Руксолитиниб инструкция по применению цена отзывы аналоги

Джакави — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003439

Торговое наименование препарата

Джакави®

Международное непатентованное наименование

Руксолитиниб

Лекарственная форма

таблетки

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: руксолитиниба фосфат (соответствует руксолитиниба основанию) — 13,20 (10) мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 142,90; целлюлоза микрокристаллическая — 136,70 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) — 9,60 мг; гипролоза — 6,40 мг; повидон К30 — 6,40 мг; кремния диоксид коллоидный — 3,20 мг; магния стеарат — 1,60 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета. На одной стороне нанесена гравировка «L10», на другой — «NVR».

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE

Фармакодинамика:

Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases — JAKs) JAK1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и увеличением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.

Миелофиброз и истинная полицитемия — миелопролиферативные заболевания, связанные с дисрегуляцией сигнального пути JAK1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий уровень циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2V617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F. Активирующие мутации сигнального пути JAK2 (V617F или экзона 12) обнаруживаются у >95% пациентов с истинной полицитемией.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, таких как фактор некроза опухоли — альфа (ФНО-альфа), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба. Аналогично, у пациентов с истинной полицитемией наблюдалось исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, снижавшейся после лечения руксолитинибом.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Руксолитиниб относится к 1 классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь со временем достижения максимальной концентрации (Сmах) приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Сmах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Сmах незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии составил около 75 л у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией.

В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация/метаболизм

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, составляющих 25% и 11% AUC.

Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Элиминация

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Влияние возраста, пола или расы

Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность 39%).

У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность — 42%); не выявлено влияния пола, возраста или расы на клиренс при приеме препарата внутрь.

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Эффективность и безопасность препарата Джакави® у пациентов младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции почек

AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК (клиренс креатинина) менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Нарушение функции печени

AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести на соответственно 87%, 28% и 65%, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью тяжести нарушения функции печени, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1-5,0 ч против 2,8 ч). У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Показания:

Миелофиброз

Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Полицитемия истинная

Лечение пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период кормления грудью.

Возраст младше 18 лет.

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в стадии обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Беременность и лактация:

Противопоказано применение препарата Джакави® при беременности и в период грудного вскармливания.

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Джакави®. В случае наступления беременности во время терапии препаратом Джакави® необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждой пациентки с учетом новейших известных данных об эмбриотоксичности препарата.

Способ применения и дозы:

Препарат Джакави® принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.

При необходимости применения препарата в дозах, отличных от 10 мг, следует применять препарат Джакави® в виде таблеток 5 мг, 15 мг, 20 мг.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом составляет 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200 х 109/л; и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов > 200 x 109/л.

Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100 х 109/л составляет 5 мг 2 раза в день внутрь, с последующей коррекцией дозы, которую проводят с осторожностью (см. Таблица 1).

Таблица 1. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом

Количество тромбоцитов

Начальная доза

>200 x 109

20 мг 2 раза в день

100-200 x 109

15 мг 2 раза в день

50 — менее 100 x 109

5 мг 2 раза в день

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг 2 раза в день внутрь.

Подбор дозы

Доза препарата Джакави® корректируется на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение пациентов с миелофиброзом должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50 х 109/л или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5 x 109/л.

После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указанных показателей, применение препарата Джакави® может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в день, возможно дальнейшее постепенное повышение дозы с тщательным контролем количества форменных элементов крови (см. Таблица 2).

Таблица 2. Миелофиброз: максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии после приостановления его применения вследствие тромбоцитопении (для пациентов с количеством тромбоцитов 100 х 109/л и более к началу терапии)

Количество тромбоцитов

Максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии

125 x 109/л и более

20 мг 2 раза в день

100 — менее 125 х 109

15 мг 2 раза в день

75 — менее 100 х 109

10 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 15 мг 2 раза в день

50 — менее 75 x 109

5 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 10 мг 2 раза в день

менее 50 х 109

Приостановление применения

* При возобновлении применения препарата Джакави® следует начинать с дозы как минимум на 5 мг 2 раза в день ниже таковой, применявшейся до приостановления его применения.

Рекомендовано снижение дозы препарата при уменьшении числа тромбоцитов менее 100 х 109/л, во избежание приостановления терапии вследствие развившейся тромбоцитопении (см. Таблица 3).

Таблица 3. Миелофиброз: рекомендуемая доза препарата Джакави® (для пациентов с количеством тромбоцитов 100 х 109/л и более к началу терапии)

Доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов

Количество тромбоцитов

25 мг

2 раза в день

20 мг

2 раза в день

15 мг

2 раза в день

10 мг

2 раза в день

5 мг

2 раза в день

Сниженная доза

Сниженная доза

Сниженная доза

Сниженная доза

Сниженная доза

100 — менее 125 х 109

20 мг

2 раза в день

15 мг

2 раза в день

Без изменений

Без изменений

Без изменений

75 — менее 100 х 109

10 мг

2 раза в день

10 мг

2 раза в день

10 мг

2 раза в день

Без изменений

Без изменений

50 — менее 75 х 109

5 мг

2 раза в день

5 мг

2 раза в день

5 мг

2 раза в день

5 мг

2 раза в день

Без изменений

менее 50 х 109

Приостановление применения

Приостановление применения

Приостановление применения

Приостановление применения

Приостановление применения

Следует рассмотреть возможность снижения дозы при снижении концентрации гемоглобина в крови < 120 г/л у пациентов с истинной полицитемией, при снижении концентрации гемоглобина в крови < 100 г/л — рекомендовано снижение дозы.

Лечение должно быть приостановлено при снижении концентрации гемоглобина в крови < 80 г/л у пациентов с истинной полицитемией (см. Таблица 4).

Таблица 4. Снижение дозы у пациентов с истинной полицитемией

Концентрация гемоглобина и/или количество тромбоцитов

Рекомендуемая доза

Концентрация гемоглобина ≥ 120 г/л и количество тромбоцитов ≥ 100 х 109

Коррекции дозы не требуется

Концентрация гемоглобина 100 — <120 г/л и количество тромбоцитов 75 <100 х 109

Следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата, во избежание приостановления терапии вследствие развившейся анемии и тромбоцитопении.

Концентрация гемоглобина 80 — <100 г/л ИЛИ

количество тромбоцитов 50 — < 75 х 109

Снижение дозы на 5 мг 2 раза в день. У пациентов, принимающих 5 мг 2 раза в день, рекомендовано снижение дозы до 5 мг 1 раз в день.

Концентрация гемоглобина <80 г/л ИЛИ

количество тромбоцитов < 50 х 109

Приостановление применения

В случае терапевтической необходимости, и если количество тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с миелофиброзом или концентрация гемоглобина у пациентов с истинной полицитемией является достаточным, доза препарата Джакави® может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза в день, вплоть до максимальной дозы 25 мг 2 раза в день.

Не следует увеличивать начальную дозу препарата в течение первых 4 недель лечения, и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.

Максимальная доза препарата Джакави® составляет 25 мг 2 раза в день внутрь.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациенту не следует принимать дополнительную дозу, следующую дозу необходимо принять в обычное предписанное время.

Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Рекомендации по мониторингу

Подсчет форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави® должен быть произведен подсчет количества форменных элементов крови.

Абсолютное количество форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или флуконазола

В случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) или с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазол), общая суточная доза препарата Джакави® должна быть снижена приблизительно на 50%, путем снижения суточной дозы, разделенной на 2 приема, или путем соответствующего снижения частоты приема до 1 раза в день (в случае, когда такой режим приема возможен). Следует избегать одновременного применения препарата с флуконазолом в дозе более 200 мг в день. Рекомендован более частый контроль гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави®, в начале одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

Применение препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4

Рекомендуемая коррекция дозы

Начальная доза у пациентов с миелофиброзом и количеством тромбоцитов

100 х 109/л и более

10 мг 2 раза в день

50 — менее 100 х 109

5 мг 1 раз в день

Начальная доза у пациентов с истинной полицитемией

5 мг 2 раза в день

У пациентов, принимающих препарат в дозе, установленной на основании безопасности и эффективности проводимого лечения:

≥10 мг 2 раза в день

Снижение дозы на 50%

5 мг 2 раза в день

5 мг 1 раз в день

5 мг 1 раз в день

Следует прекратить применение мощных ингибиторов CYP3A4 или препарата Джакави® на время применения мощных ингибиторов CYP3A4

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с миелофиброзом н нарушением функции ночек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Рекомендуемая начальная доза при лечении пациентов с истинной полицитемией и нарушением функции почек тяжелой степени составляет 5 мг 2 раза в день внутрь.

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, получающие препарат Джакави®, должны тщательно наблюдаться, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов с миелофиброзом лечение следует начинать с приема однократной дозы 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующими однократными дозами, применяемыми только после каждой процедуры гемодиализа, и при тщательной оценке соотношения польза/риск.

У пациентов с истинной полицитемией и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе лечение следует начинать с приема однократной дозы 10 мг после процедуры гемодиализа только в день её проведения при тщательном контроле состояния и оценке соотношения польза/риск (см. Таблица 6).

Таблица 6. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек

Степень тяжести нарушения функции почек

Количество тромбоцитов

Рекомендуемая начальная доза

Пациенты с миелофиброзом:

Средняя (КК 30-59 мл/мин) или

Тяжелая (КК 15-29 мл/мин)

Более 150 х 109

Коррекции дозы не требуется

100 x 109/л — 150 х 109

10 мг 2 раза в день

50 — менее 100 х 109

5 мг 1 раз в день

Менее 50 x 109

Приостановление применения

Пациенты с истинной полицитемией:

Средняя (КК 30-59 мл/мин) или

Тяжелая (КК 15-29 мл/мин)

Любое

5 мг 2 раза в день

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациенты с диагностированным нарушением функции печени тяжелой степени, получающие препарат Джакави®, должны тщательно наблюдаться, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций (см. Таблица 7).

Таблица 7. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции печени

Степень тяжести нарушения функции печени

Количество тромбоцитов

Рекомендуемая начальная доза

Пациенты с миелофиброзом: легкая, средняя или тяжелая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью)

Более 150 x 109

Коррекции дозы не требуется

100 х109/л — 150 x 109

10 мг 2 раза в день

50 — менее 100 x109

5 мг 1 раз в день

Менее 50 х 109

Приостановление применения

Пациенты с истинной полицитемией: легкая, средняя или тяжелая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью)

Любое

5 мг 2 раза в день

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Джакави® у пациентов в возрасте ≤ 18 лет не установлена.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Коррекции дозы препарата не требуется.

Побочные эффекты:

Нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000).

В клинических исследованиях тяжесть НЯ оценивалась согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений*

Миелофиброз

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто — опоясывающий герпес; нечасто — туберкулез.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия (в том числе 3 степени тяжести (> 80 — 65 г/л), 4 степени тяжести (< 65 г/л)), тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, подкожные кровоизлияния, синяки, включая ушибы, экхимозы, гематомы, в том числе периорбитальная гематома, повышенная склонность с синякам, петехии, пурпуру; часто — тромбоцитопения 4-й степени тяжести (< 25×109/л), 3-й степени тяжести (50-25 х 109/л), нейтропения 4-й степени тяжести (< 0,5 х 109/л), 3-й степени тяжести (< 1-0,5 х 109/л).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, вертиго, головная боль; часто — нарушение равновесия; нечасто — болезнь Меньера.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; часто — повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).

При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата.

После прекращении терапии препаратом Джакави® некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, артериальная гипотензия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) или полиорганная недостаточность.

Истинная полицитемия

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарнигнт, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, тромбоцитопения; часто тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50-25 х 109/л); нечасто — анемия 3 степени тяжести (> 80-65 г/л), 4 степени тяжести (< 65 г/л), тромбоцитопения 4-й степени тяжести (< 25 х 109/л).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), гипертриглицеридемия (1 степени тяжести); часто — увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, в том числе одышка при физической нагрузке; часто — кашель, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — абдоминальная боль, диарея; часто — запор, тошнота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; нечасто — повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы; часто — артралгия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — выраженное повышение артериального давления.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — усталость; часто — астения, отек, в том числе периферические отеки.

*- классификация степеней тяжести нежелательных явлений

1 — легкая степень

2 — средняя степень

3 — тяжелая степень

4 — крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: при развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение.

Гемодиализ неэффективен.

Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Взаимодействие:

Средства, которые могут изменить концентрацию руксолитиниба в плазме крови

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4 в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению периода полувыведения с 3,7 ч до 6,0 ч.

В случае применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

Необходимо осуществлять тщательное наблюдение пациента на предмет снижения количества форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев в течение 4 дней приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави® со слабыми или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение пациента и оценка количества форменных элементов крови.

Двойные умеренные ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: на основании результатов моделирования лекарственного взаимодействия ожидается увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 и 4,3 раза при одновременном применении с флуконазолом в дозах 200 мг и 400 мг соответственно. Дозу препарата следует уменьшить на 50% при одновременном применении с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Следует избегать одновременного применения руксолитиниба с флуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день.

Индукторы изофермента CYP3A4: в начале лечения одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не рекомендовано. Если эффективность терапии препаратом Джакави® снижается при одновременной терапии индукторами изофермента CYP3A4 необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави®.

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема однократной дозы уменьшалась на 71% и период полувыведения снижался с 3,3 ч до 1,7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Р-гликопротеин и другие белки-переносчики: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата Джакави® одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими белками-переносчиками.

Другие изученные лекарственные взаимодействия

Субстраты CYP3A4: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом (субстратом CYP3A4).

Пероральные контрацептивы: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, в связи с чем не ожидается снижения эффективности пероральных контрацептивов с данной комбинацией действующих веществ при одновременном применении с руксолитинибом.

Особые указания:

Снижение количества форменных элементов крови

Лечение препаратом Джакави® может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави® необходимо провести общий анализ крови.

Тромбоцитопения

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200×109/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии.

Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема препарата Джакави®. Количество тромбоцитов восстанавливалось до значений более 50 x 109/л в течение 14 дней. Тем не менее в некоторых случаях может потребоваться трансфузия концентратов тромбоцитов.

У пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (24,5%), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8%). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 5,54% пациентов с истинной полицитемией и у 11,6% пациентов с миелофиброзом.

Анемия

При развитии анемии может потребоваться переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы или прерывания лечения препаратом Джакави®. Примерно 50% пациентов с миелофиброзом, участвовавших в клинических исследованияхи получавших препарат Джакави®, и 37% пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитной массы. У пациентов, получавших препарат Джакави®, концентрация гемоглобина достигала максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии. В дальнейшем концентрация гемоглобина постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо от того, получали ли пациент гемотрансфузию во время терапии.

У пациентов с истинной полицитемией анемия отмечалась реже (46,8%), чем у пациентов с миелофиброзом (82,4%). Анемия 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 1,8% пациентов с истинной полицитемией и у 42,5% пациентов с миелофиброзом.

Нейтропения

У пациентов с миелофиброзом нейтропения 3 и 4 степени развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. В целом, нейтропения (абсолютно число нейтрофилов (АЧН) <0,5 х 109/л), в случае её развития, была обратима и корректировалась временной отменой приема препарата Джакави®.

У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 2 пациентов, при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4-й степени тяжести.

Кровотечения

Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших препарат Джакави®. 65,3% всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3% пациентов. Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести составляла 4,7%. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, желудочно-кишечных кровотечений — у 5,0% пациентов, кровотечений вследствие других причин (в том числе, носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) — у 13,3% пациентов, получавших препарат Джакави®.

Инфекции

Перед применением препарата Джакави® следует оценить наличие / риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. У пациентов, получавших препарат Джакави®, сообщалось о случаях развития туберкулеза. Следует помнить о возможности развития активной или латентной формы туберкулеза. Не следует начинать терапию препаратом до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Следует тщательно наблюдать пациентов, получающих препарат Джакави®, на предмет развития симптомов инфекции и, в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, получающих препарат Джакави®, отмечалось увеличение тигра ДНК вируса гепатита В как с, гак и без сопровождающего увеличения активности ACT и АЛТ. Неизвестно влияние препарата Джакави® на репликацию ДНК вируса гепатита В. Лечение и контроль состояния пациентов с хроническим вирусным гепатитом В следует проводить в соответствии с общепринятыми стандартами клинической практики.

Опоясывающий герпес

Перед применением препарата Джакави® врачу следует обучить пациентов своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Врач должен настороженно относиться к нейропсихиатрическим симптомам, позволяющим предположить развитие ПМЛ. При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить лечение препаратом.

Злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы

При применении препарата Джакави® сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований кожи, за исключением меланомы, в том числе базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы, а также карциномы из клеток Меркеля.

В большинстве случаев у таких пациентов в анамнезе проводилось продолжительное лечение препаратами гидроксимочевины или ранее были выявлены злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы, или предраковые поражения кожи. Причинно-следственная связь с применением руксолитиниба не была установлена. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожных покровов у пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи.

Синдром «отмены»

После прекращения терапии препаратом Джакави® симптомы миелофиброза (такие как усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Джакави® (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, 10 мг.

Упаковка:

По 14 таблеток в блистер ПВХ/ПХТФЭ/Ал.

По 1 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Новартис Фарма АГ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

  • Структурная формула

  • Русское название

  • Английское название

  • Латинское название

  • Химическое название

  • Брутто формула

  • Фармакологическая группа вещества Руксолитиниб

  • Нозологическая классификация

  • Код CAS

  • Фармакологическое действие

  • Характеристика

  • Фармакология

  • Применение вещества Руксолитиниб

  • Противопоказания

  • Ограничения к применению

  • Применение при беременности и кормлении грудью

  • Побочные действия вещества Руксолитиниб

  • Взаимодействие

  • Передозировка

  • Способ применения и дозы

  • Меры предосторожности

  • Особые указания

  • Источники информации

  • Торговые названия с действующим веществом Руксолитиниб

Структурная формула

Структурная формула Руксолитиниб

Русское название

Руксолитиниб

Английское название

Ruxolitinib

Латинское название

Ruxolitinibum (род. Ruxolitinibi)

Химическое название

(3R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]пропаннитрил

Брутто формула

C17H18N6

Фармакологическая группа вещества Руксолитиниб

Нозологическая классификация

Код CAS

941678-49-5

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие

противоопухолевое.

Характеристика

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы. Руксолитиниба фосфат — порошок от белого или почти белого до светло-розового цвета, растворяется в водных буферных растворах с рН от 1 до 8. Молекулярная масса 404,36.

Фармакология

Фармакодинамика

Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases — JAKs) — JAK1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и увеличением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.

Миелофиброз и истинная полицитемия — миелопролиферативные заболевания, связанные с дисрегуляцией сигнального пути JAK1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий уровень циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким как JAK2V617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция сигнального пути JAK, независимо от наличия мутации JAK2V617F. Активирующие мутации сигнального пути JAK2 (V617F или экзона 12) обнаруживаются у >95% пациентов с истинной полицитемией.

Руксолитиниб ингибирует цитокининдуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT3 через 2 ч после введения, которое возвращается к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, таких как ФНО-альфа, ИЛ-6 и С-реактивный белок, наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечается формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба. Аналогично у пациентов с истинной полицитемией наблюдается исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, снижавшееся после лечения руксолитинибом.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Механизм действия

Сигнальные пути JAK-STAT играют роль в регуляции развития, пролиферации и активации нескольких типов иммунных клеток, вовлеченных в патогенез развития острой реакции «трансплантат против хозяина». В модели острой реакции «трансплантат против хозяина» у мышей пероральное введение руксолитиниба было ассоциировано со снижением экспрессии воспалительных цитокинов в гомогенатах толстой кишки и снижением инфильтрации иммунных клеток в толстой кишке.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения интервала QT/QTc при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

RxList.com (2016 г.)

Исследование интервала QT. Влияние однократных доз руксолитиниба 25 и 200 мг на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо- и актив-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) перекрестном всестороннем исследовании с 4 периодами у 47 здоровых добровольцев. В исследовании с доказанной способностью обнаруживать малые эффекты верхняя граница одностороннего 95% ДИ для наибольшего плацебо-скорректированного корригированного интервала QTc с коррекцией по формуле Fridericia (QTcF) была ниже порогового значения 10 мс. Доза 200 мг достаточна для представления клинического сценария при высокой экспозиции.

Фармакокинетика

Абсорбция. Руксолитиниб относится к 1-му классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь с Tmах приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Сmах и AUC повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Сmах незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

RxList.com (2016 г.)

Абсорбция. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь с Tmах в пределах 1–2 ч.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Средняя Cmax руксолитиниба варьировала от 205 до 7100 нМ, а AUC — от 862 нМ·ч до 30700 нМ·ч в диапазоне однократных доз от 5 до 200 мг.

Распределение. Средний Vss составил около 75 л у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией. В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.

RxList.com (2016 г.)

Распределение. Средний Vss составил 72 л у пациентов с миелофиброзом (межиндивидуальная вариабельность — 29%) и 75 л у пациентов с истинной полицитемией (межиндивидуальная вариабельность — 23%).

Биотрансформация/метаболизм. Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющих 25 и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является сильным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

RxList.com (2016 г.)

Метаболизм. В in vitro исследованиях показано, что руксолитиниб метаболизируется посредством изофермента CYP3A4 и в меньшей степени — CYP2C9.

Элиминация. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба бóльшая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилась почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. T1/2 руксолитиниба составлял приблизительно 3 ч.

RxList.com (2016 г.)

Элиминация. T1/2 руксолитиниб + метаболиты — примерно 5,8 ч.

Линейность/нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Влияние возраста, пола или расы. Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность — 39%). У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность — 42%); не выявлено влияния пола, возраста или расы на клиренс при приеме ЛС внутрь.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Клиренс руксолитиниба (коэффициент вариации, %) у пациентов с острой реакцией «трансплантат против хозяина» составил 11,9 л/ч (43%).

Пациенты в возрасте ≤18 лет. Эффективность и безопасность руксолитиниба у пациентов младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции почек. AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Нарушение функции печени. AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно на 87, 28 и 65% по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью тяжести нарушения функции печени, определяемой по шкале Чайлд-Пью. Конечный T1/2 удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1–5 ч против 2,8 ч). У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Применение вещества Руксолитиниб

Миелофиброз. Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Полицитемия истинная. Лечение пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Миелофиброз. Лечение миелофиброза со средним или высоким риском, включая первичный миелофиброз, миелофиброз вследствие истинной полицитемии и миелофиброз после эссенциальной тромбоцитемии у взрослых.

Истинная полицитемия. Лечение истинной полицитемии у взрослых при резистентности или непереносимости гидроксимочевины.

Острая болезнь «трансплантат против хозяина». Лечение стероидорезистентной острой реакции «трансплантат против хозяина» у взрослых и детей старше 12 лет.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к руксолитинибу, беременность и период кормления грудью, возраст младше 18 лет.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нет.

Ограничения к применению

Следует соблюдать осторожность при применении руксолитиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов на гемодиализе, пациентов с печеночной недостаточностью, пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в стадии обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией. Следует соблюдать осторожность при применении руксолитиниба одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Применение при беременности и кормлении грудью

Руксолитиниб противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.

Пациенткам фертильного возраста во время терапии руксолитинибом рекомендовано использовать методы контрацепции. В случае наступления беременности во время терапии руксолитинибом необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждой пациентки, с учетом новейших известных данных об эмбриотоксичности руксолитиниба.

RxList.com (2016 г.)

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые исследования руксолитиниба у беременных женщин не проводились. В исследованиях эмбриофетальной токсичности применение руксолитиниба приводило к увеличению поздней резорбции и снижению веса плода при токсичных для материнского организма дозах. Руксолитиниб следует использовать во время беременности только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли руксолитиниб в молоко женщин. Руксолитиниб и/или его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс в концентрациях, в 13 раз превышающих плазменные в организме самок. Поскольку многие ЛС могут выделяться с грудным молоком и из-за потенциальной возможности тяжелых побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от руксолитиниба, принимая во внимание значение ЛС для матери.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Беременность

Резюме рисков. Когда беременным крысам и крольчихам вводили руксолитиниб в период органогенеза, неблагоприятные исходы для развития возникали при дозах, связанных с материнской токсичностью.

Нет исследований с использованием руксолитиниба у беременных женщин для информирования о рисках, связанных с его приемом.

Предполагаемый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. Неблагоприятные исходы беременности возникают независимо от состояния здоровья матери и приема ЛС. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов в общей популяции в США составляет от 2 до 4%, а выкидыша — от 15 до 20% при клинически установленных беременностях.

Грудное вскармливание

Резюме рисков. Нет данных относительно присутствия руксолитиниба в грудном молоке, воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или воздействия на выработку молока. Поскольку многие ЛС присутствуют в материнском молоке и из-за возможности развития тромбоцитопении и анемии, показанной для руксолитиниба в исследованиях у людей, необходимо прекратить грудное вскармливание во время лечения руксолитинибом и в течение 2 нед после последней дозы.

Побочные действия вещества Руксолитиниб

Нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении руксолитиниба в ходе клинических исследований

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

В клинических исследованиях тяжесть НЯ оценивалась согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений:

1 — легкая степень.

2 — средняя степень.

3 — тяжелая степень.

4 — крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень.

Миелофиброз

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто — опоясывающий герпес; нечасто — туберкулез.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия (в т.ч. 3-й степени тяжести (>80–65 г/л), 4-й степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, подкожные кровоизлияния, синяки, включая ушибы, экхимозы, гематомы, в т.ч. периорбитальная гематома, повышенная склонность к синякам, петехии, пурпура; часто — тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25·109/л), 3-й степени тяжести (50–25·109/л), нейтропения 4-й степени тяжести (<0,5·109/л), 3-й степени тяжести (<1–0,5·109/л).

Со стороны обмена веществ и питания:очень часто — гиперхолестеринемия (1-й, 2-й степени тяжести), увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, вертиго, головная боль; часто — нарушение равновесия; нечасто — болезнь Меньера.

Со стороны ЖКТ: часто — метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; часто — повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5–20 раз выше нормы).

При применении руксолитиниба было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение руксолитиниба.

После прекращения терапии руксолитинибом некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, артериальная гипотензия, ДВС-синдром или полиорганная недостаточность.

Истинная полицитемия

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, тромбоцитопения; часто — тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50–25·109/л); нечасто — анемия 3-й степени тяжести (>80–65 г/л), 4-й степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25·109/л).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия (1-й, 2-й степени тяжести), гипертриглицеридемия (1-й степени тяжести); часто — увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, в т.ч. одышка при физической нагрузке; часто — кашель, носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: очень часто — абдоминальная боль, диарея; часто — запор, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; нечасто — повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5–20 раз выше нормы).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы; часто — артралгия.

Со стороны сосудов: часто — выраженное повышение АД.

Общие расстройства и нарушения в месте ведения: очень часто — усталость; часто — астения, отек, в т.ч. периферические отеки.

Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

RxList.com (2016 г.)

Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, частота встречаемости побочных действий в клинических исследованиях ЛС не может быть непосредственно сравнена с количественной оценкой неблагоприятных эффектов, наблюдавшихся в других клинических испытаниях, и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.

Опыт клинических испытаний при миелофиброзе

Безопасность руксолитиниба оценивалась у 617 пациентов в 6 клинических исследованиях с медианой продолжительности наблюдения 10,9 мес, включая 301 пациента с миелофиброзом в 2 исследованиях фазы 3.

В этих 2 исследованиях фазы 3 медиана продолжительности экспозиции руксолитиниба была 9,5 мес (диапазон от 0,5 до 17 мес), 89% пациентов получали руксолитиниб в течение более 6 мес и 25% — в течение более 12 мес. 111 пациентов начали лечение с 15 мг руксолитиниба 2 раза в день и 190 пациентов — с 20 мг 2 раза в день. Из пациентов, начавших прием ЛС с 15 мг 2 раза в день (количество тромбоцитов до лечения от 100 до 200·109/л) и 20 мг 2 раза в день (количество тромбоцитов до лечения более 200·109/л), 65 и 25% пациентов соответственно потребовалось снижение дозы ниже стартовой в течение первых 8 нед терапии.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 155 пациентов, получавших руксолитиниб, наиболее частыми побочными реакциями были тромбоцитопения и анемия. Развитие тромбоцитопении, анемии и нейтропении носило дозозависимый характер. Тремя наиболее частыми негематологическими побочными реакциями были подкожные гематомы, головокружение и головная боль.

Прекращение лечения в результате развития нежелательных явлений, независимо от причины, было зафиксировано у 11% пациентов, получавших руксолитиниб, и 11% пациентов, получавших плацебо.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в период рандомизации наиболее распространенными побочными реакциями всех степеней тяжести в соответствии с критериями Национального института рака (CTCAE1) или 3–4-й степени (приведены в скобках, через /), возникавшими у пациентов с миелофиброзом, которые получали руксолитиниб (n=155), в сравнении с плацебо (n=151) были следующие (в процентах).

Синяки2 — 23 (<1/0) и 15 (0/0).

Головокружение3 — 18 (<1/0) и 7 (0/0).

Головная боль — 15 (0/0) и 5 (0/0).

Инфекции мочевыводящих путей4 — 9 (0/0) и 5 (<1/<1).

Увеличение массы тела5 — 7 (<1/0) и 1 (<1/0).

Метеоризм — 5 (0/0) и <1 (0/0).

Herpes Zoster6 — 2 (0/0) и <1 (0/0).

1 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений CTCAE, версия 3.0.

2 Включает ушиб, экхимоз, гематому, в т.ч. в месте инъекции, периорбитальную гематому, повышенную склонность к синякам, петехии, пурпуру.

3 Включает головокружение, постуральное головокружение, вертиго, нарушение равновесия, болезнь Меньера, лабиринтит.

4 Включает инфекции мочевыводящих путей, цистит, уросепсис, бактериальные инфекции мочевыводящих путей, инфекции почек, пиурию, выявление бактерий в моче, наличие нитритов в моче.

5 В т.ч. аномальное.

6 Включает Herpes Zoster и постгерпетическую невралгию.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Анемия. В 2 клинических исследованиях фазы 3 медиана времени до начала развития первого НЯ 2-й степени или выше (в соответствии с CTCAE) — анемии — составила примерно 6 нед. У одного пациента (<1%) лечение было прекращено из-за развития анемии. У пациентов, получавших руксолитиниб, уровень Hb снижался до значений, примерно на 1,5–2 г/дл ниже исходного уровня, после 8–12 нед терапии, а затем постепенно повышался и сохранялся на уровне, который был приблизительно на 1 г/дл ниже исходного. Эта картина наблюдалась у больных независимо от того, проводили ли им трансфузию во время терапии или нет.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 60% пациентов, принимавших руксолитиниб, и 38% пациентов из группы плацебо было проведено переливание эритроцитарной массы в период рандомизации. Среди пациентов, которым проводили трансфузию, медиана количества переливаний в месяц составила 1,2 у больных, получавших руксолитиниб, и 1,7 у больных, получавших плацебо.

Тромбоцитопения. В двух клинических исследованиях фазы 3 у пациентов, у которых развилась тромбоцитопения 3-й или 4-й степени, медиана времени до ее развития была примерно 8 нед. Тромбоцитопения была обычно обратимой при снижении дозы или временном прерывании приема руксолитиниба. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов выше 50·109/л составила 14 дней. Трансфузия тромбоцитов была проведена у 5% пациентов, получавших руксолитиниб, и у 4% пациентов, находившихся на контрольном режиме. Прекращение лечения из-за развития тромбоцитопении было отмечено в <1% случаев у пациентов, получавших руксолитиниб, и у <1% пациентов, находившихся на контрольном режиме. У пациентов с количеством тромбоцитов от 100·109/л до 200·109/л до начала лечения руксолитинибом была более высокая частота тромбоцитопении 3-й или 4-й степени по сравнению с пациентами, у которых количество тромбоцитов было больше чем 200·109/л (17 против 7%).

Нейтропения. В 2 клинических исследованиях фазы 3 у 1% больных был временно прекращен прием или снижена доза руксолитиниба из-за развития нейтропении.

Ниже представлены отклонения гематологических лабораторных показателей, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемом исследовании1 и отмеченные при гематологических неблагоприятных реакциях всех степеней тяжести по классификации CTCAE2 3-й и 4-й степени (приведены в скобках, через /) у пациентов с миелофиброзом, которые получали руксолитиниб (n=155), в сравнении с плацебо (n=151) (в процентах).

Тромбоцитопения — 70 (9/4) и 31 (1/0).

Анемия — 96 (34/11) и 87 (16/3).

Нейтропения — 19 (5/2) и 4 (<1/1).

1 Представленные величины являются наибольшими отклонениями, независимо от исходного уровня.

2 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений CTCAE, версия 3.0.

Дополнительные данные плацебо-контролируемого исследования

У 25% пациентов, получавших руксолитиниб, и 7% пациентов, получавших плацебо, отмечались отклонения АЛТ степени 1 (вновь развившиеся или ухудшение показателей). Повышение АЛТ 2-й степени и больше при приеме руксолитиниба составляло 2%, 3-й и 4-й степени  — 1%.

У 17% пациентов, получавших руксолитиниб, и 6% больных, получавших плацебо, отмечались отклонения АСТ (вновь развившиеся или ухудшение показателей). Увеличение АСТ 2-й степени при приеме руксолитиниба было <1%, 3-й или 4-й степени  — не отмечалось.

У 17% пациентов, получавших руксолитиниб, и <1% пациентов, получавших плацебо, отмечались отклонения уровня Хс (вновь развившиеся или ухудшение показателей). Повышение Хс 2-й степени при приеме руксолитиниба было <1%, 3-й или 4-й степени  — не отмечалось.

Опыт клинических исследований при истинной полицитемии

В рандомизированном открытом актив-контролируемом исследовании 110 пациентов с истинной полицитемией, при резистентности или непереносимости гидроксимочевины, получали руксолитиниб, и 111 пациентов получали наилучшую доступную терапию. Наиболее частой побочной лекарственной реакцией была анемия.

Прекращение приема ЛС из-за развития неблагоприятных событий, независимо от причины, наблюдалось у 4% пациентов, получавших руксолитиниб.

В открытом актив-контролируемом исследовании сроком до 32 нед в период рандомизации у пациентов с истинной полицитемией были отмечены следующие, связанные с лечением, неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 6% пациентов, принимавших руксолитиниб (n=110), всех степеней тяжести в соответствии с критериями CTCAE1 или 3-й и 4-й степени (приведены в скобках, через /) в сравнении с наилучшей имеющейся терапией (n=111) (в процентах).

Головная боль — 16 (<1) и 19 (<1).

Боль в животе2 — 15 (<1) и 15 (<1).

Диарея — 15 (0) и 7 (<1).

Головокружение3 — 15 (0) и 13 (0).

Усталость — 15 (0) и 15 (3).

Зуд — 14 (<1) и 23 (4).

Диспноэ4 — 13 (3) и 4 (0).

Мышечные спазмы — 12 (<1) и 5 (0).

Назофарингит — 9 (0) и 8 (0).

Запор — 8 (0) и 3 (0).

Кашель — 8 (0) и 5 (0).

Эдема5 — 8 (0) и 7 (0).

Артралгия — 7 (0) и 6 (<1).

Астения — 7 (0) и 11 (2).

Носовое кровотечение — 6 (0) и 3 (0).

Herpes Zoster6 — 6 (<1) и 0 (0).

Тошнота — 6 (0) и 4 (0).

1 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений CTCAE, версия 3.0.

2 Включает боль в нижней и верхней части живота.

3 Включает головокружение и вертиго.

4 Включает одышку и одышку при физической нагрузке.

5 Включает отеки, в т.ч. периферические.

6 Включает Herpes Zoster и постгерпетическую невралгию.

Другие клинически важные, возникавшие в связи с лечением, НЯ, наблюдавшиеся менее чем у 6% пациентов, получавших руксолитиниб: увеличение массы тела, гипертензия, инфекции мочевыводящих путей.

Далее представлены отклонения отдельных важных лабораторных показателей, зафиксированные в открытом актив-контролируемом исследовании до 32 нед в период рандомизации1 у пациентов с истинной полицитемией, получавших руксолитиниб (n=110), всех степеней тяжести в соответствии с критериями CTCAE2 или 3-й и 4-й степени (приведены в скобках, через /) в сравнении с наилучшей имеющийся терапией (n=111) (в процентах).

Гематология. Анемия — 72 (<1/<1) и 58 (0/0).

Тромбоцитопения — 27 (5/<1) и 24 (3/<1).

Нейтропения — 3 (0/<1) и 10 (<1/0).

Биохимия. Гиперхолестеринемия — 35 (0/0) и 8 (0/0).

Повышение — АЛТ 25 (<1/0) и 16 (0/0).

Повышение АСТ — 23 (0/0) и 23 (<1/0).

Гипертриглицеридемия — 15 (0/0) и 13 (0/0).

1 Представленные величины являются наибольшими отклонениями, независимо от исходного уровня.

2 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений CTCAE, версия 3.0.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».

Тромбоцитопения, анемия и нейтропения (см. «Меры предосторожности»);

— риск инфекции (см. «Меры предосторожности»);

— симптомы обострения после приостановки или прекращения лечения руксолитинибом (см. «Меры предосторожности»);

— немеланомный рак кожи (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний при острой болезни «трансплантат против хозяина»

В открытом исследовании с участием одной группы 71 взрослый пациент (в возрасте 18–73 лет) принимал руксолитиниб для лечения острой болезни «трансплантат против хозяина» вместе со стероидами с или без других иммунодепрессантов. Медиана продолжительности лечения руксолитинибом составила 46 дней (диапазон 4–382 дня).

Фатальных побочных реакций при приеме руксолитиниба не было. Побочная реакция, приведшая к прекращению лечения, возникла у 31% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения, была инфекция (10%). В таблице 1 представлены побочные реакции, кроме лабораторных отклонений.

Таблица 1

Острое заболевание «трансплантат против хозяина»: негематологические побочные реакции, возникавшие у ≥15% пациентов в открытом однокогортном исследовании

Побочные реакции1  Руксолитиниб (n=71)
Все степени2, % Степень 3–4, %
Инфекции 55 41
Отек 51 13
Кровотечение 49 20
Усталость 37 14
Бактериальные инфекции 32 28
Одышка 32 7
Вирусные инфекции 31 14
Тромбоз 25 11
Диарея 24 7
Сыпь 23 3
Головная боль 21 4
Гипертензия 20 13

1 Отдельные лабораторные отклонения перечислены в Таблице 2 ниже.

2 Общие терминологические критерии нежелательных явлений CTCAE, версия 4.03.

Отдельные лабораторные отклонения во время лечения руксолитинибом показаны в Таблице 2.

Таблица 2

Острое заболевание «трансплантат против хозяина»: отдельные лабораторные отклонения, ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем в открытом однокогортном исследовании

Лабораторный параметр Руксолитиниб (n=71)
Худшая оценка в период лечения
Все степени1, % Степень 3–4, %
 Гематология
Анемия 75 45
Тромбоцитопения 75 61
Нейтропения 58 40
 Биохимия
Повышение АЛТ 48 8
Повышение АСТ 48 6
Гипертриглицеридемия 11 1

1 Общие терминологические критерии нежелательных явлений CTCAE, версия 4.03.

Взаимодействие

Средства, которые могут изменить концентрацию руксолитиниба в плазме крови

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. У здоровых добровольцев прием кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению T1/2 с 3,7 до 6 ч.

В случае применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

За пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет снижения количества форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.

RxList.com (2016 г.)

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. В испытании у 16 здоровых добровольцев, которые принимали однократную дозу руксолитиниба 10 мг в 1-й день, а также ту же дозу руксолитиниба в 5-й день совместно с кетоконазолом (сильным ингибитором изофермента CYP3A4) 200 мг 2 раза в день со 2-го по 5-й день, кетоконазол повышал Cmax руксолитиниба на 33%, AUC — на 91% и удлинял T1/2 руксолитиниба с 3,7 до 6 ч.

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев в течение 4 дней приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба.

RxList.com (2016 г.)

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. В испытании у 15 здоровых добровольцев, которые принимали однократную дозу руксолитиниба 10 мг в 1-й день, а также ту же дозу руксолитиниба в 5-й день совместно с эритромицином (умеренным ингибитором изофермента CYP3A4) 500 мг 2 раза в день со 2-го по 5-й день, эритромицин приводил к повышению Cmax руксолитиниба на 8% и AUC — на 27%.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении руксолитиниба со слабыми или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицин). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение за пациентами и оценка количества форменных элементов крови.

Двойные умеренные ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. На основании результатов моделирования лекарственного взаимодействия, ожидается увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 и 4,3 раза при одновременном применении с флуконазолом в дозах 200 и 400 мг соответственно. Дозу руксолитиниба следует уменьшить на 50% при одновременном применении с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Следует избегать одновременного применения руксолитиниба с флуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день.

RxList.com (2016 г.)

Флуконазол. Результаты моделирования с использованием физиологической модели фармакокинетики свидетельствуют о том, что флуконазол (двойной ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) повышает AUC руксолитиниба в равновесном состоянии приблизительно от 100 до 300% при одновременном применении 10 мг руксолитиниба 2 раза в день с флуконазолом в дозах от 100 до 400 мг 1 раз в день соответственно.

Индукторы изофермента CYP3A4. В начале лечения одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не рекомендована. Если эффективность терапии руксолитинибом снижается при одновременной терапии индукторами изофермента CYP3A4, необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы руксолитиниба.

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин (сильный индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема однократной дозы уменьшалась на 71%, и T1/2 снижался с 3,3 до 1,7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

RxList.com (2016 г.)

Индукторы изофермента CYP3A4. В исследовании у 12 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу руксолитиниба 50 мг в 1-й день, а также однократную дозу руксолитиниба 50 мг на 13-й день совместно с рифампицином (сильным индуктором изофермента CYP3A4) в дозе 600 мг с 3-го по 13-й день рифампицин снижал Cmax и AUC руксолитиниба на 32 и 61% соответственно. Кроме того, относительная экспозиция активных метаболитов руксолитиниба повышалась на 100%.

Коррекция дозы не рекомендована. Однако необходим периодический мониторинг пациентов и коррекция дозы руксолитиниба на основании данных безопасности и эффективности.

Р-gp и другие белки-переносчики. Не рекомендуется коррекция дозы при применении руксолитиниба одновременно с ЛС, взаимодействующими с Р-gp и другими белками-переносчиками.

Другие изученные лекарственные взаимодействия

Субстраты CYP3A4. Исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом (субстрат изофермента CYP3A4).

Пероральные контрацептивы. Исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, в связи с чем не ожидается снижение эффективности пероральных контрацептивов с данной комбинацией действующих веществ при одновременном применении с руксолитинибом.

RxList.com (2016 г.)

In vitro исследования. In vitro руксолитиниб и его метаболит M18 не ингибируют CYP1A2, CYP2C8, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4. Руксолитиниб не является индуктором CYP1A2, CYP3A4 или CYP2B6 в клинически значимых концентрациях.

In vitro руксолитиниб и его метаболит M18 не ингибируют транспортные системы Р-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 и OAT3 в клинически значимых концентрациях. Руксолитиниб не является субстратом для Р-gp-переносчика.

Передозировка

Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: при развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой руксолитиниба, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение.

Гемодиализ неэффективен.

Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Способ применения и дозы

Внутрь. Рекомендуемая начальная доза руксолитиниба при лечении пациентов с миелофиброзом — 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100–200·109/л и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов >200·109/л.

Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50–100·109/л — 5 мг 2 раза в день с последующей коррекцией дозы, которую проводят с осторожностью.

Рекомендуемая начальная доза руксолитиниба при лечении пациентов с истинной полицитемией — 10 мг 2 раза в день.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Внутрь. Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от показаний, гематологических показателей, функции печени, эффективности лечения.

Меры предосторожности

Снижение количества форменных элементов крови

Лечение руксолитинибом может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения руксолитинибом необходимо провести общий анализ крови.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Тромбоцитопения, анемия и нейтропения

Необходимо провести полный анализ крови перед лечением и проводить мониторинг крови каждые 2–4 нед до стабилизации доз, а затем в соответствии с клиническими показаниями.

Тромбоцитопения. У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200·109/л) в начале терапии приблизительно в 2 раза возрастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести развивалась приблизительно к 8-й нед терапии. Тромбоцитопения в целом обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема руксолитиниба. Количество тромбоцитов восстанавливалось до значений более 50·109/л в течение 14 дней. Тем не менее в некоторых случаях может потребоваться трансфузия концентратов тромбоцитов.

У пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (24,5%), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8%). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 5,54% пациентов с истинной полицитемией и у 11,6% пациентов с миелофиброзом.

Анемия. При развитии анемии может потребоваться переливание эритроцитарной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы или прерывания лечения руксолитинибом. Примерно 50% пациентов с миелофиброзом, участвовавших в клинических исследованиях и получавших руксолитиниб, и 37% пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитарной массы. У пациентов, получавших руксолитиниб, концентрация Hb достигала максимально низкого уровня (на 15–20 г/л ниже исходного показателя) на 8–12-й нед терапии. В дальнейшем концентрация Hb постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо от того, получал ли пациент гемотрансфузию во время терапии.

У пациентов с истинной полицитемией анемия отмечалась реже (46,8%), чем у пациентов с миелофиброзом (82,4%). Анемия 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 1,8% пациентов с истинной полицитемией и у 42,5% пациентов с миелофиброзом.

Нейтропения. У пациентов с миелофиброзом нейтропения 3-й и 4-й степени развивалась приблизительно к 12-й нед терапии. В целом нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0,5·109/л), в случае ее развития, была обратима и корректировалась временной отменой приема руксолитиниба. У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 2 пациентов, при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4-й степени тяжести.

Кровотечения. Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших руксолитиниб. 65,3% всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3% пациентов. Частота развития кровотечений 3-й и 4-й степени тяжести составляла 4,7%. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, желудочно-кишечных кровотечений — у 5% пациентов, кровотечений вследствие других причин (в т.ч. носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) — у 13,3% пациентов, получавших руксолитиниб.

Инфекции. Перед применением руксолитиниба следует оценить наличие/риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. У пациентов, получавших руксолитиниб, сообщалось о случаях развития туберкулеза. Следует помнить о возможности развития активной или латентной формы туберкулеза. Не следует начинать терапию руксолитинибом до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Следует тщательно наблюдать пациентов, получающих руксолитиниб, на предмет развития симптомов инфекции и в случае необходимости незамедлительно начинать соответствующее лечение.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Риск развития инфекции

Наблюдались тяжелые бактериальные, микобактериальные, грибковые и вирусные инфекции.

Туберкулез. Перед началом приема руксолитиниба пациенты должны быть обследованы на предмет наличия факторов риска туберкулеза, а пациенты с повышенным риском должны быть проверены на латентную инфекцию. Факторы риска включают, помимо прочего, предыдущее проживание или поездки в страны с высокой распространенностью туберкулеза, тесный контакт с человеком с активным туберкулезом, а также наличие активного или латентного туберкулеза в анамнезе, при невозможности подтвердить адекватный курс лечения.

Для пациентов с признаками активного или латентного туберкулеза необходимо проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза, прежде чем начинать прием руксолитиниба. Решение о продолжении лечения руксолитинибом во время лечения активного туберкулеза должно основываться на оценке общего риска и пользы.

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, получающих руксолитиниб, отмечалось увеличение титра ДНК вируса гепатита В как с, так и без сопровождающего увеличения активности ACT и АЛТ. Неизвестно влияние руксолитиниба на репликацию ДНК вируса гепатита В. Лечение и контроль состояния пациентов с хроническим вирусным гепатитом В следует проводить в соответствии с общепринятыми стандартами клинической практики.

Опоясывающий герпес. Перед применением руксолитиниба врачу следует обучить пациента своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. При применении руксолитиниба было получено сообщение о случае развития ПМЛ. При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение руксолитиниба.

Злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы. При применении руксолитиниба сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований кожи, за исключением меланомы, в т.ч. базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы, а также карциномы из клеток Меркеля. В большинстве случаев у таких пациентов в анамнезе проводилось продолжительное лечение препаратами гидроксимочевины или ранее были выявлены злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы, или предраковые поражения кожи. Причинно-следственная связь с применением руксолитиниба не была установлена. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожных покровов у пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи.

Синдром отмены. После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза (такие как усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

RxList.com (2016 г.)

Симптомы обострения миелофиброза после приостановки или прекращения лечения руксолитинибом. После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза обычно возвращаются к исходным в течение примерно 1 нед. У некоторых пациентов были случаи одной или более из следующих неблагоприятных реакций после прекращения приема руксолитиниба: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, гипотензия, ДВС или полиорганная недостаточность. Если один или более из этих симптомов отмечаются после прекращения лечения или во время снижения дозы руксолитиниба, необходимо оценить и лечить интеркуррентные заболевания и рассмотреть возможность возобновления приема или увеличение дозы руксолитиниба. Следует проинструктировать пациентов о том, чтобы не прерывать и не прекращать терапию руксолитинибом без консультации с врачом. При прекращении или прерывании терапии руксолитинибом по иным, нежели тромбоцитопения или нейтропения, причинам предпочтительнее снизить дозу постепенно, нежели резко прекратить лечение.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Повышение уровня липидов. Лечение руксолитинибом было ассоциировано с повышением липидных параметров, включая общий Хс, Хс ЛПНП и триглицериды. Влияние этого повышения липидных параметров на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не было определено у пациентов, получавших руксолитиниб. Следует оценить липидные параметры примерно через 8–12 нед после начала терапии руксолитинибом. Необходим мониторинг и лечение в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с миелофиброзом и нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Рекомендуемая начальная доза при лечении пациентов с истинной полицитемией и нарушением функции почек тяжелой степени составляет 5 мг 2 раза в день внутрь.

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, получающие руксолитиниб, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза ЛС должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов с миелофиброзом лечение следует начинать с приема однократной дозы 15 или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующими однократными дозами после каждой процедуры гемодиализа при тщательной оценке соотношения польза/риск.

У пациентов с истинной полицитемией и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе лечение следует начинать с приема однократной дозы 10 мг после процедуры гемодиализа только в день ее проведения при тщательном контроле состояния и оценке соотношения польза/риск.

RxList.com (2016 г.)

Почечная недостаточность. Безопасность и фармакокинетика однократной дозы руксолитиниба (25 мг) были оценены в исследовании у здоровых добровольцев (Cl креатинина 72–164 мл/мин (n=8) и людей с легкой (Cl креатинина 53–83 мл/мин (n=8), умеренной (Cl креатинина 38–57 мл/мин (n=8), тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–51 мл/мин (n=8), а также у 8 дополнительных субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Фармакокинетика руксолитиниба была схожей при различной степени почечной недостаточности и нормальной функции почек. Однако значения AUC метаболитов руксолитиниба в плазме увеличивались при увеличении степени тяжести почечной недостаточности. Это было наиболее заметно у людей с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Изменение фармакодинамического показателя, ингибирование рSTAT3 согласуется с соответствующим увеличением экспозиции метаболита. Руксолитиниб не удаляется с помощью диализа; однако удаление некоторых активных метаболитов путем диализа не может быть исключено.

При приеме руксолитиниба пациентами с умеренной (Cl креатинина 30–59 мл/мин) или тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–29 мл/мин) с количеством тромбоцитов от 100·109/л и 150·109/л и пациентами с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе, рекомендуется снижение дозы.

RxList.com (обновление 2021 г.)

После перорального приема руксолитиниба в однократной дозе 25 мг общая AUC руксолитиниба и его активных метаболитов увеличилась в 1,3; 1,5 и 1,9 раза у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно, по сравнению с таковой у людей с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин). Кроме того, общая AUC руксолитиниба и его активных метаболитов увеличилась в 1,6 раза у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после диализа, по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин).

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациенты с диагностированным нарушением функции печени тяжелой степени, получающие руксолитиниб, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза ЛС должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

RxList.com (2016 г.)

Печеночная недостаточность. Безопасность и фармакокинетика однократной дозы руксолитиниба (25 мг) были оценены в исследовании у здоровых добровольцев (n=8) и у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью (n=8), умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью (n=8) или тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью (n=8). Среднее значение AUC руксолитиниба было увеличено на 87, 28 и 65% соответственно у пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Терминальный T1/2 был пролонгирован у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1–5 ч против 2,8 ч). Изменение фармакодинамического показателя, ингибирование STAT3 согласуется с соответствующим увеличением в экспозиции руксолитиниба, за исключением группы с тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, где фармакодинамическая активность у некоторых людей была более продолжительной, чем ожидалось на основе плазменных концентраций руксолитиниба.

При приеме руксолитиниба пациентами с любой степенью печеночной недостаточности и с количеством тромбоцитов между 100·109/л и 150·109/л рекомендуется снижение дозы.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Печеночная недостаточность. После перорального приема руксолитиниба в однократной дозе 25 мг AUC руксолитиниба увеличивалась у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью в 1,9; 1,3 и 1,7 раза соответственно по сравнению с таковой у людей с нормальной функцией печени.

Не наблюдалось клинически значимого эффекта фармакокинетики руксолитиниба в отношении нарушения функции печени (общий билирубин >ВГН и любое значение АЛТ) у пациентов с острой реакцией «трансплантат против хозяина».

Пациенты в возрасте ≤18 лет. Безопасность и эффективность руксолитиниба у пациентов в возрасте ≤18 лет не установлена.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность руксолитиниба для лечения миелофиброза или истинной полицитемии у педиатрических пациентов не установлены.

Безопасность и эффективность руксолитиниба для лечения стероидорезистентной острой реакции «трансплантат против хозяина» были установлены для лечения детей 12 лет и старше. Применение руксолитиниба у педиатрических пациентов со стероидорезистентной острой реакцией «трансплантат против хозяина» подтверждается данными адекватного и хорошо контролируемого исследования руксолитиниба у взрослых, а также дополнительными данными по фармакокинетике и безопасности у педиатрических пациентов.

Руксолитиниб был оценен в несравнительном исследовании с увеличением дозы (NCT01164163) у 27 педиатрических пациентов с рецидивирующими или рефрактерными сóлидными опухолями (когорта A) и у 20 пациентов с лейкемиями или миелопролиферативными новообразованиями (когорта B). Средний возраст пациентов составлял 14 лет (от 2 до 21 года), включая 18 детей (от 2 до <12 лет) и 14 подростков (от 12 до <17 лет). Тестируемые уровни доз составляли 15, 21, 29, 39 или 50 мг/м2 2 раза в день в 28-дневных циклах с участием до 6 пациентов в группе каждой дозы.

В целом 38 (81%) пациентов получали не более одного цикла руксолитиниба, в то время как 3, 1, 2 и 3 пациента получали 2, 3, 4 и 5 или более циклов соответственно. Определенная протоколом максимальная переносимая доза не наблюдалась, но, поскольку несколько пациентов лечились в течение нескольких циклов, переносимость при продолжении применения не оценивалась должным образом, чтобы установить рекомендуемую дозу в фазе 2 выше, чем рекомендуемая доза для взрослых. Профиль безопасности у детей был аналогичен профилю безопасности у взрослых.

Данные о токсичности у неполовозрелых животных. Введение руксолитиниба молодым крысам оказывало влияние на рост и показатели костей. При введении в дозах от 1,5 до 75 мг/кг/сут, начиная с 7-го дня постнатального развития (эквивалент новорожденного человека) возникали признаки переломов при дозах ≥30 мг/кг/сут, влияние на массу тела и другие показатели костной ткани (например, содержание минералов в костях, периферическая количественная КТ и рентгеновский анализ) наблюдалось при дозах ≥5 мг/кг/сут. При введении в дозах от 5 до 60 мг/кг/сут, начиная с 21-го дня послеродового периода (эквивалент 2–3-летнего возраста человека), влияние на массу тела и кости наблюдалось при дозах ≥15 мг/кг/сут и считалось неблагоприятным при дозе 60 мг/кг/сут. Влияние на самцов было более сильным, чем на самок во всех возрастных группах, и эффекты, как правило, были более серьезными, когда введение было начато в ранний постнатальный период. Эти результаты наблюдались при экспозициях, которые составляют не менее 27% от клинической экспозиции при максимальной рекомендуемой дозе 25 мг 2 раза в день.

Пациенты в возрасте ≥65 лет. Коррекция дозы ЛС не требуется.

RxList.com (2016 г.)

Применение в гериатрии. Из общего числа пациентов с миелофиброзом в клинических исследованиях руксолитиниба 51,9% были в возрасте 65 лет и старше. Не обнаружено различий в безопасности и эффективности руксолитиниба между пациентами этого возраста и более молодыми пациентами.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Применение в гериатрии. Клинические исследования руксолитиниба у пациентов с острой реакцией «трансплантат против хозяина» не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые взрослые.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Исследования влияния руксолитиниба на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема руксолитиниба (головокружение), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Особые указания

Источники информации

www.grls.rosminzdrav.ru, 2015, www.rxlist.com, 2016, www.rxlist.com, 2021.

Торговые названия с действующим веществом Руксолитиниб

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Фармакологическое действие

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases — JAKs) — JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз — миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAIC1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2 V 617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT 3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT 3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, ИЛ-6 и C-реактивный белок, наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Фармакокинетика

Руксолитиниб относится к I классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System), с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым распадом. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения Cmax приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Cmax и общая экспозиция (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жира наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Cmax незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Кажущийся Cssmax составлял 53-65 л у пациентов с миелофиброзом. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro(в основном, с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющие 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Средний T1/2 руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением тяжести почечной недостаточности достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Средняя AUC руксолитиниба увеличивалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87%, 28% и 65% соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью печеночной недостаточности, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный T1/2 увеличен у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4.1-5.0 ч против 2.8 ч). У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Показания активного вещества
РУКСОЛИТИНИБ

Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившимся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Режим дозирования

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза — 15 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200×109/л; и 20 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов >200×109/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100×109/л составляет 5 мг 2 раза/сут с последующим титрованием дозы.

Дозу руксолитиниба подбирают индивидуально с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения.

Максимальная доза — 25 мг 2 раза/сут.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, пациентам, одновременно получающим сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) требуется коррекция режима дозирования.

Побочное действие

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, часто инфекция, вызванная Herpes zoster.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия (в т.ч. 3 степени тяжести (>80-65 г/л), тромбоцитопения (1, 2 степени тяжести), нейтропения (1, 2 степени тяжести); часто анемия 4 степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4 (<25×109/л) и 3 (50-25×109/л) степени тяжести), нейтропения 4 (<0.5×109/л) и 3 (<1-0.5×109/л) степени тяжести.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия (3,4 степени), часто — повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто — метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1, 2 степени), часто — повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — подкожные кровоизлияния.

Противопоказания к применению

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к руксолитинибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности во время терапии необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом известных данных об эмбриотоксичности руксолитиниба.

Особые указания

С осторожностью следует применять руксолитиниб у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в фазе обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, одновременно с сильными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

До начала лечения руксолитинибом следует провести общий анализ крови.

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200×109/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема руксолитиниба. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.

При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитарной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы руксолитиниба.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0.5×109/л) в случае ее развития, в целом, обратима и корректируется временной отменой приема руксолитиниба.

Перед началом терапии руксолитинибом следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Терапию не следует начинать до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими терапию руксолитинибом на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза (такие как, усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния руксолитиниба на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов руксолитиниба (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Лекарственное взаимодействие

У здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению T1/2 с 3.7 ч до 6 ч. В случае применения руксолитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

Прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев в течение нескольких дней, приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином).

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема однократной дозы, снижалась на 71%, T1/2 уменьшался с 3.3 ч до 1.7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Джакави® (20 мг)

МНН: Руксолитиниб

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Руксолитиниб

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№021460

Информация о регистрации в РК:
24.01.2020 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
27 800 KZT

  • Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Джакави®

Международное непатентованное название

Руксолитиниб

Лекарственная форма

Таблетки 5 мг, 15 мг и 20 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — руксолитиниба фосфат 6,60 мг, 19,80 мг или 26,40 мг (эквивалентно руксолитиниба 5 мг, 15 мг или 20 мг)

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Описание

Таблетки круглой формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L5» на другой стороне, диаметром около 7.5 мм (для дозировки 5 мг).

Таблетки овальной формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L15» на другой стороне, длиной около 15.0 мм и шириной около 7.0 мм (для дозировки 15 мг).

Таблетки продолговатой формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L20» на другой стороне, длиной около 16.5 мм и шириной около 7.4 мм (для дозировки 20 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Ингибиторы протеинкиназы. Руксолитиниб.

Код АТХ L01XE18

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

Руксолитиниб относится к I классу молекул согласно биофармацевтической классификационной системе и характеризуется высокой проницаемостью, высокой способностью к растворению и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб показал быстрое всасывание после перорального применения, достигнув максимальную плазменную концентрацию (Cmax) примерно через 1 час после принятия дозы. По результатам исследования баланса масс у человека пероральная абсорбция руксолитиниба составила 95% и более. Среднее значение Cmax и общей экспозиции (AUC) руксолитиниба имело пропорциональное повышение в диапазоне однократных доз от 5 до 200 мг. Клинически релевантных изменений фармакокинетики руксолитиниба при приеме одновременно с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдалось. Среднее значение Cmax имело умеренное снижение (24%), тогда как среднее значение AUC практически не имело изменений (4% повышение) при приеме одновременно с пищей с высоким содержанием жиров.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 75 л у пациентов с миелофиброзом (МФ) и истинной полицитемией (ИП). При клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с плазменными белками in vitro составила примерно 97%, при этом в основном с альбумином. Исследование общей ауторадиографии у крыс показало отсутствие проникновения руксолитиниба через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация/метаболизм

In vitro исследования указывают на то, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм руксолитиниба. Исходное вещество является преобладающей составляющей у человека, представляя примерно 60% связанного с препаратом материала в кровотоке. Два основных и активных метаболита были определены в плазме здоровых добровольцев, представляя 25% и 11% значений AUC исходного вещества. Данные метаболиты обладают 1/2 – 1/5 JAK-связанной фармакологической активностью исходного вещества. Совокупность всех активных метаболитов способствует 18% общей фармакодинамики руксолитиниба. При клинически релевантных концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 по результатам исследований in vitro.

Выведение

После перорального приема однократной дозы [14C]-меченного руксолитиниба здоровыми взрослыми добровольцами выведение преимущественно происходило посредством метаболизма с выведением 74% радиоактивности с мочой и 22% с калом. Неизмененное вещество составило менее 1% общей выведенной радиоактивности. Средний период полувыведения руксолитиниба составил примерно 3 часа.

Линейность/нелинейность

Пропорциональность дозам продемонстрирована в исследованиях по изучению однократной дозы и многократных доз.

Особые популяции

Влияние возраста, пола или расы

У здоровых людей разного пола и расы никаких релевантных различий в фармакокинетике руксолитиниба не наблюдалось. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с миелофиброзом никакой очевидной закономерности между пероральным клиренсом и возрастом и расой пациентов не выявлено. Прогнозируемый пероральный клиренс составлял 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч — у мужчин с вариабельностью между пациентами с миелофиброзом 39%.

Нарушение функции почек

После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг экспозиция руксолитиниба у пациентов с разной степенью нарушения функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек была схожей. Однако значение AUC метаболитов руксолитиниба в плазме крови, как правило, повышалось с увеличением тяжести нарушения функции почек, и было наиболее заметно увеличенным у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Проведение диализа не приводит к ускоренному выведению руксолитиниба из организма. Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатина – менее, чем 30 мл/мин). Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба увеличивалось у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени на 87; 28 и 65%, соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Четкой взаимосвязи между AUC препарата и степенью нарушения функции печени с учетом баллов по классификации Чайлд-Пью не выявлено. Терминальный Т½ был удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых участников исследования (4,1–5 ч против 2,8 ч). Для пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакодинамика

Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAK) JAK1 и JAK2 (значение IC50 для ферментов JAK1 и JAK2 составляет 3,3 и 2,8 нмоль соответственно). Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.

Миелофиброз и истинная полицитемия — миелопролиферативные новообразования, которые, как известно, сопровождаются нарушением регуляции в передаче сигналов с участием JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, активирующих путь JAK-STAT-мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, а также приводят к исключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов при участии JAK независимо от статуса относительно мутации JAK2V617F. Активация мутации в JAK2 (V617F или экзон 12) обнаруживается у >95% пациентов с истинной полицитемией. Руксолитиниб ингибирует передачу сигналов по JAK-STAT-пути и пролиферацию клеток в цитокинзависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзависимых пролиферирующих клетках Ba/F3 путем экспрессии видоизмененного белка JAK2V617F с IC50, что находится в диапазоне 80–320 нмоль.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови у здоровых людей и пациентов с миелофиброзом. Применение руксолитиниба приводит к максимальному угнетению фосфорилирования STAT3 через 2 ч после приема дозы препарата с возвратом значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, через 8 ч как у здоровых людей, так и пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышенные на исходном уровне значения маркеров воспаления, связанные с появлением системных симптомов, такие как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6 и С-реактивный белок (СРБ) у пациентов с миелофиброзом, снижались после лечения руксолитинибом. С течением времени у пациентов с миелофиброзом признаки резистентности к фармакодинамическим эффектам при лечении руксолитинибом не развивались. Аналогично, у пациентов с истинной полицитемией также отмечались базовые повышения уровня воспалительных маркеров, которые снизились после лечения руксолитинибом.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба в однократных дозах или в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Показания к применению

— лечение при заболеваниях, связанных со спленомегалией или симптомах первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз), при миелофиброзе, развившемся вследствие истинной полицитемии или в результате эссенциальной тромбоцитемии у взрослых пациентов

— лечение пациентов с истинной полицитемией, сопровождающейся резистентностью или непереносимостью к гидроксикарбамиду

Способ применения и дозы

Инструкция по мониторингу:

До начала лечения препаратом Джакави® следует провести анализ крови с подсчетом форменных элементов крови.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Препарат Джакави® принимают внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® для лечения миелофиброза составляет 15 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов 100.000-200.000/мм3, и 20 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов >200.000/мм3. Рекомендуемая начальная доза у пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг, перорально 2 раза/сутки.

Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50.000-100.000мм3 составляет 5 мг 2 раза в сутки и данным пациентам необходимо соблюдать осторожность при титровании дозы.

Дозу препарата Джакави® подбирают с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50.000/мм3 или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мм3. При лечении истинной полицитемии применение препарата должно быть приостановлено, если уровень гемоглобина достигает значений ниже 8 г/дл. После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указанных показателей, применение препарата Джакави® может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в сутки, далее доза может постепенно повышаться, при этом необходим тщательный мониторинг числа форменных элементов крови. Рекомендовано снижение дозы, при уменьшении числа тромбоцитов менее 100.000/мм3 во избежание прерывания применения препарата вследствие развившейся тромбоцитопении. При лечении истинной полицитемии решение о снижении дозы может быть согласовано, если уровень гемоглобина снижается ниже 12 г/дл, и рекомендуется, если уровень гемоглобина снижается ниже 10 г/дл.

В случае терапевтической необходимости, и если количество тромбоцитов и нейтрофилов является адекватными, принимаемая доза препарата Джакави® может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза в сутки, до максимальной дозы 25 мг 2 раза в сутки. Начальную дозу не следует повышать в течение первых 4 недель лечения, и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.

Максимальная доза препарата Джакави® составляет 25 мг 2 раза в сутки. В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациент не должен принимать дополнительную дозу, и следующую дозу должен принять в обычное предписанное время.

Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется положительный терапевтический эффект.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 или флуконазола:

В случае если препарат Джакави® применяется одновременно с мощными ингибиторам CYP3A4 или двухкомпонентными умеренными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазол), общая суточная доза препарата Джакави® должна быть снижена приблизительно на 50%, либо путем соответственного снижения дозы при приеме 2 раза в сутки, либо путем снижения частоты введения соответственно до 1 раза в день (в случае, когда такой режим приема возможен). Следует избегать одновременного использования препарата Джакави® с дозировками флуконазола, превышающими 200 мг в день (см. раздел Лекарственные взаимодействия). Также рекомендован более частый мониторинг гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави® при начале приема мощных ингибиторов CYP3A4 или двухкомпонентных умеренных ингибиторов ферментов CYP2C9 и CYP3A4.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30мл/мин) рекомендуемую начальную дозу, основанную на количестве тромбоцитов у пациентов с миелофиброзом, необходимо снизить примерно на 50%. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с истинной полицитемией с тяжелой почечной недостаточностью составляет 5 мг 2 раза в день. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, принимающим препарат Джакави®, необходим тщательный контроль и возможно снижение дозы для предотвращения побочных действий.

Данные по определению оптимального режима дозирования для пациентов на диализе с терминальной стадией почечной недостаточности ограничены. Имеющиеся данные для этой популяции указывают на то, что пациенты с миелофиброзом на диализе должны начинать терапию с первоначальной разовой дозы 15 мг или 20 мг в зависимости от количества тромбоцитов, с последующими разовыми дозами только после каждой процедуры диализа, при этом необходимо тщательно контролировать безопасность и эффективность терапии.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с истинной полицитемией с ХПН на гемодиализе представляет собой однократную дозу в объеме 10 мг или две дозы по 5 мг с интервалом 12 часов, которую следует вводить после диализа и только в день гемодиализа, на основании тщательного мониторинга безопасности и эффективности.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью любой степени рекомендуемую начальную дозу с учетом количества тромбоцитов необходимо снизить примерно на 50%. Пациентам с печеночной недостаточностью, принимающим препарат Джакави®, необходим тщательный контроль и возможно снижение дозы для предотвращения побочных действий.

Педиатрия

Безопасность и эффективность препарата Джакави® у детей младше 18 лет не установлена.

Пожилые пациенты

Дополнительной коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Побочные действия

В период проведения двух рандомизированных базовых исследований COMFORT-I и COMFORT-II, пациенты подвергались действию препарата Джакави® в среднем в течение 10,8 месяцев (диапазон от 0,3 до 23,5 месяцев). Большинство пациентов (68,4%) принимали препарат в течение, как минимум, 9 месяцев. Из 301 пациентов, у 111 (36,9%) количество тромбоцитов находилось в интервале 100.000/мм3 -200.000/мм3, а у 190 (63,1%) количество тромбоцитов было >200.000/мм3.

В данных клинических исследованиях, отмена препарата из-за нежелательных явлений, независимо от причины наблюдалась у 11,3% пациентов.

Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось, были тромбоцитопения и анемия.

Гематологические нежелательные реакции (любая степень по Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений [СТСАЕ]) включали случаи анемии (82,4%), тромбоцитопении (69,8%) и нейтропении (16,6%).

Анемия, тромбоцитопения и нейтропения — дозозависимые эффекты.

Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции: синяки (21,6%), головокружение (15,3%) и головная боль (14,0%).

Три наиболее частые негематологические отклонения лабораторных показателей от нормы включали: повышение уровней АлАТ (27,2%), АсАТ (18,6%), а также гиперхолестеринемию (16,9%). Безопасность при применении препарата в течение долгого времени: как и ожидалось, общая частота некоторых нежелательных явлений увеличилась при оценки данных по безопасности за 3 года (средняя продолжительность воздействия — 33,4 месяца в отношении пациентов, принимавших участие в исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II, рандомизированных на начальном этапе в группу для приема препарата русолитиниб) у 457 пациентов с миелофиброзом, принимавших руксолитиниб в течение долгого времени в рандомизированных основных исследованиях фазы III. Данная оценка включает данные пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу для приема руксолитиниб (n=301) и пациентов, которые начали принимать руксолитиниб после других видов лечения (n=156). В результате этих обновленных данных 21,4% пациентов досрочно прекратили лечения из-за нежелательных явлений, связанных с приемом препарата руксолитиниб.

Истинная полицитемия (ИП)

Безопасность препарата Джакави® оценивалась у 110 пациентов с истинной полицитемией в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого исследования RESPONSE III фазы . Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, отображают начальный период исследования (до 32 недели) с эквивалентным воздействием руксолитиниба и наилучшей доступной терапией, что соответствует средней продолжительности воздействия Джакави® 7,8 месяцев. Средний возраст пациентов, получающих препарат Джакави®, составил около 60 лет.

Прекращение лечения из-за нежелательных явлений, независимо от причины, наблюдалось у 3,6% пациентов, получавших препарат Джакави®, и 1,8% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени по общей терминологии критериев побочных эффектов) включали анемию (43,6%) и тромбоцитопению (24,5%). Анемия или тромбоцитопения 3 и 4 степени были отмечены у 1,8% или 5,4% пациентов, соответственно.

К трем наиболее частым негематологическим нежелательным реакциям относятся головокружение (15,5%), запор (8,2%), и опоясывающий лишай (6,4%).

К трем наиболее частым негематологическим лабораторным отклонениям (любой степени по общей терминологии критериев побочных эффектов) относятся гиперхолестеринемия (30,0%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (22,7%) и повышение уровня аспартатаминотрансферазы (20,9%). Все нежелательные реакции (по общей терминологии критериев побочных эффектов) относились к 1-2 степени, за исключением одного случая роста уровня аланинаминотрансферазы 3 степени.

Профиль долгосрочной безопасности: средняя продолжительность воздействия препарата Джакави® составила 18,6 месяцев (диапазон от 0,3 до 35,9 месяцев). При более длительном воздействии, совокупная частота нежелательных реакций увеличивалась, при отсутствии новых выводов о профиле безопасности. При корректировке с учетом воздействия, уровни нежелательных реакций, как правило, сопоставимы с теми, которые были отмечены в начальный период исследования.

Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке возрастания серьезности.

В программе проведения клинических исследований тяжесть побочных реакций на применение препарата оценивалась на основе СТСАЕ, определяющих степень 1 — легкая степень, степень 2 — умеренная степень, степень 3 — тяжелая степень и степень 4 — опасная для жизни.

Побочные действия у пациентов с миелофиброзом

Очень часто (> 1/10)

  • головокружение

  • головная боль

  • инфекции мочевых путей

  • кровоподтеки

  • анемия, в т.ч. анемия 3 степени (˂8,0-6,5 г/дл), 4 степени (˂6,5 г/дл) и анемия любой степени

  • тромбоцитопения любой степени

  • нейтропения любой степени

  • гиперхолестеринемия 1 и 2 степени

  • повышение АЛТ, АСТ любой степени

  • увеличение веса

  • кровотечения (любые кровотечения включая внутричерепные, желудочно-кишечные кровотечения, кроподтеки и другие)

  • другие кровотечения (включая носовые, пост-абортные кровотечения и гематурия)

Часто (> 1/100, < 1/10)

  • нейтропения 3 степени (˂1000-500/мм3) и 4 степени (˂500 /мм3)

  • тромбоцитопения 3 степени (˂50.000-25.000/мм3) и 4 степени (˂25.000 /мм3)

  • метеоризм

  • повышение АЛТ 3 степени (˃5-20 х ВГН*)

  • опоясывающий герпес

  • внутричерепные кровотечения

  • желудочно-кишечные кровотечения

  • другие кровотечения (включая носовые, пост-абортные кровотечения и гематурия)

Нечасто (≥1/1,000, <1/100)

  • туберкулез

* = верхняя граница нормы

Побочные действия у пациентов с истинной полицитемией

Очень часто (> 1/10)

  • головокружение

  • артериальная гипертензия

  • кровоподтеки

  • тромбоцитопения любой степени

  • нейтропения любой степени

  • гиперхолестеринемия 1 и 2 степени

  • гипертриглицеридемия 1 степени

  • повышение АЛТ, АСТ любой степени

  • кровотечения (любые кровотечения включая внутричерепные, желудочно-кишечные кровотечения, кроподтеки и другие)

  • другие кровотечения (включая носовые, пост-абортные кровотечения и гематурия)

Часто (> 1/100, < 1/10)

  • увеличение веса

  • запор

  • инфекции мочевых путей

  • тромбоцитопения 3 степени (˂50.000-25.000/мм3) и 4 степени (˂25.000 /мм3)

  • опоясывающий герпес

Нечасто (≥1/1,000, <1/100)

  • туберкулез

  • анемия, в т.ч. анемия 3 степени (˂8,0-6,5 г/дл), 4 степени (˂6,5 г/дл) и анемия любой степени

  • тромбоцитопения 4 степени (˂25.000 /мм3)

  • повышение АЛТ 3 степени (˃5-20 х ВГН*)

* = верхняя граница нормы

При прекращении терапии пациенты могут отмечать возвращение симптомов миелофиброза, включая: утомляемость, боль в костях, лихорадочное состояние, зуд, ночные приливы, симптоматическая спленомегалия и потеря веса. В клинических исследованиях общий счет симптомов для симптомов миелофиброза постепенно вернулся к исходному уровню в течение 7 дней после прекращения приема доз.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Анемия

В клиническом исследовании III фазы, среднее время первого появления 2 степени CTCAE или более высокого уровня анемии составил 1,5 месяца. Один пациент в ходе клинических исследований (0,3%) прекратил лечение вследствие развития анемии.

У пациентов, получавших препарат Джакави®, в среднем, снижение гемоглобина достигало максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии. В дальнейшем уровень гемоглобина постепенно повышался и сохранялся на уровне на 10 г/л ниже исходного (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась у пациентов, независимо от того, получали ли они гемотрансфузии во время терапии.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (COMFORT-I), у 60,6% пациентов, принимавших препарат Джакави® и 37,7% пациентов, принимавших плацебо проводилось переливание эритроцитов в течение рандомизированного лечения. В исследовании COMFORT-II, частота переливания эритроцитов составляла 53,4% в группе, принимавшей препарат Джакави® и 41,1% в группе пациентов, которые получали лучшую доступную терапию (ЛДТ). В течение рандомизированного периода в базовых исследованиях, анемия возникала реже у пациентов с истинной полицитемией (43,6%) против 82,4% пациентов с миелофиброзом. В группе пациентов с истинной полицитемией, нежелательные явления 3 и 4 степени CTCAE были зарегистрированы у 1,8%, в то время как у пациентов с миелофиброзом, частота неблагоприятных явлений составляла 42,5%.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии. Тромбоцитопения была в целом обратима при снижении дозы или прерывании лечения. Уровень тромбоцитов восстанавливался до значений более 50.000/мм3 в течение 14 дней. Трансфузии концентратов тромбоцитов применялись у 4,5% пациентов, получавших препарат Джакави®, и у 5,8% пациентов, в контрольной группе. В клинических исследованиях прекращение лечения вследствие развития тромбоцитопении наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших препарат Джакави®, и у 0,9% пациентов, получавших контрольный режим терапии. Пациенты с количеством тромбоцитов от 100.000/мм3 до 200.000/мм3 перед началом принятия препарата Джакави® имели более высокую частоту тромбоцитопении 3 или 4 степени по сравнению с пациентами, количество тромбоцитов которых составляет >200.000/мм3 (64,2% против 35,4%).

В течение рандомизированного периода в базовых исследованиях, количество случаев тромбоцитопении было меньше у пациентов с истинной полицитемией (24,5%), по сравнению с пациентами с миелофиброзом (69,8%). Частота появления тромбоцитопении тяжелой степени (например, 3 и 4 степени CTCAE) была ниже у пациентов с истинной полицитемией (5,5%), чем у пациентов с миелофиброзом.

Нейтропения

В клинических исследованиях фазы III, нейтропения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. Задержка введения очередной дозы или снижение дозы вследствие развития нейтропении наблюдались у 1% пациентов, и у 0,3% пациентов было прекращено лечение вследствие развития нейтропении.

В период рандомизации основных исследований у пациентов с истинной полицитемией нейтропения наблюдалась в 2 случаях (1,8%), из которых у одного пациента отмечалась нейтропения 4 степени по CTCAE.

Кровотечения

На 3 этапе базовых исследований случаи кровотечения при миелофиброзе (включая внутричерепные и желудочно-кишечные кровоподтеки и прочие случаи кровотечения) наблюдались среди 32,6% пациентов, принимавших препарат Джакави®, и 23,2% пациентов, проходивших стандартное лечение (плацебо или лучшая доступная терапия). Частота случаев 3-4 степени была аналогична той, которая наблюдалась среди пациентов, принимавших препарат Джакави® или проходивших стандартное лечение (4,7 % против 3,1 %). Сообщается, что у большинства пациентов со случаями кровотечения во время лечения имелись кровоподтеки (65.3 %).

Сообщается, что чаще всего случаи наличия кровоподтеков наблюдались у пациентов, принимавших препарат Джакави®, по сравнению с пациентами, проходивших стандартное лечение (21,3 % против 11,6 %). Случаи внутричерепного кровотечения наблюдались у 1 % пациентов, принимавших препарат Джакави®, и у 0,9 % пациентов, проходивших стандартное лечение. Случаи желудочно-кишечного кровотечения наблюдались у 5,0 % пациентов, принимавших препарат Джакави®, и у 3,1% пациентов, проходивших стандартное лечение. Другие случаи кровотечения (включая такие случаи, как носовое кровотечение, геморрагия после прохождения процедур и гематурия) были обнаружены у 13,3 % пациентов, принимавших препарат Джакави®, и 10,3 % пациентов, проходивших стандартное лечение.

В период рандомизации базового исследования пациентов с истинной полицитемией случаи кровотечения (включая внутричерепные и желудочно-кишечные кровоподтеки и прочие случаи кровотечения) наблюдались среди 20 % пациентов, принимавших препарат Джакави®, и 15,3 % пациентов, проходивших лучшую доступную терапию. В группах пациентов, принимавших препарат Джакави® и проходивших наиболее доступную терапию наблюдалась схожая частотность случаев наличия кровоподтеков (10,9 % против 8,1 %). Среди пациентов, принимавших препарат Джакави® не было обнаружено случаев внутричерепного или желудочно-кишечного кровотечения. У одного пациента, принимавшего препарат Джакави® случилось кровотечение 3 степени (кровотечение после прохождения процедуры); данные о случаях кровотечения 4 степени отсутствуют.

Другие случаи кровотечения (включая такие случаи, как носовое кровотечение, геморрагия после прохождения процедур и кровоточивость десен) были отмечены среди 11,8 % пациентов, принимавших препарат Джакави®, и 6,3 % пациентов, проходивших наиболее доступную терапию.

Инфекции мочевыводящих путей

В клинических исследованиях инфекции мочевыводящих путей 3 и 4 степени тяжести наблюдались у 1% пациентов. Уросепсис — у 1% пациентов, инфекции почек — у 1 пациента. В период рандомизации основных исследований один случай (0,9%) инфекции мочеполовых путей 3-4 степени был отмечен среди пациентов с истинной полицитемией. Опоясывающий герпес

Уровень частоты случаев опоясывающего герпеса у пациентов с миелофиброзом 4,0%.

Повышение систолического артериального давления

На 3 этапе базовых клинических исследований среди пациентов с миелофиброзом увеличение систолического артериального давления на 20 мм рт. ст. или выше исходной отметки было отмечено у 31,5 % пациентов, посетивших врача минимум один раз, по сравнению с 19,5 % пациентов в контрольной группе. В группе COMFORT-I (пациенты с миелофиброзом) среднее увеличение систолического артериального давления от исходной отметки составило 0-2 мм рт. ст. среди пациентов, принимавших препарат Джакави®, в то время как в группе пациентов, принимавших плацебо, наблюдается снижение давления на 2-5 мм рт. ст. В группе COMFORT-II средние значения показали небольшую разницу между пациентами с миелофиброзом, принимавшими руксолитиниб, и пациентами в контрольной группе.

За произвольно взятый период базового исследования пациентов с истинной полицитемией, среднее значение систолического артериального давления увеличилось на 0,65 мм рт. ст. среди пациентов, принимавших препарат Джакави®, в то время как в группе пациентов, проходивших лучшую доступную терапию, отмечено снижение давления на 2 мм рт. ст.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из вспомогательных веществ

  • беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия, обуславливающие снижение дозы

Сильные ингибиторы CYP3A4: у здоровых добровольцев, принимавших сильный ингибитор CYP3A4 кетоконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, значение AUC препарата Джакави® увеличилось на 91%, а период полувыведения удлинился с 3,7 до 6 часов.

При применении препарата Джакави® с сильными ингибиторами CYP3A4 суммарную суточную дозу препарата Джакави® следует снизить примерно на 50%.

Пациентов следует тщательно контролировать на предмет цитопении, а титрование доз следует осуществлять с учетом безопасности и эффективности.

Прочие взаимодействия, подлежащие рассмотрению

Легкие и умеренные ингибиторы CYP3A4: у здоровых добровольцев, принимавших умеренный ингибитор CYP3A4 эритромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, отмечалось 27% повышение AUC препарата Джакави®.

Коррекция дозы не требуется при комбинированном применении препарата Джакави® с легкими и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином). Пациентов следует тщательно контролировать на предмет цитопении при назначении терапии умеренными ингибиторами CYP3A4.

Двухкомпонентные умеренные ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4 (напр. флуконазол): На основании компьютерного моделирования прогнозировалось увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 раза и 4,3 раза при совместном введении 200 мг или 400 мг флуконазола, соответственно. Снижение дозы на 50% должно быть предусмотрено при использовании лекарственных препаратов, которые являются двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Рекомендуется избегать сопутствующего применения Джакави® с флуконазолом в дозировке свыше 200 мг в день.

Индукторы CYP3A4: при назначении индукторов CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Возможно рассмотрение постепенного повышения дозы препарата Джакави® при снижении эффективности терапии во время применения индукторов CYP3A.

У здоровых добровольцев, получавших сильный индуктор CYP3A4 рифампицин в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, отмечалось снижение значения AUC препарата Джакави® на 71% после принятия однократной дозы и сокращение периода полувыведения с 3,3 до 1,7 часа. Относительное количество активных метаболитов по отношению к исходному веществу повысилось.

Р-гликопротеин и другие транспортеры: коррекция дозы при комбинированном применении препарата Джакави® с веществами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими транспортерами, не требуется.

Субстраты CYP3A4: исследование здоровых пациентов показало, что препарат Джакави® не имел клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с мидазоламом (субстратом СYP3A4).

Пероральные контрацептивы: исследование здоровых пациентов показало, что препарат Джакави® не воздействует на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Поэтому не ожидается, что контрацептивная эффективность данного сочетания будет поставлена под угрозу совместным принятием руксолитиниба.

Особые указания

Лечение препаратом Джакави® может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави® необходимо провести общий анализ крови.

Пациенты с низким количеством тромбоцитов (<200.000/мм3) в начале терапии имеют более высокую вероятность развития тромбоцитопении во время терапии препаратом Джакави®. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема препарата Джакави®. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.

При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо рассмотреть коррекцию дозы либо о прекращении применения препарата Джакави®.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500/мм3), в целом, обратима и корректируется временным прекращением приема препарата Джакави®.

Общий анализ крови необходимо контролировать по клиническим показаниям, а корректировку дозы проводить по мере необходимости.

Инфекции

Перед назначением препарата Джакави® следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. У пациентов, принимавших препарат Джакави® при миелофиброзе, отмечался туберкулез. Необходимо уделять внимание вероятности латентного или активного туберкулеза. Терапия препаратом Джакави® не должна начинаться до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат Джакави® на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

Сообщалось о случаях увеличения вирусной нагрузки гепатита B (титр HBV-ДНК) с и без сопутствующего увеличения показателей аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы у пациентов с хроническими вирусными гепатитами B, принимающих Джакави®. Воздействие Джакави® на вирусную репликацию у пациентов с хронической формой вирусного гепатита B не известно. Пациенты с хроническим вирусным гепатитом B должны наблюдаться и контролироваться в соответствии с клиническими рекомендациями.

Опоясывающий герпес

Перед назначением препарата Джакави® врач должен обучить пациентов своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) отмечалась при терапии миелофиброза с применением руксолитиниба. Врачи должны быть особо бдительны к появлению психоневрологических симптомов, указывающих на ПМЛ.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

Случаи немеланомного рака кожи включая базалиому, плоскоклеточный рак и клеточную карциному Меркеля были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Джакави®. Большинство из этих пациентов имели историю длительного лечения гидроксимочевиной и предшествовавших НМРК или предраковых поражений кожи. Не было установлено причинно-следственной связи с руксолитинибом. Для пациентов, которые находятся в группе повышенного риска развития рака кожи, рекомендуется периодическое исследование кожи.

Пациенты с нарушением функции почек

Начальную дозу препарата Джакави® необходимо снизить для пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Для лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, начальная доза должна базироваться на основании количества тромбоцитов тогда как для рекомендуемая начальная доза для пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг, однократно. Последующие дозы препарата, для пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией следует принимать в дни проведения диализа после завершения каждой процедуры гемодиализа. Дополнительные изменения в режиме дозирования препарата следует проводить на фоне тщательного контроля безопасности и эффективности применения препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

Начальную дозу препарата Джакави® следует снизить для пациентов с нарушением функции печени. Дальнейшие изменения доз препарата необходимо проводить с учетом безопасности и эффективности его применения.

Взаимодействия

При применении препарата Джакави® с мощными ингибиторами CYP ЗА4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2С9 и CYPЗА4 (например, флуконазолом) стандартную дозу препарата Джакави® следует снизить на 50%.

Синдром отмены

После отмены терапии ожидается возвращение симптомов, связанных с миелофиброзом.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Джакави® у детей младше 18 лет не установлена.

Беременность и период лактации

Женщинам детородного возраста необходимо принимать меры предосторожности для предотвращения беременности во время терапии. В случае беременности необходимо провести индивидуальную оценку риск/пользы с тщательной консультацией относительно потенциального риска для плода.

Адекватных и контролируемых исследований препарата Джакави® у беременных женщин не проводилось.

Руксолитиниб не проявил тератогенного действия у крыс и кроликов в исследованиях внутриутробного развития плода. Эмбриотоксичность и фетотоксичность руксолитиниба отмечена у крыс (повышение постимплантационной гибели плода и снижение фетального веса).

Потенциальный риск для человека не известен. Не рекомендуется применять препарат Джакави® во время беременности.

Женщины, принимающие препарат, не должны кормить грудью.

У лактирующих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко с концентрацией, превышающей в 13 раз материнскую плазменную концентрацию. Неизвестно, выделяется ли препарат Джакави® в грудное молоко человека.

Фертильность

Данные о влиянии руксолитиниба на фертильность у человека отсутствует. В исследованиях на животных влияние на фертильность или репродуктивный потенциал особей мужского и женского полов не обнаружено. В пре- и постнатальном исследовании у крыс фертильность у первого поколения потомства также не была подвержена влиянию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами

Исследования влияния препарата на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Джакави® (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Передозировка

Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ не способствует ускорению выведения руксолитиниба из организма. Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из прозрачной бесцветной ламинированной пластиковой пленки поливинилхлоридной/полихлортрифторэтиленовой и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 4 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Препарат не следует использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

EU SPC от 02.06.2015 (2015-PSB/GLC-0744-s от 06.05.2015)

363066451477976420_ru.doc 156 кб
427602801477977674_kz.doc 172 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Введение

Миелофиброз (МФ) — это Ph-негативное миелопролиферативное новообразование, которое патоге­нетически характеризуется дерегуляцией Янус кина­зы (Janus kinase — JAK), активаторов транскрипции JAK/STAT сигнального пути, а также гиперэкспрес­сией цитокинов. Руксолитиниб — ингибитор JAK киназ является препаратом для патогенетического ле­чения этого заболевания, одобренным на основе двух рандомизированных исследований III фазы, которые продемонстрировали клинически значимое уменьше­ние размеров селезенки, выраженности симптомов, улучшение качества жизни и повышение выживаемо­сти при длительном применении [1, 2].

Однако руксолитиниб может вызывать серьезные по­бочные явления. Наиболее частыми негематологиче­скими побочными эффектами (преимущественно 1-й и 2-й степени), ассоциированными с приемом руксолитиниба, являлись экхимозы, головокружение и голов­ная боль [3]. Сообщалось, что у больных, получающих руксолитиниб, возникали инфекционные осложнения [3]. Наиболее распространенными гематологическими побочными эффектами лечения руксолитинибом были анемия и тромбоцитопения [3]. Существуют данные, что 60 % больных прекратили терапию руксолитинибом в течение 3 лет после начала лечения из-за развившихся побочных эффектов или потери ответа на лечение [4, 5]. К тому же терапия руксолитинибом не является ради­кальным методом лечения заболевания, поскольку она не приводит к существенному уменьшению частоты ал­лелей JAK2 V617F или фиброза костного мозга [6]. Та­ким образом, сохраняется потребность в поиске новых, эффективных стратегий лечения МФ.

В последнее время достигнуты определенные успе­хи в понимании молекулярного патогенеза МФ. Установлено, что, хотя активация сигнального пути JAK-STAT занимает центральное место в патогенезе заболевания, альтернативные пути также могут играть роль в развитии МФ [7, 8]. Это позволило определить дополнительные мишени для исследования. Они вклю­чают гистондеацетилазу, гипометилирующие агенты, секреторные белки семейства Hedgehog, теломеразу, пути PI3K/AKT, профиброгенные и воспалительные цитокины, а также иммунную дерегуляцию [9]. Новые препараты, влияющие на эти пути, и их рациональные комбинации с ингибиторами JAK, могут значительно улучшить результаты лечения МФ.

В настоящее время несколько новых ингибиторов JAK (пакритиниб, момелотиниб, NS018 и LY27A45445) проходят клинические испытания [9]. Однако, учи­тывая отсутствие окончательного решения в отноше­нии данных препаратов и в то же время установлен­ную безопасность и эффективность руксолитиниба при известных его ограничениях, поиск оптимальных лекарств для комбинаций с руксолитинибом представ­ляется наиболее логичным подходом к разработке те­рапии МФ [6].

Цель настоящего обзора — анализ результатов сов­ременных исследований комбинированной терапии больных МФ.

Ингибиторы гистондеацетилазы

Гистондеацетилазы (HDAC) — ферменты, моди­фицирующие гистоны и изменяющие конформацию хроматина, играют важную роль в регуляции экспрес­сии генов. В качестве монотерапии МФ в исследова­ниях фазы I/II были изучены различные ингибиторы HDAC [9]. Примером таких ингибиторов является панобиностат, который ингибирует сигнализацию JAK, нарушая взаимодействие между JAK2 и белком те­плового шока 90. Монотерапия панобиностатом при­водила к уменьшению выраженности спленомегалии и фиброзных изменений стромы костного мозга в ис­следованиях I/II фазы у больных МФ [10]. Комбина­цию руксолитиниба и панобиностата исследовали в моделях на мышах, где она продемонстрировала си­нергетический эффект и уменьшение выраженности фиброза стромы костного мозга [11]. Это послужило основанием для начала клинических исследований эфф ективности комбинированной терапии ингибито­ром JAK с ингибитором HDAC.

Предварительные результаты одного из этих иссле­дований [12] были обнадеживающими. Все больные получали комбинированную терапию: руксолитиниб в дозе 5—15 мг 2 раза в день и панобиностат в дозе 10—25 мг 3 раза в неделю (на 2, 4 и 6-й дни). Было показано уменьшение размеров селезенки ≥35 % у 57 и 39 % боль­ных (из общего числа больных n = 23) на 24 и 48 неде­лях соответственно, что является более благоприятным по сравнению с 42 и 32 % больных, получавших моноте­рапию руксолитинибом и достигших той же конечной точки в исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II [1, 2]. В исследовании [12] также упоминается об умень­шении фиброзных изменений костного мозга у 4 (33 %) из 12 больных и о ≥20 % снижении аллельной нагруз­ки JAK2V617F у 29 % на 48 неделе лечения. Аллельная нагрузка JAK2V617F оценивалась с помощью количе­ственной полимеразной цепной реакции в реальном времени, проводимой на ДНК, очищенной из грануло- цитов периферической крови, в соответствии с рекомен­дациями, изложенными в работе [13]. Эти результаты превосходят результаты, полученные при монотерапии руксолитинибом. Наиболее распространенными не­желательными явлениями (НЯ) были анемия, тромбоцитопения и диарея. Спектр зарегистрированных НЯ и частота НЯ соответствовали тем, которые наблюда­лись при монотерапии руксолитинибом и панобиностатом. Для окончательных выводов необходимы более длительное наблюдение и большее число больных, ис­следование продолжается.

Гипометилирующие агенты

Регулирование транскрипции в соматических клет­ках во многом зависит от уровня метилирования ДНК [9], аномалии метилирования часты при МФ [6]. В кли­ническом исследовании ингибитора метилтрансфера- зы ДНК азацитидина, применявшегося в дозе 75 мг/м2 в день в течение 7 дней, был получен ответ у 24 % боль­ных (частичный ответ — у 3 % и клиническое улучше­ние — у 21 %) в когорте из 34 больных МФ (76 % из них лечились ранее). Ответы наблюдались как у больных с мутацией JAK2V617F, так и без нее [9]. Различный механизм действия свидетельствует о возможности улучшения результатов лечения при проведении ком­бинированной терапии руксолитинибом с азацитиди- ном в низких дозах у больных МФ [9].

В исследовании, в котором изучали эффективность комбинации руксолитиниба с азацитидином [14], боль­ные получали монотерапию руксолитинибом (15 мг перорально дважды в день (если количество тромбоци­тов было (100—200)х109/л) или 20 мг дважды в день (если количество тромбоцитов было >200х109/л)) циклами по 28 дней в течение первых 3 месяцев, затем следова­ло добавление азацитидина (25 мг/м2 в дни 1—5 каждого 28-дневного цикла), начиная с 4-го цикла. Доза азацитидина могла быть постепенно увеличена до 75 мг/м2. В исследовании отмечено уменьшение размера селезен­ки более чем на 50 % у 48 % больных на 24-й неделе тера­пии, при этом в целом более 50 % уменьшения размеров селезенки в любой момент исследования достигли 79 % больных. Частота ответа на лечение по Международной шкале оценки прогноза IWG-MRT 2013 [15] составила 69 % из 41 больного. Аллельная нагрузка JAK2V617F уменьшилась у 87 % больных, имевших мутацию JAK2, а показатель фиброза в костном мозге по EUMNET [16] уменьшился у 41 % больных. Это выгодно отличается от результатов монотерапии руксолитинибом, но тре­буются большее количество больных и более длитель­ные сроки наблюдения для подтверждения результатов.

Возможно, этот режим может быть полезен у больных с большим количеством бластных клеток в костном мозге. Из НЯ были выявлены анемия и тромбоцитопе- ния 3-4-й степени, но они компенсировались модифи­кацией дозы, только один больной прекратил лечение из-за длительной цитопении.

Применение комбинированной терапии децитабина с руксолитинибом у больных, находившихся в фазе акселерации и бластной фазе МФ, было оце­нено в двух исследованиях. В исследовании фазы IB R. Rampal и соавт. [17] ответ на лечение был получен только у 7 (33 %) из 21 больных. Доза руксолитини- ба в этом исследовании была увеличена с 15 мг два раза в день до 50 мг два раза в день, без установления максимально переносимой дозы. В другом исследова­нии фазы IB [18] P. Bose и соавт. отметили ответ у 5 из 12 (42 %) больных, получавших децитабин и рук­солитиниб. Больные получали руксолитиниб, дозу которого увеличивали от 10 до 50 мг дважды в день, а рекомендуемая доза руксолитиниба фазы II была 50 мг два раза в день в сочетании со стандартной до­зой децитабина.

Ингибиторы секреторных белков семейства Hedgehog

Секреторные белки семейства Hedgehog играют важную роль в регуляции клеточной дифференцировки в процессе эмбриогенеза, а также стимулируют пролиферацию опухолевых клеток [19]. Таким обра­зом, сигнальный путь Hedgehog может быть потенци­альной мишенью терапии МФ.

В экспериментальной модели МФ, воспроизведен­ной на мышах, руксолитиниб в комбинации с инги­битором пути Hedgehog сонидегибом уменьшал вы­раженность спленомегалии и фиброза костного мозга по сравнению с монотерапией руксолитинибом [9]. Эти данные послужили основанием для проведения клинических испытаний IB-II фазы по изучению эф­фективности терапии ингибиторами пути Hedgehog в сочетании с руксолитинибом. В этом исследовании определены оптимальные дозы препаратов: сониде- гиб 400 мг 1 раз в сутки и руксолитиниб 20 мг 2 раза в сутки. Исследование сочетания сонидегиба и руксо- литиниба у 27 больных МФ промежуточного/высоко­го риска по Международной шкале оценки прогноза [15] показало, что у 44,4 % больных было достигнуто уменьшение объема селезенки на 35 % и более в тече­ние 24 недель и у 55,6 % уменьшение объема селезенки этой степени достигалось в любой момент исследова­ния [20]. Комбинированная терапия хорошо переноси­лась. НЯ, требующие коррекции дозы или прерывания лечения, были отмечены у 17 (63 %) больных, причем наиболее распространенными были увеличение сы­вороточной концентрации креатинкиназы (19 %, п = 5) и миалгии (19 % , п = 5). Среднее изменение в ал­лельной нагрузке JAK2 V617F составляло -9,0 % (ди­апазон от -56,5 до 7,0 %) от исходного уровня к концу 24-й недели лечения. При оценке выраженности фи­броза костного мозга у 2 больных отмечено уменьше­ние (с 3-й до 2-й степени), у 8 больных выраженность фиброза не изменилась, у 3 больных к концу 24-й неде­ли лечения выраженность фиброза стала больше. Ис­следование продолжается для долгосрочного наблю­дения за зарегистрированными больными.

Ингибиторы сигнального пути PI3K / AKT / mTOR

PI3K/AKT/mTOR — внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого явля­ются фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), киназа AKT и мишень рапамицина млекопитающих (mTOR). Это — один из универсальных сигнальных путей, ха­рактерных для большинства клеток человека. Он от­вечает за «уход» от апоптоза, рост, пролиферацию кле­ток, метаболизм [19].

Предварительные данные свидетельствуют о том, что ингибирование пути PI3K/AKT/mTOR оказывает положительные эффекты при МФ [6, 9]. Эти данные побудили начать клиническое исследование фазы IB в отношении комбинации руксолитиниба и бупарлисиба — блокатора пути PI3K. Целями этого исследо­вания [21] были подбор максимальных переносимых доз руксолитиниба и бупарлисиба, оценка эффек­тивности и переносимости терапии больными МФ промежуточного или высокого риска. Исследование проведено на репрезентативных выборках: 22 боль­ных МФ не получали терапию ингибиторами JAK2 (группа А) и 20 больных получали руксолитиниб ра­нее (группа В). Доза руксолитиниба была 15 мг внутрь 2 раза в сутки, бупарлисиба — 60 мг внутрь ежеднев­но. В целом у 82 % (18 из 22) и 55 % (11 из 20) больных в группах А и В соответственно достигнуто уменьше­ние размеров селезенки на 50 % и более от исходных в любой момент исследования, в том числе у 15 (36 %) больных размеры селезенки нормализовались (12 — в группе А и 3 — в группе В). На 24-й неделе терапии у 55 и 20 % больных в группах А и В соответствен­но отмечено >50 % уменьшение размеров селезенки, определяемых пальпаторно. К 24-й неделе терапии медиана снижения аллельной нагрузки JAK2V617F по сравнению с исходными значениями составила 3,35 (диапазон 26,9-2,7) в группе А и 0,60 (диапазон 12,6-24,7) в группе В. Переносимость комбинирован­ной терапии была удовлетворительная. Гематологиче­ская токсичность 3-4-й степени представлена анеми­ей (2 из 22 больных в группе А и 7 из 20 в группе В) и тромбоцитопенией (5 из 22 и 6 из 20 больных в груп­пах А и В соответственно). После 24 недель лечения у 4 больных (п = 3 в группе A; 1 в группе B) установле­но уменьшение степени выраженности фиброза кост­ного мозга, у 19 больных (п = 9 в группе A; 10 в группе B) имела место стабилизация, у 2 больных в группе A (0 в группе B) отмечено ухудшение.

В другом исследовании [22] оценивали эффектив­ность комбинации руксолитиниба с ингибитором пути PI3K — TGR-1202. Комбинация препаратов хорошо переносилась больными. Распространенными НЯ были анемия 2 степени и повышение сывороточных концентраций амилазы и липазы. Не было обнаруже­но гепатотоксичности, колита или тромбоцитопении ≥3 степени. У одного из 9 больных, участвовавших в исследовании, была достигнута полная ремиссия, у 7 — стабилизация заболевания. У 7 из 9 больных улучшились гематологические показатели, у 8 — уменьшились симптомы МФ. Данные результаты сви­детельствуют о целесообразности дальнейшего иссле­дования этой комбинации.

Антифибротические препараты

Антифибротические препараты, будучи введенны­ми в организм, выполняют функцию эндогенных бел­ков, которые активируются при повреждении местных тканей и стимулируют дифференцировку макрофагов и моноцитов с последующим обратным развитием фи­броза [19]. В клинических исследованиях II фазы при­менение антифибротического препарата пентраксина-2 (PRM-151) привело к регрессии фиброза костного моз­га, нормализации показателей гемограммы, уменьше­нию симптомов интоксикации и размеров селезенки. Исследование включало 27 больных МФ, получавших либо монотерапию PRM-151, либо PRM-151 в сочетании с руксолитинибом [23, 24]. Комбинация препаратов хо­рошо переносилась. У 13 больных, которые получали терапию не менее 72 недель, наиболее часто встреча­ющимися побочными эффектами были: усталость (4), тошнота (3), лихорадка (3), кашель (2), диарея (2), зубная инфекция (2), головная боль (2), верхняя респираторная инфекция (2), гипергликемия (2) и гиперурикемия (2). Более чем у 70 % больных отмечено уменьшение пока­зателя фиброза в костном мозге как минимум на 1 сте­пень в любой момент исследования. Более чем у 60 % больных наблюдалось уменьшение выраженности спле- номегалии, а также симптомов, обусловленных заболе­ванием: увеличения количества тромбоцитов и концен­трации гемоглобина крови, уменьшение потребности в гемотрансфузиях. Оптимальные ответы наблюдались у больных, у которых было завершено лечение в течение 72 недель, независимо от того, получали ли они моно­терапию PRM-151 или в сочетании с руксолитинибом.

Интерферон-α

Одним из направлений терапии МФ является ле­чение интерфероном-α, который успешно использу­ется на протяжении десятилетий. В основе лечебного действия интерферона-α лежит опосредованное цитокинами подавление патологической миелопролифе- рации, приводящее к уменьшению количества тромбо­цитов, лейкоцитов и эритроцитов крови. Он является также ингибитором продуцируемого тромбоцитами ростового фактора (Platelet-Derived Growth Factor b — PDGF-b), поэтому можно ожидать, что он будет ока­зывать сдерживающее действие на развитие МФ. До­казана способность интерферона-α подавлять рост эритроидных предшественников in vivo и in vitro, а так­же вызывать морфологические изменения в мегакариоцитах. Использование препаратов интерферона рекомендуется для лечения молодых больных, нахо­дящихся на ранней стадии заболевания, однако 10­-20 % больных вынуждены отказаться от приема пре­парата из-за его непереносимости или недостаточной эффективности [25]. Руксолитиниб показал высокую эффективность с точки зрения улучшения качества жизни больных МФ за счет уменьшения размеров се­лезенки и выраженности симптомов, опосредованных медиаторами воспаления. Поскольку сопутствующее воспаление может ослаблять эффективность терапии интерфероном-α, комбинация с руксолитинибом, силь­ным противовоспалительным агентом, может быть бо­лее эффективной, чем монотерапия интерфероном-α.

Результаты клинических исследований данной ком­бинированной терапии представлены в нескольких работах [26, 27]. Большинство включенных в иссле­дование больных были резистентны к монотерапии интерфероном-α. На момент включения в исследо­вание проводилась терапия интерфероном-α 45 мкг 1 раз в неделю (Pegasys®, Genentech (Roche), США) или 35 мкг 1 раз в неделю (PegIntron®, Merck Sharp & Dohme, Hertfordshire, Великобритания) + руксолитиниб по 20 мг 2 раза в сутки, доза руксолитиниба зави­села от количества тромбоцитов крови. Дозы и схемы дозирования в дальнейшем были изменены в зависи­мости от токсичности или эффективности. У подав­ляющего числа больных отмечалось исчезновение симптомов опухолевой интоксикации, уменьшились размеры селезенки, определяемые пальпаторно, был достигнут контроль гематокрита без кровопусканий. У больных МФ полная или частичная ремиссия была достигнута в 39 % случаев, а полный клинико-гема­тологический ответ — в 58 %. Медиана аллельной нагрузки JAK2V617F значительно уменьшилась. На­иболее распространенными были гематологические НЯ, которые корректировались снижением дозы. Авторы делают заключение о том, что комбинирован­ная терапия интерфероном-α и руксолитинибом была эффективна и удовлетворительно переносилась боль­ными МФ, относящимися к группам низкого/проме­жуточного риска, в частности при неэффективности или непереносимости монотерапии интерфероном-α.

Однако роль руксолитиниба в популяции боль­ных МФ из группы низкого риска еще не определе­на. Кроме того, существует опасность, что сочетание интерферона-α и руксолитиниба может приводить кувеличению частоты миелосупрессии и что интерферон-α может привести к ухудшению симптомов, связанных с заболеванием, и тем самым компенсировать положи­тельный эффект руксолитиниба [28].

Уменьшение выраженности анемии

Больные МФ часто страдают от конституциональ­ных симптомов, т.е. относящихся ко всему организму в целом, спленомегалии и цитопении. Лекарственная терапия ингибиторами JAK приводит к уменьшению выраженности спленомегалии, а также конституцио­нальных симптомов, однако цитопения при этом оста­ется серьезной проблемой. Для решения проблемы не­эффективного эритропоэза у больных МФ и анемией необходимы альтернативные препараты [9].

Анемия у больных МФ является полиэтиологич- ной, она — один из самых распространенных симпто­мов заболевания. Анемия является главным поводом для начала терапии [25]. Различные препараты (на­пример, даназол, иммуномодулирующие препараты) были эффективны для лечения анемии в виде моноте­рапии. В связи с этим были начаты клинические ис­следования комбинированной терапии руксолитини- ба с этими препаратами.

В исследовании [29] оценивали эффективность и пе­реносимость комбинированной терапии руксолитини- бом и даназолом. Исследование включало 14 больных МФ из группы среднего или высокого риска. Больные получали руксолитиниб по 10 мг 2 раза в день (при количестве тромбоцитов >75х109/л) или по 5 мг 2 раза в день (при количестве тромбоцитов <75х109/л). Руксолитиниб назначали в комбинации с даназолом: 200 мг внутрь 3 раза в день. Были получены следующие от­веты по критериям IWG-MRT: стабилизация заболе­вания у 9 больных (64,2 %), клиническое улучшение у 3 (21,4 %) (уменьшение размеров селезенки), частич­ный ответ у 1 (7,1 %) и прогрессирование заболева­ния у 1 (7,1 %) больного. Несмотря на ограниченный ответ по IWG-MRT, была установлена стабилизация выраженности анемии и тромбоцитопении. Больные, ранее не принимавшие ингибиторы JAK (80 %), име­ли стабильную или увеличивающуюся концентрацию гемоглобина. У 5 (55,5 %) из 9 больных, получавших ранее терапию ингибиторами JAK, наблюдалась ста­бильная или повышенная концентрация гемоглобина, а у 8 больных (88,9 %) — стабильная или повышенная концентрация тромбоцитов. НЯ, связанные с гемато­логической токсичностью 3 степени или выше, наблю­дались у 10 (71,4 %) больных, с негематологической токсичностью — у 2 (14,3 %) больных. Хотя комбини­рованная терапия не приводила к увеличению гемато­логического ответа по критериям IWG-MRT, наблю­далась гематологическая стабилизация.

В другом исследовании [30] оценивали эффектив­ность и безопасность комбинированной терапии руксо- литинибом и помалидомидом. В работе представлены данные о 24 больных МФ промежуточного-1, промежу­точного-2 и высокого риска по прогностической шкале DIPSS. У всех больных была анемия, у 6 из них отме­чалась гемотрансфузионная зависимость. Помалидомид назначали в фиксированной дозировке 0,5 мг 1 раз в день, дозу руксолитиниба, начиная с 10 мг дважды в день, изменяли с целью оптимизации эффективности и уменьшения токсичности. Средняя продолжитель­ность лечения составляла 8 циклов по 28 дней (диапа­зон 1—13 циклов). За время проведения клинического исследования зарегистрировано 287 НЯ любой степени тяжести. Самые частые: увеличение степени анемии, боль в мышцах, появление конституциональных сим­птомов. За короткий срок наблюдения у 3 больных достигнуто клиническое улучшение в соответствии с критериями IWG-MRT: 1) уменьшение селезенки; 2) уменьшение объема селезенки + увеличение концен­трации гемоглобина; 3) увеличение концентрации ге­моглобина, гранулоцитов, эритроцитов. Больные оста­вались зависимыми от гемотрансфузий, но ни в одном случае не было зарегистрировано прогрессии заболева­ния. Исследование продолжается с планом проведения промежуточного анализа результатов лечения первых 37 больных, рассматривается увеличение дозы помали- домида во второй фазе исследования.

В исследовании комбинированной терапии ленали- домидом и руксолитинибом [31] больным назначали 15 мг руксолитиниба перорально два раза в день в не­прерывных 28-дневных циклах в сочетании с 5 мг ле- налидомида перорально один раз в день в дни 1—21. Ответ на терапию в виде уменьшения размеров селе­зенки отмечен у 55 % больных, среднее время ответа составило 1,8 месяца (диапазон 0,4—31). Уменьше­ние выраженности фиброза костного мозга отмечено у 17 % больных. Однако данная комбинация привела к чрезмерной миелосупрессии, что явилось причиной преждевременного прекращения терапии у большин­ства больных. Авторы [31] полагают, что стратегия по­следовательной, а не совместной терапии, потенциаль­но могла бы быть более безопасной.

PIM-киназы и циклинзависимые (CDK) киназы

Протеинкиназа PIM — проонкогенный белок, важ­ный для патогенеза опухолей системы крови. Фермент PIM-1 (от proviral integration Moloney virus) защища­ет клетки от апоптоза. Этот механизм способствует злокачественной трансформации клеток. Циклин­зависимые киназы (англ. cyclin-dependent kinases, CDK) — группа белков, регулируемых циклином и циклиноподобными молекулами. Большинство ци- клинзависимых киназ участвуют в смене фаз кле­точного цикла; также они регулируют транскрипцию и процессинг мРНК.

Синергизм между руксолитинибом и ингибито­ром CDK4/6 рибоциклибом был недавно продемон­стрирован в моделях in vivo [32]. Как показано в этом исследовании, он еще больше усиливается добавлени­ем ингибитора киназы PIM — PIM447. В Европе про­водится клиническое исследование эффективности этой тройной комбинации лекарств у больных МФ.

Гидроксикарбамид

Лейкоцитоз является частым осложнением у боль­ных МФ. Нет данных об эффективности руксолитиниба в устранении лейкоцитоза. Недавнее исследование, проведенное в большой когорте больных МФ, показало эффективность терапии гидроксикарбамидом у боль­ных с лейкоцитозом более 25х109/л [33]. В клиническом описании [34] применения комбинации руксолитиниба и гидроксикарбамида у больного МФ промежуточно­го риска с лейкоцитозом приводятся обнадеживающие данные. Гидроксикарбамид в дозе 500 мг/день назначал­ся дополнительно к продолжающемуся лечению руксо- литинибом во время эпизодов лейкоцитоза. При этом достигалось уменьшение количества лейкоцитов крови до нормальных значений в течение 3—4 месяцев. Во вре­мя комбинированного лечения руксолитинибом и ги- дроксикарбамидом улучшалось клиническое состоя­ние и уменьшалась выраженность симптомов. Не было зарегистрировано инфекционных осложнений и дру­гих побочных эффектов.

Цитарабин и меркаптопурин у больных с бластным кризом

2 клинических случая применения комбинированной терапии у больных с бластным кризом МФ приведены в статье М.С. Фоминых и соавт. [35]. Терапия руксолитинибом в комбинации с малыми дозами цитарабина (20 мг подкожно 2 раза в день в течение 5 дней, каждые 28 дней) или меркаптопурином (50 мг 1 раз в день, ка­ждые 28 дней) приводила к улучшению состояния боль­ных: уменьшению симптомов опухолевой интоксикации, размеров селезенки, гемотрансфузионной зависимости. Из осложнений наблюдали пневмонию, которая разре­шилась после проведенной антибактериальной терапии.

Таким образом, в последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в понимании патобиологии МФ и сигнальных путей, которые независимо или совмест­но с JAK-STAT играют роль в развитии этого заболева­ния. Проводятся клинические исследования различных рациональных комбинаций препаратов, действующих на эти пути, с руксолитинибом. Изучаются сочетания руксолитиниба с другими препаратами, способными улучшить некоторые аспекты течения болезни, на кото­рые монотерапия руксолитинибом не влияет либо даже ухудшает их, например такие, как фиброз костного мозга и анемия. Результаты последних исследований комбинаций различных препаратов с руксолитинибом должны быть подтверждены в более крупных ис­следованиях и при длительном наблюдении. Ключе­выми конечными точками, которые следует учитывать при оценке этих подходов, являются сокращение фи­броза в костном мозге и восстановление нормального гемопоэза при одновременной оценке токсичности та­ких комбинаций.

1. Verstovsek S., Mesa R.A., Gotlib J., et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. New Eng J Med. 2012; 366: 799–807.

2. Harrison C., Kiladjian J.J., Al-Ali H.K., et al. JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis. New Eng J Med. 2012; 366: 787–98.

3. Plosker G.L. Ruxolitinib: a review of its use in patients with myelofibrosis. Drugs. 2015; 75: 297–308. DOI: 10.1007/s40265-015-0351-8

4. Cervantes F., Vannucchi A.M., Kiladjian J.J., et al. COMFORT-II investigators. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood. 2013; 122(25): 4047–53.

5. Harrison C.N., Vannucchi A.M., Kiladjian J.J., et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016; 30(8): 1701–7.

6. Bose P., Verstovsek S. JAK2 inhibitors for myeloproliferative neoplasms: what is next? Blood. 2017; 130(2): 115–25. DOI: 10.1182/blood-2017-04-742288

7. Vannucchi A.M., Biamonte F. Epigenetics and mutations in chronic myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2011; 96: 1398–402.

8. Gowin K., Mesa R. Emerging therapies for the treatment of chronic Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis. Expert Opin Investig Drugs. 2013; 22: 1603–11.

9. Assi R., Verstovsek S., Daver N. ‘JAK-ing’ up the treatment of primary myelofibrosis: building better combination strategies. Curr Opin Hematol. 2017; 24(2): 115–24. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000320

10. DeAngelo D.J., Mesa R.A., Fiskus W., et al. Phase II trial of panobinostat, an oral pan-deacetylase inhibitor in patients with primary myelofibrosis, postessential thrombocythaemia, and postpolycythaemia vera myelofibrosis. Br J Haematol. 2013; 162: 326–35.

11. Baffert F., Evrot E., Ebel N., et al. Improved efficacy upon combined JAK1/2 and pan-deacetylase inhibition using ruxolitinib (INC424) and panobinostat (LBH589) in preclinical mouse models of JAK2 V617F-driven disease. Blood. 2011; 118: 798.

12. Harrison C.N., Kiladjian J.J., Heidel F.H., et al. Efficacy, safety, and confirmation of the recommended phase 2 starting dose of the combination of ruxolitinib (RUX) and panobinostat (PAN) in patients (pts) with myelofibrosis (MF). Blood. 2015; 126: 4060

13. Jovanovic J.V., Ivey A., Vannucchi A.M., et al. Establishing optimal quantitative-polymerase chain reaction assays for routine diagnosis and tracking of minimal residual disease in JAK2-V617F- associated myeloproliferative neoplasms: a joint European LeukemiaNet/MPN&MPNr-EuroNet (COST action BM0902) study. Leukemia. 2013; 27: 2032.

14. Daver N., Cortes J.E., Pemmaraju N., et al. Ruxolitinib (RUX) in combination with 5-azacytidine (AZA) as therapy for patients (pts) with myelofibrosis (MF). Blood. 2016; 128: 1127.

15. Tefferi A., Cervantes F., Mesa R., et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013; 122(8): 1395–8. DOI: 10.1182/blood-2013-03-488098

16. Barosi G., Bordessoule D., Briere J., et al. European Myelofibrosis Network. Response criteria for myelofibrosis with myeloid metaplasia: results of an initiative of the European Myelofibrosis Network (EUMNET). Blood. 2005; 106(8): 2849–53.

17. Rampal R., Mascarenhas J., Kosiorek H.E., et al. Safety and efficacy of combined ruxolitinib and decitabine in patients with blast-phase MPN and Post-MPN AML: results of a phase I study (myeloproliferative disorders research consortium 109 trial). Blood. 2016; 128: 1124.

18. Bose P., Verstovsek S., Gasior Y., et al. Phase I/II study of ruxolitinib (RUX) with decitabine (DAC) in patients with post-myeloproliferative neoplasm acute myeloid leukemia (post-MPN AML): phase I results. Presented at the 58th Annual Meeting of the American Society of Hematology. 2016; 4262.

19. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Классические Ph-негативные ми ело пролиферативные неоплазии. Клиническая онкогематология. 2015; 8(2): 201–32.

20. Gupta V., Harrison C.N., Hasselbalch H., et al. Phase 1b/2 study of the efficacy and safety of sonidegib (LDE225) in combination with ruxolitinib (INC424) in patients with myelofibrosis. Blood. 2015; 126: 825.

21. Durrant S., Nagler A., Vannucchi A.M., et al. An Open-Label, Multicenter, 2-Arm, Dose-Finding, Phase 1b Study of the Combination of Ruxolitinib and Buparlisib (BKM120) in Patients with Myelofibrosis: Results from HARMONY Study. Blood. 2015; 126(23): 827.

22. Moyo T.K., Sochacki A., Ayers G.D., et al. Preliminary Results from a Phase I Dose Escalation Trial of Ruxolitinib and the PI3Kδ Inhibitor TGR-1202 in Myelofibrosis. Blood. 2016; 128: 1125.

23. Verstovsek S., Mesa R., Foltz L.M., et al. Phase 2 trial of PRM-151, an antifibrotic agent, in patients with myelofibrosis: stage 1 results. Blood. 2014; 124: 713.

24. Verstovsek S., Mesa R.A., Foltz L.M., et al. PRM-151 in myelofibrosis: durable efficacy and safety at 72 weeks. Blood. 2015; 126: 56.

25. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Миелопролиферативные новообразования: новые данные. Клиническая онкогематология. 2016; 9 (2): 218–28.

26. Mikkelsen S.U., Kjaer L., Skov V., et al. Safety and Efficacy of Combination Therapy of Interferon-Alpha2 + JAK1-2 Inhibitor in the Philadelphia-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms. Preliminary Results from the Danish Combi-Trial — an Open Label, Single Arm, Non-Randomized Multicenter Phase II Study. Blood. 2015; 126(23): 824.

27. Mikkelsen S.U., Kjaer L., Bjørn M.E., et al. Safety and efficacy of combination therapy of interferon-α2 and ruxolitinib in polycythemia vera and myelofibrosis. Cancer Med. 2018; 7(8): 3571–81. DOI: 10.1002/cam4.1619

28. Stahl M., Zeidan A.M. Management of myelofibrosis: JAK inhibition and beyond. Expert Rev Hematol. 2017; 10(5): 459–77. DOI: 10.1080/17474086.2017.1317590

29. Gowin K., Kosiorek H., Dueck A., et al. Multicenter phase 2 study of combination therapy with ruxolitinib and danazol in patients with myelofibrosis. Leuk Res. 2017; 60: 31–5. DOI: 10.1016/j.leukres.2017.06.005

30. Stegelmann F., Bangerter M., Heidel F.H., et al. A phase-Ib/II study of ruxolitinib plus pomalidomide in myelofibrosis. Blood. 2015; 126(23): 826.

31. Daver N., Cortes J., Newberry K., et al. Ruxolitinib in combination with lenalidomide as therapy for patients with myelofibrosis. Haematologica. 2015; 100: 1058–63.

32. Rampal R., Pinzon-Ortiz M., Varshini H.A.S., et al. Synergistic Therapeutic Efficacy of Combined JAK1/2, Pan-PIM, and CDK4/6 Inhibition in Myeloproliferative Neoplasms. Blood. 2016; 128(22): 634.

33. Kuykendall A.T., Talati C., Al Ali N., et al. The treatment landscape of myelofibrosis before and after ruxolitinib approval. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17: 45–53.

34. Caocci G., Ghiani S., Mocci C., La Nasa G. Combination Therapy with Ruxolitinib and Hydroxyurea for the Treatment of Myeloid-Predominant Leukocytosis in a Patient with Myelofibrosis. Acta Haematol. 2018; 139 (3): 164–5. DOI: 10.1159/000487582

35. Фоминых М.С., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Комбинированный режим терапии руксолитинибом и малыми дозами цитозара или меркаптопурина у пациентов с бластным кризом миелофиброза. Онкогематология. 2016; 11(2): 37–9. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-2-37-39

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Otsein lt 613 инструкция по применению
  • Уколы трентал показания к применению внутривенно применению инструкция
  • Smok acro инструкция на русском pdf
  • Как принимать ренгалин сироп взрослым от кашля инструкция по применению
  • Ратимор супер м инструкция по применению