником заражения является больной человек или носитель этого вируса. Большинство инфицированных лиц, являющихся постоянным резервуаром вируса, не подозревают, что они больны и поэтому не соблюдают никаких мер предосторожности.

 Путь заражения парентеральный (при попадании инфицированной вирусом крови в кровь заболевшего). Это может произойти в медицинских учреждениях при переливании крови, плазмы, при использовании инфицированного (плохо обработанного) медицинского инструментари во время обследования, лечения у стоматолога и других медицинских манипуляциях. В настоящее время наиболее распространен немедицинский парентеральный путь — инфицирование  при внутривенном введении наркотических веществ. Но возможны и другие пути передачи  инфекции  в быту — гемоконтактный  (через зубные щетки, расчески, бритвенные и другие  парикмахерские и косметические инструменты, при пирсинге и татуаже), а также половой и перинатальный от больной матери ребенку (во время родов, реже при уходе за новорожденным и чрезвычайно редко внутриутробно).

Инкубационный период при ВГВ от нескольких недель до 6мес. Наиболее ярким симптомом заболевания является желтуха — желтушное прокрашивание кожи, склер, слизистых полости рта. Однако этот симптом встречается не всегда, поэтому надо обращать внимание на другие наиболее часто встречающиеся признаки гепатита — недомогание, слабость, снижение аппетита, состояние дискомфорта, тошнота, боли в животе, иногда в правом подреберье. Начало болезни может сопровождаться подъемом температуры и сыпью различного характера. При осмотре больного врач может выявить увеличение печени и селезенки. Но все эти клинические симптомы не специфичны и встречаются при многих заболеваниях. Однако, учитывая эпидемиологические данные о контактах и рисках инфицирования, выявленные жалобы и клинические проявления, ВГВ должен быть заподозрен. Окончательное подтверждение диагноза возможно только при проведении лабораторных методов обследования. Скриниговым методом подтверждения диагноза является обнаружение поверхностного антигена — HBsAg. Но при этом заболевании в сыворотке крови могут обнаруживаться до 7 различных маркеров. Их количество и сочетание могут быть различные и зависят от стадии и исхода ВГВ. Знание этих данных очень важно не только для установления окончательного диагноза, но и ведения больного, выбора тактики терапии и дальнейшей его реабилитации. Больной должен быть обследован на все эти маркеры и пройти ультразвуковое исследование брюшной полости, а при наличии показаний и другие исследования (эозофагофиброгастроскопию, эластографию печени, КТ/МРТ печени). Поэтому ребенок с подозрением или впервые установленным в амбулаторных условиях диагнозом ВГВ нуждается в госпитализации. В стационаре он получает лечение и определяется дальнейшая тактика ведения. Выписка из стационара проводится, как правило, через 15-25 дней от начала болезни. При этом допускается сохранение в крови НВsAg. Посещение детских дошкольных учреждений, школ разрешено при полной нормализации биохимических показателей.

Исход заболевания благоприятен, в большинстве случаев,  оно заканчивается выздоровлением. Однако возможно формирование хронического гепатита, особенно у детей раннего возраста при безжелтушных формах болезни. Поэтому больным, перенесшим ВГВ обязательно соблюдение режима, диеты (стол 5) и диспансерное наблюдение в течение 6 месяцев с клиническим и лабораторным обследование крови через 1, 3 и 6 мес. В случаях затяжного течения болезни сроки диспансерного наблюдения определяются индивидуально. Проведение профилактических прививок разрешается не ранее, чем через  1 мес. от момента выздоровления, занятия спортом – через 3-6мес.

Карантинно-изоляционные мероприятия в отношении  контактных лиц в очаге не организовываются, но проводится заключительная дезинфекция после госпитализации больного, осмотр контактных с определением АлТ,  НВsAg, анти-НВs с дальнейшим медицинским наблюдением в течение 6 мес. Осмотр врача и контроль АлТ,  НВsAg, анти-НВs — 1 раз в 2 мес. Лица, у которых  анти-НВs выявлены в защитном титре при первом обследовании дальнейшему наблюдению не подлежат (паст-инфекцмя ВГВ либо вакцинированные против ВГВ). Остальным контактным не привитым ранее или с неизвестными данными о прививках проводится специфическая профилактика —  вакцинации против ВГВ по схеме 0-1-2-12 мес.

Аналогичная схема 0-1-2-12 мес используется при экстренной профилактике в случаях профессиональной угрозы заражения (повреждение кожи инфицированным медицинским инструментарием).

Активная иммунизация – это радикальное решение проблемы профилактики ВГВ, дельта гепатита и гепатокарциномы. Вакцинация против ВГВ включена в национальный календарь прививок и проводится всем детям с рождения 3-х кратно (в род.доме в 1 день жизни, в 1 мес и 6 мес.), а детям ранее не привитым против ВГВ по схеме 0-1-6 мес. Детям рожденным от матерей больных хроническим гепатитом В или носителей НВsAg, вакцинация проводится 4-х кратно по схеме 0-1-2-12 мес. При рождении такому ребенку одновременно с введением дозы вакцины против ВГВ рекомендовано введение специфического иммуноглобулина IgG (антигеп внутримышечно или неогепатект внутривенно)..

В случае планирования операции пациентам, не привитым против ВГВ, рекомендовано схема 0-7-28 дней, а далее через 12 мес. Больным, находящимся на гемодиализе, и онкологическим больным прививки проводят по схеме 0-1-2-6 удвоенными дозами вакцины.  Вакцинация обеспечивает защиту от ВГВ 7-10  и более лет.

Приложение Г1. Серологические маркеры при остром вирусном гепатите В

Маркеры	Период болезни	Период выздоровления	Серологический статус после выздоровления
Конец инкубации	Острая фаза
Активная репликация НВV	Конец фазы репликации  НВV
	Длительность
	1-4нед.	2 нед. – 3 мес.	3-6 мес.	Годы
ДНК НВV	+ / —	+	—	—	—
HBs Ag	+	+	+ / —	+ / —	—
HBeAg	+ / —	+	—	—	—
Анти-НВcor IgM	—	+	+	+ / —	—
Анти-НВcor IgG (суммарн)	—	+	+	+	+
Анти-НВе	—	—	+	+	+ / —
Анти-НВs	—	—	—	+	+

Приложение Г2. Критерии лабораторного подтверждения диагноза  острого вирусного гепатита В.

Показатели	Критерии	Сила*
АлТ, АсТ	Выявление повышенного уровня аминотрансфераз в сыворотке указывает на цитолиз гепатоцитов, а коэффициент де Ритиса <0,7 (соотношение АсТ:АлТ) — на острую фазу болезни	С
Билирубин общий и его фракции	Выявление повышенного уровня общего билирубина в сыворотке с преобладанием прямой фракции указывает на нарушение билирубинового обмена (конъюгации и в большей степени экскреции) в печени	С
ЩФ, ГГТП, холестерин	Выявление повышенного уровня данных показателей свидетельствует о холестазе	С
Общий белок, альбумин, фибриноген, протромбиновый комплекс	Снижение данных показателей указывает на нарушение белково-синтетической функции печени	С
Уробилин, желчные пигменты мочи	Появление в моче указывает на нарушение пигментного обмена и внутрипеченочный билистаз, что является характерным для начала желтушного периода	D
Стеркобилиноген	Исчезновение из кала указывает на нарушение пигментного обмена и внутрипеченочный билистаз, что является характерным для начала желтушного периода	D
НВsAg	Появляется в инкубационном периоде за 1-2 недели до клинических проявлений, сохраняется от нескольких недель до нескольких месяцев. Наличие его свидетельствует об НВV-инфекции, но не дает возможности дифференцировать острую форму от хронической. Прекращение HBs-антигенемиии не всегда свидетельствует о санации, так как в крови может присутствовать ДНК, подтверждающая репликацию вируса, но прекращение циркуляции HBsAg с последующей сероконверсией всегда говорит о санации организма.	B
Анти-НВs	Появляются в период реконвалесценции после прекращения HBs-антигенемиии и свидетельствует о санации организма от вируса, выявляются после вакцинации против ГВ (титр более 10МЕ/мл указывает на наличие протективного иммунитета), а также могут выявляться при фульминантном гепатите в стадии комы	В
Анти-HBc IgM	Появляются в начале клинической стадии болезни, являются показателями острой фазы болезни и свидетельствуют о репликации вируса.	B
Анти-HBc IgG	Определяются при острой и при хронической НВV-инфекции, а также у реконвалесцентов, сохраняются в течение всей жизни и указывают на наличие инфекции в настоящем или прошлом. Исчезновение их у отдельных лиц говорит о слабом иммунном ответе	C
HВeAg	Появляется после HBsAg, это маркер активной репликации вируса и показатель высокой инфекциозности крови, исчезает перед появлением анти-HBs. При тяжелых фульминантных формах может исчезать раньше, чем HBsAg.	B
Анти-HВe	Появляются после исчезновения HВeAg и сохраняются в течение 2-5 лет, свидетельствуют о резком снижении активности процесса	B
ДНК-HBV	Наиболее чувствительный показатель репликации, может быть обнаружен как при острой, так и при хронической форме в сыворотке крови и в биоптатах печени	B
Анти-HDV IgM	Появляются при коинфекции ВГВ +D одновременно или чуть позже с НВsAg и указывают на развитие острого микст гепатита, а также могут обнаруживаться у больных ХГВ при суперинфекции и свидетельствовать о развитии острого вирусного гепатита D у пациента с ХГВ	В
Анти-HDV IgG	Определяются при острой и при хронической микст НВV/ HDV -инфекции, а также у реконвалесцентов, сохраняются в крови длительное время	В
РНК-HDV	Наиболее чувствительный показатель репликации, может быть обнаружен как при острой, так и при хронической форме в сыворотке крови и в биоптатах печени	В

Примечание: * – Оценка силы рекомендаций в соответствии с уровнями убедительности рекомендаций (Приложение А2).

Приложение Г3. Критерии оценки степени тяжести заболевания по результатам лабораторной диагностики

Признак	Легкая степень тяжести	Средняя степень тяжести	Тяжелая степень тяжести
Уровень общего билирубина	До 85-100 мкмоль/л	100-170 мкмоль/л	170-200 мкмоль/л и более
Протромбиновый индекс	До 80%	80-60%	60-40%, при крайне тяжелой форме — менее 40%
Уровень повышения аминотрансфераз (АлТ)	До 500 ед/л  (до 10 норм)	До 1000 ед/л (10-20 норм)	Более 1000 ед/л (более 20 норм)

Приложение Г4. Дифференциальная диагностика вирусных гепатитов А, В, С

Признаки	Гепатит А	Гепатит В	Гепатит С
Эпидемиологические предпосылки	Пребывание в очаге ГА за 15-40 дней до заболевания	Гемотрансфузии, операции, парентеральные вмешательства (в том числе инъекции наркотиков), половой или тесный контакт с больным ГВ	Гемотрансфузии, операции, парентеральные вмешательства (в том числе инъекции наркотиков), половой или тесный контакт с больным ГС
Начальный (преджелтушный) период	Острое начало заболевания, короткий преджелтушный период до 4-7 дней (чаще по гриппоподобному типу)	Постепенное начало болезни, длительный преджелтушный период до 7-14 дней (чаще по смешанному типу с возможными полиартралгиями)	Как правило, отсутствует. При его наличии характеризуется слабо выраженными явлениями интоксикации в течение 1-4 дней.
Желтушный период	Быстрое развитие желтухи, с появлением которой, как правило, улучшается самочувствие. Непродолжительный желтушный период (в среднем 2 недели)	Постепенное развитие желтухи, с появлением которой, как правило, отсутствует улучшение самочувствия, или оно ухудшается. Длительный желтушный период с медленным исчезновением симптомов в период реконвалесценции	Как правило, отсутствует. При его наличии характеризуется незначительной быстропроходящей желтухой и исчезновением симптомов в период реконвалесценции
Лабораторная диагностика	Наличие антител к вирусу гепатита А класса IgM (анти-HAV IgM)	Наличие поверхностного антигена (HBsAg), антител к ядерному антигену класса IgM (анти-HBc IgM), ДНК вируса гепатита В	Наличие антител к ядерному антигену класса IgM (анти-HCV c IgM), РНК, реже — общих антител (анти-HCV); при отсутствии антител к неструктурному белку 4 (анти-NS4) вируса гепатита С
Хронизация	Не характерна	в 5-10%	в 80-90%

Приложение Г 5. Частота, длительность и объем проводимых исследований при диспансеризации больных, перенесших острый вирусный гепатит В.

N п/п	Перечень и периодичность лабораторных, рентгенологических и других специальных методов исследования	Лечебно-профилактические мероприятия	Клинические критерии эффективности диспансеризации	Порядок допуска переболевших на работу, в образовательные учреждения, школы–интернаты, оздоровительные и другие закрытые учреждения
1	2	3	4	5
1 2.	Биохимический анализ крови (АлТ, АсТ, билирубин) через 10 дней после выписки из стационара, далее при гладком течении — через 1, 3, 6 мес. при сохранении клинико-лабораторных признаков – наблюдение до 12 мес. НВsAg, анти-НВs –через 1, 3, 6 мес. При сохранении НВsAg проводят определение   НВеAg, анти-НВе и ДНК НВV	Медицинский отвод от вакцинации при: —  легкой и средней ст.- 1-3 мес. – тяжелой ст.- 6мес. Медицинский отвод от занятий спортом —  3-6 мес. Ограничение инсоляции до 12 мес.	Отсутствие рецидива заболевания. Отсутствие прогредиентного и хронического течения заболевания.	Клиническое выздоровление и полная нормализация биохимических показателей.

Приложение Г6.   Возможные исходы острого вирусного гепатита В и их характеристика.

Наименование исхода	Частота развития	Критерии и признаки исхода при данной модели пациента	Ориентировочное время достижения исхода	Преемственность и этапность оказания медицинской помощи при данном исходе
Компенсация функции	60-70%	Выздоровление	Непосредственно после курса лечения	Требуется обязатель-ное динамическое наблюдение
Стабилизация	10%	Отсутствие рецидива и осложнений	Непосредственно после курса лечения	Динамическое наблюдение требуется
Затяжное (прогредиентное) течение  инфекции	10-20%	Сохранение в крови НВsAg, HBeAg и повы-шенной АлТ	В течение 2-3 мес. от начала болезни	Оказание медицинской помощи по протоколу «Острого вирусного гепатита В»
Развитие ятрогенных осложнений	1%	Появление новых поражений или осложнений, обусловленных проводимой те-рапией	На этапе лечения	Оказание медицинской помощи по протоколу соответствующего заболевания (осложнения)
Развитие нового заболевания, связанного с основным (осложнение)	5%	Развитие/обострение воспали-тельных заболе-ваний : ЖВП и ЖКТ	Через 1-6 мес после окончания лечения	Оказание медицинской помощи по протоколу соответ-ствующего заболева-ния (осложнения)
Развитие хронического течения инфек-ционного процесса	20-40%	Сохранение в крови НВsAg, HBeAg и повы-шенного уровня АлТ	Через 6 мес.	Оказание медицинской помощи по протоколу соответствующего заболевания

Приложение Г.

Лекарственная группа	Лекарственные средства	Показания	Уровень* доказательности
Растворы, влияющие на водно-электролитный баланс (B05AA)	Калия хлорид+ Кальция хлорид+ Магния хлорид+ Натрия ацетат+ Натрия хлорид	С целью дезинтоксикации	2+
Меглюмина натрия сукцинат	С целью дезинтоксикации	2+
Калия хлорид +  Натрия ацетат + Натрия хлорид	С целью дезинтоксикации	2+
Натрия хлорида  раствор сложный (Калия хлорид + Кальция хлорид + Натрия хлорид)	С целью дезинтоксикации	2+
Другие ирригационные растворы	Декстроза	С целью дезинтоксикации	2+
Растворы электролитов	Натрия хлорид	Восполнение электролитных нарушений	2+
Калия хлорид	Восполнение электролитных нарушений	2+
Инсулины короткого действия и их аналоги для инъекционного введения	Инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный]
Глюкокортикоиды	Преднизолон	При тяжелой форме острого ВГВ с выраженным цитолитическим синдромом с противоотечной, противовоспалительной и десенсибилизирующей целью	2+
Дексаметазон	При тяжелой форме острого ВГВ с выраженными проявлениями цитолиза, гипербилирубинемии, отеке паренхимы печени и желчевыводящих путей, при лекарственной аллергии и неврологических осложнениях	2+
Кровезаменители и препараты плазмы крови	Альбумин человека	При среднетяжелой и тяжелой форме острого ВГВ при признаках нарушения гемостаза и белково-синтетической функции, отеке.	2+
Свежезамороженная плазма	При среднетяжелой и тяжелой форме острого ВГВ при признаках нарушения гемостаза и белково-синтетической функции, отеке	2+
Папаверин и его производные	Дротаверин Папаверин	С целью снятия спазма и уменьшения отечности паренхимы печени и желчевыводящих путей	2+
Препараты угля	Активированный уголь	При и нарушении дисбиоза кишечника с развитием диспепсических проявлений
Адсорбирующие кишечные препараты другие	Смектит диоктаэдрический	При нарушении дисбиоза кишечника с развитием диспепсических проявлений	2+
Лигнин гидролизный	2+
Осмотические слабительные средства	Лактулоза	При нарушении моторики кишечника, запорах, а также при появлении признаков энцефалопатии	2+
Противодиарей-ные микроорга-низмы	Бифидобактерии бифидум	При нарушении дисбиоза кишечника с развитием диспепсических проявлений	2+
Ферментные препараты	Панкреатин	В острую фазу болезни при нарушениях функции ЖКТ (симптомы гастрита, панкреатита) для коррекции панкреатической недостаточности	2+
Панкреатин + Диметикон
Стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта	Метоклопрамид Домперидон	С целью купирования тошноты и рвоты	2+
Препараты желчных кислот	Урсодезоксихолевая кислота	Длительно сохраняющийся холестатический и цитолитический синдром	2+
Аминокислоты и их производные	Адеметионин	При тяжелой форме ОВГВ и длительно сохраняющимся холестатическим и цитолитическим синдром (комиссионно, т.к. с 18 лет)	2++
Препараты для лечения заболеваний печени	Глицирризиновая кислота+ Фосфолипиды	Длительно сохраняющийся цитолитический синдром	2+
Прочие препараты для лечения заболеваний ЖКТ и нарушений обмена веществ	Тиоктовая кислота	Длительно сохраняющийся цитолитический синдром у пациентов с нарушением жирового обмена (избыточная масса тела, гиперлипидемия).	2+
Производные нитроимидазола	Метронидазол	При среднетяжелой и тяжелой форме острого ВГВ с длительным холестазом, с лечебной и профилактической целью осложнений (холангита, холецистита и др.)	2+
Цефалоспорины 1-го поколения	Цефазолин	При среднетяжелой и тяжелой форме острого ВГВ с длительным холестазом для профилактики генерализации бактериальной или грибковой флоры.	2+
Цефалоспорины 3-го поколения	Цефтриаксон	При среднетяжелой и тяжелой форме острого ВГВ с длительным холестазом для профилактики генерализации бактериальной или грибковой флоры.	2+
Антибиотики	Рифаксимин, Канамицин	При тяжелой форме острого ВГВ, осложненной острой печеночной недостаточностью и комой для подавления бактериальной флоры ЖКТ, продукции аммиака в кишечнике и профилактики печеночной энцефалопатии.	2+
Производные полиена	Нистатин	При тяжелой форме острого ВГВ с длительным холестазом для профилактики генерализации грибковой флоры.	2+
Производные триазола	Флуконазол	При тяжелой форме острого ВГВ с длительным холестазом для профилактики генерализации грибковой флоры.	2+
Аминокислоты	Аминокапроновая кислота	При тяжелой форме острого ВГВ, осложненной острой печеночной недостаточностью и нарушением белково-синтетической функции для профилактики и лечения геморрагического синдрома и ДВС	2+
Ингибиторы протеиназ плазмы	Апротинин	При тяжелой форме острого ВГВ, осложненной нарушением белково-синтетической функции для профилактики и лечения геморрагического синдрома и ДВС	2+
Витамин К и другие гемостатики	Витамин К	При тяжелой форме острого ВГВ, осложненной острой печеночной недостаточностью и нарушением белково-синтетической функции для профилактики и лечения геморрагического синдрома и ДВС	2+
Другие системные гемостатики	Этамзилат	При тяжелой форме острого ВГВ, осложненной острой печеночной недостаточностью и нарушением белково-синтетической функции для профилактики и лечения геморрагического синдрома и ДВС	2++
Ингибиторы протонового насоса	Омепразол	При тяжелой форме острого ВГВ для профилактики стрессовых язв.	2+
Другие препараты для лечения язвен-ной болезни желуд-ка и двенадцати-перстной кишки и ГЭРБ	Висмута трикалия дицитрат	При тяжелой форме острого ВГВ для профилактики стрессовых язв.	2+
Другие иммуно-стимуляторы	Меглюмина акридонацетат	Клинические проявления затяжного (прогредиентного) течения острого ВГВ. Противопоказан детям до 4 лет, беременным, кормящим грудью, при повышенной чувствительности к препарату	2+
Тилорон	Клинические проявления затяжного (прогредиентного) течения острого ВГВ Противопоказан детям до 4 лет, беременным, кормящим грудью, при повышенной чувствительности к препарату	2+
Производные пропионовой кислоты	Ибупрофен	При повышении температуры более 38,0?С	2++
Анилиды (N02BE)	Парацетамол	При повышении температуры более 38,0?С	2++
Производные пиперазина (R06AE)	Цетиризин	При развитии аллергический реакций и проявлении	1+
Другие антигис-таминные сред-ства системного действия	Лоратадин	При развитии аллергический реакций и проявлении	1+
Сульфонамиды	Фуросемид	С целью нормализации диуреза	2+
Барбитураты и их производные	Фенобарбитал	При тяжелой форме острого ВГВ для профилактики и лечения печеночной энцефалопатии и судорожного синдрома	2+
Производные бензодиазепина	Диазепам	При тяжелой форме острого ВГВ для профилактики и лечения судорожного синдрома	2+
Другие препараты для общей анестезии	Оксибутират натрия	При тяжелой форме острого ВГВ для профилактики и лечения судорожного синдрома	2+
Аскорбиновая кислота (витамин С)	Аскорбиновая кислота	Для усиления антитоксической, антиоксидантной функции печени, активации окислительно-восстано-вительных процессов в организме	2+
Другие витаминные препараты	Витамин Е	Для усиления антитоксической, антиоксидантной функции печени, активации окислительно-восстано-вительных процессов в организме	1+
Аминокислоты, включая комбинации с полипептидами	Аминокислоты для парентерального питания	При тяжелой форме острого ВГВ, осложненной острой печеночной недостаточностью и комой для снижения гипераммониемии, купирования нарушений белково-синтетической функции и печеночной энцефалопатии.	2++
Иммуноглобулины нормальные человеческие	Иммуноглобулин человека нормальный (специфический)	При тяжелой форме острого ВГВ для предупреждения развития и купирования острой печеночной недостаточности	2+
Интерфероны	Интерферон альфа-2a Интерферон альфа-2b Интерферон альфа	Клинические и лабораторные проявления затяжного (прогредиентного) течения ВГВ.	2+
Нуклеозиды и нуклеотиды – ингибиторы обратной транскриптазы	Ламивудин	Клинические проявления затяжного (прогредиентного) течения острого ВГВ и тяжелая форма острого ВГВ с угрозой развития печеночной комы с целью подавления вирусной активности.	2+

Примечание: * – Уровень доказательности в соответствии с уровнями достоверности доказательств (Приложение А2).

Специфическое противовирусное лечение острой HBV-инфекции гепатита В отсутствует. При выраженной интоксикации, диспепсическом и холестатическом синдромах проводится инфузионная терапия в условиях стационара.

Цель терапии – добиться стойкого подавления репликации вируса, чтобы остановить/предупредить прогрессирующее поражение ткани печени и не допустить ГЦК.

Предварительное обследование, необходимое для подбора терапии

Любому пациенту, у которого обнаружена хроническая инфекция гепатита В, требуется тщательное обследование и оценка состояния печени и всего организма непосредственно после получения результата лабораторного исследования, поскольку 15%–25% людей с хронической инфекцией HBV находятся в опасности преждевременной смерти от цирроза и рака печени.

При оценке хронической HBV-инфекции, врач должен учитывать уровень репликации HBV и степень поражения печени. Травматизм оценивается с помощью серийных испытаний определения сывороточных аминотрансфераз (АЛТ и АСТ). При необходимости, назначается биопсия печени (оценка гистологической активности и фиброза).

Первичная оценка пациентов с хронической HBV инфекцией должна включать тщательный анамнез и физикальное обследование, с особым акцентом на факторы риска: коинфекции ВИЧ и HCV, употребление алкоголя и семейный анамнез инфекции HBV и рака печени. 

Лабораторные исследования: 

• Полный анализ крови и печеночная панель на наличие признаков заболевания печени; 
• Анализы на маркеры репликации HBV (ДНК HBeAg, анти-HBe, HBV); 
• Анализы на коинфекции с HCV, HDV и ВИЧ; 
• Анализ на антитела к гепатиту А вирус (HAV).

Пациентам из эндемичных районов необходимо провериться на шистосомоз (S. mansoni или S. japonicum), так как в присутствии инфекции HBV шистосомоз может увеличить прогрессирование до цирроза печени или ГЦК.

Лицам с хроническим HBV – инфекции, которая, как известно, не является иммунной к HAV, следует ввести 2 дозы вакцины против гепатита А с интервалом 6-18 месяцев. 

Оценка хронического течения гепатита В включает:

• полный клинический анализ крови;
• полный биохимический анализ крови;
• протромбиновое время или МНО;
• УЗИ брюшной полости;
• определение альфа-фетопротеина.

Альфа-фетопротеиновый анализ (АФП) используется для оценки наличия признаков ГЦК при первичной диагностике HBV-инфекции. 

Если начальные лабораторные анализы предполагают повреждение печени, проводится биопсия печени (или, в идеале, неинвазивные маркеры) для оценки воспаления и степени фиброза.

После первичного обследования все пациенты с хронической HBV инфекцией, даже те, кто имеет нормальную аминотрансферазу, должны проходить пожизненный мониторинг для: 

• оценки прогрессирования заболевания печени;
• развития ГЦ;, 
• необходимости лечения;
• реакции на лечение. 

Частота проведения мониторинга зависит от нескольких факторов, в том числе от семейного анамнеза, возраста и состояния пациента. 

Медикаментозное лечение гепатита В

Терапия гепатита В – это быстро меняющаяся область клинической практики. Всего в Европе и Америке одобрены для этой цели 7 препаратов. Для лечения хронической HBV инфекции применяются: интерферон альфа-2b, пегинтерферон Альфа-2a, ламивудин, адефовир дипивоксил, энтекавир, телбивудин и Тенофовир дизопроксил фумарат.

Кроме того, два других одобренных FDA пероральных противовирусных препарата для лечения ВИЧ (клевудин и эмтрицитабин) ещё проходят фазу-3 испытания для лечения HBV и могут быть одобрены в ближайшее время. 

Пероральные противовирусные препараты утвержденные для терапии хронического гепатита В:

• Тенофовир дизопроксил (Виреад). Таблетки принимаются один раз в день. Препарат отличается небольшими побочными эффектами. Рекомендуемая длительность применения в течение по крайней мере одного года или дольше. Этот препарат считается лечением первой линии с отличным профилем сопротивления. Утвержден в 2008 г.
• Тенофовир алафенамид (Vemlidy). Представляет собой таблетки в дозировке 25 мг. Принимается один раз в день. Также дает легкие побочные эффекты. Применяется в течение одного года или дольше. Входит в первую линию терапии. С отличным профилем сопротивления. Утвержден в 2016 году.
• Entecavir (Baraclude). Форма выпуска – таблетки в дозировке энтекавира 500 мкг, 1мг. Прием один раз в день. Отмечается небольшое количество побочных эффектов. Длительность терапии от года. Препарат первой линии. Отличный профиль сопротивления. Утвержден в 2005 г.
• Телбивудин (Tyzeka или Sebivo). Представляет собой таблетки с дозировкой действующего вещества 600 мг. Принимаются один раз в день. С небольшими побочными эффектами. Длительность приема от 1 года. Это вариант лечения второй линии. Утвержден в 2006 г.
• Адефовир дипивоксил (Hepsera). Таблетки, принимаемые один раз в день. С небольшими побочными эффектами. Длительность приема – от одного года. Является вариантом лечения второй линии. Особенность лечения этим препаратом – пациентам необходимо регулярно контролировать функцию почек. Утвержден в 2002 г.
• Ламивудин (Epivir-HBV, Zeffix или Heptodin). Представляет собой таблетки. Дозировка действующего вещества ламивудин – 150 мг, прием один раз в день. Побочные эффекты незначительны. Лечение длительное, от года или дольше. Обычно не используется в США и других развитых странах, потому что менее эффективен, чем новые препараты, и у большинства людей лекарственная устойчивость развивается в течение года или двух. Утвержден в 1998 г.

Иммунные модуляторы (интерфероны) для терапии хронической инфекции гепатита В:

• Пегилированный интерферон (пегасис). Вводится инъекционно один раз в неделю. Обычно назначается на срок от 6 месяцев до 1 года. Препарат может вызывать побочные эффекты, такие как симптомы гриппа и депрессия. Утвержден в 2005 г.
• Интерферон альфа (Интрон А). Вводится инъекционно несколько раз в неделю, обычно в течение от 6 месяцев до 1 года, но лечение может быть более длительным. Препарат может вызывать побочные эффекты, такие как симптомы гриппа, депрессия и головные боли. Это более старый препарат. Утвержден в 1991 г. 

Решение о назначении препаратов принимаются на основании статуса HBeAg, вирусной нагрузки ДНК HBV, АЛТ, стадии заболевания печени, возраста пациента и других факторов.

Коинфекция с ВИЧ осложняет ведение больных с хроническим гепатитом В. При подборе антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции врач должен учитывать состояние HBsAg пациента, чтобы избежать осложнений, связанных с печенью и развитие противовирусной резистентности. 

Серологические конечные точки противовирусной терапии: 

• потеря HBeAg;
• сероконверсия HBeAg у лиц исходно положительным HBeAg;
• подавление ДНК HBV до неопределимых уровней, определяемых с помощью чувствительных ПЦР-анализов у пациентов, которые являются HBeAg-негативными и анти-HBe положительными;
• потеря HBsAg.

Оптимальная длительность терапии не установлена. Для HBeAg-положительных пациентов, лечение должно быть продолжено в течение не менее 6 месяцев после потери HBeAg и появления анти-HBe. У HBeAg-негативных/анти-HBe-позитивных пациентов частота рецидивов составляет 80-90%, если лечение прекращено через 1 – 2 года.

Вирусная резистентность к ламивудину возникает у до 70% лиц в течение первых 5 лет лечения, поэтому его широкое применение не рекомендуется.

Более низкие показатели резистентности среди пациентов наблюдались при применении адефовира (30% в течение 5 лет), энтекавира (телбивудин (2,3-5% в течение 1 года), но увеличение сопротивления может произойти с более длинным использованием препаратов или среди пациентов которые были ранее резистентны к ламивудину.

Использование комбинированной терапии не продемонстрировало более высокую частоту ответа, чем при использовании одного самого мощного противовирусного препарата в схеме лечения. Однако, необходимы дополнительные исследования с использованием комбинаций различных классов препаратов, активных против HBV, чтобы определить, будет ли комбинированная терапия снижать скорость развития резистентности.

Меры профилактики против гепатита В

• Вакцинация;
• Практика моногамных интимных отношений и защищенного полового контакта с использованием презервативов.

Вакцина против гепатита В

Чтобы защитить себя и своих близких от гепатита В на всю жизнь, требуется всего несколько инъекций. Вакцина против гепатита В также известна как первая «противораковая» вакцина, поскольку она предотвращает гепатит В – ведущую причину рака печени во всем мире.

Вакцина против гепатита В безопасная и эффективная. Рекомендуется всем младенцам при рождении и детям до 18 лет. Вакцина против гепатита В также рекомендуется для взрослых, болеющих диабетом, и людей с высоким риском заражения в связи с их работой, образом жизни, жизненными ситуациями или страной рождения. 

Поскольку каждый человек в некоторой степени подвержен риску, всем взрослым следует серьезно подумать о том, чтобы получить вакцину против гепатита В для пожизненной защиты от предотвратимых хронических заболеваний печени.

Получить гепатит B из вакцины невозможно. Все вакцины против гепатита В, которые использовались с 1986 года, сделаны синтетическим путем, то есть вакцины против гепатита В не содержат продуктов крови. 

При текущей HBV-инфекции (HBsAg-положительная) или выздоровлении после перенесенной HBV-инфекции, серия вакцин против гепатита В не принесет пользы и не вылечит вирус. Тем не менее, вакцина обеспечит защиту на всю жизнь близких вам людей. Анализы – это единственный способ узнать, есть ли у вас или ваших близких текущая инфекция или вы выздоровели от перенесенной инфекции.  

Рекомендации по вакцине против гепатита В

Вакцина против гепатита В рекомендуется для всех младенцев и детей в возрасте до 18 лет Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Центрами США по контролю и профилактике заболеваний.

Каждый человек может быть подвержен некоторому риску заражения гепатитом В в течение своей жизни, поэтому все люди должны рассмотреть вопрос о получении вакцины против гепатита В. 

Однако есть группы, которым рекомендуется обязательно сделать прививку против гепатита В:

• Все младенцы, начиная с рождения.
• Все дети в возрасте до 19 лет, которые не были вакцинированы ранее.
• Половые партнеры людей с гепатитом B.
• Сексуально активные лица, не состоящие в длительных взаимно моногамных отношениях (например, > 1 партнер в течение предыдущих 6 месяцев).
• Пациенты, проходящие оценку или лечение венерических заболеваний.
• Мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами.
• Люди, использующие инъекционные наркотики.
• Семейное окружение людей с положительным гепатитом В.
• Работники здравоохранения и службы общественной безопасности, которые подвержены риску воздействия крови.
• Лица с терминальной стадией почечной недостаточности, включая планируемый диализ, гемодиализ, перитонеальный диализ.
• Путешественники и семьи, усыновляющие детей из стран, где распространен гепатит В (например, Азия, Африка, Южная Америка, острова Тихого океана, Восточная Европа и Ближний Восток).
• Пациенты с хроническим заболеванием печени, кроме гепатита В (например, цирроз печени, ожирение печени и т. д.).
• Лица, зараженные гепатитом С.
• Лица с ВИЧ-инфекцией.
• Взрослые с диабетом в возрасте от 19 до 59 лет.

Трехдозовый график вакцинации против гепатита В

Вакцина против гепатита В доступна в местном отделе здравоохранения или клинике. Для завершения серии вакцин против гепатита В обычно требуются три дозы, хотя для подростков в возрасте от 11 до 15 лет существует ускоренная серия из двух доз. Важно помнить, что дети, рожденные от инфицированных матерей, должны получить первую дозу вакцины против гепатита В в роддоме в течение первых 12 часов жизни.

• 1-й укол/доза – в любой момент времени, но новорожденные должны получать эту дозу в родильной комнате.
• 2-й укол/доза – через один месяц (или 28 дней) после 1-го.
• 3-й укол/доза – когда прошло не менее 4 месяцев (16 недель) после 1-го (и не менее 2 месяцев после 2-го). Младенцы должны быть не старше 24 недель во время 3-го вакцинирования.

В ноябре 2017 года FDA одобрило новую вакцину для использования в США. Heplisav-B® (Dynavax) – это двухдозная рекомбинантная адъювантная вакцина, одобренная для применения у взрослых в возрасте 18 лет и старше. 

Схема введения Heplisav-B против гепатита В для взрослых: вакцина вводится в виде двух доз с интервалом в один месяц. 

Безопасность вакцины против гепатита В и побочные эффекты

В мире было сделано более 1 миллиарда доз вакцины против гепатита В, и она считается одной из самых безопасных и эффективных вакцин, когда-либо созданных в мире. Всемирная организация здравоохранения, Центры США по контролю и профилактике заболеваний и многие различные медицинские общества провели многочисленные исследования, посвященные безопасности вакцины.

В результате не было обнаружено никаких доказательств того, что вакцина против гепатита В приводит к внезапной смерти детей (SID), аутизму, рассеянному склерозу или другим неврологическим расстройствам.

Общие побочные эффекты от вакцины против гепатита В могут включать в себя болезненность, отек и покраснение в месте инъекции. Вакцина не может быть рекомендована тем, у кого задокументирована дрожжевая аллергия или в анамнезе неблагоприятная реакция на вакцину.

Продолжение статьи

• Часть 1. Гепатит В – пути передачи, риски заражения;
• Часть 2. Симптомы, диагностика гепатита В;
• Часть 3. Лечение и профилактика гепатита В;
• Часть 4. Важные вопросы про гепатит В.