Симпони инструкция по применению цена отзывы аналоги - RukovodstvoRus.ru

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-001686

Торговое наименование препарата

Симпони®

Международное непатентованное наименование

Голимумаб

Лекарственная форма

раствор для подкожного введения

Состав

В 0,5 мл раствора содержится:

действующее вещество: голимумаб 50 мг;

вспомогательные вещества: сорбитол 20,5 мг, гистидин 0,44 мг, полисорбат-80 0,075 мг, вода для инъекций 0,5 мл.

Описание

Прозрачный или опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

антитела моноклональные

Код АТХ

L04AB06

Фармакодинамика:

Голимумаб — это человеческие моноклональные антитела класса IgG1к, которые вырабатываются линией клеток мышиной гибридомы, полученной с применением технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Голимумаб — это человеческие моноклональные антитела, которые образуют высокоаффинные стабильные комплексы «антиген-антитело» как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) человека, предотвращая связывание ФНО-α с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНО-α наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), а также при снопдилоартритах, в том числе псориатическом артрите (ПсА) и аксиальном спондилоартрите (анкилозирующем спондилите (АС) и нерентгенографическом аксиальном спондилоартрите). ФНО-α играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.

Фармакодинамические свойства

Связывание ФНО-α человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в том числе Е-селектина, молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНО-α секрецию интерлейкина ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) человеческими эндотелиальными клетками. In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.

Препарат Симпони® оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности, отмечалось снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с группой плацебо. Препарат Симпони® вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНО-α у пациентов с РА и АС и концентрации ИЛ-8 у пациентов с ПсА. Эти изменения наблюдались при первом обследовании (4-я неделя) после введения первой дозы препарата Симпони® и сохранялись до 24-й недели. Применение препарата Симпони® с метотрексатом (МТ) или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й неделе. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.

Фармакокинетика:

Всасывание

После однократного подкожного введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с РА среднее время достижения максимальной сывороточной концентрации (Т_max) составляло от 2 до 6 дней. После подкожного введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам максимальная сывороточная концентрация (С_max) составила 3,1 ± 1,4 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). После подкожного введения С_max и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.

Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 100 мг под кожу плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность составила 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после подкожною введения, абсолютная биодоcтупность дозы 50 мг или 200 мг голимумаба должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.

Распределение

После однократного внутривенного введения препарата средний объем распределения составил 115 ± 10 мл/кг.

Выведение

Системный клиренс голимумаба составил 6,9 ± 2,0 мл/сут/кг. Период полувыведения у здоровых добровольцев и пациентов с РА, ПсА, АС или ЯК (язвенным колитом) составил 12 ±3 сут.

У пациентов с РА, ПсА или АС, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели, сывороточные концентрации достигали равновесных уровней на 12-й неделе. При сочетанном применении МТ и подкожного введения голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели медиана (± стандартное отклонение) равновесной минимальной сывороточной концентрации составила около 0,6 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с активным РА, несмотря на терапию МТ, около 0,5 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с активным ПсА и около 0,8 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с АС. Минимальная средняя равновесная сывороточная концентрация голимумаба у пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом была сопоставима с той, которая наблюдалась у пациентов с АС, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели.

У пациентов с РА, ПсА или АС, не получавших сопутствующую терапию МТ, равновесные минимальные концентрации голимумаба были примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с МТ. При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с РА также было показано, что сочетанное применение МТ может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее сочетанное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывали влияния на кажущийся клиренс голимумаба.

После введения двух индукционных доз (200 мг на неделе 0; 100 мг на неделе 2) и далее поддерживающих доз (50 мг или 100 мг каждые 4 недели) у пациентов с ЯК сывороточные концентрации голимумаба достигали равновесного состояния примерно на 14-й неделе после начала терапии. При использовании 50 мг или 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели во время поддерживающей терапии минимальная сывороточная концентрация в равновесном состоянии составляла около 0,9 ± 0,5 мкг/мл и 1,8 ± 1,1 мкг/мл соответственно.

У пациентов с ЯК, получавших голимумаб подкожно по 50 мг или 100 мг каждые 4 недели, совместное использование с иммуносупрессантами не оказывало видимого эффекта на минимальные равновесные концентрации голимумаба.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением минимальных равновесных сывороточных концентраций голимумаба.

Линейность

У пациентов с РА фармакокинетика голимумаба была пропорциональна дозе в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг после однократного внутривенного введения. После однократного подкожного введения голимумаба здоровым добровольцам фармакокинетические показатели были пропорциональны дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.

Влияние массы тела на фармакокинетику

При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела.

Показания:

Ревматоидный артрит

Препарат Симпони^® в комбинации с МТ применяют по следующим показаниям:

— лечение активного ревматоидного артрита у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая МТ, оказался неадекватным;

— лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, не получавших ранее МТ.

Применение препарата Симпони® в комбинации с МТ задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений и улучшает физическую функцию. Препарат Симпони® может применяться у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО.

Псориатический артрит

Препарат Симпони® применяют в виде монотерапии или в комбинации с МТ для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию БПВП оказался неадекватным.

Применение препарата Симпони® задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений у пациентов с симметричным периферическим полиартритом, а также улучшает физическую функцию.

Аксиальным спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит

Препарат Симпони® применяют для лечения тяжелого, активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию оказался неадекватным.

Нерентгенографический аксиальный спондилоартрит

Препарат Симпони® применяют для лечения тяжелого, активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита с объективными признаками воспаления, такими как повышение концентрации СРБ и/или соответствующие изменения, наблюдающиеся при магнитно-резонансной томографии (МРТ), у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) оказался неадекватным, или при наличии непереносимости НПВП.

Язвенный колит

Препарат Симпони® применяют для лечения среднетяжелого и тяжелого активного язвенного колита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию (с применением кортикостероидов и 6-меркаптопурина или азатиоприна) оказался неадекватным, или при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу;

— активный туберкулез (ТБ) или иные тяжелые инфекционные процессы, такие как сепсис и оппортунистические инфекции;

— умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYНA);

— беременность;

— период кормления грудью;

— детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью:

Инфекции

Перед назначением препарата Симпони®, в ходе терапии и в течение 5 месяцев после ее окончания, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекции. В случае развития тяжелых инфекции или сепсиса терапия должна быть прекращена (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат Симпони® не следует назначать пациентам с клинически выраженной активной инфекцией. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Симпони® у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска инфекции.

Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО, подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулеза), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая препарат Симпони®. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммуносупрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение препарата Симпони® должно быть прекращено в случаях тяжелых инфекций или сепсиса с последующим назначением соответствующей антибактериальной или противогрибковой терапии, вплоть до контроля инфекционного процесса.

Перед началом лечения препаратом Симпони® пациентов, посещавших или проживавших в регионах, эндемичных по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвесить возможную пользу и риск лечения препаратом Симпони®.

Туберкулез

Сообщались случаи развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони®. Большинство случаев туберкулеза было с внелегочной локализацией в виде как локального, так и диссеминированного заболевания.

До начала терапии препаратом Симпони® пациента следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в том числе необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у пациента в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом, а также проводилась или проводится ли терапии иммуносупрессантами. Следует провести необходимые скрининг-тесты (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелобольных пациентов и у пациентов с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба.

При диагностировании активного туберкулеза терапию препаратом Симпони® начинать нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

При подозрении на латентный туберкулез следует провести консультацию фтизиатра. Во всех случаях, описанных далее, следует тщательно оценить возможным риск и ожидаемую пользу терапии препаратом Симпони®.

При диагностировании латентного туберкулеза следует начать соответствующую терапию до начала терапии препаратом Симпони®.

У пациентов с несколькими или значительными факторами риска развития туберкулеза, но у которых латентный туберкулез не подтвержден тестом, следует рассмотреть необходимость противотуберкулезной терапии до начала терапии препаратом Симпони®. Следует рассмотреть необходимость использования противотуберкулезной терапии до начала терапии препаратом Симпони® у пациентов с активным или латентным туберкулезом в анамнезе, для которых адекватный курс терапии не может быть подтвержден.

Сообщались случаи развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони® во время и после лечения латентного туберкулеза. Пациенты, получающие терапию препаратом Симпони®, в том числе пациенты с отрицательными результатами теста на латентный туберкулез, пациенты, получающие терапию по поводу латентного туберкулеза, и пациенты, которых ранее лечили от туберкулеза, требуют тщательного наблюдения на предмет появления признаков и симптомов активного туберкулеза.

Пациентам следует обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов туберкулеза (непреходящий кашель, истощение/уменьшение веса, субфебрильная лихорадка) во время или после терапии препаратом Симпони® .

Реактивация вируса гепатита В

Как и при лечении другими иммуносупрессантами, терапия ингибиторами ФНО-α сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в том числе с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения препаратом Симпони®.

Данные об эффективности сочетанного применения противовирусной терапии и ингибиторов ФНО-α у пациентов — хронических вирусоносителей не доступны.

При реактивации вирусной инфекции лечение препаратом Симпони® должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.

Злокачественные опухоли

Возможная роль терапии ингибиторами ФНО-α в развитии злокачественных опухолей не установлена, однако, основываясь на текущих данных, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкозов и иных злокачественных опухолей на фоне анти-ФНО-α терапии. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.

Злокачественные опухоли у детей

В ходе постмаркетинговых исследований сообщались случаи образования злокачественных опухолей, некоторые с летальным исходом, среди детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте ≤18 лет). Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включающим злокачественные опухоли, которые обычно не отмечаются у детей и подростков. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммуносупрессантами, такими как метотрексат, азатиоприн или 6-меркаптопурин. Роль ингибиторов ФНО в развитии злокачественных опухолей у детей и подростков остается неясной.

Лимфома и лейкоз

В контролируемых клинических исследованиях терапии всеми ингибиторами ФНО, включая препарат Симпони® случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. В клинических исследованиях 2b и 3 фазы частота лимфомы у пациентов, получавших препарат Симпони®, была выше ожидаемой частоты в общей популяции.

В ходе пострегистрационного применения ингибиторов ФНО сообщалось о случаях развития лейкоза. Так как риск развития лимфомы и лейкоза повышен у пациентов с ревматоидным артритом с затянувшимся, высокоактивным воспалительным заболеванием, то оценка риска затруднена.

В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все случаи были зарегистрированы у пациентов с болезнью Крона или у пациентов с язвенным колитом, большинство из них сообщалось у подростков или молодых взрослых мужчин. Почти все из этих пациентов получали терапию азатиоприном или 6-меркаптопурином совместно с ингибитором ФНО во время или до постановки диагноза. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и препарата Симпони®. Нельзя исключить риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.

Нелимфоцитарные злокачественные опухоли

В контролируемых клинических исследованиях препарата Симпони® 2b и 3 фазы у пациентов с РА, ПcA, АС и ЯК частота других злокачественных опухолей (за исключением немеланомного рака кожи) была сходной в группе препарата Симпони® и контрольной группе.

В клиническом исследовании, оценивающем применение препарата Симпони® у пациентов с тяжелой персистирующей астмой, злокачественные опухоли у пациентов, получавших препарат Симпони® встречались чаще, чем в контрольной группе (см. раздел «Побочное действие»). Значимость данного факта не установлена.

В клиническом исследовании с применением другого ингибитора ФНО-α, инфликсимаба, у пациентов с умеренной и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) зарегистрирована большая частота опухолей легких, головы и шеи в группе ингибитора ФНО по сравнению с контрольной группой. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам с ХОБЛ, а также пациентам с высоким риском, например, хроническим курильщикам.

Дисплазия/рак толстой кишки

Неизвестно, влияет ли терапия препаратом Симпони® на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Всех пациентов с язвенным колитом, у которых повышен риск развития дисплазии или рака толстой кишки (например, пациентов с затянувшимся язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), и пациентов с наличием дисплазии или рака толстой кишки в анамнезе следует регулярно обследовать (до начала и во время терапии) на предмет появления дисплазии. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию в зависимости от местных рекомендаций. У пациентов, принимающих препарат Симпони®, с впервые выявленной дисплазией следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии препаратом Симпони® и принять решение о необходимости продолжения или прекращения терапии.

Злокачественные новообразования кожи

У пациентов, получавших блокаторы ФНО-α, в том числе препарат Симпони®, сообщалось о случаях развития меланомы. Сообщались случаи развития карциномы Меркеля у пациентов, получавших другие блокаторы ФНО-α (не голимумаб). Рекомендуется проводить периодический осмотр кожных покровов у пациентов, особенно у пациентов с наличием факторов риска развития злокачественных новообразований кожи.

Хроническая сердечная недостаточность (XCН)

При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития хронической сердечной недостаточности, в том числе при терапии препаратом Симпони®. В клинических исследованиях с применением других ингибиторов ФНО наблюдалось прогрессирование сердечной недостаточности и повышение смертности по причине ХСН.

Действие препарата Симпони® не изучалось у пациентов с ХСН. Препарат Симпони® следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I/II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением, и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия препаратом Симпони® должна быть прекращена (см. раздел «Противопоказания»).

Неврологические нарушения

Применение ингибиторов ФНО, включая препарат Симпони®, в редких случаях сопровождалось появлением или нарастанием клинических и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (включая рассеянный склероз) и периферической нервной системы. У пациентов с существующими или недавно появившимися демиелинизирующими заболеваниями необходимо тщательно взвешивать пользу и риск лечения ингибиторами ФНО перед назначением препарата Симпони®. В случае развития таких заболеваний терапия препаратом Симпони® должна быть прекращена.

Хирургическое лечение

Данные по безопасности применения препарата Симпони® у пациентов, получающих хирургическое лечение, в том числе артропластику, ограничены. При планировании операций необходимо учитывать длительный период полувыведения. При выполнении операций пациентам, получающим терапию препаратом Симпони®, необходим тщательный мониторинг инфекций и своевременная терапия в случае их возникновения.

Иммуносупрессия

Существует потенциальная вероятность воздействия ингибиторов ФНО, включая препарат Симпони® , на иммунитет против инфекций и опухолей, связанная с блокадой воспаления и модуляцией клеточного ответа, опосредуемых через ФНО-α.

Аутоиммунные процессы

Относительный дефицит ФНО-α на фоне терапии ингибиторами ФНО может приводить к развитию аутоиммунных процессов. При появлении клинических симптомов волчаночноподобного синдрома и положительных тестах на антитела к двуспиральной ДНК терапия препаратом Симпони® должна быть прекращена.

Сочетанное применение препарата Симпони® и препарата анакинра

Сочетанное применение анакинры и другого ингибитора ФНО, этанерцепта, в клинических исследованиях сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении и не привело к дополнительному клиническому эффекту. Учитывая характер побочных действий, наблюдаемых при этой комбинированной терапии, можно предположить, что аналогичные виды токсичности могут возникать при комбинированной терапии препаратом анакинра и другими ингибиторами ФНО. В связи с этим сочетанное применение препарата Симпони® и анакинры не рекомендуется.

Сочетанное применение препарата Симпони® и препарата абатацепт

В клинических исследованиях сочетанное применение ингибиторов ФНО и абатацепта было связано с повышенным риском развития инфекций, включая серьезные инфекции, по сравнению с применением только ингибиторов ФНО, без усиления клинического эффекта. Ввиду характера побочных явлений, наблюдаемых при комбинированной терапии ингибиторами ФНО и абатацептом, комбинация Симпони® и абатацепта не рекомендуется.

Совместное применение с другими биологическими препаратами

Недостаточно данных относительно совместного применения препарата Симпони® и других биологических препаратов, предназначенных для применения по тем же показаниям. Совместное применение препарата Симпони® с данными препаратами не рекомендуется в виду возможного увеличения риска развития инфекций.

Перевод с другого биологического препарата

Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического препарата на другой, так как перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития инфекций.

Гематологические реакции

В ходе постмаркетингового исследования имеются сообщения о панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, включая Симпони®. Необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Симпони® пациентов с цитопенией или наличием серьезных случаев цитопении в анамнезе. Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия препаратом Симпони® должна быть прекращена.

Аллергические реакции

В постмаркетинговом исследовании препарата Симпони® описаны серьезные системные реакции гиперчувствительности, включая анафилактические. Часть случаев описана после первого введения препарата. В случаях развития анафилактических реакций или иных серьезных аллергических реакций применение препарата Симпони® должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.

Беременность и лактация:

Женщины детородного возраста при проведении лечения голимумабом и в течение по крайней мере 6 месяцев после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Беременность

Данных об использовании голимумаба у беременных женщин недостаточно. В связи с ингибированием ФНО, голимумаб может приводить к нарушению иммунного ответа у новорожденного. В доклинических исследованиях препарат не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. Использование голимумаба у беременных женщин не рекомендовано (см. раздел «Противопоказания»).

Голимумаб проникает через плаценту. Моноклональные антитела, ингибиторы ФНО, определялись в течение до 6 месяцев в сыворотке у детей, рожденных женщинами, получавших терапию ингибиторами ФНО во время беременности. Как следствие, такие дети могут иметь повышенный риск развития инфекций, и введение им живых вакцин не рекомендовано в течение 6 месяцев от последнего введения голимумаба матери.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли голимумаб с молоком у людей и абсорбируется ли после приема внутрь. Голимумаб был обнаружен в молоке у обезьян, и, поскольку человеческие иммуноглобулины экскретируются с грудным молоком, применение препарата Симпони® при грудном вскармливании в течение как минимум 6 месяцев после последней инъекции голимумаба противопоказано.

Влияние на фертильность

Исследований по влиянию голимумаба на фертильность не проводилось. Исследование у мышей с применением аналогичного антитела, ингибирующего мышиный ФНО-α, не выявило влияния на фертильность.

Способ применения и дозы:

Подкожно.

Лечение препаратом Симпони® следует начинать и проводить под контролем квалифицированных врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нерентгенографического аксиального спондилоартрита или язвенного колита.

После обучении технике подкожных инъекций пациенты могут сами вводить себе препарат Симпони®, если врач считает это возможным. При этом врачу следует продолжать наблюдение за пациентом.

Пациентов необходимо проинструктировать, что им следует вводить весь объем препарата Симпони®, согласно инструкции по медицинскому применению. Если требуется сделать несколько инъекций одновременно, препарат вводится в различные части тела.

Взрослые (≥18 лет)

Ревматоидный артрит

Препарат Симпони® 50 мг вводят подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца.

Препарат Симпони® применяют в комбинации с метотрексатом.

Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит или нерентгенографический аксиальный спондилоартрит

Препарат Симпони® 50 мг вводят подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца. Для всех вышеуказанных показаний данные на текущий момент свидетельствуют о развитии клинического ответа между 12-14 неделями терапии (3-4 инъекции). При отсутствии эффекта в течение указанного срока необходимо оценить целесообразность дальнейшего применения препарата.

Пациенты с массой тела более 100 кг

Для всех вышеуказанных показаний у пациентов с РА, ПсА, АС или нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом с массой тела более 100 кг при отсутствии адекватного ответа после 3-4 инъекций возможно рассмотреть увеличение дозы голимумаба до 100 мг ежемесячно, принимая во внимание возможное увеличение риска серьезных неблагоприятных реакций, связанного с повышением дозы. При отсутствии эффекта после 3-4 инъекций голимумаба по 100 мг необходимо повторно оценить целесообразность дальнейшего применения.

Язвенный колит

Пациенты с массой тела менее 80 кг

Первая доза препарата Симпони® составляет 200 мг подкожно, затем 100 мг через 2 недели, и далее 50 мг каждые 4 недели.

Пациенты с массой тела 80 кг и более

Первая доза препарата Симпони® составляет 200 мг подкожно, затем 100 мг через 2 недели, и далее 100 мг каждые 4 недели.

Во время поддерживающего лечения возможно постепенное снижение дозы кортикостероидов в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Данные на текущий момент свидетельствуют о развитии клинического ответа между 12-14 неделями терапии (через 4 инъекции). При отсутствии эффекта в течение указанного срока необходимо оценить целесообразность дальнейшего применения препарата.

Пропуск инъекции

Если инъекция не была проведена в запланированную дату, следующее введение препарата должно быть произведено так скоро, как это возможно. В случае самостоятельного введения препарата Симпони® пациентом не следует увеличивать дозу в целях компенсации пропущенной инъекции.

Если со времени плановой даты инъекции прошло менее 2 недель, очередная инъекция должна быть выполнена в той же дозе, что и обычно, и далее терапия продолжена в соответствии с прежним режимом.

Если со времени плановой даты инъекции прошло более 2 недель, очередная инъекция должна быть выполнена в той же дозе, что и обычно, и далее терапия продолжена в новом режиме.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети (≤18 лет)

Из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности в этой возрастной группе применение препарата Симпони® у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

Действие препарата Симпони® не изучалось у таких пациентов. Дать какие-либо специальные рекомендации по дозированию нельзя.

Инструкции по введению препарата Симпони® с использованием предварительно заполненного шприца

Если вы хотите вводить препарат Симпони® самостоятельно, Вы должны пройти обучение по подготовке к инъекции и ее самостоятельному выполнению у компетентного специалиста. Если Вы не прошли обучение, пожалуйста, обратитесь за консультацией к специалисту.

Этап 1: Подготовка к использованию предварительно заполненного шприца

На рисунке ниже представлен внешний вид предварительно заполненною шприца (см. рис1).

Держите предварительно заполненный шприц за корпус

— Не держите предварительно заполненный шприц за наконечник поршня, поршень, крылья предохранителя иглы или защитный колпачок иглы.

— Никогда не оттягивайте поршень.

— Никогда не встряхивайте предварительно заполненный шприц.

— Не снимайте защитный колпачок иглы с предварительно заполненного шприца до момента, когда Вы будете готовы ввести препарат — см. этап 3.

— Не прикасайтесь к клипсам активации предохранителя иглы (отмеченные символом «*» на первом рисунке) для предотвращения преждевременного закрытия иглы предохранителем.

Рассчитайте необходимое количество шприцев

— Убедитесь, что взято правильное количество шприцев необходимой дозировки.

— Если необходимо ввести 50 мг, возьмите 1 предварительно заполненный шприц с 50 мг голимумаба.

— Если необходимо ввести 100 мг, возьмите 2 предварительно заполненных шприца с 50 мг голимумаба (необходимо будет сделать 2 инъекции), для проведения 2 инъекций выберите различные участки (например, первая инъекция в правое бедро, вторая инъекция в левое бедро). Инъекции делают одну за другой.

— Если необходимо ввести 200 мг, возьмите 4 предварительно заполненных шприца с 50 мг голимумаба (необходимо будет сделать 4 инъекции). Для проведения этих инъекций выберите различные участки. Инъекции делают одну за другой.

Проверьте дату окончания срока годности

— Проверьте дату окончания срока годности (отмеченную как «ГОДЕН ДО») на этикетке, посмотрев через смотровое окно, расположенное в корпусе предварительно заполненного шприца.

— Если Вы не можете увидеть дату окончания срока годности через смотровое окно, возьмите предварительно заполненный шприц за его корпус и поверните защитный колпачок иглы так, чтобы выровнять положение даты окончания срока годности в смотровом окне.

— Вы также можете проверить дату окончания срока годности, напечатанную на картонной пачке.

— Нe используйте предварительно заполненный шприц, если его срок годности истек. Датой окончания срока годности является последний день указанного на упаковке месяца. Обратитесь за консультацией к Вашему врачу или фармацевту (см. рис. 2).

Подождите 30 минут, чтобы шприц нагрелся до комнатной температуры

— Чтобы выполнить инъекцию надлежащим образом, выньте шприц из картонной пачки и оставьте на 30 минут при комнатной температуре в недоступном для детей месте.

— Не нагревайте шприц другим путем (например, в микроволновой печи или горячей воде).

— Во время выдерживания шприца при комнатной температуре не снимайте с него колпачок.

Подготовьте дополнительные материалы

— Подготовьте дополнительные материалы, которые потребуются для выполнения инъекции (спиртовую салфетку, шарик ваты или марли и контейнер для острых предметов).

Проверьте раствор в предварительно заполненном шприце

— Возьмите предварительно заполненный шприц за корпус, направляя колпачок иглы вниз.

— Посмотрите на раствор через смотровое окно предварительно заполненного шприца, чтобы убедиться в том, что раствор прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый. Допускается использовать раствор, содержащий несколько небольших полупрозрачных или белых частиц белка.

— Если Вы не можете рассмотреть раствор через смотровое окно, возьмите предварительно заполненный шприц за его корпус и поверните защитный колпачок иглы так, чтобы выровнять положение раствора в смотровом окне.

— Вы можете также заметить пузырек воздуха. Это нормально.

— Не используйте шприц, если раствор имеет другой цвет, мутный или содержит крупные частицы. В этом случае обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

ЭТАП 2: Выбор и подготовка места инъекции

— Обычно местом инъекции является срединная часть передней поверхности бедер.

— Вы можете также ввести препарат в нижнюю часть живота под пупком, за исключением области примерно 5 см непосредственно под пупком.

— Не вводите препарат в те участки кожи, где имеются болезненность, синяки, покраснение, шелушение или уплотнение. Избегайте области, где имеются рубцы или растяжки.

— Если требуется сделать несколько инъекций одновременно, следует вводить препарат в различные части тела (см. рис. 3).

— Если инъекция выполняется другим человеком, то препарат можно ввести в верхнюю часть наружной поверхности плеча (см. рис. 4).

— Инъекции допустимо проводить в любое из указанных мест, независимо от веса и телосложения.

Подготовка места инъекции

— Тщательно вымойте руки теплой водой с мылом.

— Протрите место инъекции спиртовой салфеткой.

— Подождите, пока кожа высохнет. Не дуйте на подготовленный чистый участок кожи.

— До выполнения инъекции больше не дотрагивайтесь до этой области.

ЭТАП 3: Введение препарата

— Не снимайте колпачок до тех пор, пока Вы не будете готовы ввести препарат. Препарат должен быть введен в течение 5 минут после снятия колпачка.

Снимите защитный колпачок иглы

— Когда Вы будете готовы выполнить инъекцию, возьмите предварительно заполненный шприц за корпус одной рукой и сразу снимите защитный колпачок иглы другой рукой, не дотрагиваясь при этом до поршня.

— Выбросьте защитный колпачок иглы после инъекции.

— Вы можете заметить пузырек воздуха в предварительно заполненном шприце. Вам не нужно удалять пузырек воздуха.

— Вы также можете увидеть капельку жидкости на кончике иглы. Это нормально (см. рис. 5).

— Нe дотрагивайтесь до иглы и не прикасайтесь иглой к каким-либо поверхностям.

— Не используйте предварительно заполненный шприц, если Вы уронили его со снятым защитным колпачком иглы. В этом случае обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

Расположите шприц и выполните инъекцию

— Возьмите корпус предварительно заполненного шприца одной рукой между средним и указательным пальцами и положите большой палец сверху наконечника поршня. Используйте другую руку, чтобы осторожно собрать предварительно очищенную кожу в складку. Крепко ее сожмите.

— Поместите иглу под углом около 45 градусов к сжатой коже. Одним быстрым движением введите иглу через кожу настолько глубоко, насколько она сможет войти (см. рис. 6).

— Введите препарат полностью, надавливая на поршень до тех пор, пока наконечник поршня не будет полностью расположен между крыльями предохранителя иглы (см. рис 7).

— Когда поршень переместится до упора, продолжайте надавливать на наконечник поршня, удалите иглу из кожи и прекратите сжимать кожу.

— Медленно отнимите большой палец от наконечника поршня, чтобы пустой шприц поднялся вверх до полного закрытия иглы предохранителем, как показано на рисунке (см. рис. 8).

ЭТАП 4: После инъекции

Используйте шарик ваты или марлю

— В месте инъекции может наблюдаться небольшое количество крови или жидкости. Это нормально.

— Вы можете прижать к месту инъекции шарик ваты или марлю на 10 секунд.

— При необходимости место инъекции можно заклеить небольшим кусочком пластыря.

— Не трите место инъекции.

Утилизация пустого шприца

— Незамедлительно поместите пустой шприц в контейнер для острых предметов. Для Вашей безопасности и здоровья и для безопасности окружающих иглы и пустые шприцы не должны использоваться повторно.

— Утилизируйте контейнер для острых предметов в соответствии с местными правилами (см. рис. 9).

Инструкции по введению препарата Симпони® с использованием автоинжектора/ предварительно заполненной шприц-ручки

Если Вы хотите вводить препарат Симпони® самостоятельно, Вы должны пройти обучение но подготовке к инъекции и ее самостоятельному выполнению у компетентного специалиста. Если Вы не прошли обучение, пожалуйста, обратитесь за консультацией к специалисту.

Этап 1: Подготовка к использованию предварительно заполненной шприц-ручки

На рисунке ниже представлен внешний вид предварительно заполненной шприц-ручки (см. рис. 10).

— Никогда не встряхивайте шприц-ручку.

— Не снимайте колпачок со шприц-ручки до момента, когда Вы будете готовы ввести препарат — см. этап 3.

Рассчитайте необходимое количество шприц-ручек

— Убедитесь, что взято правильное количество шприц-ручек необходимой дозировки.

— Если необходимо ввести 50 мг, возьмите 1 предварительно заполненную шприц-ручку с 50 мг голимумаба.

— Если необходимо ввести 100 мг, возьмите 2 предварительно заполненных шприц-ручки с 50 мг голимумаба (необходимо будет сделать 2 инъекции). Для проведения 2 инъекций выберите различные участки (например, первая инъекция в правое бедро, вторая инъекция в левое бедро). Инъекции делают одну за другой.

— Если необходимо ввести 200 мг, возьмите 4 предварительно заполненных шприц-ручки с 50 мг голимумаба (необходимо будет сделать 4 инъекции). Для проведения этих инъекций выберите различные участки. Инъекции делают одну за другой.

Проверьте дату окончания срока годности

— Проверьте дату окончания срока годности (отмеченную как «ГОДЕН ДО») на шприц-ручке.

— Вы также можете проверить дату окончания срока годности, напечатанную на картонной пачке.

— Не используйте шприц-ручку, если ее срок годности истек. Датой окончания срока годности является последний день указанного на упаковке месяца. Обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

Проверьте защитную пленку

— Проверьте защитную пленку вокруг колпачка шприц-ручки.

— Если защитная пленка повреждена, не используйте шприц-ручку. Обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

Подождите 30 минут, чтобы шприц-ручка нагрелась до комнатной температуры

— Чтобы выполнить инъекцию надлежащим образом, выньте шприц-ручку из картонной пачки и оставьте на 30 минут при комнатной температуре в недоступном для детей месте.

— Не нагревайте шприц-ручку другим путем (например, в микроволновой печи или горячей воде).

— Во время выдерживания шприц-ручки при комнатной температуре не снимайте с нее колпачок.

Подготовьте дополнительные материалы

Проверьте раствор в шприц-ручке

— Посмотрите на раствор через смотровое окно шприц-ручки, чтобы убедиться в том, что раствор прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый. Допускается использовать раствор, содержащий несколько небольших полупрозрачных или белых частиц белка.

— Вы можете также заметить пузырек воздуха. Это нормально.

— Не используйте шприц-ручку, если раствор имеет другой цвет, мутный или содержит крупные частицы. В этом случае обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

ЭТАП 2: Выбор и подготовка места инъекции

Выберите место инъекции

— Обычно местом инъекции является срединная часть передней поверхности бедер.

— Если требуется сделать несколько инъекций одновременно, следует вводить препарат в различные части тела.

— Если инъекция выполняется другим человеком, то препарат можно ввести в верхнюю часть наружной поверхности плеча.

— Инъекции допустимо проводить в любое из указанных мест, независимо от веса и телосложения.

Подготовка места инъекции

— Тщательно вымойте руки теплой водой с мылом.

— Протрите место инъекции спиртовой салфеткой.

— Подождите, пока кожа высохнет. Не дуйте на подготовленный чистый участок кожи.

— До выполнения инъекции больше не дотрагивайтесь до этой области.

ЭТАП 3: Введение препарата

Снимите колпачок

— Когда Вы будете готовы выполнить инъекцию, немного поверните колпачок, чтобы вскрыть защитную пленку.

— Снимите колпачок и выбросьте его после инъекции (см. рис. 11)

— Не надевайте обратно колпачок, так как это может повредить иглу внутри шприц-ручки.

— Не используйте шприц-ручку, если Вы уронили ее со снятым колпачком. В этом случае обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

Плотно прижимайте шприц-ручку к коже

— Возьмите шприц-ручку так, чтобы Вам было удобно держать ее и руке. Не нажимайте на кнопку.

— Следует выбрать один из 2 методов введения. Рекомендуется вводить препарат, не делая кожную складку. Но если Вы хотите сделать складку кожи для создания более плотной поверхности при проведении инъекции, то это допустимо.

— Не нажимая на кнопку, плотно прижмите открытый конец шприц-ручки к коже под углом 90 градусов, пока предохранительная втулка полностью не окажется в прозрачной секции (см. рис 12,13).

Нажмите на кнопку, чтобы ввести препарат

— Продолжая плотно прижимать шприц-ручку к коже, нажмите на переднюю приподнятую часть кнопки. Вы сможете нажать кнопку только в том случае, если шприц-ручка плотно прижата к коже, а предохранительная втулка находится внутри прозрачной секции.

— После нажатия кнопки она останется в нажатом положении, поэтому Вам не нужно продолжать давить на нее (рис. 14).

— Вы услышите громкий «щелчок». Первый громкий «щелчок» означает, что игла была введена и инъекция началась. При этом Вы можете почувствовать или не почувствовать укол иглы.

— Не отнимайте шприц-ручку от кожи. Если Вы отнимите шприц-ручку от кожи, то может быть введена не вся доза препарата.

Дождитесь второго «щелчка»

— Продолжайте прижимать шприц-ручку к коже, пока Вы не услышите второй «щелчок» (обычно это занимает около 3-6 секунд, но может занять до 15 секунд).

— Второй «щелчок» означает, что инъекция завершена и игла втянулась обратно в шприц-ручку. Если у Вас ослабленный слух, отсчитайте 15 секунд с момента, когда Вы нажали на кнопку, а затем отнимите шприц-ручку от места инъекции.

— Отнимите шприц-ручку от места инъекции (см. рис. 15).

ЭТАП 4: После инъекции

Используйте шарик ваты или марлю

— В месте инъекции может наблюдаться небольшое количество крови или жидкости. Это нормально.

— Вы можете прижать к месту инъекции шарик ваты или марлю 10 секунд.

— При необходимости место инъекции можно заклеить небольшим кусочком пластыря.

— Не трите место инъекции.

Проверите смотровое окно — желтый индикатор подтверждает, что шприц-ручка сработала правильно.

— Желтый индикатор соединен с плунжером одноразового шприца. Если желтый индикатор не появляется в смотровом окне, значит, плунжер придвинулся недостаточно и инъекция не произошла.

— Желтый индикатор может занимать около половины смотрового окна. Это нормально.

— Если Вы не видите желтый индикатор в смотровом окне или Вы считаете, что введение дозы не произошло, обратитесь за помощью к врачу или фармацевту. Не вводите вторую дозу без согласования с Вашим врачом (см. рис. 16).

Утилизации шприц-ручки

— Незамедлительно поместите шприц-ручку в контейнер для острых предметов.

— Утилизируйте контейнер для острых предметов в соответствии с местными правилами.

Исследования совместимости не проводились, поэтому данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующими требованиями.

Побочные эффекты:

В контролируемом периоде базовых клинических исследований пациентов с РА, ПсА, АС, нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом и ЯК наиболее частой нежелательной реакцией была инфекция верхних дыхательных путей (в группах терапии голимумабом частота составляла 12,6% по сравнению с 11,0% в контрольных группах). Среди серьезных нежелательных реакций наблюдались случаи тяжелых инфекций (включая сепсис, пневмонию, ТБ, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции), демиелинизирующие заболевания, лимфома, реактивация вирусного гепатита В, хроническая сердечная недостаточность, аутоиммунные заболевания (волчаночноподобный синдром) и гематологические нарушения (см. раздел «С осторожностью»).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и пострегистрационный период использования препарата Симпони®, перечислены в таблице 1. Они распределены по системно-органным классам и частоте на основе следующих критериев: очень частые (≥ 10%), частые (≥1% и < 10%), нечастые (≥0,1% и < 1%), редкие (≥0,01% и < 0,1%), очень редкие (менее 0,01%), неизвестно (не может быть оценено исходя из доступных данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции

Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень частые:	Инфекция верхних дыхательных путей (назофарингит, фарингит, ларингит, ринит)
Частые:	Бактериальные инфекции (такие как флегмона), инфекции нижних дыхательных путей (такие как пневмония), вирусные инфекции (такие как грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции, абсцесс
Нечастые:	Сепсис, в том числе септический шок, пиелонефрит
Редкие:	Туберкулез, оппортунистические инфекции (инвазивные грибковые инфекции [гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз], бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные), бактериальный артрит, инфекционный бурсит
Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточненные новообразования
Нечастые:	Опухоли (такие как рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус)
Редкие:	Лимфома, лейкоз, меланома
Неизвестно:	Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, карцинома Меркеля
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частые:	Анемия
Нечастые:	Лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения
Редко:	Апластическая анемия*
Нарушения со стороны иммунной системы
Частые:	Аллергические реакции (бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница), положительная реакция на аутоантитела
Редкие:	Системные аллергические реакции (анафилактические реакции), системный васкулит, саркоидоз
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечастые:	Нарушения щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и зоб)
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечастые:	Повышение глюкозы в крови и повышение липидов
Нарушения психики
Частые:	Депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы
Частые:	Головокружение, головная боль, парестезия
Нечастые:	Нарушения равновесия
Редкие:	Демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), дисгевзия
Нарушения со стороны органов зрения
Нечастые:	Нарушение зрения (помутнение), конъюнктивиты, аллергические реакции (покраснение, раздражение)
Нарушения со стороны сердца
Нечастые:	Аритмия, стенокардия
Редкие:	Хроническая сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся)
Нарушения со стороны сосудов
Частые:	Артериальная гипертензия
Нечастые:	Тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), гиперемия
Редкие:	Болезнь Рейно
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Частые:	Бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (хрипы, гиперактивность бронхов)
Нечастые:	Интерстициальное заболевание легких
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые:	Диспепсия, боль в области ЖКТ, тошнота, воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, колит), стоматит
Нечастые:	Запор, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частые:	Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)
Нечастые	Холелитиаз, нарушения функции печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частые:	Зуд, сыпь, алопеция, дерматит
Нечастые:	Буллезная сыпь, псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный. пустулезный), крапивница
Редкие:	Эксфолиация, васкулит (кожный)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Редкие:	Волчаночноподобный синдром
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Редкие:	Заболевания мочевого пузыря, заболевания почек
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез
Нечастые:	Заболевания молочных желез, нарушения менструации
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частые:	Гипертермия, астения, реакции в месте введения (эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции), дискомфорт в области груди
Редкие:	Медленное заживление в месте инъекции
Повреждения, отравления, осложнения, связанные с введением
Частые:	Переломы костей
*Наблюдались на фоне других ингибиторов ФНО, но не наблюдались в клинических исследованиях голимумаба

Инфекции (см. раздел «С осторожностью»)

В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой нежелательной реакцией (в группах голимумаба частота составляла 12,6% (в пересчете на 100 пациенто-лет: 60,8; 95% ДИ: 55,0; 67,1) по сравнению с 11,0% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет: 54,5; 95% ДИ: 46,1; 64,0)). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследовании в течение 2 лет (медиана) частота инфекции верхних дыхательных путей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 36,0 (95% ДИ: 34,9; 37,2) в группах голимумаба.

В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекции наблюдались у 25,0% пациентов в группах голимумаба (в пересчете на 100 пациенто-лет: 132,0; 95% ДИ: 123,3; 141,1) по сравнению с 20,2% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет: 122,3; 95% ДИ: 109,5; 136,2). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 83,5 (95% ДИ: 81,8; 85,3) в группах голимумаба.

В контролируемом периоде исследований у пациентов с РА, ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом серьезные инфекции наблюдались у 1,2% пациентов в группах голимумаба и 1,2% пациентов в контрольных группаx. Частота серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения в контролируемых исследованиях у пациентов с РА, ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом составила 7,3 (95% ДИ: 4,6; 11,1) в группе голимумаба 100 мг, 2,9 (95% ДИ: 1,2; 6,0) в группе голимумаба 50 мг и 3,6 (95% ДИ 1,5: 7,0) в группе плацебо.

В контролируемом периоде исследований стадии индукции у пациентов с ЯК серьезные инфекции наблюдались у 0,8% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 1,5% пациентов в контрольных группах. Серьезные инфекции, наблюдаемые при терапии голимумабом, включали туберкулез, бактериальные инфекции, в том числе сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые и иные оппортунистические инфекции. Часть инфекций закончилась летальным исходом.

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) частота серьезных инфекций (включая оппортунистические и туберкулез) была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Частота всех серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 4,3 (95% ДИ: 3,8; 4,8) в группе голимумаба 100 мг, 2,6 (95% ДИ: 2,1; 3,2) в группе голимумаба 50 мг.

Злокачественные опухоли (см. раздел «С осторожностью»)

Лимфома

Частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб в базовых клинических исследованиях, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов этих исследований в течение 2 лет (медиана) частота лимфомы была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Диагноз лимфома был поставлен 9 пациентам (1 в группе голимумаба 50 мг, 8 в группе голимумаба 100 мг) с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,03 (95% ДИ; 0,00; 0,16) и 0,12 (95% ДИ: 0,05; 0,24) в группе голимумаба 50 мг и 100 мг соответственно, 0,00 (0,00, 0,59) в группе плацебо. Большинство случаев зарегистрировано в исследовании с участием пациентов, переведенных с других ингибиторов ФНО, которые имели большую продолжительность заболевания и рефрактерность предшествующей проводимой терапии.

Нелимфоцитарные злокачественные опухоли

В контролируемом периоде базовых клинических исследований и в течение примерно 2 лет наблюдения частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. При наблюдении приблизительно в течение 2 лет частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой с частотой в общей популяции.

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз немеланомный рак кожи был поставлен 5 пациентам в группе плацебо. 10 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 29 пациентам в группе 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,38 (95% ДИ: 0,27; 0,52) для объединенных групп голимумаба и 0,90 (95% ДИ: 0,29; 2,10) для группы плацебо.

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз злокачественная опухоль (кроме меланомы, немеланомного рака кожи и лимфомы) был поставлен 5 пациентам в группе плацебо, 19 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 30 пациентам в группе 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,47 (95% ДИ: 0,35; 0,63) для объединенных групп голимумаба и 0,90 (95% ДИ: 0,29; 2,10) для группы плацебо.

Случаи, сообщавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с астмой

Введение голимумаба производилось подкожно в более высокой, чем рекомендованная при ревматических показаниях, дозе (150%) на неделе 0, с последующими инъекциями голимумаба 200 мг, 100 мг или 50 мг каждые 4 недели вплоть до недели 52. 8 случаев развития злокачественных опухолей сообщалось в объединенных группах голимумаба (n=230) и ни одного случая в группе плацебо (n=79): 1 пациент с лимфомой, 2 пациента с немеланомным раком кожи, 5 пациентов с другими злокачественными опухолями.

На протяжении плацебо-контролируемой части исследования частота развития всех опухолей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 3,19 (95% ДИ: 1,38; 6,28) в группах голимумаба, в том числе: лимфом 0,40 (95% ДИ: 0,01; 2,20), немеланомного рака кожи 0,79 (95% ДИ: 0,10; 2,86) и 1,99 (95% ДИ: 0,64; 4,63) для других злокачественных опухолей. В группе плацебо частота событий в пересчете на 100 пациенто-лет составила 0,00 (95% ДИ: 0,00; 2,94). Значение данного факта нe установлено.

Неврологические нарушения

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) большая частота демиелинизирующих заболеваний наблюдалась в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг.

Повышение активности печеночных ферментов

В контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА наблюдалось небольшое повышение активности АЛТ (>1 и <3 раз от верхнего предела нормы) у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (22,1-27,4% пациентов); в исследовании у пациентов с АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом частота умеренного повышения активности АЛТ в группах голимумаба была выше (26,9%), чем в контрольных группах (13,6%). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА в течение 5 лет (медиана) частота легкого повышения активности АЛТ была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. В контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК легкое повышение активности АЛТ (>1 и <3 раз от верхнего предела нормы) отмечалось у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и в контрольных группах (8,0 и 6,9% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследовании у пациентов с ЯК к течение 1 года (в среднем) легкое повышение активности АЛ Т отмечалось у 19,4% пациентов в группах голимумаба во время исследования поддерживающей стадии терапии.

В контролируемом этане базовых клинических исследований у пациентов с РА и АС повышение активности АЛТ ≥5 раз от верхнего предела нормы отмечалось нечасто. Частота повышения активности AЛT в группах голимумаба была выше (0,4-0,9%), чем в контрольных группах (0,0%). Эта тенденция не наблюдалась у пациентов с ПсА. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА. ПсА и АС в течение 5 лет (медиана) частота повышения активности АЛТ ≥5 раз от верхнего предела нормы была сопоставимой в группах голпмумаба и контрольных группах. В большинстве случаев это повышение было бессимптомным и снижалось/разрешалось после прекращения терапии голимумабом или коррекции сопутствующего лечения.

В контролируемом этапе базовых клинических исследовании стадии индукции у пациентов с ЯК повышение активности АЛТ ≥5 раз от верхнего предела нормы наблюдалось у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и группах плацебо (0,3% и 1,0% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение 1 года (в среднем) повышение активности АЛТ ≥5 раз от верхнего предела нормы отмечалось у 0,7% пациентов, принимавших голимумаб во время исследования поддерживающей стадии терапии.

В ходе базовых клинических исследований у пациентов с РА, ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом у 1 пациента с предшествующими нарушениями функции печени, в клиническом исследовании у пациентов с РА, развился неинфекционный гепатит с желтухой, закончившийся летальным исходом. Нельзя полностью исключить роль голимумаба как фактора, потенциально спровоцировавшего или усилившего проявления заболевания.

Реакции в месте инъекции

В контролируемом этапе базовых клинических исследовании реакции в месте инъекции наблюдались у 5,4% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 2,0% пациентов в контрольных группах. Присутствие антител к голимумабу может увеличить риск развития реакций в месте инъекции. Большинство реакций в месте инъекции были легкими или умеренно выраженными. Чаще всего отмечалась эритема в месте инъекции. Реакции в месте инъекции обычно не приводили к прекращению приема лекарственного препарата.

В контролируемых исследованиях 2b и/или 3 фазы у пациентов с РА, ПсА, АС, нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом, тяжелой персистирующей астмой и исследованиях ЯК 2/3 фазы анафилактические реакции у пациентов в группах голимумаба зарегистрированы не были.

Антинуклеарные антитела (АНА) / антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК)

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 1 года 3,5% в группах голимумаба и 2,3% в контрольных группах были впервые АНА-положительными (титры 1:160 и выше). Образование антител к дсДНК у пациентов, имеющих исходные отрицательные тесты на антитела к дсДНК, при наблюдении в течение 1 года было нечастым.

Передозировка:

Однократное внутривенное введение доз до 10 мг/кг в клиническом исследовании не сопровождалось дозолимитирующей токсичностью. В случае передозировки у пациента рекомендуется контролировать признаки или симптомы нежелательных эффектов и немедленно назначить симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Исследования взаимодействия не проводились.

Одновременное применение с другими биологическими лекарственными препаратами

Одновременное применение препарата Симпони® с лекарственными препаратами, использующимися по аналогичным показаниям, в том числе анакинрой или абатацептом, не рекомендуется.

Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты

Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты, не следует применять одновременно с терапией препаратом Симпони® (см. раздел «Особые указания»).

Метотрексат

Хотя совместное применение МТ приводит к увеличению равновесных минимальных концентраций препарата Симпони® у пациентов с РА, ПсА и АС, полученные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы препарата Симпони® или МТ (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые указания:

Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты

Пациентам, принимающим препарат Симпони®, может проводиться сопутствующая вакцинация, но не живыми вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Данные об ответе на вакцинацию или возможности вторичной передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих терапию ингибиторами ФНО, недостаточны. Применение живых вакцин может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированную инфекцию. Использование препаратов, содержащих инфекционные агенты, таких как живые аттенуированные бактерии (например, инстилляции мочевого пузыря БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированную инфекцию. Не рекомендуется одновременное применение лекарственных препаратов, содержащих инфекционные агенты, и препарата Симпони®.

Аллергические реакции

Чувствительность к латексу

Защитный колпачок иглы на предварительно заполненном шприце изготовлен из сухого натурального каучука, содержащего латекс, который может вызвать аллергические реакции у пациентов, чувствительных к латексу.

Особые группы пациентов

Дети

Специальные исследования препарата Симпони® у детей не проводились.

Пожилые пациенты

В исследованиях 3 фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлении и серьезных инфекций при лечении препаратом Симпони® не отличалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста. Однако при лечении пожилых пациентов следует соблюдать осторожность и уделять особое внимание возникновению инфекций. Пациенты в возрасте 45 лет и старше не принимали участия в исследовании нерентгенографического аксиального спондилоартрита.

Почечная и печеночная недостаточность

Специальные исследования препарата Симпони® у пациентов с нарушениями функции почек и печени не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени.

Клиническая эффективность при лечении ревматоидного артрита

Эффективность и безопасность препарата Симпони® изучали в трех многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у более чем 1500 пациентов в возрасте ≥18 лет со среднетяжелым или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR) по крайней мере за 3 месяца до скрининга: у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию БПВП, включая МТ, оказался неадекватным; у взрослых пациентов, не получавших ранее МТ и ингибиторы ФНО; у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО. Препарат Симпони® вводили подкожно в дозах 50 мг или 100 мг (с МТ или без него) каждые 4 недели. Длительность плацебо-контролируемой фазы составляла 24 недели.

В целом клиническая эффективность препарата Симпони® в дозах 50 мг и 100 мг существенно не отличалась.

Во всех исследованиях 3 фазы доля пациентов, адекватно ответивших на лечение через 14 и 24 недели, в группах препарата Симпони® была выше, чем в контрольных группах. Ответ по критериям ACR наблюдался через 4 недели после начала лечения препаратом Симпони® (когда в первый раз оценивали результаты) и сохранялся в течение последующих 24 и 104 недель.

При лечении препаратом Симпони® по сравнению с плацебо было выявлено клинически и статистически значимое улучшение физической функции и качества жизни. Отмечено статистически значимое улучшение трудоспособности и снижение утомляемости.

В исследовании с участием взрослых пациентов, не получавших ранее МТ, для оценки влияния Симпони® на рентгенологическое прогрессирование использовалась шкала vdН-S, в которой учитывается число и выраженность эрозий суставов и сужений суставных щелей кистей и стоп. Число пациентов без новых эрозий или с изменениями исходного показателя шкалы vdН-S ≤ 0 было достоверно выше у пациентов в группе Симпони®, чем в контрольных группах (р = 0,003). Влияние на рентгенологическое прогрессирование, достигнутое на 52 неделе, сохранялось вплоть до 104 недели.

У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию препаратом Симпони®, влияние на рентгенологические показатели сохранялось со 104 до 256 недели.

Клиническая эффективность при лечении псориатического артрита

Безопасность и эффективность препарата Симпони® изучали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемого исследовании у 405 взрослых пациентов с активным ПсА, не ответивших на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или БПВП. В этом исследовании время с момента постановки диагноза ПcA составляло по крайней мере 6 месяцев до включения в исследование, диаметр бляшечного поражения кожи — не менее 2 см. В исследование включали пациентов с различными подтипами ПсА, в том числе полиартритом без ревматоидных узелков (43%), асимметричным периферическим артритом (30%), артритом дистальных межфаланговых суставов (15%), спондилитом с периферическим артритом (11%) и мутилирующим артритом (1%). Предыдущая терапия антагонистом ФНО была критерием исключения. Препарат Симпони® вводили подкожно в дозах 50 мг или 100 мг каждые 4 недели с МТ или без него. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (n=113), препарат Симпони® 50 мг (n=146) и препарат Симпони® 100 мг (n=146). Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших 20% улучшения по критериям ACR (ACR 20) через 14 недель. Результаты лечения сравнивали с плацебо в течение 24 недель.

В целом клиническая эффективность препарата Симпони® в дозах 50 мг и 100 мг существенно не отличалась.

Улучшение по основным параметрам, характеризующим активность заболевания, было отмечено уже при первом обследовании (через 4 недели) после начала лечения и сохранялось в течение 24 недель. Частота ответа через 14 недель была сходной у пациентов с различными подтипами ПсА, в том числе полиартритом без ревматоидных узелков, асимметричным периферическим артритом, артритом дистальных межфаланговых суставов и спондилитом с периферическим артритом. Число пациентов с мутилирующим артритом было недостаточным для оценки эффективности. Частота ответа на лечение препаратом Симпони® была сопоставимой у пациентов, получавших и не получавших МТ.

При лечении препаратом Симпони® наблюдалось улучшение показателей активности псориатического артрита, в том числе числа опухших суставов, числа болезненных суставов, дактилита и энтезита. Кроме того, у пациентов, получавших препарат Симпони®, выявлено значительное улучшение псориаза кожи и ногтей.

Лечение препаратом Симпони® привело к значительному улучшению физической функции, а также качества жизни. Трудоспособность значительно увеличилась, а время пребывания с пациентом лиц, осуществляющих уход или лечение, сократилось.

У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию препаратом Симпони®, влияние на клинические показатели сохранялось со 104 до 256 недели.

Клиническая эффективность при лечении аксиального спондилоартрита

Клиническая эффективность при лечении анкилозирующего спондилита

Безопасность и эффективность препарата Симпони® изучали в многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании у 356 взрослых пациентов с активным АС. В исследование включали пациентов, у которых сохранялись признаки активности АС, несмотря на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами или БПВП и которые ранее не получали антагонисты ФНО. Из исследования исключали пациентов с полным анкилозом позвоночника. Препарат Симпони® вводили подкожно каждые 4 недели. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (n=78), препарат Симпони® 50 мг (n=138) и препарат Симпони® 100 мг (n=140). Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших улучшения в виде ASAS 20 через 14 недель. Эффективность сравнивали с плацебо в течение 24 недель.

В целом клиническая эффективность препарата Симпони® в дозах 50 мг и 100 мг существенно не отличалась.

По сравнению с плацебо лечение препаратом Симпони® привело к значительному уменьшению симптомов через 14 и 24 недели. Улучшение основных показателей активности АС отмечалось при первой оценке результатов лечения (4 недели) и сохранялось в течение 24 недель.

Лечение препаратом Симпони® способствовало значительному улучшению физической функции, которую оценивали через 14 и 24 недели. У пациентов, получавших препарат Симпони®, улучшение физической функции сохранялось в течение 24 недель. Качество жизни также значительно улучшилось уже через 14 недель. Кроме того, выявлено значительное улучшение сна и трудоспособности.

У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию препаратом Симпони®. влияние на клинические показатели сохранялось с 24 до 256 недели.

Клиническая эффективность при лечении нерентгенографического аксиального спондилоартрита

Безопасность и эффективность препарата Симпони® изучали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (GO-AНЕAD) у 107 взрослых пациентов с тяжелой активной формой нерентгенографического аксиального спондилоартрита (пациенты, отвечающие критериям ASAS классификации аксиального спондилоартрита, но не отвечающие критериям модифицированной Нью-Йоркской классификации АС). В исследование включали пациентов, у которых сохранялись признаки активности заболевания (индекс активности заболевания АС (BASDAI)≥4 и критерии согласно визуальной аналоговой шкале (VAS) по общей боли в спине ≥4, каждый по шкале от 0 до 10 см), несмотря на лечение НПВП, и которые ранее не получали терапию другими биологическими препаратами, включая терапию антагонистами ФНО. Пациентам рандомизированно назначали плацебо или препарат Симпони® 50 мг, подкожно каждые 4 недели. С 16-й недели начиналась открытая стадия исследования, в которой все пациенты получали терапию препаратом Симпони® 50 мг подкожно каждые 4 недели до 48-й недели. Анализ был сделан по двум показателям для всех пациентов (АТ, N=197) и пациентов с объективными признаками воспаления (OSI, N = 158, такими как повышение концентрации СРБ и/или с подтверждением сакроилеита по данным МРТ в начале исследования). В данном исследовании оценивалась эффективность препарата Симпони® в течение 16 недель по сравнению с плацебо. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших улучшения в виде ASAS 20 на 16-й неделе. Основные результаты представлены в таблице 2 и описаны ниже.

Таблица 2. Основные результаты исследования GO-AНЕAD на 16-й неделе

Улучшения в признаках и симптомах
	Все пациенты (АТ)	Пациенты с объективными признаками воспаления (OSI)
	Плацебо	Симпони® 50 мг	Плацебо	Симпони® 50 мг
n^a	100	97	80	78
Пациенты, ответившие на лечение, %
ASAS 20	40%	71%**	38%	77%**
ASAS 40	23%	57%**	23%	60%**
ASAS 5/6	23%	54%**	23%	63%**
АSAS частичная ремиссия	18%	33%*	19%	35%*
ASDAS-C^b <1,3	13%	33%*	16%	35%*
ВASDAI 50	30%	58%**	29%	59%**
Ингибирование воспаления в крестцово-подвздошных суставах, определяется c помощью МРТ
	Плацебо	Симпони® 50 мг	Плацебо	Симпони® 50 мг
n^c	87	74	69	61
Среднее изменение в крестцово-подвздошных суставах, определенное с помощью МРТ по шкале SPARCC^d	-0,9	-5,3**	-1,2	-6,4**

^an- количество рандомизированных и получавших назначенную терапию пациентов:

^b концентрация СРБ шкалы активности заболевания AC (ASDAS-C), (АТ-плацебо, N=90; АТ- Симпони® 50 мг, N=88: ОSI-плацебо, N-71; ОSI — Симпони® 50 мг, N=71);

^cn — количеcтво пациентов, для которых есть исходные и полученные на 16-й неделе данные МРТ;

^d SPARCC (исследовательcкий консорциум Канады по спондилоартриту):

** p<0,0001 для Симпони® в сравнении с плацебо:

* p<0,05 для Симпони® в сравнении с плацебо.

Статистически значимое улучшение в симптомах и признаках тяжелого активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита было показано у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони® 50 мг в сравнении с пациентами, получавшими плацебо на 16-й неделе (см. таблицу 2). Улучшение по основным параметрам, характеризующим активность заболевания, было отмечено уже при первом обследовании (через 4 недели) после начала лечения препаратом Симпони®.

Статистически значимое уменьшение воспаления в крестцово-подвздошных суставах, определяемое с помощью МРТ по шкале SPARCC, наблюдалось у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони® 50 мг в сравнении с пациентами, получавшими плацебо на 16-й неделе (см. таблицу 2). Боль, оцениваемая как общая боль в спине и ночная боль по шкале VAS, и активность заболевания, определяемая по шкале ASDAS-C, также показали статистически значимое улучшение на 16-й неделе в сравнении с исходными значениями у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони® 50 мг, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо на 16-й неделе (p<0,0001).

Было выявлено статистически значимое улучшение в подвижности позвоночника, определенное по метрологическому индексу заболевания АС (BASMI) и статистически значимое улучшение физической функции, определенное по функциональному индексу АС (ВASFI) у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони® 50 мг, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (р<0,0001). У пациентов, получавших терапию препаратом Симпони®, наблюдалось значительно большее улучшение качества жизни при оценке по опросникам ASQoL и EQ-5D, физических и психических составляющих по опроснику SF-36, а также значительное улучшение продуктивности при оценке по опроснику WPAI, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

У пациентов с объективными признаками воспаления (OSI) также демонстрировались статистически значимые результаты для всех конечных точек, описанных ранее. Сходное улучшение в симптомах и признаках, подвижности позвоночника и физической функции было выявлено на 16-й неделе вплоть до 24 недели у пациентов, оставшихся в исследовании и получавших терапию препаратом Симпони^® 50 мг.

Клиническая эффективность при лечении язвенного колита

Эффективность препарата Симпони® изучали в двух рандомизированных, плацебо контролируемых, двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов.

В исследовании индукции ремиссии (PURSUIT-Induction) оценивали пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным ЯК (от 6 до 12 баллов по шкале Мейо, не менее 2 по подшкале эндоскопии), у которых ответ на стандартную терапию был недостаточным или отсутствовал или у которых была зависимость от кортикостероидов. В части исследования по подтверждению дозы 761 пациент был рандомизирован в 3 группы: 400 мг препарата Симпони® подкожно на неделе 0 и 200 мг на неделе 2, 200 мг препарата Симпони® подкожно на неделе 0 и 100 мг на неделе 2, плацебо подкожно на неделе 0 и на неделе 2. Допускался одновременный прием постоянных дот аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. В данном исследовании оценивалась эффективность препарата Симпони® в течение 6 недель.

Результаты исследования поддерживающий терапии (PURSUIT-Maintenance) основаны на оценке данных 456 пациентов, у которых был достигнут клинический ответ на предыдущую терапию препаратом Симпони® в стадию индукции. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: 50 мг препарата Симпони®, 100 мг препарата Симпони® или плацебо; препарат вводили подкожно каждые 4 недели. Допускался одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. В данном исследовании оценивалась эффективность препарата Симпони® в течение 54 недель.

Таблица 3. Основные результаты исследований PURSUIT-Induction и PURSUIT-Maintenance

PURSUIT-Induction
	Плацебо N=251	Симпони® 200/100 мг, N=253
Процент пациентов
Пациенты с клиническим ответом на 6-ой неделе^a	30%	51%**
Пациенты с клинической ремиссией на 6-ой неделе^b	6%	18%**
Пациенты с заживлением слизистой на 6-ой неделе^c	29%	42%*
РURSUIT -Maintenance
	Плацебо^d N=154	Симпони® 50 мг N=151	Симпони® 100 мг N=151
Процент пациентов
Поддержание ответа (пациенты с клиническим ответом на 54-ой неделе)^e	31%	47%*	50%**
Стойкая ремиссия (пациенты с клинической ремиссией на 30-ой и 54-ой неделях)^f	16%	23%^g	28%*

где:

N количество пациентов:

** р ≤0,001;

* р ≤0,01;

^a определяется как уменьшение исходного результата по шкале Мейо на ≥30% и на ≥3 баллов, сопровождающееся уменьшением количества баллов по шкале ректального кровотечения на ≥1 или если количество баллов по этой шкале от 0 до 1;

^b определялся как результат по шкале Мейо ≤ 2 баллов при отсутствии результатов по индивидуальным подшкалам > 1;

^сопределятся как результат по подшкале эндоскопии oт 0 до 1 балла;

^d только стадия индукции;

^e активность язвенного колита у пациентов оценивали по частичному результату шкалы Мейо каждые 4 недели (потеря ответа подтверждалась эндоскопией). Следовательно, пациенты, сохранившие ответ, были в стадии продолжительного клинического ответа при каждой оценке в течение 54 недель;

^f пациент должен быть в стадии ремиссии и на неделе 30, и на неделе 54 (без признаков потери ответа в любой точке времени в течение 54 недель) для достижения стойкой ремиссии;

^gсреди пациентов массой менее 80 кг большее количество пациентов, получавших поддерживающую терапию голимумабом по 50 мг, продемонстрировали стойкую клиническую ремиссию по сравнению о пациентами, получавшими плацебо.

Количество пациентов, у которых было стойкое заживление слизистой (пациенты с заживлением слизистой на 30-ой и 54-ой неделях) было больше в группе препарата Симпони® (42% в группе 50 мг (номинальное значение р<0,05) и 42% в группе 100 мг ( номинальное значение р<0, 005)) по сравнению с группой плацебо (27%).

Среди 54% пациентов (247/456), получавших сопутствующую терапию кортикостероидами на момент начала поддерживающей терапии, количество пациентов с клиническим ответом без применения кортикостероидов на неделе 54 было больше в группах, получавших препарат Симпони® в дозе 50 мг (38%, 30/78) и в дозе 100 мг (30%, 25/82) по сравнению с группой плацебо (21%, 18/87). Количество пациентов, которые прекратили прием кортикостероидов к неделе 54, было больше в группах препарата Симпони® в дозе 50 мг (41%, 32/78) и в дозе 100 мг (33%, 27/82) по сравнению с группой плацебо (22%, 19/87).

К 6-ой неделе применение препарата Симпони® значительно улучшало качество жизни пациентов, что подтверждено улучшением показателей, специфичных для заболевания (IBDQ), по сравнению с исходным уровнем. Среди пациентов, получавших поддерживающую терапию препаратом Симпони®, улучшение качества жизни, измеренное согласно IBDQ, поддерживалось в течение 54 недель.

Иммуногенность

Антитела к голимумабу были выявлены у 5% (105/2115) пациентов с РА, ПсА и АС, получавших препарат Симпони® в течение 52 недель в исследованиях 3 фазы. Частота антителообразования была сопоставимой у пациентов с различными ревматическими заболеваниями. У пациентов, получавших сопутствующую терапию МТ, частота образования антител была ниже, чем у пациентов, которые принимали препарат Симпони® без МТ (3% [41/1262] и 8% [64/853] соответственно).

Антитела к голимумабу были выявлены у 4% (4/93) пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом, получавших препарат Симпони® в течение 16 недель. Антитела к голимумабу были выявлены 3% (26/946) пациентов с ЯК, получавших препарат Симпони® в течение 54 недель в исследованиях 2 и 3 фазы. У 68% (21/31) антитело-положительных пациентов нейтрализующие антитела были обнаружены in vitro. При лечении с использованием сопутствующей терапии иммуносупрессантами (азатиоприном, 6-меркаптопурином и метотрексатом) число пациентов с антителами к голимумабу (2%; 6/389) было меньше, чем при лечении без сопутствующей терапии (4%; 28/809).

Присутствие антител к голимумабу может увеличивать риск развития реакций в месте инъекции. Низкая частота образования антител к голимумабу не позволяет определенно судить о связи между иммуногенностью и клинической эффективностью или безопасностью.

Поскольку анализ иммуногенности является продукт-специфичным и специфичным для каждого отдельного набора реактивов, сравнение концентрации антител к различным продуктам не является корректным.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Препарат Симпони® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения (см. раздел «Побочное действие»).

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для подкожного введения, 50 мг/0,5 мл.

Упаковка:

По 0,5 мл стерильного раствора в одноразовые шприцы объемом 1 мл из стекла типа I с фиксированной иглой из нержавеющей стали, защищенной жестким или гибким защитным колпачком из содержащего латекс сухого натурального каучука, в составе устройства для доставки UltraSafe Passive®. 1 одноразовый шприц вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку или 3 одноразовых шприца (каждый упакован в картонную пачку вместе с инструкцией по применению) помещают в картонную пачку.

По 0.5 мл стерильного раствора в одноразовые шприцы объемом 1 мл из стекла типа I с фиксированной иглой из нержавеющей стали, защищенной гибким защитным колпачком из содержащего латекс сухого натурального каучука, в составе шприц-ручки SmartJect®. 1 одноразовую шприц-ручку (в блистерном лотке или без него) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку или 3 одноразовых шприц-ручки (каждая упакована в картонную пачку (в блистерном лотке или без него) вместе с инструкцией по применению) помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Не встряхивать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Бакстер Фармасьютикал Солюшнз, , США

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Сентокор Б.В.

Содержание

Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Условия хранения
Срок годности
Источники информации
Фармакологическая группа
Характеристика
Фармакология
Показания к применению
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Отзывы

Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Условия хранения
Срок годности
Источники информации
Фармакологическая группа
Характеристика
Фармакология
Показания к применению
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Отзывы

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Янссен Биолоджикс Б.В.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке (пачка картонная), (в холодильнике, не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Фармакологическая группа

Характеристика

Человеческие моноклональные антитела класса IgG_1k, которые вырабатываются линией клеток мышиной гибридомы, полученной с применением технологии рекомбинантной ДНК.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия

Голимумаб — человеческие моноклональные антитела, которые образуют высокоаффинные стабильные комплексы антиген-антитело как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНО-α человека, предотвращая связывание ФНО-α с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНО-α наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), а также при спондилоартритах, в т.ч. псориатическом артрите (ПсА) и анкилозирующем спондилите (АС). ФНО-α играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.

Фармакодинамические свойства

Связывание ФНО-α человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в т.ч. Е-селектина, молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНО-α секрецию ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человеческими эндотелиальными клетками. In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.

Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности, отмечалось снижение уровня С-реактивного белка по сравнению с группой плацебо. Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНО-α у пациентов с РА и АС и концентрации ИЛ-8 у пациентов с ПсА. Эти изменения наблюдались при первом обследовании (4-я нед) после введения первой дозы и сохранялись до 24-й нед. Применение голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й нед. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.

Фармакокинетика

Всасывание. После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с РА среднее Т_max составляло от 2 до 6 дней. После п/к введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам сывороточная C_max составила (3,1±1,4) мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). После п/к введения C_max и AUC возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.

Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 100 мг под кожу плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность составила 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после п/к введения, абсолютная биодоступность дозы 50 или 200 мг голимумаба должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.

Распределение. После однократного в/в введения средний V_d составил (115±19) мл/кг.

Выведение. Системный клиренс голимумаба составил (6,9±2) мл/сут/кг. T_1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с РА, ПсА, АС или язвенным колитом (ЯК) составил (12±3) сут.

У пациентов с РА, ПсА или АС, получавших голимумаб п/к в дозе 50 мг каждые 4 нед, сывороточные концентрации достигали равновесных уровней на 12-й нед. При сочетанном применении метотрексата и п/к введения голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 нед средняя равновесная сывороточная C_min составила приблизительно (0,6±0,4) мкг/мл у пациентов с активным РА, несмотря на терапию метотрексатом, приблизительно (0,5±0,4) мкг/мл у пациентов с активным ПсА и приблизительно (0,8±0,4) мкг/мл у пациентов с АС.

У пациентов с РА, ПсА или АС, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, равновесные C_min голимумаба были примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом. При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с РА также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее, сочетанное применение НПВС, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывало влияние на кажущийся клиренс голимумаба.

После введения двух индукционных доз (200 мг на неделе 0; 100 мг на неделе 2) и далее поддерживающих доз (50 или 100 мг каждые 4 нед) у пациентов с ЯК сывороточные концентрации голимумаба достигали равновесного состояния примерно на 14-й неделе после начала терапии. При использовании 50 или 100 мг голимумаба п/к каждые 4 нед во время поддерживающей терапии сывороточная C_min в равновесном состоянии составляла приблизительно (0,9± 0,5) и (1,8±1,1) мкг/мл соответственно.

У пациентов с ЯК, получавших голимумаб п/к по 50 или 100 мг каждые 4 нед, совместное использование с иммуносупрессантами не оказывало видимый эффект на равновесные C_min голимумаба.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением равновесных сывороточных C_min голимумаба.

Линейность. У пациентов с РА фармакокинетика голимумаба была пропорциональна дозе в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг после однократного в/в введения. После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам фармакокинетические показатели были пропорциональны дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.

Влияние массы тела на фармакокинетику. При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела.

Показания к применению

Ревматоидный артрит (в комбинации с метотрексатом):

— активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат, оказался неадекватным;

— тяжелый, активный и прогрессирующий ревматоидный артрит у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат.

Применение голимумаба в комбинации с метотрексатом задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений и улучшает физическую функцию. Голимумаб может применяться у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО.

Псориатический артрит

Активный и прогрессирующий псориатический артрит у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на терапию БПВП (в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом). Применение голимумаба задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений у пациентов с симметричным периферическим полиартритом, а также улучшает физическую функцию.

Анкилозирующий спондилит

Тяжелый, активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию.

Язвенный колит

Среднетяжелый и тяжелый активный язвенный колит у взрослых пациентов, при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию (с применением кортикостероидов и 6-меркаптопурина или азатиоприна) или при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к голимумабу; активный туберкулез или другие тяжелые инфекционные процессы, такие как сепсис и оппортунистические инфекции; умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYHA); беременность; период кормления грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Ограничения к применению

Инфекции

Перед назначением голимумаба, в ходе терапии и в течение 5 мес после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена (см. «Противопоказания»).

Голимумаб не следует назначать пациентам с клинически выраженной активной инфекцией. Необходимо соблюдать осторожность при применении голимумаба у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска развития инфекции.

Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО, подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулез), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая голимумаб. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммуносупрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение голимумаба должно быть прекращено в случаяе тяжелой инфекции или сепсиса с последующим назначением соответствующей антибактериальной или противогрибковой терапии вплоть до контроля инфекционного процесса.

Перед началом лечения голимумабом пациентов, посещавших или проживавших в регионах, эндемичных по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвесить возможную пользу и риск лечения голимумабом.

Туберкулез

Сообщалось о случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию голимумабом. Большинство случаев туберкулеза было с внелегочной локализацией в виде как локального, так и диссеминированного заболевания.

До начала терапии голимумабом пациента следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в т.ч. необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у пациента в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом, а также проводилась или проводится ли терапия иммуносупрессантами. Следует провести необходимые скрининг-тесты (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба.

При диагностировании активного туберкулеза терапию голимумабом начинать нельзя (см. «Противопоказания»).

При подозрении на латентный туберкулез следует получить консультацию фтизиатра. Во всех случаях, описанных далее, следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии голимумабом.

При диагностировании латентного туберкулеза следует начать соответствующую терапию до начала лечения голимумабом.

У пациентов с несколькими или значительными факторами риска развития тубегркулеза, но у которых латентный туберкулез не подтвержден тестом, следует рассмотреть необходимость противотуберкулезной терапии до начала терапии голимумабом. Следует рассмотреть необходимость использования противотуберкулезной терапий до начала терапии голимумабом у пациентов с активным или латентным туберкулезом в анамнезе, для которых адекватный курс терапии не может быть подтвержден.

Сообщалось о случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию голимумабом во время и после лечения латентного туберкулеза. Пациенты, получающие терапию голимумабом, в т.ч. пациенты с отрицательными результатами теста на латентный туберкулез, пациенты, получающие терапию по поводу латентного туберкулеза, и пациенты, которых ранее лечили от туберкулеза, требуют тщательного наблюдения на предмет появления признаков и симптомов активного туберкулеза.

Пациентам следует обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов туберкулеза (непроходящий кашель, истощение/уменьшение веса, субфебрильная лихорадка) во время или после терапии голимумабом.

Реактивация вируса гепатита В

Как и при лечении другими иммуносупрессантами, терапия ингибиторами ФНО-α сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в т.ч. с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения голимумабом.

При реактивации вирусной инфекции лечение голимумабом должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.

Злокачественные опухоли

Возможная роль терапии ингибиторами ФНО-α в развитии злокачественных опухолей не установлена, однако основываясь на текущих данных, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкозов и иных злокачественных опухолей на фоне анти-ФНО-α-терапии. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.

Злокачественные опухоли у детей

В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях образования злокачественных опухолей (некоторые с летальным исходом) у детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте <18 лет). Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включая опухоли, которые обычно не отмечаются у детей и подростков. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммуносупрессантами, такими как метотрексат, азатиоприн или 6-меркаптопурин. Роль ингибиторов ФНО в развитии злокачественных опухолей у детей и подростков остается неясной.

Лимфома и лейкоз

В контролируемых клинических исследованиях терапии всеми ингибиторами ФНО, включая голимумаб, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. В клинических исследованиях IIb и III фазы частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. В ходе пострегистрационного применения ингибиторов ФНО сообщалось о случаях развития лейкоза. Так как риск развития лимфомы и лейкоза повышен у пациентов с РА с затянувшимся высокоактивным воспалительным процессом, то оценка риска затруднена.

В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все случаи, отмечавшиеся при терапии ингибиторами ФНО, были зарегистрированы у пациентов с болезнью Крона, некоторые — у пациентов с ЯК. Большинство из них отмечались у подростков или молодых взрослых мужчин. Почти все эти пациенты получали терапию азатиоприном или 6-меркаптопурином совместно с ингибитором ФНО во время или до постановки диагноза. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и голимумаба. Нельзя исключить риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.

Нелимфоцитарные злокачественные опухоли

В контролируемых клинических исследованиях препарата голимумаба II и III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота других злокачественных опухолей (за исключением немеланомного рака кожи) была сходной в группе голимумаба и контрольной группе.

В клиническом исследовании, оценивавшем применение голимумаба у пациентов с тяжелой персистирующей астмой, злокачественные опухоли у пациентов, получавших голимумаб, встречались чаще, чем в контрольной группе (см. «Побочные действия»). Значимость данного факта не установлена.

В клиническом исследовании с применением другого ингибитора ФНО-α, инфликсимаба, у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ зарегистрирована бóльшая частота опухолей легких, головы и шеи в группе ингибитора ФНО по сравнению с контрольной группой. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам с ХОБЛ, а также пациентам с высоким риском ее развития, например хроническим курильщикам.

Дисплазия/рак толстой кишки

Неизвестно, влияет ли терапия голимумабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Всех пациентов с ЯК, у которых повышен риск развития дисплазии или рака толстой кишки (например пациенты с затянувшимся ЯК или первичным склерозирующим холангитом), и пациентов с наличием дисплазии или рака толстой кишки в анамнезе следует регулярно обследовать (до начала и во время терапии) на предмет появления дисплазии. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию, в зависимости от местных рекомендаций. У пациентов с впервые выявленной дисплазией, принимающих голимумаб, следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии голимумабом и принять решение о необходимости продолжения или прекращения терапии.

Злокачественные новообразования кожи

У пациентов, получавших блокаторы ФНО-α, в т.ч. голимумаб, сообщалось о случаях развития меланомы. Сообщалось о случаях развития карциномы Меркеля у пациентов, получавших другие блокаторы ФНО-α (не голимумаб). Рекомендуется проводить периодический осмотр кожных покровов у пациентов, особенно с наличием факторов риска развития злокачественных новообразований кожи.

Застойная сердечная недостаточность

При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития застойной сердечной недостаточности, в т.ч. при терапии голимумабом. В клинических исследованиях с применением других ингибиторов ФНО наблюдалось прогрессирование сердечной недостаточности и повышение смертности по причине застойной сердечной недостаточности.

Действие голимумаба не изучалось у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Голимумаб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I/II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением, и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия голимумабом должна быть прекращена (см. «Противопоказания»).

Неврологические нарушения

Применение ингибиторов ФНО, включая голимумаб, в редких случаях сопровождалось появлением или нарастанием клинических и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС (включая рассеянный склероз) и периферической нервной системы. У пациентов с существующими или недавно появившимися демиелинизирующими заболеваниями необходимо тщательно взвешивать пользу и риск лечения ингибиторами ФНО перед назначением голимумаба. В случае развития таких заболеваний терапия голимумабом должна быть прекращена.

Хирургическое лечение

Данные по безопасности применения голимумаба у пациентов, получающих хирургическое лечение, в т.ч. артропластику, ограничены. При планировании операций необходимо учитывать длительный T_1/2. При выполнении операций пациентам, получающим терапию голимумабом, необходим тщательный мониторинг инфекций и своевременная терапия в случае их возникновения.

Иммуносупрессия

Существует потенциальная вероятность воздействия ингибиторов ФНО, включая голимумаб, связанная с блокадой воспаления и модуляцией клеточного ответа, опосредуемых через ФНО-α, на иммунитет против инфекций и опухолей.

Аутоиммунные процессы

Относительный дефицит ФНО-α на фоне терапии ингибиторами ФНО может приводить к развитию аутоиммунных процессов. При появлении клинических симптомов волчаночноподобного синдрома и положительных тестах на антитела к двуспиральной ДНК терапия голимумабом должна быть прекращена.

Сочетанное применение голимумаба и анакинры

Сочетанное применение анакинры и другого ингибитора ФНО, этанерцепта, в клинических исследованиях сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении и не привело к дополнительному клиническому эффекту. Вследствие характера побочных действий, наблюдаемых при этой комбинированной терапии, аналогичные виды токсичности могут возникать при комбинированной терапии анакинрой и другими ингибиторами ФНО. В связи с этим сочетанное применение голимумаба и анакинры не рекомендуется.

Сочетанное применение голимумаба и абатацепта

В клинических исследованиях сочетанное применение ингибиторов ФНО и абатацепта было связано с повышенным риском развития инфекций, включая серьезные инфекции, по сравнению с применением только ингибиторов ФНО, без усиления клинического эффекта. Ввиду характера побочных явлений, наблюдаемых при комбинированной терапии ингибиторами ФНО и абатацептом, комбинация голимумаба и абатацепта не рекомендуется.

Совместное применение с другими биологическими ЛС

Недостаточно данных относительно совместного применения голимумаба и других биологических ЛС, предназначенных для применения по тем же показаниям. Совместное применение голимумаба с данными ЛС не рекомендуется ввиду возможного увеличения риска развития инфекций.

Перевод с другого биологического ЛС

Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического ЛС на другой, т.к. перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития инфекций.

Гематологические реакции

В ходе постмаркетингового исследования имелись сообщения о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, включая голимумаб. Необходимо соблюдать осторожность при лечении голимумабом пациентов с цитопенией или наличием серьезных случаев цитопении в анамнезе. Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия голимумабом должна быть прекращена.

Аллергические реакции

В постмаркетинговом исследовании голимумаба описаны серьезные системные реакции гиперчувствительности, включая анафилактические. Часть случаев описана после первого введения голимумаба. В случаях развития анафилактических реакций или иных серьезных аллергических реакций применение голимумаба должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — B.

Женщины детородного возраста при проведении лечения голимумабом и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Данных об использовании голимумаба у беременных женщин недостаточно. В связи с ингибированием ФНО голимумаб может приводить к нарушению иммунного ответа у новорожденного. В доклинических исследованиях голимумаб не оказывал прямое или непрямое нежелательное действие на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. Использование голимумаба у беременных женщин не рекомендовано (см. «Противопоказания»).

Голимумаб проникает через плаценту. Моноклональные антитела — ингибиторы ФНО определялись в течение до 6 мес в сыворотке у детей, рожденных женщинами, получавшими терапию ингибиторами ФНО во время беременности. Как следствие, такие дети могут иметь повышенный риск развития инфекций, и введение им живых вакцин не рекомендовано в течение 6 мес от последнего введения голимумаба матери.

Неизвестно, выделяется ли голимумаб с молоком у людей и абсобируется ли после приема внутрь. Голимумаб был обнаружен в молоке у обезьян, и поскольку человеческие Ig экскретируются с грудным молоком грудное вскармливание в течение как минимум 6 мес после последней инъекции противопоказано.

Влияние на фертильность. Исследований по влиянию голимумаба на фертильность не проводилось. Исследование у мышей с применением аналогичного антитела, ингибирующего мышиный ФНО-α, не выявило влияния на фертильность.

Побочные действия

В контролируемом периоде базовых клинических исследований пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК наиболее частой нежелательной реакцией была инфекция верхних дыхательных путей (в группах терапии голимумабом частота составляла 12,6% по сравнению с 10,7% в контрольных группах). Среди серьезных нежелательных реакций наблюдались случаи тяжелых инфекций (включая сепсис, пневмонию, туберкулез, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции), демиелинизирующие заболевания, лимфома, реактивация вирусного гепатита В, ХСН, аутоиммунные заболевания (волчаночноподобный синдром) и гематологические нарушения (см. «Ограничения к применению»).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период использования голимумаба, перечислены ниже. Они представлены по системно-органным классам и частоте на основе следующих критериев: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (не может быть оценена исходя из доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей (назофарингит, фарингит, ларингит, ринит); часто — бактериальные инфекции (такие как флегмона), инфекции нижних дыхательных путей (такие как пневмония), вирусные инфекции (такие как грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции, абсцесс; нечасто — сепсис, в т.ч. септический шок, оппортунистические инфекции (бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные инвазивные грибковые инфекции (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз), бактериальный артрит, пиелонефрит; редко — реактивация гепатита В, туберкулез, инфекционный бурсит.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточненные новообразования: нечасто — опухоли (такие как рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус); редко — лимфома, лейкоз, меланома; частота неизвестна — гепатолиенальная Т-клеточная лимфома¹, карцинома Меркеля¹.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения; редко — апластическая анемия¹.

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции (бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница), положительная реакция на аутоантитела; редко — системные аллергические реакции (анафилактические реакции), системный васкулит, саркоидоз.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — нарушения щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и зоб).

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: нечасто — повышение уровня глюкозы и липидов в крови.

Нарушение психики: часто — депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, парестезия; нечасто — нарушение равновесия; редко — демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), дисгевзия.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения (помутнение), конъюнктивит, аллергические реакции (покраснение, раздражение).

Со стороны сердца: нечасто — аритмия, стенокардия; редко — застойная сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся).

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), гиперемия; редко — болезнь Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (хрипы, гиперреактивность бронхов); нечасто — интерстициальное заболевание легких.

Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, боль в области ЖКТ, тошнота, воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, колит), стоматит; нечасто — запор, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение уровня AЛT, ACT; нечасто — холелитиаз, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь, алопеция, дерматит; нечасто — псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный, пустулезный), крапивница; редко — эксфолиация, васкулит (кожный).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — волчаночноподобный синдром.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — заболевания мочевого пузыря, заболевания почек.

Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто — заболевания молочных желез, нарушения менструации.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — гипертермия, астения, реакции в месте введения (эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции), дискомфорт в области груди; редко — медленное заживление в месте инъекции.

Повреждения, отравления, осложнения, связанные с введением: часто — переломы костей.

¹Наблюдались на фоне других ингибиторов ФНО, но не наблюдались в клинических исследованиях голимумаба.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции (см. «Ограничения к применению»)

В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой нежелательной реакцией (в группах голимумаба частота составляла 12,6% (в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения — 60,9; 95% ДИ: 54,9; 67,3) по сравнению с 10,7% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения — 53,2; 95% ДИ: 44,4; 63,2). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекции верхних дыхательных путей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 35,9 (95% ДИ: 34,8; 37,1) в группах голимумаба.

В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекции наблюдались у 22,8% пациентов в группах голимумаба (в пересчете на 100 пациенто-лет — 130,4; 95% ДИ: 121,6; 139,7) по сравнению с 19,9% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет — 123; 95% ДИ: 109,4; 137,8). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 83,5 (95% ДИ: 81,8; 85,3) в группах голимумаба.

В контролируемом периоде исследований у пациентов с РА, ПсА и АС серьезные инфекции наблюдались у 1,4% пациентов в группах голимумаба и 1,3% пациентов в контрольных группах. Частота серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения в контролируемых исследованиях у пациентов с РА, ПсА и АС составила 7,4 (95% ДИ: 4,6; 11,1) в группе голимумаба 100 мг, 3,3 (95% ДИ: 1,3; 6,9) в группе голимумаба 50 мг и 4,2 (95% ДИ: 1,8; 8,2) в группе плацебо.

Серьезные инфекции, наблюдаемые при терапии голимумабом, включали туберкулез, бактериальные инфекции, в т.ч. сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые и иные оппортунистические инфекции. Часть инфекций закончилась летальным исходом.

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) частота серьезных инфекций (включая оппортунистические и туберкулез) была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Частота всех серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 4,3 (95% ДИ: 3,8; 4,8) в группе голимумаба 100 мг и 2,7 (95% ДИ: 2,2; 3,3) в группе голимумаба 50 мг.

Злокачественные опухоли (см. «Ограничения к применению»)

Лимфома. Частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб в базовых клинических исследованиях, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов этих исследований в течение 2 лет (медиана) частота лимфомы была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Диагноз лимфома был поставлен 9 пациентам (1 в группе голимумаба 50 мг, 8 в группе голимумаба 100 мг) с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,03 (95% ДИ: 0; 0,16) и 0,12 (95% ДИ: 0,05; 0,24) в группе голимумаба 50 и 100 мг соответственно и 0 (95% ДИ: 0; 0,63) в группе плацебо. Большинство случаев зарегистрировано в исследовании с участием пациентов, переведенных с других ингибиторов ФНО, которые имели бóльшую продолжительность заболевания и рефрактерность предшествующей проводимой терапии.

Нелимфоцитарные злокачественные опухоли. В контролируемом периоде базовых клинических исследований и в течение примерно 2 лет наблюдения частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. При наблюдении приблизительно в течение 2 лет частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой с частотой в общей популяции.

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз немеланомный рак кожи был поставлен 5 пациентам в группе плацебо, 10 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 29 пациентам в группе голимумаба 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,39 (95% ДИ: 0,28; 0,53) для объединенных групп голимумаба и 0,95 (95% ДИ: 0,31; 2,22) для группы плацебо.

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз злокачественная опухоль (кроме немеланомного рака кожи) был поставлен 5 пациентам в группе плацебо, 20 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 32 пациентам в группе голимумаба 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,51 (95% ДИ: 0,38; 0,67) для объединенных групп голимумаба и 0,95 (95% ДИ: 0,31; 2,22) для группы плацебо.

Случаи, сообщавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с астмой. Введение голимумаба проводилось п/к в более высокой, чем рекомендованная при ревматических показаниях, дозе (150%) на неделе 0, с последующими инъекциями голимумаба 200, 100 или 50 мг каждые 4 нед вплоть до недели 52. Было диагностировано 8 случаев развития опухолей в объединенных группах голимумаба (N=230) и ни одного случая в группе плацебо (N=79). У 1 пациента наблюдалась лимфома, у 2 пациентов — немеланомный рак кожи и у 5 пациентов — другие нелимфоцитарные злокачественные опухоли.

На протяжении плацебо-контролируемой части исследования частота развития всех опухолей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 3,19 (95% ДИ: 1,38; 6,28) в группах голимумаба, в т.ч. лимфом — 0,4 (95% ДИ: 0,01; 2,2), немеланомного рака кожи — 0,79 (95% ДИ: 0,1; 2,86) и других злокачественных опухолей — 1,99 (95% ДИ: 0,64; 4,63). В группе плацебо частота событий в пересчете на 100 пациенто-лет составила 0 (95% ДИ: 0; 2,94). Значение данного факта не установлено.

Неврологические нарушения
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) бóльшая частота демиелинизирующих заболеваний наблюдалась в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг.

Повышение активности печеночных ферментов

На контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА наблюдалось небольшое повышение активности AЛT (>1 и <3×ВГН) у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (22,1–27,4% пациентов); в исследовании у пациентов с АС частота умеренного повышения AЛT в группах голимумаба была выше (25,6%), чем в контрольных группах (3,9%). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА в течение 5 лет (медиана) частота легкого повышения активности AЛT была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. У пациентов с АС частота небольшого повышения активности AЛT в группах голимумаба была выше, чем в контрольных группах. В контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК легкое повышение активности AЛT (>1 и <3×ВГН) отмечалось у сопоставимого числа пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (8 и 6,9% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение 1 года (в среднем) легкое повышение активности AЛT отмечалось у 17,4% пациентов в группах голимумаба во время исследования поддерживающей стадии терапии.

На контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и АС повышение активности AЛT >5×ВГН отмечалось нечасто. Частота повышения активности АЛТ в группах голимумаба была выше (0,4–0,9%), чем в контрольных группах (0%). Эта тенденция не наблюдалась у пациентов с ПсА. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА, ПсА и АС в течение 5 лет (медиана) частота повышения активности АЛТ >5×ВГН была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. В большинстве случаев это повышение было бессимптомным и снижалось или разрешалось после прекращения терапии голимумабом или коррекции сопутствующего лечения.

На контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК повышение активности АЛТ >5×ВГН наблюдалось у сопоставимого числа пациентов в группах голимумаба и группах плацебо (0,3 и 1% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение 1 года (в среднем) повышение активности АЛТ >5×ВГН отмечалось у 0,7% пациентов, принимавших голимумаб во время исследования поддерживающей стадии терапии.

В ходе базовых клинических исследований у пациентов с РА, ПсА и АС у 1 пациента с предшествующими нарушениями функции печени развился неинфекционный гепатит с желтухой, закончившийся летальным исходом. Нельзя полностью исключить роль голимумаба как фактора, потенциально спровоцировавшего или усилившего проявления заболевания.

Реакции в месте инъекции

На контролируемом этапе базовых клинических исследований реакции в месте инъекции наблюдались у 5,1% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 2% пациентов в контрольных группах. Присутствие антител к голимумабу может увеличить риск развития реакций в месте инъекции. Большинство реакций в месте инъекции были легкими или умеренно выраженными. Чаще всего отмечалась эритема в месте инъекции. Реакции в месте инъекции обычно не приводили к прекращению применения голимумаба.

В контролируемых исследованиях IIb и III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС, тяжелой персистирующей астмой и исследованиях ЯК II/III фазы анафилактические реакции у пациентов в группах голимумаба зарегистрированы не были.

Антинуклеарные антитела (AHA)/антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК)

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 1 года 3,5% пациентов в группах голимумаба и 2,3% в контрольных группах были впервые AНA-положительными (титры 1:160 и выше). Образование антител к дсДНК у пациентов, имеющих исходные отрицательные тесты на антитела к дсДНК, при наблюдении в течение 1 года было нечастым.

Взаимодействие

Исследования взаимодействия не проводились.

Одновременное применение с другими биологическими лекарственными препаратами. Одновременное применение голимумаба с ЛС, использующимися по аналогичным показаниям, в т.ч. анакинрой или абатацептом, не рекомендуется.

Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты. Живые вакцины и ЛС, содержащие инфекционные агенты, не следует применять одновременно с терапией голимумабом (см. «Меры предосторожности»).

Метотрексат. Хотя совместное применение метотрексата приводит к увеличению равновесных C_min голимумаба у пациентов с РА, ПсА и АС, полученные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы голимумаба или метотрексата (см. «Фармакокинетика»).

Передозировка

Однократное в/в введение доз до 10 мг/кг в клиническом исследовании не сопровождалось дозолимитирующей токсичностью. В случае передозировки у пациента рекомендуется контролировать признаки или симптомы нежелательных эффектов и немедленно назначить симптоматическое лечение.

Способ применения и дозы

П/к, доза и схема введения зависят от показания.

Меры предосторожности

Живые вакцины и ЛС, содержащие инфекционные агенты

Пациентам, принимающим голимумаб, может проводиться сопутствующая вакцинация, но не живыми вакцинами (см. «Взаимодействие»). Данные об ответе на вакцинацию или возможности вторичной передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих терапию ингибиторами ФНО, недостаточны. Применение живых вакцин может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированные формы.

Использование ЛС, содержащих инфекционные агенты, такие как живые аттенуированные бактерии (например инстилляции в мочевой пузырь БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированные формы. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих инфекционные агенты, и голимумаба.

Особые группы пациентов

Дети. Специальные исследования голимумаба у детей не проводились.

Пожилой возраст. В исследованиях III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений и серьезных инфекций при лечении голимумабом не отличалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста. Однако при лечении пожилых пациентов следует соблюдать осторожность и уделять особое внимание возникновению инфекций.

Почечная и печеночная недостаточность. Специальные исследования голимумаба у пациентов с нарушениями функции почек и печени не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени.

Клиническая эффективность при лечении ревматоидного артрита

Эффективность и безопасность голимумаба изучали в трех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях более чем у 1500 пациентов в возрасте >18 лет со среднетяжелым или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR) по крайней мере за 3 мес до скрининга, в т.ч. у взрослых пациентов с неадекватным ответом на терапию БПВП включая метотрексат; у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат и ингибиторы ФНО, и у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО. Голимумаб вводили п/к в дозе 50 или 100 мг (с метотрексатом или без него) каждые 4 нед. Длительность плацебо-контролируемой фазы составляла 24 нед.

В целом клиническая эффективность голимумаба в дозах 50 и 100 мг существенно не отличалась.

Во всех исследованиях III фазы доля пациентов, адекватно ответивших на лечение через 14 и 24 нед, в группах голимумаба была выше, чем в контрольных группах. Ответ по критериям ACR наблюдался через 4 нед после начала лечения голимумабом (когда в первый раз оценивали результаты) и сохранялся в течение последующих 24 и 104 нед.

При лечении голимумабом, по сравнению с плацебо, было выявлено клинически и статистически значимое улучшение физической функции и качества жизни. Отмечено статистически значимое улучшение трудоспособности и снижение утомляемости.

В исследовании с участием взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат, для оценки влияния голимумаба на рентгенологическое прогрессирование использовалась шкала vdH-S, в которой учитывается число и выраженность эрозий суставов и сужений суставных щелей кистей и стоп. Число пациентов без новых эрозий или с изменениями исходного показателя шкалы vdll-S ?0 было достоверно выше у пациентов в группе голимумаба, чем в контрольных группах (р=0,003). Влияние на рентгенологическое прогрессирование, достигнутое на 52-й нед, сохранялось вплоть до 104-й нед.

У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на рентгенологические показатели сохранялось со 104-й до 256-й нед.

Клиническая эффективность при лечении псориатического артрита

Безопасность и эффективность голимумаба изучали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 405 взрослых пациентов с активным ПсА, не ответивших на терапию НПВС или БПВП. В этом исследовании время с момента постановки диагноза ПсА до включения в исследование составляло по крайней мере 6 мес, диаметр бляшечного поражения кожи — не менее 2 см. В исследование включали пациентов с различными подтипами ПсА, в т.ч. полиартритом без ревматоидных узелков (43%), асимметричным периферическим артритом (30%), артритом дистальных межфаланговых суставов (15%), спондилитом с периферическим артритом (11%) и мутилирующим артритом (1%). Предыдущая терапия антагонистом ФНО была критерием исключения. Голимумаб вводили п/к в дозе 50 или 100 мг каждые 4 нед с метотрексатом или без него. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (N=l 13), голимумаб в дозе 50 мг (N=146) и голимумаб в дозе 100 мг (N=146).

Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших 20% улучшения по критериям ACR (ACR 20) через 14 нед. Результаты лечения сравнивали с плацебо в течение 24 нед.

В целом клиническая эффективность голимумаба в дозах 50 и 100 мг существенно не отличалась.

Улучшение по основным параметрам, характеризующим активность заболевания, было отмечено уже при первом обследовании (через 4 нед) после начала лечения и сохранялось в течение 24 нед. Частота ответа через 14 нед была сходной у пациентов с различными подтипами ПсА, в т.ч. полиартритом без ревматоидных узелков, асимметричным периферическим артритом, артритом дистальных межфаланговых суставов и спондилитом с периферическим артритом. Число пациентов с мутилирующим артритом было недостаточным для оценки эффективности. Частота ответа на лечение голимумабом была сопоставимой у пациентов, получавших и не получавших метотрексат.

При лечении голимумабом наблюдалось улучшение показателей активности ПсА, в т.ч. числа опухших суставов, болезненных суставов, дактилита и энтезита. Кроме того, у пациентов, получавших голимумаб, выявлено значительное улучшение псориаза кожи и ногтей.

Лечение голимумабом привело к значительному улучшению физической функции, а также качества жизни. Трудоспособность значительно увеличилась, а время пребывания с пациентом лиц, осуществляющих уход или лечение, сократилось.

У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на клинические показатели сохранялось со 104-й до 256-й нед.

Клиническая эффективность при лечении анкилозирующего спондилита

Безопасность и эффективность голимумаба изучали в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 356 взрослых пациентов с активным АС. В исследование включали пациентов, у которых сохранялись признаки активности АС, несмотря на лечение НПВС или БПВП. Пациенты ранее не получали антагонисты ФНО. Из исследования исключали пациентов с полным анкилозом позвоночника. Голимумаб вводили п/к каждые 4 нед. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (N=78), голимумаб в дозе 50 мг (N= 138) и голимумаб в дозе 100 мг (N=140). Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших улучшения по критериям ASAS (Аssessment of SpondyloArthritis International Society — международное общество по изучению спондилоартритов) — ASAS 20 через 14 нед. Эффективность сравнивали с плацебо в течение 24 нед.

В целом клиническая эффективность голимумаба в дозах 50 и 100 мг существенно не отличалась.

По сравнению с плацебо лечение голимумабом привело к значительному уменьшению симптомов через 14 и 24 нед. Улучшение основных показателей активности АС отмечалось при первой оценке результатов лечения (4 нед) и сохранялось в течение 24 нед.

Лечение голимумабом способствовало значительному улучшению физической функции, которую оценивали через 14 и 24 нед. У пациентов, получавших голимумаб, улучшение физической функции сохранялось в течение 24 нед. Качество жизни также значительно улучшилось уже через 14 нед. Кроме того, выявлено значительное улучшение сна и трудоспособности.

У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на клинические показатели сохранялось с 24-й до 256-й нед.

Клиническая эффективность при лечении язвенного колита

Эффективность голимумаба изучали в двух рандомизированных плацебо контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов.

В исследовании индукции ремиссии (PURSUIT-Induction) оценивали пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным ЯК (от 6 до 12 баллов по шкале Мейо, не менее 2 по подшкале эндоскопии), у которых ответ на стандартную терапию был недостаточным или отсутствовал, или была зависимость от кортикостероидов. В части исследования по подтверждению дозы 761 пациент был рандомизирован в три группы: первая группа получала 400 мг голимумаба п/к на неделе 0 и 200 мг на неделе 2, вторая группа — 200 мг голимумаба п/к на неделе 0 и 100 мг на неделе 2 и третья группа — плацебо п/к на неделе 0 и на неделе 2. Допускался одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. В данном исследовании оценивалась эффективность голимумаба в течение 6 нед.

Результаты исследования поддерживающий терапии (PURSUIT-Maintenance) основаны на оценке данных 456 пациентов, у которых был достигнут клинический ответ на предыдущую терапию голимумабом в стадии индукции. Пациенты были рандомизированы в три группы: 50 мг голимумаба, 100 мг голимумаба или плацебо; голимумаб или плацебо вводили п/к каждые 4 нед. Допускался одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. В данном исследовании оценивалась эффективность голимумаба в течение 54 нед.

Основные результаты этих исследований представлены в таблице.

PURSUIT-Induction
Доля пациентов, %	Плацебо (N=251)	Голимумаб (200/100 мг, N=253)
Пациенты с клиническим ответом на 6-й нед¹	30	51⁷
Пациенты с клинической ремиссией на 6-й нед²	6	18⁷
Пациенты с заживлением слизистой на 6-й нед³	29	42⁷
PIRSUIT-Maintenance
Доля пациентов, %	Плацебо⁶ (N=154)	Голимумаб 50 мг (N=151)	Голимумаб 100 мг ((N=151)
Поддержание ответа (пациенты с клиническим ответом на 54-й нед)⁴	31	47⁸	50⁷
Стойкая ремиссия (пациенты с клинической ремиссией на 30-й и 54-й нед)⁵	16	23⁹	28⁸

¹Определяется как уменьшение исходного результата по шкале Мейо на ?30% и на ?3 баллов, сопровождающееся уменьшением количества баллов по шкале ректального кровотечения на ?1 или если количество баллов по этой шкале от 0 до 1.

²Определялся как результат по шкале Мейо <2 баллов при отсутствии результатов по индивидуальным подшкалам >1.

³Определяется как результат по подшкале эндоскопии от 0 до 1 балла.

⁴Активность язвенного колита у пациентов оценивали по частичному результату шкалы Мейо каждые 4 нед (потеря ответа подтверждалась эндоскопией). Следовательно, пациенты, сохранившие ответ, были в стадии продолжительного клинического ответа при каждой оценке в течение 54 нед.

⁵Пациент должен быть в стадии ремиссии и на неделе 30, и на неделе 54 (без признаков потери ответа в любой точке времени в течение 54 нед) для достижения стойкой ремиссии.

⁶Только стадия индукции.

⁷р <0,001.

⁸р <0,01.

⁹Среди пациентов массой <80 кг большее количество пациентов, получавших поддерживающую терапию голимумабом по 50 мг, продемонстрировали стойкую клиническую ремиссию по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Количество пациентов, у которых было стойкое заживление слизистой (пациенты с заживлением слизистой на 30-й и 54-й нед) было больше в группе голимумаба — 42% в группе 50 мг (номинальное значение р<0,05) и 42% в группе 100 мг (номинальное значение р<0,005) по сравнению с группой плацебо (27%).

Среди 54% пациентов (247 из 456), получавших сопутствующую терапию кортикостероидами на момент начала поддерживающей терапии, количество пациентов с клиническим ответом без применения кортикостероидов на неделе 54 было больше в группах, получавших голимумаб в дозе 50 мг (38%, 30 из 78) и 100 мг (30%, 25 из 82), по сравнению с группой плацебо (21%, 18 из 87). Количество пациентов, которые прекратили прием кортикостероидов к неделе 54, было больше в группах голимумаба в дозе 50 мг (41%, 32 из 78) и 100 мг (33%, 27 из 82) по сравнению с группой плацебо (22%, 19 из 87).

К 6-й нед применение голимумаба значительно улучшало качество жизни пациентов, что подтверждено улучшением показателей специфичных для заболевания (IBDQ) по сравнению с исходным уровнем. Среди пациентов, получавших поддерживающую терапию голимумабом, улучшение качества жизни, измеренное согласно IBDQ, поддерживалось в течение 54 нед.

Иммуногенность

Антитела к голимумабу были выявлены у 5% (105 из 2115) пациентов с РА, ПсА и АС, получавших голимумаб в течение 52 нед в исследованиях III фазы. Частота антителообразования была сопоставимой у пациентов с различными ревматическими заболеваниями. У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител была ниже, чем у пациентов, которые принимали голимумаб без метотрексата (3%, 41 из 1262 и 8%, 64 из 853 соответственно).

Антитела к голимумабу были выявлены у 3% (26 из 946) пациентов с ЯК, получавших голимумаб в течение 54 нед в исследованиях II и III фазы. У 68% (21 из 31) антителоположительных пациентов нейтрализующие антитела были обнаружены in vitro. При лечении с использованием сопутствующей терапии иммуносупрессантами (азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат) число пациентов с антителами к голимумабу (2%, 6 из 389) было меньше, чем при лечении без сопутствующей терапии (4%, 28 из 809).

Поскольку анализ иммуногенности является продуктспецифичным и специфичным для каждого отдельного набора реактивов, сравнение концентрации антител к различным продуктам не является корректным.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Голимумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения (см. «Побочные действия»).

Источник

Симпони^® (Simponi)

💊 Состав препарата Симпони^®

✅ Применение препарата Симпони^®

Описание активных компонентов препарата

Симпони^®
(Simponi)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2020.04.07

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Симпони^®

Р-р д/п/к введения 50 мг/0.5 мл: шприцы одноразовые 1 или 3 шт. в составе устройств д/доставки UltraSafe Passive® или шприц-ручек SmartJect®

рег. №: ЛП-001686
от 02.05.12
— Бессрочно

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Симпони^®

Раствор для п/к введения бесцветный или светло-желтого цвета, прозрачный или опалесцирующий.

Вспомогательные вещества: сорбитол — 20.5 мг, гистидин — 440 мкг, полисорбат 80 — 75 мкг, вода д/и — 0.5 мл.

0.5 мл — шприцы одноразовые объемом 1 мл (1) из стекла типа I с фиксированной иглой, в составе устройств для доставки UltraSafe Passive® — пачки картонные.
0.5 мл — шприцы одноразовые объемом 1 мл (1) из стекла типа I с фиксированной иглой, в составе устройств для доставки UltraSafe Passive® — пачки картонные (3) — пачки картонные.
0.5 мл — шприцы одноразовые объемом 1 мл (1) из стекла типа I с фиксированной иглой, в составе шприц-ручек SmartJect® — пачки картонные.
0.5 мл — шприцы одноразовые объемом 1 мл (1) из стекла типа I с фиксированной иглой, в составе шприц-ручек SmartJect® — пачки картонные (3) — пачки картонные.
0.5 мл — шприцы одноразовые объемом 1 мл (1) из стекла типа I с фиксированной иглой, в составе шприц-ручек SmartJect® — лотки блистерные (1) — пачки картонные.
0.5 мл — шприцы одноразовые объемом 1 мл (1) из стекла типа I с фиксированной иглой, в составе шприц-ручек SmartJect® — лотки блистерные (3) — пачки картонные (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Ингибитор ФНОα. Голимумаб – это человеческие моноклональные антитела класса IgG1κ, которые вырабатываются линией клеток мышиной гибридомы с применением технологии рекомбинантной ДНК.

Человеческие моноклональные антитела образуют высокоаффинные, стабильные комплексы «антиген-антитело» как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНОα человека, предотвращая связывание ФНОα с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНОα наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, а также при спондилоартропатиях, в т.ч. псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите. ФНОα играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.

Связывание ФНОα человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в т.ч. Е-селектина, молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНОα секрецию интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) человеческими эндотелиальными клетками.

In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.

Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности отмечалось снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с группой плацебо. Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНОα у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом и концентрации ИЛ-8 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения наблюдались на 4-й неделе после введения первой дозы голимумаба и сохранялись до 24 недели. Применение голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й неделе. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.

Фармакокинетика

После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с ревматоидным артритом среднее T_max в сыворотке составляло от 2 до 6 дней. После п/к введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам C_max составила 3.1±1.4 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение).

Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 1в дозе 00 мг п/к в область плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность равнялась 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после п/к введения, абсолютная биодоступность голимумаба в дозе дозы 50 мг должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.

В исследованиях III фазы проводилась оценка безопасности и эффективности препарата Симпони^® в режиме дозирования каждые 4 недели с допустимым отклонением от графика введения в интервале от 3 до 7 сут. При введении препарата Симпони^® каждые 4 недели общее число доз за год составит 13, а при его применении каждый месяц – 12. Соответственно, расчетная разница экспозиции голимумаба при ежемесячном применении составляет около 8%, что соответствует рекомендациям.

У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетика голимумаба была пропорциональной дозе в диапазоне от 0.1 до 10.0 мг/кг после однократного в/в введения.

Распределение

После однократного в/в введения препарата средний V_dсоставил 115±19 мл/кг.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, получавших п/к введение голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели, C_ss в сыворотке достигались на 12 неделе. При сочетанном применении метотрексата и п/к введением голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели медиана (±стандартное отклонение) минимальная C_ss составила 0.6±0.4 мкг/мл у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на терапию метотрексатом, и примерно 0.5±0.4 мкг/мл у пациентов с активным псориатическим артритом и около 0.8± 0.4 мкг/мл у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом. У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, минимальная C_ss голимумаба была примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением минимальной C_ss голимумаба в сыворотке.

Выведение

Системный клиренс голимумаба составил 6.9±2.0 мл/сут/кг. T_1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориоатическим артритом или анкилозирующим спондилитом составил 12±3 сут.

При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ревматоидным артритом также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее, сочетанное применение НПВС, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывали влияние на кажущийся клиренс голимумаба.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела. Тем не менее, анализ подгрупп пациентов, выделенных по квартилям массы тела, не показал значимого различия клинической эффективности голимумаба между группами различных доз. В связи с этим коррекция дозы препарата Симпони^® с учетом массы тела не требуется.

Показания активных веществ препарата

Симпони^®

Лечение активного ревматоидного артрита (в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами, включая метотрексат, оказался неадекватным; лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат.

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита (в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами оказался неадекватным.

Лечение тяжелого, активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию оказался неадекватным.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Вводят п/к в дозе 50 мг ежемесячно в один и тот же день месяца. При отсутствии адекватного ответа на 3-4 инъекции можно рассмотреть увеличение дозы голимумаба до 100 мг ежемесячно, принимая во внимание возможное увеличение риска серьезных побочных реакций, связанный с повышением дозы. При отсутствии эффекта терапии голимумабом в дозе 100 мг в течение 12-14 недель необходимо оценить повторно целесообразность дальнейшего применения.

Побочное действие

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей (ринит, назофарингит, фарингит, ларингит); часто — бактериальные инфекции (флегмона), вирусные инфекции (грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции; нечасто — септический шок, сепсис, туберкулез, инфекции нижних дыхательных путей (пневмония), оппортунистические инфекции (инвазивные грибковые инфекции (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз), бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные), пиелонефрит, абсцесс, бактериальный артрит, инфекционный бурсит; редко — реактивация гепатита B.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточненные новообразования: нечасто — опухоли (рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус); редко — лимфома, лейкоз.

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия; нечасто — лейкопения, тромбоцитопения; редко — панцитопения; неизвестно — апластическая анемия.

Аллергические реакции: часто — бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница; редко — анафилактические реакции.

Со стороны иммунной системы: часто — положительная реакция на аутоантитела; редко — системный васкулит, саркоидоз, волчаноподобный синдром.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — нарушения щитовидной железы (гипотиреоидит, гипертиреоидит и зоб).

Со стороны обмена веществ: нечасто — повышение глюкозы в крови и повышение липидов.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезия, головная боль; нечасто — демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), нарушения равновесия, расстройства личности.

Нарушения психики: часто — депрессия, бессонница.

Со стороны органов зрения: нечасто — нарушение зрения (помутнение), конъюнктивиты, аллергические реакции (покраснение, раздражение).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия; нечасто — застойная сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся), аритмия, стенокардия, тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), болезнь Рейно, гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (одышка, гиперактивность бронхов); редко — интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, диспепсия, боль в области ЖКТ, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто — воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, колит), рефлюкс, стоматит, холелитиаз, нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, дерматит, зуд, сыпь; нечасто — псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный, пустулезный), крапивница, системный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — переломы костей.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — заболевания мочевого пузыря; редко — заболевания почек.

Со стороны половых органов: нечасто — заболевания молочных желез, нарушения менструации.

Общие нарушения: часто — гипертермия, астения, дискомфорт в области груди.

Местные реакции: часто — эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции, медленное заживления в месте инъекции.

Противопоказания к применению

Активный туберкулез или иные тяжелые инфекционные процессы, такие как сепсис и оппортунистические инфекции; умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (III-IV класс по NYHA); беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к голимумабу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Особые указания

Перед началом применения голимумаба, в ходе терапии и в течение 5 месяцев после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена.

Не следует применять у пациентов с клинически выраженной активной инфекцией. Необходима осторожность при применении у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска инфекции.

Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулеза), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая голимумаб. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммунодепрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение голимумаба следует прекратить в случаях тяжелых инфекций или сепсиса и назначить соответствующую антибактериальную или противогрибковую терапию вплоть до контроля инфекционного процесса.

Перед началом лечения голимумабом у пациентов, проживавших или посещавших регионы, эндемичные по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвешивать возможную пользу и риск лечения голимумабом.

Зарегистрированы случаи развития туберкулеза у пациентов, получающих терапию голимумабом. В большинстве случаев это были внелегочные или диссеминированные формы туберкулеза.

Перед началом лечения голимумабом необходимо оценить факторы риска туберкулеза (включая близкий контакт с больными активным туберкулезом) и исключить наличие латентного или активного туберкулеза. Лечение латентного туберкулеза следует провести перед применением голимумаба. В случае активного туберкулеза терапия голимумабом противопоказана.

У пациентов с наличием латентного туберкулеза или активного туберкулеза в анамнезе, адекватное лечение которых не может быть подтверждено, необходимо провести противотуберкулезную терапию до назначения голимумаба.

Тесты на латентный туберкулез могут оказаться ложноотрицательными, особенно у пациентов с иммунодефицитом или тяжелым заболеванием. Перед началом лечения голимумабом необходимо рассмотреть возможность лечения латентного туберкулеза при наличии у пациентов соответствующих факторов риска, несмотря на отрицательные результаты теста на латентный туберкулез. Решение о проведении противотуберкулезной терапии у таких пациентов следует принимать только после консультации фтизиатра, сопоставив риск наличия латентного туберкулеза и риск применения противотуберкулезной терапии.

У пациентов, голимумаб, необходимо контролировать признаки и симптомы активного туберкулеза во время и после лечения, в том числе у пациентов, у которых результаты тестов на латентный туберкулез были отрицательными.

Как и при лечении другими иммунодепрессантами, терапия ингибиторами ФНОα сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в том числе с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения голимумабом.

При реактивации вирусной инфекции лечение голимумабом следует прекратить и назначить соответствующую противовирусную терапию.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.

В контролируемых клинических исследованиях при лечении всеми ингибиторами ФНО, включая голимумаб, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. У пациентов с ревматоидным артритом и другими хроническими воспалительными заболеваниями, особенно у пациентов с высокой активностью болезни и/или пациентов, подвергаемых длительной терапии иммунодепрессантами, риск развития лимфомы выше (в несколько раз), чем в общей популяции, даже без лечения ингибиторами ФНО.

При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития застойной сердечной недостаточности, в т.ч. при терапии голимумабом. Голимумаб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I-II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия голимумабом должна быть прекращена.

Сочетанное применение голимумаба и анакинры или абатацепта не рекомендуется.

При переводе с одного биологического препарата на другой следует продолжить наблюдение пациентов на наличие признаков инфекции.

Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия голимумабом должна быть прекращена.

Пациентам, получающим голимумаб, можно проводить сопутствующую вакцинацию, но не живыми вакцинами. Данные об ответе на вакцинацию, риске инфекции или возможности передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих голимумаб, отсутствуют. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что голимумаб не подавлял гуморальный иммунный ответ на эту вакцину.

У пациентов пожилого возраста была отмечена более высокая частота инфекций, поэтому при лечении следует соблюдать осторожность.

Специальные исследования голимумаба у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. С осторожностью применять голимумаб при нарушениях функции печени и/или почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Голимумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения.

Лекарственное взаимодействие

Хотя совместное применение метотрексата приводит к увеличению минимальной C_ss голимумаба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы голимумаба или метотрексата.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Источник

Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний

Инструкция по применению

Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 32 000

Немного фактов

Лекарственное средство направлено на снижение и предотвращение воспалительных процессов в организме пациента. Симпони замедляет и прекращает действие фактора злокачественного новообразования альфа. Активное вещество медикамента оказывает значительное действие на биомаркеры воспалительных процессов и метаболических реакций. Лекарственное средство довольно медленно накапливается в плазме, её максимальная концентрация достигается в период от 2 до 6 дней. Всасывание медикамента происходит методом подкожного введения. Препарат имеет медленную скорость выведения, которая в среднем достигает 12 суток.

Состав и форма выпуска

В качестве активного вещества в симпони используется голимумаб, а вспомогательными, которые в полной мере раскрывают лечебные свойства основы, выбраны: полисорбат, гистидин, сорбитол, вода для инъекций. Средство выпускается в виде готового раствора, который помещен в шприц-ручку. Картонная упаковка содержит одну такую шприц-ручку, и соответствующую инструкцию по использованию.

Показания к использованию

Лекарственное средство предназначено для терапевтического воздействия на ревматоидный артрит прогрессивной формы, если предыдущая терапия не дала ожидаемых результатов, либо выявлена тенденция к ухудшению состояния пациента. Также, медикамент хорошо проявил себя в лечении спондилита.

Побочные эффекты

В кроветворной системе действие медикамента может спровоцировать снижение уровня выработки гемоглобина и эритроцитов, а также уменьшить концентрацию лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. Это приведет к меньшей вязкости крови, что повысит риск возникновения кровотечений в организме, в том числе и внутренних. Также, возможно образование тромбов на стенках сосудов, с дальнейшим закупориванием участка кровеносной системы. В очень редких и тяжелых случаях, происходят воспалительные реакции в крови, причиной которым стало инфекционное заражение.

В иммунной системе симпони может спровоцировать небольшие кровоизлияния под кожу, которые связаны с нарушением иммунных реакций, прослеживается положительная реакция на действие аутотел, образование плотных узелков в различных частях тела и органах. В редких случаях возможно развитие волчаноподобного синдрома.

Для эндокринной системы медикамент вносит дисбаланс в выработке гормона щитовидной железы, повышая, либо понижая существенным образом его значение. В тяжелых случаях возможно уплотнение тканей, с последующим образованием зоба.

Метаболические процессы также подвергнуты действию данного лекарства, нередко нарушается уровень глюкозы и липидов.

Частыми симптомами действия симпони для центральной нервной системы, являются головокружения, иногда с потерей сознания, острые головные боли в височных долях, нарушения чувства равновесия, в тяжелых случаях возможно расстройство личности.

Среди психических расстройств, отмечено проявление депрессивного состояния, а при его наличии — значительного обострения, а также нарушение сна, частые кошмарные сновидения.

В зрительных органах возможно снижение остроты и контраста зрения, затуманивание и общее снижение визуального восприятия, воспаление слизистой оболочки глазного яблока, значительное расширение капилляров, локальное повышение артериального давления.

В сердечно-сосудистой системе, симпони может вызвать устойчивое повышенное артериальное давление, нарушение нормально ритма сердца, развитие сердечной недостаточности застойного типа, а при наличии оной— более острая форма. В редких случаях возможно переполнение какого-либо органа или участка тела чрезмерным количеством крови, Болезнь Рейно, либо значительное поражение глубоких вен.

Для системы дыхания, препарат симпони может спровоцировать осложнение функции дыхания, одышку, развить бронхиальную астму, а также различные инфекционные и вирусные заболевания. В носовых пазухах часто скапливается чрезмерное количество слизи, возникает воспалительная реакция в слизистых оболочках легких и дыхательных путей.

Желудочно-кишечный тракт, под воздействием симпони, может получить значительное нарушение пищеварительных процессов, закупоривание кишечника, рези в желудке, воспалительные процессы в слизистой оболочке ротовой полости и других участках ЖКТ, дисфункцию печени, а также более серьезные воспалительные процессы, например, колит и гастрит.

На кожных покровах действие препарата провоцирует проявление обильной сыпи и продолжительного зуда, покраснение кожи, в более тяжелых случаях возможно развитие псориатического заболевания, поражении ступней и ладошек, образование гнойников на различных участках тела, крапивница.

Для костно-мышечной структуры препарат симпони повышает риск перелома костей. Также в суставах могут возникать рези кратковременного характера, боли и слабость в мышцах, а в тяжелых случаях — разрушение мышечных тканей.

В мочевыделительной системе иногда происходят воспалительные процессы в мочевом пузыре, а также развивается дисфункция почек, почечная недостаточность, а при её наличии — обострение.

Среди женщин, которые принимают препарат симпони, отмечено нарушение и задержку менструаций, заболевание в молочных железах, а у мужчин — эректильная дисфункция.

К общим симптомам следует отнести лихорадочное состояние, значительное колебание веса, обширную боль в грудной клетке, устойчивую повышенную температуру. Иногда, при введении медикамента, пациенты жалуются на острые болевые ощущения во время самой инъекции, уплотнение места укола, покраснение и продолжительный период заживления.

Противопоказания

Лекарственное средство не рекомендовано к использованию, если у пациента диагностирована непереносимость к любому компоненту препарата, даже в незначительных дозах.

Также медикамент противопоказан пациента со средней и тяжелой формой почечной и сердечной недостаточности, а также с нарушением нормального функционирования печени, туберкулезом в активной форме и прочими тяжелыми инфекционными процессами.

Для беременных пациенток необходимо оценить степень риска, которую он может привнести в организм симпони, поскольку он может повлиять на полноценное развитие плода, и ожидаемый положительный эффект. Рекомендовано подобрать альтернативное средство, во избежание возможных рисков.

То же относится и к кормящим матерям, поскольку голимумаб может проникать в молоко и нарушать нормальное развитее ребенка. Поэтому, рекомендовано подобрать лекарственное средство без пагубного влияния на ребенка, либо подыскать альтернативное питание.

Неизвестно, влияет ли голимумаб на способность управлять транспортным средством.

Данный медикамент противопоказан для пациентов, которым не исполнилось 18 лет.

В рекомендациях не указано никаких особых советов о применении средства к пожилым пациентам.

Покупка и хранение

Поскольку в описываемом средстве содержатся вещества, за которыми установлен особый контроль, то приобрести симпони можно в специализированной аптеке, предъявив рецептный бланк вашего лечащего врача. Для сохранения полноценных лекарственных свойств, медикамент необходимо поместить в темное место, с температурным режимом от 2 до 8 градусов тепла, и сбалансированной влажностью. Такие условия позволят воспользоваться описываемым средством в течение двух лет от даты производства. Голимумаб нельзя подвергать заморозке, либо чрезмерно встряхивать, поскольку он может потерять некоторую часть собственных лекарственных свойств.

Способ и особенности применения

Описываемый медикамент вводиться подкожным способом, используя специальную шприц ручку. Терапевтический курс рассчитан на несколько месяцев, поэтому нужна предварительная подготовка. Пациент должен быть обследован на выявление инфекций, либо условий для их прогрессивного развития. Дозировка симпони назначается индивидуально, исходя из вида заболевания, отягощающих факторов, весовых показателей пациента. Традиционная частота инъецирования — один раз в месяц, но в некоторых случаях, для усиления эффекта, это период может составлять две недели. При достижении ожидаемого результата, пациент переводится на поддерживающую терапию. Если симпони оказывает негативное воздействие на организм пациента, то необходимо отказаться от его использования. После окончания терапевтического курса, пациент должен проходить осмотр в течение пяти месяцев.

Взаимодействие с другими медикаментами

Клинической необходимости в одновременном использовании симпони и прочих лекарственных средств подобного воздействия, не выявлено.

Не рекомендовано употреблять в комплексной терапии живые вакцины и средства, которые содержат инфекционных агентов, поскольку голимумаб неадекватно реагирует с ними.

Если с описываемым препаратом используется метотрексат, то, возможно, потребуется минимальная коррекция дозировки.

МКБ-10

Согласно международному классификатору болезней, симпони используется для терапевтического воздействия на:

М45 — спондилит анкилозирующего типа;
М07 — артропатия псориатического и энтеропатического характера;
М05 — ревматоидный артрит серопозитивной формы.

Аналоги

При невозможности применения описываемого средства, по причине непереносимости, либо другим факторам, следует пообобрать альтернативный медикамент:

нексавар;
гиотриф;
джакави.

Передозировка

Объективных данных о превышении дозы симпони, нет. Конкретный антидот не указан. Поэтому при выявлении нежелательных реакций, необходимо проводит симптоматическую терапию, до полного устроения симптомов, либо их значительного ослабления. Терапевтические действия должен осуществлять квалифицированный специалист, знающий действие данного медикамента.

Совместимость с алкоголем

В инструкции по применению не указано, влияет ли алкоголь на терапевтическое действие описываемого медикамента. Поэтому, во избежание нежелательной реакции во время терапии, следует отказаться от алкоголя. Срок воздержания в посттерапевтический период обсуждается с вашим лечащим врачом, по результатам терапии.

Цены на Симпони в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Цена: от 32 000 руб.

Сертификаты и лицензии

Источник

Симпони® (50 мг/0,5 мл)

МНН: Голимумаб

Производитель: Бакстер Фармасьютикал Солюшнз ЛЛС

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Golimumab

Номер регистрации в РК:
№ РК-БП-5№020824

Информация о регистрации в РК:
05.08.2019 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
245 192.64 KZT

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Симпони ®

Международное непатентованное название

Голимумаб

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 50 мг/0.5 мл в предварительно заполненном шприце или автоинжекторе с устройством SmartJect®

Состав

Один шприц или автоинжектор содержит

активное вещество- голимумаба 50 мг

вспомогательные вещества: сорбитол, L-гистидин, полисорбат 80, вода для инъекций.

Описание

Опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты.

Ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (TNF-alfa). Голимумаб.

Код АТХ L04AB06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После однократного подкожного введения голимумаба здоровым людям или пациентам с ревматоидным артритом медиана времени достижения максимальных концентраций в сыворотке (Tmax) варьировала от 2 до 6 дней. После подкожной инъекции голимумаба в дозе 50 мг здоровым людям отмечалась максимальная концентрация в сыворотке (Cmax, среднее значение ± стандартное отклонение), равная 3,1 ± 1,4 мкг/мл.

После однократного подкожного введения препарата в дозе 100 мг в области плеча, живота и бедра, абсорбция голимумаба была сходной, при этом средняя абсолютная биодоступность составляла 51%. Поскольку для голимумаба отмечалась примерно пропорциональная дозе фармакокинетика после подкожного введения, абсолютная биодоступность голимумаба при введении в дозе 50 мг или 200 мг, по-видимому, одинакова.

Распределение

После однократного в/в введения препарата средний объем распределения составил 115±19 мл/кг.

Выведение

Системный клиренс голимумаба составил 6.9±2.0 мл/сут/кг. T1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом или язвенным колитом составил 12±3 сут.

При подкожном введении 50 мг голимумаба пациентам с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, или анкилозирующим спондилитом каждые 4 недели равновесная концентрация в сыворотке устанавливается к 12-й неделе. При сопутствующем применении метотрексата на фоне терапии голимумабом подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели отмечались средние (± стандартное отклонение) равновесные минимальные концентрации в сыворотке, которые составляли 0,6 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с ревматоидным артритом, у которых отмечалась активная форма ревматоидного артрита, несмотря на терапию метотрексатом, и 0,5 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с активной формой псориатическим артритом, а также 0,8 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с анкилозирующим спондилитом.

Минимальная средняя равновесная сывороточная концентрация голимумаба у пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом была сопоставима с той, котрая наблюдалась у пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, и анкилозирующим спондилитом, которые не получали сопутствующей терапии метотрексатом, равновесные минимальные концентрации голимумаба были на 30% ниже, по сравнению с пациентами, которые получали голимумаб в комбинации с метотрексатом. У ограниченного числа пациентов с ревматоидным артритом, которые получали голимумаб подкожно в течение 6 месяцев, на фоне сопутствующего применения метотрексата отмечалось снижение клиренса голимумаба примерно на 36%. Тем не менее, по данным популяционного фармакокинетического анализа было показано, что сопутствующее применение НПВС, оральных кортикостероидов или сульфасалазина не влияло на клиренс голимумаба.

После назначения пациентам с язвенным колитом (ЯК) начальных доз по 200 мг и 100 мг голимумаба на 0-й и 2-й неделе соответственно 50 мг или 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели сывороточные уровни голимумаба достигли равновесного состояния приблизительно через 14 недель после начала терапии. Лечение подкожными дозами 50 мг и 100 мг каждые 4 недели во время поддерживающего периода привело к возникновению равновесной концентрации приблизительно 0,9 ± 0,5 мкг/мл и 1,8 ± 1,1 мкг/мл соответственно.

У пациентов с ЯК, получавших 50 и 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели, одновременное применение иммуномодуляторов существенно не влияло на равновесные уровни голимумаба.

У пациентов, у которых отмечалось появление антител к голимумабу, наблюдались более низкие минимальные равновесные концентрации голимумаба в сыворотке (см. раздел «Фармакодинамика»).

Линейная зависимость

Для голимумаба отмечалась примерно дозопропорциональная фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом для диапазона доз от 0,1 до 10,0 мг/кг после однократного внутривенного введения. После однократного подкожного введения здоровым людям, примерно дозо-пропорциональная ФК также наблюдалась в диапазоне от 50 мг до 400 мг.

Влияние веса на фармакокинетику

Отмечалась тенденция к более высокому клиренсу голимумаба при повышении массы тела (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакодинамика

Механизм действия

Голимумаб является человеческим моноклональным антителом, которое формирует высокоаффинные стабильные комплексы с растворимыми и трансмембранными биоактивными формами ФНО-α (фактор некроза опухолей-α) человека, что предотвращает связывание ФНО-α с рецепторами.

Фармакодинамические эффекты

Показано, что связывание человеческого фактора некроза опухолей (ФНО) с голимумабом приводит к нейтрализации ФНО-α-индуцированной экспрессии на поверхности клеток молекул адгезии E-селектина, молекул адгезии сосудистого эндотелия (VCAM)-1 и молекул межклеточной адгезии (ICAM)-1 эндотелиальными клетками человека. In vitro, ФНО-индуцированная секреция интерлейкина ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагально-колониестимулирующего фактора (GM-CSF) эндотелиальными клетками человека также ингибировалась голимумабом.

На фоне терапии голимумабом отмечалось уменьшение уровня С-реактивного белка (СРБ). Кроме того, на фоне терапии Симпони® наблюдалось значительное уменьшение уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы (MMP)-3 и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке от исходных значений, по сравнению с контрольной группой. Также отмечалось снижение уровней ФНО-α у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом, а также уровней ИЛ-8 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения отмечались при первом обследовании (4-я неделя) после начала терапии Симпони® и в целом сохранялись до 24-й недели.

Популяция детей

Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило не проводить исследования Симпони® на всех подгруппах в популяции детей с анкилозирующим спондилитом и ревматоидным артритом (информацию о применении у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило не проводить исследования Симпони® на всех подгруппах в популяции детей с ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и язвенным колитом (информацию о применении у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Ревматоидный артрит (РA)

Симпони® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для применения в качестве:

терапии умеренного и тяжелого активного ревматоидного артрита у взрослых, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на терапию болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП), включая метотрексат
терапии тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, которые ранее не получали терапию метотрексатом

Показано, что Симпони® в комбинации с метотрексатом снижает частоту прогрессирования патологии суставов, что было продемонстрировано при помощи рентгенографии, и улучшает их функциональное состояние.

Псориатический артрит (ПсА)

Симпони®, в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом, показан для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, у которых ранее отмечался неудовлетворительный ответ на болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП). Показано, что Симпони® снижает частоту прогрессирования патологии периферических суставов, что было продемонстрировано при помощи рентгенографии у пациентов с подтипами заболевания с симметричным вовлечением множества суставов (см.раздел «Фармакодинамика»), а также улучшает функциональное состояние.

Аксиальный спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит (АС)

Симпони® показан для лечения тяжелого активного анкилозирующего спондилита у взрослых, у которых отмечался неудовлетворительный ответ на традиционную терапию.

Нерентгенографический аксиальный спондилоартрит (нр-АксСА)

Симпони® показан для лечения тяжелого активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита с объективными признаками воспаления, такими как повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ) и/или соответствующие изменения, наблюдающиеся при магнитно-резонансной томографии (МРТ), у взрослых пациентов, у которых отмечался неудовлетворительный ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), или при наличии непереносимости НПВП.

Язвенный колит (ЯК)

Симпони® показан для лечения язвенного колита умеренной и тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов, имеющих недостаточный ответ или непереносимость предыдущей терапии, или требующих постоянной терапии глюкокортикостероидами, для:

— индукции и поддержания клинического ответа;

— эндоскопически подтвержденного улучшения состояния слизистой во время индукции;

— индукции клинической ремиссии;

— достижения и поддержания клинической ремиссии при успешной индукции.

Способ применения и дозы

Терапию Симпони® необходимо начинать и проводить под контролем квалифицированных врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нерентгенографического аксиального спондилоартрита или язвенного колита.

Пациент должен быть проинформирован о возможных побочных действиях, последствиях и при появлении каких-либо нежелательных явлений пациенту необходимо обратиться к врачу.

Дозирование

Ревматоидный артрит (РА)

Симпони® в дозе 50 мг вводится подкожно один раз в месяц, в один и тот же день месяца.

Симпони® необходимо применять в комбинации с метотрексатом.

Псориатический артрит (ПсА), анкилозирующий спондилит (АС), нерентгенографический аксиальный спондилоартрит (нр-АксСА)

Симпони® в дозе 50 мг вводится подкожно один раз в месяц, в один и тот же день месяца.

Согласно имеющимся данным, клинический ответ по всем показаниям обычно достигается в течение 12-14 недель после начала терапии (после введения 3-4 доз препарата). Необходимо пересмотреть вопрос о продолжении терапии у пациентов, у которых не отмечается терапевтического эффекта в течение этого периода.

Пациенты с массой тела более 100 кг

Для всех вышеуказанных показаний у пациентов с РА, ПсА, АС или нр-АксСА с массой тела более 100 кг, у которых не было достигнуто удовлетворительного клинического ответа после введения 3-4 доз препарата, может быть рассмотрен вопрос о повышении дозы голимумаба до 100 мг 1 раз в месяц. При этом необходимо учесть повышение риска определенных серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат на фоне его применения в дозе 100 мг, по сравнению с дозой 50 мг (см. раздел «Побочные действия»). После введения 3-4 дополнительных доз препарата (по 100 мг) следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, у которых не отмечается терапевтического эффекта.

Язвенный колит

Пациенты с массой тела менее 80 кг

Симпони® назначается в начальной дозе 200 мг (4 инъекции по 50 мг), затем 100 мг (2 инъекции по 50 мг) на 2-й неделе, затем 50 мг каждые 4 недели.

Пациенты с массой тела равной или более 80 кг

Симпони® назначается в начальной дозе 200 мг (4 инъекции по 50 мг), затем 100 мг (2 инъекции по 50 мг) на 2-й неделе, затем 100 мг (2 инъекции по 50 мг) каждые 4 недели.

Во время поддерживающего лечения доза кортикостероидов может титроваться в соответствии с клиническими рекомендациями.

Доступные данные указывают на то, что клинический ответ обычно достигается через 12-14 недель лечения (после 4 доз). Длительная терапия должна рассматриваться у пациентов, не имеющих доказательств терапевтического преимущества в течение данного периода времени.

Пропуск введения препарата

Если пациент забыл ввести Симпони® в запланированный день, то пропущенную дозу необходимо ввести сразу после того, как пациент вспомнит об этом. Необходимо объяснить пациентам, что не нужно вводить двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропуск дозы.

Согласно данным, представленным ниже, необходимо вводить следующую дозу препарата:

если после пропуска введения препарата прошло менее 2 недель, то пациент должен ввести дозу препарата и следовать исходному графику введения препарата
если после пропуска введения препарата прошло более 2 недель, то пациент должен ввести дозу препарата и далее следовать новому ежемесячному графику введения препарата, начиная с даты этой инъекции.

Пожилые люди (≥ 65 лет)

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Нарушение функции почек и печени

Действие препарата Симпони® в этой популяции пациентов не изучалось. Рекомендации относительно дозирования препарата отсутствуют.

Дети

Безопасность и эффективность Симпони® у пациентов в возрасте до 18 лет пока не установлены.

Метод введения

Для подкожного применения. По решению лечащего врача после необходимого обучения методике подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить Симпони®, с последующим врачебным контролем при необходимости. Пациентам необходимо разъяснить, что нужно вводить препарат Симпони® в полном объеме, согласно подробным инструкциям по введению.

Перед инъекцией необходимо доставать предварительно заполненную шприц-ручку/одноразовый автоинжектор SmartJect® (Смарт Джект) из холодильника и в течение 30 минут подержать ее при комнатной температуре. Не встряхивать!

Раствор является прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или светло-желтым, и может содержать небольшое количество прозрачных или белых белковых частиц. Для растворов, содержащих белок, их появление допустимо. Допускается наличие пузырька воздуха. Симпони® не следует применять, если раствор изменил цвет, является мутным или содержит видимые инородные частицы.

Наиболее удачными местами для инъекции являются верхняя часть бедра или область живота примерно на 5 см ниже пупка. Также можно ввести препарат в плечо. Не вводите препарат в те участки кожи, где имеются болезненность, синяки, покраснение, шелушение или уплотнение. Избегайте области, где имеются рубцы или растяжки. Если требуется введение нескольких инъекций, то инъекции следует вводить в разные участки тела.

Рекомендованные места для инъекции

Введение препарата предварительно заполненной шприц-ручкой

Выньте шприц с препаратом из картонной пачки, держа его в направлении иголкой от себя. Держите шприц за корпус. Не держите за наконечник поршня, поршень, крылья предохранителя иглы или защитный колпачок иглы. Никогда не оттягивайте поршень. Не снимайте защитный колпачок иглы с предварительно заполненного шприца до момента, когда Вы будете готовы ввести препарат. Не прикасайтесь к клипсам активации предохранителя иглы, для предотвращения преждевременного закрытия иглы предохранителем. Убедитесь, что шприц не поврежден. Тщательно вымойте руки и обработайте место инъекции ватным тампоном, смоченным антисептиком. Дайте коже высохнуть. Не дуйте и не прикасайтесь к обработанному месту перед инъекцией. Никогда не снимайте защитный колпачок, пока не определились с местом инъекции, так как препарат необходимо ввести в течение 5 минут после того, как был снят защитный колпачок. Когда Вы будете готовы выполнить инъекцию, возьмите предварительно заполненный шприц за корпус одной рукой и сразу снимите защитный колпачок иглы другой рукой, не дотрагиваясь при этом поршня. Выбросьте защитный колпачок иглы после инъекции. Вы можете увидеть пузырек воздуха в шприце. Это допустимо, не пытайтесь удалить его. Вы также можете увидеть капельку жидкости на конце иглы. Это также допустимо. Не допускайте контакта иголки с посторонними предметами.

677790911477976694_ru.doc	1515.5 кб
430618651477977839_kz.doc	1568.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

Регистрационный номер

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Показания:

Противопоказания:

С осторожностью:

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Побочные эффекты:

Передозировка:

Взаимодействие:

Особые указания:

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

Условия хранения:

Срок годности:

Условия отпуска

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Комментарии

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Условия хранения

Срок годности

Источники информации

Фармакологическая группа

Характеристика

Фармакология

Показания к применению

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Симпони® (Simponi)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Симпони®

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Симпони®

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний

Инструкция по применению

Немного фактов

Состав и форма выпуска

Показания к использованию

Побочные эффекты

Противопоказания

Покупка и хранение

Способ и особенности применения

Взаимодействие с другими медикаментами

МКБ-10

Аналоги

Передозировка

Совместимость с алкоголем

Цены на Симпони в Москве

Сертификаты и лицензии

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Симпони^® (Simponi)

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Симпони^®

Показания активных веществ препарата

Симпони^®