Руководство по меланоме

Клиническая классификация

Классификация по системе TNM (8 издание 2017г) Рекомендации Американской объединенной комиссии по злокачественным новообразованиям [19] (УД – А).
Т – первичная опухоль.
Степень распространения первичной опухоли классифицируется после ее удаления (см. рТ).

N – регионарные лимфатические узлы. 
NХ – региональные лимфатические узлы не могут быть оценены.
N0 – нет метастазов в региональных лимфатических узлах.
N1 – метастаз в 1 региональном лимфатическом узле.
N1а – только микроскопический метастаз (клинически скрытый).
N1b – макроскопический метастаз (клинически выявляемый).
N1с – сателлитный или транзитный метастаз без метастазов в региональный лимфоузел

 
N2 – метастазы в 2 либо в 3 регионарных лимфатических узлах илиинтралимфатический региональный метастаз с поражением лимфоузла.
N2а— только микроскопические метастазы в региональных лимфатических узлах.
N2b – макроскопические метастазы в региональных лимфатических узлах.
N2с – сателлитный или транзитный метастаз с метастазом в 1 региональный лимфоузел
N3 – метастазы в 4 и более регионарных узлах, или связанное (единое) метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, или сателлитные, или транзитные метастазы с метастазами в регионарном лимфатическом узле (узлах).
N3a – микроскопический метастаз в лимфоузле
N3b – макроскопический метастаз в лимфузле.
N3с – сателлитные и/или транзитные метастазы в 2 или более региональных лимфоузлах

 
Примечание. Сателлитами являются скопления опухолевых клеток или узелки (макро-или микроскопические) в пределах 2 см от первичной опухоли. Транзитные метастазы поражают кожу и подкожные ткани на расстоянии более 2 см от первичной опухоли, но не дальше месторасположения регионарных лимфатических узлов.

М – отдаленные метастазы.
М0 – нет отдаленных метастазов.
М1 – есть отдаленные метастазы
М1а – кожа, подкожные ткани или лимфатические узлы (узел) дальше региональных лимфатических узлов.
М1b –легкие.
М1с – другие метастазы без вовлечения ЦНС
М1d – метастазы в ЦНС (поражение головного мозга)
Примечание для категории М (метастазы):

1. – уровень ЛДГ в норме
2. – уровень ЛДГ выше нормы

Необходимо указать значение ЛДГ при наличии категории М: например, М1а (1).

 
pTNM патогистологическая классификация
рT – первичная опухоль;
pТХ – первичная опухоль не может быть оценена.
pТ0 – отсутствие данных о первичной опухоли.
pТis – меланома insitu (I уровень инвазии по Clark) (атипичная меланоцитарная гиперплазия, тяжелая меланоцитарная дисплазия, неинвазивное злокачественное поражение).
Примечание. pTX включает результаты shave-биопсии (с помощью дерматома) и регресс- меланомы.
pТ1 – меланома толщиной 1 мм или менее.
pТ1а –меланома толщиной 0,8 мм или менее без изъязвления
pТ1b –меланома толщиной 0,8 мм с изъязвлением или более 0,8мм но не более 1мм.
pТ2 – меланома толщиной более 1 мм, но не более2 мм.
pТ2а – без изъязвления.
pТ2b– с изъязвлением.
pТ3 – меланома толщиной более 2 мм, но не превышающая 4 мм.
pТ3а – без изъязвления.
pТ3b – с изъязвлением.
pТ4 – меланома толщиной более 4 мм.
pТ4а – без изъязвления.
pТ4b– с изъязвлением.

рN – регионарные лимфатические узлы
рN-категории соответствуют N-категориям.
РN0 – при региональной лимфаденэктомии гистологическое исследование должно включать не менее 6 лимфатических узлов.
Если в лимфатических узлах метастазы не выявлены, но исследовано меньшее количество узлов, то классифицируют как pN0. Если N-категория устанавливается на основании данных биопсии сторожевого лимфатического узла без подмышечной лимфодиссекции, это классифицируется как pN0(sn). При одиночном метастазе, который был установлен путем биопсии сторожевого узла, указывается pN1(sn).

рM– отдалённые метастазы
рM- соответствуют M-категориям.

Клинические стадии

Патоморфологические стадии

 
Меланома кожи

Гистологическая классификация (приведены наиболее часто встречающиеся гистологические типы)

• Меланома insitu.
• Злокачественная меланома без дополнительных уточнений (БДУ).
• Поверхностно-распространяющаяся меланома.
• Узловая меланома.
• Лентиго-меланома, злокачественная.
• Краевая лентигинозная меланома.
• Десмопластическая меланома.
• Эпителиоидно-клеточная меланома.
• Веретеноклеточная меланома.
• Баллоноклеточная меланома.
• Голубой невус, злокачественный.
• Злокачественная меланома в гигантском пигментном невусе.
• Беспигментная меланома.
• Злокачественная меланома регрессирующая.
• Злокачественная меланома в пограничном невусе.
• Лентигинозная меланома слизистой оболочки.
• Смешанная эпителиоидная и веретеноклеточная меланома.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

 
Диагностические критерии:

 
Жалобы и анамнез [17] (УД – B):
наличие опухолевого образования кожи, изменение цвета и рост пигментного образования кожи, изменение размера, формы или цвета родинки или другого кожного нароста, увеличение периферических лимфатических узлов.

 
Физикальное обследование [17] (УД – B):

• Пальпация всех доступных групп лимфатических узлов (шейных, подмышечных, пахово-бедренных и др.);
• Диагностика меланомы в ранних стадиях предусматривает прежде всего внимательное исследование образования на коже, выявленного пациентом, родственниками или медицинскими работниками при профилактическом осмотре, и всей кожи рутинным физикальным методом при хорошем освещении и использовании увеличительного стекла

Необходимо использовать специальные таблицы «правил злокачественности», в частности таблицу «ABCDE», содержащую перечень наиболее показательных оценочных диагностических признаков [18] (УД – А);

• A (asymmetry) — асимметрия, одна сторона не похожа на другую;
• В (boundary, border irregularity) –неровный край;
• С (color) — включение участков красного, коричневого, синего или белого цвета;
• D (diameter) — диаметр более 6 мм;
• Е (elevation) — приподнятость опухоли над окружающей кожей.

 
Лабораторные исследования:

• ОАК;
• ОАМ;
• биохимический анализ (билирубин, общий белок, АЛТ, АСТ, мочевина, креатинин, глюкоза, ЛДГ);
• Определение группы крови по системе ABO стандартными сывороткам;
• Коагулограмма;
• Бактериологическое исследование на микрофлору: мазок из раны, зева, с поверхности распадающейся опухоли;
• Цитологическое исследование;
• Гистологическое исследование;
• Определение типа BRAF-мутации в опухоли.

 
Инструментальные исследования:

• определение функциональной активности: общего состояния больного с оценкой качества жизни по Карновскому (см. приложение 1).
• определение уровня сознания по шкале Глазго (GCS) (см. приложение 2);
• дерматоскопия с использованием специальной, с наличием градуировки или обычной лупы с подсветкой с увеличением до 10 раз (см. Приложение 3)
• тонкоигольная пункционная (аспирационная) биопсия (при наличии увеличенных или измененных лимфатических узлов с целью подтверждения метастатического характера их поражения выполняется);
• МРТ головного мозга с контрастированием;
• ЭКГ;
• ПЭТ-КТ;
• КТ органов грудной клетки;
• КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием;
• КТ органов малого таза;
• Ультразвуковая диагностика комплексная (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка, почек);
• Сцинтиграфия костей скелета;
• УЗИ регионарных лимфоузлов;
• Биопсия сторожевого (сигнального лимфоузла) [36; А] (при регистрации оборудования и радиоизотопа в Республике Казахстан).

 
Показания для консультации узких специалистов:

• консультация кардиолога (пациентам 50 лет и старше, так же пациенты моложе 50 лет при наличии сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы);
• консультация невропатолога (при сосудистых мозговых нарушениях, в том числе инсультах, травмах головного и спинного мозга, эпилепсии, миастении, нейроинфекционных заболеваниях, а также во всех случаях потери сознания);
• консультация гастроэнтеролога (при наличии сопутствующей патологии органов ЖКТ в анамнезе);
• консультация нейрохирурга (при наличии метастазов в головной мозг, позвоночник);
• консультация торакального хирурга (при наличии метастазов в легких);
• консультация эндокринолога (при наличии сопутствующей патологии эндокринных органов).

 
Диагностический алгоритм:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:
 

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение
Режим больного при проведении консервативного лечения – общий. В ранний послеоперационный период –полупостельный или общий. В послеоперационном периоде – свободный.
Диета стол – №15, после хирургического лечения – №1.

 
Режим общий, стол 15

 
Медикаментозное лечение
Первичным и обязательным этапом лечения локальной меланомы кожи является радикальное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей. Подбор и проведение дальнейшей терапии зависит от установленной стадии.
Пациентам с установленной IA, IB или IIA стадией заболевания не рекомендуется проведение адъювантной терапии при наличии благоприятного прогноза, в связи с низким риском прогрессирования заболевания, а также в том случае, если риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения ИФН, превышают ожидаемую пользу. Назначение ИФН-α в адъювантном режиме оправдано только для изъязвленных форм IIB и IIC стадии в низких дозах ИФН-α 3–5 млн. Ед. п / к × 3 раза в нед. × 12 мес. [32]

 
Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания и мутационного статуса:

 
Примечание: назначение адъювантной терапии блокаторами PD1 или ингибиторами BRAF / MEK должно проводиться по решению врачебной комиссии.
*Незарегистрированные лекарственные средства используются в соответствии со статьей 251 Кодекса Республики Казахстан «О здоровье народа и системе здравоохранения».

 
Таргетная терапия: необходимо определение наличия мутации BRAFV600, при ее наличии назначение ингибиторов BRAF – вемурафениб, дабрафениб [9; С] в монорежиме, и/или комбинации с МЕК-ингибиторами – кобиметиниб и траметиниб [21; С]. Назначение ингибиторов BRAF показано при метастатической меланоме, а также в адъювантном режиме больным с III стадией и наличием мутации гена BRAF (V600E и V600K) [22; С].

 
Таргетная терапия в адъювантном режиме: рекомендуемая доза дабрафениба составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг при назначении препарата в качестве монотерапии, так и в комбинации с траметинибом. Рекомендованная доза траметиниба при применении в комбинации с дабрафенибом составляет 2 мг один раз в сутки.

 
Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения);

 
(*Незарегистрированные лекарственные средства используются в соответствии со статьей 251 Кодекса Республики Казахстан «О здоровье народа и системе здравоохранения»)

 
Рекомендуемые режимы применения ингибиторов BRAF и МЕК при метастатической меланоме кожи (только при положительной мутации BRAF):

 
1. Монотерапия:

• Вемурафениб 960 мг внутрь × 2 раза в сут. ежедневно, длительно, до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Оценка эффекта от проводимого лечения делается через 12 недель, далее каждые 8-12 недель.
• Дабрафениб 150 мг внутрь × 2 раза в сут. ежедневно, длительно, до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Оценка эффекта от проводимого лечения делается через 12 недель, далее каждые 8-12 недель.

 
2. Комбинированная терапия:

• Вемурафениб 960 мг внутрь × 2 раза в сут. ежедневно + кобиметиниб 60 мг в сутки внутрь в 1–21й дни, перерыв 7 дней, длительно, до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Оценка эффекта от проводимого лечения делается через 12 недель, далее каждые 8-12 недель.
• Дабрафениб 150 мг внутрь × 2 раза в сут. ежедневно + траметиниб 2 мг внутрь × 1 раз в сут. ежедневно, длительно, до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Оценка эффекта от проводимого лечения делается через 12 недель, далее каждые 8-12 недель.

 
Хирургическое вмешательство:

• широкое иссечение опухоли кожи при возможности выполнения радикальной операции.

Дальнейшее ведение:
Диспансерное наблюдение за излеченными больными:
в течение первого года после завершения лечения – 1 раз каждые 3 месяца;
в течение второго года после завершения лечения – 1 раз каждые 6 месяцев;
с третьего года после завершения лечения – 1 раз в год в течение 3 лет.

Методы обследования:

• локальный контроль- при каждом обследовании;
• пальпация регионарных лимфатических узлов — при каждом обследовании;
• рентгенографическое исследование органов грудной клетки — один раз в год;
• ультразвуковое исследование органов брюшной полости – один раз в 6 месяцев (при первично-распространенных и метастатических опухолях).
• Наблюдение онколога по месту жительства (осмотр зоны удаленной опухоли, пальпация периферических лимфоузлов).
• КТ органов грудной клетки (1 раз в 3 месяца в течение первых 2-х лет наблюдения; 1 раз в 6 месяцев со второго по пятый годы наблюдения).
• УЗИ зон регинарного лимфооттока (1 раз в 3 месяца в течение первых 2-х лет наблюдения; 1 раз в 6 месяцев во 2-й год наблюдения и однократно в 3-й год).
• МРТ головного мозга с контрастированием (1 раз в 3 месяца в течение первых 2-х лет наблюдения; 1 раз в 6 месяцев во 2-й год наблюдения и однократно в 3-й год).
• УЗИ ОБП и ЗП (1 раз в 3 месяца в течение первых 2-х лет наблюдения; 1 раз в 6 месяцев во 2-й год наблюдения и однократно в 3-й год).
• Определение уровня ЛДГ крови (1 раз в 3 месяца в течение первых 2-х лет наблюдения; 1 раз в 6 месяцев во 2-й год наблюдения и однократно в 3-й год).
• ПЭТ-КТ (1 раз в 6 месяцев или в иные сроки при наличии строгих показаний)

 
Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе:

• УЗИ данные об отстутствии МТС и рецидива;
• КТ данные об отсутствии отдаленных МТС;
• МРТ данные об отсутствии отдаленных МТС;
• Удовлетворительные показатели крови, мочи, биохимических показателей крови.
• Заживление послеоперационной раны
• Относительно удовлетворительное состояние больного (-ой).

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Карта наблюдения пациента и маршрутизация пациента – данная категория пациентов находится на динамическом наблюдении у районного онколога.

 
Общие принципы лечения
Основные методы лечения меланомы кожи – хирургический и лекарственный. При метастатических формах заболевания используются хирургические, лекарственные методы в самостоятельном виде или в форме комбинированного и комплексного лечения. Лучевая терапия применяется при метастатических поражениях головного мозга.

 
Лечение по стадиям
0 стадия меланомы:
Иссечение опухоли с захватом 0,5-1,0 см здоровой ткани в амбулаторных условиях.

 
I стадия:
Органосохраняющее повторное иссечение опухоли после биопсии в амбулаторных условиях.
Широкое удаление опухоли в условиях стационара (отступя от края на 1-2 см: рТ1 – 1см, рТ2 – 2см). При формировании обширного дефекта кожи применяют лоскуты и трансплантаты. Иногда иссекают прилежащие к опухоли лимфатические узлы.

 
II стадия:

• Широкое иссечение первичного опухолевого очага, в сочетании с исследованием регионарных лимфатических узлов на наличие метастазов.
• Широкое удаление меланомы и регионарных лимфатических узлов, как в один, так и в два этапа.
• Сочетание широкого удаления опухоли с поддерживающей терапией (химио- или иммунотерапия).

III стадия:

• Широкое хирургическое удаление опухоли (отступя от края на 2.0 см). Пластическое закрытие дефекта. Регионарная лимфодиссекция. Химио- иммунотерапия.

IV стадия (любая рT любая N M1):

• при компенсированном общем состоянии пациентов и отсутствии выраженного синдрома опухолевой интоксикации проводится комплексное лечение по индивидуальным схемам с применением таргетной терапии, химиотерапии, паллиативная лучевая терапия;
• паллиативные хирургические вмешательства выполняются по санитарным показаниям или в связи с осложненным течением болезни.
• Паллиативная лучевая терапия по индивидуальным показаниям в зависимости от тяжести состояния пациента и симптомов заболевания.

 
Немедикаментозное лечение
Режим больного при проведении консервативного лечения – общий. В ранний послеоперационный период – постельный или полупостельный (в зависимости от объема операции и сопутствующей патологии). В послеоперационном периоде – палатный.
Диета стол — №15, после хирургического лечения – №1.

 
Лучевая терапия.
Показания к лучевой терапии:
Проведение лучевой терапии при метастатических поражениях головного мозга с паллиативной целью. Паллиативная ЛТ может быть назначена также при множественном поражении головного мозга или при «симптомном» поражении костей, мягких тканей и лимфоузлов.

 
Виды лучевой терапии:

• дистанционная лучевая терапия;
• 3D-конформное облучение;
• модулированная по интенсивности лучевая терапия (IMRT).
• томотерапия на томоаппаратах; упор при томотерапии делается на гипофракционирование при РОД<2,5 Гр.
• проведение СРТ при единичном метастазе в головной мозг размером до 3 cм. Открытая хирургическая операция имеет преимущества перед СРТ у пациентов с очагами >3 см, расположенными в функционально не значимых отделах мозга, при ожидаемой продолжительности жизни (без учета влияния метастатического поражения головного мозга) >3 мес. После хирургического лечения дополнительно возможно проведение сеанса стереотаксической ЛТ на операционную полость для улучшения локального контроля. При поражении функционально значимых отделов головного мозга предпочтение может быть отдано СРТ. При олигометастатическом поражении головного мозга (3–10 очагов размерами до 3 см каждый) стереотаксическая ЛТ может иметь преимущества в сравнении с лекарственным лечением или с облучением всего головного мозга. Сообщения о роли ЛТ при множественном поражении головного мозга или его оболочек противоречивы. Эта процедура может быть предложена пациенту для облегчения неврологических симптомов при множественных метастазах в головном мозге.

Паллиативная ЛТ для региональных метастазов. Показанием может быть: нерезектабельные узлы, сателлиты, остаточная опухоль.
Дозовые режимы. Оптимальная доза не установлена, но имеются потенциально правильные дозы:
— 24-27 Гр в 3 фракции в течение 1-1,5недель
— 32 Гр в 4 фракции в течение 4 недель
— 40 Гр в 8 фракции в течение 4 недель
— 50 Гр в 20 фракции в течение 4 недель
— 30 Гр в 10 фракции в течение 2 недель
— 30 Гр в 5 фракции в течение 2 недель
— 20 Гр в 5 фракции в течение 1 недели
— 8 Гр в 1 фракции в течение 1 дня.

 
Паллиативная ЛТ для «симптомных» экстракраниальных метастазов. Выбор режима зависит от локализации или клинических симптомов. Высокие дозы и/или гипофракционированные режимы могут быть использованы для облегчения симптоматики. Дозовые режимы:
— 24-27 Гр фракции в течение 1-1,5 недель
— 32 Гр 4 фракции в течение 4 недель
— 40 Гр в 8 фракции в течение 4 недель
— 50 Гр в 20 фракции в течение 4 недель
— 30 Гр в 10 фракции в течение 2 недель
— 30 Гр в 5 фракции в течение 2 недель
— 8 Гр в 1 фракции в течение 1 дня.

 
ЛТ метастазов головного мозга
СРХ и СРТ используется для подведения высоких доз радиации к мишени с минимальной нагрузкой на окружающие ткани для метастазов в головном и спинном мозге:
— очаг с максимальным диаметром до 20мм до 24 Гр
— очаг с максимальным диаметром 21-30мм до 18 Гр
— очаг с максимальным диаметром 31-40мм до 15 Гр.

 
Крупные очаги могут быть лечены фракционированной СРТ:
24-27 Гр в 3 фракции
— 25-26 Гр в 5 фракции.

 
Медикаментозное лечение

Полихимиотерапия
Схемы лекарственной терапии генерализованных форм меланом:
1. CVD:
цисплатин 20 мг/м2 в/в 2-5 дни
винбластин 1,6 мг/м2 инфузия 1-5 день
дакарабазин 800 мг/м² в/в 2-х часовая инфузия 1 день (при диссеминированном процессе паллиативная химиотерапия может быть рекомендована). Интервалом 3-4 недели.
2. Дакарбазин 1000 мг/м², интервал 3-4 нед
3. Темозоломид 150-200мг/м² 1-5 дни каждые 28 дней
4. Паклитаксел 175-225мг/м² в/в 1й день каждые 3 недели после 4 курсов дозу уменьшить до 175мг/м². КарбоплатинAUC 6 в/в 1й день каждые 3 недели, после 4х курсов дозу уменьшить до AUC 4.

 
Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения);

 
Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения);

 
Иммунотерапия метастатической или неоперабельной меланомы
Для лечения метастатической неоперабельной меланомы назначаются препараты пембролизумаб, ниволумаб*, ипилимумаб* (*Незарегистрированные лекарственные средства используются в соответствии со статьей 251 Кодекса Республики Казахстан «О здоровье народа и системе здравоохранения») [1-7; С]
Для назначения пембролизумаба нет необходимости определения экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками. [8; С]

 
Рекомендуемые режимы иммунотерапии метастатической меланомы кожи:
1.Комбинированная иммунотерапия (анти-PD1 + анти-CTLА-4):

• Ниволумаб* 1 мг / кг в / в капельно + ипилимумаб* 3 мг / кг в / в капельно 1 раз в 3 нед. (максимум 4 введения, или менее при развитии неприемлемой токсичности), затем ниволумаб* 3 мг / кг (или 240 мг, но не более) в / в капельно 1 раз в 2 нед. (или в дозе 480мг каждые 4 недели), длительно, до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Оценка эффекта от проводимого лечения делается через 12 недель, далее каждые 8-12 недель.

Примечание:* Незарегистрированные лекарственные средства используются в соответствии со статьей 251 Кодекса Республики Казахстан «О здоровье народа и системе здравоохранения».

 
2. Анти-PD1 терапия:

• Ниволумаб* 3 мг / кг (или 240 мг, но не более) в / в капельно 1 раз в 2 нед., длительно (или ниволумаб 480 мг в / в каждые 4 нед.) до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Оценка эффекта от проводимого лечения делается через 12 недель, далее каждые 8-12 недель.
• Пембролизумаб 200 мг в / в капельно 1 раз в 3 нед., длительно, до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Оценка эффекта от проводимого лечения делается через 12 недель, далее каждые 8-12 недель.

 
3. Анти-CTLА-4:

• Ипилимумаб* 3 мг / кг в / в капельно 1 раз в 3 нед., 4 введения в составе комбинированной терапии метастатической меланомы, или 10мг/кг, в/в кап каждые 3 недели – 4 введения, далее 10м/кг в/в кап каждые 12 недель – 3 года, в качестве адъювантной терапии

 
Примечание: *Незарегистрированные лекарственные средства используются в соответствии со статьей 251 Кодекса Республики Казахстан «О здоровье народа и системе здравоохранения».

 
Другие виды лечения:

 
Электрохимиотерапия.
Показания. Возможно применение данного метода лечения при локальном поражении кожи и мягких тканей и поверхностном залегании метастатических узлов (внутрикожных и подкожных) [20; B]

 
Хирургическое вмешательство:

Стандартные хирургические вмешательства при лечении меланомы кожи

• При экономном иссечении опухоль иссекают эллипсовидным разрезом, отстоящим на 0,5-1,0см от краев образования под наркозом.
• При меланоме insitu, лентиго-меланоме с толщиной до 1,5 мм и I–II уровне инвазии, при поверхностно распространяющейся меланоме толщиной до 0,76 мм и I уровне инвазии кожу рассекают на расстоянии 1–2 см от края опухоли. Опухоль удаляют единым блоком с окружающей кожей и подкожной клетчаткой.

• При локализации меланомы на пальцах кисти и стопы выполняется ампутация, экзартикуляция пальцев.
•  При расположении опухоли на коже ушной раковины в верхней или центральной части удаляется вся ушная раковина.

Лимфодиссекция выполняется при наличии метастазов в лимфатических узлах и производится одновременно с удалением первичного опухолевого очага.
Профилактическая лимфодиссекция не выполняется.

 
Стандартные хирургические вмешательства на регионарном лимфатическом аппарате при меланоме кожи:
Стандартными хирургическими вмешательствами на лимфатическом аппарате являются: подключично-подмышечно-подлопаточная, подвздошно-пахово-бедренная, классическая радикальная шейная (операция Крайла), модифицированная радикальная шейная лимфодиссекция III типа (футлярно-фасциальная шейная). Пахово-бедренная лимфодиссекция, при подвздошно-пахово-бедренной лимфодиссекции лимфатические узлы удаляются до уровня бифуркации аорты.

 
Дальнейшее ведение:
Динамическое наблюдение за излеченными больными:
в течение первого года после завершения лечения – 1 раз каждые 3 месяца;
в течение второго года после завершения лечения – 1 раз каждые 6 месяцев;
с третьего года после завершения лечения – 1 раз в год в течение 3 лет.

Методы обследования:

• локальный контроль- при каждом обследовании;
• пальпация регионарных лимфатических узлов — при каждом обследовании;
• рентгенографическое исследование органов грудной клетки — один раз в год;
• ультразвуковое исследование органов брюшной полости – один раз в 6 месяцев (при первично-распространенных и метастатических опухолях).
• Наблюдение онколога по месту жительства (осмотр зоны удаленной опухоли, пальпация периферических лимфоузлов).
• КТ органов грудной клетки (1 раз в 3 месяца в течение первых 2-х лет наблюдения; 1 раз в 6 месяцев со второго по пятый годы наблюдения).
• УЗИ зон регинарного лимфооттока (1 раз в 3 месяца в течение первых 2-х лет наблюдения; 1 раз в 6 месяцев во 2-й год наблюдения и однократно в 3-й год).
• МРТ головного мозга с контрастированием (1 раз в 3 месяца в течение первых 2-х лет наблюдения; 1 раз в 6 месяцев во 2-й год наблюдения и однократно в 3-й год).
• УЗИ ОБП и ЗП (1 раз в 3 месяца в течение первых 2-х лет наблюдения; 1 раз в 6 месяцев во 2-й год наблюдения и однократно в 3-й год).
• Определение уровня ЛДГ крови (1 раз в 3 месяца в течение первых 2-х лет наблюдения; 1 раз в 6 месяцев во 2-й год наблюдения и однократно в 3-й год).
• ПЭТ-КТ (1 раз в 6 месяцев или в иные сроки при наличии строгих показаний)

 
Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе:

• Объективные признаки регрессии опухоли, МТС;
• УЗИ данные об отсутствии МТС и рецидива;
• КТ данные об отсутствии отдаленных МТС;
• МРТ данные об отсутствии отдаленных МТС;
• Удовлетворительные показатели крови, мочи, биохимических показателей крови.
• Заживление послеоперационной раны
• Относительно удовлетворительное состояние больного (-ой).

 
Критерии эффективности лечения по шкале ВОЗ при солидных опухолях
Традиционно в течение долгого времени для оценки объективного эффекта химиотерапии использовались критерии комитета экспертов ВОЗ. При этом применялась оценка размеров опухоли и метастазов как производное двух наибольших перпендикулярных диаметров.

 
Критерии эффективности лечения по шкале RECIST
С 2000 года в международных клинических исследованиях используется новая методика оценки эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST (ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors) 2000, которая была пересмотрена в 2009 году (RECIST 1.1).
По этой шкале опухоли оцениваются как измеряемые (20 мм в диаметре или более при стандартном исследовании, 10 мм — при использовании спиральной компьютерной томографии) или неизмеряемые (меньше размеров, указанных выше). Определяют наибольший диаметр 5 очагов поражения (до 2-х в одном органе или до 5-ти в различных органах). Сумма диаметров до лечения рассматривается как базовый показатель и сравнивается с таковой после лечения.

 
Критерии эффективности лечения метастазов в костях по шкале RECIST
Для оценки эффективности при лечении метастазов в костях существуют отдельные критерии эффективности.

• пациенты с выявленной меланомой или с подозрительными на меланому образованиями для гистологической верификации диагноза, определения стадии заболевания и выработки дальнейшей тактики лечения; если нет противопоказаний к проведению операции со стороны соматического статуса, для проведения самостоятельной и/или послеоперационной (адъювантной) химиотерапии, иммунотерапии с морфологически верифицированным диагнозом (после операции).

Цель лечения:

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2020
   1. 1. Злокачественные опухоли мягких тканей и меланома кожи: И. А. Гилязутдинов, Р. Ш. Хасанов, И. Р. Сафин, В. Н. Моисеев — Москва, Практическая Медицина, 2010 г.- 204 с.
      2. Меланома: — Санкт-Петербург, Гранат, 2015 г.- 252 с.
      3. Фрадкин С.З. Залуцкий И.В. Меланома кожи: Практическое руководство для врачей. – Минск, Беларусь, 2000. – 221с.
      4. Переводчикова Н.И. Справочник химиотерапевта
      5. Клинические рекомендации ESMO 2010
      6. Клинические рекомендации ASKO 2006
      7. Онкология. Клинические рекомендации. 2-е исправленное издание. Под редакцией В.И. Чиссова, проф. С.Л. Дарьялова. Москва. 2009.
      8. TNM классификация злокачественных опухолей, 8-ой пересмотр.
      9. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRA
      10. F-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3
      11. Randomised controlled trial. Lancet 2012;380:358-365.
      12. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated,
      13. Аctivated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-819.
      14. Payne MJ, Argyropoulou K, Lorigan P, et al. Phase II Pilot Study ofIntravenous High-Dose Interferon With or Without MaintenanceTreatment in Melanoma at High Risk of Recurrence. J ClinOncol2014;32:185-190.
      15. «Медицинский справочник» (AlexanderD.Belyaev) 2008г.
      16. В.И.Чиссов, С.Л.Дарьялова «Онкология. 2-е издание, исправленное и дополненное»
      17. B. O’SullivanMDM. MasonMDH. AsamuraMDA. LeeMDE. VanEyckenMDL. DennyMB, ChBM.B. AminMDS. GuptaMD.8й пересмотр TNM, 2017. Справочник по классификации злокачественных опухолей, официальные рекомендации международной объединенной комиссии по злокачественным новообразованиям.
      18. SersaG1, MiklavcicD, CemazarM, RudolfZ, PuciharG, SnojM. Electrochemotherapy in treatment of tumours. Eur J SurgOncol. 2008 Feb;34(2):232-40.
      19. Robert, C., Karaszewska, B., Schachter, J., Rutkowski, P., Mackiewicz, A., Stroiakovski, D., … &Chiarion-Sileni, V. (2015). Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. New England Journal of Medicine, 372(1), 30-39.
      20. LongGV, HauschildA, Santinami, etal. AdjuvantdabrafenibplustrametinibinstageIIIBRAF-mutatedmelanoma. NEJM, published online September 10, 2017
      21. Navari RM, Reinhardt RR, Gralla RJ, et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist. New Engl J Med. 1999;340(3):190-195.
      22. Griffin AM, Butow PN, Coates AS, et al. On the receiving end V: patient perceptions of the side effects of cancer chemotherapy in 1993. Ann Oncol. 1996;7(2):189-195.
      23. Osaba D, Zee B, Warr D, Kaizer L, Latreille J, Pater J. Quality of life studies in chemotherapy-induced emesis. Oncology. 1996;53(suppl 1):92-95.
      24. Morrow GR, Roscoe JA, Kirshner JJ, Hynes HE, Rosenbluth RJ. Anticipatory nausea and vomiting in the era of 5-HT3 antiemetics. Support Care Cancer. 1998;6:244-247.
      25. Bilgrami S, Fallon BG. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Postgrad Med. 1993;94(5):55-58, 62-64.
      26. Адаптированоиз 1 — Berger AM, Clark-Snow RA. In Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:2515–2523; Antiemetic Subcommittee Ann Oncol 1998;9:811–819.
      27. J.D. Hainsworth “Nausea and vomiting”, Abeloff’s Clinical Oncology (Fifth Edition), 2014, 626-634
      https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9781455728657000424
      28. Roila F et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy and radiotherapy induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Clinical practice guidelines. Annals of Oncology 27: v 119-133, 2016.
      29. Antiemetic guidelines: MASCC/ESMO 2016 http://www.mascc.org/assets/Guidelines-Tools/mascc_antiemetic_guidelines_english_2016_v.1.2.pdf
      30. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis. Version 2.2017 – March 2018, 2017
      https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf
      31. P. Hesketh, M. G. Kris, et al. “Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update”. Journal of Clinical Oncology. Volume 35 (28), October 1, 2017 http://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2017.74.4789
      32. Российское общество клинической онкологии RUSSCO, «Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи», 2019 год
      33. Лучевая терапия в онкологии: Эрик К. Хансен, МэкРоачIII — США, 2014г.- 34-44 с.
      34. Ang K.K., Byers R.M., Peters L.J. Postoperative radiotherapy for cutaneus melanoma of the head and neck region. 1994. Vol 30. – P.169-172
      35. Ang K.K., Peters L.J., Weber R.S. Regional radiotherapy as adjuvant treatment for head and neck malignant melanoma. 1990. Vol116. – P.795-798
      36. Atkins M.B., Hsu J., Lee S., et Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine,interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): A trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group //J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26. -P. 5748-5754.
      37. Chang D.T., Amdur R.J., Morris C.G. et al. Adjuvant radiotherapy for cutaneous melanoma: comparing hypofractionation to conventional fractionation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006. — Vol. 66. — Suppl. 4. — P. 1051-1055.
      38. Burmeister B.H., Mark Smithers B., Burmeister E. et al. A prospective phase II study of adjuvant postoperative radiation therapy following nodal surgery in malignant melanoma -Trans Tasman Radiation Oncology Group (TROG) Study 96,06 // Radiether Oncol. — 2006. — Vol. 81. — P. 136-42.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1. Курманалиев Аль-Фараби Канатович – АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии», врач онколог/химиотерапевт Центра опухолей костей, мягких тканей и меланом.
2. Тулеуова Дина Абдурасуловна – кандидат медицинских наук, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии», врач Центра опухолей костей, мягких тканей и меланом.
3. Савхатова Акмарал Доспуловна – кандидат медицинских наук, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии», заведующая отделением дневного стационара лучевой терапии.
4. Абдрахманов Рамиль Зуфарович – кандидат медицинских наук, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии», заведующий отделением химиотерапии опухолей.
5. Каримбаева Еркеш Мухтаровна – руководитель отдела клинической фармации ГКП на ПХВ «Многопрофильный медицинский центр акимата города Нур-Султан»

 
Указание конфликта интересов: нет.

 
Рецензенты:
Чингисова Жанна Казбековна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой «Онкология с курсом гематологии» Казахский медицинский университет непрерывного образования

 
Указание условий пересмотра клинического протокола:
Пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Приложение 1

Оценка общего состояния больного с использованием индекса Карновского

Нормальная физическая активность, больной не нуждается в специальном уходе	100 баллов	Состояние нормальное, нет жалоб и симптомов заболевания
90 баллов	Нормальная активность сохранена, но имеются незначительные симптомы заболевания.
80 баллов	Нормальная активность возможна при дополнительных усилиях, при умеренно выраженных симптомах заболевания.
Ограничение нормальной активности  при сохранении  полной независимости больного	70 баллов	Больной обслуживает себя самостоятельно, но не способен к нормальной деятельности или работе
60 баллов	Больной иногда нуждается в помощи, но в  основном обслуживает себя сам.
50 баллов	Больному часто требуется помощь и медицинское обслуживание.
Больной  не может обслуживать  себя самостоятельно, необходим  уход  или госпитализация	40 баллов	Большую часть времени больной проводит в  постели, необходим специальный уход и посторонняя помощь.
30 баллов	Больной прикован к постели, показана  госпитализация, хотя терминальное состояние не обязательно.
20 баллов	Сильные проявления болезни, необходима госпитализация и поддерживающая терапия.
10 баллов	Умирающий больной, быстрое прогрессирование заболевания.
	0 баллов	Смерть.

Приложение 2

 
Шкала  Глазго(Glasgow coma scale или GCS).

Признак	Баллы
Открывание глаз:
спонтанное	4
как реакция на голос	3
как реакция на боль	2
отсутствует	1
Речевая реакция:
больной ориентирован, дает быстрый и правильный ответ на заданный вопрос	5
больной дезориентирован, спутанная речь	4
словесная окрошка, ответ по смыслу не соответствует вопросу	3
нечленораздельные звуки в ответ на заданный вопрос	2
отсутствие речи	1
Двигательная реакция:
выполнение движений по команде	6
целесообразное движение в ответ на болевое раздражение (отталкивание)	5
отдергивание конечности в ответ на болевое раздражение	4
патологическое сгибание в ответ на болевое раздражение	3
патологическое разгибание в ответ на болевое раздражение	2
отсутствие движений	1
Состояние больного, согласно шкале комы Глазго, оценивается по трем признакам, каждый из которых оценивается в баллах. Баллы суммируются. Интерпретация полученных результатов по шкале комы Глазго: 15 баллов — сознание ясное 13-14 баллов — оглушение 9-12 баллов — сопор 4-8 баллов — кома 3 балла — гибель коры

 

 
Приложение 3

 
Цель дерматоскопии — постановка предварительного диагноза, согласно правилу «АВСДЕ».

 
Показания для дерматоскопии:
Наличие большого количества пигментных образований на коже, т.е меланоме на фоне диспластическогоневусного синдрома(ДНС),  для исключения метахромного, одномоментного множественного поражения.( Рекомендации Сиднейского Центра по диагностике Меланомы кожи; MelanomaAvstralianInstitut, Anderson.P, Австралия ,г.Сидней  2013 г. Уровень доказательности «В».)
Трудности в дифференциальной диагностике, при не больших по размеру пигментных образованиях. (Рекомендации Международной конференции ЕАФО по диагностике и лечению меланомы, 22 июня 2011года, г.Москва. УД «А»)

 

Приложение 4

Рекомендуется проведение генетических исследований удаленной опухоли на наличие мутаций, позволяющих определить прогноз, персонализировать лечение, и показания к иммунотерапии, химио-и таргетной терапии включая V600E, с- КIТ.(J. Longetal. JClinOncol 29:1239-1246, Проценко С.А., Современные возможности персонализированной терапии метастатической меланомы// Материалы международной конференции «Персонализированная онкология» С-Пб,  Алматы  14.01.2015, УД «В»)

 
Терапия при диссеминированной меланоме – перечень основных лекарственных средств

Название препарата/комбинации	Показания
Дабрафениб	1я линия терапии при нерезактабельной меланоме при наличии мутации BRAFV600
Вемурафениб	1я линия терапии при нерезактабельной меланоме при наличии мутации BRAFV600
Дабрафениб + траметиниб	1я линия терапии при нерезактабельной меланоме при наличии мутации BRAFV600
Вемурафениб+кобиметиниб	1я линия терапии при нерезактабельной меланоме при наличии мутации BRAFV600
Пембролизумаб	1я линия терапии при нерезектабельной меланоме или при мутации BRAFV600 WT, и при прогрессировании после лечения BRAF/BRAF+МЕК ингибиторами
Дакарбазин 800мг/м2 в/в в 1й день	2я линия терапии при прогрессировании на фоне лечения BRAF/BRAF+МЕК / PD-1/ PD – L1 ингибиторами
Цисплатин 25 мг/м2 в/в в 1-5 дни, интервал 3-4 недели	2я линия терапии при прогрессировании на фоне лечения BRAF/BRAF+МЕК / PD-1/ PD – L1 ингибиторами
Паклитаксел 225мг/м2 в/в в 1й день каждые 3 недели, после 4х курсов дозу уменьшить до 175 мг/м2 + КарбоплатинAUC 6 в/в 1й день каждые 3 недели, после 4х курсов дозу уменьшить до AUC	2я линия терапии при прогрессировании на фоне лечения BRAF/BRAF+МЕК / PD-1/ PD – L1 ингибиторами
Темозоламид 200-250мг/м2 – 1-5й дни.	2я линия терапии при прогрессировании на фоне лечения BRAF/BRAF+МЕК / PD-1/ PD – L1 ингибиторами. Предпочтительнее при мтс в головном мозге.
Ниволумаб*	1я линия терапии при нерезектабельной меланоме или при мутации BRAFV600 WT, и при прогрессировании после лечения BRAF/BRAF+МЕК ингибиторами   (*Незарегистрированные лекарственные средства используются в соответствии со статьей 251 Кодекса Республики Казахстан «О здоровье народа и системе здравоохранения».)
Ипилимумаб*	1я линия терапии при нерезектабельной меланоме или при мутации BRAFV600 WT, и при прогрессировании после лечения BRAF/BRAF+МЕК ингибиторами (*Незарегистрированные лекарственные средства используются в соответствии со статьей 251 Кодекса Республики Казахстан «О здоровье народа и системе здравоохранения»)

 
Тактика и лечение меланомы у беременных.
Рекомендовано широкое иссечение первичной опухоли для гистологической верификации заболевания. При подтверждении диагноза меланомы, рекомендовано прерывание беременности вне зависимости от стадии заболевания. Возможно сохранение беременности при меланоме 0, I, Ia стадиях при отказе пациентки от прерывания беременности, однако в данных ситуациях также необходимо предупредить пациентку и ближайших родственников о высоком риске прогрессирования и возможном летальном исходе как для матери, так и для ребенка.

При II-IV стадиях меланомы рекомендовано прерывание беременности при сроках беременности до 28 недель. При сроке более 28 недель рекомендовано решение вопроса о досрочном родоразрешении пациентки.

Причинами для прерывания являются:
— невозможность полного тщательного дообследования пациентки ввиду тератогенного воздействия на плод методов инструментальных исследований, необходимых для установки правильной стадии (ПЭТ-КТ, КТ, рентгенография, сцинтиграфия).
— невозможность проведения лекарственной терапии ввиду тератогенного воздействия на плод и риск развития осложнений от лечения на фоне беременности (кровотечения из половых путей, самопроизвольный выкидыш, антенальная гибель плода, ДВС-синдром у беременной).
— невозможность проведения или высокий риск проведения объемных операции под наркозом у беременных: лимфодиссекции, удаление множественных метастазов кожи и мягких тканей, резекции костей, удаление метастазов головного мозга.
— невозможность проведения лучевой терапии ввиду тератогенного воздействия на плод.
— высокий риск прогрессирования заболевания на фоне продолжающейся беременности в связи с резким изменением гормонального статуса пациентки.

При отказе от прерывания беременности необходимо проведение разъяснительной беседы пациентке и ближайшим родственникам о причинах прерывания беременности и высоком риске прогрессирования, и возможном летальном исходе как для матери, так и для ребенка.

Каждый случай меланомы у беременных необходимо обсуждать на расширенном консилиуме с участием специалистов профильного центра по лечению меланомы, акушер-гинекологов, специалистов лучевой диагностики, для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения, диагностики и лечения пациентки. 

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
   
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
  «Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта», не может и не должна заменять очную консультацию врача.
  Обязательно
  обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
   
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может
  назначить
  нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
   
• Сайт MedElement и мобильные приложения «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
  «Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта» являются исключительно информационно-справочными ресурсами.
  Информация, размещенная на данном
  сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
   
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший
  в
  результате использования данного сайта.