Руководство по лечению лимфомы ходжкина е а демина - RukovodstvoRus.ru

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

К концу ХХ века 10–летняя безрецидивная выживаемость больных лимфомой Ходжкина, по данным крупных исследовательских центров, при ранних стадиях достигла 90%: EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака), 1993 г. – 92%, Stanford, 1997 г. – 93%, Harvard, 1999 г. – 96%, РОНЦ, 1988 г. – 89%. При распространенных стадиях 5–летняя выживаемость при этом заболевании, по данным NCI (Национальный раковый институт, США), 1999 г. достигает 60% [1,5]. В течение двух последних десятилетий прошлого века проводились многочисленные клинические исследования – велся целенаправленный поиск наилучшей комбинации химиотерапии и оптимального сочетания лучевой и химиотерапии при лечении больных лимфомой Ходжкина (название употребляется в соответствии с классификацией лимфом, принятой ВОЗ в 2001 г.). Анализ этих исследований позволил предложить новую комбинацию факторов риска и иное разделение больных по прогностическим группам при выборе программы лечения. Появились и новая стратегия лечения, и новые терапевтические программы.

С конца 70–х годов в зарубежной литературе вместо терминов «локализованные» и «генерализованные» стадии стали использоваться термины «early» – ранние и «advanced» – распространенные (продвинутые) стадии в значении местно–распространенный/диссеминированный процесс (аналогично терминологии при солидных опухолях). Обоснованием для этих терминов стал анализ результатов радикальной лучевой терапии лимфомы Ходжкина, при котором было показано, что эффективность лечения зависит от общей массы опухоли: при поражении только одной анатомической зоны лимфатических коллекторов 10–летняя безрецидивная выживаемость достигала 80%, в то время как при поражении 4 и более зон – лишь 23% [5]. Кроме того, 10–летняя безрецидивная выживаемость больных с I–II стадиями и массивным поражением средостения оказалась такой же низкой (56%), как у больных с распространенными стадиями (62%) [5]. С онкологической точки зрения этот факт легко объясняется тем, что эффективность лечения всех опухолей, и лимфомы Ходжкина в том числе, зависит от общей массы опухоли. При IIIА стадии с небольшими числом, малыми размерами лимфатических узлов и двумя зонами поражения общая масса опухоли меньше, чем при I или II стадиях с массивным поражением средостения.

В конце 70–х годов на смену радикальной лучевой терапии при I–III А стадиях лимфомы Ходжкина приходит комбинированное химио–лучевое лечение. К этому времени по результатам радикальной лучевой терапии определены прогностические факторы для I–II стадий лимфомы Ходжкина [6,9]. Набор прогностических факторов несколько варьировал у различных исследовательских групп, но в целом к неблагоприятным прогностическим факторам для I и II стадий были отнесены следующие факторы: возраст старше 40 (или 50) лет, поражение 3 и более лимфатических областей (или 4 и более), СОЭ выше 30 мм/час при наличии симптомов интоксикации и выше 50 мм/час при их отсутствии, гистологические варианты смешанноклеточный и лимфоидное истощение, а также массивное (медиастинально–торокальный индекс (МТИ) более 0,33) поражение медиастинальных лимфатических узлов. Эти прогностические факторы разделяли только больных с I и II стадиями лимфомы Ходжкина на две группы, нуждающиеся в различном объеме лечения.

В связи с тем, что понятие «поражение 3 и более лимфатических областей» неоднозначно трактовалось разными исследователями, на V международном симпозиуме по лимфогранулематозу в сентябре 2001 года было обращено особое внимание на различие терминов «area» – область и «region» – зона. Было уточнено, что термином «зона» (region) обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией, принятой в Ann–Arbor. Термин «область» (area) – более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так, в одну область были включены шейные, над– и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких; одной областью считаются лимфатические узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы «нижнего этажа» брюшной полости (парааортальные и мезентериальные).

Во второй половине 90–х годов EORTC и Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина (GHDG) был проведен многофакторный анализ прогностических факторов. В исследование было включено более 14000 больных [5]. Этот анализ показал, что для всех больных лимфомой Ходжкина при использовании химиотерапии и комбинированного лечения, кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации, прогностически значимыми являются только следующие факторы:

1. Массивное поражение средостения (МТИ >0,33).

2. Массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов или увеличение органа с его диффузной инфильтрацией).

3. Экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом «Е».

4. Поражение трех или более областей лимфоузлов.

5. Увеличение СОЭ>30 мм/час при стадии Б и >50 мм/час при стадии А [2,3,5].

Эти факторы в совокупности со стадией заболевания и симптомами интоксикации позволили исследователям из GHDG разделить больных лимфомой Ходжкина на прогностические группы. В соответствии с объемом опухолевой массы были выделены три прогностические группы – с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом (табл. 1), и тем самым выбор программы лечения был поставлен в прямую зависимость от объема опухолевой массы.

Адекватные дозы лучевой терапии на каждое лучевое поле для лимфомы Ходжкина были разработаны H. Kaplan в 60–х годах. Именно он показал, что при дозе облучения в 30 Гр риск рецидива в облученном поле составляет всего 11%, а в интервале доз от 35 до 40 Гр снижается лишь до 4,4%, но 100–процентная эффективность все равно не достигается при дальнейшем повышении дозы облучения. Еще трижды, в середине 70–х годов Fletcher G.H. и Shukovsky L.G., в начале 90–х годов Brincker H. и Bentzen S.M. и в конце 90–х годов M.Loeffler с соавторами проводили анализ эффективности различных доз лучевой терапии для больных с лимфомой Ходжкина [2,3,5,6]. Все три исследования на большом клиническом материале подтвердили выводы, сделанные H. Kaplan, о достижении максимальной тумороцидной дозы в интервале между 30 и 40 Гр и нецелесообразности превышения дозы локального облучения выше 40 Гр, в том числе и на большие опухолевые массы. Brincker H. и Bentzen S.M. при анализе всех опубликованных исследований с 1960 по 1990 гг. показали, что при проведении только радикальной лучевой терапии 95% контроль за лимфомой Ходжкина достигается для лимфатических узлов размером менее 6,0 см при дозе 26,5 Гр, а для лимфатических узлов более 6,0 см при дозе 32,5 Гр [6]. Эти данные были подтверждены клиническим исследованием M.Loeffler с соавторами (1997 г.), которое показало, что при использовании 20 Гр, 30 Гр и 40 Гр на зоны исходно пораженных лимфатических узлов (на большие массивы доза облучения всегда достигала 40 Гр) в рамках комбинированной химио–лучевой терапии не выявлено различия в результатах лечения: 4–летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 86%, 80% и 90% соответственно, а общая выживаемость – 93%, 94% и 88% (р=0,5) [5].

До настоящего времени при лечении первичных больных лимфомой Ходжкина использовались две основные схемы полихимиотерапии – схема МОРР (и ее аналоги) и схема ABVD. Длительный, 30–летний спор о преимуществе одной из схем был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD. В конце 80–х – начале 90–х годов три крупные исследовательские группы опубликовали результаты больших рандомизированных исследований. Эти исследования показали статистически значимое преимущество комбинированных программ, в которых использовалась полихимиотерапия по схеме ABVD, по сравнению с программами со схемой МОРР. В исследовании EORTC (1997 г.) при одинаковой 10–летней общей выживаемости (больные с I–II стадиями лимфомы Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, 6 циклов полихимиотерапии и лучевая терапия) риск неудачи лечения к 10 годам составил 24% для больных, получавших химиотерапию МОРР, и 12% для больных, получавших химиотерапию ABVD (p<0,01). В исследовании Миланской группы (1987 г.) выявилось преимущество схемы ABVD перед схемой МОРР как по непосредственным результатам (частота полных ремиссий 92% и 82% соответственно, p<0,02), так и по отдаленным – семилетняя выживаемость до прогрессирования составила 63% и 91% (p<0,02), а общая выживаемость – 68% и 77% (p<0,003) соответственно. В исследовании CALGB (Cancer and Leukemia group B, 1992 г.) также выявилось преимущество в 7–летней общей выживаемости (77% против 68%, p<0,02) и 7–летней выживаемости, свободной от неудач лечения (81% против 63%, p<0,03) [5]. В прошедшем году GHSH также подтвердила преимущество программы ABVD перед программой МОРР. Поэтому на V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 года в Кельне схема ABVD (адриамицин 25 мг/м², блеомицин 10 мг/м², винбластин 6 мг/м², дакарбазин 375 мг/м², все препараты вводятся в 1 и 15–й дни с интервалом в 2 недели) была признана приоритетной для первичных больных с лимфомой Ходжкина.

В последние десятилетия комбинированное химио–лучевое лечение прочно заняло лидирующее положение в лечении всех первичных больных лимфомой Ходжкина.

Для первичных больных лимфомой Ходжкина основной идеологией терапии стало положение: «Объем лечения соответствует объему поражения». Разделение больных на три прогностические группы облегчает выбор адекватной программы лечения.

Лечение больных с благоприятным прогнозом

Лечение больных промежуточной прогностической группы

Эта группа больных лимфомой Ходжкина наиболее многочисленна, и принципиальное преимущество комбинированной терапии для этой группы больных было доказано еще к началу 90–х годов. В рандомизированном исследовании EORTC (1977–1982 гг.) 15–летняя общая выживаемость оказалась одинаковой – 69%, но риск рецидива на этот срок в группе больных, получавших радикальную лучевую терапию, составил 35% по сравнению с 16% в группе комбинированного лечения – p<0,001. Преимущество комбинированной терапии было выявлено и при сравнении ее с полихимиотерапией. Опубликованные A.Preti с соавторами результаты рандомизированного исследования (104 больных) показали преимущество комбинированной терапии как по 7–летней общей выживаемости (84% против 66% p<0,01), так и по безрецидивной выживаемости (75% против 34% – p<0,001) [5]. Такие же результаты были получены при аналогичном рандомизированном исследовании в РОНЦ. Шестилетняя общая выживаемость в группах больных с промежуточным прогнозом, получавших полихимиотерапию (6 циклов по схеме CVPP), радикальную лучевую терапию и комбинированное лечение (6 циклов CVPP + облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы) составила 88%, 77% и 94% соответственно (p<0,01), а безрецидивная выживаемость 46%, 60% и 87% соответственно (p<0,01). Однако в терапии этой группы до последнего времени оставался открытым вопрос об объеме лучевой терапии – надо ли облучать только зоны исходного поражения или необходимо использовать широкопольное облучение на все лимфатические коллекторы выше диафрагмы. Два крупных рандомизированных исследования показали нецелесообразность широкопольного облучения в рамках комбинированной терапии. Французская кооперированная группа (1985 г., 218 больных) не выявила различия в 6–летнем безрецидивном течении при облучении только зон исходного поражения по сравнению с методикой расширенных полей (87% против 93% – р=0,15) в рамках комбинированного химио–лучевого лечения [8]. Аналогичные данные были представлены Ruffer J–U. (GSHG) на V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 года в Кельне. Рандомизировано 1068 больных, частота полных ремиссий оказалась одинаковой (97% и 98%), а 2–летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла 92% и 94%, при одинаковой общей выживаемости (97%) в обеих группах [7]. В РОНЦ до 1989 г. эта группа больных получала комбинированное лечение: 6 циклов CVPP и облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы в дозе 36 Гр, а с 1990 г. по 2000 г. объем облучения был сокращен до зон исходного поражения в той же дозе. Медиана наблюдения составила 80 мес и 43 мес соответственно, частота полных ремиссий – 93% и 98%. Шестилетняя общая выживаемость достигла 94% и 97%, а выживаемость, свободная от неудач лечения – 81% и 81% соответственно. Как видно из всех этих исследований, для больных с лимфомой Ходжкина сокращение объема лучевой терапии в рамках комбинированного химио–лучевого лечения до облучения только зон исходного поражения не снижает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения.

Лечение больных неблагоприятной прогностической группы

Для лечения этой группы больных всегда использовалась полихимиотерапия. Непосредственная эффективность лечения достигала 60–80% полных ремиссий, но 5–летняя выживаемость редко превышала 60%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла лишь 40% [2,3,5]. В начале 80–х годов две группы исследователей (из Ванкувера и из Милана) предложили объединить в одной программе обе схемы полихимиотерапии первой линии (MOPP и ABVD) для повышения эффективности терапии. В 80–х – начале 90–х годов 9 крупных исследовательских групп провели многоцентровые рандомизированные исследования, пытаясь доказать преимущество 7–8–компонентной полихимиотерапии перед 4–компонентной. Только в 3 из 9 исследований было показано незначительное преимущество многокомпонентной химиотерапии перед 4–компонентной по безрецидивной выживаемости, однако остальные 6 исследований не выявили никаких различий [4,5].

В начале 90–х годов две группы исследователей – из Стэнфорда и из Германии (GHSG) – независимо друг от друга предложили новую концепцию для лечения этих больных. Проанализировав предшествовавшие программы лечения в большой группе больных (более 700 человек в группе GHSG), эти исследователи предложили иные принципы интенсификации лечения. Кроме объединения в одной схеме основных препаратов первой линии и эскалации доз, был сокращен интервал между циклами химиотерапии, чем достигалась более высокая еженедельная дозная нагрузка в течение всей программы лечения. Широкое внедрение в лечебную практику гранулоцитарных и макрофагальных колониестимулирующих факторов (граноцит, нейпоген, лейкомакс) позволило проводить всю программу лечения в оптимальном режиме без удлинения интервалов.

Стэнфордская группа предложила программу Stanford V, а GHSG – схемы ВЕАСОРР–базовый и ВЕАСОРР–эскалированный с добавлением лучевой терапии в дозе 30–36 Гр на зоны исходно больших массивов и/или остаточные опухолевые массы. Программа Stanford V состоит из 12–недельной беспрерывной полихимиотерапии и последующей лучевой терапии у больных, не достигших полной ремиссии. Лечение получили 126 больных и при 4,5–летней медиане наблюдения прогнозируемая 8–летняя общая выживаемость составила 96%, а выживаемость, свободная от неудач лечения – 89% [5]. GHSG предложила программу, состоящую из 8 циклов полихимиотерапии ВЕАСОРР базового или эскалированного уровня с последующим облучением. Эта исследовательская группа представила наиболее убедительные доказательства преимущества нового принципа лечения в рандомизированном многоцентровом исследовании. Было проведено сравнение 8 циклов ВЕАСОРР базового (циклофосфамид 650 мг/м² в 1–й день, адрибластин 25 мг/м² в 1–й день, вепезид 100 мг/м² 1–3–й дни, прокарбазин 100 мг/м² 1–7 дни, преднизолон 40 мг/м² 1–8 дни, блеомицин 10 мг/м² в 8–й день и винкристин 1,4 мг/м² в 8–й день, курс возобновляется на 21–й день) и эскалированного (по дозам адрибластина, вепезида и циклофосфамида) уровней, со стандартной полихимиотерапией СОРР/ABVD (4 двойных цикла). Облучение зон исходно больших массивов и/или остаточных опухолевых масс проводилось во всех трех сравниваемых программах. Всего в исследование было включено 689 больных. Частота полных ремиссий составила 83%, 88% и 95% в группах больных, получавших полихимиотерапию СОРР/ABVD, ВЕАСОРР–базовый и ВЕАСОРР–эскалированный. Статистически значимо больше было больных с прогрессированием заболевания в группе, получавшей СОРР/ABVD – 13% по сравнению с 9% и 2% соответственно в группах, получавших ВЕАСОРР–базовый и ВЕАСОРР–эскалированный, что и обеспечило лучшую 2–летнюю выживаемость, свободную от неудач лечения в группах, получавших ВЕАСОРР: 72%, 81%, 89% соответственно, р<0,05. Общая выживаемость также имела тенденцию к повышению в группах больных, лечившихся по программе ВЕАСОРР – 89%, 94%, 96% соответственно, однако различия статистически незначимы. Смертность в процессе лечения от осложнений терапии была одинаковой – 3%, 1% и 2%, но в группе получавших ВЕАСОРР–эскалированный было больше миелоидных лейкозов (4 больных), в то время, как в группах, получавших СОРР/ABVD и ВЕАСОРР–базовый – неходжкинских лимфом – 4 и 5 соответственно.

В РОНЦ с декабря 1998 г. проводится лечение по программе ВЕАСОРР–базовый 67 больных. К январю 2002 г. закончили лечение, после чего прослежены в течение 3 месяцев и оценены 25 больных. Общее число циклов полихимиотерапии составило 192, но в стационаре проведено лишь 40 циклов – 20% от общего числа циклов, что свидетельствует о хорошей переносимости программы. Медиана наблюдения составила 17 месяцев. Острый миелоидный лейкоз М4 развился в полной ремиссии лимфомы Ходжкина у 1 больной. Частота полных ремиссий достигла 88%, выживаемость, свободная от неудач лечения на медиану наблюдения – 75%, а общая выживаемость – 83%.

Заключение

Таким образом, прошедшее столетие показало возможность излечения большинства больных лимфомой Ходжкина, а на рубеже столетий были сформулированы новые концепции лечения этих больных. Ушли в прошлое радикальная лучевая терапия и широкопольное облучение. Лучевая терапия стала применяться для всех больных только в сочетании с химиотерапией, исключительно на зоны поражения и в дозах не выше 30–40 Гр. Четко определилась тенденция к дальнейшему снижению суммарных очаговых доз облучения.

Основным лечебным принципом стало соответствие объема терапии объему опухолевой массы. Разделение больных на прогностические группы в соответствии с объемом опухолевой массы позволило более адекватно выбирать программу лечения. Так, для благоприятной прогностической группы с минимальным объемом поражения показан минимальный объем лечения – 2–4 цикла химиотерапии + облучение только исходно пораженных лимфатических коллекторов; для промежуточной прогностической группы – 4–6 циклов полихимиотерапии + облучение только исходно пораженных зон; для неблагоприятной прогностической группы с большим объемом опухоли максимальный объем лечения – 8 циклов полихимиотерапии + облучение зон исходно больших массивов и/или зон с остаточными лимфатическими узлами.

Литература:

1. Клиническая онкогематология.// Ред. Волкова М.А. // Москва, Медицина, 2001.

2. Bailliere’s Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkin’s Disease. // Guest editor V. Diehl. – 1996.

3. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 4th Edition. // Ed. by V.T.DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg // Philadelphia. – 1993. – V 2. – Р. 1819–1858.

4. Diehl V., Franklin J., Hansenclever D. et al. // Ann. of Oncol. – 1998. – V 9. (Suppl 5). – P. 68 – 71.

5. Hodgkin’s disease. // Ed. by Mauch P.V., Armitage J.O., Diehl V. et al // Philadelphia. – 1999.

6. Brincker H., Bentzen S.M.//Radiotherapy & Oncology, 30 (1994), 227–230.

7. Ruffer J–U., Sieber M., Pfistner B., et al.// Leukemia & Lymphoma –2001. – V 42 (Suppl. 2). – Abstr. P–095.– P.54

8. Zittoun R., Audebert A., Hoerni B. Et al.// J. Clin/ Oncol. – 1985. – V 3. – P. 203–214.

Источник

Материалы EHA-2014

ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

Е.А. Демина, д-р мед. наук

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Получено: 20 октября 2015 г.

Принято в печать: 10 ноября 2015 г.

Если прошедший 2014 г. был посвящен подведению итогов полувековой истории лечения лимфомы Ходжкина, то в нынешнем 2015 г. на 13-й Международной конференции по злокачественным лимфомам (ICML), прошедшей в июне этого 2015 г. в г. Лугано (Швейцария), определялась стратегия изучения и лечения этого заболевания на будущее.

Программной можно назвать лекцию профессора Joseph M. Connors «Лимфома Ходжкина: сложные проблемы и их решения» [Connors J.M. Hodgkin lymphoma: special challenges and solutions. Hematol. Oncol. 2015; 33: 21-4].

В своей лекции Joseph M. Connors кратко остановился на успехах, достигнутых в лечении лимфомы Ходжкина (ЛХ), подчеркнув, что в 2015 г. большинство впервые выявленных больных будут излечены независимо от стадии заболевания. Современное лечение высокоэффективно и, как правило, неплохо переносится большинством больных. Оно предоставляет максимальный шанс на излечение и сводит к минимуму не только раннюю и позднюю токсичность, дискомфорт при проведении, но и затраты на терапию. Такой подход отвечает двуединой цели: максимальный эффект при минимальной токсичности.

Многолетний опыт терапии ЛХ показал, что около 30 % пациентов с локализованными стадиями могут быть излечены одним коротким курсом химиотерапии, однако для отдельной группы больных необходима дополнительная лучевая терапия. Более длительная программа химиотерапии, состоящая, как правило, из 6 циклов, необходима 70 % больных с распространенными стадиями ЛХ. Только части из них также потребуется дополнительная лучевая терапия. Определенное число больных (5-8 % с ранними стадиями и 15-20 % — с распространенными) излечить с помощью первой программы терапии не удается. Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) эффективна у 50-60 % из них. Однако для отдельных пациентов требуется разработка специальной стратегии лечения, которая должна быть столь же эффективной, но менее токсичной. Это больные с сердечно-сосудистой и легочной патологией, женщины, у которых заболевание выявлено во время беременности, пациенты с ВИЧ-инфекцией, а также с очень благоприятным течением болезни, когда акцент делается не столько на лечение, сколько на минимизацию токсичности.

Лечение лимфомы Ходжкина у больных с выраженной легочной или сердечно-сосудистой патологией

Наилучшим вариантом лечения больных ЛХ сегодня является полихимиотерапия по схемам ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин)

www.medprint.ru

или BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, предни-золон). Перед началом лечения целесообразно оценить функциональное состояние легких. Оценивать функциональное состояние легких лучше всего с помощью тщательно собранного анамнеза о переносимости физической нагрузки, длительности курения и контакта с промышленной пылью, асбестом. При снижении функции дыхания на 1/3 следует исключать блеомицин из программы лечения, тем более что результаты исследования RATHL показали возможность исключения блеомицина из дальнейших циклов ABVD у больных с отрицательными результатами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) после 2 циклов без снижения общей эффективности лечения [Johnson P.W. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 008].

В связи с тем, что доксорубицин вызывает нарушения функции сердца, применение этого препарата может быть небезопасным для больных с уже существующими или вновь возникшими кардиальными изменениями. Функцию сердца лучше всего оценивать по фракции выброса с использованием ЭхоКГ или изотопного (MUGA-сканирование) методов диагностики. Снижение фракции выброса до менее 50 % или документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность должны стать основанием для применения альтернативных доксорубицину препаратов. У пациентов старше 65 лет или с любым кардиологическим заболеванием в анамнезе необходимо оценивать функцию сердца по ЭхоКГ или MUGA-сканированию как до начала лечения, так и периодически во время химиотерапии. В British Columbia Cancer Agency, где схема ABVD является стандартной комбинацией, у больных с фракцией выброса менее 50 % или сердечной недостаточностью в анамнезе доксорубицин заменяется на этопозид в дозе, которая вызывает примерно эквивалентную миелосупрессию. В схеме BEACOPP или в аналогичных режимах доксорубицин следует исключить.

Лечение лимфомы Ходжкина во время беременности

Диагноз ЛХ, установленный во время беременности, — уникальная клиническая ситуация. Жизнь будущей матери находится под угрозой, а развивающийся плод подвергается риску повреждения. Решение о тактике ведения беременности и лечения лимфомы должно приниматься коллегиально онкологом (гематологом), акушером и неонатологом. При установлении диагноза ЛХ следует избегать ионизирующего излучения. Обследование должно включать физикальные методы, анализы крови, однократную прямую рентгенограмму грудной клетки и УЗИ брюшной полости. У больных с отсутствием симптомов или с минимальными их проявлениями следует избегать химиотерапии, осо-

463

ONCO_4_2015.indd Sec3:463

22.12.2015 15:21:33

Е.А. Демина

бенно в I триместр беременности. Нет необходимости в преждевременном родоразрешении. Беременность должна быть доношена до срока. При появлении угрозы прогрессирования следует проводить монохимиотерапию винбластином каждые 2—4 нед. с целью стабилизировать болезнь. По мнению J. M. Connors, у больных с симптомами ЛХ, резистентных к монохимиотерапии винбластином, ABVD является схемой выбора. Использование ABVD представляется безопасным для развития плода в любом триместре; однако имеются сообщения о немногочисленных случаях умеренного токсического влияния на плод, что требует повышенного внимания особенно во время I триместра.

Лечение лимфомы Ходжкина у больных с ВИЧ-инфекцией

ЛХ у пациентов с ВИЧ-инфекцией встречается в 5—10 раз чаще, чем в общей популяции. ВИЧ-ассо-циированная ЛХ чаще выявляется в генерализованных стадиях, имеет более агрессивное течение, гистологические варианты смешанно-клеточный и лимфоидное истощение. Более 80 % больных поступают с распространенными стадиями, часто с поражением костного мозга, что оказывает отрицательное влияние на переносимость лечения и прогноз. Чаще выявляются несколько экстра-нодальных поражений и B-симптомы.

Терапия ВИЧ-ассоциированной ЛХ всегда затруднена из-за оппортунистических инфекций. Эффективное лечение ВИЧ-ассоциированной ЛХ должно включать стандартную полихимиотерапию, высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и адекватное сопроводительное лечение, состоящее из противовирусных, противогрибковых препаратов, колониестимулирующих факторов. При условии обеспечения адекватной сопроводительной терапии используют схемы ABVD и BEACOPP, однако следует ожидать большую, чем обычно, токсичность. Даже при интенсивной поддерживающей и химиотерапии эффективность лечения ниже, чем у не инфицированных ВИЧ больных. Тем не менее к настоящему времени 5-летняя общая выживаемость (ОВ) достигает 60—70 %. Главное нововведение в терапии ВИЧ-ассоциированной ЛХ — широкое использование ВААРТ до, во время и после противоопухолевого лечения лимфомы. Такая тактика значительно улучшила прогноз у этой категории больных. Однако даже в самое последнее время, когда ВААРТ позволяет снизить частоту инфекционных осложнений, вызываемых ВИЧ-инфекцией, и подавляет сам ретровирус, эффективность противоопухолевого лечения ЛХ ниже, чем у не инфицированных ВИЧ больных.

Лечение лимфомы Ходжкина с очень благоприятным прогнозом

К 90-м годам прошлого века было показано, что 2—4 цикла ABVD с последующим облучением зон исходного поражения излечивают большинство больных с локализованными стадиями ЛХ. Следующий шаг был сделан в середине 2000 г., когда было показано, что 90—95 % больных с локализованными стадиями ЛХ можно излечить двумя циклами ABVD с последующей лучевой терапией (ЛТ) небольшим полем. Дальнейший этап — поиск столь же эффективного, но менее токсичного лечения, и инструмент для достижения такой цели предоставила ПЭТ.

Важно помнить, что успешное выполнение этой задачи и оптимизация результатов основываются на использовании соответствующих ресурсов, которые включают перечисленные ниже.

• Установление диагноза ЛХ на основании результатов современного иммуногистохимического исследования опухолевой ткани; диагноз должен устанавливать опытный эксперт-гемопатолог или специалист референс-центра.

• Наличие современного ПЭТ/КТ-сканера второго и третьего поколений для адекватного стадирования ЛХ и грамотной интерпретации данных промежуточной ПЭТ.

• Интерпретацию результатов ПЭТ необходимо проводить в соответствии с международными критериями Deauville; воспроизводимость результатов ПЭТ в течение длительных сроков наблюдения в различных лечебных учреждениях напрямую зависит от строгих и хорошо понятных критериев.

• Лечение должна проводить команда, состоящая из опытных химиотерапевта (онколога, гематолога) и радиолога; на протяжении обоих этапов программной терапии необходим тщательный и квалифицированный контроль.

• Понимание необходимости длительного наблюдения за больными, поскольку поздние осложнения лечения (в отличие от прогрессирования заболевания) проявляются, как правило, после первого десятилетия наблюдения.

• Наличие отделения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; при незначительном числе развивающихся рецидивов вторая линия терапии имеет наиболее высокую эффективность при минимальной токсичности.

Современные доказательства для выбора программы лечения первичных больных с локализованными стадиями ЛХ были получены в нескольких исследованиях, начиная с протокола HD6, проведенного Национальным институтом рака Канады (National Cancer Institute of Canada, NCIC) и Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Это исследование по сравнению эффективности стандартной комбинированной химиотерапии (ABVD) + ЛТ с одной только химиотерапией по схеме ABVD. В связи с тем, что в контрольной группе применялись устаревшие программы ЛТ, настоящая ценность этого исследования заключается в удовлетворительных результатах, достигнутых в группе, где применялась только химиотерапия. Они оказались наилучшими из когда-либо опубликованных у больных с локализованными стадиями ЛХ. При медиане наблюдения 11,3 года 12-летняя ОВ в группе, получавшей только ABVD, составила 94 %. Представляет интерес сравнение результатов исследования HD6 с результатами HD10 Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина (GHSG). В исследование HD10 были включены пациенты с локализованными стадиями и более благоприятным прогнозом, чем в исследовании HD6. Больные получали 2 или 4 цикла ABVD и облучение зон поражения в дозе 20 или 30 Гр, 8-летняя ОВ составила 95 %. Таким образом, эффективность одной только химиотерапии по схеме ABVD, как выполнялось в исследовании HD6, по показателю ОВ соответствует или даже превышает эффективность комбинированной

464 Клиническая онкогематология

ONCO_4_2015.indd Sec3:464

22.12.2015 15:21:33

Материалы EHA-2014

химиолучевой терапии (HD6: 12-летняя ОВ 94 %; HD10: 8-летняя ОВ 95 %). Таким образом, в исследовании NCIC/ECOG HD6 показано, что как минимум 80 % больных с локализованными стадиями ЛХ можно излечить одной только полихимиотерапией.

Однако возникает вопрос, каким образом можно идентифицировать эти 80 % больных как можно раньше для исключения у них ЛТ Полезную информацию по этому вопросу принесли 2 ПЭТ-адаптированных исследования: RAPID — британское и HD10 — совместное EORTC/ GELA/FIL (EORTC/Франция/Италия). При анализе объединенной группы больных (п = 850) с локализованными стадиями ЛХ и благоприятным прогнозом стало ясно, что приблизительно 80 % из них достигают ПЭТ-отрицательной ремиссии после 2—3 циклов ABVD. Если для оценки эффективности лечения использовать развитие рецидива ЛХ, то прогностическое значение отрицательных результатов ПЭТ оказывается более 90 % при проведении

4 запланированных циклов ABVD. Эти 2 исследования прекрасно дополняют данные протоколов HD6 NCIC/ ECOG и HD10 GHSG и позволяют выработать стратегию лечения для локализованных стадий ЛХ, при которой сохраняется очень высокая эффективность, но ликвидируется воздействие потенциально токсичного облучения.

Теоретический расчет может оказаться полезным для обоснования использования подхода, основанного на результатах ПЭТ. Рассмотрим результаты лечения 100 больных ЛХ, получивших 2 цикла ABVD с последующим облучением вовлеченных зон. Сопоставим результаты исследований HD10 GHSG и H10 EORTC/ GELA/FIL: 95 больных будут вылечены после первой программы терапии и минимум 4 из 5 больных, у которых возникнет рецидив, будут вылечены после второй линии с аутоТГСК. Тем не менее все 100 пациентов получили ЛТ и

5 — ВДХТ. Для сравнения, рассмотрим тех 100 больных, которым выполнена ПЭТ после 2 циклов ABVD. Основываясь на данных исследований HD6 NCIC/ECOG, RAPID и H10 EORTC/GELA/FIL (п > 1200 больных), у 80 больных ПЭТ будет отрицательной и лечение будет дополнено 1 или 2 циклами ABVD. Завершат программу облучением пораженных зон 20 больных с положительными результатами ПЭТ. Из исходных 100 пациентов у 9 возникнет рецидив — это 8 (10 %) из тех 80, кто не получил ЛТ, и 1 (5 %) из 20, кто проходил облучение. Все 9 получат ВДХТ с аутоТГСК.

Сравним полный объем лечения в двух исходных группах больных. В общей сложности 200 циклов ABVD, ЛТ 100 исходных зон поражения и 5 курсов ВДХТ получили первые 100 пациентов, а 100 последующих пациентов получили 360 циклов ABVD (80 х 4 + 20 х 2), ЛТ 20 зон поражения и 9 курсов ВДХТ с аутоТГСК. В обеих группах 99 % больных были излечены, поэтому выбор программного лечения между группами определяется с учетом относительной токсичности, стоимости терапии и влияния на качество жизни. После того как больные получили еще 2 цикла ABVD, окончательная суммарная токсичность оказалась невелика. Таким образом, нет доказательств, что этот дополнительный курс химиотерапии сколько-нибудь значимо увеличивает позднюю токсичность. Результатом первоначальной стратегии стало 5 наблюдений с ВДХТ из 1-й группы и 9 — из 2-й. Тем не менее в результате первой стратегии 80 из 100 больных получили ЛТ без необходимости. При использовании

www.medprint.ru

стратегии одной химиотерапии по схеме ABVD облучению подвергается малое число пациентов (20 %). В то время как при использовании комбинированного химиолучевого лечения ЛТ получают все больные (100 %). Затраты на лечение трудно оценить, т. к. они различаются в разных странах, однако отказ от ЛТ у 80 % больных всегда приводит к снижению расходов в группе с ПЭТ-адаптированной терапией. Риски и значение второго новообразования остаются неясными, т. к. неизвестно, насколько можно ожидать снижения риска второй злокачественной опухоли при использовании современной (улучшенной) ЛТ. Промежуточная ПЭТ должна стать хорошим обоснованием при выборе тактики лечения локализованных стадий ЛХ.

Большинство больных ЛХ можно излечить. Лечение оказывается успешным даже у тех пациентов, у которых имеются сложные клинические проблемы, описанные выше.

Рассуждения Joseph M. Connors о смене приоритетов в лечении ЛХ и смещении акцента на поиск высокоэффективных, но менее токсичных программ дополняют результаты рандомизированного исследования RATHL [Johnson P.W. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 008]. Это проспективное рандомизированное многоцентровое исследование было разработано с целью получить ответ на вопрос, можно ли по результатам промежуточной ПЭТ/КТ корректировать терапию у больных с распространенными стадиями классической ЛХ. В исследование включено 1214 взрослых пациентов с распространенными стадиями ЛХ, лечение которых начиналось с 2 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD. Всем больным выполнялась ПЭТ до начала лечения и после 2-го цикла (ПЭТ-2). Пациентов с отрицательными результатами ПЭТ-2 рандомизировали на две группы, в которых лечение продолжалось либо по схеме ABVD 4 цикла, либо из дальнейшего лечения исключался блеомицин — схема AVD 4 цикла. У больных с отрицательными результатами ПЭТ-2 ЛТ не проводилась независимо от наличия массивного поражения или остаточной опухолевой массы. У больных с положительными результатами ПЭТ-2 терапию интенсифицировали. Лечение продолжалось по схеме ВЕАСОРР-14 (4 цикла) или ВЕАСОРР-эскали-рованный ^EACOPPesc; 3 цикла). Вновь выполнялась ПЭТ (ПЭТ-3). При отрицательных результатах проводилась консолидация либо 2 циклами ВЕАСОРР-14, либо 1 циклом ВЕАСOРРesc.

Медиана наблюдения составила 32 мес. ПЭТ-2 была отрицательной у 84 % больных. 3-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) не различалась в группах рандомизации и составила при продолжении лечения по схеме ABVD 85,45 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 83,42-89,70 %), а по схеме AVD — 84,48 % (95% ДИ 82,47-88,97 %). Кроме того, не различалась и 3-летняя ОВ, составив 97 % (95% ДИ 94,5-98,4 %) при использовании ABVD и 97,5 % (95% ДИ 95,1-98,7 %) — AVD. Однако в группе ABVD было значительно больше случаев пульмональной токсичности по сравнению с группой AVD как на момент окончания лечения (р < 0,001), так и через 1 (р < 0,001) и 2 года (р = 0,049).

ПЭТ-2 была положительной у 174 больных, а после интенсификации терапии ПЭТ-3 стала отрицательной у 74 % этих пациентов. В данной группе 3-летняя ВБП составила 68 %, а 3-летняя ОВ — 86 %, без различий между

465

ONCO_4_2015.indd Sec3:465

22.12.2015 15:21:33

Е.А. Демина

BEACOPP-14 и BEACOPPesc. Умерло 53 больных, но только 19 из них от ЛХ.

В группе в целом 3-летняя ОВ составила 95 % (95% ДИ 94-97 %), а 3-летняя ВБП — 83 % (95% ДИ 80-85 %). Авторы делают вывод, что промежуточная ПЭТ может использоваться для коррекции терапии у больных с ранними стадиями ЛХ. Отказ от блеомицина у пациентов с отрицательной ПЭТ-2 уменьшает легочную токсичность без снижения эффективности лечения.

Более подробно проблему легочной токсичности в исследовании RATHL обсуждает C. Hague и соавт. в реферате «Функция легких и осложнения III—IV степени у ПЭТ-отрицательных больных, принимавших участие в международном исследовании RATHL (CRUK/07/033): сравнение 12 и 4 доз блеомицина» [Hague C. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 041]. Дизайн исследования представлен выше (abstract 008). Всего 928 больных с ранними стадиями ЛХ и ПЭТ-отрицательными результатами лечения были рандомизированы на две группы: продолжающие лечение по схеме ABVD 4 цикла и по схеме AVD (без блеомицина) 4 цикла. В итоге пациенты 1-й группы получили 12 доз блеомицина, а 2-й — только 4. Легочная функция оценивалась по диффузионной способности угарного газа в легочной ткани (diffusing capacity of the lung for carbon monoxid — DLCO). Проводилось сравнение данных непосредственно после окончания лечения и через 1 год с данными до начала терапии.

Легочная токсичность III-IV степени в группе больных, получивших 12 доз блеомицина (6 циклов ABVD), отмечалась в 3 % случаев, а в группе, получившей 2 ABVD + 4 AVD, — в 1 %. Это сопровождалось более глубоким и длительным снижением DLCO: различие составило 8,7 % в конце лечения и 6,06 % через 1 год.

Авторы делают вывод, что 12 доз блеомицина чаще связаны с легочной токсичностью III-IV степени, значимо большим снижением DLCO и более медленным его восстановлением до исходных значений по сравнению с 4 дозами блеомицина.

Поиск группы больных, которым можно уменьшить объем терапии и тем самым снизить токсичность лечения, продолжается в различных направлениях. В своей лекции, посвященной значению ПЭТ при лимфомах, Michel Meignan [Meignan M. Hematol. Oncol. 2015; 33: 38—41] обратил внимание аудитории на исследование

C.A. Agostinelli, представленное на 5-й Международной встрече по ПЭТ при лимфомах в сентябре 2014 г. [Agostinelli C. A. Clinical-pathological algorithm based on the combination of interim PET with biological markers in Classical Hodgkin Lymphoma in 5th International workshop on PET in lymphoma. 2014, Available at: http://www. lymphomapet.com].

Исследования, в которых предпринимаются попытки определить морфологические или иммуногистохимические факторы риска у больных ЛХ, ведутся очень давно. Однако значение их весьма ограничено. В исследование C.A. Agostinelli включено 310 больных с распространенными стадиями ЛХ, получавших лечение по схеме ABVD. Группе исследователей, возглавляемой C.A. Agostinelli, удалось на основании комплекса маркеров клеток микроокружения (CD68KP-1 и PD1) и клеток Березовского— Рид—Штернберга (STAT-1), определяющих низкий или высокий молекулярный профиль риска, выделить группу с плохим прогнозом среди больных с отрицательными

результатами ПЭТ-2. C.A. Agostinelli делает вывод, что ни один биологический фактор не позволяет определить прогноз ЛХ лучше, чем ПЭТ-2. Однако на основе клинико-биологического алгоритма, основанного на комбинации биологических маркеров и результатов ПЭТ-2, в этой благоприятной прогностической группе можно выделить больных с плохим прогнозом.

В своей лекции M. Meignan добавил, что, возможно, мы стоим на пороге новой системы факторов риска для больных ЛХ — сочетании иммуноморфохимических данных и результатов промежуточной ПЭТ.

Можем ли мы сегодня использовать промежуточную ПЭТ в рутинной клинической практике?

Дискуссия на эту тему состоялась между M. Hutchings [Hutchings M. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 006], который настаивал на утверждении, что еще рано делать выводы, и J.M. Connors [Connors J.M. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 007], по мнению которого необходимость использования промежуточной ПЭТ в клинической практике у больных с ранними стадиями ЛХ уже назрела.

M. Hutchings соглашается, что сегодня имеется большое число исследований, подтверждающих прогностическое значение промежуточной ПЭТ. Однако осторожная позиция M. Hutchings основана на отсутствии стандартизованных методологий и интерпретации данных, что делает сравнение результатов и внедрение ПЭТ в повседневную клиническую практику весьма проблематичным. Несмотря на попытки стандартизации полученных изображений и интерпретации данных, критерии разграничения ПЭТ-отрицательных и ПЭТ-положительных результатов по-прежнему определены недостаточно. К тому же результаты большинства исследований, адаптированных по результатам ПЭТ, еще не опубликованы.

Возражения J.M. Connors основываются на тех же теоретических расчетах, которые он приводил в своей лекции (см. выше), и сводятся к тому, что независимо от того, будем ли мы ориентироваться на результаты промежуточной ПЭТ у больных с ранними стадиями ЛХ или нет, 99 % пациентов в каждой группе будут излечены. В связи с этим выбор лечебной тактики должен основываться на относительной токсичности терапии, ее стоимости и влиянии на качество жизни. Как показали результаты ПЭТ-адаптированных исследований RAPID и HD10 EORTC/GELA/FIL, ЛТ оказалась необходимой только 20 % больным. Однако в группе, где не учитывались результаты промежуточной ПЭТ, ЛТ была выполнена всем 100 % пациентов, т. е. 80 % больных получили ЛТ без достаточных на то оснований. В результате повысились общие затраты на лечение и токсичность терапии, снизилось качество жизни и увеличился риск серьезных поздних осложнений. J.M. Connors делает вывод, что использование промежуточной ПЭТ при ранних стадиях ЛХ должно опираться на здравый смысл с учетом терапевтических, экономических и клинических аспектов.

Более подробно на оптимизации терапии у больных с ранними стадиями ЛХ остановился John Radford в своей лекции «Ранние стадии лимфомы Ходжкина» [Radford

J. Early stage Hodgkin lymphoma. Hematol. Oncol. 2015; 33: 84—6]. J. Radford также подчеркивает, что основным принципом выбора лечения для этой категории больных является достижение максимального противоопухолевого

466 Клиническая онкогематология

ONCO_4_2015.indd Sec3:466

22.12.2015 15:21:33

Материалы EHA-2014

эффекта при минимизации риска поздних осложнений лечения, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний и вторых опухолей. Последние снижают качество жизни больных и уменьшают ее продолжительность. Последствия ЛТ по прошествии двух десятилетий после ее окончания привели к уменьшению как полей облучения, так и доз химиотерапии. Но достаточно ли этих изменений в лечении для минимизации риска поздних осложнений? И что лучше: отказаться от ЛТ совсем или заменить ее на химиотерапию?

Попытки ответить на эти вопросы предприняты в 4 крупных исследованиях. В канадском рандомизированном исследовании (R.M. Meyer, M.K. Gospodarowicz, J.M. Connors et al.) проводилось сравнение эффективности и токсичности только химиотерапии (4—6 циклов ABVD) с комбинированной (ABVD + ЛТ) с облучением (субтотальным) лимфатических коллекторов выше диафрагмы у больных с IA—IIA стадией ЛХ без массивных опухолевых образований. Исследование было начато в 1994 г. и включило 405 пациентов, медиана наблюдения составила 11,3 года. ОВ оказалась лучше у больных, получавших только химиотерапию ABVD, т. к. умерло только 12 vs 24 больных в группе комбинированного лечения с облучением (94 vs 87 %; р = 0,04). Важно отметить, что в группе только химиотерапии ABVD 6 больных умерли от ЛХ или от ранней ее токсичности и 6 — по другим причинам (4 — от второй опухоли и 2 — от кардиологических осложнений). В группе, получившей субтотальное облучение, было 4 летальных исхода от ЛХ или ранней токсичности лечения и 20 больных умерли по другим причинам (10 — вторая опухоль, 2 — кардиологические осложнения, 3 — инфекции и 5 — другие причины). ВБП составила 87 % в группе одной ABVD и 92 % в группе с ЛТ. Авторы подчеркивают, что ОВ оказалась лучше в группе, получившей только химиотерапию ABVD, из-за меньшего числа случаев смерти по иным, чем ЛХ, причинам. R.M. Meyer и соавт. признают, что субтотальное облучение является устаревшей программой ЛТ, но полагают, что даже те исследования, в которых используется более современная ЛТ, тоже будут связаны со смертностью из-за иных, чем ЛХ, причин. В исследовании германской группы HD10 показано, что результаты, аналогичные 4 — 6 циклам химиотерапии по схеме ABVD в исследовании R.M. Meyer, у больных с ранними стадиями ЛХ можно получить при сочетании 2 циклов ABVD с облучением зон исходного поражения в дозе 20 Гр. При медиане наблюдения 8 лет ОВ составила 95 %, а ВБП — 86 %. Однако, несмотря на меньшие поля облучения и дозу в исследовании HD10, 6 больных умерли от второго онкологического заболевания и еще у 14 человек была диагностирована вторая опухоль. Это подтверждает точку зрения R.M. Meyer и соавт., что более длительный период наблюдения необходим для правильной оценки рисков, связанных с менее интенсивной ЛТ.

Какая же программа лечения все-таки лучше?

Один из подходов выяснения преимущества одного из методов заключается в последовательной и тщательной оценке уменьшения программы лечения в конкретной подгруппе больных. Этот метод использовался в протоколе HD10 GHSG, в котором стандартом лечения стал минимальный объем комбинированной терапии у больных с благоприятными прогностическими признаками.

www.medprint.ru

Другой подход заключается в использовании характера ответа на лечение по данным ПЭТ после проведения первых циклов химиотерапии для коррекции последующего лечения в различных группах больных с ранними стадиями ЛХ. Британское рандомизированное исследование III фазы (RAPID) было проведено для определения роли ПЭТ после 3 циклов ABVD у больных с IA—IIA стадией ЛХ без массивного поражения средостения. Если результаты ПЭТ были положительными, проводили 4-й цикл ABVD и облучение исходных зон поражения. Больных с отрицательными результатами ПЭТ (п = 420) рандомизировали на две группы, одна из которых не получала больше лечения, а в другой — проводилось облучение зон исходного поражения. После достижения медианы наблюдения 60 мес. в группе с ЛТ у 8 пациентов было констатировано прогрессирование, 8 больных умерли (5 из 8 умерших ЛТ не получили), а в группе без ЛТ прогрессирование отмечено в 20 случаях и 4 пациента умерли. В группах с ЛТ и без нее 3-летняя ВБП составила 94,6 и 90,8 % соответственно. Тем не менее результаты исследования RAPID показали, что у больных с отрицательными результатами ПЭТ после химиотерапии отмечались хорошие результаты лечения как с консолидацией ЛТ, так и без нее.

Эти результаты дают возможность выработать более индивидуальный подход к лечению ранних стадий ЛХ. Так, для больных, у которых риск терапии второй линии может оказаться высоким или ее проведение невозможно в силу возраста либо сопутствующих заболеваний, контроль над ЛХ имеет первостепенное значение и современная комбинированная терапия остается лучшим выбором. У остальных больных, особенно молодых, токсичность ЛТ вызывает большое беспокойство, и 3 цикла ABVD с последующим наблюдением при отрицательных данных ПЭТ дают хороший шанс на выздоровление без риска индуцированной ЛТ второй опухоли или сердечно-сосудистых заболеваний.

Группа EORTC/LYSA в исследовании H10 также оценила эффективность ПЭТ-адаптированной терапии у больных с IA—IIA стадией ЛХ. Больные с благоприятным (H10F) или неблагоприятным (H10U) прогнозом были рандомизированы на стандартное лечение (ABVD + ЛТ на зоны исходного поражения) и лечение, основанное на результатах ПЭТ после 2 циклов ABVD. Больные с ПЭТ-отрицательными результатами после 2 циклов ABVD (ПЭТ-2) получали дополнительно 2 (H10F) или 4 (H10U) цикла ABVD, а при ПЭТ-2-положительных данных терапия интенсифицировалась до ВЕАСОРРesc с последующим облучением зон исходного поражения. Промежуточный анализ результатов был проведен при достижении медианы наблюдения 1,1 года и показал, что в исследовании H10F (ранние стадии ЛХ с благоприятным прогнозом и отрицательными результатами ПЭТ) 1-летняя ВБП достигла 100 % в группе, получившей химиотерапию по схеме ABVD + ЛТ на зоны исходного поражения. В группе, получившей только химиотерапию по схеме ABVD, 1-летняя ВБП оказалась значимо хуже и составила лишь 94,9 % (р = 0,017). Анализ, проведенный в исследовании H10U, дал аналогичные результаты: 1-летняя ВБП составила 97,3 vs 94,7 % соответственно в группах, получавших и не получавших ЛТ (p = 0,026). На основании этого статистического анализа авторы пришли к выводу о недостаточности одной только химиотерапии

467

ONCO_4_2015.indd Sec3:467

22.12.2015 15:21:33

Е.А. Демина

такого объема для лечения больных с ранними стадиями ЛХ, и исследование было остановлено.

Однако можно утверждать, что оба исследования, и H10 (EORTC/LYSA), и RAPID, продемонстрировали аналогичные результаты: ЛТ после химиотерапии улучшает результаты ВБП по сравнению с одной только химиотерапией, но за счет облучения всех ПЭТ-отрицательных пациентов, большинство из которых уже излечены. Очевидно, для полной оценки этой стратегии потребуется длительное наблюдение и изучение причин смерти этих больных. Однако, как указали R.M. Meyer и соавт., это станет обязательным требованием в будущих исследованиях по лечению локализованных стадий ЛХ.

Дальнейшие исследования должны основываться на улучшении методов интерпретации данных ПЭТ с целью уменьшить ошибки в оценке положительных и отрицательных тестов. Интеграция ПЭТ в оценку результатов первых циклов химиотерапии может более точно определить группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом после химиотерапии. Кроме того, новый тар-гетный препарат брентуксимаб ведотин может найти свое место в лечении ранних стадий ЛХ благодаря замене ряда химиопрепаратов и/или исключению ЛТ либо уменьшению их токсического воздействия. Исследование всех этих возможностей в настоящее время разрабатывается.

За последние 4 десятилетия лечение ранних стадий ЛХ значительно продвинулось: от радикальной ЛТ широкими полями до современной комбинированной терапии с уменьшением объемов химиотерапии и ЛТ до облучения только зон поражения минимальными полями в сниженных дозах. Наконец, сегодня разрабатываются индивидуальные подходы, основанные на оценке результатов лечения по данным ПЭТ. Этот прогресс достигнут благодяря выполнению тщательно разработанных клинических исследований. Данный факт подчеркивает важность продолжения таких разработок и показывает стремление оптимизировать результаты лечения.

Andreas Engert в лекции «Лечение распространенных стадий лимфомы Ходжкина» [Engert A. Treatment of advanced-stage Hodgkin lymphoma. Hematol. Oncol. 2015; 33: 87—9] сделал краткий обзор успехов, достигнутых в терапии распространенных стадий ЛХ, и остановился на современных ее проблемах.

До создания первой программы полихимиотерапии выживаемость больных с распространенными стадиями ЛХ (III—IV и IIB с такими факторами риска, как массивный конгломерат лимфатических узлов в средостении и экстранодальные поражения) составляла лишь 5 %.

Первые программы полихимиотерапии (схемы МОРР — хлорметин, винкристин, прокарбазин, пред-низолон — и ABVD) доказали возможность излечения ЛХ у этих больных, а последующие исследования выявили преимущество ABVD перед МОРР: ВБП 80,8 vs

62,8 % (р < 0,002) и ОВ 77,4 vs 76,9 % соответственно (р = 0,03).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

На основании статистической модели GHSG разработала интенсивную программу полихимиотерапии ВЕАСОРРesc (8 циклов) и показала ее преимущество перед чередующимися циклами ABVD и COPP (цикло-фосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон) в исследовании HD9. При 10-летнем наблюдении большой группы больных (п = 1195) преимущество в контроле над опухолью (ВБП) схемы ВЕАСОРРesc составило 18 %, а

по ОВ достигло 11 %. Важно отметить, что превосходство BEACOPPesc оказалось наиболее значимым в группе больных с IPS 2—3 балла. Последние составляют большинство среди пациентов с распространенными стадиями ЛХ. Однако токсичность 8 циклов BEACOPPesc по таким параметрам, как лейкопения, тромбоцитопения, анемия, инфекции, бесплодие и вторичные лейкозы, выше, чем 6—8 циклов ABVD. Последующие исследования GHSG были направлены на снижение токсичности программы 8 циклов BEACOPPesc при сохранении ее эффективности. В исследовании HD15 приняло участие около 400 центров Европы, включено 2196 больных. Это исследование показало, что 6 циклов BEACOPPesc имеют преимущество перед 8 циклами как по 5-летней ОВ (95,3 vs 91,9 % соответственно), так и по ВБП (90,3 vs

85,6 %) вследствие более низкой смертности, связанной с проводимым лечением (0,8 vs 2,1 %). Меньшая токсичность, возможно, связана и с уменьшением доли больных, получавших ЛТ, по сравнению с предыдущими исследованиями: ЛТ в HD15 получили только 11 % больных vs более 70 % в HD9. По мнению GHSG, новым стандартом лечения распространенных стадий ЛХ должны стать 6 циклов BEACOPPesc.

В настоящее время наиболее острая дискуссия ведется о выборе стандарта терапии первой линии у больных с распространенными стадиями ЛХ. Что предпочтительнее: ABVD или ВЕАСОРРesc, каковы преимущества и недостатки каждого из них? Больше больных, у которых использовался ВЕАСОРРesc, но при этом выше токсичность. С другой стороны, ABVD лучше переносится, но излечивает меньше больных.

Можно ли более высокой частоте рецидивов противопоставить успешное их лечение? Еще одним аргументом против ВЕАСОРРesc было отсутствие сравнительных исследований с бесспорным стандартом ABVD, т. к. в HD9 GHSG сравнивали ВЕАСОРРesc и COPP/ABVD. Проведенный недавно анализ нескольких исследований, включивший более 10 000 пациентов, длительность наблюдения за которыми составила 47 033 человеко-лет, показал преимущество 10 % в выживаемости больных, получавших лечение по программе ВЕАСОРРesc по сравнению с 6 циклами ABVD.

В настоящее время проводится большое число исследований по адаптации терапии у больных с распространенными стадиями ЛХ, основанных на прогностических возможностях ПЭТ в процессе лечения. В большинстве исследований терапия начинается с 2 циклов ABVD и продолжается в случае отрицательных данных ПЭТ. При положительных результатах ПЭТ терапия интенсифицируется до ВЕАСОРРesc. Альтернативными представляются начало лечения с 2 циклов ВЕАСОРРesc и деэскалация его до ABVD при отрицательных результатах ПЭТ. В исследовании GHSG HD 15 ПЭТ использована после химиотерапии для оценки активности остаточных масс 2,5 см и более. ПЭТ-положительными оказалось только 11 % больных (п = 191), которые и получили дополнительную ЛТ. В этом исследовании 4-летняя ВБП у ПЭТ-отрицательных пациентов составила 92,6 %, а у ПЭТ-положительных — 86,2 %. Прогностическое значение отрицательных результатов ПЭТ в течение 12 мес. равно 94,1 %. Автор делает вывод, что для получивших лечение по программе ВЕАСОРРesc такой подход является адекватным. В будущем лечение больных с распро-

468 Клиническая онкогематология

ONCO_4_2015.indd Sec3:468

22.12.2015 15:21:33

Материалы EHA-2014

Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования больных лимфомой Ходжкина с высоким риском рецидивов после высокодозной химиотерапии с аутоТГСК, получавших брентуксимаб ведотин в сравнении с плацебо [цит. по: Walewski J. et al. ASCO Meeting Abstracts. 2015: abstr. 8519]

* Время выполнения КТ.

ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОР — отношение рисков.

Fig. 1. Progression-free survival rate in patients with Hodgkin’s lymphoma at high risk of relapses after high-dose therapy with allo-HSCT treated with brentuximab vedotin as compared to placebo [cited according to Walewski J. et al. ASCO Meeting Abstracts. 2015: abstr. 8519] * Scheduled CT scans.

ВБП — progression-free survival; ОР — hazard ratio.

страненными стадиями ЛХ будет больше адаптировано по ответу и профилю риска. Комбинации как ABVD, так и ВЕАСОРР с брентуксимабом ведотином (конъюгат анти-CD30 и монометилауристатина Е) в настоящее время начинают изучаться в проспективных протоколах. Кроме того, другие таргетные препараты, весьма вероятно, также найдут свое место в первой линии терапии распространенных стадий ЛХ, а следовательно, лечение станет более конкретным и менее токсичным.

Несколько сообщений и постеров было посвящено поиску места применения новых молекул в лечении ЛХ. Прежде всего, это брентуксимаб ведотин (БВ) — конъюгат анти-CD30-антитела и монометилауристатина Е. Препарат хорошо зарекомендовал себя в лечении резистентных форм CD30+ лимфом, и в настоящее время ведется активный поиск его места как в лечении рецидивов и резистентных форм ЛХ, так и в первой линии терапии. Результаты крупного исследования AETHERA были представлены в этом году Американским обществом ASCO [Walewski J. et al. ASCO Meeting Abstracts. 2015: abstr. 8519] и на ICML-13 [Moskowitz C.H. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 120]. Изучалось воздействие БВ на остаточную минимальную опухоль у больных с высоким риском рецидива после ВДХТ с аутоТГСК в слепом пла-цебо-контролируемом исследовании. Было показано не только преимущество в ВБП у больных, получавших БВ, но и вычисленные в многофакторной модели отношения рисков. Оказалось, что консолидация БВ была столь же важной или даже более важной, чем все другие оцененные клинические факторы, в т. ч. достижение полной ремиссии (ПР) при терапии рецидивов (рис. 1).

Интересное дополнение, сделанное по результатам анализа исследования AETHERA, было представлено в постерном сообщении V Bonthapally и соавт. [Bonthapally V. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 177]. Авторы сравнили качество жизни больных, получавших БВ и плацебо, и выявили дополнительное преимущество применения БВ. Больным в группе, получавшей БВ, реже требовалась госпитализация, и они реже пропускали работу. Авторы делают вывод, что необходимо дальнейшее

www.medprint.ru

Таблица 1. Рабочая активность больных лимфомой Ходжкина с высоким риском рецидивов после высокодозной химиотерапии с аутоТГСК, получавших брентуксимаб ведотин в сравнении с плацебо [цит. по: Bonthapally V. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 177]

Пациенты БВ + ОСТ, п = 165 Плацебо + ОСТ, п = 164 Всего, п = 329

Пациенты, пропустившие > 1 дня 85 (52 %) 94 (57 %) 179 (54 %)

работы,n

Медиана 15 26 18

Всего 1648 3147 4795

Работники здравоохранения, 7 (4 %) 24 (15 %) 31 (9 %)

пропустившие > 1 дня работы, n

Медиана 7 16 11

Всего 48 436 484

БВ — брентуксимаб ведотин; ОСТ — оптимальная сопутствующая терапия.

изучение экономического аспекта применения ранней консолидации БВ после аутоТГСК при ЛХ (табл. 1).

Высокая эффективность БВ в монорежиме у больных с резистентностью и его низкая токсичность позволили рассмотреть вопрос о включении препарата в схемы первой линии терапии ЛХ. Несколько сообщений было посвящено предварительным результатам включения БВ в схему ABVD.

J.S. Abramson и соавт. [Abramson J.S. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 087] сообщили о первых результатах лечения 36 больных с ранними (IA—IIB без массивного поражения лимфатических узлов) стадиями классической ЛХ с весьма интересным дизайном, предполагающим отказ от ЛТ у этой группы пациентов. Лечение начинается с 2 введений БВ в дозе 1,2 мг/м2 в 1-й и 15-й дни. Оценка эффекта проводится по данным ПЭТ. Больные без прогрессирования получают 2 цикла по схеме БВ + AVD. Повторяют ПЭТ и по ее результатам проводят еще 2 цикла БВ + AVD при достижении ПР или 4 цикла при достижении частичной ремиссии (ЧР) или стабилизации. При оценке результатов после монотерапии БВ у 53 % больных достигнута ПР. После завершения всей терапии

469

ONCO_4_2015.indd Sec3:469

22.12.2015 15:21:33

Е.А. Демина

число ПР увеличилось до 91 %. Прогрессирование констатировано у 1 больного. В оценку не включены

2 больных в ПР в связи с токсическими осложнениями. Наиболее частыми осложнениями были лихорадка в период нейтропении и нейропатия. Последнюю авторы объясняют сочетанием БВ и винбластина, в связи с чем планируют в дальнейшем исследовании исключить вин-бластин и оценить эффективность сочетания БВ + АD.

A. Kumar и соавт. [Kumar A. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 088] представили результаты лечения 24 больных со II стадией ЛХ и неблагоприятным прогнозом, половину составили пациенты со IIBX (ширина тени средостения 10,0—16,9 см) и IIBE стадиями. Программа лечения включала 4 цикла БВ + AVD с последующей ЛТ на зоны исходного поражения в дозе 30 Гр и ПЭТ-контролем после 2 и 4 циклов. После 2 циклов ПЭТ-отрицательная ПР была достигнута у 88 % больных в группе в целом. В группе с массивным поражением средостения и стадией Е ПЭТ-отрицательная ПР установлена у 82 % больных после 4-го цикла. Авторы отмечают отсутствие значимой пульмональной токсичности, а развитие периферической нейропатии III степени, потребовавшей прекращения лечения, наблюдали у

3 пациентов. Делается вывод о высокой эффективности сочетания БВ + AVD даже у больных с массивным поражением средостения.

При лечении больных ЛХ старшей возрастной группы наиболее частым грозным осложнением является «блео-мициновый» пульмонит. В связи с этим весьма актуальна возможность замены блеомицина на менее токсичный препарат. A.M. Evens и соавт. [Evens A.M. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 089] сообщили о собственном опыте лечения больных ЛХ (п = 26; медиана возраста 69 лет, диапазон 60—88 лет; III—IV стадии в 92 % случаев, IPS 3—7 балла — в 54 %, медиана индекса коморбидности CIRS 5 — от 0 до 19) старшей возрастной группы по программе, сочетающей монотерапию БВ и циклы полихимиотерапии AVD. Лечение начиналось с 2 введений БВ в дозе 1,8 мг/м2 с интервалом 3 нед., затем следовало 6 циклов полихимиотерапии по схеме AVD. Больным, достигшим ПР или ЧР, проводилось еще 4 консолидирующих введения БВ. ПР получены после окончания химиотерапии AVD у 94 % больных, а у 30 % — уже после первых 2 введений БВ (общий ответ на этом этапе составил 85 %). Авторы указывают на непосредственную высокую эффективность и удовлетворительную переносимость лечения, однако выводы об отдаленных результатах делать еще рано.

Продолжается поиск возможных комбинаций БВ с различными препаратами второй линии для лечения рецидивов ЛХ после ВДХТ и больных с резистентным течением заболевания, не кандидатов на ВДХТ. Результаты сочетания БВ с бендамустином в этой группе больных представили J. Kuruvilla и соавт. [Kuruvilla J. et al.

Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 090]. Лечение проведено 27 больным ЛХ и 1 — с анапластической крупноклеточной лимфомой. В этой крайне неблагоприятной группе пациентов (медиана линий системной терапии — 5, диапазон 1 — 19) общий ответ составил 63 %: ПР — 15 % и ЧР — 48 %.

Еще один таргетный препарат, ниволумаб, показал свою эффективность при ЛХ. Ниволумаб является блокатором взаимодействия между рецептором запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1) T-лимфоцитов и его лигандом (PD-L1) на опухолевой клетке. Блокада рецептора PD-1 препятствует подавлению иммунитета опухолью, оказывая тем самым противоопухолевое действие. Результаты применения ниволумаба у больных с рецидивами и рефрактерным течением некоторых лимфоидных опухолей и классической ЛХ представлены J. Timmerman и соавт. [Timmerman J. et al. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 010]. Препарат вводился в дозе

1 и 3 мг/кг каждые 2 нед. в течение 2 лет. Всего лечение получило 105 пациентов, 23 из которых были с ЛХ. В группе больных ЛХ общий ответ составил 87 %, ПР достигнуты у 17 % пациентов, ЧР — у 70 % и стабилизация заболевания — у 13 %. При сроке наблюдения от

2 до 76 мес. и более медиана продолжительности ответа не достигнута.

Лекция Ranjana H. Advani и Richard T. Hoppe «Стратегия ведения нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием» [Advani R.H., Hoppe R.T. Management of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Hematol. Oncol. 2015; 33: 90—5] посвящена подробному обзору клинических особенностей, течению и возможностям терапии этого крайне редкого варианта лимфомы — 5 % всех случаев классической ЛХ. Выработать тактику лечения этого редкого заболевания трудно из-за очень небольшого числа наблюдений во всех исследовательских центрах. Авторы подчеркивают, что при ранних стадиях болезни локальная ЛТ обеспечивает прекрасный контроль над болезнью и высокую ОВ. Однако при распространенных стадиях сочетание ритуксимаба и интенсивных схем, содержащих алкилирующие агенты (типа R-CHOP), следует предпочесть существовавшей ранее стратегии лечения по аналогии с классической ЛХ — схеме ABVD. Авторы делают акцент на обязательности повторной биопсии при рецидивах для исключения трансформации в диффузную В-крупноклеточную лимфому. Фактором риска трансформации служит поражение селезенки и абдоминальных лимфатических узлов, а также генерализованные стадии в дебюте заболевания. Смерть от прогрессирования крайне редка, поэтому выбранная терапия должна преследовать две цели: свести к минимуму риск рецидива и позднюю токсичность. Оптимальная программа терапии определяется уникальными особенностями этого заболевания.

470

Клиническая онкогематология

ONCO_4_2015.indd Sec3:470

22.12.2015 15:21:33

Источник

Лимфома Ходжкина

Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2022 (Казахстан)

Категории МКБ:
Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз] (C81)

Разделы медицины:
Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от 09 ноября 2022 года
Протокол №173

Лимфома Ходжкина – опухоль лимфатической системы, определяющим морфологическим субстратом которой являются гигантские многоядерные клетки Рид-Штернберга (производные В-клеток герминальных центров лимфоидного фолликула) и одноядерные клетки Ходжкина, обычно располагающиеся в своеобразном клеточном скоплении – «гранулеме», образованной смесью опухолевых и неопухолевых реактивных клеток: лимфоцитов, нейтрофилов, плазмоцитов, иногда окруженных волокнами коллагена [1].

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-9.10.11:

МКБ-10	МКБ-9
Код	Название	Код	Название
С 81.	Лимфома Ходжкина	40.11	Биопсия лимфатической структуры
С 81.0	Лимфома Ходжкина, лимфоидное преобладание	40.21	Иссечение глубокого шейного лимфатического узла
С 81.1	Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз	40.23	Иссечение подмышечного лимфатического узла
С 81.2	Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант	40.24	Иссечение пахового лимфатического узла
С 81.3	Лимфома Ходжкина, лимфоидное истощение	40.29	Простое иссечение другой лимфатической структуры
С 81.7	Другие формы Лимфома Ходжкина	40.30	Локальное иссечение лимфоузла
41.98	Другие манипуляции на костном мозге
С81.9	Лимфома Ходжкина неуточненная	40.11	Биопсия лимфатической структуры
99.791	Заготовка стволовых гемопоэтических клеток крови для аутотрансплантации

МКБ-11*
Код	Название
2B30	Лимфома Ходжкина
2B30.0	Нодулярный тип лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина
2B30.1	Классическая лимфома Ходжкина
2B30.10	Нодулярный склероз классической лимфомы Ходжкина
2B30.12	Смешанно-клеточный вариант (классической) лимфомы Ходжкина
2B30.13	Лимфоидное истощение (классической) лимфомы Ходжкина
2B30.11	Лимфоцитарная (Lymphocyte-rich – богатая лимфоцитами) (классическая) лимфома Ходжкина
2B30.1Z	Другие формы (классической) лимфомы Ходжкина Классическая лимфома Ходжкина неуточненного типа
2B30.Z	Лимфома Ходжкина неуточненная

NB! *Использование после разрешения к применению в РК.

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 г. (пересмотр 2022 г).

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи, акушер-гинеколог.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

Классификация

Классификация

Морфологическая классификация [2]:

Система стадирования Ann-Arbor в модификации Cotswold[3]:

Критерии вовлеченности (по D.Cheson соавт. в модификации) [4]:

Локализация	Клинические признаки вовлечения	ПЭТ позитивность	Исследование	Лабораторно-инструментальные признаки вовлечения
Лимфоузлы	Пальпируются	+	ПЭТ/КТ	Повышение накопления ФДГ
—	КТ, УЗИ	Необъяснимое увеличение лимфоузлов
Селезенка	Пальпируется	+	ПЭТ/КТ	Диффузное накопление, солитарное образование, милиарные очаги, узелки
—	КТ, УЗИ	Длинник более 13 см, образования, узелки
Печень	Пальпируется	+	ПЭТ/КТ	Диффузное накопление, образования
—	КТ, УЗИ	Узелки
ЦНС	Общемозговая симптоматика	—	КТ	Образования
—	ЯМРТ	Инфильтрация мягкой мозговой оболочки, образования
Исследование СМЖ	Цитоз по данным цитологического исследования, проточной цитометрии
Прочее (в т.ч. кожа, легкие, ЖКТ, кости, костный мозг)	В зависимости от локализации	—	ПЭТ/КТ	Накопление ФДГ
—	Биопсия	Выявление специфической инфильтрации

Стратификация группы риска Лимфомы Ходжкина.

Для ранних/промежуточных стадий рекомендуется использовать шкалу GHSG [5]:

Ранние стадии, благоприятные (EF)	Промежуточные стадии, не благоприятные (EU)
Стадия IA или IB и IIA или IIB по Ann-Arbor без факторов риска	Стадия IA или IB и стадия IIA с ≥1 или несколькими факторами риска. Стадия IIB, если высокая СОЭ и/ или ≥ 3 пораженных лимфатических узлов.

Факторы риска включают:

Наличие объемного образования средостения; масса средостения считается большой, если она составляет не менее одной трети поперечного диаметра грудной клетки.
Экстранодальное образование, то есть любое распространение опухоли с вовлечением других тканей, кроме лимфатических узлов, селезенки, тимуса, миндалин Вальдейера, аппендикса и пейеровских бляшек.
Высокая скорость оседания эритроцитов 50 мм/ч при наличии А-симптомов и 30 мм/ч при наличии В-симптомов.
Поражение трех и более участков лимфатических узлов. Области лимфатических узлов не соответствуют областям лимфатических узлов согласно системе классификации Ann-Arbor (область лимфатических узлов может включать несколько областей лимфатических узлов).

Для продвинутых стадий рекомендуется использовать шкалу IPS [6]:

Продвинутые стадии	Стадия IIIA или IIIB. Стадия IVA или IVB. *Стадия IIB, если есть экстранодальное поражение (E-поражения) и/или большая масса средостения присутствуют в качестве факторов риска.
Стандартный риск Средний риск Высокий риск	1 балл. 2-3 балла. 4-7 баллов.

Факторы риска включают:

Мужской пол.
Возраст ≥45 лет.
Стадия IV.
Лейкоцитоз ≥15*10⁹/л.
Лимфопения < 0,6*10⁹/л.
1 фактор=1 балл.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии:

Решающее значение для верификации диагноза лимфомы являются гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Дополнительные методы необходимы для определения распространенности опухолевого процесса и стратификации пациентов по группам риска [5,7].
Жалобы, анамнез, данные физического исследования играют важную роль в диагностике и дифференциальной диагностике лимфопролиферативных заболеваний, но неспецифичны в связи с чем не относятся к диагностическим критериям. [5,7].
Диагноз ЛХ устанавливается на основе морфологического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала и формулируется в соответствии с пересмотренной классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. [5,7].

Жалобы и анамнез:

увеличение лимфоузлов (чаще безболезненное);
кашель без выделения мокроты – возникает за счет сдавления дыхательных путей увеличенными лимфоузлами средостения;
отеки лица, шеи, рук – возникают за счет сдавления верхней полой вены;
тяжесть в левом подреберье – за счет увеличения селезенки;
кожный зуд, преимущественно в области увеличенных лимфоузлов, реже – по всему телу;
повышение температуры тела, преимущественно в вечернее и ночное время;
снижение массы тела (более 10-15 кг в течение 2-3 месяцев);
общая слабость, повышенная утомляемость;
усиленное потоотделение, особенно в ночное время.

Физикальное обследование

определяется цвет кожных покровов (возможна бледность);
при кожном зуде на коже могут быть следы расчесов;
при пальпации определяется увеличение лимфоузлов;
при перкуссии – возможно увеличение селезенки;
пульс может быть учащенным, а артериальное давление – сниженным.

Лабораторные исследования:

общий анализ крови – подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: ОАК может быть в пределах нормы, однако может быть умеренный лейкоцитоз. Часто отмечается ускорение СОЭ до значительных цифр. Анемия наблюдается редко и является независимым неблагоприятным прогностическим признаком;
Биохимический анализ крови – лактатдегидрогеназа, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота, для выявления синдрома лизиса опухоли, а также сопутствующего поражения органов;
Гистологическое исследование биоптата лимфоузла (образования) – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
Иммуногистохимическое исследование биоптата лимфоузла (образования) – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ.
Гистологическое исследование гребня подвздошной кости — обязательным компонентом определения распространенности опухолевого процесса (стадии) является гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. В процессе первичного обследования рекомендуется выполнять биопсию билатерально. Морфологическое исследование пунктата костного мозга не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата [7].

В случае изначального поражения костного мозга гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) проводиться при рестадировании.

Инструментальные исследования:

ПЭТ/КТ – для более точного стадирования процесса в дебюте заболевания, а также адекватной оценки ответа на лечение, в том числе при подозрении на рецидив заболевания является необходимым проведение позитронно эмиссионной томографии, совмещенную с компьютерной томографией с туморотропными радиофармпрепаратами [10].
КТ с контрастированием (органов брюшной полости, малого таза) – при невозможности проведения ПЭТ/КТ рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов [7].
УЗИ периферических и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов.

Перечень обязательных исследований на стационарном уровне для исключения абсолютных противопоказаний к началу лечения:

ОАК с лейкоформулой, подсчетом количества тромбоцитов;
Биохимический анализ крови (натрий, калий, кальций, глюкоза, мочевина, креатинин, мочевая кислота, общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой, билирубин, ЛДГ, АСТ, АЛТ, СРБ, щелочная фосфотаза);
Определение группы крови по системам АВО;
Определение резус-фактора;
Общий анализ мочи;
Коагулограмма (АЧТВ, ПВ, МНО, ПТИ, фибриноген, Д-димер, Антитромбин-3);
Определение СКФ;
Определение маркеров вирусного гепатита В и С методом ИФА или ИХЛ;
ВИЧ-инфекции (HIVAg/anti-HIV) методом ИФА;
ПЦР на вирусные гепатиты В и С (качественно);
Комплекс серологических реакций на сифилис;
ЭКГ;
ЭхоКГ;
УЗИ ОБП+почек.

Перечень дополнительных исследований на стационарном уровне для исключения абсолютных противопоказаний к началу лечения:

Вирус Эбштейна-Барр, герпес 1-2 типа, цитомегаловирус, токсоплазмоз методом ПЦР;
ПЦР на вирусные гепатиты В, С (количественно);
ПЦР на СOVID-19;
Определение КЩС и газов крови;
Исследование спинномозговой жидкости: общий анализ ликвора+/- вирусологическое, бактериологическое исследование;
Прямая и непрямая пробы Кумбса;
Стандартное цитогенетическое исследование;
Исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование;
Определение ферритина, фолаты, сывороточное железо, Витамин В12;
ProBNP;
Прокальцитонин;
Антитромбин III, Д-димер;
Для женщин фертильного возраста- тест на беременность, определение ХГЧ;
Миелограмма;
ИФТ периферической крови;
Антитела к Т-лимфотропному вирусу человека I/II-IgG;
Стандартное –цитогенетическое исследование;
Молекулярно-генетические исследования методом FISH, ПЦР;
HLA-типирование;
Рентгенография придаточных пазух носа;
Ортопантомограмма;
Компьютерная томография грудного сегмента;
КТ головы, шеи, ОБП с контрастированием;
ФГДС;
Бронхоскопия;
Колоноскопия;
УЗДГ сосудов (вен и/или артерий);
Спирография;
МРТ-головного мозга;
УЗИ плевральной полости, периферических лимфоузлов, ОМТ, мочевого пузыря;
Холтеровское – мониторирование ЭКГ.

Показания для консультации специалистов:

Консультация гинеколога – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов; для диагностики и лечения заболеваний репродуктивной системы;
Консультация кардиолога – для коррекции/подбора базисной терапии при АГ, хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердечной деятельности; для диагностики и лечения заболеваний ССС;
Консультация нефролога (эфферентолог) – для диагностики и лечения заболеваний почек;
Консультация оториноларинголога – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
Консультация офтальмолога – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаз и придатков;
Консультация хирурга – для решение вопроса о биопсии лимфатического узла/ образования, при развитии хирургических осложнений на курсах химиотерапии, определение показаний для хирургических вмешательств;
Консультация торакального хирурга – для определения показаний к биопсии легкого/образования средостения;
Консультация реаниматолога – нарушение витальных функций;
Консультация фтизиатра – диагностика туберкулеза;
Консультация челюстно-лицевого хирурга — инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

NB! Консультации узких специалистов – по показаниям.

Диагностический алгоритм:
Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования или увеличенных лимфоузлов с помощью методов лучевой диагностики, проведение биопсии и/или удаление выявленного образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. В зависимости от клинической ситуации перечень диагностических мероприятий может быть расширен.

Схема 1. Алгоритм диагностики лимфопролиферативных заболеваний

Дифференциальный диагноз

Таблица 1. Дифференциально-диагностические критерии ЛХ в зависимости от морфологической классификации и иммунофенотипа [2]

Лимфома Ходжкина
Морфологическая классификация	Гистологические признаки	Иммунофенотип опухолевого субстрата
Лимфоидное истощение	Характеризуется преобладанием опухолевых клеток на относительно бедном реактивно-воспалительном фоне. Выделяют два гистологических варианта. В одном на фоне гистиоцитов и малых лимфоцитов преобладает фиброз. Для второго характерно формирование полей опухолевых клеток, многие из которых Штернберга —Рид с выраженным полиморфизмом.	Клетки Штернберга—Рид и их варианты в большинстве случаев экспрессируют CD30, в 75-85% случаев— CD15; РАХ5 (очень слабо) и MUM1. В 20-40 % случаев наблюдается экспрессия CD20 (обычно гетерогенная, от слабой до умеренно выраженной и интенсивной); в части случаев обнаруживают вариабельную/частичную экспрессию ОСТ-2 и ВОВ1 (обычно либо одного, либо другого антигена). Клетки Штернберга—Рид не экспрессируют CD45 и EМА. Большинство фоновых неопухолевых лимфоцитов представлены Т-клетками, преимущественно CD4+. Определение РHК ВЭБ методом гибридизации in situ дает положительный результат в 75% случаев классической лимфомы Ходжкина (смешанноклеточный вариант и вариант с лимфоидным истощением). В остальных двух подтипах классической лимфомы Ходжкина ВЭБ обнаруживают лишь в отдельных случаях.
Смешанно-клеточный вариант	В лимфатическом узле ткань замещена пролифератом из разрозненных клеток Ходжкина и Штернберга—Рид на фоне из смеси лимфоцитов, эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, гистиоцитов и плазматических клеток.
Богатый лимфоцитами	Подтип проявляется в двух вариантах – нодулярном (чаще) и диффузном (реже) Рисунок стояния лимфатического узла, как правило, стерт. Лимфоидная ткань замещена нодулярными структурами, которые образованы малыми лимфоцитами и эксцентрично расположенным атрофичным герминативным центром. В нодулярных структурах обычно обнаруживают клетки Ходжкина и Штернберга—Рид. Опухолевые клетки нередко имеют строение лакунарных и LP-клеток, обнаруживаемых в нодулярной лимфоме Ходжкина с лимфоидным преобладанием.
Нодулярный склероз (grade1 grade2)	В лимфатических узлах утолщена капсула, лимфоидная ткань замещена нодулярным пролифератом, в котором фиброзные дуги и кольца окружают опухолевые узлы. Клеточный состав представлен разрозненными лакунарными клетками (иногда встречаются клетки Штернберга—Рид и Ходжкина) на фоне малых лимфоцитов, гистиоцитов, эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов. Опухолевые клетки могут формировать скопления, иногда возле очагов некроза.
Неклассическая лимфома Ходжкина, вариант с лимфоидным преобладанием	В лимфатическом узле обычно обнаруживается пролиферат нодулярного, нодулярного и диффузного или преимущественно диффузного (лишь с единичными узлами) строения. В зависимости от степени выраженности диффузного роста и количества реактивных мелких В- и Т-клеток выделяют шесть иммуноархитектурных вариантов «неклассической» лимфомы Ходжкина. Самый распространенный вариант представлен пролифератом нодулярного строения из неопухолевых В-лимфоцитов. Узлы обычно крупные (макроузлы), с преобладанием малых лимфоцитов и разрозненных макрофагов, эпителиоидных гистиоцитов и опухолевых «клеток лимфоидного преобладания» — LP-клеток. Они находятся как в узлах, так и за их пределами. LP-клетки крупные, как правило, с мультилобулярными ядрами и несколькими мелкими ядрышками, скудной цитоплазмой. Своим строением напоминают воздушную кукурузу. Внешний вид LP-клеток может варьировать. Встречаются клетки с одним ядром и выраженным ядрышком, а также многоядерные, похожие на клетки Ходжкина и Штернберга—Рид. В лимфатическом узле, пораженном нодулярной лимфомой Ходжкина с лимфоидным преобладанием, может присутствовать очаговая фолликулярная гиперплазия, иногда с прогрессивной трансформацией герминативных центров.	LP-клетки экспрессируют маркеры В-лимфоцитов (CD20, CD79a и РАХ5), а также CD45, ОСТ2, ВОВ1, BCL6, EMA (50 % случаев). Обычно отсутствует экспрессия CD15 и CD30. Мелкие реактивные лимфоциты представлены смесью В-лимфоцитов и Т-клеток с фенотипом фолликулярных Т-хелперов с экспрессией CD3, CD4, PD-1, CD57. Клетки, экспрессирующие PD1, располагаются розетками (кольцом в один слой) вокруг LP-клеток. Сеть фолликулярных дендритных клеток в узлах экспрессируют CD21 и CD23

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика ЛХ.

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Лимфома Ходжкина	Немотивированная лихорадка и лимфаденопатия	ИГХ	В биоптатах лимфоузлов больных с ЛХ удается обнаружить большое количество клеток БШ, эозинофилов и гранулоцитов, при ИФТ СD30 иCD15 позитивны
Неходжкинские лимфомы	ИГХ	Картина лимфоузла менее полиморфна и состоит из лимфоидных элементов преимущественно высокой, промежуточной или высокой степени зрелости, многие из которых имеют свой характерный иммунофенотип и кариотип
Туберкулез лимфоузлов	Цитологические и иммунологическое исследования Туберкулиновые пробы	Результаты цитологических и иммунологических обследований на наличие в организме туберкулезной палочки Туберкулиновые пробы — положительны

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ: нет.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Первая линия терапии кЛХ, у пациентов 18–60 лет:

Первичным пациентам с верифицированной кЛХ в ранних стадиях, подтвержденной ПЭТ/КТ, с благоприятным прогнозом проводится 2–4 курса полихимиотерапии по схеме ABVD [8].
Пациентам с верифицированной кЛХ ранней стадии, ПЭТ/КТ-позитивных (4–5 баллов по шкале Deauville) после 2 курсов ABVD, рекомендуется усиление терапии – проведение дополнительно 2–4 циклов ХТ по схеме BEACOPP-эскалированный [9].
Первичным пациентам с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации с МПИ 0–2 при отсутствии абсолютной лимфоцитопении менее 0,6×109/л рекомендуется ПХТ по схеме ABVD [9]

Количество циклов ABVD зависит от ответа на лечение (оценка после 2–4 циклов). Рекомендуется суммарно 6 циклов при достижении полного ответа (ПО) после 2 и/или 4 циклов [9].

У пациентов с распространенными стадиями кЛХ, выполнивших ПЭТ/КТ до начала лечения, ПЭТ/КТ-позитивных (4–5 баллов по шкале Deauville) после 2 циклов ABVD, рекомендовано усиление терапии — BEACOPP-эскалированный (4–6 циклов) или BEACOPP-14 – 6 циклов [10,11]
Пациентам, получающим терапию режимами BEACOPP-эскалированный, BEACOPP-14 необходимо назначение Г-КСФ для обеспечения возможности проведения последующего курса терапии в требуемые сроки [10]

Введение Г-КСФ начинается на 9-е сутки (через 1 сут после введения винкристина) независимо от количества лейкоцитов и продолжается до восстановления уровня нейтрофилов более 1×109/л и тромбоцитов более 100×109/л, но только в том случае, если пик падения уже пройден.

Пациентам с кЛХ, подтвержденной иммуногистохимически (CD30+), которым показано, но невозможно проведение или продолжение интенсивных программ ХТ 1-й линии, или имеющим высокий риск развития пульмонита при применении блеомицина, в качестве варианта терапии 1-й линии может быть рекомендована комбинация Брентуксимаб ведотина с ХТ по схеме AVD – режим BV-AVD [11].
Пациентам с кЛХ, получающим в качестве 1-й линии терапии режим BV-AVD, рекомендована первичная профилактика нейтропении Г-КСФ, начиная с 1-го цикла ХТ [12,13].

Профилактику нейтропении следует начинать не позднее 5-го дня после каждого введения химиопрепаратов по схеме BV+AVD, начиная с 1-го введения независимо от числа лейкоцитов в день введения

Алгоритм терапии классической Лимфомы Ходжкина впервые выявленной. Рисунок 1.

Тактика лечения при прогрессии и рецидивах лимфомы Ходжкина:

Пациентам до 60 лет в хорошем соматическом статусе (отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний) с рефрактерным течением заболевания (не достигнут ЧО после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), в первом позднем рецидиве или во втором позднем рецидиве, не получавшим в первом рецидиве высокодозной ХТ (ВДХТ) с аутоТГСК, рекомендуется проведение ХТ по любой из схем терапии 2-й линии c перспективой высокодозной терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) [14-16].
Пациентам c иммуногистохимически доказанной кЛХ, которым выполнена аутоТГСК, имеющим высокий риск рецидива или прогрессирования заболевания, восстановленных после ауто-ТГСК рекомендуется проведение консолидирующей терапии Брентуксимабом ведотином с целью воздействия на минимальную остаточную болезнь [17].

Консолидирующую терапию рекомендовано проводить в объеме 16 циклов (введений), с контрольным обследованием после каждых 4-й введений.

Критерии высокого риска рецидива/прогрессии после аутоТГСК:

резистентность к 1-й линии терапии;
рецидив или прогрессирование лимфомы в течение 12 месяцев после окончания 1-й линии терапии;
наличие экстранодального поражения при рецидиве до аутоТГСК.

Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерностью после аутоТГСК, а также не-кандидатам на аутоТГСК, рецидивировавшим после 2 или более линий предшествующей терапии, рекомендуется проведение терапии Брентуксимабом ведотином в монорежиме [18].
NB! При подтверждении чувствительности опухоли проводится как минимум 8, но не более 16 циклов (введений) терапии с осуществлением контроля в процессе лечения каждые 4 цикла. После окончания лечения контроль осуществляется в стандартном режиме.

Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерностью после аутоТГСК и брентуксимаба ведотина в качестве одной из возможных опций рекомендуется проведение терапии ниволумабом [19].
NB! Лечение препаратом проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 мес.

Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерностью после 3 и более линий системной терапии в качестве одной из возможных опций рекомендуется проведение терапии пембролизумабом [20].
NB! Лечение препаратом проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 мес.

Алгоритм терапии рефрактерной/рецидивирующей классической Лимфомы Ходжкина Рисунок 2.

ЛХ и беременность:

Клинический диагноз устанавливается на основании стандартных гистологических и иммуногистохимических критериев диагностики ЛХ [2]. Стадию заболевания определяют в соответствии с общепринятой классификацией Ann Arbor [3].
Особенностью стадирования в период беременности является применение нерентгенологических методов визуализации — УЗИ периферических лимфатических узлов, брюшной полости и малого таза, средостения. При наличии показаний (синдром сдавления верхней полой вены, признаки компрессии воздухоносных путей, пищевода) выполняется МРТ [21]. В послеродовом периоде стадирование заболевания осуществляется в полном объеме по стандартному протоколу обследования при лимфомах с использованием КТ грудной клетки и брюшной полости, билатеральной трепанобиопсии.
Ведение ЛХ во время беременности определяется сроком беременности, стадией и течением заболевания [22].
Сочетание беременности с ЛХ в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности [3]

I триместр беременности:

У пациенток с ранней стадией ЛХ с небольшой опухолевой массой, отсутствием В-симптомов, желающих сохранить беременность, возможно наблюдение при контроле с интервалом в 2 — 4 недели.
У пациенток с продвинутыми стадиями заболевания, выраженными В-симптомами, наличием осложнений от сдавления или прорастания опухолью органов и тканей, т. е. при жизненно необходимом незамедлительном начале ПХТ, рекомендуется прерывание беременности [22].

II, IlI триместры беременности:

Решение принимается на основании первичного обследования и динамического контроля 1 раз в 3 недели.
При благоприятной клинической ситуации в процессе наблюдения за пациенткой возможна отсрочка начала лечения до послеродового периода. При наличии или возникновении экстренных показаний к началу терапии возможно проведение ПХТ по программам АВVD без существенных нежелательных эффектов для плода [23].
Показаниями к срочному началу лечения являются быстрый рост опухоли, выраженные В-симптомы, наличие или появление таких тяжелых осложнений, как синдром сдавления верхней полой вены, плеврит, перикардит.
Программа терапии и число курсов определяются индивидуально в каждой ситуации, с учетом срока беременности и срока до предстоящих родов, объема опухолевого поражения, наличия симптомов интоксикации и осложнений, а также соматического статуса пациентки. Применение Г-КСФ во время лечения не рекомендуется [22].
ПХТ необходимо завершить за 3 недели до планируемых родов, чтобы роды не совпали с периодом миелотоксической цитопении у матери и плода. С учетом последующего лечения необходим отказ от лактации [3,22].

Тактика лечения в послеродовом периоде:

В послеродовой период возобновление или начало ПХТ рекомендуется через 3 — 4 недели после выполнения полноценного стадирования заболевания с применением лучевых методов диагностики. Программа терапии и число курсов определяются в соответствии с протоколом терапии классической лимфомы Ходжкина в зависимости от стадии заболевания, объема опухолевого поражения Консолидирующая лучевая терапия также проводится в соответствии с протоколом лечения классической ЛХ[22].

Особенности ведения пациентов старше 60 лет с кЛХ:

кЛХ у пожилых пациентов ассоциируется с худшими исходами заболевания [24]. В этой популяции чаще встречаются B-симптомы, низкая работоспособность, смешано-клеточный гистологический подтип, EBV + подтип опухоли и сопутствующие соматические заболевания [25].
Стандартные режимы химиотерапии ассоциированы со снижением доз, токсичностью лечения, и смертностью связанной с лечением у пожилых пациентов [26,27]. Проспективные данные, оценивающие альтернативы стандартным методам лечения у пожилых пациентов ограничены. Выбор стандартной или альтернативной терапии первой линии для пожилых пациентов должен основываться на клинической оценке, с целью минимизации токсичности при максимальной эффективности.
ХТ на основе ABVD в первой линии является стандартом терапии пожилых пациентов с кЛХ, которые достаточно сохранны для ПХТ. Однако из-за соответствующей токсичности, вызванной блеомицином, наблюдаемой у пожилых людей, получающих более 2-х циклов ABVD, блеомицин следует отменить после 2-го цикла ХТ у этой группы пациентов [27-30]. CHOP-21 является хорошо переносимым и эффективным средством для лечения пожилых пациентов с лимфомой Ходжкина [31].
Проведение только ЛТ является опцией в лечении, когда системная химиотерапия не считается осуществимой или безопасной.
Перечисленные ниже схемы следует рассматривать у пожилых пациентов, чтобы уменьшить/минимизировать токсичность.

Рекомендуемые курсы ХТ в первой линия для пациентов старше 60лет с кЛХ:

ABVD 2 курса +/- AVD 2-4 курса +/- ЛТ;
CHOP до 6 курсов +/-ЛТ.

Рефрактерные/рецидивирующие формы кЛХ у пациентов старше 60лет:

Результаты лечения одинаково неудовлетворительны у пожилых пациентов с рецидивом или рефрактерным течением заболевания [32].
Нет единого мнения относительно оптимальной схемы химиотерапии для данной группы пациентов. Рекомендуется индивидуальный выбор программы лечения в зависимости от сопутствующих заболеваний пациента [32].
Варианты паллиативной терапии включают:

Бендамустин;
Брентуксимаб-ведотин;
ЛТ;
Ниволумаб;
Пембролизумаб.

Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием – это самостоятельная редкая лимфома с иным, чем у кЛХ, патогенезом и иммунофенотипом.

НЛХЛП отличается от кЛХ и клеточным составом (лимфоцитарно-гистиоцитарные клетки), и иммунофенотипом, и клиническим поведением, и, соответственно, подходом к терапии.
Заболевание чаще диагностируется у мужчин в возрасте 20–40 лет и неплохо поддается лечению.
Прогноз нодулярной лимфомы благоприятный, однако у 3–5% пациентов отмечается ее трансформация в крупноклеточную В-клеточную лимфому, богатую Т-лимфоцитами. В случае рецидива крайне необходима повторная биопсия, так как есть вероятность трансформации.
Ранее не получавшим лечение пациентам с НЛХЛП I–IIA стадии без массивного опухолевого поражения рекомендовано проведение ЛТ СОД 30 Гр и/или монотерапии ритуксимабом в режиме для ранних стадий В-клеточных неходжкинских лимфом [33,34].
Ранее не получавшим лечение пациентам с НЛПЛХ I–II стадии с массивным опухолевым поражением и/или с симптомами интоксикации (В-симптомами) рекомендовано проведение ХТ по схеме ABVD в комбинации с ритуксимабом и ЛТ СОД 30 Гр [35].
Ранее не получавшим лечение пациентам с распространенными (III–IV) стадиями НЛПЛХ рекомендовано применение режима R-CHOP [36].
Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением НЛПЛХ без признаков трансформации в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому рекомендована терапия рецидивов по схемам ХТ, аналогичным схемам для лечения рецидивов кЛХ, с добавлением Ритуксимаба и дальнейшем решением вопроса о возможности аутоТГСК [37,38].

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ТГСК).

Пациенты, рецидивирующие после ауто-ТГСК, имеют плохой прогноз с 5-летней OВ менее 30%. Ранний рецидив, IV стадия заболевания, bulky disease, возраст ≥50 лет при неэффективности ауто-ТГСК являются предикторами плохого исхода [39].
Алло-ТГСК по-прежнему считается потенциально излечивающим вариантом терапии для пациентов с кЛХ, рецидивирующих или прогрессирующих после ауто-ТГСК. Согласно рекомендациям EBMT аллогенная (полностью совместимая) трансплантация ГСК является стандартом терапии при рецидиве ЛХ после аутоТГСК [39].

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

Немедикаментозное лечение:

Режим: общеохранительный.
Диета: №15.

Лучевая терапия:

ЛТ во всех программах лечения ЛХ должна быть начата в сроки от 2 до 4 недель после окончания ХТ, но не позднее 6-й недели.

Дозы лучевая терапия при ЛХ у взрослых [6].

В рамках комбинированной терапии:

— не объемное заболевание (non-bulky disease) (I-II стадия): 20-30 Гр (при лечении ABVD); 1,5-2,0 Гр на фракцию;
— не объемное заболевание (non-bulky disease) (IВ-IIВ стадия): 30 Гр; 1,5-2,0 Гр на фракцию;
— объемное заболевание (bulky disease) (вне стадии): 30-36 Гр; 1,5-2,0 Гр на фракцию;
— частичный ответ после лечения химиотерапией: 36-45 Гр.

ЛТ в монорежиме – обычно не применяется, только при ЛХ с лимфоидным преобладанием:

— вовлеченные участки: 30-36 Гр (30 Гр в основном используется при ЛХ с лимфоидным преобладанием); 1,5-2,0 Гр на фракцию;
— Не вовлечённые участки: 25-30 Гр; 1,5-2,0 Гр на фракцию. ЛТ для ЛХ с лимфоидным преобладанием в том числе клинически значимых изначально непораженных узлов.

Паллиативная ЛТ: 4-30 Гр.

Медикаментозное лечение

Основные схемы химиотерапии

ABVD [40-42]

Название препарата	Расчетная доза	Дни введения	Примечания
Доксорубицин	25 мг/м2	1 и 15	в/в
Блеомицин	10 мг/м2	1 и 15	в/в
Винбластин	6 мг/м2	1 и 15	в/в, (суммарно не более 10 мг)
Дакарбазин	375 мг/м2	1 и 15	в/в
Курс повторяют каждые 28 сут.

*при НЛХЛП Ритуксимаб 375мг/м2 при в День 0 или 1

Escalated BEACOPP [41,43]

Название препарата	Расчетная доза	Дни введения	Примечания
Этопозид	200 мг/м2	1-3	в/в
Доксорубицин	35 мг/м2	1	в/в
Циклофосфамид	1250 мг/м2	1	в/в
Винкристин	1,4 мг/м2	8	в/в (суммарно не более 2 мг)
Блеомицин	10 мг/м2	8	в/в
Прокарбазин	100 мг/м2	1-7	внутрь, (возможна замена на в/в дакарбазин 375 мг/м2 в 1-й день)
Преднизолон	40 мг/м2	1-14	внутрь
G-КСФ	5 мкг/кг/сут	С 8 по 12 или до восстановления показателей лейкоцитов	подкожно
Курсы повторяют на 22 сут.

BEACOPP-14 [41,43]

Название препарата	Расчетная доза	Дни введения	Примечания
Этопозид	100 мг/м2	1-3	в/в
Доксорубицин	25 мг/м2	1	в/в
Циклофосфамид	650 мг/м2	1	в/в
Винкристин	1,4 мг/м2	8	в/в (суммарно не более 2 мг)
Блеомицин	10 мг/м2	8	в/в
Прокарбазин	100 мг/м2	1-7	внутрь, (возможна замена на в/в дакарбазин 375 мг/м2 в 1-й день)
Преднизолон	40 мг/м2	1-7	Внутрь. Отмена преднизолона в один день на 8й день цикла. При возникновении синдрома отмены – в 3 дня).
G-КСФ	5 мкг/кг/сут	С 9 по 13 или до восстановления показателей лейкоцитов	Подкожно, 1 раз в сутки
Курсы повторяют каждые 14 сут.

BV-AVD [12]

Название препарата	Расчетная доза	Дни введения	Примечания
Брентуксимаб ведотин	1,2мг/кг	1,15	Внутривенно инфузия 30 мин через 1 ч после завершения введения AVD
Доксорубицин	25мг/м2	1,15	Внутривенно капельно или струйно
Винбластин	6 мг/м2 (не более 10 мг)	Внутривенно, за 5-10 мин	1,15
Дакарбазин	375 мг/м2	Внутривенно капельно	1,15
Лечение возобновляется на 29-й день. Накануне и с первого дня цикла рекомендуется увеличивать объем потребляемой жидкости до 2 л в день. При большой опухолевой массе каждому пациенту назначают аллопуринол в дозе 300 мг/сут и в первые 3 дня цикла назначают гидратирующую терапию в объеме до 3 л/м2 при строгом контроле за диурезом и электролитными показателями. Первичная профилактика Г-КСФ рекомендована всем пациентам независимо от их возраста, начиная в первые 4 дня после введения химиопрепаратов, но не позднее 5-го дня

DHAP [44-46]

Название препарата	Расчетная доза	Дни введения	Примечания
Дексаметазон	40 мг	1-4	в/в или внутрь
Цисплатин	100 мг/м2/сут	1	в/в капельно, 24-часовая инфузия
Цитарабин	2000 мг/м2	2	в/в, капельно, в течение 3 часов; 2 раза в день
Курсы повторяют каждые 21-28сут.

ICE [47]

Название препарата	Расчетная доза	Дни введения	Примечания
Этопозид	100 мг/м2	1-3	в/в, капельно
Ифосфамид	5000 мг/м2	2	в/в, 24-часовая инфузия + урометиксан в аналогичной дозе
Карбоплатин	400 мг/м2	2	в/в капельно
Курс возобновляется на 22 сут.

GDP [48]

Название препарата	Расчетная доза	Дни введения	Примечания
Цисплатин	100 мг/м2	1	в/в, капельно
Гемцитабин	1000 мг/м2	1,8	в/в, капельно
Дексаметазон	40 мг	1-4	внутрь
Курс возобновляется на 22й сут

Монотерапия Брентуксимаб-ведотином [18, 49 ]

Название препарата	Расчетная доза	Дни введения	Примечания
Брентуксимаб ведотин	1,8мг/кг	1	в/в, капельно, в течение 30 минут. Вводить обязательно сразу после разведения
Курс повторяется на 22 сут.

Брентуксимаб-ведотин+Бендамустин [50]

Название препарата	Расчетная доза	Дни введения	Примечания
Брентуксимаб ведотин	1,8мг/кг	1	в/в, капельно, в течение 30 минут. Вводить обязательно сразу после разведения
Бендамустин	100 мг/м2	2,3	в/в, в течение 30 минут
Курс повторяется на 22 сут.

Монотерапия Ниволумабом [19, 51-53]

Монотерапия ниволумабом
Препарат	Стандартная доза	Путь введения	Дни введения
Ниволумаб	3 мг/кг или 240мг независимо от массы тела или 480 мг независимо от массы тела	Внутривенно В течение 60 мин	1
Лечение возобновляется на 15-й день (для дозы 3 мг/кг или 240 мг) или на 29-й день (для дозы 480 мг)

Монотерапия Пембролизумабом [20, 54-55]

Монотерапия пембролизумабом
Препарат	Стандартная доза	Путь введения	Дни введения
Пембролизумаб	200мг	Внутривенно В течение 30 мин	1
Лечение возобновляется на 22-й день

R-CHOP [36]

Название препарата	Расчетная доза	Дни введения	Примечания
Ритуксимаб	375 мг/м2/сут	0 или 1	в/в, капельно
Доксорубицин	50 мг/м2/сут	1	в/в, капельно
Циклофосфамид	750 мг/м2/сут	1	в/в, капельно
Винкристин	1,4 мг/м2/сут	1	в/в (суммарно не более 2 мг)
Преднизолон	100 мг	1-5	внутрь
Курс возобновляется на 22 день.

Трансфузионная поддержка:

Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактических трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.

Эритроцитарная масса/взвесь:

Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Возраст (лет)	Триггерный уровень Hb (г/л)
<25	35-45
25-50	40-50
50-70	55
>70	60

Концентрат тромбоцитов:

При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х10⁹/л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов;
Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне – 20 х109/л;
При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.

Свежезамороженная плазма:

Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
Пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения).

Лекарственная группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Антинеопластические лекарственные средства	Блеомицин*	Внутривенное	С
Бендамустин	Внутривенное	С
Винбластин	Внутривенное	А
Винкристин	Внутривенное	А
Винорелбин	Внутривенное	С
Гемцитабин	Внутривенное	С
Доксорубицин	Внутривенное	В
Дакарбазин	Внутривенное	А
Ифосфамид	Внутривенное	С
Карбоплатин	Внутривенное	С
Оксалиплатин	Внутривенное	С
Прокарбазин*	Внутривенное	А
Циклофосфамид	Внутривенное	С
Цитарабин	Внутривенное	С
Этопозид*	Внутривенное	В
Цисплатин	Внутривенное	С
Таргетные препараты	Ритуксимаб	Внутривенное	С
Брентуксимаб-ведотин	Внутривенное	В
Ниволумаб*	Внутривенное	В
Пембролизумаб	Внутривенное	В
Глюкокортикостероиды	Преднизолон	Внутривенное	С
Метилпреднизолон	Внутривенное	С
Дексаметазон	Внутривенное	С
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Аллопуринол	Внутрь	С
Колониестимулирующий фактор	Филграстим	Подкожно, внутривенно	С

*В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.

NB! Дополнительное медикаментозное лечение проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.

Хирургическое вмешательство:
•       Резекционная биопсия лимфоузла или образования — для гистологического и иммуногистохимического исследования с целью верификации диагноза (и/или подтверждения рецидива заболевания).
•       Полная спленэктомия — для гистологического и иммуногистохимического исследования с целью верификации диагноза (и/или подтверждения рецидива заболевания) при отсутствии других локализаций лимфомного поражения.
•       Иссечение анальной трещины (острой/хронической) — по показаниям в рамках профилактики / лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
•       Удаление геморроидальных узлов (геморроидэктомия) — по показаниям в рамках профилактики / лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
•       Вскрытие парапроктита/инфильтрата — по показаниям в рамках профилактики/лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
•       Выведение стомы кишечника — по показаниям (при острой и хронической анальной трещины) в рамках профилактики/лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
•       Плевральная пункция — по показаниям при гидротораксе плеврите.
•       Лапароцентез — по показаниям при асците.
Основным противопоказанием к хирургическим вмешательствам является не купируемый геморрагический синдром
NB! Хирургическое лечение прочих сопутствующих хирургических патологии в рамках лечения соответствующего протокола.

Дальнейшее ведение.
Полный ответ должен быть подтвержден по ПЭТКТ через 3 месяца от завершения инициальной терапии [6].
•       Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ЛХ с достижением ПО, рекомендуется динамическое наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога в течение 1-го года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года – каждые 6 месяцев, в дальнейшем – ежегодно [3].
•       ОАК, Биохимический анализ крови необходимо проводить каждые 3 месяца в течение 1-го года жизни, затем каждые 6 месяцев в течении 2-го года и в дальнейшем – один раз в год.
•       В случае применения лучевой терапии на область шеи, рекомендован контроль ТТГ как минимум ежегодно [6].
•       КТ шеи, ОГК, ОБП, таза с контрастированием каждые 6-месяцев в первые 2 года от завершения терапии, либо по клиническим показаниям. ПЭТКТ проводиться в случае если последний ПЭТКТ был 4-5б Deauville для подтверждения полного ответа/в случае подозрения на прогрессию/рецидив заболевания [6].

Индикаторы эффективности лечения.
NB! Всем пациентам с ЛХ, после 2 и 4 циклов ХТ, после окончания химиотерапевтического этапа и после завершения всей программы лечения, рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии с критериями ответа по Lugano для определения дальнейшей тактики ведения пациента [3,4].
Для группы пациентов, которым в дебюте заболевания и для рестадирования проводится ПЭТ/КТ, эффективность лечения оценивается по шкале Deauville (см. приложение 5).

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

Проведение биопсии лимфатического узла/экстранодального образования или трепанобиопсии.
Проведение курсов химиотерапии, таргетной терапии и иных видов лечения.
Проведения мобилизации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Проведение аутологичной/аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Контрольное обследование перед/после ауто/аллоТКМ.

Показания для экстренной госпитализации:

Соматически тяжелый пациент (ECOG≥3 баллов):

— опухолевая интоксикация, синдром сдавление;
— тяжелой анемический/геморрагический синдром, требующий заместительной терапии;
— полиорганная недостаточность в следствии основного заболевания.

Фебрильная нейтропения.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2022
1. 1) Алгоритм диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови, том 2, Под ред. В.Г. Савченко.-М.: Практика, 2016, стр 41.
  2) Lymph node pathology for clinicians / Michel R Nasr, Anamarija M. Perry, Pamela Skrabek Springer Nature Switzerland 2019., стр 159-167.
  3) Лимфома Ходжкина. Клинические рекомендации. Е.А. Демина, Г.С. Тумян, Т.Н. Моисеева., Современная онкология. 2020; 22 (2): 6–33.
  4) Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014.
  5) Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up† D. A. Eichenauer1, B. M. P. Aleman2, M. Andreґ 3,4, M. Federico5, M. Hutchings6, T. Illidge7,8, A. Engert1 & M. Ladetto9, on behalf of the ESMO Guidelines Committee* Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv19–iv29, 2018 doi:10.1093/annonc/mdy080 Published online 23 May 2018.
  6) Richard T. Hoppe., et al. Hodgkin lymphoma. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Version 3.2021.
  7) Общие принципы диагностики лимфом. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Демина Е.А. и др. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018; с. 9–27.
  Allen PB, Gordon LI. Frontline Therapy for Classical Hodgkin Lymphoma by Stage and Prognostic Factors. Clinical Medicine Insights: Oncology. SAGE Publications Ltd, 2017; 11.
  9) Skoetz N et al. Comparison of first-line chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for people with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017.
  10) Barrington SF et al. PET-CT for staging and early response: Results from the Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma study. Blood Am Soc Hematol 2016; 127 (12): 1531–8.
  11) RATHL study: Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2016;374(25):2419-2429.
  12) Connors JM et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2018; 378 (4): 331–44.
  13) ЕCHELON-1: Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage IIl or IV Hodgkin’s lymphoma [published correction appears in N Engl J Med 2018 Mar 13378(9):878] N Engl J Med 2018;378(4):331-344.
  14) Алгоритм диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови, том 2, Под ред. В.Г. Савченко.-М.: Практика, 2016, стр 52.
  15) Fedele R et al. Clinical Options in Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: An Updated Review. J Immunol Res 2015; 2015: 968212.
  16) Nikolaenko L, Chen R, Herrera AF. Current strategies for salvage treatment for relapsed classical Hodgkin lymphoma. Ther Adv Hematol 2017; 8 (10): 293–302.
  17) Moskowitz CH et al. Five-year PFS from the AETHERA trial of brentuximab vedotin for Hodgkin lymphoma at high risk of progression or relapse. Blood 2018; 132 (25): 2639–42.
  18) Chen R et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2016; 128 (12): 1562–6.
  19) Younes A et al. Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, singlearm phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17 (9): 1283–94.
  20) Chen R et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 2-year follow-up of KEYNOTE-087. Blood. Am Soc Hematol 2019; 134 (14): 1144–53.
  21) Bachanova V, Connors JM. Hodgkin lymphoma in pregnancy. Curr Hematol Malig Rep 2013; 8 (3): 211–7.
  22) Алгоритм диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови, том 2, Под ред. В.Г. Савченко.-М.: Практика, 2016, стр 71-74.
  23) Pinnex C, Andraos TY, Milgrom S et al. the management of Lymphoma in the setting of pregnancy. Curr hematol malig rep 2017; 12:251.
  24) Jagadeesh D, Diefenbach C, Evens AM. XII. Hodgkin lymphoma in older patients: challenges and opportunities to improvе outcomes. Hematol Oncol 2013,31 Suppl 1:69-75.
  25) Evens AM, Sweetenham JV, Homing SJ. Hodgkin lymphoma in older patients: an uncommon disease in need of study. Oncology (Wiliston Park) 2008;22:1369-1379.
  26) Halbsguth TV, Nogova L, Mueller H, et al. Phase 2 study of BACOPP (bleomуcin, adriamyсin, суclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone) in older patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2010;116:2026-2032.
  27) Boll B, Gorgen H, Fuchs M, et al. ABVD in older patients with early-stage Hodgkin lymphoma treated within the German Hodgkin Study Group HD10 and HD11 trials. J Cin Oncol 2013;31:1522-1529.
  28) Boll B, Goergen H, Behringer K et al. Bleomycin in older early-stage favorable Hodgkin lymphoma patients: analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 and HD13 trials. Blood 2016; 127: 2189–2192.
  29) Stamatoullas A, Brice P, Bouabdallah R, et al. Outcome of patients older than 60 years with classical Hodgkin lymphoma treated with front line ABVD chemotherару: frequent pulmonary events suggest limiting the use of bleomycin in the elderly. Br J Hаematol 2015;170:179-184.
  30) Behringer K, Goergen H, Hitz F, et al. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin’s lymphoma (GHSG HD13): an open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2015;385:1418-1427.
  31) Koistad A, Nome O, Delabie J, et al. Standard CHOP-21 as first line theraрy for elderty patients with Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma 2007;48:570-576.
  32) Relapsed hodgkin lymphoma in older patients: a comprehensive analysis from the German hodgkin study group. J Clin Oncol 2013;31:4431-4437.
  33) Nogova L et al. Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2005; 16 (10): 1683–7.
  34) Eichenauer DA et al. Phase 2 study of rituximab in newly diagnosed stage IA nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: A report from the German Hodgkin Study Group. Blood 2011; 118 (16): 4363–5.
  35) Cencini E, Fabbri A, Bocchia M. Rituximab plus ABVD in newly diagnosed nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2017; 176 (5): 831–3.
  36) Fanale MA et al. Encouraging activity for R-CHOP in advanced stage nodular lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma. Blood 2017; 130: 472–7.
  37) Eichenauer DA et al. Relapsed and refractory nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: An analysis from the German Hodgkin Study Group. Blood 2018; 132 (14): 1519–25.
  38) Eichenauer DA, Engert A. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: A unique disease deserving unique management. Hematology 2017; 2017 (1): 324–8.
  39) Enric C., Carlo D., et al The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. Springer open access., 2019.
  40) Meyer RM et al. ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2012; 366 (5): 399–408.
  41) Allen PB, Gordon LI. Frontline Therapy for Classical Hodgkin Lymphoma by Stage and Prognostic Factors. Clinical Medicine Insights: Oncology. SAGE Publications Ltd, 2017; 11.
  42) Skoetz N et al. Comparison of first-line chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for people with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017.
  43) Von Tresckow B et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: Final analysis of the German Hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 2012; 30 (9): 907–13.
  44) Josting A, Rudolph C, Reiser M, et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/ cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2002;13(10):1628-1635.
  45) Abali H, Urin Y, Oksizoglu в, Budakoglu B, et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide) versus DHAР (сytosine arabinoside-cisplatin- dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed or refractory lymphoma. Cancer Invest 2008;26(4):401-406.
  46) Jeon SY et al. The effect of the dexamethasone, cytarabine, and cisplatin (Dhap) regimen stem cell mobilization and transplant outcomes of patients with non-hodgkin’s lymphoma who are candidates for up-front autologous stem cell transplantation. Korean J Intern Med 2018; 33 (6): 1169–81.
  47) Мoskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, et al. A 2-step comprehensive high- dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Нodjkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;97(3):616-623.
  48) Ramzi M, Rezvani A, Dehghani M. GDP versus ESHAP Regimen in Relapsed and/or Refractory Hodgkin lymphoma: A Comparison Study. Int J Hematol Stem Cell Res 2015; 9 (1): 10–4.
  49) Younes A, Goрal АK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II stucy of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphorna. J Clin Oncol 2012;30:2183-2189.
  50) О’Connor ОА, Lue JK, Sawas A. et al, Brentuximab vedotin plus bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an international, multicentre, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2018;19: 257-266.
  51) Long GV et al. Assessment of nivolumab exposure and clinical safety of 480 mg every 4 weeks flat-dosing schedule in patients with cancer. Ann Oncol 2018; 29 (11): 2208–13.
  52) Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2015;372:311-319.
  53) Timmerman J, Armand P, Lesokhin AM, et al. Nivolumab in patients with relapsed or refractory lymphoid malignancies and classical Hodgkin lymphoma: Updated results of a phase 1 study (CA 209-039) Hematol Oncol 2015;33.
  54) Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, et al. Phase II study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017;35(19):2125-2132.
  55) Kuruvilla J, Ramchandren R, Santoro A, et al. KEYNOTE-204: Randomized, open-label, phase III study of pembrolizumab (pembro) versus brentuximab vedotin (BV) in relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma (R/R cHL). Journal of Clinical Oncology 2020; 38:8005-8005.

Информация

Сокращения, используемые в протоколе:

АллоТКМ	–	Аллогенная трансплантация костного мозга
АЛТ	–	Аланинаминотрансфераза
АСТ	–	Аспартатаминотрансфераза
АутоТКМ	–	Аутологичная трансплантация костного мозга
АЧТВ	–	Активированное частичное тромбопластиновое время
ВОЗ		Всемирная организация здравоохранения
ГГТП	–	Гаммаглютамилтранспептидаза
Гр	–	Грей
ГСК	–	Гемопоэтические стволовые клетки
Г-КСФ	–	Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
Ед	–	Единица измерения
ЖКТ	–	Желудочно-кишечный тракт
ИФА	–	Иммунноферментный анализ
ИФТ	–	Иммунофенотипирование
ИХЛ	–	Иммуноемилюминисценция
ИГХ	–	Иммуногистохимия
КП	–	Клинический протокол
КТ	–	Компьютерная томография
КЩС	–	Кислотно-щелочное состояние
ЛДГ	–	Лактатдегидрогеназа
ЛХ	–	Лимфома Ходжкина
ЛТ	–	Лучевая терапия
ЛПЗ	–	Лимфопролиферативное заболевание
Мг	–	Миллиграмм
МЕ	–	Международная единица
МКБ	–	Международная классификация болезней
Мл	–	Миллилитр
МНО	–	Международное нормализованное отношение
НЛХЛП	–	Не классическая лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием
ОАК	–	Общий анализ крови
ОБП	–	Органы брюшной полости
ОГК	–	Органы грудной клетки
ПХТ	–	Полихимиотерапия
ОМТ	–	Органов малого таза
ПО	–	Полный ответ
ПР	–	Прогрессия
ПЦР	–	Полимеразная цепная реакция
ПЭТ/КТ	–	Позитронно-эммисионная томография/компьютерная томография
ПВ	–	Протромбиновое время
ПТИ	–	Протромбиновый индекс
РКИ	–	Рандомизированное клиническое исследование
СМЖ	–	Спинно-мозговая жидкость
СОЭ	–	Скорость оседания эритроцитов
СКФ	–	Скорость клубочковой фильтрации
ССС	–	Сердечно-сосудистая система
СТ	–	Стабилизация
СРБ	–	С-реактивный белок
СЗП	–	Свежезамороженная плазма
ТГСК	–	Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ТКМ	–	Трансплантация костного мозга
УД	–	Уровень доказательности
УЗДГ	–	Ультразвуковая доплерография
УЗИ	–	Ультразвуковое исследование
ФГДС	–	Фиброгастродуоденоскопия
ФДГ	–	Фтордезоксиглюкоза
ХТ	–	Химиотерапия
ЦНС	–	Центральная нервная система
ЧО	–	Частичный ответ
ЭКГ	–	Электрокардиография
ЭХО-КГ	–	Эхокардиография
ХГЧ	–	Хорионгонадотропин человека
ЯМРТ	–	Ядерно-магнитная резонансная томография
Ara-C	–	Цитарабин
CALGB	–	Cаncer and Leukemia Group B
CD	–	Кластер дифференцировки
EBMT	–	European Group for blood and Marrow
ECOG	–	Eastern Cooperative Oncology Group
EF	–	Early Favorable
EU	–	Early Unfavorable
FISH	–	Fluorescence in situ hybridization
GHSG	–	German Hodgkin Study Group
HLA	–	система лейкоцитарных антигенов человека
IPS	–	International prognostic score
ProBNP	–	Мозговой натрийуретический гормон
TRM	–	Тreatment-related mortality

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА.

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

Кемайкин Вадим Матвеевич — кандидат медицинских наук, врач-гематолог высшей квалификационной категории, руководитель центра онкогематологии и ТКМ, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
Жүніс Гүлжанат Қуанышқызы — врач-гематолог центра онкогематологии и ТКМ, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
Сарина Сабила Тұрғанбайқызы — врач-гематолог центра онкогематологии и ТКМ, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
Габбасова Сауле Телембаевна — врач гематолог высшей категории, магистр общественного здравоохранения, член общества онкогематологов РК, член Ассоциации онкологов РК, руководитель центра гематологии с трансплантацией костного мозга КазНИИиОР.
Худайбергенова Махира Сейдуалиевна — клинический фармаколог, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
Рапильбекова Гульмира Курбановна — доктор медицинских наук, профессор КФ UMC «Национальный научный центр материнства и детства», старший ординатор акушерского отделения №1, врач акушер-гинеколог.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты: Рамазанова Райгуль Мухамедовна – доктор медицинских наук, врач-гематолог высшей квалификационной категории, профессор кафедры внутренних болезней НАО «Казахский Национальный Медицинский университет имени С.Д Асфендиярова».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Приложение 1

Индекс Карновского/Шкала ECOG-ВОЗ

Общее состояние онкологического больного рекомендовано оценивать по индексу Карновского (0-100%) или Шкале ECOG-ВОЗ (0-4 балла).

Индекс Карновского	Активность,%	Шкала ECOG-ВОЗ	Балл
Состояние нормальное жалоб нет	100	Нормальная активность	0
Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания	90	Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию	1
Нормальная активность с усилием	80
Обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе	70	Больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе	2
Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей	60
Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании	50	Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени	3
Инвалид, нуждается в специальной помощи, в т.ч. медицинской	40
Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть не предстоит	30	Не способен обслуживать себя, прикован к постели	4
Тяжелый больной. Необходимы активное лечение и госпитализация	20
Умирающий	10

Приложение 2

Классификация лимфом. ВОЗ 2016 год.

В- клеточные опухоли:

Хронический лимфолейкоз/ лимфома из малых лимфоцитов;
Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз;
В-пролимфоцитарный лейкоз;
Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны;
Волосатоклеточный лейкоз;
Лимфома/ лейкоз селезенки, неклассифицируемый:

— Диффузная мелкоклеточная В- клеточная лимфома красной пульпы селезенки;
— Волосатоклеточный лейкоз- подобный вариан.

Лимфоплазмоцитарная лимфома

— Макроглобулинемия Вальденстрема

Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgM:

— Болезнь α- тяжелых цепей;
— Болезнь γ- тяжелых цепей;
— Болезнь μ- тяжелых цепей.

Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgG/A:

— Плазмоклеточная миелома;
— Солитарная плазмоцитома кости;
— Экстрамедуллярная миелома;
— Болезнь накопления моноклональных иммуноглобулинов.

Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT- лимфом);
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны;
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны, педиатрический вариант;
Фолликулярная лимфома:

— In situ фолликулярная неоплазия;
— Фолликулярная лимфома дуоденального типа.

Фолликулярная лимфома, педиатрический вариант;
Крупноклеточная В- клеточная лимфома с IRF4;
Первичная кожная центрофолликулярная лимфома;
Лимфома из клеток мантии:

— In situ неоплазия из клеток мантии;

Диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома, NOS:

— GCB-тип (англ. germinal center B-cell-like);
— ABC-тип (англ. activated B-cell-like).

В-клеточная лимфома, богатая T-клетками/гистиоцитами;
Первичная ДВККЛ центральной нервной сиситемы (ЦНС);
Первичная кожная диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома с поражением нижних конечностей;
EBV1+ DLBCL, NOS;
EBV1+, кожно-слизистая язва;
ДВККЛ, связанная с хроническим воспаленнием;
Лимфоматоидный гранулематоз;
Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В- клеточная лимфома;
Внутрисосудистая крупноклеточная В- клеточная лимфома;
ALK + крупноклеточная В- клеточная лимфома;
Плазмобластная лимфома;
Первичная экссудативная лимфома;
HHV81 DLBCL, NOS*;
Лимфома Беркитта;
Беркитоподобная лимфома с абберацией 11q;
В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, с мутациями MYC и BCL2 и /или BCL6;
В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, NOS;
В- клеточная лимфома, неклассифицируемая, с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной В- клеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина;

Т/ NK- клеточные опухоли:

Т- клеточный пролимфоцитарный лейкоз;
Т- клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз;
Хроническое лимфопролиферативное NK- клеточное заболевание;
Агрессивный NK- клеточный лейкоз;
Системная EBV Т-клеточная лимфома у детей;
Гидроаоспенновидно- подобнаялимфома;
Т- клеточная лимфома/ лейкоз взрослых;
Экстранодальная NK/ T- клеточная лимфома, назальный тип;
Ассоциированная с энтеропатией Т- клеточная лимфома;
Мономорфная эпителиотропная кишечная Т-лимфома;
Индолетние Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания ЖКТ;
Гепатоспленическая Т- клеточная лимфома;
Подкожная панникулит- подобная Т- клеточная лимфома;
Грибовидный микоз;
Синдром Сезари;
Первичные кожные CD30- позитивные Т- клеточные лимфомы;
Лимфоматоидный папуллез;
Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома;
Первичная кожная γδ Т- клеточная лимфома;
Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная цитотоксическая Т- клеточная лимфома;
Первичная кожная CD8+ Т- клеточная лимфома
Первичная кожная периферическая CD8+ Т- клеточная лимфома
Первичная кожная CD4+ мелко/ среднеклеточная Т- клеточная лимфома;
Периферическая Т- клеточная лимфома, неуточненная;
Ангиоиммунобластная Т- клеточная лимфома;
Фолликулярная Т-клеточная лимфома;
Нодальная периферическая Т-клеточная лимфома с фенотипом TFH;
Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- позитивная;
Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- негативная;
Грудной имплантат-ассоциированной анапластическая крупно-клеточная лимфома;

Лимфома Ходжкина:

Нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина;
Классическая лимфома Ходжкина;
Лимфома Ходжкина, вариант нодулярный склероз;
Лимфома Ходжкина, вариант, богатый лимфоцитами;
Лимфома Ходжкина, смешанноклеточный вариант;
Лимфома Ходжкина, вариант с лимфоидным истощением.

Пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLD):

Плазматическая гиперплазия (PTLD);
Инфекционный мононуклеоз (PTLD);
Багровая фолликулярная гиперплазия;
Полиморфная PTLD;
Мономорфная PTLD (B- и T-/NK-клеточные типы)
Классическая лимфома Ходжкина (PTLD).

Новообразования гистиоцитарных и дендритных клеток:

Гистиоцитарная саркома;
Гистиоцитоз из клеток Лангергаса;
Саркома из клеток Лангергаса;
Неопределенный опухоль дендритных клеток;
Саркома из дендритных клеток;
Саркома фолликулярных дендритных клеток;
Опухоль из ретикулярных фибробластических клеток;
Рассеянная юношеская ксантогранулома
Болезнь Эрдгейма-Честер

Приложение 3

Классификация лимфом Ann Arbor, модификация Cotswold

Стадия I	Поражение одной лимфатической зоны или структуры^* Локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани в пределах одного сегмента.
Стадия II	Поражение двух или более** лимфатических зон по одну сторону диафрагмы. Локализованное в пределах одного сегмента поражение одного экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы.
Стадия III	Поражение лимфатических узлов или структур по обе стороны диафрагмы*** Локализованное в пределах одного сегмента поражение одного Экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с поражением других лимфатических областей по обе стороны диафрагмы
Стадия IV	Диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов, с или без поражения лимфатических узлов. Изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением. Отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов. Поражение печени и/или костного мозга.
Для всех стадий
А	Отсутствие признаков В-стадии
В^****	Один или более из следующих симптомов: Лихорадка выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления. Ночные профузные поты. Похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.
E	Локализованное экстранодальное поражение (при I-IIIстадиях)
S	Поражение селезенки (при I-IIIстадиях)
Х	Массивное (bulky) опухолевое поражение –очаг более 10 см в диаметре или медиастинально-торакальный индекс***** более 1/3

* К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки.
** При лимфоме Ходжкина для второй стадии необходимо дополнительно арабской цифрой указывать количество пораженных лимфатических зон (например, стадия II4).
*** Рекомендуется различать стадию III1, с поражением верхних абдоминальных лимфатических узлов (ворота печени, селезенки, чревные л/у), и стадию III2, с поражением забрюшинных лимфузлов.
**** Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации.
***** Медиастинально-торакальный индекс – отношение ширины срединной тени в самом широком месте к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте – на уровне Th5-6на стандартных прямых рентгенограммах.

Приложение 4

Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ

ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ (можно провести одновременно или по отдельности).

Ответ	Локализация (Вовлечение органов и систем)	ПЭТ КТ (метаболический ответ)	КТ (радиологический ответ)^d
Полный ответ	Лимфатические узлы и экстралимфатические поражения	1,2 или 3* балла по шкале Deauville, с/без остаточной массой	Все критерии из перечисленных:
Лимфатические узлы / нодальные массы должны регрессировать к ≤1.5 см Без экстралимфатического поражения


Не измеряемые очаги	Не применяется	Отсутствуют
Увеличение в размерах внутренних органов	Не применяется	Уменьшение до нормальных размеров

Новые очаги	Не обнаружено	Не обнаружено
Костный мозг	Нет данных за накопление фтордезоксиглюкозы в мозге	Нормальная по морфологии; при сомнительном результате — проточная цитометрии и негативная ИГХ


Частичный ответ	Лимфатические узлы и экстралимфатические поражения	4 или 5 баллов по шкале Deauville с меньшим накоплением FDG по сравнению результатом в дебюте. Нет новых очагов поражения или прогрессирования. В промежуточном рестадировании эти данные свидетельствуют об ответе заболевания на лечение. В конце лечения эти результаты могут свидетельствовать об остаточной болезни.	Все критерии из перечисленных: -уменьшение размеров лимфатических узлов и экстралимфатических поражений на ≥ 50%; -когда степень поражения невозможно оценить на КТ из-за малых размеров (ориентировочный размер 5х5 мм); -полное отсутствие поражения, 0х0 мм; -для узлов >5 мм х 5 мм, но меньше, чем в норме, (рекомендовано использование фактического измерения для расчета);
	Неизмеряемые очаги	Не применяется	Отсутствуют / нормальные, регресиированные, но нет увеличения
Увеличение в размерах внутренних органов	Не применяется	Уменьшение размеров селезенки на 50% в длину (но не достигших размеров нормы)

Новые очаги	Не обнаружены	Не обнаружены
Костный мозг	Остаточное поглощение FDG выше, чем поглощение в нормальном костном мозге, но снижено по сравнению с исходным уровнем (диффузное поглощение сочетается с реактивными изменениями после проведенной химиотерапии). Если имеются стойкие очаговые изменения в костном мозге на фоне ответа, рассмотреть дальнейшую оценку ответа с биопсией, или интервал сканирования.	Не применяется

^a3 балла по шкале Deauville у многих пациентов указывает на хороший прогноз при стандартной терапии, особенно при промежуточном рестадировании. Однако, в испытаниях с участием ПЭТ, где исследовались деэскалация доз химиопрепаратов, ответ 3 балла по шкале Deauville расценивался как неадекватный ответ (чтобы избежать недостаточного лечения).

Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ

ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ (можно провести одновременно или по отдельности).

Ответ	Локализация (Вовлечение органов и систем)	ПЭТ КТ (метаболический ответ)	КТ (радиологический ответ)^d
Нет ответа или стабилизация заболевания	Целевые узлы и узловые массы Экстралимфатические поражения	Результат 4 или 5 баллов без каких-либо существенных изменений в поглощении FDG от исходного уровня в промежуточном исследовании или в конце лечения. Нет новых очагов или нет признаков прогрессирования	Уменьшение размеров лимфатических узлов и экстралимфатических поражений менее чем 50%; нет критериев соответствующих прогрессии заболевания


Неизмеряемые очаги	Не применяется	Нет никакого увеличения
Увеличение в размерах внутренних органов	Не применяется	Нет никакого увеличения

Новые очаги	Не обнаружены	Не обнаружены
Костный мозг	Нет изменении по сравнению со значениями в дебюте.	Не применяется
Целевые узлы и узловые массы Экстралимфатические поражения	Результат 4 или 5^bбаллов по шкале Deauville с увеличением интенсивности поглощения от первоначальных значении и / или Новые FDG-накапливаемые фокусы в промежуточном исследовании или в конце лечения.	Требуется по крайней мере одно из перечисленных: PPD прогрессия: Отдельный узел / поражения должно быть ненормальным с: LDi>1.5 см и Увеличение на> 50% по сравнению с PPD минимального Увеличение LDi или SDi от минимального 0,5 см для поражений <2 см см для поражений >2 см Спленомегалия: Селезеночная длина должна увеличится на> 50% от первоначальных значении. Если это не первичная cпленомегалия,то длина должна увеличиться, по крайней мере, 2 см от первоначальных значений. Новая или рецидивирующая спленомегалия









Прогрессирование заболевания

Неизмеряемые очаги	Не обнаружены	Новые очаги или явное прогрессирование первично существующих не измеряемых очагов
Новые очаги	Новые FDG -накапливаемые фокусы в соответствии с лимфомой, а не другой этиологии (например, инфекция, воспаление). Если есть неопределенность в отношении этиологии новых очагов, то необходима биопсия или пересмотреть интервал сканирования.	Дальнейший рост первичных очагов Новый узел> 1,5 см в любой оси Новое экстранодальное порвжение размером > 1,0 см в любой оси; если <1,0 смлюбая ось, то его этиология должно быть точно отнесена к лимфоме. Оцениваемое заболевание любого размера однозначно относящаяся к лимфоме.
Костный мозг	Новые или рецидивирующие, FDG -накапливаемые фокусы	Новые или рецидивирующие очаги

SPD — сумма произведения перпендикулярных диаметров для множественных повреждений
LDi — самый длинный поперечный диаметр поражения
SDi — короткая ось перпендикулярна к LDI
PPD — крест произведение LDI и перпендикулярного диаметра

Приложение 5

Оценка эффективности проведенной терапии по шкале Deauville

Приложение 6

Клинические и технические требования к лучевой терапии

Клинические требования
Оптимальный интервал между окончанием ХТ и началом лучевой терапии – 2-4 недели (но не более 6 недель).
Очень важным для планирования лучевой терапии является качество стадирования заболевания до начала химиотерапии. Описание очагов поражения по данным клинического осмотра, КТ, МРТ должно включать анатомически точную их локализацию, количество, максимальные размеры в сантиметрах, особенно зон массивного поражения, указание 3-х размеров зоны поражения, включая протяжённость. При описании поражения средостения обязательно определение медиастинально-торакального индекса (МТИ) по прямому рентгеновскому снимку. Для атипично расположенных пораженных лимфатических узлов, помимо описания их, необходимо указывать их координаты (расстояние в см по горизонтали и вертикали от легко определяемых анатомических ориентиров). Всю указанную выше информацию рекомендуется изображать графически на анатомической схеме человеческого тела во фронтальной проекции.
До начала ХТ при наличии полной информации об объеме исходного поражения рекомендуется совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов. Особо должны быть выделены зоны сомнительного или вероятного поражения, лечебная тактика в отношении которых должна быть предварительно согласована и повторно обсуждена после окончания ХТ.
При всех поддиафрагмальных поражениях в случае планирования облучения селезёнки рекомендуется радиоизотопное исследование функции почек. При наличии единственной левой почки либо при значительном нарушении функции правой почки следует обсудить целесообразность спленэктомии, как альтернативы ее облучению.

Технические требования
Для проведения лучевой терапии можно использовать гамма-излучение Со60, фотонное излучение энергией 6 МЭВ и 18 МЭВ (18 МЭВ используется в случае глубокого расположения мишени, при больших значениях передне-задних размеров). Электронное излучение различных энергий может использоваться для лечения поверхностно расположенных лимфатических узлов.
Расчёт дозы ЛТ должен проводиться в соответствии с МКРЕ-50-62, где указаны относительные точки и суммарные дозы. Разовая очаговая доза не должна превышать 1,8-2,0 Гр, лечение проводится ежедневно 5 раз в неделю. Следует избегать начала ЛТ в пятницу и окончания курса ЛТ в понедельник.
В зависимости от технической оснащенности радиологического отделения могут использоваться различные методики лучевой терапии: от лечения несколькими фигурными полями (требующего четкой стыковки смежных полей облучения во избежание пере-или недооблучения) до новейших методик конформной лучевой терапии (IMRT, RAPIDARC), сводящих к минимуму лучевое воздействие на нормальные ткани.
Для точного воспроизведения положения пациента во время лечения необходимо использовать фиксирующие приспособления – подголовники, индивидуальные пластиковые маски, подставки для нижних конечностей. При облучении всех пораженных зон, кроме паховых и бедренных лимфатических узлов, используются встречные передне-задние фигурные поля (они формируются с помощью защитных блоков или многолепестковых коллиматоров диафрагмы ускорителя).
При дополнительном облучении отдельных групп лимфатических узлов возможно любое расположение полей, минимизирующее лучевое повреждение здоровых тканей. При ЛТ остаточных объёмных опухолей рекомендуется объёмное планирование облучения, применение методики облучения тангенциальными полями, использование компенсаторных клиньев, методик конформной лучевой терапии (3D CRT).
При поражении лимфоидной ткани кольца Вальдейера облучение проводится с двух боковых встречных полей (необходима предварительная санация полости рта, использование защитных кап).
Каждое лечебное поле должно подтверждаться рентгеновскими снимками с помощью симулятора или системой контроля изображения на ускорителе.

Объёмы облучения
Для выбора адекватного объёма облучения необходимо помнить об определении областей и зон поражения. На V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2001г. было уточнено, что термином «зона» обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией Ann Arbor. Термин «область» – более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так в одну область были включены шейные, над- и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких, одной областью считаются лимфатические узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы “нижнего этажа” брюшной полости — парааортальные и мезентериальные (рисунок 1).

Рисунок 1. Области и зоны поражения при лимфомах

Приложение 7

Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений

Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений у пациентов, которые получают талидомид или леналидомид

Факторы риска

Рекомендуемые действия

Индивидуальные факторы риска:

Ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
Предшествующие тромботические события;
Центральный венозный катетер или искусственный водитель ритма;
Ассоциированные заболевания и состояния: заболевания ССС, хроническая болезнь почек, диабет, острые инфекции, иммобилизация;
Хирургические вмешательства: общая хирургия, травма, любая анестезия;
Использование эритропоэтина;
Тромбофилии.

Нет факторов риска или один фактор риска (индивидуальный или связанный с лимфопролиферативным заболеванием): ацетилсалициловая кислота 80-325 мг 1 раз в сутки;
2 и более индивидуальных или связанных с лимфопролиферативным заболеванием факторов риска:

— Низкомолекулярные гепарины (эквивалент эноксапарина натрия 40 мг 1 раз в сутки);
ИЛИ
— Полная доза варфарина (целевое значение МНО 2-3)

Факторы риска связанные с лимфопролиферативным заболеванием:

Само наличие лимфомы, миеломы в особенности при большой инициальной опухолевой массе;
Повышенная вязкость крови.

Факторы, связанные с лечением:
Сочетание талидомида или леналидомида с:

Высокими дозами дексаметазона (более 480 мг в месяц);
Доксорубицином;
Полихимиотерапией.

Низкомолекулярные гепарины (эквивалент эноксапарина натрия 40 мг 1 раз в сутки);

ИЛИ

Полная доза варфарина (целевое значение МНО 2-3).

Прогностическая модель ассоциированных с химиотерапией тромбоэмболических осложнений KhoranaА.А. и соавт.

Характеристики пациента	Баллы
Верифицированная лимфома	1
Количество тромбцитов до начала химотерапии 350 тыс/мкл и выше	1
Уровень гемоглобина ниже 100 г/л или использование эритропоэтинов	1
Уровень лейкоцитов до начала химиотерапии выше 11 тыс/мкл	1
ИМТ выше 35 кг/м²	1
Общее количество баллов	Категория риска	Риск симптомной тромбоэмболии
0	Низкий	0,8-3%
1, 2	Промежуточный	1,8-8,4%
3 и более	Высокий	7,1-41%

Рекомендации American Society of Clinical Oncology по профилактике и лечению тромбозов вен и тромбоэмболий у онкологических больных*

Цель	Препарат	Схема¹
Профилактика
Госпитализированные онкологические больные хирургического или терапевтического профиля	Нефракционированный гепарин	5000 ЕД каждые 8 ч²
	Далтепарин натрия	5000 МЕ/сут
	Эноксапарин натрия	40 мг/сут
	Фондапаринукс натрия	2,5 мг/сут
Лечение ТВ и ТЭЛА
Начальное	Далтепарин натрия	100 МЕ/кг каждые 12 ч
		200 МЕ/кг/сут⁷
	Эноксапарин натрия	1 мг/кг каждые 12 ч
		1,5 мг/кг/сут⁶
	Гепарин натрия	80 ЕД/кг в/в струйно, затем 18 ЕД/кг/ч в/в (скорость введения корректируют с учетом АЧТВ**)
	Фондапаринукс натрия	< 50 кг — 5 мг/сут
		50–100 кг — 7,5 мг/сут
		> 100 кг —10 мг/сут
	Тинзапарин натрия	175 МЕ/кг/сут
Долгосрочное	Далтепарин натрия	200 МЕ/кг/сут в течение 1 мес., затем 150 МЕ/кг/сут
	Варфарин	5–10 мг/сут внутрь, дозу корректируют так, чтобы МНО составляло 2–3
*ПРИМЕЧАНИЯ. Общая длительность антикоагулянтной терапии зависит от особенностей случая. Больным с активным злокачественным процессом обычно требуется терапия продолжительностью не менее 6 мес. Относительные противопоказания к назначению антикоагулянтов включают следующее: некупируемое кровотечение; острая стадия внутричерепного кровоизлияния; расслаивающая аневризма аорты или аневризма сосудов головного мозга; бактериальный эндокардит; перикардит; обострение язвы желудка или других отделов ЖКТ; тяжелая, злокачественная артериальная гипертензия или гипертензия без надлежащего лечения; тяжелая травма головы; беременность (варфарин); гепариновая тромбоцитопения (гепарин, нефракционированный и низкомолекулярный); введение эпидурального катетера. Сокращения: АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; МНО — международное нормализованное отношение. ¹Если нет особых показаний, все дозы вводятся подкожно. ²Используется также введение 5000 МЕ каждые 12 ч, но этот режим, по-видимому, менее эффективен. ³Длительность равна сроку госпитализации или времени до перехода на амбулаторное лечение. ⁴FDA США не одобрило применение для этой цели. ⁵Минимальный срок 5–7 дней; переход на варфарин возможен, только если МНО находится в допустимых границах 2 дня подряд. ⁶Большую роль играет выведение почками. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин препарат назначать нежелательно; если применение все-таки необходимо, следует ориентироваться на анти-Ха-активность. ⁷Как правило, используется АЧТВ, в 1,5–2,5 раза превышающее контрольное значение. Лучший метод определения терапевтического диапазона АЧТВ, соответствующего уровню гепарина 0,3–0,7 МЕ/мл, — это хромогенное определение уровня фактора Xa.

Приложение 8

Синдром лизиса опухоли

При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций, которые выводятся исключительно почками: продукты распада пурина ® ксантин, гипоксантин и мочевая кислота; калий; фосфат.
Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови.
При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы. Растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой, но щелочная среда напротив благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того при рh>7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада.
Если перед началом циторедуктивной терапии наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов и/или креатинина, то мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа.
Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза — 100-250 мл/м²/ час. Если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко.
Если адекватного диуреза несмотря на достаточный объём инфузии, применение различных мочегонных средств добиться не удается, должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция опухолью (лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие тяжёлой уратной или кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических состояний.
Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов.
Тяжелый синдром острого лизиса опухоли часто осложняется развитием гипокоагуляционной фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, требующего массивной заместительной терапии свежезамороженной плазмой (не мене 1000 мл 2 раза в день), концентратами тромбоцитов и нередко – проведения плазмафереза.

Профилактика синдрома лизиса опухоли

Аллопуринол — 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 600 мг/сутки) в течение 3 — 8 дней.
Инфузионная терапия:

Объем = 3000-5000 мл/м²/сутки.
5% раствор декстроза « 0,9% раствор NaCl = 1 : 1.
Удельная плотность мочи < 1010.
Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество выделенной мочи = количество введенной жидкости — потери жидкости с дыханием.
Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки.
Интенсивность контроля за диурезом должна соответствовать ситуации и возрасту пациента.
при недостаточном мочевыведении – фуросемид 1-10 мг/кг в сутки внутривенно или инфузией, при сопутствующей гипопротеинемии даже умеренной — альбумин, при необходимости — допамин 3-5 мкг/кг/мин.
Инициальная инфузия — без калия. Умеренная гипокалиемия — желательна.
Защелачивание мочи: — NaHCO₃40 — 80 ммоль/л добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м²/сутки параллельной инфузией).
Регулирование необходимого объёма NaHCO₃соответственно pH мочи.
значение pH мочи=7,0 является идеальным! — сохраняется достаточная растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов.

Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови — Na⁺, K⁺, Cl^—, Ca⁺⁺, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.

Приложение 9

Коррекция водно-электролитных нарушений

Гиперурекимия	увеличить объем инфузии до 5000 мл/м²/сутки. стабилизировать рH мочи на уровне = 7,5 при нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне = 7,0 при повышенной концентрации фосфатов в крови. Однако постоянно держать pH мочи на уровне 7,5 нельзя в связи с опасностью кристаллизации гипоксантина.
Гипекалиемия	при К⁺>6 ммоль/л: подготовить пациента к гемодиализу и перевести в соответствующий центр с возможностью проведения гемодиализа; как неотложное мероприятие: глюкоза – 1г/кг + инсулин 0,3 Eд/кг, в качестве 30-минутной инфузии (это приводит только к перераспределению K⁺ внутри клетки, а через 2 — 4 часа распределение K⁺ возвращается к исходному. Следовательно, это только выигрыш во времени для подготовки к гемодиализу); при ЭКГ-изменениях: глюконат кальция 10% — 0,5 — 1(-2) мл/кг внутривенно медленно (опасность брадикардии) + NaHCO₃ — 2 ммоль/кг внутривенно медленно струйно. при К>7 ммоль/л: срочно — гемодиализ! и если есть техническая возможность — трансвенозный сердечный регулятор ритма.
Гиперфосфатемия	(P⁺⁺>1,5 mmol/l или 3 мг/100 мл): увеличить объем инфузии до 5000 мл/м²/сутки. pH мочи не должен быть более 7,0. назначить aluminiumhydroxid — 0,1 г/кг р.о. (для связывания фосфатов пищи). при гипокальциемии — введение кальция показано только при развитии симптомов гипокальцемии (из-за выпадения в осадок фосфата кальция). Кальция глюконат 10% — 0,5 — 1 (- 2) мл/кг внутривенно, медленно (монитор, опасность брадикардии). если фосфат > 10 мг/100 мл (5 mмоль/л) или фосфат кальция > 6,0 ммоль/л – срочно гемодиализ.
Гипокальциемия	Коррекция проводится только при появлении клинических симптомов гипокальциемии: кальция глюконат 10% — 0,5 — 1 мл/кг внутривенно, медленно (монитор, опасность брадикардии); контроль концентрации Mg⁺⁺ При гипомагнезиемии: коррекция магния 0,2 — 0,8 мэкв/кг в сутки длительной внутривенной инфузией (25% раствор сернокислой магнезии 0,1-0,4 мл/кг в сутки).
Олиго-/анурия	Отделение мочи менее 50 мл/м²в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м² в час «Обычное» определение < 5 мл/м² в час к данной ситуации не применимо. Диурез должен оцениваться только вместе с объёмом реально вводимой жидкости. Возможные причины: УЗИ: Обструкция мочевыводящих путей; Инфильтрация почек. лаборатория: K⁺, Ca⁺⁺, мочевая кислота, фосфат. моча: кристаллы уратов, кристаллы фосфата кальция. терапия: гемодиализ, самое позднее при подъёме K⁺> 6 mmol/L.
Показания к гемодиализу	K⁺> 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L несмотря на достаточную инфузионную терапию и диуретики; фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт CaxP> 6,0 ммоль/л; отделение мочи менее 50 мл/м²в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м² в час; двусторонняя высокая или полная обструкция мочевыводящих путей.

Прикреплённые файлы

Мобильное приложение «MedElement»

Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения
Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Мобильное приложение «MedElement»

Профессиональные медицинские справочники
Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта», не может и не должна заменять очную консультацию врача.
Обязательно
обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может
назначить
нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта» являются исключительно информационно-справочными ресурсами.
Информация, размещенная на данном
сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший
в
результате использования данного сайта.

Источник

Лучевая терапия лимфомы Ходжкина

Наиболее эффективным подходом к лечению пациентов с ходжкинской лимфомой (ХЛ) I и II стадии является сочетание лучевой терапии и химиотерапии. Для лечения пациентов, у которых заболевание распространилось более широко (стадии III, IV и категория B), как правило, лучевая терапия не используется.

Применение облучения совместно с химиотерапией (комбинированная модальная терапия) включает в себя два основных этапа, которые проводятся через определенный промежуток времени (как правило, на амбулаторной основе):

Химиотерапевтические препараты уничтожают отдельно расположенные клетки лимфомы;
Радиационное облучение воздействует на скопления клеток лимфомы.

Возможно, во время лечения пациенту будет необходимо на некоторый срок остаться в больнице (в случае, если проводится особо интенсивная терапия, которая вызывает инфекционное заражение либо длительную/тяжелую панцитопению).

Во время прохождения курса лучевой терапии пациент получает дозу излучения, которая доставляется только к пораженной ХЛ области тела. При проведении процедуры положение пациента фиксируется на столе и линейный ускоритель направляется в нужную область. Для того чтобы снизить вероятность возникновения побочных эффектов или их интенсивность, не затронутые ХЛ части тела, а также репродуктивные органы, надёжно экранируются. Процедypa безболезненна, однако, некоторые люди могут ощущать во время облучения психологический дискомфорт.

Спустя несколько дней после лучевой терапии начинается курс медикаментозного лечения (химиотерапии).

Лечение нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием

Комбинированный курс (лучевая терапия + химиотерапия) является основным методом лечения всех ХЛ, кроме нодулярной ХЛ с лимфоидным преобладанием. Для лечения этого подтипа лучевая терапия применяется отдельно.

Данный тип лимфомы представляет собой медленно развивающуюся форму болезни, которая, как правило, диагностируется на I стадии, что обеспечивает практически 100% выживаемость. Таким образом, важно максимально снизить риск возникновения побочных эффектов, ограничив курс лечения до минимально необходимого. Эксперты склонны предполагать, что химиотерапия может способствовать рецидиву нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

Последствия и побочные эффекты

Пациенты, лечившиеся от ХЛ 15-20 лет назад, проходили курс агрессивной лучевой терапии даже в случае если заболевание находилось на стадиях I и II. Проведенные исследования по изучению долгосрочных и отдалённых последствий такого лечения, а также анализу его связи с риском развития вторичного рака, показали необходимость пересмотра тактики. На сегодняшний день лучевая терапия применяется значительно реже, поэтому вероятность развития вторичного рака существенно снижена. Однако применение лучевой терапии по-прежнему является серьёзным фактором риска. Степень этого риска зависит от дозы и локализации облучения. Вторичный рак (особенно, рак молочной железы, лёгких, желудка, костных и мягких тканей) может возникнуть как в течение пяти лет после терапии, так и по прошествии более чем тридцати лет.

Возможные риски для пациентов, прошедших курс лучевой терапии :

Девушки и женщины в возрасте до 30-и лет, которые получали излучение в область гpyди, подвержены риску возникновения рака молочной железы в течение 15-20 лет после лечения;
У больных, получавших излучение в область гpyди, наблюдается высокий риск развития рака лёгких, особенно при совмещении данного воздействия с относящимися к химиотерапии препаратами блеомицин («B» в ABVD). Некурящие пациенты, прошедшие курс лучевой терапии, в четыре раза чаще страдают раком лёгких, чем прочие люди. Для курильщиков этот показатель составляет 25-40 раз;
Лучевая терапия связана с сердечными заболеваниями (в том числе воспаление перикарда и сердечный приступ);
Облучение может нанести серьезные повреждения щитовидной железы, вызывая, в итоге, гипотиреоз.

Лучевая терапия лимфомы Ходжкина

В настоящее время для всех больных, даже с распространенной формой болезни Ходжкина, существует возможность вылечиться. Основным методом лечения локализованной формы болезни является лучевая терапия, для более распространенных форм назначают химиотерапию, а в особенно тяжелых случаях применяются комбинированные методы лечения.

Наибольшая вероятность вылечиться существует для тех пациентов, у которых болезнь дигносцирована при первичном осмотре. На этой стадии основную роль играет выбранная стратегия лечения. Несмотря на то что значительное количество больных вылечивается от рецидива заболевания, обычно при рецидиве прогноз болезни ухудшается.

Схемы назначения лучевой терапии и лекарственного лечения все время меняются. При планировании схем терапии для конкретного больного необходимо представлять себе общие принципы, лежащие в основе каждого метода лечения.

Конфигурация наиболее часто используемых полей облучения

Лимфома Ходжкина, как и все лимфомы, характеризуется высокой радиочувствительностью. Продолжительность локального контроля над ростом опухоли зависит от дозы облучения. Для эрадикации клинически неопределяемых повреждений в лимфатических узлах или остаточных узелков при ремиссии после химиотерапии, необходима меньшая доза, чем та, которая требуется для облучения сильно увеличенных лимфатических узлов или массивных опухолей.
Обычно поврежденный и примыкающий к нему участок ткани, облучают в одной и той же дозе порядка 40 Гр, которая назначается в ежедневных фракциях в течение 25 дней.

Многие годы дискутировался вопрос, облучать ли только участок пораженной ткани (поле повреждения, IF) или применять более широкое поле, захватывающее соседние лимфатические узлы (расширенное поле, EF). Когда радиотерапия была единственным методом лечения, то в поле облучения включали смежные с первичным очагом лимфатические узлы без признаков поражения. Это делалось потому, что болезнь Ходжкина распространяется от клинического очага на примыкающие лимфатические узлы.

В настоящее время, эффективность химиотерапии в лечении рецидивов болезни, возникающих после облучения, превосходит лучевую терапию с использованием EF-полей, и большая терапевтическая эффективность схемы с использованием EF-полей, по сранению с IF-полями, уже не является очевидной.

При облучении области шеи, средостения и подмышечной области расширенные поля обычно имеют конфигурацию накидки, а для облучения парааортальных и подвздошных лимфатических узлов напоминают перевернутую букву Y. Область легких, гортани и головки плечевых костей экранируются.

При облучении больших пораженных участков в области средостения, по мере сокращения их размера, поле постепенно уменьшается. Этим предотвращается облучение обширных участков легких. В последнее время при лучевой терапии локализованной формы болезни, уменьшают размер полей облучения. Особенно это практикуется в тех случаях, когда предполагается дальнейшее лекарственное лечение. Все большую озабоченность вызывают отдаленные последствия облучения, особенно такие, как вторичный фиброз и кардиотоксичность.

Зависимость возникновения локальных рецидивов от дозы облучения

Современное лечение лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза)

Для цитирования: Демина Е.А. Современное лечение лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза) // РМЖ. 2002. №24. С. 1112

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

К концу ХХ века 10–летняя безрецидивная выживаемость больных лимфомой Ходжкина, по данным крупных исследовательских центров, при ранних стадиях достигла 90%: EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака), 1993 г. – 92%, Stanford, 1997 г. – 93%, Harvard, 1999 г. – 96%, РОНЦ, 1988 г. – 89%. При распространенных стадиях 5–летняя выживаемость при этом заболевании, по данным NCI (Национальный раковый институт, США), 1999 г. достигает 60% [1,5]. В течение двух последних десятилетий прошлого века проводились многочисленные клинические исследования – велся целенаправленный поиск наилучшей комбинации химиотерапии и оптимального сочетания лучевой и химиотерапии при лечении больных лимфомой Ходжкина (название употрeбляется в соответствии с классификацией лимфом, принятой ВОЗ в 2001 г.). Анализ этих исследований позволил предложить новую комбинацию факторов риска и иное разделение больных по прогностическим группам при выборе программы лечения. Появились и новая стратегия лечения, и новые терапевтические программы.

В конце 70–х годов на смену радикальной лучевой терапии при I–III А стадиях лимфомы Ходжкина приходит комбинированное химио–лучевое лечение. К этому времени по результатам радикальной лучевой терапии определены прогностические факторы для I–II стадий лимфомы Ходжкина [6,9]. Набор прогностических факторов несколько варьировал у различных исследовательских групп, но в целом к нeблагоприятным прогностическим факторам для I и II стадий были отнесены следующие факторы: возраст старше 40 (или 50) лет, поражение 3 и более лимфатических областей (или 4 и более), СОЭ выше 30 мм/час при наличии симптомов интоксикации и выше 50 мм/час при их отсутствии, гистологические варианты смешанноклеточный и лимфоидное истощение, а также массивное (медиастинально–торокальный индекс (МТИ) более 0,33) поражение медиастинальных лимфатических узлов. Эти прогностические факторы разделяли только больных с I и II стадиями лимфомы Ходжкина на две группы, нуждающиеся в различном объеме лечения.

Читать еще: Боль при онкологической патологии

1. Массивное поражение средостения (МТИ >0,33).

3. Экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом «Е».

4. Поражение трех или более областей лимфоузлов.

5. Увеличение СОЭ>30 мм/час при стадии Б и >50 мм/час при стадии А [2,3,5].

Эти факторы в совокупности со стадией заболевания и симптомами интоксикации позволили исследователям из GHDG разделить больных лимфомой Ходжкина на прогностические группы. В соответствии с объемом опухолевой массы были выделены три прогностические группы – с благоприятным, промежуточным и нeблагоприятным прогнозом (табл. 1), и тем самым выбор программы лечения был поставлен в прямую зависимость от объема опухолевой массы.

Лечение больных с благоприятным прогнозом

Эта группа больных малочисленна и требует небольшого объема лечения. Во всех исследованиях длительная (10–летняя и более) выживаемость в этой группе достигает 96–100%. За последние два десятилетия в этой группе больных несколькими крупными рандомизированными исследованиями было доказано преимущество комбинированной терапии. В исследовании EORTC 6–летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила в группе комбинированного лечения 90%, в то время как в группе, получавшей радикальную лучевую терапию, лишь 81% – p 2 1–й и 8–й дни, адрибластин 35 мг/м 2 1–й и 15–й дни, преднизолон 50 мг внутрь с 1–го по 28 день ежедневно, этопозид 100 мг/м 2 в/в с 15–го по 19 день ежедневно, блеомицин 10 мг/м 2 1–й и 8–й дни). После двухнедельного интервала следует лучевая терапия на зоны исходного поражения. Вся программа выполняется за 10 недель [5]. В 1978–88 гг. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН также проводилось рандомизированное исследование по лечению этой группы больных (85 человек). Сравнивалась комбинированная терапия (4 цикла CVPP + облучение зон исходного поражения) и радикальная лучевая терапия. Шестилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 88% и 63% соответственно – p 2 в 1–й день, адрибластин 25 мг/м 2 в 1–й день, вепезид 100 мг/м 2 1–3–й дни, прокарбазин 100 мг/м 2 1–7 дни, преднизолон 40 мг/м 2 1–8 дни, блеомицин 10 мг/м 2 в 8–й день и винкристин 1,4 мг/м 2 в 8–й день, курс возобновляется на 21–й день) и эскалированного (по дозам адрибластина, вепезида и циклофосфамида) уровней, со стандартной полихимиотерапией СОРР/ABVD (4 двойных цикла). Облучение зон исходно больших массивов и/или остаточных опухолевых масс проводилось во всех трех сравниваемых программах. Всего в исследование было включено 689 больных. Частота полных ремиссий составила 83%, 88% и 95% в группах больных, получавших полихимиотерапию СОРР/ABVD, ВЕАСОРР–базовый и ВЕАСОРР–эскалированный. Статистически значимо больше было больных с прогрессированием заболевания в группе, получавшей СОРР/ABVD – 13% по сравнению с 9% и 2% соответственно в группах, получавших ВЕАСОРР–базовый и ВЕАСОРР–эскалированный, что и обеспечило лучшую 2–летнюю выживаемость, свободную от неудач лечения в группах, получавших ВЕАСОРР: 72%, 81%, 89% соответственно, р Литература:

1. Клиническая онкогематология.// Ред. Волкова М.А. // Москва, Медицина, 2001.

2. Bailliere’s Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkin’s Disease. // Guest editor V. Diehl. – 1996.

Читать еще: Лечим атерому в домашних условиях без операции

3. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 4th Edition. // Ed. by V.T.DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg // Philadelphia. – 1993. – V 2. – Р. 1819–1858.

4. Diehl V., Franklin J., Hansenclever D. et al. // Ann. of Oncol. – 1998. – V 9. (Suppl 5). – P. 68 – 71.

5. Hodgkin’s disease. // Ed. by Mauch P.V., Armitage J.O., Diehl V. et al // Philadelphia. – 1999.

6. Brincker H., Bentzen S.M.//Radiotherapy & Oncology, 30 (1994), 227–230.

7. Ruffer J–U., Sieber M., Pfistner B., et al.// Leukemia & Lymphoma –2001. – V 42 (Suppl. 2). – Abstr. P–095.– P.54

8. Zittoun R., Audebert A., Hoerni B. Et al.// J. Clin/ Oncol. – 1985. – V 3. – P. 203–214.

Лимфома Ходжкина

Вам поставили диагноз: Лимфома Ходжкина?

Наверняка Вы задаётесь вопросом: что же теперь делать?

Подобный диагноз всегда делит жизнь на «до» и «после». Все эмоциональные ресурсы пациента и его родных брошены на переживания и страх. Но именно в этот момент необходимо изменить вектор «за что» на вектор «что можно сделать». Очень часто пациенты чувствуют себя безгранично одинокими вначале пути. Но вы должны понимать — вы не одни.

Мы поможем вам справиться с болезнью и будем идти с вами рука об руку через все этапы вашего лечения.

Предлагаем вашему вниманию краткий, но очень подробный обзор Лимфомы Ходжкина.

Его подготовили высоко квалифицированные специалисты Отдела лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ имени А.Ф. Цыба и Отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ имени П.А. Герцена – филиалов ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России под редакцией заведующих отделами, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВОЙ Н.А. и д.м.н. ФЕДЕНКО А.А.

Лимфомы, подразделяются на две большие группы: лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы.

Лимфома Ходжкина , носит имя врача, впервые ее описавшего — Томаса Ходжкина.

Лимфома Ходжкина была первой — еще задолго до появления иммунофенотипирования и создания современной классификации опухолей кроветворной и лимфоидной систем, морфологически и клинически распознаваемой злокачественной опухолью. Лимфома Ходжкина стала первым злокачественным заболеванием, при котором больные имели шанс на полное излечение еще в те времена, когда в арсенале врача- онколога была лишь лучевая терапия. Интересно, что принципы стадирования (=установление степени распространения опухоли в организме), прогнозирования течения заболевания и ответа на терапию, планирования лекарственного и лучевого лечения для всех вариантов лимфом берут начало имеенно от лимфомы взяты из ЛХ.

К факторам, предрасполагающим развитию ЛХ

К факторам, предрасполагающим развитию ЛХ относиться:

• Прием лекарственных препаратов, подавляющих иммунитет.

•Перенесенное ранее лечение (химио- или лучевая терапия).

• Наследственность: вероятность заболеть несколько выше у людей, чьи близкие родственники перенесли ЛХ.

Клиническая картина.

Как правило, одним из первых симптомов заболевания ЛХ является безболезненное увеличение одного или нескольких лимфатических узлов, обычно на шее, реже в подмышечных областях, в паху. Отмечается медленно увеличение размеров увеличенных лимфатических узлов. В ряде случае рост лимфатических узлов происходит в местах недоступных для осмотра, чаще всего это область грудной клетки (средостение), в этих случаях увеличенные узлы могут сдавливать соседние органы (трахеи, бронхи), вызывать кашель, затруднение дыхания. Одновременно с увеличением лимфатических узлов могут наблюдаться: повышение температуры тела, снижение веса, ночные поты, общая слабость, утомляемость, эти симптомы обязательно учитываются как наличие -симптомов при определении стадии заболевания.

Следует обратить внимание на то, что описанные выше симптомы не являются специфичными именно для ЛХ. Но если они появились, это серьезный повод обратиться к врачу. Чем раньше будет поставлен правильный диагноз, тем выше шанс на полное излечение.

Для подтверждения диагноза лимфомы Ходжкина необходимо обнаружить характерные опухолевые клетки, для этого проводят биопсию, затем иммуноморфологическое исследование пораженного лимфатического узла или другой ткани. Современные программы лечения

Обследование

Для выбора программы лечения необходимы следующие методы исследования:

· Общий клинический и биохимический анализы крови.

· Для определения распространенности заболевания проводят исследования необходимые исследования: рентгенография органов рудной клетки, компьютерная томографию, ультразвуковое исследование, МРТ (магнитно-резонансная томография).

· К самым современным методам диагностики относят ПЭТ/КТ (это комбинация двух методов — позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии, позволяющим оценивать активность опухолевого процесса, более точно определять распространенность заболевания, оценивать эффективность лечения.

· Для выявления поражения костного мозга проводится цитологическое, иммунологическое и морфологическое исследования образца.

Современные возможности терапии позволяют полностью излечить 80-95% заболевших, даже при большой распространенности процесса добиться длительной и стойкой ремиссии. Лечение представляет собой длительный и сложный процесс с использованием комплексных подходов, и сопровождается нередко развитием осложнений разной степени выраженности и побочными эффектами. План лечения определяется в каждом случае индивидуально и зависит от стадии заболевания, факторов прогноза, наличия общих симптомов. Тактика для конкретного больного зависит также от его возраста и общего состояния здоровья.

Лечение проводится при участии нескольких врачей, в том числе онкогематолога, специалиста по лучевой терапии, а в некоторых случаях – трaнcплантолога (врача, занимающегося пересадкой костного мозга). Как правило, для лечения ЛХ используют лекарственные противоопухолевые препараты или их комбинации с лучевой терапией.

При возникновении рецидивов заболевания и при отсутствии ответа опухоли на программу лечения возможен переход к назначению противоопухолевых препаратов в больших дозах (высокодозная терапия) с последующей трaнcплантацией костного мозга для восстановления кроветворения или лечение препаратами, относящимися к биологической группе моноклональных антител –анти CD30-антител (Брентуксимаб ведотин) и анти PD1-антител (Ниволумаб, Пембролизумаб), так называемая иммунотерапия ЛХ .

Филиалы и отделения Центра, в которых лечат злокачественные заболевания кроветворной системы

ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России обладает всеми необходимыми технологиями лучевого, химиотерапевтического и хирургического лечения, включая расширенные и комбинированные операции. Все это позволяет выполнить необходимые этапы лечения в рамках одного Центра, что исключительно удобно для пациентов.

Отдел лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Заведующая отделом, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВА Наталья Александровна

8 (484) 399 – 31-30, г. Обнинск, Калужской области

Отдел лекарственного лечения опухолей МНИОИ имени П.А. Герцена –филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Заведующий отделом, д.м.н. ФЕДЕНКО Александр Александрович

Лечение лимфомы Ходжкина

Лечение раковых опухолей направлено на то, чтобы полностью удалить или уничтожить злокачественную опухоль и все метастазы. Такая терапия называется куративной. Если человека полностью вылечить уже нельзя, то предпринимаются меры по сдерживанию роста опухоли (паллиативная терапия).

Лимфома Ходжкина обычно образуется из-за генетических изменений в белых кровяных тельцах (лимфоцитах).

Лимфатическая система состоит из лимфатических сосудов и лимфатических органов.

После сбора анамнеза врач проводит тщательное клиническое обследование.

В первый год контрольные обследования нужно проходить каждые три месяца.

В отличие от многих других видов злокачественных опухолей, лимфома Ходжкина очень хорошо реагирует на химиотерапию и лучевую терапию, поэтому в большинстве случаев шансы на полное излечение достаточно высоки.

В большинстве случаев для лечения этого заболевания применяется сочетание химиотерапии и лучевой терапии. Оперативный метод применяется только для постановки диагноза (удаление лимфатических узлов для их исследования). Лечение лимфомы Ходжкина при помощи операции невозможно, так как это заболевание поражает не какой-то определенный орган, а весь организм.

Чтобы предотвратить распространение заболевания, необходимо как можно раньше начать лечение.

В ходе химиотерапии разрушаются быстро делящиеся клетки. Медикаменты (цитостатические средства), используемые для этого вида терапии, препятствуют их делению, таким образом, предотвращают дальнейшее разрастание опухоли. Кровь распределяет медикаменты по всему организму (системная терапия). Но у этого метода есть недостаток — разрушаются и здоровые быстро делящиеся клетки. К ним относятся, например, клетки слизистых оболочек и волосяных луковиц.

В ходе первичной терапии лимфомы Ходжкина различные цитостатические средства комбинируются друг с другом, то есть применяются так называемые схемы лечения. Названия этих схем составляются из первых букв применяемых медикаментов.

Пациент получает медикаменты в несколько приемов, которые называются курсами химиотерапии. Каждый курс состоит из дней получения медикаментов и перерывов длительностью около двух недель. Перерывы необходимы, чтобы здоровые клетки организма успевали восстанавливаться.

Количество курсов и вид препарата в основном зависит от стадии заболевания. На ранней стадии заболевания обычно назначают два курса химиотерапии по схеме ABVD, а также облучение. На средней стадии требуется четыре курса химиотерапии по схеме ABVD с последующим облучением. На поздней стадии метод лечения зависит от возраста больного: пациентам в возрасте от 18 до 60 лет назначают восемь курсов химиотерапии по схеме BEACOPP escalated, а более пожилым пациентам—от шести до восьми курсов по схеме ABVD. Облучение в этом случае требуется, если после химиотерапии остается опухоль размером от 2,5 см.

Читать еще: Описание и фото рака челюсти: его причины, симптомы и способы распознавания

В большинстве случаев химиотерапия проводится амбулаторно, но при применении схемы BEACOPP escalated первый курс рекомендуется проводить в стационаре.

Пациент получает медикаменты через вену при помощи капельницы, а затем кровеносная система распределяет их по всему организму.

Побочные эффекты

Медикаменты, применяемые при химиотерапии, очень токсичны и имеют ряд побочных эффектов.

Цитостатические препараты сильно воздействуют на костный мозг и на кроветворную систему, в связи с чем сокращается выработка лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови.

Сокращение количества лейкоцитов (белых кровяных телец) ведет к повышенной подверженности инфекциям. В некоторых случаях назначают медикаменты, стимулирующие образование лейкоцитов (так называемые стимуляторы роста). Снижение концентрации эритроцитов (красных кровяных телец) может стать причиной анемии, которая приводит к вялости, быстрой утомляемости, снижению концентрации внимания и нарушениям кровообращения. При химиотерапии также снижается выработка тромбоцитов, отвечающих за свертывание крови при повреждениях, поэтому у пациентов возникает склонность к кровотечениям.

Самым частым побочным эффектом химиотерапии является тошнота и рвота. Чаще всего этот побочный эффект вызывает прерарат цисплатин. Они возникают потому что цитостатические средства напрямую влияют на область мозга, отвечающую за рвотный рефлекс. Однако на сегодняшний день существуют очень эффективные противорвотные препараты (антиэметики), которые помогают справиться с этими побочными эффектами. В большинстве случаев пациент получает их непосредственно перед началом химиотерапии, но при наличии сильных жалоб они могут применяться и после нее.

Некоторые пациенты страдают от потери аппетита и нарушений вкуса.

Препараты также могут повреждать слизистую оболочку рта, в результате чего возникает сухость, а в редких случаях — язвы.

Кроме того, в некоторых случаях химиотерапия приводит к временной потере волос, причем не только на голове, а на всем теле.

У многих женщин в ходе химиотерапии или после нее возникают симптомы, схожие с симптомами наступления климактрического периода: приливы, ночная потливость, сердцебиение, перепады настроения, а также нерегулярные мeнcтpуальные кровотечение или их отсутствие. В таких случаях иногда назначается гормональная терапия.

Отсроченные побочные эффекты химиотерапии пока до конца не изучены. Предполагается, что она может привести к повреждениям яичников и яичек, что в будущем может повлиять на способность иметь детей.

Лучевая терапия (радиотерапия) является одним из важнейших методов в лечении злокачественных опухолей. Ионизирующее излучение воздействует на ядро клетки. Оно разрушает ее генетическую информацию (ДНК), в результате чего клетка больше не может делиться. В то время как здоровые клетки в большинстве случаев восстанавливаются после таких изменений, раковые клетки не могут справиться с повреждениями, нанесенными излучением, и поэтому погибают. Излучение, используемое при лучевой терапии, аналогично рентгеновскому, но намного сильнее. Человек его не видит и не ощущает, поэтому лучевая терапия безболезненна.

Лучевая терапия действует только на тех участках, на которые поступают большие дозы излучения. Определить необходимую дозу очень непросто. Лучевая терапия должна быть тщательно спланирована. С одной стороны, доза должна быть достаточно высокой, чтобы уничтожить раковые клетки, с другой стороны—достаточно низкой, чтобы не повредить здоровую ткань.

Чтобы как можно меньше повредить здоровую ткань, предварительно проводится планирование лучевой терапии, которое осуществляется при помощи компьютерной томографии. При этом определяется точное расположение облучаемой области. Затем это место обозначается на коже водостойким карандашом. В ходе лучевой терапии эту процедуру могут проводить повторно, в зависимости от изменения размеров опухоли. Дозу облучения пациент получает не за один раз, а за несколько сеансов, каждый из которых длится всего несколько минут. Это позволяет минимизировать побочные эффекты.

Зачастую лучевая терапия проводится амбулаторно.

Побочные эффекты

Наличие побочных эффектов после лучевой терапии во многом зависит от того, какое лечение пациент получал до этого, например, проходил ли он курс химиотерапии. Также имеют значение вид и объем лучевой терапии.

Различают острые побочные эффекты, возникающие в ходе лучевой терапии, и отсроченные побочные эффекты, проявляющиеся уже после ее окончания.

К острым побочным эффектам относится сухость, покраснение и раздражение в местах, где ионизирующее излучение попадает на кожу. В некоторых случаях в этих местах выпадают волосы.

Некоторые пациенты отмечают изменения вкусовых ощущений: сладкое кажется еще более сладким, кислое — более кислым, а иногда все кажется безвкусным. Может также нарушаться выработка слюны.

Иногда лучевая терапия приводит к изменению веса: пациент может как сильно похудеть, так и сильно поправиться. В ходе химиотерапии также требуется употрeблять больше витаминов, в особенности витаминов C, D и E, которые принимаются по назначению врача.

К отсроченным побочным эффектам относится повреждение пoлoвых клеток при облучении органов брюшной полости и таза. В будущем это может сказаться на способности иметь детей.

Следует отметить, что у курящих людей кровообращение хуже, чем у некурящих, поэтому у курящих онкологических больных химиотерапия и лучевая терапия могут оказать менее эффективное воздействие.

Иногда, несмотря на успешное лечение и наступление ремиссии, заболевание возникает снова (рецидив). В этом случае шансы на успех зависят от нескольких факторов.

Если в качестве первичной терапии проводилось только облучение, то в случае рецидива в большинстве случаев успешно применяется стандартная химиотерапия. Если же химиотерапия уже применялась, то используют резервную схему химиотерапии или проводят пересадку костного мозга, перед которой пациент получает специальную комбинацию медикаментов (сальважная терапия).

Если рецидив возникает в первые 12 месяцев после окончания первичной терапии, то прогноз обычно нeблагоприятный, поэтому необходимо как можно скорее начать интенсивное лечение. В случае позднего рецидива (возникшего позднее 12 месяцев после окончания лечения) шансы на успех выше.

Большую роль играет также распространённость опухоли: если опухоль обширная, то её лечение затруднено.

Тем не менее, даже в случае возникновения рецидива шансы на полное излечение достаточно высоки.

Если заболевание не удаётся вылечить при помощи химиотерапии, то для пациента единственный шанс на выздоровление — это пересадка (трaнcплантация) костного мозга или стволовых клеток. При трaнcплантации происходит пересадка клеток, которые участвуют в образовании элементов крови. Их называют стволовыми. Эти клетки содержатся как в костном мозге, так и в периферической крови.

Раньше эти клетки можно было получить только из костного мозга. Для этого у донора из тазовой кости забирают около одного литра смеси, состоящей из костного мозга и крови, после чего костный мозг донора восстанавливается в течение двух недель. Эта процедypa требует пребывания в стационаре в течение двух–трех дней.

Однако на сегодняшний день стволовые клетки можно получить и из периферической крови. Для этого кровь донора пропускают через центрифугу — прибор для разделения крови на компоненты. При этом стволовые клетки попадают в специальную ёмкость, а остальные клетки возвращаются в кровяное русло донора. Забор стволовых клеток (лейкаферез) проводится в несколько этапов. Обычно эта процедypa проделывается от 2 до 6 раз.

Этот метод имеет ряд преимуществ по сравнению с пересадкой костного мозга. Во-первых, забор стволовых клеток проводится в амбулаторных условиях и без общего обезболивания. Во-вторых, в этом случае стволовые клетки лучше приживаются и выработка здоровой крови начинается быстрее.

Обязательным условием для пересадки костного мозга является предварительное проведение химиотерапии, с помощью которой удалось добиться ремиссии. Так как этот метод лечения связан с большим риском, необходимо учитывать и другие факторы, такие как возраст пациента и его общее состояние.

Существует аллогенная трaнcплантация, когда пересаживаются стволовые клетки донора, и аутологичная трaнcплантация, когда пациенту вводят его собственные стволовые клетки. При лимфоме Ходжкина в большинстве случаев применяется аутологичная трaнcплантация.

Перед трaнcплантацией пациент проходит курс интенсивной высокодозной химиотерапии, а при необходимости и курс лучевой терапии, в ходе которых уничтожаются все поражённые клетки крови. Подготовка к трaнcплантации называется кондиционированием.

После этого проводится пересадка стволовых клеток. В случае аутологичной трaнcплантации клетки на время кондиционирования замораживаются, а затем размораживаются и пересаживаются пациенту.

Стволовые клетки приживаются от 3 до 6 недель, после этого показатели крови нормализуются.

Важно знать родителям о здоровье:

FitoSpray для похудения (Фитоспрей)

FitoSpray для похудения ( Фитоспрей) FitoSpray — спрей для похудения Многие мечтают похудеть, стать стройными, обрести фигуру мечты. Неправильное питание,…

18 05 2023 5:45:41

Фитостеролы в продуктах питания

Фитостеролы в продуктах питания Фитостерины Существует много питательных веществ, которые, как утверждают исследователи, могут положительно повлиять на…

17 05 2023 1:25:26

Фитотерапевт

Фитотерапевт Фитотерапевт Я, Ирина Гудаева — травница, массажист, ведущая семинаров по созданию натуральной косметики и курса « Практическое травоведение»…

16 05 2023 1:17:45

Fitvid

Fitvid Брекеты: минусы, трудности, проблемы Брекет-системы помогли избавиться от комплексов миллионам людей. Это действительно эффективный инструмент,…

15 05 2023 2:24:28

Фониатр

Фониатр Фониатрия – один из разделов медицины. Фониатры изучают патологии голоса, методы их лечения, профилактики, а также способы коррекции…

12 05 2023 2:18:25

Форель

Форель Форель относится к отряду лососеобразных, семейству лососевых. Ее тело удлинено, немного сжато с боков, покрыто мелкой чешуей. Замечательной…

11 05 2023 23:34:41

Формула идеального веса

Формула идеального веса Калькулятор нормы веса Вес 65 кг относится к категории Норма для взрослого человека с ростом 170 см . Эта оценка основана на…

08 05 2023 0:57:50

Формулы расчета идеального веса

Формулы расчета идеального веса Фoрмулa «идeальнoго вeса» То, что ожирение шагает семимильными шагами по планете – это факт. И, несмотря на то, что…

07 05 2023 0:57:38

Фосфатида аммонийные соли

Фосфатида аммонийные соли Аммонийные соли фосфатидиловой кислоты ( Е442) Е442 – это пищевая добавка, которую относят к категории эмульгаторов. Вещество…

06 05 2023 20:43:50

Фототерапия новорожденных

Фототерапия новорожденных Фототерапия новорожденных Применение фототерапии для новорожденных С момента своего рождения организм ребенка начинает адаптацию…

05 05 2023 23:45:56

Фототерапия новорожденных при желтухе

Фототерапия новорожденных при желтухе Фототерапия новорожденных После появления ребенка на свет его организм адаптируется к совершенно иным условиям…

04 05 2023 0:14:30

Французская диета

Французская диета Французская диета Эффективность: до 8 кг за 14 дней Сроки: 2 недели Стоимость продуктов: 4000 рублей на 14 дней Общие правила…

03 05 2023 11:14:54

Фрукт Кумкват — что это такое?

Фрукт Кумкват — что это такое? Фрукт Кумкват — что это такое? Впервые упоминают необычный для европейцев фрукт китайские летописи 11 века. Португальские…

02 05 2023 18:23:21

Фруктовая диета

Фруктовая диета Фруктовая диета Эффективность: 2-5 кг за 7 дней Сроки: 3-7 дней Стоимость продуктов: 840-1080 рублей в неделю Общие правила Фруктовая…

30 04 2023 20:20:54

Фруктоза при диабете

Фруктоза при диабете Можно ли фруктозу при сахарном диабете? Для многих диабет является той проблемой, которая вносит в жизнь ряд ограничений. Так, к…

27 04 2023 10:32:17

Фрукт свити – польза и вред

Фрукт свити – польза и вред Свити — что это за фрукт? Что такое свити? Продолжаем разбирать цитрусовые, но как всегда идем не по верхам, а копаем глубже и…

24 04 2023 1:42:58

Фрукты и ягоды

Фрукты и ягоды Разница между фруктом и ягодой Фрукты и ягоды любят практически все. Ведь они такие вкусные и полезные! Мы любуемся лежащими на столе…

23 04 2023 18:55:54

Фтизиатр

Фтизиатр Врачи фтизиатры Москвы Фтизиатр — это дипломированный специалист в области фтизиатрии. Он специализируется на профилактике, диагностике, лечении…

21 04 2023 8:10:42

Фтор в организме человека

Фтор в организме человека Фтор в организме человека Дневная норма потрeбления Мужчины старше 60 лет Женщины старше 60 лет Беременные (2-я половина)…

20 04 2023 17:31:57

Боли в спине после рождения ребёнка

Боли в спине после рождения ребёнка Почему после родов болит спина У мамочек нередко болит спина после родов. Причем, дискомфорт может длиться довольно…

17 04 2023 1:15:40

Фунчоза: польза и вред

Фунчоза: польза и вред Фунчоза: польза и возможный вред Увлечение восточной кухней год от года растет. Принято считать, что такой рацион полезен для…

16 04 2023 13:47:12

Фундук

Фундук В рационе здорового человека обязательно присутствуют орехи в различных вариациях. Среди них выгодно выделяется фундук. Высокая пищевая ценность и…

15 04 2023 16:22:56

Фуросемид таблетки инструкция по применению

Фуросемид таблетки инструкция по применению Инструкция по применению: Цены в интернет-аптеках: Фуросемид – синтетическое диуретическое лекарственное…

12 04 2023 14:18:26

Галактоза

Галактоза Галактоза – это представитель класса простых молочных сахаров. В человеческий организм поступает преимущественно в составе молока,…

11 04 2023 19:55:20

Галанга

Галанга С древних времен растения играют важную роль в жизни человека, в том числе и для поддержания здоровья. Некоторые травы известны как лучшие…

10 04 2023 16:24:39

Галега лекарственная

Галега лекарственная Галега лекарственная (Galega officinalis) Син: козлятник лекарственный, козлятник аптечный, козья рута, французская сирень, солодянка…

09 04 2023 16:50:58

Боли в суставах при беременности

Боли в суставах при беременности Боли в суставах при беременности В период беременности у женщины могут возникать различные боли в самых разных местах….

06 04 2023 17:59:32

Гастрит и изжога

Гастрит и изжога Лучшие лекарства от изжоги и гастрита Многие пациенты с гастритом и другими заболеваниями Ж К Т страдают от изжоги. Данный симптом может…

05 04 2023 22:48:17

Где находится ключица у человека на фото?

Где находится ключица у человека на фото? Ключица человека: анатомия, строение, функции Ключица – это единственное костное образование в теле человека,…

02 04 2023 17:26:59

Источник

1. DeVita Jr VT, Simon RM, Hubbard SM, Young RC, Berard CW, Moxley JH, et al. Curability of advanced Hodgkin’s disease with chemotherapy. Long-term follow-up of MOPPtreated patients at the National Cancer Institute. Ann Intern Med. 1980;92:587-95.

2. Longo DL, Young RC, Wesley M, Hubbard SM, Duffey PL, Jaffe ES, et al. Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 1986;4:1295-306.

3. Bonadonna G, Valagussa P, Santoro A. Alternating noncross-resistant combination chemotherapy or MOPP in stage IV Hodgkin’s disease. A report of 8-year results. Ann Intern Med. 1986;104:739-46.

4. Santoro A, Bonadonna G, Valagussa P, Zucali R, Viviani S,Villani F, et al. Long-term results of combined chemotherapy-radiotherapy approach in Hodgkin’s disease: superiority of ABVD plus radiotherapy versus MOPP plus radiotherapy. J Clin Oncol. 1987;5:27-37.

5. Canellos GP, Niedzwiecki D: Long-term follow-up of Hodgkin’s disease trial. N Engl J Med. 2002;346:1417-8.

6. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: a randomized trial. Lancet. 2002;359 (9323):2065-71.

7. Josting A, Rudolph C, Mapara M, Glossmann JP, Sieniawski M, Sieber M, et al. Cologne high-dose sequential chemotherapy in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study of the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Ann Oncol. 2005;16:116-23.

8. Engert A, Diehl V, Franklin J, Lohri A, Dorken B, Ludwig WD, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009;27:4548-54.

9. Federico M, Luminari S, Iannitto E, Polimeno G, Marcheselli L, Montanini A, et al. ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin’s lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol. 2009;27:805-11.

10. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A., et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin’s Lymphoma when High-Dose Salvage is planned. N Engl J Med 2011;365:203-12.

11. Borchmann P, Trelle S, Rancea M, et al. First Line Treatment of Advanced Stage Hodgkin Lymphoma with Six Cycles of BEACOPPescalated Results in Superior Overall Survival Compared to ABVD: Results of a Network Meta-Analysis Including 10,011 Patients. Blood 2012; 120, Issue 21, abstr 551

12. Hodgson DС, Gilbert ES, Dores GM, et al. Long-term solid cancer risk among 5-year survivors of Hodgkin‘s lymphoma. J Clin Oncol.2007;25:1489-97.

13. Myrehaug S, Pintilie M, Yun L, et al. A population-based study of cardiac morbidity among Hodgkin lymphoma patients with preexisting heart disease. Blood 2010; 116 (13): 2237-2240

14. Andrieu JM, Yilmaz U, Colonna P. MOPP versus ABVD and low-dose versus high-dose irradiation in Hodgkin’s disease at intermediate and advanced stages: analysis of a meta-analysis by clinicians. J Clin Oncol. 1999;17:730-4.

15. Loeffler M, Brosteanu O, Hasenclever D, Sextro M, Assouline D, Bartolucci AA, et al. Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin’s disease. International Database on Hodgkin’s Disease Overview Study Group. J Clin Oncol. 1998;16: 818-29.

16. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, Bortolus R, van ‘t Veer MB, Lybeert ML, et al. Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2003; 348:2396-406.

17. Sonet A, et al. Long-term results and competing risk analysis of the H89 trial in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood. 2006;107:4636-42.

18. Diehl V, H. H, Mueller RP, Eich HT, Mueller-Hermelink H, Cerny T, Eight Cycles of BEACOPP Escalated Compared with 4 Cycles of BEACOPP Escalated Followed by 4 Cycles of BEACOPP Baseline with Or without Radiotherapy in Patients in Advanced Stage Hodgkin Lymphoma (HL): Final Analysis of the Randomised HD12 Trial of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008; 112, Abstract 1558.

19. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, Markova J, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2012;379 (9828):1791-9.

20. Meyer RM, Gospodarowicz M, Connor JM, et al. Final Analysis of a Randomized Comparison of ABVD Chemotherapy with a Strategy That Includes Radiation Therapy (RT) in Patients with Limited-Stage Hodgkin Lymphoma (HL): NCIC CTG / ECOG HD.6. N Engl J Med. 2011;366 (5):399-408.

Источник

Общая информация

Краткое описание

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

Классификация

Диагностика

Дифференциальный диагноз

Лечение (амбулатория)

Лечение (стационар)

Госпитализация

Информация

Источники и литература

Информация

Прикреплённые файлы

Внимание!

Лучевая терапия лимфомы Ходжкина

Лучевая терапия лимфомы Ходжкина

Лечение нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием

Последствия и побочные эффекты

Лучевая терапия лимфомы Ходжкина

Современное лечение лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза)

Лимфома Ходжкина

Вам поставили диагноз: Лимфома Ходжкина?

К факторам, предрасполагающим развитию ЛХ

Клиническая картина.

Обследование

Филиалы и отделения Центра, в которых лечат злокачественные заболевания кроветворной системы

Лечение лимфомы Ходжкина

Побочные эффекты

Побочные эффекты

Важно знать родителям о здоровье:

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц