Сандиммун неорал раствор инструкция по применению

Описание основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем

Описание препарата Сандиммун® Неорал® (раствор для приема внутрь, 100 мг/мл) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2012 году

Дата согласования: 28.09.2012

Содержание

  • Действующее вещество
  • ATX
  • Фармакологическая группа
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Состав
  • Описание лекарственной формы
  • Фармакологическое действие
  • Фармакодинамика
  • Фармакокинетика
  • Показания
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Способ применения и дозы
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Особые указания
  • Форма выпуска
  • Производитель
  • Условия отпуска из аптек
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Заказ в аптеках Москвы
  • Отзывы

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Список кодов МКБ-10

  • H20.9 Иридоциклит неуточненный
  • L20 Атопический дерматит
  • L40 Псориаз
  • M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
  • M35.2 Болезнь Бехчета
  • N05 Нефритический синдром неуточненный
  • N14 Тубулоинтерстициальные и тубулярные поражения, вызванные лекарственными средствами и тяжелыми металлами
  • T86.0 Отторжение трансплантата костного мозга
  • T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки
  • T86.2 Отмирание и отторжение трансплантата сердца
  • T86.3 Отмирание и отторжение сердечно-легочного трансплантата
  • T86.4 Отмирание и отторжение трансплантата печени
  • T86.8 Отмирание и отторжение других пересаженных органов и тканей

Состав

Капсулы желатиновые мягкие 1 капс.
активное вещество:  
циклоспорин 10 мг
  25 мг
  50 мг
  100 мг
вспомогательные вещества: DL-a-токоферол — 0,1/0,25/0,5/1 мг, этанол — 10/25/50/100 мг, пропиленгликоль — 10/25/50/100 мг, моно-ди-триглицериды кукурузного масла — 34,4/86/172/344 мг, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло — 40,5/101,25/202,5/405 мг  
оболочка: титана диоксид (Е171), глицерол 85%, пропиленгликоль, желатин, остаточные растворители (состоящие из этанола и воды). Дополнительно для капсул 25 и 100 мг — железа оксид черный (Е172)  
Раствор для приема внутрь 1 мл
активное вещество:  
циклоспорин 100 мг
вспомогательные вещества: DL-a-токоферол — 1,05 мг, этанол абсолютный  — 94,7 мг, пропиленгликоль — 94,7 мг, моно-ди-триглицериды кукурузного масла — 318,85 мг, полиоксил 40 гидрогенированное касторовое масло — 383.7 мг, азот  

Описание лекарственной формы

Капсула 10 мг: овальная, мягкая, желатиновая, желтовато-белого цвета с маркировкой красного цвета: «NVR 10 mg».

Капсула 25 мг: овальная, мягкая, желатиновая, серо-голубого цвета с маркировкой красного цвета в виде: «NVR 25 mg».

Капсула 50 мг: продолговатая мягкая желатиновая, желтовато-белого цвета с маркировкой красного цвета в виде: «NVR 50 mg».

Капсула 100 мг: продолговатая мягкая желатиновая, серо-голубого цвета, с маркировкой красного цвета в виде: «NVR 100 mg».

Раствор для приема внутрь: прозрачная жидкость от желтого до светло-желтого или соответственно от коричневато-желтого до светло-коричневато-желтого цвета.

Раствор содержит маслянистые компоненты естественного происхождения, которые склонны к отвердению при низких температурах. При температуре ниже 20 °C возможен переход в желеобразное состояние, которое, однако, вновь сменяется жидким при температуре до 30 °C. При этом может оставаться небольшой осадок или хлопья. Все это не влияет на эффективность и безопасность препарата, а также на точность его дозирования с помощью пипетки.

Запах: специфический запах масла и этанола.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие

иммунодепрессивное.

Фармакодинамика

Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая ИЛ-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фрейнда, болезни «трансплантат против хозяина» (ТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность применения препарата Сандиммун® при пересадке костного мозга и сóлидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и  болезни ТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Лекарственные формы препарата Сандиммун® Неорал® (раствор для приема внутрь и мягкие желатиновые капсулы, в которые также заключен раствор) имеют следующую особенность. Раствор представляет собой микроэмульсионный преконцентрат, который образует микроэмульсию в присутствии жидкости (жидкость, с которой смешивают раствор для приема внутрь перед приемом или жидкость в желудке при приеме препарата в форме капсул). За счет этого уменьшается вариабельность фармакокинетических параметров и обеспечивается линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина с более равномерным профилем абсорбции и меньшей зависимостью от одновременного приема пищи. При изучении микроэмульсионного преконцентрата было показано, что корреляция между базальной концентрацией циклоспорина и его действием более выражена при применении препарата Сандиммун® Неорал®, чем препарата Сандиммун®.

Фармакокинетика

При приеме препарата Сандиммун® Неорал® обеспечивается более четкая линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина (AUCB), более постоянный профиль абсорбции и меньшая зависимость от одновременного приема пищи и суточного ритма, которая характерна для препарата Сандиммун®. Этими свойствами в совокупности обусловлены низкая вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента и более выраженная корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (AUCB). Вследствие указанных дополнительных преимуществ в режиме дозирования препарата Сандиммун® Неорал® больше нет необходимости учитывать время приема пищи. Кроме того, при применении препарата Сандиммун® Неорал® обеспечивается более равномерное воздействие циклоспорина как в течение суток, так и в течение курса поддерживающей терапии.

Мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Абсолютная биодоступность циклоспорина варьирует у разных популяций пациентов.

Tmax составляет 1,5–2 ч, абсорбция препарата Сандиммун® Неорал® происходит быстро, среднее значение Cmax больше на 59% и биодоступность выше на 29% в сравнении с препаратом Сандиммун®.

Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла. В крови 33–47% циклоспорина находится в плазме, 4–9% — в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации ферментной системой цитохрома Р4503А, и, в меньшей степени, в ЖКТ и почках, с образованием примерно 15 метаболитов. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0,1%). Величины конечного T1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Конечный T1/2 при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6,3 ч; у больных с тяжелыми заболеваниями печени — приблизительно 20,4 ч.

Показания

Трансплантация

Трансплантация сóлидных органов:

предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата;

лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга

предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;

предупреждение и лечение болезни «трансплантат против хозяина» (ТПХ).

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов;

увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром

стероидзависимый и стероидрезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Препарат Сандиммун® Неорал® можно использовать для индукции и поддержания ремиссии. Также он может использоваться для поддержания ремиссии, вызванной ГКС, что позволяет их отменить.

Ревматоидный артрит

лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз

лечение тяжелых форм псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Атопический дерматит

тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата.

Для показаний, не связанных с трансплантацией

нарушение функции почек (за исключением больных нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений);

неконтролируемая артериальная гипертония;

инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватной терапии;

злокачественные новообразования.

С осторожностью:

беременность;

период кормления грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию. Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, существует риск преждевременных родов (наступивших при сроке беременности до 37 нед). Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими возраста до 7 лет), подверженных действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и артериальное давление у этих детей были нормальными. Однако, адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Матери, получающие препарат Сандиммун® Неорал®, не должны кормить грудью.

Способ применения и дозы

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Суточную дозу препарата Сандиммун® Неорал® всегда следует делить на 2 приема.

Переход с препарата Сандиммун® на препарат Сандиммун® Неорал®

Имеющиеся данные показывают, что при переходе с приема препарата Сандиммун® на прием препарата Сандиммун® Неорал® при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемые в цельной крови, являются сопоставимыми. У многих пациентов, однако могут наблюдаться более высокие значения Cmax и увеличение продолжительности воздействия препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения более заметны и могут быть клинически значимыми. Их величина зависит в значительной степени от индивидуальных различий абсорбции циклоспорина из первоначально используемого препарата Сандиммун®, биодоступность которого характеризуется высокой вариабельностью. У пациентов с вариабельными значениями базальных концентраций, или получающих препарат Сандиммун® в очень высоких дозах (в т.ч. у больных с цистическим фиброзом, пациентов с пересаженной печенью с сопутствующим холестазом или плохой секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой), абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной, однако при переходе на препарат Сандиммун® Неорал® возможно улучшение абсорбции. Вследствие этого в данной популяции пациентов после перехода с приема препарата Сандиммун® на прием препарата Сандиммун® Неорал® при сохранении соотношения доз 1:1 увеличение биодоступности циклоспорина может быть более выраженным, чем наблюдается обычно. Учитывая это, дозу препарата Сандиммун® Неорал® следует уменьшить путем индивидуального подбора в зависимости от диапазона базальных концентраций и соответствующих показаний. Абсорбция циклоспорина из препарата Сандиммун® Неорал® менее вариабельна и корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (по значениям AUC) является намного более выраженной, чем при применении препарата Сандиммун®. Это делает базальный уровень концентрации циклоспорина в крови более четким и надежным параметром для терапевтического контроля препарата.

Т.к. переход с препарата Сандиммун® на препарат Сандиммун® Неорал® может привести к увеличению экспозиции препарата, следует соблюдать следующие правила.

У пациентов после трансплантации лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предшествующем применении препарата Сандиммун®. Базальную концентрацию циклоспорина в цельной крови следует контролировать в течение 4–7 дней после перехода на препарат Сандиммун® Неорал®. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как сывороточный креатинин и АД следует контролировать в течение первых 2 мес после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится вне терапевтического диапазона и/или наблюдается ухудшение параметров клинической безопасности, дозу следует соответственно корректировать.

У пациентов, леченных по поводу показаний, не связанных с трансплантацией, лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует начинать с той же дозы, которая была при применении препарата Сандиммун®. Через 2, 4 и 8 нед после перехода следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и АД. Если значения концентрации креатинина в сыворотке или уровень АД заметно повышаются по сравнению с таковыми до перехода, или если значения концентрации креатинина возросли более чем на 30% по сравнению с показателями до лечения препаратом Сандиммун® в более чем одном измерении, то дозу следует уменьшить (см. также «Дополнительные указания») на 25–50%. Если концентрация в сыворотке возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. В случае развития токсического действия или при неэффективности препарата следует также контролировать базальные концентрации циклоспорина в крови.

Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужной концентрации циклоспорина у различных пациентов.

Трансплантация

Трансплантация сóлидных органов

Лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует начинать за 12 ч до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1–2 нед после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема.

Препарат Сандиммун® Неорал® назначают в комбинации с другими иммунодепрессантами (в т.ч. с ГКС, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (препарат Сандиммун® Неорал® + ГКС + азатиоприн) или четырехкомпонентной (препарат Сандиммун® Неорал® + ГКС + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. Четырехкомпонентная схема применяется у больных с высоким риском развития отторжения. В случае применения препарата Сандиммун® Неорал® в составе схем комбинированной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе терапии (3–6 мг/кг/сут в 2 приема) или скорректирована в процессе лечения с учетом концентрации циклоспорина в плазме крови и динамики показателей безопасности (концентрация мочевины, креатинина в сыворотке, АД).

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным является в/в введение; рекомендуемая доза составляет 3–5 мг/кг/сут. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 нед сразу после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию препаратом Сандиммун® Неорал® в суточной дозе около 12,5 мг/кг, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 мес (предпочтительно 6 мес), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 1 года после трансплантации. Если препарат Сандиммун® Неорал® назначается и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12,5–15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке.

При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Сандиммун® Неорал® или применение в/в инфузий препарата Сандиммун®.

После прекращения введения препарата Сандиммун® у некоторых больных может развиться болезнь «трансплантат против хозяина» (ТПХ), которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует использовать препарат Сандиммун® Неорал® в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

Внутрь. Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного препарата Сандиммун® Неорал®, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно присоединить системные ГКС (преднизолон в суточной дозе 0,2–0,6 мг/кг или другой ГКС в эквивалентной дозе).

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг — для взрослых и 6 мг/кг — для детей в 2 приема, при условии нормальной функции почек, не считая протеинурию. У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. Если при применении одного препарата Сандиммун® Неорал® не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинирование с низкими дозами пероральных ГКС. Если после 3 мес лечения не удалось достичь улучшения, препарат Сандиммун® Неорал® следует отменить.

Дозы необходимо подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина в сыворотке), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут — для взрослых и 6 мг/кг/сут — для детей.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 нед лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 нед терапии препаратом Сандиммун® Неорал®.

Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата.

Препарат Сандиммун® Неорал® можно назначать в сочетании с низкими дозами ГКС и/или НПВС. Препарат Сандиммун® Неорал® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Сандиммун® Неорал® составляет 2,5 мг/кг/сут в 2 приема, при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Псориаз

Режим дозирования следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 мес терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение следует прекратить, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 нед лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности.

Применение более высокой начальной дозы 5 мг/кг/сут может быть оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то препарат Сандиммун® Неорал® можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением препарата Сандиммун® Неорал® в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозы следует подбирать индивидуально на минимальном эффективном уровне, они не должны превышать 5 мг/кг/сут.

Атопический дерматит

Режим дозирования следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5–5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение двух недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной — 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя изначально дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена и, если возможно, то препарат Сандиммун® Неорал® следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс препарата Сандиммун® Неорал®.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 нед может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного контроля всех необходимых показателей.

Применение у пациентов пожилого возраста

Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у пожилых пациентов ограничен.

В клинических исследованиях по применению циклоспорина для лечения ревматоидного артрита доля пациентов в возрасте 65 лет и старше составляла 17,5%. Было показано, что у этих пациентов более вероятно развитие систолической гипертензии, а также более вероятно увеличение концентрации креатинина в сыворотке более чем на 50% выше исходного после 3–4 мес терапии циклоспорином.

Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, включенных в клинические исследования препарата Сандиммун® Неорал® у пациентов с трансплантатами, а также у больных псориазом, не было достаточным для того, чтобы определить, отличается ли ответ на лечение у данной категории больных от ответа на лечение у более молодых пациентов. На основании другой имеющейся информации о применении циклоспорина в клинической практике можно сделать вывод о том, что ответ на лечение у пожилых и более молодых больных не отличается. Подбор дозы пожилым пациентам следует проводить осторожно; обычно лечение начинают с наименьшей дозы, с учетом большей частоты нарушений функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или другой сопутствующей терапии.

Дополнительные указания по режиму дозирования при эндогенном увеите, псориазе и атопическом дерматите

Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина сыворотки в как минимум двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии. В дальнейшем, если концентрация креатинина остается стабильной, измерения следует проводить ежемесячно. Если концентрация креатинина в сыворотке повышается и остается повышенной более чем на 30% от исходных значений более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25–50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение препаратом Сандиммун® Неорал® должно быть прекращено.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения препаратом Сандиммун® Неорал® возникает неконтролируемое повышение АД.

Дополнительные указания по режиму дозирования при нефротическом синдроме

Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может вызывать нарушения функции почек, необходимо часто ее контролировать. Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то требуется снижение дозы препарата Сандиммун® Неорал® на 25–50%. Для больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2,5 мг/кг/сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных.

Дополнительные указания по режиму дозирования при ревматоидном артрите

Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина в сыворотке как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии и в дальнейшем — ежемесячно. После 6 мес терапии концентрацию креатинина в сыворотке нужно определять каждые 4–8 нед в зависимости от стабильности основного заболевания, одновременно применяемой терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы препарата Сандиммун® Неорал®, при присоединении сопутствующей терапии НПВС или повышении их дозы.

Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если концентрация креатинина в сыворотке возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение препаратом Сандиммун® Неорал® должно быть прекращено.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения препаратом Сандиммун® Неорал® возникает неконтролируемое повышение АД.

Особенности применения и хранения препарата Сандиммун® Неорал®

Капсулы препарата Сандиммун® Неорал® следует оставлять в блистерной упаковке до тех пор, пока они не понадобятся. После вскрытия блистерной упаковки ощущается характерный запах. Это нормальное явление. Капсулы следует проглатывать целиком.

Инструкция по использованию препарата Сандиммун® Неорал® в форме раствора для приема внутрь

I. При начальном использовании

1. Снять пластиковую крышку.

2. Полностью оторвать запечатывающее кольцо.

3. Удалить черную пробку и выбросить ее.

4. Протолкнуть с усилием трубку с белой пробкой в горлышко флакона.

5. Ввести мерный шприц в белую пробку.

6. Набрать в мерный шприц объем раствора, соответствующий назначенной дозе.

7. Изгнать все крупные пузыри, передвигая поршень несколько раз вперед и назад, перед тем как разъединить шприц, содержащий объем раствора в соответствии с назначенной дозой, и флакон. Наличие нескольких очень маленьких пузырьков не имеет значения и никаким образом не влияет на дозу.

8. После использования следует протереть мерный шприц снаружи только сухой тканью и поместить его в защитный футляр. Белая пробка и трубка должны остаться во флаконе. Закрыть флакон крышкой.

II. При последующем использовании начать с п.5.

Непосредственно перед приемом раствор препарата Сандиммун® Неорал® следует взять из флакона при помощи мерного шприца (как указано выше), перенести в стакан или чашку и смешать с апельсиновым или яблочным соком. Также можно использовать и другие безалкогольные напитки (в соответствии с индивидуальным вкусом). Добавленный напиток и раствор следует хорошо перемешать. Не следует использовать грейпфрутовый сок, учитывая возможность его взаимодействия с ферментной системой цитохрома Р450. Не допускать контакта мерного шприца с напитком для смешивания. Не следует промывать шприц водой или любой другой жидкостью.

Препарат Сандиммун® Неорал® в форме раствора следует использовать в течение 2 мес с момента вскрытия флакона и хранить при температуре от 15 до 30 °C, предпочтительно при температуре не ниже 20 °C при длительных периодах хранения, поскольку препарат содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низкой температуре. При температуре ниже 20 °C препарат может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30 °C. Однако может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность препарата, и дозирование с помощью мерного шприца остается точным.

Побочные действия

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения, побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями. При в/в введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций. У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний. Сообщалось о случаях развития инфекционных поражений с летальным исходом. У больных, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии. Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), иногда (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек (см. «Особые указания»).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение АД.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — парестезии; иногда — признаки энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия; очень редко — отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени; редко — панкреатит.

Со стороны метаболизма: очень часто — гиперлипидемия; часто — гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечные спазмы, миалгии; редко — мышечная слабость, миопатия.

Со стороны кроветворной системы: иногда — анемия, тромбоцитопения; редко — микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.

Дерматологические реакции: часто — гипертрихоз; иногда — аллергическая сыпь.

Со стороны организма в целом: часто повышенная утомляемость; иногда — отеки, увеличение массы тела.

Со стороны эндокринной системы: редко — нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Взаимодействие

Ниже перечислены препараты, для которых взаимодействие с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым. Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или цельной крови обычно за счет подавления или индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома CYP3A4. Поскольку циклоспорин является ингибитором цитохрома CYP3A4 и мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина, при одновременном применении с препаратом Сандиммун® Неорал® возможно повышение концентрации препаратов, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, и/или мембранного переносчика Р-гликопротеина.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики-макролиды (например эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин; нефазодон.

Другие значимые лекарственные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сандиммун® Неорал® и препаратов, обладающих нефротоксическими эффектами: аминогликозиды (в т.ч. гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм ( + сульфаметоксазол); НПВС (в т.ч. диклофенак, напроксен, сулиндак); мелфалан, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексат. Следует избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом, т.к. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности. Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином. При одновременном назначении циклоспорина и лерканидипина отмечается повышение AUC лерканидипина в 3 раза и AUC циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении циклоспорина и лерканидипина.

Обнаружено, что сочетанное применение диклофенака и циклоспорина может значительно увеличивать биодоступность диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма при первом прохождении через печень. При применении совместно с циклоспорином НПВС с менее выраженным эффектом первого прохождения (например ацетилсалициловая кислота) увеличения их биодоступности не ожидается. Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и этопозида. Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, получающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, например, развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

При применении циклоспорина в клинической практике, а также по литературным данным, сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином и, в редких случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных ЛС одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить совсем у пациентов с симптомами миопатии, а также у больных, имеющих факторы предрасположенности к тяжелым нарушениям функции почек, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу. Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях, в которых изучалось совместное применение эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым после снижения дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Совместное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови;

Следует соблюдать осторожность при назначении циклоспорина вместе с калийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II) или препаратами калия, так при одновременном применении циклоспорина с вышеуказанными препаратами возможно развитие выраженной гиперкалиемии. При одновременном применении циклоспорина и репаглинида возможно повышение концентрации в плазме крови последнего и увеличение риска развития гипогликемии. Если нельзя избежать одновременного применения циклоспорина и препаратов, способных взаимодействовать с ним, необходимо соблюдать следующие рекомендации. При сочетании циклоспорина с препаратом, обладающим нефротоксическими эффектами, необходим тщательный контроль функции почек (в частности, концентрации креатинина в плазме). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу этого препарата следует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативного лечения. Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением концентрации креатинина) у больных, перенесших трансплантацию, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например безафибрат, фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов необходимо мониторировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек совместное применение вышеуказанных лекарственных средств следует прекратить. Препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина: у больных, перенесших трансплантацию, необходимо частое определение концентрации циклоспорина и, при необходимости, изменение дозы циклоспорина, особенно на начальном этапе сопутствующего лечения или в период его отмены. У больных без трансплантата наблюдение за концентрацией циклоспорина не имеет такого существенного значения, т.к. для этих больных взаимосвязь концентрации в крови и клинических эффектов не доказана с полной очевидностью. При сочетанном назначении циклоспорина и препаратов, повышающих его концентрацию, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме.

У больных с гиперплазией десен на фоне терапии циклоспорином следует избегать сочетанного применения нифедипина.

НПВС с выраженным эффектом первого прохождения через печень (например диклофенак) должны назначаться в меньших дозах, чем у больных, не получающих циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином, колхицином или ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины) необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

Пищевое взаимодействие. Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Передозировка

Симптомы: имеющийся опыт в отношении острых передозировок препаратом Сандиммун® Неорал® ограничен. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались незначительно выраженные клинические проявления, такие как рвота, головокружение, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях наблюдались обратимые нарушения функции почек умеренной степени. Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорина у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений.

Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота не существует.

В течение первых 2 ч после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту или путем промывания желудка.

Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Особые указания

Препарат Сандиммун® должен использоваться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и имеющими возможность обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль концентрации креатинина в сыворотке. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом и адекватными лабораторными ресурсами.

Следует иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессантов, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Повышенный риск развития этого осложнения связан по большей части со степенью и длительностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата.

Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и сóлидных органных опухолей, иногда приводящих к летальным исходам.

Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия УФ (UV-B) излучения, ПУВА- терапии (фотохимиотерапии). Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, причем часто с участием условно-патогенных возбудителей.

Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни больного, следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.

В течение первых нескольких недель терапии препаратом Сандиммун® Неорал® может появиться частое и потенциально опасное осложнение — повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, нормализуются при снижении дозы препарата. При длительном лечении у некоторых больных возможно развитие в почках структурных изменений (например интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении.

Препарат Сандиммун® Неорал® может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и, редко — ферментов печени. В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы.

У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек. Для контроля концентрации циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЭЖХ, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального определения концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени следует использовать специфические моноклональные антитела. Возможно также проведение параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке — это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями. При лечении препаратом Сандиммун® Неорал® требуется регулярный контроль АД. При повышении АД должна быть назначена соответствующая антигипертензивная терапия.

Поскольку имеются редкие сообщения о незначительной обратимой гиперлипидемии при проведении терапии препаратом Сандиммун®, рекомендуется до начала лечения и через 1 мес после его начала провести определение концентрации липидов в крови. В случае выявления повышенной концентрации липидов следует рекомендовать диету с ограничением жиров и, при необходимости, уменьшить дозу препарата.

Циклоспорин повышает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у больных с нарушением функции почек. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях рекомендуется контроль концентрации калия в крови.

Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде рекомендуется контролировать концентрацию магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости назначают препараты магния. Рекомендуется контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией. Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Дополнительные указания для показаний, не связанных с трансплантацией.

Дополнительные указания для применения при нефритическом синдроме

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное препаратом Сандиммун® Неорал®. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с препаратом Сандиммун® Неорал®, структурные изменения в почках наблюдались без повышения концентрации креатинина в сыворотке. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию препаратом Сандиммун® Неорал® более 1 года.

В редких случаях у больных с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т.ч. Сандиммуном®), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные указания для применения при ревматоидном артрите

При длительном иммуносупрессивном лечении (включая терапию циклоспорином), следует помнить о повышенном риске возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при использовании препарата Сандиммун® Неорал® в комбинации с метотрексатом.

Дополнительные указания для применения при псориазе

Назначение больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек. У больных псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения препаратом Сандиммун® Неорал®. Лечение препаратом Сандиммун® Неорал® больных со злокачественными или предраковыми поражениями кожи возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии. Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у детей с псориазом ограничен.

Дополнительные указания для применения при атопическом дерматите

Назначение препарата Сандиммун® больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек. Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она проходит либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. Лимфоаденопатия, сохраняющаяся несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы. Случаи простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом терапии препаратом Сандиммун® Неорал®, но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев. Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии препаратом Сандиммун® Неорал®, но должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов. Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у детей с атопическим дерматитом ограничен.

Дополнительные указания для применения при эндогенном увеите

Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у детей с эндогенным увеитом ограничен.

Влияние на способность водить автомашину и работать с механизмами. В настоящее время нет данных о влиянии препарата Сандиммун® Неорал® на способность водить автомобиль и работать с механизмами.

Форма выпуска

Капсулы мягкие 10 мг. По 10 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 6 блистеров помещены в картонную пачку.

Капсулы мягкие 25 мг. По 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров помещены в картонную пачку.

Капсулы мягкие 50 мг. По 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров вместе помещены в картонную пачку.

Капсулы мягкие 100 мг. По 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров помещены в картонную пачку.

Раствор для приема внутрь 100 мг/мл. 50 мл во флаконе темного стекла, закрытом резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с пластмассовым колпачком, в комплекте с завинчивающейся крышкой и набором для дозирования (мерный шприц, трубка для забора раствора из флакона). Флакон в комплекте с крышкой и набором для дозирования помещен в картонную пачку.

Производитель

Капсулы

Новартис Фарма АГ, Швейцария.

Произведено Р.П Шерер ГМБХ&КО. КГ, Германия.

Novartis Pharma AG, Switzerland.

Manufactured by R.P, Scherer GMBH & Co. KG, Germany.

Раствор для приема внутрь

Новартис Фарма АГ, Швейцария.

Произведено Новартис Фарма С.А.С., Франция.

Novartis Pharma AG, Switzerland.

Manufactured by Novartis Pharma S.A.S., France.

Лихтштрассе, 35, CH-4002, Базель, Швейцария.

Lichtstrasse 35, CH-4002 Basel, Switzerland.

Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу:

115035, Москва, Садовническая ул., 82/2.

Тел.: (495) 967-12-70; факс: (495) 967-12-68.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

раствор для приема внутрь 100 мг/мл флакон темного стекла —
При температуре не выше 30 °C.

капсулы мягкие 25 мг блистер, 100 мг блистер, 10 мг блистер —
При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

раствор для приема внутрь 100 мг/мл флакон темного стекла — 3 года.

капсулы мягкие 25 мг блистер, 100 мг блистер, 10 мг блистер — 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Сандиммун® Неорал® (Sandimmun® Neoral®)

💊 Состав препарата Сандиммун® Неорал®

✅ Применение препарата Сандиммун® Неорал®

C осторожностью применяется при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

Противопоказан при нарушениях функции печени

Противопоказан при нарушениях функции почек

C осторожностью применяется для детей

C осторожностью применяется пожилыми пациентами

Описание активных компонентов препарата

Сандиммун® Неорал®
(Sandimmun® Neoral®)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2021.05.20

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

L04AD01

(Циклоспорин)

Лекарственная форма

Сандиммун® Неорал®

Р-р д/приема внутрь 100 мг/1 мл: фл. 50 мл в компл. с набором д/дозирования

рег. №: П N012962/01
от 17.11.09
— Бессрочно

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Сандиммун® Неорал®

Раствор для приема внутрь прозрачный, от желтого до светло-желтого или соответственно от коричневато-желтого до светло-коричневато-желтого цвета, со специфическим запахом масла и этанола.

Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол — 1.05 мг, этанол абсолютный — 94.7 мг, пропиленгликоль — 94.7 мг, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла — 318.85 мг, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла — 383.7 мг.

50 мл — флаконы темного стекла (1) в комплекте с набором для дозирования (шприцем мерным и трубкой для забора раствора из флакона) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на T-лимфоциты. Ингибирует активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезни “трансплантат против хозяина” (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Показания активных веществ препарата

Сандиммун® Неорал®

  • необходимость подавления иммунитета после трансплантации почек, костного мозга, солидных органов;
  • ревматоидный артрит с высокой степенью активности при резистентности к средствам базисной терапии;
  • тяжелые формы псориаза и атопического дерматита при неэффективности стандартной терапии;
  • нефротический синдром, обусловленный патологией сосудистого клубочка (нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит).

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Трансплантация

Взрослым, как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммунодепрессивными средствами. Начальная доза составляет 10-14 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12 ч в течение 1-2 недель после операции. Затем проводят контроль концентрации циклоспорина в плазме крови и постепенно снижают дозу до 2-6 мг/кг/сут, также в 2 приема. Терапевтический диапазон концентраций циклоспорина в плазме крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл.

При трансплантации почек при применении циклоспорина в дозах менее 3-4 мг/кг и при концентрации циклоспорина в плазме крови около 100 нг/мл появляется риск развития реакций отторжения.

Некоторым пациентам через месяц после трансплантации, при одновременном приеме ГКС рекомендуется доза менее 5 мг/кг.

При трансплантации костного мозга обычно рекомендуется кратковременное применение циклоспорина в комбинации с метотрексатом. Дозу циклоспорина подбирают индивидуально (за 1-2 дня перед операцией рекомендуется в/в введение циклоспорина в дозе 2.5-5 мг/кг/сут). После операции, как только становится возможным прием препарата внутрь, переходят на прием в дозе 12.5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного окончания курса лечения.

При проведении терапии острой реакции «трансплантат против хозяина» начальная доза циклоспорина составляет 12.5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Через 50 дней дозу начинают снижать каждый раз на 5% в течение недели и отменяют терапию примерно через 20 недель. Если после отмены циклоспорина повторно развивается острая реакция, терапию следует проводить заново.

Если при приеме циклоспорина при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции «трансплантат против хозяина» наблюдаются преходящие жалобы со стороны ЖКТ, можно 1/3 рекомендованной суточной дозы вводить однократно в/в (в соответствующей лекарственной форме).

Длительность применения циклоспорина при трансплантации органов (за исключением терапии острой реакции «трансплантат против хозяина») устанавливается индивидуально.

Другие заболевания

При тяжелых эндогенных увеитах начальная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут в 2 приема до уменьшения воспаления и улучшения остроты зрения. В острых случаях можно дополнительно назначить преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут либо другой аналогичный ГКС.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать постепенно до достижения минимальной эффективной дозы.

Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл.

Длительность применения составляет от 3 до 16 месяцев.

При тяжелых формах псориаза препарат рекомендуется назначать в дозе 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. Если через 1 месяц терапии не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг/сут в 2 приема. При повторном проведении лечения циклоспорин следует применять в минимальной эффективной дозе.

Если при применении циклоспорина в дозе 5 мг/кг/сут через 6 недель не наступает существенного улучшения, то препарат следует отменить.

Длительность применения составляет, как правило, 12 недель.

При нефротическом синдроме при условии нормальной функции почек взрослым рекомендуется назначать препарат в суточной дозе не более 5 мг/кг, детям — не более 6 мг/кг, в 2 приема.

Для пациентов с нарушениями функции почек начальная доза циклоспорина не должна превышать 2.5 мг/кг. При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200 мкмоль/л и у детей — более 140 мкмоль/л применение циклоспорина противопоказано.

При тяжелых нарушениях функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.

Для пациентов с резистентным к ГКС нефротическим синдромом в случае недостаточной эффективности одного циклоспорина рекомендуется его комбинация с низкими дозами ГКС.

Если через 3 месяца лечения циклоспорином симптомы нефротического синдрома сохраняются, то препарат следует отменить.

При тяжелом ревматоидном артрите в первые 6 недель терапии рекомендуемая суточная доза циклоспорина составляет 2.5 мг/кг в 2 приема. Если препарат плохо переносится, дозу можно уменьшить. Далее дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинических проявлений заболевания и переносимости; препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. Не следует превышать суточную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг/сут.

Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами ГКС и/или НПВС.

При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения препарат следует отменить.

При тяжелых формах атопического дерматита для снятия острых симптомов заболевания препарат применяют в суточной дозе 2.5 мг/кг в 2 приема. Если через 2 недели лечения не наблюдается существенного улучшения, необходимо увеличить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг/сут.

В единичных наиболее тяжелых случаях требуется применение циклоспорина в начальной дозе 5 мг/кг. При улучшении суточную дозу следует постепенно уменьшить.

Если через 6 недель лечения не наблюдается существенного улучшения или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, препарат необходимо отменить.

Как правило, для исчезновения клинических симптомов заболевания достаточно терапии в течение 6-8 недель.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: возможны ощущение тяжести в эпигастральной области, потеря аппетита, тошнота (особенно в начале лечения), рвота, диарея, панкреатит, отек десен, нарушения функции печени.

Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, парестезии, гиперестезия, эпилептический синдром, заторможенность, дезориентация, возбуждение, нарушение сна, нарушение сознания, зрительные расстройства; редко — отек дисков зрительных нервов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, нефропатия, интерстициальный фиброз, гематурия.

Со стороны обмена веществ: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.

Со стороны эндокринной системы: гипертрихоз, обратимые дисменорея и аменорея.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — мышечные спазмы, мышечная слабость, миопатия.

Со стороны системы кроветворения: незначительная анемия; редко — тромбоцитопения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, респираторный дистресс-синдром; приливы крови к коже лица и верхней части туловища, бронхоспазм, снижение АД, тахикардия; в тяжелых случаях — шок. Возникновение аллергических реакций может быть связано с наличием в составе некоторых лекарственных форм полиоксиэтилированного касторового масла.

Прочие: утомляемость, отечный синдром, увеличение массы тела, жжение в кистях рук и ступнях ног.

Лимфопролиферативные заболевания после трансплантации: лимфома, злокачественные болезни кожи.

Противопоказания к применению

  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи;
  • период лактации (грудного вскармливания);
  • детский возраст до 1 года;
  • детский возраст (для лечения псориаза и ревматоидного артрита);
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью

  • гиперкалиемия;
  • гиперурикемия;
  • заболевания печени;
  • болезнь Бехчета с неврологическими проявлениями;
  • черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга, эпилепсия;
  • вирусные заболевания, в т.ч. ветряная оспа (существующая в настоящее время или недавно перенесенная, включая недавний контакт с больным), опоясывающий лишай (из-за риска генерализации процесса);
  • артериальная гипертензия;
  • алкоголизм;
  • пациенты пожилого возраста;
  • пациенты детского возраста.

Применение при беременности и кормлении грудью

Опыт применения циклоспорина при беременности ограничен. Данные, полученные у пациентов после трансплантации, показывают, что по сравнению с традиционными методами лечения, циклоспорин не повышает риск отрицательного влияния на течение и исход беременности.

Циклоспорин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях показано, что циклоспорин не оказывает тератогенного действия.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с нарушением функции печени не изучено местное применение циклоспорина в офтальмологии.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при нарушениях функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом). У пациентов с нарушением функции почек не изучено местное применение циклоспорина в офтальмологии.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.

Лекарственное взаимодействие

Препараты калия или калийсберегающие диуретики — повышение риска развития гиперкалиемии.

Ингибиторы АПФ, противовирусные препараты, антибиотики группы аминогликозидов, цефалоспоринов, амфотерицин B, триметоприм, ко-тримоксазол, колхицин, ципрофлоксацин, мелфалан — повышение нефротоксичности циклоспорина.

НПВС — риск возникновения побочных эффектов со стороны почек. У пациентов, получающих циклоспорин, наблюдается значительное увеличение биодоступности диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака связано, по-видимому, с ингибированием его метаболизма при «первом прохождении» через печень.

Возможно уменьшение клиренса дигоксина, колхицина, ловастатина, правастатина, симвастатина, преднизолона, что может привести к усилению токсических эффектов: гликозидная интоксикация при применении дигоксина и проявления токсичности колхицина, ловастатина, правастатина и симвастатина в отношении мышц, в частности появление мышечных болей, слабости, миозита и, в редких случаях — рабдомиолиз.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме — эритромицин, кларитромицин, джозамицин, доксициклин, хлорамфеникол, рокситромицин, мидекамицин, кетоконазол, флуконазол (по-видимому, в высоких дозах), итраконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, пропафенон, амиодарон, карведилол, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холовая кислота и ее производные.

Препараты, вызывающие снижение концентрации циклоспорина в плазме — барбитураты, карбамазепин, фенитоин; метамизол, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, гризеофульвин, тербинафин, октреотид, пробукол, орлистат, троглитазон, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Преднизолон, метилпреднизолон — отмечалось, что циклоспорин снижает клиренс преднизолона, а лечение высокими дозами преднизолона может повышать концентрацию циклоспорина в крови. Метилпреднизолон повышает концентрацию циклоспорина в крови.

Глибенкламид — возможно увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови в равновесном состоянии.

Диуретики — повышается риск развития нарушений функции почек.

Доксорубицин — увеличение концентрации доксорубицина в плазме крови и повышение его токсичности.

Метотрексат — увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови, повышение частоты развития нефротоксического действия и артериальной гипертензии.

Мелфалан (при в/в введении в высоких дозах) — возможно развитие тяжелой почечной недостаточности.

Тенипозид — уменьшение клиренса тенипозида, увеличение его T1/2, повышение токсичности.

Варфарин — уменьшение эффективности циклоспорина и варфарина.

Эналаприл — возможно развитие острой почечной недостаточности.

Нифедипин — усиление гиперплазии десен.

Цизаприд — увеличение его Cmax циклоспорина в плазме крови и скорости всасывания.

Хинидин и его производные, теофиллин и его производные — возможно усиление эффектов хинидина и его производных, теофиллина и его производных.

Имипинема в комбинации с циластатином — возможно повышение концентрации циклоспорина, что может привести к появлению симптомов нейротоксичности (дрожь, повышенную возбудимость).

Другие иммунодепрессанты — повышение риска развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Сандиммун Неорал р-р — Дельфарм — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

П N012962/01

Торговое наименование препарата

Сандиммун® Неорал®

Международное непатентованное наименование

Циклоспорин

Лекарственная форма

раствор для приема внутрь

Состав

1 мл раствора для приема внутрь содержит: действующее вещество — циклоспорин 100 мг; вспомогательные вещества: DL-α-токоферол 1.050 мг, этанол абсолютный 94.70 мг, пропиленгликоль 94.70 мг, моно-ди-триглицериды кукурузного масла 318.850 мг, полиоксил 40 гидрогенированное касторовое масло 383.70 мг, азот q.s.

Описание

Прозрачная жидкость от желтого до светло-желтого или соответственно от коричневато-желтого до светло-коричневато-желтого цвета.

Раствор содержит маслянистые компоненты естественного происхождения, которые склонны к отвердению при низких температурах. При температуре ниже 20°С возможен переход в желеобразное состояние, которое, однако, вновь сменяется жидким при температуре до 30°С. При этом может оставаться небольшой осадок или хлопья. Все это не влияет на эффективность и безопасность препарата, а также на точность его дозирования с помощью пипетки.

Запах: специфический запах масла и этанола.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Фармакодинамика:

Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, и является селективным иммунодепрессантом, который подавляет активацию кальциневрина лимфоцитов и блокирует клеточный цикл развития лимфоцитов в фазе G0 или G1. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, топкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Показана эффективность применения препарата Сандиммун® при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые. Циклоспорин также эффективен при пересадке печени у ВГС (вирус гепатита С) позитивных и ВГС негативных пациентов.

Фармакокинетика:

Раствор, содержащийся в мягких желатиновых капсулах, представляет собой концентрированную микроэмульсию, разбавляемую с помощью жидкости в желудке при применении препарата. За счет этого уменьшается вариабельность фармакокинетических параметров при применении во всех диапазонах доз и обеспечивается линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина (AUC — площадь под кривой «концентрация-время») с более равномерной абсорбцией и меньшей зависимостью от одновременного приема пищи и секреции желчи.

Одновременный прием пищи и циркадианные биоритмы пациента оказывают незначительное влияние на фармакокинетические параметры препарата. Этими свойствами в совокупности обусловлены низкая вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента (10-22% у пациентов с трансплантатом почки), более выраженная корреляция между концентрацией и биодоступностью (AUC) и отсутствие необходимости учитывать время приема пищи. Кроме того, наблюдается более равномерная биодоступность препарата, как в течение дня, так и в течение более длительного периода времени при долгосрочном применении в поддерживающей дозе. Данные различных исследований показали, что мониторинг AUC циклоспорина в первые 4 часа после приема (AUC0-4), позволяет с большей точностью определить биодоступность препарата по сравнению с определением его остаточной концентрации в плазме крови непосредственно перед приемом последующей дозы (С0мониторинг). В ряде других исследований было продемонстрировано, что у пациентов после трансплантации результаты однократного мониторинга через 2 часа после приема препарата (С2мониторинг) коррелируют с AUC04.

Всасывание

После приема препарата у пациентов с трансплантатом солидных органов отмечается быстрое всасывание циклоспорина, время достижения максимальной концентрации (Тмах) составляет 1-2 ч. Абсолютная биодоступность составляет 30-60%. У пациентов с трансплантатом почки, находящихся в стабильном состоянии, получающих поддерживающую терапию циклоспорином, средняя Смах и AUC в равновесном состоянии (при применении препарата в средней дозе 100 мг/сут) составляют 793 нг/мл и 2741 ч нг/мл соответственно.

Распределение

Циклоспорин распределяется большей частью вне кровеносного русла (кажущийся объем распределения составляет 3,5 л/кг). Распределение в крови зависит от концентрации циклоспорина: в среднем 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% — в лимфоцитах, 5-12% — в гранулоцитах и 41-58% — в эритроцитах. При высокой концентрации препарата увеличивается концентрация циклоспорина в лейкоцитах и эритроцитах. В крови связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.

Метаболизм

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации системой цитохрома Р-450 (изофермент CYP450 ЗА4), с образованием примерно 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моногидроксилирование, дигидроксилирование и N-деметилирование. Все выявленные метаболиты содержат пептидную структуру неизмененного препарата. Некоторые из метаболитов обладают незначительным иммуносупрессивным действием (до 10% от такового для циклоспорина).

Выведение

Величина конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельна, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента пациентов. Конечный период полувыведения составляет приблизительно 6,3 ч у здоровых добровольцев. 7-16 часов у пациентов после трансплантации почки и 20,4 ч у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (в неизмененном виде выводится только 0,1%).

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Данные по абсорбции препарата у пожилых пациентов отсутствуют. Однако при применении препарата у пациентов данной категории распределение циклоспорина сходно с таковым у пациентов в возрасте менее 65 лет.

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Поскольку в среднем у пациентов в возрасте ≤ 18 лет отмечается более быстрое выведение циклоспорина по сравнению со взрослыми, у пациентов данной категории для достижения необходимой концентрации циклоспорина в плазме крови возможно применение более высоких доз препарата (при расчете на массу тела).

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата, поскольку циклоспорин выводится в основном с желчью через кишечник.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени отмечается замедление выведения.

Показания:

Трансплантация

Трансплантация солидных органов

  • Профилактика отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата.
  • Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга

  • Профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга.
  • Профилактика и лечение болезни “трансплантат против хозяина” (ТПХ).

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

  • Активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии при неэффективности или непереносимости предшествующего лечения.
  • Увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром

Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Поддержание ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами с возможностью их отмены.

Ревматоидный артриту взрослых

Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз

Лечение тяжелых форм псориаза при неэффективности или невозможности применения традиционной терапии.

Атопический дерматит

Тяжелые формы атопического дерматита при необходимости применения системной терапии.

Противопоказания:

Для всех показаний

  • Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата.
  • Детский возраст до 3-х лет для препарата Сандиммун® Неорал® (для данной лекарственной формы).

Для показаний, не связанных с трансплантацией

  • Нарушение функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом и концентрацией креатинина в плазме крови не более 200 μмоль/л у взрослых и 130 μмоль/л у детей).
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия.
  • Инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватной терапии.
  • Злокачественные новообразования.
  • Детский возраст до 18 лет для всех показаний, не связанных с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.

С осторожностью:

Следует с осторожностью применять препарат Сандиммун Неорал у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с гиперкалиемией и гиперурикемией, заболеваниями печени, болезнью Бехчета с неврологическими проявлениями, черепно-мозговой травмой или заболеваниями головного мозга, эпилепсией, алкоголизмом, а также у детей.

Беременность и лактация:

В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию.

Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у беременных женщин ограничен.

У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую применение циклоспорина, существует риск наступления преждевременных родов (при сроке беременности до 37 недель).

Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими семилетнего возраста), подвергшихся действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Не отмечалось отклонения от нормы показателей функции почек и артериального давления у этих детей. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин выделяется в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола в составе капсул препарата Сандиммун® Неорал® Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей при грудном вскармливании, следует отказаться от грудного вскармливании или прекратить прием препарата, исходя из важности терапии для пациентки.

Способ применения и дозы:

Препарат применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Суточную дозу препарата Сандиммун Неорал всегда следует делить на 2 приема: утром и вечером.

Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, с возможным применением радиоиммунологического метода, основанного на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужной концентрации циклоспорина в плазме крови у различных пациентов.

При неэффективности терапии препаратом Сандиммун Неорал в форме капсул в 2 приема в одинаковых дозах утром и вечером (особенно у пациентов с низкой массой тела) возможно:

применение разных доз препарата утром и вечером;

применение раствора для приема внутрь.

У пациентов, получающих циклоспорин по показаниям, не связанным с трансплантацией, контроль концентрации циклоспорина в плазме крови не имеет существенного значения. Исключение составляют случаи рецидива заболевания на фоне терапии циклоспорином, которые могут быть связаны со снижением концентрации циклоспорина в плазме крови в результате нарушения приверженности к лечению с нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте или с фармакокинетическим взаимодействием.

Трансплантация

Трансплантация солидных органов

Лечение препаратом Сандиммун Неорал следует начинать за 12 часов до трансплантации в дозе от 10 до 15 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. 13 течение 1-2 недель после операции препарат применяют ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови до достижения поддерживающей дозы, 2-6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема.

В случае применения препарата Сандиммун Неорал в составе схем комбинированной терапии с другими иммунодепрессантами (например, с глюкокортикостероидами в составе трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии) его доза может быть уменьшена (например, 3-6 мг/кг/сут в 2 приема).

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует принимать в день, предшествующий трансплантации. Терапию препаратом рекомендуется начинать в дозе 12,5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Поддерживающую терапию проводят в течение не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 1 года после трансплантации. Пациентам с заболеваниями пищеварительной системы, сопровождающимися снижением всасывания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Сандиммун Неорал или применение циклоспорина в виде внутривенных инфузий.

После прекращения применения препарата Сандиммун Неорал у некоторых пациентов может развиваться болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), которая обычно регрессирует после возобновления терапии. В таких случаях следует применять препарат в начальной нагрузочной дозе 10-12,5 мг/кг/сут и в дальнейшем продолжить терапию препаратом в поддерживающей дозе, ранее расцененной как удовлетворительная. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять препарат Сандиммун Неорал в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При применении препарата Сандиммун Неорал по любому из показаний, не связанных с трансплантацией, следует соблюдать нижеперечисленные общие правила.

До начала терапии необходимо по меньшей мере двукратно определить исходную концентрацию креатинина в плазме крови, а также регулярно контролировать функцию почек.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг. за исключением общей суточной дозы у пациентов с эндогенным увеитом, угрожающим зрению, и у детей с нефротическим синдромом.

Для поддерживающей терапии должна быть индивидуально подобрана наименьшая эффективная и хорошо переносимая доза препарата.

В случаях, когда в течение определенного периода (в зависимости от показания) терапии препаратом не удается достигнуть клинической эффективности, или достижение эффективной дозы не совместимо с безопасностью, лечение препаратом Сандиммун Неорал следует прекратить.

Эндогенный увеит

Достижение ремиссии

Для достижения ремиссии препарат применяют в начальной дозе 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. При недостаточной эффективности начальной дозы терапию препаратом можно проводить в дозе до 7 мг/кг/суг. разделенной на 2 приема в течение непродолжительного периода.

Для более быстрого достижения ремиссии (для снижения выраженности воспалительных реакций) и/или в случаях, когда монотерапия препаратом Сандиммун Неорал не является достаточно эффективной, возможна дополнительная терапия глюкокортикостероидами, например, преднизолоном в дозе 0.2-0.6 мг/кг/сут или другим глюкокортикостероидным препаратом в эквивалентной дозе.

Следует отменить терапию препаратом Сандиммун Неорал при отсутствии улучшения состояния пациента через 3 месяца после начала терапии.

Поддержание ремиссии

В ходе поддерживающей терапии дозу препарата следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут. разделенной на 2 приема.

Псориаз

Достижение ремиссии

Терапия псориаза должна носить индивидуальный характер в связи с различными вариантами течения заболевания. Для достижения ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может б ть постепенно увеличена на 0.5-1 мг/кг в месяц, но не должна превышать 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. Лечение препаратом Сандиммун Неорал следует прекратить, если через 6 недель применения максимальной дозы 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, не наблюдается достаточного клинического эффекта или если эффективная доза препарата не отвечает установленным параметрам безопасности.

Поддержание ремиссии

Для поддерживающей терапии препарат применяют в минимальной эффективной дозе, но не более 5 мг/кг/сут.

После 6 месяцев поддерживающей терапии необходимо постепенно уменьшить дозу препарата Сандиммун Неорал вплоть до полной его отмены.

Атопический дерматит

Достижение ремиссии

В связи с различными вариантами течения заболевания, терапия должна носить индивидуальный характер. Рекомендованная доза составляет 2.5-5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема. В случае, если через 2 недели лечения в стартовой дозе 2.5 мг/кг/сут не достигнут удовлетворительный ответ на лечение, дозу можно увеличить до максимальной 5 мг/кг/сут. В случае тяжелой степени заболевания более быстрый и адекватный контроль достигается при применении стартовой дозы 5 мг/кг/сут.

Поддержание ремиссии

При достижении удовлетворительного ответа на терапию, дозу препарата следует постепенно уменьшить вплоть, если это возможно, до полной отмены. При развитии рецидива заболевания возможно повторное лечение препаратом последующим курсом. Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного контроля всех необходимых показателей.

Лечение препаратом Сандиммун Неорал следует прекратить, если через 4 недели применения максимальной дозы 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, не наблюдается удовлетворительного клинического эффекта.

Ревматоидный артрит

Достижение ремиссии

В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не должна превышать 5 мг/кг/сут. Для достижения удовлетворительного клинического ответа может потребоваться до 12 недель терапии препаратом Сандиммун Неорал.

Поддержание ремиссии

Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата, доза препарата для поддерживающей терапии должна быть минимальной эффективной.

Препарат Сандиммун® Неорал можно применять в сочетании с низкими дозами глюкокортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Препарат Сандиммун® Неорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у пациентов с неудовлетворительным ответом на ионотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Сандиммун Неорал в таком случае составляет 2.5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, при этом дозу можно увеличивать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Нефротический синдром

Достижение ремиссии

Для достижения ремиссии рекомендуемая доза составляет до 6 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, для детей и до 5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, для взрослых пациентов с нормальной функцией почек, не считая протеинурию. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (концентрация креатинина в плазме крови не более 200 μмоль/л для взрослых и 140 μмоль/л для детей) начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. Дозу необходимо подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина в плазме крови), но не следует превышать 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема для взрослых и 6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема для детей.

Поддержание ремиссии

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Поскольку у пациентов данной категории при применении препарата Сандиммун Неорал возможно развитие или прогрессирование нарушения функции почек, при применении препарата следует тщательно контролировать функцию почек. При увеличении концентрации креатинина в плазме крови более чем на 30% по сравнению с исходными значениями, дозу препарата Сандиммун Неорал следует уменьшить на 25- 50%. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния данных пациентов.

При отсутствии улучшения состояния пациента после 3-х месяцев лечения, препарат Сандиммун® Неорал следует отменить.

Если при монотерапии препаратом Сандиммун Неорал не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных пациентов, рекомендуется его комбинирование с низкими дозами глюкокортикостероидов для применения внутрь.

В ряде случаев у пациентов с нефротическим синдромом, получающих препарат Сандиммун® Неорал®, было затруднено выявление причин возникновения нарушений функции почек (поскольку причиной может являться как лечение препаратом, так и основное заболевание). В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом наблюдались изменения структуры почечной ткани, вызванные применением препарата, и не сопровождающиеся выраженным увеличением концентрации креатинина в плазме крови. Таким образом, у пациентов со стероидзависимой формой нефропатии с минимальными изменениями, получающих лечение препаратом дольше года, следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек.

Применение у пациентов отдельных категорий

Пациенты с нарушением функции почек

Все показания

Циклоспорин в минимальной степени выводится почками, и нарушение функции почек не влияет на его фармакокинетику. Однако с учетом возможной нефротоксичности препарата рекомендовано проведение тщательного контроля функции почек.

Показания, не связанные с трансплантацией

Применение циклоспорина у пациентов с нарушением функции почек, за исключением нефротического синдрома, противопоказано. У пациентов с нефротическим синдромом и нарушением функции почек начальная доза препарата не должна превышать 2.5 мг/кг/сут. При увеличении концентрации креатинина в плазме крови более чем на 50%, по сравнению с исходным значением, необходимо уменьшить дозу циклоспорина более чем на 50%.

Пациенты с нарушением функции печени

Уменьшение дозы может потребоваться у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени для поддержания концентрации препарата в плазме крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у детей в возрасте менее 1 года отсутствует. При применении препарата Сандиммун Неорал в рекомендованных дозах у детей в возрасте более 1 года профиль безопасности препарата был сходным с таковым у взрослых пациентов. В ряде исследований установлено, что у пациентов данной категории для достижения необходимой концентрации циклоспорина в плазме крови возможно применение более высоких доз препарата (при расчете на массу тела).

У детей препарат Сандиммун Неорал не следует применять по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у пациентов данной категории ограничен, при применении препарата в рекомендованных дозах не выявлено нарушений, заслуживающих особого внимания. У пациентов с ревматоидным артритом в возрасте ≥65 лет при терапии циклоспорином в течение 3-4 месяцев чаще развивалась систолическая артериальная гипертензия и увеличение концентрации креатинина в плазме крови на >50% выше исходного значения.

Необходимо с осторожностью подбирать дозу циклоспорина для пациентов данной возрастной категории, начиная с наименьшей, в связи с большей частотой нарушений функции печени, почек или сердца, а также развития патологических состояний вследствие наличия сопутствующих заболеваний и одновременного применения других лекарственных препаратов.

Коррекция режима дозирования препарата при развитии нарушении функции почек у пациентов с эндогенным увеитом, псориазом, атопическим дерматитом и ревматоидным артритом

Поскольку при применении препарата Сандиммун Неорал возможно развитие нарушений функции почек, до начала применения препарата необходимо определить исходную концентрацию креатинина в плазме крови, как минимум при двух измерениях. Концентрацию креатинина в плазме крови следует определять с недельными интервалами на протяжении 2-х месяцев после начала терапии. В дальнейшем, если концентрация креатинина в плазме крови остается стабильной, определение следует проводить ежемесячно. Более частый контроль необходим при увеличении дозы препарата Сандиммун Неорал и при применении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или при увеличении их дозы.

При увеличении концентрации креатинина в плазме крови более чем на 30% по сравнению с исходными значениями при 2-х и более измерениях (даже если концентрация креатинина остается в пределах нормы) дозу препарата Сандиммун Неорал следует уменьшить на 25-50%. При увеличении концентрации креатинина более чем на 50% по сравнению с исходным значением следует рассмотреть возможность дальнейшего уменьшения дозы.

Если уменьшение дозы препарата не приводит к уменьшению концентрации креатинина в плазме крови в течение одного месяца, лечение препаратом Сандиммун Неорал должно быть прекращено.

Побочные эффекты:

Наиболее распространенные нежелательные явления (НЯ) на фоне терапии препаратом Сандиммун Неорал, выявленные в клинических исследованиях, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту, рвоту, микроангиопатическую гемолитическую анемию и посттрансплантационный синдром дистальных отделов конечностей.

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр НЯ в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У пациентов, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у пациентов с другими заболеваниями или состояниями.

При внутривенном введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличивается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний или реактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния, приводящая к развитию полиомавирусной нефропатии, особенно ассоциированной с ВК вирусом, или мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC вирусом. Сообщалось о развитии тяжелых инфекционных поражений, в ряде случаев с легальным исходом.

Лимфопролиферативиые заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличивается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно со стороны кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии. Приведенные ниже данные суммируют информацию о ИЯ, зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. перечислены в порядке уменьшения их значимости. Критерии оценки частоты возникновения нежелательных реакций: «очень часто» (≥1/10), «часто» (≥1/100 — <1/10), «нечасто» (≥1/1000 — <1/100), «редко» (≥1/10000 — <1/1000), «очень редко» (<1/10000), включая отдельные сообщения. Поскольку в постмаркетинговом периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано «частота неизвестна».

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения; нечасто — анемия, тромбоцитопения; редко — тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитикоуремический синдром).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто гиперлипидемия; часто — анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко гипергликемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль, в том числе мигрень; часто — парестезии; нечасто — признаки энцефалопатии, в том числе развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (ЗОЭ) с такими проявлениями как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парез, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия: очень редко — отек диска зрительного нерва (включая сосок зрительного нерва) с возможным нарушением зрения в результате доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — повышение артериального давления (15-40%); часто — приливы.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — уменьшение аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен; часто — пептическая язва.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто гепатотоксичность; редко — панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — гипертрихоз; часто — акне, сыпь; нечасто — кожные аллергические реакции.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; редко — мышечная слабость, миопатия; частота неизвестна — боль в нижних конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — нарушение функции почек (частота данного НЯ 10-50% в зависимости от показания).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко — менструальные боли, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — усталость, лихорадка, отек; нечасто — увеличение массы тела.

В постмаркетинговом периоде отмечены случаи гепатотоксического воздействия циклоспорина, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Как правило, эти пациенты имели сопутствующие заболевания, предрасполагающие состояния, другие факторы риска, включая инфекционные осложнения, или получали циклоспорин одновременно с другими препаратами, обладающими гепатотоксическим действием. Некоторые случаи, в основном у пациентов после трансплантации, имели легальный исход.

Боль в нижних конечностях

При применении циклоспорина получены отдельные сообщения о случаях развития боли в нижних конечностях, которая является одним из составляющих болевого синдрома, связанного с применением ингибиторов кальциневрина (calcineurin-inhibilor induced pain syndrome — CIPS), описанного в литературных источниках.

Передозировка:

Симптомы: данные о случаях передозировки препаратом Сандиммун Неорал ограничены. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались незначительно выраженные клинические проявления, такие как рвота, головокружение, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях наблюдалось развитие нарушения функции почек средней степени тяжести. Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорином у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений.

Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота не существует.

В течение первых 2-х часов после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту или путем промывания желудка. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Взаимодействие:

Комбинации с циклоспорином, не рекомендуемые к применению

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной. Необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Комбинации с циклоспорином, требующие осторожности

Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина вместе с калийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, так при их одновременном применении с циклоспорином возможно развитие выраженной гиперкалиемии.

При одновременном применении циклоспорина и лерканидипина отмечается увеличение AUC лерканидипина в 3 раза и увеличение AUC циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Сандиммун Неорал с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом в связи с риском увеличения суммарной нефротоксичности.

Препараты, уменьшающие или увеличивающие концентрацию циклоспорина

Различные препараты могут увеличивать или уменьшать концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови, обычно за счет ингибирования или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изофермента CYP3A4.

При применении циклоспорина с препаратами, уменьшающими или увеличивающими его биодоступность у пациентов после трансплантации, необходимо проводить частое определение концентрации циклоспорина в плазме крови и при необходимости, корректировать дозу циклоспорина, особенно на начальном этапе одновременной терапии или в период её отмены.

У пациентов, получающих циклоспорин по показаниям, не связанным с трансплантацией,контроль концентрации циклоспорина в плазме крови не имеет существенного значения, поскольку для пациентов данной категории взаимосвязь концентрации препарата в крови и клинических эффектов четко не доказана. При применении циклоспорина вместе с препаратами, увеличивающими его концентрацию в плазме крови, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме крови.

Препараты, уменьшающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин при его внутривенном (в/в) введении, орлистат, триметоприм при его в/в введении, рифампицин, октреотид, пробукол, препараты, содержащие Зверобой Продырявленный (Hypericum perforatum), тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: хлорохин, ряд антибиотиков-макролидов (например, эритромицин, азитромицин и кларитромицин), противогрибковые препараты (включая кетоконазол, и, в меньшей степени, флуконазол, итраконазол. вориконазол), дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол. амиодарон; холевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы ВИЧ. иматиниб, колхицин, нефазодон.

Пищевое взаимодействие

Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Препараты, которые могут усиливать нефротоксическое действие циклоспорина

При одновременном применении циклоспорина с препаратами, которые могут усиливать его нефротоксическое действие, необходимо проведение тщательного контроля функции почек (в частности, определение концентрации креатинина в плазме крови).

При выраженном нарушении функции почек следует уменьшить дозу препарата или сменить схему терапии.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сандиммун Неорал с препаратами, обладающими нефротоксическим действием: аминогликозидами (включая гентамицин, тобрамицип), амфотерицином В, ципрофлоксацином, маннитолом, мелфаланом, ко-тримоксазолом (триметоприм + сульфаметоксазол), ванкомицином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая диклофенак, индометацин, напроксен, сулиндак), блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (включая циметидин, ранитидин), метотрексатом с такролимусом, т.к. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности. Одновременное применение диклофенака и циклоспорина может значительно увеличивать биодоступность первого, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака, вероятнее всего, связано с замедлением его метаболизма при «первом прохождении» через печень. При одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов с менее выраженным эффектом «первого прохождения” (например, ацетилсалициловой кислоты) с циклоспорином, увеличения их биодоступности не ожидается. Нестероидные противовоспалительные препараты с выраженным эффектом «первого прохождения» через печень (например, диклофенак) следует применять в меньших дозах, чем у пациентов, не получающих циклоспорин.

Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, по обратимого нарушения функции почек (с соответствующим увеличением концентрации креатинина в плазме крови) у пациентов после трансплантации, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат), поэтому у пациентов этой категории необходимо контролировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек одновременное применение вышеуказанных лекарственных средств следует прекратить.

Взаимодействия, приводящие к развитию гиперплазии десен

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к развитию более выраженной гиперплазии десен, чем на фоне монотерапии циклоспорином. У пациентов с гиперплазией десен, получающих терапию циклоспорином, следует избегать одновременного применения нифедипина.

Комбинации, увеличивающие концентрацию других препаратов

Поскольку циклоспорин является ингибитором изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-гликопротеина, возможно увеличение плазменной концентрации препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, при их одновременном применении с циклоспорином.

Циклоспорин может замедлять клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины), этопозида, алискирена, бозентана или дабигатрана.

Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, принимающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, например, развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

При применении циклоспорина в клинической практике, а также из литературных источников сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином. аторвастатином, правастатином и. в редких случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить у пациентов с симптомами миопатии, а также у пациентов, с факторами риска развития нарушения функции почек тяжелой степени, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу.

При необходимости одновременного применения циклоспорина и дигоксина. колхицина или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует тщательно наблюдать пациентов с целью ранней диагностики токсических эффектов указанных препаратов с последующим уменьшением их дозы или полной отменой терапии.

Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях одновременного применения эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым при уменьшении дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина с калийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами калия, так как при одновременном применении циклоспорина с вышеуказанными препаратами возможно развитие выраженной гиперкалиемии.

При одновременном применении циклоспорина и репаглинида возможно увеличение концентрации в плазме крови последнего и увеличение риска развития гипогликемии.

У пациентов, получающих циклоспорин с бозентаном, возможно увеличение концентрации последнего в плазме крови.

При одновременном применении циклоспорина и алискирена отмечалось увеличение Смах и AUC алискирена в 2.5 и 5 раз соответственно. Изменения Смах циклоспорина не отмечалось. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и алискирена.

При одновременном применении дабигатрана и циклоспорина увеличивается концентрация первого в плазме крови в результате способности циклоспорина оказывать ингибирующее влияние на Р-гликопротеин. Поскольку дабигатран обладает узким терапевтическим индексом, увеличение его концентрации в плазме крови может приводить к увеличению риска развития кровотечений.

При одновременном продолжительном применении амбризентана и циклоспорина возможно увеличение концентрации обоих препаратов в плазме крови.

У пациентов с онкологическими заболеваниями при одновременном применении препарата в высоких дозах с антибиотиками антрациклинового ряда (например, доксорубицин, митоксантрон, даунорубицин) отмечалось увеличение их концентрации в плазме крови при внутривенном введении.

Если нельзя избежать одновременного применения циклоспорина и препаратов, способных взаимодействовать с ним, необходимо соблюдать следующие рекомендации

При одновременном применении циклоспорина с препаратом, обладающим нефротоксическим действием, необходимо проведение тщательного контроля функции почек (в частности, определение концентрации креатинина в плазме крови). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу одновременно применяемого препарата следует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Вероятность развития лекарственных взаимодействий возрастает у пожилых пациентов.

Особые указания:

Терапия препаратом Сандиммун Неорал может осуществляться только врачами, имеющими опыт применения иммуносупрессии после трансплантации.

Контроль концентрации циклоспорина в плазме крови

Для обеспечения безопасности применения препарата Сандиммун Неорал у пациентов после трансплантации важно контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Для контроля концентрации циклоспорина в крови (измерение количества неизмененного препарата) предпочтительно использование специфических моноклональных антител, а также метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). При использовании плазмы или сыворотки крови следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Начальное определение концентрации циклоспорина у пациентов с трансплантатом печени следует проводить с использованием специфических моноклональных антител или проводить параллельное определение с использованием как специфических, так и неспецифических моноклональных антител для достижения дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

У пациентов с муковисцидозом абсорбция ингибиторов кальциневрина может быть нарушена.

Нарушения функции почек и печени

В течение первых нескольких недель терапии препаратом Сандиммун Неорал может появиться частое и потенциально опасное осложнение — увеличение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, нормализуются при уменьшении дозы препарата. При длительном лечении у некоторых пациентов возможно развитие в почках структурных изменений (например, артериолярного гиалиноза, атрофии канальцев и интерстициального фиброза), что у пациентов с трансплантатом почки следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Следует проводить тщательный контроль функции почек. При выявлении нарушения функции почек может потребоваться уменьшение дозы препарата. Препарат Сандиммун Неорал может также вызывать дозозависимое обратимое увеличение концентрации билирубина в плазме крови и активности ферментов печени.

В постмаркетинговом периоде получены сообщения о случаях гепатотоксичности с развитием холестаза. желтухи, гепатита и печеночной недостаточности у пациентов, получающих циклоспорин. Некоторые случаи закончились летальным исходом, в основном у пациентов после трансплантации. Как правило, такие пациенты имели сопутствующие заболевания, предрасполагающие состояния, другие факторы риска или получали циклоспорин одновременно с другими препаратами, обладающими гепатотоксичным действием. В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции печени. В случае отклонений указанных показателей от нормы может потребоваться уменьшение дозы препарата Сандиммун® Неорал®.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек.

Контроль артериального давления (АД)

При лечении препаратом Сандиммун Неорал требуется проводить регулярный контроль артериального давления. При повышении АД должна быть применена соответствующая гипотензивная терапия. Следует отдавать предпочтение антигипертензивным препаратам, не влияющим на фармакокинетику циклоспорина.

Изменения биохимического состава крови

Поскольку имеются редкие сообщения о развитии незначительной обратимой гиперлипидемии при проведении терапии циклоспорином, рекомендовано определение концентрации липидов в плазме крови до начала и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления гиперлипидемии следует рекомендовать диету с ограничением жиров и при необходимости уменьшить дозу препарата.

Циклоспорин увеличивает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях следует контролировать содержания калия в крови.

Циклоспорин увеличивает выведение магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в этом периоде следует контролировать содержание магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости применяют препараты магния. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов с гиперурикемией с контролем концентрации мочевой кислоты в плазме крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией.

Дополнительные указания для применения при эндогенном увейте

Препарат Сандиммун Неорал следует применять с осторожностью у пациентов с неврологическими проявлениями болезни Бехчета. Следует тщательно контролировать неврологический статус у пациентов данной категории.

Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у детей с эндогенным увеитом ограничен.

Дополнительные указания для применения при нефротическом синдроме

В ряде случаев у пациентов с нефротическим синдромом, получающих препарат Сандиммун Неорал, было затруднено выявление причин возникновения нарушений функции почек (поскольку причиной может являться как лечение препаратом, так и основное заболевание). В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом наблюдались изменения структуры почечной ткани, вызванные применением препарата и не сопровождающиеся выраженным увеличением концентрации креатинина в плазме крови. Таким образом, у пациентов со стероидзависимой формой нефропатии с минимальными изменениями, получающими лечение препаратом дольше года, следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек.

В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммунодепрессантами (в т. ч. циклоспорином), отмечалось развитие злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные указания для применения при псориазе

У пациентов, получающих лечение циклоспорином, как и у пациентов, получающих терапию другими иммуносупрессивными препаратами, отмечались случаи развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности, со стороны кожи. Следует проводить биопсию образований кожи при подозрении на озлокачествление. Применять препарат у пациентов данной категории следует только после проведения адекватной терапии, и только в том случае отсутствия возможности проведения альтернативной успешной терапии.

Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового УФ-В излучения, ПУВА-терапии (фотохимиотерапии).

Дополнительные указания для применения при атопическом дерматите

Доброкачественная лимфаденопатия зачастую ассоциирована с периодами обострения атопического дерматита и. как правило, разрешается самостоятельно спонтанно или при уменьшении активности заболевания.

Следует тщательно наблюдать пациентов с лимфаденопатией, получающих лечение циклоспорином. При отсутствии уменьшения признаков лимфаденопатии, несмотря на уменьшении активности заболевания, следует произвести биопсию пораженных лимфатических узлов с целью исключения развития лимфомы.

Следует провести лечение активной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, до начала применения циклоспорина. Обострение этого заболевания, однако, не является причиной для отмены лечения циклоспорином, если оно уже начато, за исключением случаев тяжелого течения инфекции.

Наличие у пациента инфекции кожных покровов, вызванной Staphylococcus aureus, не является абсолютным противопоказанием для терапии препаратом Сандиммун Неорал, но требует адекватного лечения с применением соответствующей антибактериальной терапии. Следует избегать одновременного применения лекарственных форм эритромицина для приема внутрь и циклоспорина, в связи с увеличением концентрации в крови последнего. В случае невозможности применения альтернативной терапии, одновременное лечение данными препаратами следует проводить с тщательным контролем концентрации циклоспорина в плазме крови, контролем функции почек и настороженностью в отношении развитии НЯ циклоспорина.

Замена препарата СандиммунНеорал другими пероральными лекарственными препаратами циклоспорина

Переход с препарата Сандиммун Неорал (в форме мягких желатиновых капсул или раствора для приема внутрь) на другой пероральный лекарственный препарат циклоспорина следует проводить с осторожностью под соответствующим врачебным контролем. Необходимо проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в плазме крови для того, чтобы убедится, что после перехода концентрации циклоспорина в плазме крови соответствует таковой до перехода. Две лекарственные формы препарата Сандиммун Неорал, мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Применение препарата Сандиммун Неорал с другими иммунодепрессантами

Следует иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессантов, увеличивается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, чаще со стороны кожи. Увеличение риска развития этого осложнения связано в большей степени с длительностью и степенью иммуносупрессии. чем с применением какого-либо конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных органных опухолей, нечасто приводящих к летальным исходам.

Инфекции

Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к возникновению различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто ассоциированных с условно-патогенными возбудителями. У пациентов, получавших лечение циклоспорином, отмечалась реактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния, приводящая к развитию полиомавирусной нефропатии, особенно ассоциированной с ВК вирусом, или мультифокальной лейкоэнцефалопатии, обусловленной JC вирусом. Эти состояния обусловлены высокой общей нагрузкой иммунодепрессивными препаратами. Развитие таких состояний следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике причин нарушений функции почек и нервной системы у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни пациента, следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.

Лимфопролиферативиые заболевания и солидные злокачественные новообразования

При длительном иммуносупрессивном лечении (включая терапию циклоспорином), увеличивается риск развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных злокачественных новообразований. При применении препарата следует обеспечить соответствующее наблюдение за пациентами с целью выявления данных состояний на ранних стадиях. При выявлении лимфопролиферативных заболеваний, солидных злокачественных новообразований или предопухолевых состояний лечение препаратом необходимо отменить.

Воздействие прямых солнечных лучен, УФ-В излучения и фотохимиотерапии

Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового УФ-В излучения. ПУВА-терапии (фотохимиотерапии).

Особые компоненты: этанол

При применении циклоспорина у беременных женщин и в период грудного вскармливания, у пациентов с заболеванием печени, эпилепсией, с алкоголизмом или при применении у детей, следует принимать во внимание наличие этанола в составе препарата. Содержание этилового спирта в препарате составляет около 9.5% от массы содержимого капсулы, что соответствует 0,010 г этанола для дозировки 10 мг, 0.025 г для дозировки 25 мг. 0,050 г для дозировки 50 мг и 0,100 г для дозировки 100 мг.

Вакцинация

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Необходим контроль лабораторных показателей у пациентов с кистозным фиброзом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Некоторые побочные действия препарата, в том числе головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому в период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для приема внутрь, 100 мг в 1 мл.

Упаковка:

По 50 мл препарата во флакон темного стекла, закрытый резиновой пробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с пластмассовой крышкой в комплекте с завинчивающейся крышкой и набором для дозирования (2 мерных шприца объемом 1 мл и 4 мл, 2 трубки для забора препарата из флакона).

Каждый шприц вместе с трубкой для забора препарата из флакона помещен в прозрачный пластиковый цилиндр, закрытый пластиковой пробкой.

Флакон и набор для дозирования вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 30°С.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Препарат не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Дельфарм Юнинг С.А.С., 26, rue de la Chapelle, 68330 Huningue, France, Франция

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Новартис Фарма АГ

Купить Сандиммун Неорал р-р — Дельфарм в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Медицинское наблюдение

Сандиммун Неорал должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающими возможностью обеспечить адекватное наблюдение за пациентом, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение артериального давления и контроль лабораторных показателей безопасности. Наблюдение за пациентами, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом, надлежащими лабораторными и прочими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по лечению пациента.

Лимфомы и другие злокачественные новообразования

Как и другие иммуносупрессоры, циклоспорин увеличивает риск развития лимфом и других новообразований, особенно со стороны кожи. Повышенный риск развития этого осложнения связан больше с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного препарата. Поэтому следует соблюдать осторожность, применяя комбинированные режимы иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и образования опухолей солидных органов, что иногда приводит к летальным исходам. Из-за повышенного риска развития рака кожи пациентов, принимающих Сандиммун Неорал, следует предупреждать о необходимости избегать избыточного ультрафиолетового облучения.

Инфекции

Как и другие иммуносупрессоры, циклоспорин может влиять на развитие разных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, часто с участием условно-патогенных возбудителей. Поскольку это может привести к летальным последствиям, нужно применять соответствующую терапевтическую стратегию для пациентов с долговременной иммуносупрессией, особенно в случаях длительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии.

Нефротоксичность

В первые недели терапии циклоспорином может появиться частое и потенциально опасное осложнение – повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения зависят от дозы и обратимы, обычно реагируя на снижение дозы. При длительном лечении у некоторых пациентов возможно развитие в почках структурных изменений (например, гиалиноз артериол, атрофия канальцев и интерстициальный фиброз), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Необходим регулярный контроль показателей функции почек; отклонение этих показателей может вызвать необходимость снижения дозы.

Гепатотоксичность и нарушения со стороны печени

Циклоспорин может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и ферментов печени. При лечении циклоспорином имелись сообщения о гепатотоксичности и нарушениях со стороны печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. В большинстве случаев у пациентов были сопутствующие заболевания, состояния и другие факторы, включая инфекционные осложнения и сопутствующую терапию препаратами, обладающими гепатотоксическим действием. В некоторых случаях, в основном при трансплантации печени, имелись сообщения о фатальных исходах. Необходим регулярный контроль показателей функции печени; отклонение этих показателей может вызвать необходимость снижения дозы.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста следует контролировать почечные показатели с особой тщательностью.

Мониторинг уровня циклоспорина при трансплантации

Регулярный контроль уровня циклоспорина в крови является важной мерой безопасности у пациентов с трансплантатом. Для мониторинга уровней циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЭЖХ, также определяющий концентрацию неизмененного вещества. При использовании плазмы или сыворотки следует придерживаться стандартной методики сепарации (время и температура). Для начального мониторинга концентрации циклоспорина у пациентов с трансплантатом печени могут использоваться как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с помощью специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы достичь дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке – это только один из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты определения концентрации циклоспорина являются лишь одним из ориентиров, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

Гипертензия

При лечении циклоспорином необходим регулярный контроль артериального давления. При развитии артериальной гипертензии должна быть назначена соответствующая антигипертензивная терапия. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному средству, не влияющему на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину.

Увеличение липидов в крови

Поскольку циклоспорин вызывает обратимое незначительное повышение липидов крови, рекомендуется определять содержание липидов в крови перед лечением и через месяц после начала терапии. При повышении содержания липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и, если необходимо, о снижении дозы Сандиммуна Неорала.

Гиперкалиемия

Так как препарат в ряде случаев повышает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, или усиливает ранее существующую гиперкалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке. Пациенты, получающие Сандиммун Неорал, должны избегать избыточного поступления калия с пищей и не должны получать калийсодержащие препараты и калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, принимая во внимание уровень калия в сыворотке.

Гипомагниемия

Циклоспорин повышает клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль уровня магния рекомендован в перитрансплантационный период, особенно при возникновении неврологических признаков/симптомов. При необходимости нужно назначить препараты магния.

Гиперурикемия

Следует соблюдать осторожность при лечении больных с гиперурикемией.

Вакцинация

Во время лечения Сандиммуном Неоралом вакцинация может оказаться менее эффективной, а применения живых аттенуированных вакцин следует избегать.

Взаимодействия при сопутствующем применении других лекарственных средств

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина и циклоспорина.

При совместном применении циклоспорин может увеличить концентрацию препаратов, являющихся субстратами для эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp) или органических анион-транспортных белков (ОАТБ), таких как алискирен, дабигатран или босентан. Одновременный прием циклоспорина с алискиреном не рекомендован. Следует избегать совместного применения циклоспорина с дабигатраном или босентаном. Данные рекомендации основаны на потенциальном клиническом влиянии упомянутых взаимодействий.

Этанол

Содержание этанола должно быть принято во внимание при назначении препарата беременным или кормящим грудью женщинам, пациентам с заболеванием печени или эпилепсией, больным алкоголизмом или в случае, если Сандиммун Неорал назначается ребенку.

Дополнительные меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией

Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений), с неконтролируемой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии, со злокачественными новообразованиями.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Поскольку Сандиммун Неорал может вызывать нарушения функции почек, лечение можно назначать только при условии исходно нормальной функции почек. Необходимо часто контролировать функцию почек. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина остается в пределах лабораторной нормы.

Сандиммун Неорал следует применять с осторожностью у пациентов с неврологическим синдромом Бехчета. Неврологический статус пациентов с неврологическим синдромом Бехчета следует тщательно контролировать. Опыт применения Сандиммуна Неорала при лечении эндогенного увеита у детей ограничен.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Поскольку Сандиммун Неорал может вызывать нарушение функции почек, необходимо часто ее контролировать. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Для пациентов с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2,5 мг/кг в сутки. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих пациентов.

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых пациентов бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном Неоралом. Этим объясняется, почему в ряде случаев структурные изменения в почках, связанные с применением Сандиммуна Неорала, наблюдались без повышения креатинина сыворотки. Биопсия почки показана пациентам со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, которые получали поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом более года.

В отдельных случаях у пациентов с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т. ч. циклоспорином), отмечалось появление злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в 2-х измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами в течение первых трех месяцев терапии и в дальнейшем – 1 раз в месяц. После 6 месяцев терапии креатинин сыворотки нужно определять каждые 4–8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, наличия сопутствующей терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Сандиммуна Неорала, при назначении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их дозы. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу. Если креатинин сыворотки возрастает более чем на 50 %, необходимо снизить дозу на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в случае, если во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, следует помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при использовании Сандиммуна Неорала в комбинации с метотрексатом.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, необходимо установить достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в 2-х измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами в течение первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, измерения следует проводить ежемесячно. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в случае, если во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Назначение Сандиммуна Неорала пациентам пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек. Опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с псориазом на данный момент ограничен.

У больных псориазом, получающих лечение Сандиммуном Неоралом, как и при другой длительной иммуносупрессивной терапии, отмечалось возникновение злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, нетипичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения Сандиммуном Неоралом. Лечение Сандиммуном Неоралом больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У нескольких больных псориазом, получавших Сандиммун Неорал, отмечались лимфопролиферативные заболевания. В этих случаях немедленная отмена препарата позволяла приостановить процессы разрастания тканей.

Пациенты, находящиеся на лечении Сандиммуном Неоралом, не должны одновременно получать ультрафиолетовое облучение типа B или ПУВА-терапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в 2-х измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами в течение первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, измерения следует проводить с интервалом в 1 месяц. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Опыт применения Сандиммуна Неорала для лечения детей с атопическим дерматитом ограничен.

Назначение Сандиммуна Неорала пожилым пациентам возможно только в случаях инвалидизирующего атопического дерматита, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с обострениями атопического дерматита и неизменно проходит спонтанно или при общем улучшении течения заболевания. Лимфоаденопатию, возникшую на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. При лимфоаденопатии, сохраняющейся несмотря на уменьшение активности заболевания, необходима биопсия для исключения лимфомы.

Случаи простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения Сандиммуном Неоралом, но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном Неоралом, но они должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов. Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови, но при отсутствии альтернативной терапии рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, почечную функцию и наличие побочных эффектов циклоспорина.

Из-за потенциального риска возникновения злокачественных опухолей кожи при лечении Сандиммуном Неоралом пациентов следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения типа B или ПУВА-терапии.

Беременность, грудное вскармливание, фертильность

Для женщин детородного возраста специальные рекомендации отсутствуют.

Исследования на животных показали, что препарат имеет токсическое воздействие на репродуктивную функцию крыс и кроликов.

Опыт применения Сандиммуна Неорала у беременных женщин ограничен. Беременные женщины, получающие после трансплантации иммуносупрессивную терапию циклоспорином или схемами, включающими циклоспорин, имеют повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель). Имеется ограниченное число наблюдений у детей с экспозицией циклоспорина in utero, до достижения ими возраста около 7 лет. Функции почек и АД у этих детей были в норме.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому Сандиммун Неорал в период беременности применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Содержание этанола в составе Сандиммуна Неорала должно быть принято во внимание. Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, получающие Сандиммун Неорал, не должны кормить грудью.

Имеющиеся данные о влиянии Сандиммуна Неорала на фертильность человека ограничены. В исследованиях на самцах и самках крыс нарушения фертильности не наблюдалось.

Влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами

Данные о влиянии на способность управлять автотранспортом или другими механизмами отсутствуют.

Взаимодействия

Пищевые взаимодействия: сообщалось, что одновременное применение сока грейпфрута увеличивает биодоступность циклоспорина.

Взаимодействия с лекарственными средствами: различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме и выведении циклоспорина, в частности цитохрома Р450.

Когда нельзя избежать сопутствующего назначения препаратов, взаимодействующих с циклоспорином, следует соблюдать следующие рекомендации:

у пациентов с трансплантатом: нужно проводить частое измерение уровней циклоспорина и при необходимости корректировать дозу Сандиммуна Неорала, особенно во время введения или отмены сопутствующего препарата;

у пациентов, проходящих лечение по нетранспланционным показаниям: при назначении сопутствующих препаратов, повышающих уровень циклоспорина в крови, регулярный контроль функции почек и тщательный мониторинг побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, могут быть более необходимыми, чем измерение уровня циклоспорина в крови.

Препараты, которые повышают концентрации циклоспорина в плазме или крови: антибиотики-макролиды (включая эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеаз; иматиниб; колхицин; нефазодон.

Препараты, которые снижают концентрации циклоспорина в плазме или крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин внутривенно; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты зверобоя обыкновенного (Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, босентан.

Другие важные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при применении Сандиммуна Неорала одновременно с препаратами, которые имеют нефротоксический синергизм: аминогликозида (вкл. гентамицин, тобрамицин), амфотерицин Б, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметаксазол); НПВС (диклофенак, напроксен, сулиндак); мелфалан, антагонисты Н2-рецепторов гистамина (в т. ч. циметидин, ранитидин), метотрексат. При назначении лекарств, которые проявляют нефротоксический синергизм, нужно внимательно контролировать почечные показатели (уровень креатинина). В случае значительного ухудшения функции почек доза сопутствующего препарата должна быть уменьшена или назначено альтернативное лечение.

Следует избегать одновременного применения с такролимусом, что обусловлено повышенной вероятностью нефротоксичности.

Одновременное применение нифедипина с циклоспорином может привести к увеличению случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только циклоспорина. Следует избегать совместного применения нифедипина, если у пациентов развивается гиперплазия десен как побочный эффект циклоспорина.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении циклоспорина с леркадипином. После одновременного назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC лерканидипина вырастает в три раза, значение AUC циклоспорина – на 21 %.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВС, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (например, ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности. НПВС должны назначаться в дозах ниже, чем дозы, которые используются пациентами, не получающими циклоспорин.

Для реципиентов трансплантата имели место отдельные сообщения о значительном, но обратимом нарушении функции почек (с соответствующим увеличением креатинина в сыворотке крови) после одновременного применения производных фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат). Поэтому необходимо тщательно следить за функцией почек у этих пациентов. В случае значительного ухудшения функции почек совместное применение препаратов должно быть исключено.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы (статинов), этопозида, алискирена, босентана и дабигатрана. У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином. Циклоспорин потенциально может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если применяется дигоксин, колхицин или статины одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата.

Следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал и статины в связи с возможностью развития таких явлений, как мышечная боль, слабость, миозит и, в отдельных случаях, рабдомиолиза при одновременном назначении циклоспорина и ловастатина, симвастатина, аторвастатина, правастатина и, реже, флувастатина. Терапия статинами может быть временно приостановлена или отменена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в исследованиях при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.

При одновременном применении с босентаном циклоспорин увеличивает уровни босентана в плазме крови (примерно 2-кратное увеличение экспозиции босентана и 35-% снижение экспозиции циклоспорина).

При совместном применении циклоспорина и алискирена Cmax последнего повышалась примерно в 2,5 раза, a AUC примерно в 5 раз. При этом фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменялся.

Совместное применение дабигатрана и циклоспорина приводит к повышению концентрации в плазме дабигатрана вследствие активности циклоспорина как ингибитора P-gp. Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, и увеличение его концентрации в плазме может повышать риск кровотечений.

Введение многократных доз амбрисентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило примерно к 2-кратному увеличение экспозиции амбрисентана, в то время как экспозиция циклоспорина была незначительно увеличена (примерно на 10 %).

Значительное повышение экспозиции антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) наблюдалось у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной; также необходимо избегать применения живых вакцин.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с препаратами, препятствующими выведению калия (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II), или с препаратами, содержащими калий, поскольку это может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке.

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту
р-р д/внутреннего прим. 100 мг/1 мл: фл. 50 мл в компл. с набором д/дозирования
Рег. №: 5698/02/08/12/17 от 27.12.2017 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Раствор для внутреннего применения прозрачный, от желтого до светло-желтого или от коричневато-желтого до светло-коричневато-желтого цвета; содержит маслянистые компоненты естественного происхождения, которые склонны к отвердению при низких температурах.

Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол, этанол абсолютный, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (кремофор RH 40), пропиленгликоль.

Содержание этанола 12.6% об/об (10% м/об).

50 мл — флаконы стеклянные (1) в комплекте с набором для дозирования (шприцем мерным и трубкой для забора раствора из флакона) — коробки.


Описание лекарственного препарата САНДИММУН НЕОРАЛ® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2013 году. Дата обновления: 13.03.2013 г.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант. Представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Оказывает выраженное иммунодепрессивное действие, у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне циклоспорин подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антиген-зависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие циклоспорин, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем пациенты, получающие другие иммунодепрессанты.

Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с применением циклоспорина для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ. Положительные эффекты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Фармакокинетика

По всему клиническому диапазону доз Сандиммун Неорал® демонстрирует линейную зависимость экспозиции циклоспорина (AUC) от его дозы, низкую зависимость от желчи, постоянный профиль абсорбции и незначительное влияние со стороны сопутствующего приема пищи и циркадных биоритмов. Эти свойства обеспечивают низкую вариабельность фармакокинетики циклоспорина у отдельных пациентов (10-22% у пациентов с трансплантатом почки) и высокую корреляцию между минимальной концентрацией препарата в крови и его общей экспозицией (AUC), поэтому при применении Сандиммуна Неорала нет необходимости принимать во внимание прием пищи.

Результаты различных исследований показали, что мониторинг кривой AUC для циклоспорина в течение первых 4 ч после приема дозы (AUC0-4) позволяет более точно прогнозировать экспозицию Сандиммуна Неорала, чем контроль этого параметра при введении дозы (С0 мониторинг).

Результаты других исследований показали, что у пациентов, перенесших трансплантацию, одноразовый мониторинг через 2 ч после приема дозы (С2 мониторинг) хорошо коррелирует с AUC0-4. Мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Всасывание

После приема препарата у пациентов, которым была проведена трансплантация органов, циклоспорин быстро абсорбируется (Tmax — 1-2 ч). Абсолютная биодоступность составляет 30-60%. У стабильных реципиентов с трансплантатом почки средние значения Сmax и AUC в равновесном состоянии (доза стандартизирована до 100 мг/сут) составляют 793 нг/мл и 2741 ч×нг/мл, соответственно.

Распределение

Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла, кажущийся Vd составляет 3.5 л/кг. В крови распределение зависит от концентрации активного вещества: 33-47% находится в плазме, 4-9% — в лимфоцитах, 5-12% — в гранулоцитах и 41-58% — в эритроцитах. При высоких концентрациях лейкоцитов и эритроцитов поглощение является насыщенным.

Связывание с белками плазмы (преимущественно с липопротеинами) составляет примерно 90%.

Метаболизм

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации. Главным центром метаболизма является CYP4503А4-зависимая монооксигеназная система. Сейчас известны более 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно-и дигидроксилирование и N-деметилирование на различных участках молекулы. Были обнаружены препараты, влияющие на CYP4503А4-зависимые ферментные системы, вследствие чего увеличивается или уменьшается уровень циклоспорина. Все идентифицированные метаболиты содержат исходные структуры пептида в неизмененном виде. Некоторые из них оказывают незначительное иммуносупрессивное действие (до 10% по сравнению с циклоспорином).

Выведение

Величины конечного T1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента пациентов. Он изменяется от 6.3 ч у здоровых добровольцев до 7-16 ч у пациентов с трансплантатом почки и до 20.4 ч у пациентов с тяжелым заболеванием печени.

Препарат выводится преимущественно с желчью. Только 6% введенной перорально дозы выводится с мочой и менее 1% выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Данные об абсорбции препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.

В среднем у детей выведение циклоспорина происходит быстрее, чем у взрослых. Поэтому может потребоваться применение более высоких доз (относительно массы тела) для получения таких же уровней препарата в крови.

Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина в основном происходит с желчью.

Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.

Пероральный прием препарата пациентами с нефротическим синдромом не приводит к изменениям в фармакокинетике. Поэтому коррекция дозы не требуется.

Показания к применению

Трансплантация

Трансплантация солидных органов:

— предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата;

— лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга:

— предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;

— предупреждение и лечение болезни «трансплантат против хозяина».

Аутоиммунные заболевания

Эндогенный увеит:

— лечение активного среднего или заднего увеита неинфекционной этиологии, представляющего угрозу для зрения в случаях, когда традиционное лечение было неэффективным, или в случаях развития тяжелых побочных эффектов;

— лечение увеита Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром:

— стероидозависимый и стероидорезистентный идиопатический нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит;

— для индукции и поддержания ремиссии, а также для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволяет их отменить.

Ревматоидный артрит:

— лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз:

— лечение тяжелых формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Атопический дерматит:

— лечение тяжелых форм атопического дерматита, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Реклама

Режим дозирования

Суточную дозу препарата Сандиммун Неорал® всегда следует делить на 2 разовые дозы.

Из-за значительных меж- и внутрииндивидуальных различий в абсорбции и выведении, а также из-за возможных фармакокинетических взаимодействий препарата дозы должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа и переносимости.

У пациентов с трансплантатом необходимо проводить регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови во избежание побочных эффектов, вызванных высоким уровнем циклоспорина, и для предотвращения отторжения органа в связи с низким уровнем циклоспорина. У пациентов, получавших лечение по нетрансплантационным показаниям, мониторинг уровня циклоспорина в крови не имеет большого значения, за исключением случаев неожиданных неудач лечения или возникновения рецидива, когда следует проверить, не является ли уровень слишком низким, что могло быть вызвано несоблюдением режима приема или нарушением условий абсорбции ЖКТ, или фармакокинетическими взаимодействиями.

Приведенные ниже диапазоны доз для перорального введения следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов.

Раствор Сандиммуна Неорала следует разбавлять предпочтительно апельсиновым или яблочным соком. Также можно использовать и другие безалкогольные напитки (в соответствии с индивидуальным вкусом). Непосредственно перед употреблением раствор следует хорошо перемешать. Для разбавления не следует использовать грейпфрутовый сок, учитывая возможность его взаимодействия с Р450-зависимой ферментной системой.

Мерный шприц не должен вступать в контакт с растворителем. Для очистки следует не ополаскивать шприц, а протирать снаружи сухой салфеткой.

Трансплантация солидных органов

Лечение Сандиммуном Неоралом следует начинать за 12 ч до операции в дозе от 10-15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после этого дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг (в 2 приема).

При применении Сандиммуна Неорала одновременно с другими иммуносупресантами (например, кортикостероидами или в составе комбинированной трех- или четырехкомпонентной терапии) доза может быть уменьшена (3-6 мг/кг/сут в 2 приема на начальном этапе терапии).

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным является в/в введение циклоспорина (рекомендуемая доза составляет 3-5 мг/кг/сут). Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 недель после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом в суточной дозе около 12.5 мг/кг, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены в течение 1 года. Если Сандиммун Неорал® назначают и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12.5-15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке.

При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы Сандиммуна Неорала.

У некоторых пациентов после отмены препарата Сандиммун Неорал® может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина», которая обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях рекомендуется начальная пероральная дозовая нагрузка 10-12.5 мг/кг, а затем назначается перорально ежедневная поддерживающая доза, ранее признанная удовлетворительной. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандиммун Неорал® в низких дозах.

При применении Сандиммуна Неорала при любом из нетрансплантационных показаний следует придерживаться следующих общих правил:

— перед началом лечения должен быть установлен, по крайней мере при двух измерениях, надежный исходный уровень креатинина сыворотки, а функция почек должна оцениваться регулярно в течение терапии с целью коррекции дозы;

— единственным путем введения препарата является пероральный прием, а суточная доза должна быть принята в 2 раздельных приема;

— за исключением пациентов с опасным для зрения эндогенным увеитом, а также детей с нефротическим синдромом, общая суточная доза никогда не должна превышать 5 мг/кг;

— для поддерживающей терапии минимальная эффективная и хорошо переносимая доза должна определяться индивидуально;

— у пациентов, для которых в течение определенного срока не достигается адекватный ответ на терапию или эффективная доза не совместима с установленными требованиями безопасности, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.

Эндогенный увеит

Для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в начальной дозе 5 мг/кг/сут в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения.

В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного Сандиммуна Неорала, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно присоединить системные ГКС (преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут, или другого ГКС в эквивалентной дозе).

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема) — при условии нормальной функции почек, не считая протеинурию. У пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут.

Если при применении одного Сандиммуна Неорала не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинирование с низкими дозами пероральных ГКС.

Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь улучшения, Сандиммун Неорал® следует отменить.

Дозы следует подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (креатинин сыворотки), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут для взрослых и 6 мг/кг/сут для детей.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом.

Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата.

Сандиммун Неорал® можно назначать в сочетании с ГКС в низких дозах и/или НПВС. Сандиммун Неорал® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Сандиммуна Неорала составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема, при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Псориаз

По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности.

Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у пациентов, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то Сандиммун Неорал® можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением Сандиммуна Неорала в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозы должны быть подобраны индивидуально на минимальном эффективном уровне и не должны превышать 5 мг/кг/сут.

Атопический дерматит

По причине вариабельности этого состояния лечение должно быть подобрано индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2.5-5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2.5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной — 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного ответа, дозу следует постепенно снижать и, если возможно, то Сандиммун Неорал® следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс Сандиммуна Неорала.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.

Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек. Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом. У пациентов с нефротическим синдромом с нарушениями функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для сохранения показателей крови в пределах рекомендуемого диапазона.

Детям Сандиммун Неорал® назначают в тех же дозах, что и взрослым. Существует опыт применения у детей препарата в более высоких дозах, чем у взрослых. Применение Сандиммуна Неорала у детей по нетрансплантационным показаниям не рекомендуется, за исключением нефротического синдрома.

Опыт применения Сандиммуна Неорала у пациентов пожилого возраста ограничен; после применения препарата в рекомендованных дозах не сообщалось о каких-либо специфических нарушениях.

При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина 17.5% пациентов были в возрасте 65 лет и более. У этих пациентов чаще наблюдалась склонность к повышению показателей систолического давления в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на > 50% по сравнению с нормальными показателями после курса терапии длительностью от 3 до 4 месяцев.

Клинические исследования с Сандиммуном Неоралом среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточное количество участников в возрасте 65 лет или старше для того, чтобы сделать выводы относительно того, отличается ли их ответ от ответа участников младшего возраста. В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или порведение сопутствующей терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, которая находится на нижней границе диапазона доз.

Переход с одной пероральной лекарственной формы Сандиммуна Неорала на другую необходимо проводить с осторожностью и под контролем врача. При введении новой лекарственной формы необходимо контролировать уровень циклоспорина в крови для обеспечения уровня циклоспорина, достигнутого до перехода.

Правила применения раствора для внутреннего применения Сандиммун Неорал®

1. Открыть пластиковую крышку.

2. Удалить уплотняющее кольцо.

3. Вынуть черную пробку и выбросить ее.

4. Закупорить горлышко флакона белой пробкой с трубкой.

5. Вставить шприц в белую пробку.

6. Набрать предписанное количество раствора.

7. Удалить все большие пузыри с помощью движения поршня вперед-назад несколько раз перед тем, как вынуть шприц с необходимой дозой из флакона. Наличие мелких пузырьков не имеет значения и не повлияет на дозу.

8. Выжать препарат из шприца в стакан с небольшим количеством жидкости, но не сока грейпфрута. Лекарственное средство можно перемешивать непосредственно перед употреблением. Следует употребить препарат сразу после приготовления.

9. После использования протрите шприц снаружи с помощью сухой тканевой салфетки (шприц не ополаскивать) и поместите в футляр. Белая пробка с трубкой должна оставаться во флаконе. Закройте флакон с помощью прилагаемой крышки.

Побочные действия

Основные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний и связанные с применением циклоспорина, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту и рвоту.

Побочные эффекты обычно зависят от дозы и отвечают на ее снижение.

Вследствие высокой начальной дозы и более продолжительной терапии, необходимых после трансплантации, побочные эффекты проявляются чаще и с большими осложнениями у пациентов с трансплантатами, чем у пациентов с другими заболеваниями.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию циклоспорином или комбинированную терапию, включающию циклоспорин, существует повышенный риск развития различных инфекций (вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные). Имеют место как местные, так и общие поражения. Усиливаются проявления инфекций, которые были указаны в анамнезе. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию связанной с полиомавирусом нефропатии (PVAN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию циклоспорином или комбинированную терапию, включающию циклоспорин, существует повышенный риск развития лимфом и лимфопролиферативных нарушений, других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Частота возникновения новообразований связана преимущественно с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Побочные эффекты в ходе клинических испытаний приведены согласно частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: часто — лейкопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — судороги, парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — артериальная гипертензия; часто — приливы.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен; часто — язвенная болезнь, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — гирсутизм; часто — акне, высыпания.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: редко — нарушение менструального цикла.

Со стороны организма в целом: часто — лихорадка, отеки.

Побочные реакции на препарат, отмечавшиеся в ходе постмаркетинговых исследований (частота неизвестна)

Следующие побочные реакции известны из постмаркетингового опыта применения Сандиммуна Неорала из спонтанных сообщений и данных литературы. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции пациентов неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту; поэтому частота считается неизвестной. В каждом классе органов побочные реакции приведены в порядке убывания серьезности реакции.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия, включая задний реверсивный энцефалопатический синдром (PRES), такие признаки и симптомы как судороги, спутанность сознания, дезориентация, снижение чувствительности (восприимчивости), возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия, отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка зрительного нерва, с возможным нарушением зрения вторичным по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии, периферическая невропатия, мигрень.

Со стороны пищеварительной системы: острый панкреатит, гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом в некоторых случаях.

Со стороны кожи и подкожной ткани: гипертрихоз.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, мышечный спазм, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Со стороны организма в целом: усталость, увеличение массы тела.

Имели место постмаркетинговые спонтанные сообщения и сообщения о гепатотоксичности и поражениях печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получавших циклоспорин. Большинство сообщений касалось пациентов, имеющих серьезные сопутствующие заболевания, с разными исходными условиями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее использование препаратов с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, зарегистрированы летальные исходы.

Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальциневрина (CNIs), в т.ч. циклоспорином и циклоспорин-содержащими схемами, подвергаются повышенному риску острой или хронической нефротоксичности. По данным клинических испытаний и постмаркетингового анализа имеются сообщения о случаях, связанных с использованием циклоспорина. Случаи острой нефротоксичности ассоциировались с нарушениями ионного гомеостаза, такими как гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия. Сообщалось о случаях хронических морфологических изменений, которые включали в себя гиалиноз артериол, трубчатую атрофию и интерстициальный фиброз.

Применение при беременности и кормлении грудью

Опыт применения Сандиммуна Неорала у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, существует риск преждевременных родов (<37 недель).

Собрано очень ограниченное количество данных наблюдений за детьми (вплоть до достижения возраста 7 лет), подвергавшихся воздействию циклоспорина in utero. Функция почек и АД у этих детей были в норме.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому Сандиммун Неорал® при беременности применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Содержание этанола в составе Сандиммуна Неорала должно быть принято во внимание.

Для женщин детородного возраста специальные рекомендации отсутствуют.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, получающие Сандиммун Неорал®, не должны кормить грудью.

Экспериментальные исследования показали, что препарат имеет токсическое воздействие на репродуктивную функцию крыс и кроликов.

Существует ограниченное число данных о влиянии Сандиммуна Неорала на фертильность человека. В исследованиях на самцах и самках крыс нарушения фертильности не наблюдалось.

Применение при нарушениях функции почек

Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек. Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом. У пациентов с нефротическим синдромом с нарушениями функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут

Применение у пожилых пациентов

Опыт применения Сандиммуна Неорала у пациентов пожилого возраста ограничен; после применения препарата в рекомендованных дозах не сообщалось о каких-либо специфических нарушениях.

Применение у детей

Детям Сандиммун Неорал® назначают в тех же дозах, что и взрослым. Существует опыт применения у детей препарата в более высоких дозах, чем у взрослых. Имеется опыт применения препарата у детей в более высоких дозах в сравнении с дозами взрослых. Применение Сандиммуна Неорала у детей по нетрансплантационным показаниям не рекомендуется за исключением случая нефротического синдрома.

Особые указания

Сандиммун Неорал® должны назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии, при условии обеспечения адекватного наблюдения за пациентом, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль лабораторных показателей безопасности. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом и соответствующими ресурсами, включая лабораторный контроль. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по ведению больного.

Как и другие иммунодепрессанты, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других новообразований, особенно со стороны кожи. Повышенный риск развития этого осложнения связан больше с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного препарата. Так, применение иммуносупрессантов в комплексе требует внимания для предотвращения лимфопролиферативных нарушений и развития опухолей солидных органов. В связи с возможным риском злокачественных образований на коже, пациентам, принимающим Сандиммун Неорал®, следует избегать длительного воздействия ультрафиолетового излучения.

Как и другие иммунодепрессанты, циклоспорин может влиять на развитие бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, часто вызываемых оппортунистическими возбудителями. Поскольку это может привести к летальным последствиям, нужно применять соответствующую терапевтическую стратегию для пациентов с долговременной иммуносупрессией, особенно в случаях длительного комбинированной иммуносупрессивной терапии.

В течение первых нескольких недель терапии Сандиммуном Неоралом может появиться частое и потенциально опасное осложнение — повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и зависят от дозы, обычно реагируют на снижение дозы. При длительном лечении у некоторых больных возможно развитие в почках структурных изменений (например, гиалиноз артериол, трубчатая атрофия и интерстициальный фиброз), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Сандиммун Неорал® может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и редко — ферментов печени. Необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени и почек; при необходимости следует снизить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

У пациентов пожилого возраста следует контролировать показатели функции почек с особой тщательностью.

Для мониторирования уровней циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЖХГ, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального мониторирования концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени можно использовать как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке — это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние пациента. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

При лечении Сандиммуном Неоралом требуется регулярный контроль АД . При развитии артериальной гипертензии следует назначить соответствующую антигипертензивную терапию. Предпочтение следует отдавать тому антигипертензивному средству, которое не влияет на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину.

Поскольку Сандиммун Неорал® вызывает обратимое небольшое повышение липидов крови, рекомендуется определять содержание липидов в крови перед лечением и через месяц после начала терапии. При повышении содержания липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и, если необходимо, о снижении дозы Сандиммуна Неорала.

Поскольку препарат в ряде случаев вызывает или усиливает ранее существовавшую гиперкалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке, особенно у больных с выраженным нарушением функции почек. Пациенты, получающие Сандиммун Неорал®, должны избегать избыточного поступления калия с пищей и не должны получать калийсодержащие препараты и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, принимая во внимание уровень калия в сыворотке.

Осторожность требуется при лечении пациентов с гиперурикемией.

Во время лечения Сандиммуном Неоралом вакцинация может оказаться менее эффективной, а применения живых аттенуированных вакцин следует избегать.

Циклоспорин повышает клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагнезиемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль содержания магния рекомендован в перитрансплантационный период относительно возникновения неврологических признаков/симптомов. При необходимости нужно назначить препараты магния.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении циклоспорина с лерканидипином.

Содержание этанола должно быть принято во внимание при назначении препарата беременным или кормящим грудью женщинам, пациентам с заболеванием печени или эпилепсией, больным алкоголизмом или в случае, если Сандиммун Неорал® назначается ребенку.

Меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией

Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом), с неконтролируемой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии, со злокачественными новообразованиями.

Эндогенный увеит

Поскольку Сандиммун Неорал® может вызывать нарушения функции почек, лечение можно назначать только при условии исходно нормальной функции почек. В период лечения следует проводить частый контроль функции почек. Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения Сандиммуном Неоралом) в более чем одном измерении, то требуется снижение дозы на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина остаются в пределах лабораторной нормы.

Опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с эндогенным увеитом на данный момент ограничен.

Сандиммун Неорал® следует применять с осторожностью у пациентов с неврологическим синдромом Бехчета. Неврологическое состояние у таких пациентов следует должно тщательно контролировать.

Нефротический синдром

Поскольку Сандиммун Неорал® может вызывать нарушения функции почек, в период лечения необходим частый контроль функции почек. Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения Сандиммуном Неоралом) в более, чем одном измерении, то требуется снижение дозы на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Для больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2.5 мг/кг/сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных.

Из-за нарушения функции почек, обусловленного нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное действием Сандиммуна Неорала. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном Неоралом структурные изменения в почках наблюдались без повышения содержания сывороточного креатинина. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом более года.

В редких случаях у больных, страдающих нефротическим синдромом, получавших иммунодепрессанты (в т.ч. Сандиммун Неорал®), отмечалось появление злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина).

Ревматоидный артрит

Поскольку Сандиммун Неорал® может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень сывороточного креатинина как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем — 1 раз в месяц. После 6 месяцев терапии креатинин сыворотки следует определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, наличия сопутствующей терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Сандиммуна Неорала, при назначении сопутствующей терапии НПВС или повышении их дозы. Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения) более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если сывороточный креатинин возрастает более чем на 50%. то необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Как и при длительном применении других иммунодепрессантов, следует помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при применении Сандиммуна Неорала в комбинации с метотрексатом.

Псориаз

Поскольку Сандиммун Неорал® может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки в как минимум двух измерениях, предшествующих лечению. Содержание сывороточного креатинина следует контролировать с интервалом 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем если уровень креатинина остается стабильным, то измерения следует проводить с интервалом в 1 месяц. Если сывороточный креатинин остается повышенным более, чем на 30% от исходных значений (до начала лечения) более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению содержания креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Назначение Сандиммуна Неорала пациентам пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с псориазом на данный момент ограничен.

У больных псориазом, получающих лечение Сандиммуном Неоралом, как и при применении других иммунодепрессантов в течение длительного времени, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи не типичных для псориаза и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения Сандиммуном Неоралом. Лечение Сандиммуном Неоралом больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У нескольких больных псориазом, получавших лечение Сандиммуном Неоралом, отмечались лимфопролиферативные заболевания. В этих случаях требовалась немедленная отмена препарата.

Пациенты, находящиеся на лечении Сандиммуном Неоралом, не должны одновременно получать ультрафиолетовое В-излучение или PUVA -терапию.

Атопический дерматит

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, следует точно определить исходное содержание сывороточного креатинина как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Содержание креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем если уровень креатинина остается стабильным, то измерения следует проводить с интервалом в 1 месяц.

Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения) более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации сывороточного креатинина продолжают оставаться в пределах нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению содержания креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Поскольку опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с атопическим дерматитом в настоящее время ограничен, применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется.

Назначение Сандиммуна Неорала пациентам пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего атопического дерматита, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с приливами при атопическом дерматите и неизменно проходит самостоятельно или при общем улучшении течения заболевания. Лимфоаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. При лимфоаденопатии, сохраняющейся несмотря на уменьшение активности заболевания,следует провести подвергнута биопсию для исключения наличия лимфомы.

Случаи простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения Сандиммуном Неоралом, но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном Неоралом при условии назначения соответствующих антибактериальных препаратов.

Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови, но при отсутствии альтернативной терапии рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.

В связи с потенциальным риском развития злокачественных опухолей кожи, при лечении Сандиммуном Неоралом больных следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения типа В или PUVA-терапии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данные о влиянии на способность управлять автотранспортом или другими механизмами отсутствуют.

Передозировка

Данные по острой передозировке Сандиммуна Неорала у людей отсутствуют.

Симптомы. Пероральный прием в дозах до 10 г (примерно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль и тахикардия, а у некоторых пациентов к относительно значительным обратимым нарушениям функции почек. Однако случайная парентеральная передозировка препарата у недоношенных новорожденных привела к тяжелой интоксикации.

Лечение. Во всех случаях передозировки следует провести общие поддерживающие меры, а затем — симптоматическое лечение. Принудительная рвота и промывание желудка могут помочь в течение первых часов после перорального приема. Препарат практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Лекарственное взаимодействие

Пищевые взаимодействия: сообщалось, что одновременное применение сока грейпфрута увеличивает биодоступность циклоспорина.

Различные препараты могут повышать или снижать концентрацию циклоспорина в плазме или в крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме и выведении циклоспорина, в частности изоферменты цитохрома Р450.

Когда нельзя избежать сопутствующего назначения препаратов, взаимодействующих с циклоспорином, следует соблюдать следующие рекомендации:

у пациентов с трансплантатом: нужно проводить частое измерение уровней циклоспорина и при необходимости корректировать дозу Сандиммуна Неорала, особенно во время введения или отмены сопутствующего препарата;

у пациентов, проходящих лечение по нетрансплантационным показаниям: при назначении сопутствующих препаратов, повышающих уровень циклоспорина в крови, регулярный контроль функции почек и тщательный мониторинг побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, могут быть более необходимыми, чем измерение уровня циклоспорина в крови.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме или в крови: антибиотики-макролиды (включая эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеаз, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в плазме или в крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин в/в; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты зверобоя обыкновенного (Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Другие важные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при применении Сандиммуна Неорала одновременно с препаратами, обладающими нефротоксичностью: аминогликозиды (включая гентамицин, тобрамицин), амфотерицин B , ципрофлоксацин, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС (диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (в т.ч. циметидин, ранитидин), метотрексат. При назначении лекарственных средств, которые проявляют нефротоксический синергизм, нужно внимательно контролировать функции почек (уровень креатинина). В случае значительного ухудшения функции почек дозу сопутствующего препарата следует снизить или назначить альтернативное лечение.

Следует избегать одновременного применения с такролимусом, что обусловлено повышенной вероятностью нефротоксичности.

Одновременное применение нифедипина с циклоспорином может привести к увеличению случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только циклоспорина. Следует избегать применения нифедипина у пациентов с гиперплазией десен, как побочным дейстием циклоспорина.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении циклоспорина с леркадипином. После одновременного назначения циклоспорина и леркадипина значение AUC лерканидипина вырастает в 3 раза, значение AUC циклоспорина — на 21%.

Циклоспорин является сильнодействующим ингибитором гликопротеина и может увеличить концентрации в крови сопутствующих препаратов, являющихся субстратами гликопротеина, таких как алискирен. После одновременного применения циклоспорина и алискирена, Cmax алискирена была увеличена примерно в 2.5 раза, a AUC примерно в 5 раз. Тем не менее, фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменился. Рекомендуется с осторожностью совместно применять циклоспорин и алискирен.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВС, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (например, ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности. НПВС назначать в дозах ниже, чем дозы, которые используются пациентами, не получающими циклоспорин.

Для реципиентов трансплантата имели место отдельные сообщения о значительном, но обратимом нарушении функции почек (с соответствующим увеличением креатинина в сыворотке крови) после одновременного применения производных фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат). Поэтому необходимо тщательно следить за функцией почек у этих пациентов. В случае значительного ухудшения функции почек совместное применение препаратов должно быть исключено.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы (статинов) и этопозида. У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином. Циклоспорин потенциально может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и невропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если применяется дигоксин, колхицин или ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы (статины) одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата.

Следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал® и статины в связи с возможностью развития таких явлений, как мышечная боль, слабость, миозит и, в отдельных случаях, рабдомиолиза при одновременном назначении циклоспорина и ловастатина, симвастатина, аторвастатина, правастатина и, реже, флувастатина. Терапия статинами может быть временно приостановлена или отменена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в исследованиях при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные концентрации репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.

При одновременном применении с бозентаном циклоспорин увеличивает уровни бозентана в плазме крови (примерно 2-кратное увеличение экспозиции бозентана и снижение экспозиции циклоспорина на 35%).

Введение многократных доз амбризентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило примерно к 2-кратному увеличение экспозиции амбризентана, в то время как экспозиция циклоспорина была незначительно увеличена (примерно на 10%). Значительное повышение экспозиции антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) наблюдалось у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной; также необходимо избегать применения живых вакцин.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с препаратами, препятствующими выведению калия (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), или с препаратами, содержащими калий, поскольку это может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке.

Условия хранения препарата

Сандиммун Неорал® следует использовать в течение 2 месяцев с момента вскрытия флакона и хранить при температуре от 15° до 30°С, предпочтительно при температуре не ниже 20°С при длительных периодах хранения, поскольку препарат содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низкой температуре. При температуре ниже 20°С препарат может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30°С. Однако может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность препарата, и дозирование с помощью пипетки остается точным. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Контакты для обращений


НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ, представительство, (Швейцария)

НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ

Представительство АО «Novartis Pharma Services AG» (Швейцария) в Республике Беларусь

220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66


Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Мед препарат бисопролол инструкция по применению
  • Дисциплина классное руководство
  • Назонекс спрей для носа инструкция цена отзывы врачей
  • Аванафил инструкция по применению для мужчин цена отзывы
  • Руководство 523 2007