Со стороны дыхательной системы: нечасто — инфекции верхних дыхательных путей, насморк, кашель, чиханье; редко — апноэ.
Со стороны системы кроветворения: нечасто — лейкопения.
Со стороны кожных покровов: нечасто — сыпь.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — диарея, рвота, отклонение от норм печеночных тестов (в т.ч. повышение АСТ, АЛТ).
Аллергические реакции: очень редко — анафилаксия и крапивница.
Прочие: часто — повышение температуры тела, реакции в месте введения, нервозность; нечасто — вирусная инфекция, боль.
Иммунологические реакции: 1% — формирование антител, специфичных к паливизумабу, характеризующихся низким титром (носит временный характер и клинического значения не имеет).
Синагис — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП- 005242 — 101218
Торговое наименование препарата:
Синагис®
Международное непатентованное наименование:
паливизумаб
Лекарственная форма:
Раствор для внутримышечного введения
Состав:
| Компонент | Содержание на 1 мл |
| Действующее вещество | |
| Паливизумаб* | 100 мг |
| Вспомогательные вещества | |
| Глицин | 0,12 мг |
| Гистидин | 3,9 мг |
| Вода для инъекций | q.s. до 1,00 мл |
* Флакон содержит избыток препарата для того, чтобы гарантировать набор в шприц дозы 50 мг или 100 мг, соответственно. Объем готового продукта составляет около 0,70 мл ±0,10 мл (номинальный объем 0,5 мл) или 1,20 мл ± 0,10 мл (номинальный объем 1 мл) раствора с концентрацией 100 мг/мл.
Описание:
Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватый раствор.
Допустимо наличие небольших полупрозрачных частиц.
Фармакотерапевтическая группа:
Антитела моноклональные
Код АТХ:
J06BB16
Иммунобиологические свойства
Паливизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG)K, взаимодействующее с эпитопом А антигена белка слияния (белок F) респираторного синцитиального вируса (РСВ). Молекула паливизумаба состоит из человеческих (95%) и мышиных (5%) аминокислотных последовательностей.
Паливизумаб оказывает выраженное нейтрализующее и ингибирующее действие на белки слияния штаммов РСВ подтипов А и В.
Паливизумаб, при концентрации в плазме крови хлопковых крыс около 30 мкг/мл, показывал снижение репликации РСВ в среднем на 99%.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
В исследованиях у взрослых добровольцев паливизумаб имел фармакокинетический профиль, сходный с профилем человеческого антитела IgGi с учетом отношения объема распределения (среднее значение 57 мл/кг) и периода полувыведения (среднее значение 18 дней). В клинических исследованиях, проводимых у детей, среднее значение периода полувыведения после однократного внутримышечного введения препарата в дозе 15мг/кг составило 20 дней. Через 30 дней минимальная концентрация активного вещества в сыворотке крови составляла около 40 мкг/мл после первой инъекции, около 60 мкг/мл после второй инъекции и около 70 мкг/мл после третьей и четвертой инъекций. Препарат вводили внутримышечно 1 раз в месяц.
Фармакокинетику и безопасность препарата Синагис® в форме раствора для внутримышечного введения и в лиофилизированной форме при внутримышечном введении в дозе 15мг/кг оценивали в перекрестном исследовании у 153 преждевременно рожденных детей в возрасте не более 6 месяцев. Результаты исследования свидетельствуют о том, что минимальная концентрация паливизумаба в сыворотке крови была одинаковой при применении препарата Синагис® в виде раствора для внутримышечного введения и в лиофилизированной форме, которая использовалась в клинических исследованиях.
Резистентность
Паливизумаб связывается с высококонсервативным участком внеклеточного домена зрелого белка F РСВ (антигенный участок II или антигенный участок А), охватывающим аминокислоты с 262 по 275. Все мутации РСВ, приводившие к резистентности к паливизумабу, характеризовались аминокислотными заменами в данном участке белка F. Не было отмечено возникновения резистентности РСВ к связыванию паливизумабом в случае полиморфных или неполиморфных аминокислотных замен в белке F, кроме антигенного участка А. У 8 из 126 клинических изолятов РСВ, полученных от пациентов, не отвечающих на иммунопрофилактику, была выявлена как минимум одна из аминокислотных замен, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу (N262D, K272E/Q или S275F/L); общая частота мутаций, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу, составила 6,3 %.
Анализ клинических данных не выявил взаимосвязи между аминокислотными заменами в антигенном участке А и тяжестью РСВ-инфекции у детей, которым вводился паливизумаб в профилактических целях и у которых развилась РСВ-иифекция нижних дыхательных путей.
Анализ 254 клинических изолятов РСВ, полученных у пациентов, ранее не получавших иммунопрофилактику паливизумабом, выявил 2 случая мутаций, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу (с аминокислотными заменами N262D и S275F, соответственно); таким образом, частота мутаций, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу, составила 0,79 %.
Иммуногенность
В клиническом исследовании установлено, что при проведении первого курса терапии препаратом Синагис® в 1 % случаев формируются антитела, специфичные к паливизумабу, характеризующиеся низким титром. При проведении второго курса терапии у 55 из 56 детей антитела не выявлялись, включая два случая обнаружения антител в течение первого курса. В исследованиях у детей с врожденным пороком сердца антигенная активность препарата не изучалась.
Формирование антител к паливизумабу также изучалось в четырех дополнительных исследованиях у 4337 пациентов, получавших лечение паливизумабом (дети, рожденные на 35 неделе беременности и ранее, в возрасте 6 месяцев и менее или в возрасте менее 24 месяцев с бронхолегочной дисплазисй или гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца). Формирование антител к паливизумабу наблюдалось у 0-1,5 % пациентов в различные моменты наблюдения. Не было выявлено взаимосвязи между присутствием антител к паливизумабу и возникновением побочных реакций. Таким образом, формирование антител к паливизумабу носит временный характер и не имеет клинического значения.
Показания к применению
Профилактика тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, вызванной респираторным синцитиальным вирусом (РСВ), у детей с высоким риском заражения РСВ, к которым относятся:
- Дети в возрасте до 6 месяцев, рожденные на 35 неделе беременности или ранее;
- Дети в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу бронхолегочной дисплазии в течение последних 6 месяцев;
- Дети в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к паливизумабу или к одному из вспомогательных веществ препарата или к другим человеческим моноклональным антителам.
Способ применения и дозы
Препарат Синагис® вводят внутримышечно, предпочтительно в наружную боковую область бедра. Ягодичную мышцу не следует часто использовать для проведения инъекций из-за риска повреждения седалищного нерва. Инъекцию следует проводить в стандартных асептических условиях. Если объем дозы превышает 1 мл, то препарат вводят пациенту дробно.
Рекомендованная разовая доза препарата составляет 15 мг/кг массы тела. Схема применения состоит из 5 инъекций препарата, проводимых с интервалом 1 мес в течение сезонного подъема заболеваемости, вызываемой респираторным синцитиальным вирусом.
Предпочтительно, чтобы первая инъекция была произведена до начала подъема заболеваемости. Преимущества более длительного применения препарата не установлены.
Месячная доза (мл) препарата Синагис® рассчитывается по формуле:
Вес пациента (кг) х 15 мг/кг
——————————————
100 мг/мл
Эффективность препарата Синагис® при введении в дозах менее 15 мг/кг или при введении реже, чем раз в месяц в течение периода подъема заболеваемости РСВ, не установлена.
Детям, перенесшим операции на сердце с применением аппарата искусственного кровообращения, рекомендуется вводить дозу препарата Синагис® (15 мг/кг массы тела) сразу же по достижении стабильного состояния после операции для поддержания необходимой концентрации препарата в сыворотке крови.
Детям, которые были инфицированы РСВ во время применения препарата Синагис®, рекомендуется продолжить его применение ежемесячно в течение всего подъема заболеваемости, чтобы снизить риск реинфекции.
Препарат Синагис® не требует разведения. Не смешивайте препарат Синагис® в лекарственных формах «раствор для внутримышечного введения» и «лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения».
Не следует встряхивать флакон и сильно перемешивать его содержимое.
Перед применением препарата Синагис® необходимо провести его визуальную оценку для исключения изменения цвета или наличия частиц. Не используйте препарат, если в нем содержатся видимые частицы или его цвет изменился.
Соблюдая правила асептики, наденьте стерильную иглу на стерильный шприц. Удалите пластиковый съемный колпачок с флакона и обработайте резиновую пробку дезинфицирующим средством (например, 70 % изопропиловым спиртом). Введите иглу во флакон и наберите в шприц необходимый объем раствора, после чего сразу же сделайте инъекцию.
Препарат Синагис® выпускается во флаконах, содержащих одну дозу, и не содержит консервантов. После того, как препарат набран в шприц, вводить его обратно во флакон нельзя; неиспользованный раствор следует утилизировать. Один флакон предназначен только для однократного введения препарата.
Используйте стерильные шприцы и иглы одноразового применения. Для предотвращения передачи вирусов гепатита и других инфекционных агентов НЕ используйте шприцы и иглы повторно.
Побочное действие
Наиболее тяжелыми побочными реакциями при применении препарата Синагис® являются анафилаксия и другие реакции гиперчувствительности немедленного типа. Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся при применении паливизумаба — лихорадка, сыпь и реакции в месте введения.
В исследованиях по применению препарата в профилактических целях побочные реакции у детей в контрольной группе и в группе детей, получавших препарат, были сходными.
Побочные реакции были преходящими, степень их тяжести варьировала от легкой до умеренной.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения по профилактике инфекций, вызванных РСВ, у недоношенных детей, детей с бронхолегочной дисплазией и детей с врожденными заболеваниями сердца, возможно причинно-связанные с применением препарата, перечислены в зависимости от систем органов и частоты встречаемости (очень частые >1/10; частые >1/100, <1/10; нечастые >1/1000, <1/100; редкие >1/10000, <1/1000).
О нежелательных реакциях, выявленных в ходе пострегистрационного наблюдения, добровольно сообщались пациентами из различных групп с неустановленным количеством больных, поэтому не всегда возможно достоверно оценить частоту таких реакций или установить причинно-следственную связь с воздействием паливизумаба. Частота возникновения этих побочных реакций, приведенная в таблице ниже, оценивалась с использованием данных о безопасности, полученных в ходе проведения двух регистрационных клинических исследований. По результатам данных исследований было выявлено, что эти реакции с одинаковой частотой возникали в группах пациентов, принимавших паливизумаб и плацебо и что реакции не были связаны с применяемым препаратом.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения
| Система органов | Частота | Побочные реакции |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нечасто | Тромбоцитопения1. |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Неизвестно | Анафилаксия, анафилактический шок (в том числе были зарегистрированы случаи летальных исходов)1. |
| Нарушения со стороны нервной системы | Нечасто | Судороги1. |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Апноэ1 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Сыпь. |
| Нечасто | Крапивница1. | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | Повышение температуры тела. |
| Часто | Реакции в месте введения. |
1 — побочные реакции зафиксированные в период пострегистрационного применения.
Описание отдельных нежелательных реакции
Пострегистрационные исследования
В пострегистрационных исследованиях зафиксировано незначительное увеличение частоты возникновения астмы у недоношенных новорожденных, однако причинно-следственная связь не установлена.
Передозировка
В трех имевших место случаях передозировки препаратом Синагис® (препарат вводился в дозах 20,25 мг/кг массы тела, 21,1 мг/кг массы тела и 22,27 мг/кг массы тела) какие-либо неблагоприятные проявления отсутствовали.
В постмаркетинговых исследованиях были зарегистрированы случаи передозировки препаратом Синагис® до 85 мг/кг и в некоторых случаях возникающие побочные реакции не отличались от таковых при применении препарата Синагис® в дозе 15 мг/кг. При передозировке рекомендуется наблюдение за пациентом для своевременного выявления симптомов и признаков побочных реакций и для назначения соответствующего симптоматического лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследования по изучению взаимодействия паливизумаба с другими лекарственными средствами не проводились, в связи с чем до настоящего времени отсутствуют данные о подобном взаимодействии. В ходе клинического исследования III фазы недоношенные дети и дети с бронхолегочной дисплазией получали паливизумаб одновременно с вакцинами для профилактики детских инфекций, гриппозной вакциной, бронхорасширяющими средствами и глюкокортикостероидами. Повышения частоты побочных реакций среди детей, получавших эти препараты, не отмечалось.
Так как моноклональные антитела являются специфичными только в отношении РСВ, предполагается, что паливизумаб не должен препятствовать развитию иммунитета при вакцинации.
Влияние на результаты иммунохимических тестов
Применение паливизумаба может оказывать влияние на результаты иммунохимических диагностических тестов на РСВ. например, некоторых тестов, основанных на обнаружении антител. Кроме того, паливизумаб ингибирует репликацию вирусов в культуре клеток, что может оказывать влияние на результаты тестов, основанных на выращивании вирусов в культуре клеток. Подобное взаимодействие может приводить к ложноотрицательным результатам диагностических тестов на РСВ. При применении паливизумаба результаты диагностических тестов должны использоваться в сочетании с клиническими данными для достоверной постановки диагноза.
Применение паливизумаба не оказывает влияния на результаты диагностических тестов, основанных на полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием обратной транскриптазы.
Особые указания
Применение препарата Синагис® может сопровождаться аллергическими реакциями немедленного типа, включая анафилактические (очень редкие случаи анафилаксии и анафилактического шока, некоторые со смертельным исходом), в связи с этим, помещение, в котором осуществляется введение препарата, должно быть обеспечено средствами противошоковой терапии.
Среднетяжелое или тяжелое острое инфекционное заболевание или лихорадочное состояние может служить основанием для задержки начала применения препарата Синагис®, за исключением случаев, когда, по мнению врача, отказ от препарата представляет больший риск. Легкое лихорадочное состояние, например, легкая инфекция верхних дыхательных путей, не может служить причиной задержки применения препарата Синагис®.
Препарат Синагис® следует назначать с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или нарушениями системы свертывания крови.
Официальных исследований по изучению эффективности паливизумаба при назначении пациентам в качестве второго курса лечения в течение следующего эпидемического сезона РСВ не проводилось. Возможный риск усиления инфекции РСВ в сезон, следующий за сезоном, в котором пациенты проходили лечение паливизумабом, не был окончательно исключен в рамках исследований, проведенных с этой целью.
Форма выпуска
Раствор для внутримышечного введения, 100 мг/мл.
По 0,5 мл или 1 мл (номинальный объем) препарата во флаконе 2R с кольцевой канавкой / кольцевым выступом на внутренней поверхности горлышка («блоу-бэк») из прозрачного, бесцветного стекла типа 1 (Евр. Фарм.), укупоренном хлорбутиловой пробкой с тефлоновым покрытием и обжатом лакированным алюминиевым колпачком с полипропиленовой крышечкой. По одному флакону в пластиковом контейнере, по одному пластиковому контейнеру вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
Условия хранения
При температуре от 2 до 8°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ,
Биркендорфер штрассе 65, D-88397 Биберах-на-Риссе, Германия.
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG,
Birkendorfer Strasse 65, D-88397 Biberach an der Riss, Germany
Владелец регистрационного удостоверения
ООО «ЭббВи», Россия
125047, г. Москва, ул. Лесная, д. 7, этаж 4, помещение 1
Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка) и выпускающий контроль качества
ЭббВи С.Р.Л.,
С.P. 148 Понтина Км 52 снк, 04011 Камповерде ди Априлиа (J1T), Италия AbbVie S.R.L.
S.R. 148 Pontina Km 52 s.n.c., 04011 Campoverde di Aprilia (LT), Italy
При осуществлении упаковки препарата ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» указывают:
Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка) и выпускающий контроль качества
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28 www.pharmstd.ru
Наименование и адрес организации, уполномоченной принимать претензии на лекарственный препарат:
ООО «ЭббВи»
125047, г. Москва, ул. Лесная, д.7, БЦ «Белые Сады», здание «А»
При осуществлении упаковки препарата ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» указывают:
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»,
450077, Республика Башкортостан, г. Уфа,
ул. Худайбердина, д. 28,
www.pharmstd.ru
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Синагис (50 мг)
МНН: Паливизумаб
Производитель: Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Palivizumab
Номер регистрации в РК:
№ РК-БП-5№016119
Информация о регистрации в РК:
24.06.2015 — 24.06.2020
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
258 000 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Синагис
Международное непатентованное название
Паливизумаб
Лекарственная форма
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций по 50 мг или 100 мг во флаконе в комплекте с растворителем по 1 мл в ампуле
Состав
Один флакон содержит
активное вещество — паливизумаб 50 мг или 100 мг,
вспомогательные вещества: глицин, гистидин, маннит.
Одна ампула с растворителем содержит 1 мл воды для инъекций.
Описание
Порошок лиофилизированный – однородная лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета в виде непрессованной сухой таблетки, без посторонних примесей.
Приготовленный раствор – прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, может наблюдаться небольшое количество видимых частиц.
Растворитель (вода для инъекций) – бесцветная прозрачная жидкость без видимых частиц.
Фармакотерапевтическая группа
Иммуноглобулины специфические. Паливизумаб.
Код АТХ J06B B16
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Паливизумаб имеет фармакокинетический профиль, подобный антителу IgG1 человека относительно объема распределения (в среднем 57 мл/кг) и периода полувыведения (в среднем 18 дней). В исследованиях по профилактике респираторно-синцитиальной инфекции у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией средний период полувыведения паливизумаба составлял 20 дней, а ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю 30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 40 мкг/мл после первой инъекции, 60 мкг/мл после второй инъекции и приблизительно 70 мкг/мл после третьей и четвертой инъекций. В исследованиях при врожденных пороках сердца ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю 30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 55 мкг/мл после первой инъекции и около 90 мкг/мл после четвертой инъекции.
Среди 139 детей с врожденными пороками сердца, применявших паливизумаб в течение клинического исследования, которые находились на искусственном (экстракорпоральном) кровообращении и для которых были доступны парные образцы сыворотки крови, средняя концентрация паливизумаба была около 100 мкг/мл до применения экстракорпорального кровообращения и снижалась приблизительно до 40 мкг/мл после него.
Фармакодинамика
Активное вещество Синагиса — паливизумаб представляет собой гуманизированые IgG1k моноклональные антитела к антигенной детерминанте (эпитопу) в антигенном локусе А гибридного белка респираторно-синцитиального вируса (РСВ), состоит из аминокислотных последовательностей человека (95%) и мыши (5%) и обладает мощной нейтрализующей и гибридно-ингибирующей активностью против подтипов А и В РСВ.
Синагис (паливизумаб) при концентрации 30 мкг/мл в сыворотке крови приводит к снижению легочной репликации РСВ на 99 %.
Иммуногенность
В исследовании IMpact-RSV частота появления антител к паливизумабу после четвертой инъекции была 1,1 % в группе плацебо и 0,7 % в группе паливизумаба. Среди детей, получавших Синагис в течение второго сезона, у 1 из 56 пациентов была отмечена транзиторная реактивность с низким титром, не сопровождавшаяся побочными реакциями или изменениями концентраций паливизумаба в сыворотке крови. В CHD-исследовании иммуногенность не оценивали.
В исследовании длительной дозы у 1 ребенка после второго введения Синагиса наблюдали появление антител к паливизумабу, титр которых снизился до неопределяемого уровня после пятой и седьмой дозы.
Исследование IМpact—RSV
Это исследование проводилось в 139 центрах в США, Канаде и Великобритании с участием детей в возрасте 24 месяца и меньше с бронхолегочной дисплазией (БЛД), а также недоношенных детей (35 недель гестации или меньше), которые
на момент включения в исследование имели возраст 6 месяцев или меньше. Пациенты с некоррегированными заболеваниями сердца не включались в исследование. В этом исследовании рандомизировали 500 пациентов для получения 5 ежемесячных инъекций плацебо и 1002 пациентов для получения 5 ежемесячных инъекций паливизумаба. Пациенты были включены в исследование, за ними велось наблюдение в течение 150 дней для определения безопасности и эффективности препарата. 99% пациентов завершили исследование, 93% получили все 5 инъекций. За основную конечную точку принимали частоту госпитализаций, связанных с РСВ-заболеваниями.
По поводу РСВ-заболеваний, были госпитализированы 53 из 500 (10,6%) пациентов группы плацебо и 48 из 1002 (4.8%) пациентов группы паливизумаба, уменьшение частоты госпитализации составило 55% (р <0,001). Уменьшение частоты госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями, наблюдалось как у пациентов с БЛД (34/266 [12,8%] в группе плацебо по сравнению с 39/496 [7,9%] в группе паливизумаба, так и у недоношенных детей без БЛД 19/234 [8,1%] в группе плацебо по сравнению с 9 / 506 [1,8%] в группе паливизумабу). Уменьшение частоты госпитализации, связанной с РСВ-инфекциями, наблюдалось в течение всего РСВ-сезона.
Среди вторичных конечных точек была частота госпитализации в отделение интенсивной терапии при госпитализации по поводу РСВ-инфекции; она была ниже у пациентов, получавших паливизумаб (1,3%), чем у получавших плацебо (3,0%), однако разницы в средней продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии между двумя группами пациентов, нуждавшихся в интенсивной терапии, не наблюдалось. В целом, данные не дают оснований считать, что РСВ-заболевания были менее тяжелыми у пациентов, получавших паливизумаб и нуждались в госпитализации, связанной с РСВ-инфекциями, чем у тех, кто принимал плацебо и нуждался в госпитализации, связанной с РСВ- инфекциями. Паливизумаб не влиял на частоту госпитализаций, не связанных с РСВ-заболеваниями, и на частоту возникновения среднего отита.
Исследования у пациентов с врожденными пороками сердца
Это исследование проводилось в 76 центрах в США, Канаде, Франции, Германии, Польши, Швеции и Великобритании с участием детей 24 месяца или меньше с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца. В этом исследовании 648 пациентов рандомизировали для получения 5 ежемесячных инъекций плацебо и 639 пациентов для получения 5 ежемесячных инъекций паливизумаба в дозе 15 мг / кг.
Это исследование проводилось в течение четырех последовательных сезонов РСВ. Пациенты были разделены в соответствии с типом сердечной патологии (пороки с цианозом и все остальные), за ними велось наблюдение в течение 150 дней для исследования безопасности и эффективности препарата. 96% пациентов завершили исследование, 92% получили все 5 инъекций. Первичной конечной точной была частота госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями.
По поводу РСВ-заболеваний, были госпитализированы 63 из 648 (9,7%) пациентов группы плацебо и 34 из 639 (5,3%) пациентов группы паливизумаба,
уменьшение частоты госпитализации составило 45% (р = 0,003). Уменьшение частоты госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями, не зависело от времени, географического региона, разделения в зависимости от патологии сердца (пороки с цианозом по сравнению с другими), пола, возраста, веса, этнической принадлежности детей и наличия РСВ-нейтрализующих антител в сыворотке крови на момент начала исследования. Вторичные конечные точки свидетельствовали о значительном уменьшении в группе паливизумаба по сравнению с группой плацебо таких показателей, как общее число дней госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями (уменьшение на 56%, р = 0,003), и количества дней, когда пациенты нуждались в дополнительном обеспечении кислородом (уменьшение на 73%, р = 0,014).
Постмаркетинговые исследования у пациентов с врожденными пороками сердца
Постмаркетинговое ретроспективное обсервационное неинтервенцинное когортное исследование было проведено в 32 центрах из 10 европейских стран (Австрия, Бельгия, Франция, Германия, Италия, Норвегия, Польша, Словения, Испания, Великобритания) у детей с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца. Дети с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца в возрасте 24 месяца и менее на момент назначения первой дозы Синагиса (N = 1009) сравнивались по показателю частоты первичных серьезных нежелательных явлений в течение 8-месячного периода наблюдения с ретроспективной группой детей с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца и не получавшими Синагис в течение первых 24 месяцев жизни (N = 1009). Дети в двух группах были сходными по возрасту, типу сердечной патологии и типом коррегирующих операций на сердце. Первичными серьезными нежелательными явлениями считались инфекции, аритмия и смерть.
Первичные серьезные нежелательные явления, связанные с инфекциями, регистрировались со статистически достоверно меньшей частотой у детей, которым проводили профилактику (27,8% [281/1009]), по сравнению с детьми, которым профилактики не проводили (32,6% [329 / 1009]) (Р = 0,023). Частота возникновения аритмии, как первичного серьезного нежелательного явления, составляла 4,1% (41/1009) у детей, которым провели профилактику, и 3,9% (39/1009) у детей, которым не проводили профилактику (Р> 0,100) Частота смертельных случаев, как первичного серьезного нежелательного явления, была численно ниже у детей, которым провели профилактику (0,9% [9 / 1009]), по сравнению с детьми, которым она не проводилась (1,0% [10/1009])
Результаты исследования свидетельствуют, что у детей с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца, , получавших профилактику Синагисом, не обнаружено повышенного риска возникновения серьезных инфекций, серьезных аритмий или смертельных случаев по сравнению с детьми, которым ее не проводили.
Исследования длительного применения препарата
В открытом проспективном исследовании безопасности и фармакокинетических особенностей препарата исследовали безопасность, переносимость и фармакокинетические особенности паливизумаба при его назначении в течение 7 месяцев в Саудовской Аравии, регионе с субтропическим климатом, где сезон РСВ часто длится дольше, чем в странах с умеренным климатом. В исследование были включены восемнадцать недоношенных детей (менее 34 недель гестации), в возрасте от нескольких дней до 29 недель, с хроническими заболеваниями легких или без них, которые относятся к группе высокого риска возникновения РСВ-инфекций и никогда не принимали паливизумаб. Паливизумаб вводили в дозе 15 мг / кг раз в месяц, в течение периода до 7 месяцев в сезон РСВ.
В ходе исследования был достигнут уровень паливизумаба, который как было показано ранее, коррелировал с защитным. Не наблюдалось значительных повышений титра антител против паливизумаба. Результаты этого исследования дают основания полагать, что применение 7 доз препарата является безопасным, не является иммуногенным и не связано с повышенным риском возникновения побочных реакций.
Микробиология
Противовирусная активность
Противовирусная активность паливизумаба оценивалась методом микронейтрализации, в котором повышенные концентрации антител были инкубированы с РСВ перед добавлением эпителиальных клеток человека HEp-2. После инкубации на протяжении 4-5 дней РСВ-антиген измерялся методом иммуносорбентного ферментного анализа (ELISA). Титр нейтрализации (50 % эффективной концентрации [ЕС50]) выражается концентрацией антитела, необходимой для нейтрализации РСВ-антигена на 50 % в сравнении с нелечеными клетками, инфицированными вирусом. Паливизумаб демонстрирует среднее значение ЕС50 0,65 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,75 [0,53] мкг/мл; n = 69, диапазон 0,07-2,89 мкг/мл) и 0,28 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,35 [0,23] мкг/мл; n = 35, диапазон 0,03-0,88 мкг/мл) относительно клинических РСВ А и РСВ B изолятов соответственно. Большинство исследуемых клинических РСВ изолятов (n = 96) были отобраны от пациентов из США, незначительное количество — из Японии (n = 1), Австралии (n = 5) та Израиля (n = 2). Указанные изоляты кодируют более распространенную РСВ F последовательность, выявленную во всем мире.
Резистентность
Паливизумаб связывает высококонсервативную область на внеклеточном домене зрелого РСВ F белка, которая называется антигенной детерминантой ІІ или антигенной детерминантой А и включает аминокислотные остатки от 262 до 275. Все РСВ-мутанты, которые проявляют резистентность к паливизумабу, показали, что имеет место замена аминокислот на этом участке F белка. Отсутствует информация относительно полиморфных или неполиморфных вариаций последовательностей за пределами антигенной детерминанты А РСВ F белка, которые являются РСВ-резистентными к нейтрализации паливизумабом. По крайней мере, одно из замещений, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу, N262D, K272E/Q или S275F/L было идентифицировано в 8 из 126 клинических РСВ-изолятов от пациентов, у которых иммунопрофилактика оказалась неэффективной. Таким образом, общая частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 6,3%. Обзор полученных клинических данных не выявил связи между последовательностью изменений в антигенной детерминанте А и степенью тяжести РСВ-заболевания у детей, которые получали иммунопрофилактику паливизумабом и у которых развилось РСВ-заболевание нижних отделов дыхательных путей. Анализ 254 клинических изолятов, отобранных от пациентов, которым ранее не проводилась иммунопрофилактика паливизумабом, выявил замещения, ассоциированные с резистентностью к паливизумабу в двух изолятах (один с N262D и один с S275F), таким образом, частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 0,79%.
Показания к применению
-
профилактика осложнений в виде серьезных заболеваний нижних дыхательных путей, вызванных респираторно-синцитиальной инфекцией (РСИ) в период эпидемиологического сезона РСИ у детей с высоким риском развития РСВ — заболевания:
— у недоношенных детей (рожденных на 35 неделе беременности или раньше) и до 6 месячного возраста;
— у детей младше 2-х лет с бронхолегочной дисплазией;
— у детей младше 2-х лет с врожденными пороками сердца с нарушением гемодинамики
Способ применения и дозы
Рекомендованная доза Синагиса составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в месяц в течение эпидемиологического подъема респираторно- синцитиальной инфекции (РСИ) в популяции. Первую дозу следует вводить до начала эпидсезона по РСИ, а последующие – ежемесячно в течение всего сезона.
В регионах с умеренным климатом РСИ-сезон обычно длится с осенних до весенних месяцев (но были сообщения о случаях РСИ летом). Для снижения риска реинфекции рекомендуется детям инфицированным РСВ, применяющим препараты паливизумаба, продолжать получать ежемесячные дозы препарата в течение РСИ-сезона.
Способ введения
Синагис вводится внутримышечно, преимущественно в переднебоковую часть бедра. Обычно препарат не вводят в ягодичную мышцу из-за риска травмирования седалищного нерва. Инъекцию выполняют с использованием стандартной асептической техники.
Месячная доза = вес пациента (кг) х 15 мг/кг ÷100 мг/мл паливизумаба. Если объем инъекции превышает 1 мл, препарат вводят отдельными дозами.
Эффективность Синагиса в дозе менее 15 мг/кг массы тела или при режиме дозирования реже, чем 1 раз в месяц в течение РСВ сезона не установлена.
Приготовление раствора
Обратите внимание: после разведения в соответствии с ниже приведенными инструкциями, флаконы по 50 мл и по 100 мл содержат избыток для обеспечения полноты набора 50 мг или 100 мг соответственно.
МЕДЛЕННО добавить растворитель (стерильная вода для инъекций), который имеется в упаковке, в количестве 0,6 мл к флакону с маркировкой Синагис 50 мг или 1,0 мл к флакону с маркировкой Синагис 100 мг. Для предотвращения образования пены добавлять растворитель следует вдоль внутренней стенки флакона и осторожно в течение 30 сек поворачивать флакон до полного растворения порошка. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ ФЛАКОН! Флакон с приготовленным раствором оставить при комнатной температуре минимум на 20 мин для того, чтобы раствор стал прозрачным. Раствор Синагиса не содержит консервантов и его необходимо использовать в течение 6 ч после приготовления. Флаконы для одноразового использования. Неиспользованные остатки дальнейшему применению не подлежат.
После растворения препарата в рекомендуемом объеме растворителя конечная концентрация составляет 100 мг/мл, что одинаково для обеих дозировок (Синагис 50 мг, Синагис 100 мг).
Побочные действия
Побочные реакции, которые имели хотя бы возможную связь с паливизумабом, и о которых сообщалось в течение клинических исследований у недоношенных детей, детей с бронхолегочной дисплазией, а также у детей с врождёнными пороками сердца, классифицированы по системам и органам и по частоте возникновения (≥ 1/10 – очень часто; от ≥1/100 до ˂1/10 – часто; от ≥ 1/1000 до ˂1/100 – нечасто; от ≥1/10000 до ˂1/1000 – редко).
Побочные реакции, о которых сообщалось в течение исследований по профилактике РСВ у детей, были аналогичными в группе плацебо и в группе паливизумаба. Большинство реакций были транзиторными от легкой до средней степени тяжести.
В исследовании по профилактике РСВ у недоношенных младенцев и детей с бронхолегочной дисплазией (IMpact-RSV) не наблюдалось клинически значимой разницы в побочных реакциях по системам и органам или в подгруппах детей, распределенных по половому признаку, возрасту, гестационному возрасту, стране, расовой/ этнической принадлежности или квартильной концентрации паливизумаба в сыворотке крови. Не наблюдалось значительной разницы в профиле безопасности между детьми без активной РСВ инфекции и теми, которые были госпитализированы с РСВ-заболеванием. Случаи полного прекращения введения паливизумаба, связанные с возникновением побочных реакций, были редкими (0,2 %). Смертность была аналогичной в группе плацебо и в группе паливизумаба и не имела причинной связи с препаратом.
В исследовании по профилактике РСВ у детей с врождёнными пороками сердца (CHD study) не наблюдалось клинически значимой разницы в побочных реакциях по системам органов или в подгруппах детей, распределенных по типам пороков сердца (цианотические в сравнении с нецианотическими). Частота серьезных побочных реакций была значительно ниже в группе паливизумаба по сравнению с группой плацебо. Сообщения о серьёзных побочных реакциях, связанных с применением паливизумаба, отсутствовали. Частота плановых, преждевременных и неотложных кардиохирургических вмешательств была сопоставима между группами. В группе паливизумаба было зафиксировано 2 летальных случая, ассоциированных с РСВ инфекцией и 4 случая в группе плацебо, не связанных с использованием препарата.
Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований по профилактике РСВ у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией или врождёнными пороками сердца (IMpact-RSV и CHD study):
|
Органы и системы организма |
Частота |
Побочные реакции |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
очень часто |
сыпь |
|
Общие расстройства и реакции в месте введения |
очень часто |
пирексия |
|
часто |
реакции в месте введения |
Исследование длительного применения
В этом исследовании не сообщалось о побочных реакциях, связанных с паливизумабом, и не было зафиксировано случаев смерти.
Иммуногенность
В исследовании у детей с бронхолегочной дисплазией частота появления антител к паливизумабу после четвертой инъекции была 1,1 % в группе плацебо и 0,7 % – в группе паливизумаба. Среди детей, получавших паливизумаб в течение второго сезона, у 1 из 56 пациентов была отмечена транзиторная реактивность с низким титром, не сопровождавшаяся побочными реакциями или изменениями концентраций паливизумаба в сыворотке крови. В исследовании у детей с врожденными пороками сердца иммуногенность не оценивали.
Антитела к паливизумабу определялись в четырех дополнительных исследованиях у 4337 детей, пролеченных данным препаратом (рождённых с гестационным возрастом 35 недель или меньше и в возрасте 6 месяцев или меньше, или в возрасте < 24 месяцев с бронхолегочной дисплазией или с врожденными пороками сердца с нарушением гемодинамики), и наблюдались у 0 — 1,5% детей на разных этапах исследования. Связь между наличием антител и побочными реакциями отсутствовала. Таким образом, иммунологические ответы на препарат не имели клинического значения.
В исследовании по длительному применению у 1 ребенка после второго введения паливизумаба наблюдали появление антител к паливизумабу, титр которых снизился до неопределяемого уровня после пятой и седьмой доз.
Постмаркетинговый опыт
При применении паливизумаба сообщалось о следующих побочных реакциях: анафилаксия, анафилактический шок (в некоторых случаях со смертельным исходом), тромбоцитопения, конвульсии, крапивница, апноэ. Поскольку об этих реакциях сообщали добровольно, размер популяции был неизвестным, не всегда возможно достоверно определить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с применением паливизумаба (см. также раздел «Особенности применения»).
Опыт применения паливизумаба у 20 000 детей (1250 детей получили 6 инъекций, 173 ребенка получили 7 инъекций и 27 детей – 8 и 9 инъекций) показал, что побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов после 6-ой или большей дозы, были одинаковы по характеру и частоте, как и после первых 5-ти доз.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к активной субстанции или какому-либо вспомогательному веществу, или к другим гуманизированным моноклональным антителам
Лекарственные взаимодействия
Исследования взаимодействия с лекарственными средствами не проводились и до настоящего времени такие взаимодействия не описаны. В исследовании IMpact-RSV количество детей в группе плацебо и группе паливизумаба, которые получали плановые профилактические прививки, вакцинацию против гриппа, бронходилятаторы или кортикостероиды, было одинаковым и у них не наблюдалось увеличение количества побочных реакций.
Поскольку моноклональные антитела являются специфичными к РСВ, влияния паливизумаба на поствакцинальный иммунитет не ожидается, в том числе после применения живых вирусных вакцин.
Взаимодействие и влияние на результаты лабораторных тестов
Паливизумаб может взаимодействовать с иммуннологическими диагностическими РСВ-тестами , например, тестами, которые основываются на количественном определении антигена. Дополнительно паливизумаб угнетает репликацию вируса в культуре клеток, поэтому может также влиять на пробы с использованием вирусной культуры. Паливизумаб не влияет на тесты, которые основываются на полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой. Взаимодействие с лабораторными тест-системами может привести к ложно-негативным результатам диагностики РСВ. Таким образом, при принятии клинических решений результаты диагностических тестов следует рассматривать с учетом клинических данных.
Особые указания
Безопасность и эффективность применения паливизумаба установлена для детей с бронхолегочной дисплазией до 2-х летнего возраста, недоношенных детей (гестационный возраст 35 недель или меньше) до 6 месяцев, детей с врожденными пороками сердца с нарушением гемодинамики до 2-х летнего возраста
Реакции гиперчувствительности
После введения Синагиса отмечали аллергические реакции, в т.ч. очень редкие случаи развития анафилаксии и анафилактического шока, в некоторых случаях со смертельным исходом (см. «Побочные реакции» / «Постмаркетинговий опыт»). Необходимые медикаменты для экстренного лечения этих реакций должны быть наготове для немедленного применения. При развитии серьезной реакции гиперчувствительности включая анафилаксию и анафилактический шок, терапию Синагисом следует прекратить. При развитии менее выраженных проявлений реакций гиперчувствительности следует быть осторожными при последующем применении Синагиса.
Общие предостережения
Как и при проведении любой внутримышечной инъекции, Синагис следует вводить с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или каким-либо нарушением свертываемости крови.
Паливизумаб во флаконе для одноразового использования и не содержит консервантов. Инъекцию следует выполнить в течение 6 часов после разведения препарата.
Острая инфекция средней или тяжелой степени тяжести или лихорадка могут требовать отсрочки введения Синагиса, если только, по мнению врача, отсрочка введения Синагиса не повлечет за собой большего риска. Слабая лихорадка, такая как при инфекции верхних дыхательных путей легкой степени тяжести, обычно не является причиной для откладывания введения Синагиса.
Беременность
Паливизумаб не предназначен для применения у взрослых, потому соответствующих исследований не проводилось. Не известно может ли паливизумаб нанести вред плоду при применении его у беременных.
Передозировка
В клинических исследованиях применение паливизумаба у детей в дозе выше, чем 15 мг/кг не приводило к появлению каких-либо медицинских последствий. Эти дозы составили 20,25 мг/кг, 21,1 мг/кг и 22,27 мг/кг (у троих детей соответственно).
В постмаркетинговом опыте сообщалось о передозировке до 85 мг/кг, и в некоторых случаях побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, не отличались от тех, что наблюдались после применения паливизумаба в дозе 15 мг/кг.
В случае передозировки рекомендовано наблюдение за пациентом на предмет выявления каких-либо признаков или симптомов побочных реакций, и при их появлении немедленное проведение симптоматической терапии.
Форма выпуска и упаковка
По одному стеклянному флакону, укупоренному пробкой резиновой, обжатой колпачком алюминиевым с пластмассовой крышечкой с лиофилизированным порошком и по одной ампуле (1 мл) из гидролитического стекла с растворителем упаковывают в картонную коробку вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany (Birkendorfer Straβe 65, D-88397 Biberach an der Riss, Germany).
Упаковано: Эббви С.р.л., Италия; AbbVie S.r.l., Italy (S.R. 148 Pontina Km 52, SNC-Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) — 04011 Aprilia (LT), Italy).
Владелец регистрационного удостоверения
Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцария/
AbbVie Biopharmaceuticals GmbH, Switzerland
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
Представительство компании AbbVie Biopharmaceuticals GmbH в Республике Казахстан: г. Алматы, 050044, ул. Сатпаева 30A/1, ЖК «Тенгиз Тауэрс», 97 офис, тел. +7 727 222 14 18, факс. +7 727 398 94 88, эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com.
| 691828961477976428_ru.doc | 96.5 кб |
| 246820041477977692_kz.doc | 145 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Синагис (Паливизумаб) — гуманизирование IgG1k моноклональные антитела к антигенной детерминанте (эпитопу) в А антигенном локусе гибридного белка респираторно-синцитиального вируса (РСВ). Паливизумаб состоит из аминокислотных последовательностей человека (95 %) и мыши (5 %), имеет сильную нейтрализующую и гибридно-ингибирующую активность против РСВ подтипов А и В.
Паливизумаб при концентрации 30 мкг/мл в сыворотке крови приводит к снижению репликации РСВ лёгочной ткани на 99 %.
Микробиология.
Противовирусная активность (исследования in vitro).
Противовирусная активность паливизумаба оценивалась методом микронейтрализации, в котором возрастающие концентрации антител были инкубированы с РСВ перед добавлением эпителиальных клеток человека НЕр-2. После инкубации в течение 4-5 суток РСВ-антиген измерялся методом иммуносорбентного ферментного анализа (ELISA). Титр нейтрализации (50% эффективной концентрации [ЕС50]) выражается концентрацией антител, необходимой для снижения частоты выявления РСВ-антигена на 50 %, в сравнении с нелечеными инфицированными клетками. Паливизумаб демонстрирует среднее значение ЕС50 0,65 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,75 [0,53] мкг/мл; n = 69, диапазон 0,07-2,89 мкг/мл) и 0,28 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,35 [0,23] мкг/мл; n = 35, диапазон 0,03-0,88 мкг/мл) против клинических РСВ А и РСВ В изолятов соответственно. Большинство исследованных клинических изолятов (n = 96) были отобраны у пациентов из США, остальные из Японии (n = 1), Австралии (n = 5) и Израиля (n = 2). Указанные изоляты кодируют наиболее распространенную РСВ F последовательность среди полиморфизмов, выявленных во всем мире.
Резистентность.
Паливизумаб связывается с высококонсервативным участком на внеклеточном домене зрелого РСВ F белка, который называется антигенной детерминантой II или А, и включает аминокислотные остатки от 262 до 275. У всех РСВ-мутантов, резистентных к паливизумабу, имела место замена аминокислот на этом участке F белка. Отсутствует информация о полиморфных или неполиморфных вариациях последовательностей за пределами антигенной детерминанты А РСВ F белка, которые бы относились к РСВ, резистентному к нейтрализации паливизумабом. Как минимум, одно из замещений, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу, N262D, K272E/Q или S275F/L было идентифицировано в 8 из 126 клинических РСВ-изолятов у пациентов, у которых иммунопрофилактика оказалась неэффективной. Таким образом, общая частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 6,3 %. Обзор полученных клинических данных не выявил связи между последовательностью изменений в антигенной детерминанте А и степенью тяжести РСВ-инфекции у детей, которые получали иммунопрофилактику паливизумабом и у которых развилась РСВ-инфекция нижних отделов дыхательных путей. Анализ 254 клинических изолятов, отобранных у пациентов, которым ранее не проводилась иммунопрофилактика паливизумабом, выявил замещения, ассоциированные с резистентностью к паливизумабу в двух изолятах (один с N262D и один с S275F), таким образом, частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 0,79 %.
Иммуногенность
В исследовании у детей с бронхолегочной дисплазией (IMpact-RSV) частота появления антител к паливизумабу после четвертой инъекции была 1,1 % в группе плацебо и 0,7 % — в группе паливизумаба. Среди детей, получавших паливизумаб в течение второго сезона, у 1 из 56 пациентов была отмечена транзиторная реактивность с низким титром, не сопровождавшаяся побочными реакциями или изменениями концентраций паливизумаба в сыворотке крови. В исследовании у детей с врожденными пороками сердца (CHD) иммуногенность не оценивали.
Наличие антител к паливизумабу оценивались в четырех дополнительных исследованиях у 4337 детей, получавших данный препарат (рожденных с гестационным сроком ≤ 35 недель и в возрасте ≤ 6 месяцев, или в возрасте < 24 месяца с бронхолегочной дисплазией или с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца). Антитела к паливизумабу наблюдались у 0-1,5 % детей на разных этапах исследования. Связь между наличием антител и побочными реакциями отсутствовала. Таким образом, иммунологический ответ на препарат не имел клинического значения.
Фармакокинетика
Паливизумаб в форме выпуска раствора для инъекций
В клиническом перекрёстном исследовании с участием 153-х детей в возрасте меньше или равном 6 месяцам и недоношенностью в анамнезе (менее или равной 35 неделям гестационного возраста) были сопоставлены фармакокинетика и безопасность раствора для инъекций и лиофилизированной формы паливизумаба, путём внутримышечного поочерёдного введения обеих форм в дозе 15 мг/кг. Результаты этого исследования показали, что остаточные концентрации паливизумаба в плазме крови после применения раствора для инъекций были одинаковыми, по сравнению с использованием лиофилизированной формы выпуска, была продемонстрирована биоэквивалентность раствора для инъекций по отношению к лиофилизированной форме выпуска. Общая частота и типы побочных реакций, частота отмены из-за побочных реакций, летальность в данном исследовании были сопоставимы с результатами исследований с использованием лиофилизированной формы паливизумаба.
Паливизумаб в форме выпуска лиофилизированного порошка
В исследованиях на здоровых взрослых волонтёрах паливизумаб обнаружил фармакокинетический профиль, подобный антителам IgG] человека, относительно объёма распределения (в среднем 57 мл/кг) и периода полувыведения (в среднем 18 дней). В исследованиях по профилактике РСВ-инфекции у недоношенных детей и детей с бронхолёгочной дисплазией средний период полувыведения паливизумаба составлял 20 дней, а ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю 30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 40 мкг/мл после первой инъекции, 60 мкг/мл после второй инъекции и приблизительно 70 мкг/мл после третьей и четвертой инъекций.
Показания к медицинскому применению
Для профилактики серьёзного заболевания нижних дыхательных путей, вызванного респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), у детей с высоким риском развития РСВ-заболевания:
дети, рождённые на 35 неделе беременности или раньше, возраст которых к началу сезона РСВ инфекции 6 месяцев или меньше;
дети в возрасте до 2-х лет, которым была необходима терапия бронхолёгочной дисплазии в течение последних 6 месяцев;
дети в возрасте до 2-х лет с гемодинамически значимыми врождёнными пороками сердца.
Режим дозирования, способ введения
Рекомендованная доза паливизумаба составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в месяц в течение периода, ожидаемого для распространения РСВ в популяции.
Объем однократного введения паливизумаба (в мл) рассчитывается, исходя из веса пациента в кг × 0,15.
Первую дозу следует вводить до предполагаемого сезона РСВ-инфекции, а последующие — ежемесячно в течение всего сезона.
Эффективность использования паливизумаба в дозе менее чем 15 мг/кг, при ежемесячном введении в течение всего сезона RSV, не была установлена.
Был получен клинический опыт, включая основные исследования III фазы, о применении 5 инъекций паливизумаба в течение 1 сезона. Данные о применении более 5 инъекций паливизумаба ограничены.
Для снижения риска реинфекции рекомендуется, чтобы дети, применяющие паливизумаб, и которые были инфицированы РСВ, продолжали получать ежемесячные дозы препарата в течение сезона РСВ.
Для детей, перенёсших шунтирование, рекомендуется использование раствора паливизумаба в дозе 15 мг/кг от массы тела, как только стабилизируется состояние для того чтобы обеспечить адекватный уровень паливизумаба в сыворотке крови после операции. Последующие дозы должны вводиться ежемесячно в течение сезона РСВ детям, которые остаются в зоне риска заболевания РСВ.
Не смешивать лиофилизированную и жидкую формы выпуска.
Не смешивать раствор для инъекций с другими лекарственными средствами.
Способ введения
Паливизумаб вводится только внутримышечно, преимущественно в переднебоковую часть бедра. Обычно препарат не вводят в ягодичную мышцу из-за риска травмирования седалищного нерва. Инъекцию выполняют с использованием стандартной асептической техники.
Инъекция в объёме более 1 мл должна быть разделена на дозы.
Синагис, раствор для внутримышечного введения, является готовой к использованию лекарственной формой.
Возможные побочные реакции при медицинском применении лекарственного препарата
Краткое описание профиля безопасности
Наиболее серьёзными побочными реакциями при применении паливизумаба являются анафилаксия и другие острые реакции гиперчувствительности. К общим побочным реакциям относят лихорадку, сыпь и реакции в месте введения инъекции.
Побочные реакции, про которые сообщалось в течение исследований профилактики РСВ у детей, были аналогичными в группе плацебо и в группе паливизумаба. Большинство реакций носили временный характер и были от лёгкой до умеренной степени тяжести.
Побочные реакции, наблюдаемые во время проведения клинических и лабораторных исследований, проведённых у недоношенных детей с бронхолёгочной дисплазией, и у детей с врождённым пороком сердца, классифицированы по органным системам и частоте возникновения (очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100; редко ≥ 1/10000 < 1/1000).
Исследование IMpact—RSV
В исследовании по профилактике РСВ-инфекции у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией (IMpact-RSV) не наблюдалось клинически значимой разницы в побочных реакциях по органам и системам, а также в подгруппах детей, распределенных по возрасту, гестационному сроку, полу, стране, расовой/ этнической принадлежности или квартильной концентрации паливизумаба в сыворотке крови. Профиль безопасности достоверно не отличался у детей без активной РСВ-инфекции и у тех, кто был госпитализирован по причине РСВ-инфекции. Случаи полного прекращения введения паливизумаба, обусловленные возникновением побочных реакций, были редкими (0,2 %). Уровень смертности был аналогичным в группе плацебо и в группе паливизумаба и не имел причинной связи с препаратом.
Исследование CHD
В исследовании по профилактике РСВ у детей с врожденными пороками сердца (CHD study) не наблюдалось клинически значимой разницы в побочных реакциях по органам и системам организма или подгруппах детей, распределенных по типам порока сердца (цианотический, в сравнении с ацианотическим). Частота серьезных побочных реакций была значительно ниже в группе паливизумаба в сравнении с группой плацебо. Сообщения о серьезных побочных реакциях, связанных с применением паливизумаба, отсутствовали. Частота плановых, преждевременных и неотложных кардиохирургических вмешательств была аналогичной между группами. В группе плацебо было зафиксировано 2 смертельных случая, ассоциированных с РСВ инфекцией, и 4 случая в группе плацебо, которые не имели связи с применением препарата.
В исследовании по длительному применению у 1 ребенка после второго введения паливизумаба наблюдали появление антител к паливизумабу, титр которых снизился до неопределяемого уровня после пятой и седьмой доз.
| Побочные реакции в клинических исследованиях* и постмаркетинговых сообщениях у педиатрических пациентов | ||
| MedDRA классификация по системам органов | Частота | Побочная реакция |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нечасто | Тромбоцитопения# |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Не известно | Анафилаксия, анафилактический шок (в некоторых случаях были отмечены летальные исходы)# |
| Нарушения со стороны нервной системы | Нечасто | Судороги# |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Апноэ# |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень частоНечасто | СыпьКрапивница# |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень частоЧасто | ГипертермияРеакции в месте введения |
*Для полного описания исследований
# Побочные явления, выявленные в постмаркетинговый период
Исследования жидкой формы выпуска
Было проведено 2 клинических исследования для прямого сравнения паливизумаба жидкой и лиофилизированный формы выпуска. В первом исследовании все 153 недоношенных младенца получали обе формы выпуска в различных последовательностях. Во втором исследовании 211 и 202 недоношенных младенцев или детей с хроническими заболеваниями лёгких получали жидкий или лиофилизированный паливизумаб, соответственно. В двух дополнительных исследованиях жидкий паливизумаб использовался в качестве активного контроля (3918 пациента) для оценки исследуемых моноклональных антител для профилактики тяжёлого РСВ у недоношенных младенцев или детей с бронхопульмональной дисплазией или гемодинамически значимыми врождёнными пороками сердца. Общий уровень и характер побочных реакций, прекращение использования препарата из-за побочных реакций и кол-во летальных исходов, которое наблюдалось во время проведения этих исследований, сопоставимы с результатами исследований лиофилизированной формы. В течение этих исследований не было зафиксировано летальных случаев и новых побочных реакций, связанных с паливизумабом.
Противопоказания для медицинского применения
Повышенная чувствительность к активной субстанции, какому-либо вспомогательному веществу или к другим гуманизированным моноклональным антителам.
Меры предосторожности при медицинском применении
После введения паливизумаба отмечали аллергические реакции, в т.ч. очень редкие случаи развития анафилаксии и анафилактического шока, в некоторых случаях со смертельным исходом (см. побочные реакции/ опыт постмаркетингового применения). Необходимые медикаменты для экстренного лечения этих реакций должны быть наготове для немедленного применения. При развитии серьёзной реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и анафилактический шок, терапию паливизумабом следует прекратить. При развитии менее выраженных проявлений реакций гиперчувствительности следует быть осторожными при последующем применении паливизумаба.
Как и при проведении какой-либо внутримышечной инъекции, паливизумаб следует вводить с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или каким-либо нарушением свёртываемости крови.
Эффективность паливизумаба при проведении второго курса лечения пациентам во время последующего РСВ сезона официально не была исследована в исследовании, проведённом именно с этой целью. Возможный риск повышения инфицирования РСВ в сезоне, следующем за сезоном, в котором пациенты лечились паливизумабом, достоверно не исключается полученными данными исследования.
Симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке
В случае передозировки рекомендуется контролировать наличие у пациента любых признаков или симптомов побочных реакций и немедленно начинать соответствующее симптоматическое лечение.
В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о передозировках вплоть до 85 мг/кг и в некоторых случаях побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, не отличались от тех, что наблюдались после применения паливизумаба в дозе 15 мг/кг.
В случае передозировки рекомендовано наблюдение за пациентом на предмет выявления каких- либо признаков и симптомов побочных реакций, а при их появлении — немедленное проведение симптоматической терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия
Исследований взаимодействия с лекарственными средствами не проводились.
В клиническом исследовании у, детей с . бронхолёгочной дисплазией (III фаза IMpact-RSV) количество детей в группе плацебо и группе паливизумаба, которые получали плановые профилактические прививки, вакцинацию против гриппа, бронходилятаторы или кортикостероиды, было одинаковым, и у них не наблюдалось увеличение количества побочных реакций.
Поскольку моноклональные антитела являются специфичными к РСВ, влияния паливизумаба на поствакцинальный иммунитет не ожидается.
Взаимодействие и влияние на результаты лабораторных тестов
Паливизумаб может помешать проведению иммунных РСВ диагностических тестов, так как некоторые анализы основаны на обнаружении антигена. Кроме того, паливизумаб ингибирует репликацию вируса в культуре клеток и, следовательно, также может влиять на вирусные культуры тестов. Паливизумаб не мешает проведению тестов основанных на использовании обратной полимеразной цепной реакции транскриптазы. Взаимодействие с компонентами тестов может привести к ложно-отрицательным результатам РСВ-диагностики. Таким образом, полученные результаты при принятии решений должны учитываться вместе с клиническими данными.
Особенности применения
Не смешивать раствор паливизумаба и лиофилизированную форму.
Не смешивать раствор для инъекций с другими лекарственными средствами.
Не встряхивать флакон.
Флакон на 0.5 мл содержит излишек раствора, чтоб на выходе получить 50 мг соответственно. Перед использованием удалите накладку колпачка флакона и очистите пробку с помощью 70% этанола или аналогичного раствора. Вставьте иглу во флакон и наберите в шприц соответствующий объем раствора.
Синагис, раствор для внутримышечного введения, не содержит консервантов. Раствор предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно после набора дозы в шприц.
Особенности медицинского применения лекарственного препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания
Не применимо.
Синагис, раствор для внутримышечного введения, не используется для лечения взрослых пациентов.
Данных по репродуктивной способности, беременности и лактации нет.
Сведения о возможности влияния лекарственного препарата на способность управления транспортными средствами и занятию другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции
Не применимо.