Синфлорикс инструкция по применению для детей

Синфлорикс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-001412

Торговое наименование препарата

Синфлорикс

Международное непатентованное наименование

Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций

Лекарственная форма

суспензия для внутримышечного введения

Состав

1 доза (0,5 мл) содержит:

Наименование компонентов	Количество
Действующие вещества
Полисахариды Streptococcus pneumoniae, конъюгированные с белками-носителями:
Полисахарид серотипа 1	1 мкг / PD
Полисахарид серотипа 4	3 мкг / PD
Полисахарид серотипа 5	1 мкг / PD
Полисахарид серотипа 6В	1 мкг / PD
Полисахарид серотипа 7F	1 мкг / PD
Полисахарид серотипа 9V	1 мкг / PD
Полисахарид серотипа 14	1 мкг / PD
Полисахарид серотипа 18С	3 мкг / ТТ
Полисахарид серотипа 19F	3 мкг / DT
Полисахарид серотипа 23F	1 мкг / PD
Белки-носители (общее количество):
PD: D-протеин Haemophilus influenzae	9-16 мкг*
ТТ: анатоксин столбнячный	5-10 мкг*
DT: анатоксин дифтерийный	3-6 мкг*
Вспомогательные вещества
Алюминия фосфат (в пересчете на алюминий)	0,5 мг
Натрия хлорид	~ 4,4 мг
Вода для инъекций	до 0,5 мл

*состав препарата основан на содержании полисахаридов, а индивидуальное содержание белка-носителя зависит от отношения «полисахарид / белок».

Описание

Суспензия белого цвета, разделяющаяся при отстаивании на два слоя: бесцветную надосадочную жидкость и белый осадок, полностью разбивающийся при встряхивании без хлопьев и конгломератов.

Фармакотерапевтическая группа

МИБП — вакцина

Код АТХ

J07

Фармакодинамика:

Характеристика препарата

Синфлорикс (Вакцина 10-валентная пневмококковая полисахаридная, конъюгированная с D-протеином нетипируемой Haemophilus influenzae, столбнячным и дифтерийным анатоксинами, адсорбированная) (далее — Синфлорикс) является конъюгированной вакциной, содержащей полисахариды Streptococcus pneumoniae 10 серотипов, конъюгированные с белками-носителями и адсорбированные на алюминия фосфате. Основной белок-носитель — D-протеин — является поверхностным белком нетипируемой Haemophilus influenzae. Другие белки-носители — столбнячный и дифтерийный анатоксины.

Иммунологические свойства

Эпидемиологические данные

Вакцина содержит антигены 10 серотипов Streptococcus pneumoniae (1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F), вызывающих наибольшее количество случаев инвазивной пневмококковой инфекции (50-96%) у детей младше 5 лет в мире.

Пневмония различной этиологии является основной причиной детской заболеваемости и смертности во всем мире. По оценкам, проведенным в проспективных исследованиях, 30-50% случаев бактериальной пневмонии вызваны Streptococcus pneumoniae.

В мировой практике не менее 60-70% клинических случаев острого среднего отита (ОСО) имеют бактериальную причину и чаще всего вызываются Streptococcus pneumoniae и нетипируемой Haemophilus influenzae.

Иммунологическая эффективность

В клинических исследованиях вакцина Синфлорикс вызывала иммунный ответ ко всем 10 серотипам, входящим в состав вакцины, однако величина ответа варьировала в зависимости от серотипа. Функциональный иммунный ответ против серотипов 1 и 5 был несколько ниже по сравнению с остальными серотипами. Влияние данного явления на клиническую эффективность вакцины для профилактики заболеваний, вызванных именно этими серотипами, неизвестно.

Также было продемонстрировано, что вакцина Синфлорикс индуцирует иммунный ответ против серотипа Streptococcus pneumoniae 19А, не входящего в состав вакцины. Через один месяц после ревакцинации наблюдалось увеличение в 6,1 раз среднегеометрических концентраций (СГК) антител к этому серотипу и среднегеометрических титров (СГТ), определяемых методом оценки опсонофагоцитирующей активности (ОФА).

В рамках клинических исследований подтверждена высокая иммуногенность вакцины Синфлорикс при применении двудозовой и трехдозовой схем первичной иммунизации у детей до 2-х лет и 2-5 лет жизни.

Иммунологическая память

Во время периода наблюдения в исследовании по оценке иммунологической эффективности первичной иммунизации 2 и 3 дозами вакцины персистенция антител сохранялась у детей в возрасте 36-46 месяцев, получивших 2 дозы вакцины в рамках первичной иммунизации с последующей ревакцинацией. При этом не менее 83,7% вакцинированных оставались серопозитивными к вакцинным серотипам и серотипу 19А. Среди детей, получивших 3 дозы вакцины в рамках первичной иммунизации с последующей ревакцинацией, не менее 96,5% вакцинированных оставались серопозитивными к вакцинным серотипам и 86,4% — к серотипу 19А.

При введении 1 дополнительной дозы вакцины Синфлорикс на четвертом году жизни детям, привитым 2 или 3 дозами вакцины с последующей ревакцинацией, наблюдалось одинаковое многократное увеличение СГК и СГТ антител ко всем вакцинным серотипам и серотипу 19А, что подтверждает наличие анамнестического иммунного ответа. При применении обеих схем вакцинации также наблюдалось наличие анамнестического иммунного ответа на протеин D.

Эффективность в профилактике инвазивных пневмококковых инфекций

Эффективность вакцины Синфлорикс для профилактики бактериологически подтвержденных случаев инвазивных пневмококковых инфекций (ИПИ), вызванных серотипами пневмококков, входящими в состав вакцины, подтверждена в клинических исследованиях. Эффективность вакцины у детей в возрасте < 7 месяцев для профилактики бактериологически подтвержденных случаев ИПИ составила 100% при вакцинации по схеме 3+1 и 91,8% при вакцинации по схеме 2+1.

Эффективность в профилактике пневмонии

Эффективность вакцины Синфлорикс в профилактике предположительно бактериальной внебольничной пневмонии (ВБП) была показана в когорте, получавшей первичную иммунизацию с введением не менее 3 доз вакцины (р ≤ 0,002). Предположительно бактериальная ВБП определялась как рентгенологически подтвержденный случай внебольничной пневмонии с альвеолярным уплотнением и/или плевральным выпотом или с неальвеолярной инфильтрацией при уровне С-реактивного белка ≥ 40 мг/л. Эффективность вакцины в отношении предположительно бактериальной ВБП через 2 недели после введения третьей дозы вакцины составила 22%.

Эффективность вакцины в отношении ВБП с альвеолярным уплотнением или плевральным выпотом составила 22,4% в период наблюдения 48 месяцев с момента начала исследования.

Эффективность вакцины Синфлорикс в профилактике бактериемической пневмококковой пневмонии или эмпиемы, вызванных вакцинными серотипами пневмококка, составила 100%.

Эффективность вакцины в снижении количества случаев пневмонии (установленных в соответствии с кодами МКБ-10 для пневмонии), диагностированной в стационаре, составила: 26,7% при вакцинации по схеме 3+1; 29,3% при вакцинации по схеме 2+1; 33,2% при вакцинации детей в возрасте 7-11 месяцев; 22,4% при вакцинации детей в возрасте 12-18 месяцев.

Эффективность в профилактике острого среднего отита (ОСО)

Введение вакцины Синфлорикс индуцирует иммунный ответ не только к серотипам Streptococcus pneumoniae, входящим в состав вакцины и родственным им, но и к D-протеину, поверхностному антигену нетипируемой Haemophilus influenzae, одному из возбудителей ОСО, который входит в состав вакцины Синфлорикс как белок-носитель. Эффективность вакцины Синфлорикс в профилактике ОСО подтверждена двумя клиническими исследованиями.

В первом клиническом исследовании с применением кандидатной вакцины, содержащей 10 серотипов Streptococcus pneumoniae, входящих в состав вакцины Синфлорикс, и один дополнительный серотип, эффективность вакцины для профилактики ОСО составила: 33,6%- в отношении клинически подтвержденного ОСО любой этиологии; 51,5%- в отношении ОСО, вызванного любым серотипом пневмококка; 67,9% — в отношении ОСО, вызванного серотипами Streptococcus pneumoniae, антигены которых входят в состав вакцины Синфлорикс; 65,5% — в отношении ОСО, вызванного серотипами Streptococcus pneumoniae, родственными серотипам, входящим в состав вакцины Синфлорикс; 35,3% — в отношении ОСО, вызванного нетипируемой Haemophilus influenzae; 35,6% — в отношении ОСО, вызванного Haemophilus influenzae (включая нетипируемую Haemophilus influenzae).

Во втором исследовании с применением вакцины Синфлорикс эффективность вакцины в профилактике ОСО составила: 16,1% — в отношении клинически подтвержденного ОСО любой этиологии; 56,1% — в отношении ОСО, вызванного любым серотипом пневмококка; 67,1% — в отношении ОСО, вызванного серотипами Streptococcus pneumoniae, антигены которых входят в состав вакцины Синфлорикс; 1% — в отношении ОСО, вызванного Haemophilus influenzae (включая нетипируемую Haemophilus influenzae); 1% — в отношении ОСО, вызванного только нетипируемой Haemophilus influenzae.

Отмечено отсутствие увеличения количества случаев острого отита среднего уха, вызванных невакцинными серотипами и/или серотипами, не родственными серотипам, входящим в состав вакцины, или другими бактериальными патогенами.

После завершения вакцинации кандидатной вакциной, содержащей 10 серотипов Streptococcus pneumoniae, входящих в состав вакцины Синфлорикс, и один дополнительный серотип, частота рецидивирующего ОСО (≥ 3 обострений через 6 месяцев или ≥4 обострений через 12 месяцев) снижалась на 56%, а количество эпизодов катетеризации слуховой трубы — на 60,3%.

Влияние на назначение антимикробной терапии

В общей когорте вакцинированных детей при вакцинации препаратом Синфлорикс наблюдалось снижение количества назначений амоксициллина амбулаторно (наиболее часто назначаемый антибиотик при ОСО) на 7,9% при вакцинации по схеме 3+1 и на 7,5% при вакцинации по схеме 2+1. В группах пациентов, получавших вакцину Синфлорикс, наблюдалась тенденция к снижению всех амбулаторных назначений антимикробной терапии и назначений препаратов антимикробной терапии, наиболее часто применяемых при отите среднего уха и респираторных инфекциях.

Влияние на носительство в носоглотке

Влияние вакцины Синфлорикс на носительство патогенных микроорганизмов в носоглотке было изучено в двух клинических исследованиях.

В данных исследованиях при применении вакцины Синфлорикс уменьшилось носительство микроорганизмов, входящих в состав вакцины, с явным увеличением носительства типов микроорганизмов, не входящих в состав вакцины (за исключением таковых, обладающих перекрестной реактивностью), наблюдаемым после ревакцинации. При рассмотрении результатов исследований в совокупности была выявлена тенденция к уменьшению общего носительства пневмококков. В обоих исследованиях наблюдалась значимая тенденция к уменьшению носительства отдельно взятых серотипов 6В и 19F. В одном из исследований также наблюдалось значимое уменьшение носительства отдельно взятых серотипов 14, 23F и, при применении 3-дозовой схемы первичной вакцинации, серотипа 19А, обладающего перекрестной реактивностью.

В клиническом исследовании, проведенном с целью оценки частоты носительства патогенных микроорганизмов в носоглотке у ВИЧ-положительных детей грудного возраста (N = 83) и ВИЧ-отрицательных детей грудного возраста, рожденных ВИЧ-положительной матерью (N = 101), наличие ВИЧ-инфекции не влияло на эффект, оказываемый вакциной Синфлорикс в отношении носительства пневмококков, при сравнении с эффектом у ВИЧ-отрицательных детей, рожденных ВИЧ-отрицательной матерью (N = 100).

Эпидемиологическая эффективность по данным пострегистрационного наблюдения

Данные парного исследования случай-контроль, в котором использовали данные эпидемиологического надзора, накопленные в течение почти 3 лет с момента включения вакцины Синфлорикс в программу массовой иммунизации в Бразилии, показали значимое уменьшение количества случаев бактериологически или ПЦР подтвержденных ИПИ, а именно:

— ИПИ, вызванных любым вакцинным серотипом Streptococcus pneumoniae, на 83,8% (анализ основан на данных о случаях бактериологически или ПЦР подтвержденных ИПИ, вызванных серотипами 4, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F, 23F): инвазивной пневмонии или бактериемии на 81,3%, менингита на 87,7%;

— ИПИ, вызванных серотипом 6В Streptococcus pneumoniae, на 82,8%;

— ИПИ, вызванных серотипом 14 Streptococcus pneumoniae, на 87,7%;

— ИПИ, вызванных серотипом 19А Streptococcus pneumoniae, на 82,2%.

Сравнение данных о частоте встречаемости ИПИ у детей в возрасте ≤ 5 лет до и после начала массовой иммунизации (в течение первых 3 лет) против пневмококковых инфекций в Финляндии свидетельствует о значимом снижении заболеваемости ИПИ:

— относительный показатель заболеваемости для любой бактериологически подтвержденной ИПИ снизился на 80%: до массовой иммунизации 62,9 случаев на 100 000 человеко-лет; после массовой иммунизации 12,9 случаев на 100 000 человеко-лет;

— относительный показатель заболеваемости для бактериологически подтвержденных ИПИ, вызванных любым вакцинным серотипом (анализ основан на данных о случаях бактериологически или ПЦР подтвержденных ИПИ, вызванных серотипами 1, 4, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F, 23F Streptococcus pneumoniae), снизился на 92%: до массовой иммунизации 49,1 случаев на 100 000 человеко-лет; после массовой иммунизации 4,2 случая на 100 000 человеко-лет;

— относительный показатель заболеваемости для ИПИ, вызванных серотипом 19А Streptococcus pneumoniae, снизился на 62%: до массовой иммунизации 5,5 случаев на 100 000 человеко-лет; после массовой иммунизации 2,1 случая на 100 000 человеко-лет.

В Канаде вакцину Синфлорикс вводили грудным детям в рамках программы массовой иммунизации после 4,5 лет применения 7-валентной конъюгированной вакцины для профилактики пневмококковых инфекций. Согласно данным эпидемиологического надзора, накопленным в течение 1,5 лет с момента включения вакцины Синфлорикс в программу иммунизации в Канаде, при охвате вакцинацией 90% детей наблюдалось уменьшение количества случаев ИПИ, вызванных вакцинными серотипами (в основном за счет серотипа 7F), без сопутствующего увеличения количества случаев ИПИ, вызванных серотипами, не входящими в состав вакцины. В целом, частота встречаемости ИПИ составила 35 на 100 000 человеко-лет при вакцинации Синфлорикс и 64 на 100 000 человеко-лет при вакцинации 7-валентной конъюгированной вакциной для профилактики пневмококковых инфекций (р = 0,03).

Иммуногенность у недоношенных детей

Вакцина Синфлорикс продемонстрировала высокую иммуногенность при вакцинации недоношенных детей (27-36 недель гестации) 3 дозами по схеме 2-4-6 месяцев с ревакцинацией в возрасте 15-18 месяцев. В целом, у не менее чем 97,6% детей достигалось пороговое значение концентраций антител (СГК ≥ 0,20 мкг/мл), измеренных методом ИФА, и у не менее чем 91,9% детей титры опсонизирующих антител (СГТ) составили ≥ 8 по всем серотипам Streptococcus pneumoniae, входящим в состав вакцины.

Иммуногенность в особых группах пациентов

ВИЧ-положительные дети грудного возраста (ВИЧ+/+) и ВИЧ-отрицательные дети грудного возраста, рожденные от ВИЧ-положительных матерей (ВИЧ+/-)

В клиническом исследовании, проведенном в Южной Африке, оценивали иммуногенность вакцины Синфлорикс, вводимой в соответствии с 3-дозовой схемой первичной иммунизации (в возрасте 6, 10 и 14 недель) с последующим введением ревакцинирующей дозы (в возрасте от 9 до 10 месяцев) у 70 ВИЧ-положительных детей грудного возраста (ВИЧ+/+) (с бессимптомной или легкой формой заболевания), 91 ВИЧ-отрицательного ребенка грудного возраста, рожденного от ВИЧ-положительной матери (ВИЧ+/-), и у 93 ВИЧ-отрицательных детей грудного возраста, рожденных от ВИЧ-отрицательной матери (ВИЧ-/-).

Для большинства вакцинных серотипов сравнение групп не выявило различий иммунного ответа после курса первичной иммунизации между группами ВИЧ+/+ и ВИЧ-/- или между группами ВИЧ+/- и ВИЧ-/-, за исключением тенденции к меньшей доле участников, у которых наблюдалось достижение ОФА титра ≥8 и более низких СГТ ОФА в группе ВИЧ+/+. Клиническая значимость такого менее выраженного ответа по ОФА после курса первичной иммунизации неизвестна. Для серотипа 19А, обладающего перекрестной реактивностью, результаты не указывали на какие-либо различия по СГК антител, определенной методом ИФА, и СГТ ОФА между группами. Ревакцинирующая доза вакцины Синфлорикс у ВИЧ+/+ и ВИЧ+/- детей вызывает устойчивое повышение СГК антител, определенной методом ИФА, и СГТ ОФА к каждому вакцинному серотипу и серотипу 19А, указывающее на формирование иммунного ответа. Для большинства вакцинных серотипов и серотипа 19А сравнение между группами не выявило каких-либо различий по СГК антител, определенной методом ИФА, и СГТ ОФА после введения ревакцинирующей дозы в группах ВИЧ+/+ и ВИЧ-/- или в группах ВИЧ+/- и ВИЧ-/-.

Результаты, полученные для D-протеина, указывают на сопоставимый уровень иммунного ответа после первичной иммунизации и ревакцинации между группами.

Дети с серповидно-клеточной анемией (СКА)

В клиническом исследовании, проведенном в Буркина-Фасо, оценивали иммуногенность вакцины Синфлорикс после введения 146 детям с СКА (48 детей в возрасте младше 6 месяцев получили первичную вакцинацию в возрасте 8, 12 и 16 недель с последующей ревакцинацией в возрасте 9-10 месяцев, 50 детям в возрасте 7-11 месяцев и 48 детям в возрасте 12-23 месяцев был начат курс наверстывающей иммунизации в соответствии с возрастом) по сравнению со 143 детьми того же возраста без СКА. СКА не влияла на иммунный ответ на вакцину Синфлорикс для каждого вакцинного серотипа и серотипа 19А, а также для D-протеина.

Дети с болезнями селезенки

Иммуногенность и безопасность вакцины Синфлорикс оценивали в ограниченной группе пациентов с врожденной или приобретенной аспленией, нарушением функции селезенки или дефицитом компонентов системы комплемента: 6 пациентов в возрасте 2-5 лет и 40 пациентов в возрасте 6-17 лет (вакцина Синфлорикс показана для применения у детей в возрасте до 5 лет). В данном исследовании подтверждена иммуногенность вакцины Синфлорикс, каких-либо новых проблем безопасности не выявлено.

Показания:

Активная иммунизация детей в возрасте от 6 недель до 5 лет с целью профилактики заболеваний, включая сепсис, бактериемию, пневмонию (инвазивную и неинвазивную), менингит и острый средний отит, вызываемых Streptococcus pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F, 23F, 19А (родственный вакцинному серотипу, в отношении которого после вакцинации происходит выработка перекрестно реагирующих антител).

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к любому компоненту вакцины.

— Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний являются временными противопоказаниями для проведения прививок. Прививки проводятся через 2-4 недели после выздоровления или в период реконвалесценции или ремиссии. При нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и др. прививки проводятся сразу после нормализации температуры. При наличии слабовыраженных симптомов простуды не следует откладывать вакцинацию.

Беременность и лактация:

Препарат предназначен для детей. Поскольку вакцина Синфлорикс не предназначена для применения у взрослых, исследования по оценке применения вакцины во время беременности или в период кормления грудью не проводились.

Способ применения и дозы:

Вакцину следует вводить только внутримышечно!

Запрещено вводить вакцину внутрисосудисто или внутрикожно.

Данные о подкожном введении вакцины Синфлорикс отсутствуют.

Рекомендуемые места введения — верхненаружная поверхность средней части бедра у детей первого года жизни или дельтовидная мышца плеча у детей старше 1 года.

При хранении вакцина разделяется на белый осадок и прозрачную надосадочную жидкость, что не является показателем ухудшения качества препарата.

До и после встряхивания шприца или флакона его содержимое необходимо проверить на содержание видимых посторонних частиц и/или на наличие отклонений во внешнем виде содержимого перед введением. При наличии видимых посторонних частиц и/или при наличии отклонений во внешнем виде содержимого вакцину не используют.

Перед применением вакцину следует хорошо встряхнуть.

Неиспользованный препарат и отходы от его использования должны быть уничтожены в соответствии с требованиями, принятыми в Российской Федерации.

Схемы вакцинации

Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл.

Иммунизацию вакциной Синфлорикс проводят с учетом национального календаря профилактических прививок Российской Федерации.

При нарушении сроков иммунизации, предусмотренных национальным календарем профилактических прививок Российской Федерации, иммунизацию проводят по индивидуальной схеме в соответствии с установленными требованиями и инструкцией по применению лекарственного препарата.

Лицам, которые получили первую дозу вакцины Синфлорикс, рекомендуется завершить полный курс иммунизации вакциной Синфлорикс.

Дети в возрасте от 6 недель до 6 месяцев (включительно)

Первичная иммунизация 2 дозами вакцины

В рамках массовой иммунизации согласно национальному календарю профилактических прививок Российской Федерации первичный курс иммунизации проводят 2 дозами: в возрасте 2 месяцев и 4,5 месяцев, с последующей ревакцинацией в 15 месяцев.

В рамках индивидуальной вакцинации по рекомендации врача первая доза может быть введена в возрасте 6 недель, вторая доза может быть введена через 2 месяца после первой; ревакцинирующая доза может быть введена не ранее, чем через 6 месяцев от даты последней прививки первичного курса иммунизации, начиная с возраста 9 месяцев.

Первичная иммунизация 3 дозами вакцины

В рамках индивидуальной вакцинации по рекомендации врача для обеспечения оптимального уровня защиты может применяться следующая схема иммунизации. Первичный курс иммунизации состоит из 3 доз с интервалом не менее 1 месяца между дозами. Первую дозу можно вводить, начиная с возраста 6 недель.

Ревакцинацию рекомендуется проводить не ранее чем через 6 месяцев от даты последней прививки первичного курса иммунизации. Ревакцинирующую дозу можно вводить, начиная с возраста 9 месяцев.

Недоношенные дети (не менее 27 недель гестации)

Рекомендованная схема иммунизации состоит из 3 доз с последующей ревакцинацией. Первую дозу можно вводить с 2 месяцев жизни, вторую и третью дозы — с интервалом не менее 1 месяца между дозами.

Ревакцинирующую дозу рекомендовано вводить не ранее, чем через 6 месяцев от даты последней прививки первичного курса иммунизации.

Дети, не прошедшие курс вакцинации в течение первых 6 месяцев жизни

Дети в возрасте 7-11 месяцев

Первичный курс иммунизации состоит из 2 доз с интервалом не менее 1 месяца между дозами.

Ревакцинирующую дозу рекомендовано вводить на втором году жизни не ранее, чем через 2 месяца от даты последней прививки первичного курса иммунизации.

Дети в возрасте от 12 месяцев до 5 лет

Первичный курс иммунизации состоит из 2 доз с интервалом не менее 2 месяцев между дозами.

Вакцинация особых групп пациентов

Вакцину Синфлорикс можно вводить лицам с фоновыми сопутствующими состояниями, предрасполагающими к развитию инвазивной пневмококковой инфекции (такими как инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), серповидно-клеточная анемия (СКА) или болезни селезенки) в соответствии с описанными выше схемами вакцинации за исключением первичной иммунизации детей в возрасте от 6 недель до 6 месяцев (включительно), для которой следует применять 3-дозовую схему вакцинации (см. разделы «Иммунологические свойства», «Особые указания»).

Инструкция по введению вакцины в шприце

1. Удерживая цилиндр шприца одной рукой (не следует держать шприц за поршень), открутите колпачок шприца, вращая его против часовой стрелки.

2. Для соединения иглы и шприца крутящим движением по часовой стрелке соедините иглу со шприцем до момента, когда вы ощутите их защелкивание друг на друге (см. рисунок).

3. Снимите защитный колпачок с иглы (существует вероятность, что он закреплен на игле несколько туго).

4. Обработайте место введения.

5. Введите вакцину.

Побочные эффекты:

Данные клинических исследований

В рамках исследований по оценке безопасности вакцину Синфлорикс вводили одновременно с другими вакцинами, рекомендованными для данного возраста.

Не отмечено какого-либо увеличения частоты или тяжести нежелательных явлений при каждой последующей прививке в курсе вакцинации.

Отмечалась более высокая реактогенность у детей при одновременном применении цельноклеточных коклюшных вакцин.

Самыми частыми нежелательными реакциями при первичном курсе вакцинации являлись покраснение в месте введения (приблизительно 41%) и раздражительность (приблизительно 55%). При ревакцинации самыми частыми нежелательными реакциями являлись боль в месте введения (приблизительно 51%) и раздражительность (приблизительно 53%). В основном данные реакции имели легкую или умеренную степень выраженности и носили преходящий характер.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты сформированы на основании данных клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны иммунной системы
Редко:	аллергические реакции (аллергический дерматит, атопический дерматит, экзема).
Очень редко:	ангионевротический отек.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:	потеря аппетита.
Нарушения психики
Очень часто:	раздражительность.
Нечасто:	патологический плач.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто:	сонливость.
Редко:	фебрильные и афебрильные судороги.
Нарушения со стороны сосудов
Очень редко:	синдром Кавасаки.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто:	апноэ у недоношенных детей (< 28 недель гестации) (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто:	диарея, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто:	сыпь.
Редко:	крапивница.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	боль, покраснение, припухлость в месте инъекции, лихорадка (≥ 38 °С ректально в возрасте < 2-х лет).
Часто:	местные реакции, такие как уплотнение в месте инъекции, лихорадка (> 39 °С ректально в возрасте< 2-х лет).
Нечасто:	местные реакции, такие как гематома в месте инъекции, геморрагия и уплотнение в месте инъекции.
После введения ревакцинирующей дозы в рамках первичной иммунизации и/или на момент введения первой дозы детях старше 6 месяцев, дополнительно сообщалось о данный следующих нежелательных реакциях:
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто:	головная боль (возраст 2-5 лет).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто:	тошнота (возраст 2-5 лет).
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто:	лихорадка (≥ 38 °С ректально, возраст 2-5 лет).
Нечасто:	местные реакции, такие как зуд, лихорадка (> 40 °С ректально в возрасте < 2-х лет; > 39 °С ректально в возрасте 2-5 лет), диффузный отек конечности, в которую производилась инъекция, иногда с поражением прилежащего сустава.

Вероятность развития реакций в месте введения выше у детей старше 12 месяцев после ревакцинации вакциной Синфлорикс, по сравнению с детьми, получившими вакцину Синфлорикс в рамках первичной иммунизации в более раннем возрасте.

Особые группы пациентов

Безопасность применения вакцины Синфлорикс оценивалась у 83 ВИЧ-положительных (ВИЧ+/+) детей грудного возраста, 101 ВИЧ-отрицательного ребенка грудного возраста, рожденного от ВИЧ-положительной матери (ВИЧ+/-) и 50 детей грудного возраста с серповидно-клеточной анемией (СКА), которым была проведена первичная иммунизация. Из них 76, 96 и 49 детей, соответственно, получили ревакцинирующую дозу. Безопасность применения вакцины Синфлорикс также оценивалась у 50 детей с СКА, вакцинация которых была начата в возрасте 7-11 месяцев с последующей ревакцинацией, и у 50 детей с СКА, вакцинация которых была начата в возрасте 12- 23 месяцев. Результаты указывают на сопоставимую реактогенность и профиль безопасности вакцины Синфлорикс между детьми из данных групп высокого риска и здоровыми детьми.

Данные пострегистрационного наблюдения

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилаксия.

Нарушения со стороны нервной системы

Редко: гипотонический-гипореспонсивный синдром.

Передозировка:

Случаи передозировки не описаны.

Взаимодействие:

Не смешивать вакцину с другими препаратами в одном шприце!

Применение с другими вакцинами

Прививку вакциной Синфлорикс можно проводить одновременно с любой из следующих моновалентных или комбинированных вакцин (включая комбинированные вакцины (АКаДС-ГепВ-ИПВ/Хиб и АКцДС-ГепВ/Хиб): дифтерийно-столбнячная бесклеточная коклюшная вакцина (АКаДС), дифтерийно-столбнячная цельноклеточная коклюшная вакцина (АКцДС), вакцина для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b (Хиб), вакцина против гепатита В, вакцина для профилактики полиомиелита инактивированная (ИПВ), вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи, вакцина против ветряной оспы, вакцина менингококковая серогруппы С конъюгированная (конъюгаты CRM197 и ТТ), пероральная вакцина против полиомиелита (ОПВ), вакцина против ротавирусной инфекции.

Инъекции различными вакцинами нужно всегда делать в разные участки тела!

Иммунный ответ и профиль безопасности совместно вводимых вакцин остаются неизменными, за исключением иммунного ответа на инактивированную вакцину против полиомиелита (инактивированный вирус полиомиелита 2-го типа), в отношении которой наблюдалась неоднородность результатов (значения серопротекции варьировали в диапазоне от 78% до 100%). Клиническое значение данного явления неизвестно. Наблюдалось усиление иммунного ответа к капсульному полисахариду Haemophilus influenzae тип b, конъюгированному со столбнячным анатоксином, а также дифтерийному и столбнячному антигенам.

Применение с иммуносупрессивными препаратами системного действия

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, Синфлорикс (как и другие вакцины в аналогичном случае) может не вызвать адекватный иммунный ответ.

Применение с жаропонижающими средствами

Профилактическое применение парацетамола в качестве жаропонижающего средства может снизить иммунный ответ на введение пневмококковых вакцин. Клиническое значение этого наблюдения остается неизвестным.

Особые указания:

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Препарат предназначен для детей.

Форма выпуска/дозировка:

Суспензия для внутримышечного введения, 0,5 мл/доза.

Упаковка:

По 0,5 мл (1 доза) в шприце из нейтрального стекла гидролитического типа I (Евр. Ф.), снабженном защитным колпачком.

Упаковка, предназначенная для отпуска по рецепту

По 1 шприцу с 1 иглой (в пластиковом контейнере) в блистере из поливинилхлорида, закрытом пленкой из полиэтилентерефталата, в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Упаковка для лечебно-профилактических учреждений

По 10 шприцев в комплекте с 10 иглами (в мягкой контурной ячейковой упаковке) в картонной пачке, снабженной «встроенным» картонным разделителем с защитной перфорацией от несанкционированного вскрытия вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 2 до 8 °С, в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Датой окончания срока годности является последний день месяца, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз, 637, Rue des Aulnois, 59230 Saint-Amand-Les-Eaux, France, Франция

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Синфлорикс^™ является конъюгированной вакциной, содержащей пневмококковые полисахариды Streptococcus pneumoniae, коньюгированные с белками-носителями. Основной белок-носитель – протеин D является поверхностным белком нетипируемой Haemophilus influenzaе. Другие белки-носители – столбнячный и дифтерийный анатоксины.

Эпидемиологические данные

Вакцина содержит 10 пневмококковых серотипов, вызывающих наибольшее число случаев (56-90%) инвазивной пневмококковой инфекции в Европе у детей младше 5 лет. В данной возрастной группе серотипы 1, 5 и 7F являются причиной 3.3-24.1% случаев заболевания инвазивной пневмококковой инфекцией в зависимости от страны и исследуемого временного периода.

Пневмония различной этиологии является ведущей причиной детской заболеваемости и смертности во всем мире. По данным проспективных исследований Streptococcus pneumonia является возбудителем 30-50% случаев пневмонии.

Острый средний отит является распространенным детским заболеванием различной этиологии. 60-70% клинических эпизодов острого среднего отита может быть вызвано бактериями. Streptococcus pneumoniae и нетипируемая Haemophilus inflenzae являются наиболее распространенными возбудителями бактериального острого среднего отита во всем мире.

Эффективность в клинических исследованиях

В крупномасштабном двойном слепом кластерном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы III/IV, проведенном в Финляндии (FinIP), дети были рандомизированы на 4 группы в соответствии с двумя схемами (двухдозовой (в возрасте 3 и 5 месяцев) или трехдозовой (в возрасте 3, 4 и 5 месяцев) первичной вакцинации с введением ревакцинирующей дозы в возрасте 11 месяцев). Дети получали либо вакцину Синфлорикс^™ (2/3 кластеров), либо вакцину против гепатита в качестве контроля (1/3 кластеров). В когортах «наверстывающей» вакцинации дети в возрасте 7-11 месяцев на момент введения первой дозы вакцины получали Синфлорикс^™ или вакцину для профилактики гепатита В в соответствии с двухдозовой схемой первичной вакцинации с последующим введением бустерной дозы, а дети в возрасте 12-18 месяцев на момент введения первой дозы получали 2 дозы вакцины Синфлорикс^™ или вакцины для профилактики гепатита А, использующейся в качестве контрольной вакцины. Период наблюдения после введения первой дозы, в среднем, составил от 24 до 28 месяцев для инвазивных инфекций и пневмонии, диагностированной в больнице. В исследовании вложенной выборки за детьми наблюдали до достижения ими возраста около 21 месяцев для оценки влияния на носоглоточное носительство и диагностированный врачом острый средний отит, о котором сообщали родители.

В крупномасштабном двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы III (COMPAS– Клиническое исследование среднего отита и пневмонии), проведенном в Аргентине, Панаме и Колумбии, дети в возрасте с 6 до 16 недель получили либо вакцину Синфлорикс^™, либо контрольную вакцину для профилактики гепатита В в возрасте 2, 4 и 6 месяцев, после чего в возрасте 15-18 месяцев вводилась либо вакцина Синфлорикс^™, либо контрольная вакцина для профилактики гепатита А.

Инвазивные пневмококковые инфекции (включая сепсис, менингит, пневмонию с бактериемией и бактериемию)

Эффективность в возрастной когорте до 7 месяцев на момент включения в исследование

Была продемонстрирована эффективность вакцины в предотвращении инвазивной пневмококковой инфекции, подтвержденной культурально и вызванной вакцинными пневмококковыми серотипами, при введении вакцины Синфлорикс^™ детям по схеме 2+1 или 3+1 в исследовании FinIPили схеме 3+1 в исследовании COMPAS (см. таблицу 1).

Таблица 1. Количество случаев инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинными серотипами, и эффективность вакцины (исследования FinIP и СOMPAS) у детей в возрасте до 7 месяцев на момент включения в исследование, получивших не менее одной дозы вакцины (общая вакцинированная когорта)

Тип ИПИ*	FinIP	СOMPAS
Количество случаев ИПИ	Эффективность вакцины (95% доверительный интервал)	Количество случаев ИПИ	Эффективность вакцины (95% доверительный интервал)
Синфлорикс™ схема вакцинации 3+1 (N=10 273)	Синфлорикс™ схема вакцинации 2+1 (N=10 054)	Контроль (2) (N=10 200)	Схема вакцинации 3+1	Схема вакцинации 2+1	Схема вакцинации 3+1 (N=11 798)	Контроль (N=11 799)	Схема вакцинации 3+1
Вакцинный серотип ИПИ (1)	0	1	12	100% (3) (82.8; 100)	91.8% (4) (58.3; 99.6)	0	18	100% (5) (77.3; 100)
Серотип 6В ИПИ	0	0	5	100% (54.9; 100)	100% (54.5; 100)	0	2	—
Серотип 14 ИПИ	0	0	4	100% (39.6; 100)	100% (43.3; 100)	0	9	100% (49.5; 100)

* ИПИ – инвазивная пневмококковая инфекция.

N – количество лиц в группе.

⁽¹⁾ В исследовании FinIP за исключением серотипов 6В и 14, случаи подтвержденной культурально инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинным серотипом, были зарегистрированы для серотипов 7F (1 случай в кластерах Синфлорикс^™ 2+1), 18 С, 19F и 23 F (1 случай в каждом кластере контроля). В исследовании COMPAS в контрольной группе в дополнение к серотипам 6В и 14 были выявлены серотипы 5 (2 случая), 18С (4 случая) и 23F (1 случай).

⁽²⁾ Объединены 2 группы кластеров контроля.

⁽³⁾ р<0.0001.

⁽⁴⁾ р=0.0009.

⁽⁵⁾ В когорте согласно протоколу (ATP) эффективность вакцины составила 100% (95% доверительный интервал: 74.3-100; 0 случаев по сравнению с 16).

В целом, наблюдаемая эффективность вакцины против подтвержденной культурально инвазивной пневмококковой инфекции в исследовании FinIP составила 100% (95% доверительный интервал: 85.6-100.0; 0 по сравнению с 14 случаями) для схемы вакцинации 3+1; 85.8% (95% доверительный интервал: 49.1-97.8, 2 случая против 14) для схемы вакцинации 2+1 и 93.0% (95% доверительный интервал, 74.9-98.9; 2 случая против 14) независимо от схемы первичной вакцинации. Эффективность в исследовании COMPAS составила 66.7% (95% доверительный интервал: 21.8-85.9; 7 случаев по сравнению с 21).

Эффективность после «наверстывающей» вакцинации

Среди 15 447 детей в когортах «наверстывающей» вакцинации в группе Синфлорикс^™ не было выявлено ни одного случая подтвержденной культурально инвазивной пневмококковой инфекции, в то время как в группе контроля было зарегистрировано 5 случаев инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинными серотипами (серотипы 4, 6В, 7F, 14 и 19F).

Пневмония

Эффективность в отношении пневмонии оценивалась в клиническом исследовании COMPAS. Средняя продолжительность наблюдения после проведения вакцинации начиная с двух недель после введения дозы 3 в когорте согласно протоколу (АТР) составила 23 месяца (диапазон от 0 до 34 месяцев) для промежуточного анализа и 30 месяцев (диапазон от 0 до 44 месяцев) для заключительного анализа. По окончании указанных периодов, относящихся к промежуточному и заключительному анализу, средний возраст детей составил 29 месяцев (диапазон от 4 до 41 месяца) и 36 месяцев (диапазон от 4 до 50 месяцев), соответственно. Удельный вес лиц, получивших бустерную дозу в когорте ATP, составил 92.3% в обоих анализах.

Эффективность вакцины Синфлорикс^™ в профилактике первого эпизода вероятной бактериальной внебольничной пневмонии, начиная с двух недель после введения третьей дозы, была продемонстрирована в промежуточном анализе событий (согласно первичной цели исследования) в когорте ATP(p≤0.002). Вероятная бактериальная внебольничная пневмония определялась как рентгенологически подтвержденный случай внебольничной пневмонии, при которой при рентгенологическом исследовании наблюдается либо альвеолярный инфильтрат/плевральный выпот, либо неальвеолярные инфильтраты при условии выявления уровня С-реактивного белка (СРБ) не менее 40 мг/л.

Эффективность вакцины в отношении вероятной бактериальной внебольничной пневмонии, продемонстрированная в промежуточном анализе, представлена в нижеследующей таблице (таблица 2).

Таблица 2. Количество и процентное соотношение лиц с первыми эпизодами вероятной бактериальной внебольничной пневмонии, наблюдаемыми начиная с 2 недель после введения третьей дозы вакцины Синфлорикс^™ или контрольной вакцины и эффективность вакцины (когорта АТР)

Синфлорикс™ N=10 295	Контрольная вакцины N=10 201	Эффективность вакцины
n	% (n/N)	n	% (n/N)
240	2.3%	304	3.0%	22.0% (95% доверительный интервал: 7.7; 34.2)

N = количество лиц в группе.

n/% — количество/процентное соотношение лиц, у которых регистрировался первый эпизод вероятной бактериальной внебольничной пневмонии в любое время, начиная с двух недель после введения третьей дозы.

В промежуточном анализе (ATP когорта) эффективность вакцины в отношении первого эпизода внебольничной пневмонии с альвеолярным инфильтратом или плевральным выпотом (определение пневмонии ВОЗ) составила 25.7% (95% доверительный интервал: 8.4; 39.6), в отношении первого эпизода клинически подозреваемой внебольничной пневмонии, направляемой на рентгенологическое подтверждение – 6.7% (95% доверительный интервал: 0.7; 12.3).

В заключительном анализе (когорта АТР) эффективность вакцины (первый эпизод) в отношении бактериальной внебольничной пневмонии составила: в отношении вероятной бактериальной внебольничной пневмонии 18.2% (95% доверительный интервал: 4.1; 30.3), в отношении пневмонии по определению ВОЗ – 22.4% (95% доверительный интервал: 5.7; 36.1) и в отношении клинически подозреваемой пневмонии – 7.3 % (95% доверительный интервал: 1.6; 12.6). Эффективность вакцинации против бактериемической пневмококковой пневмонии или эмпиемы, вызванной вакцинными серотипами, составила 100% (95% доверительный интервал: 41.9; 100). Защитная эффективность в отношении бактериальной внебольничной пневмонии до введения бустерной дозы и в момент ее введения или после нее составила 13.6% (95% доверительный интервал: -11.3; 33.0) и 21.7% (95% доверительный интервал: 3.4; 36.5) соответственно. Защитная эффективность в отношении внебольничной пневмонии по определению ВОЗ составила 15.1% (95% доверительный интервал: -15.5; 37.6) и 26.3% (95% доверительный интервал: 4.4; 43.2) соответственно. Снижение частоты вероятной бактериальной внебольничной пневмонии или внебольничной пневмонии с альвеолярным инфильтратом или плевральным выпотом было наибольшим у детей в возрасте младше 36 месяцев (эффективность вакцины 20.6% (95% доверительный интервал: 6.5; 32.6) и 24.2% (95% доверительный интервал: 7.4; 38.0). Результаты эффективности вакцины у детей в возрасте старше 36 месяцев свидетельствуют об ослабевании защиты. Длительность сохранения защиты в отношении вероятной бактериальной внебольничной пневмонии и внебольничной пневмонии по определению ВОЗ у детей в возрасте старше 36 месяцев в настоящее время не установлены.

Результаты исследования COMPAS, проведенного в Латинской Америке, следует интерпретировать с осторожностью в связи с возможными различиями в эпидемиологии пневмонии в различных географических регионах.

В исследовании FinIP эффективность вакцины в снижении случаев пневмонии, диагностированной в больнице (по кодам МКБ-10 для пневмонии) составила 26.7% (95% доверительный интервал: 4.9; 43.5) для схемы вакцинации 3+1 и 29.3% (95% доверительный интервал: 7.5; 46.3) для схемы вакцинации 2+1. При «наверстывающей вакцинации» эффективность вакцины составила 33.2% (95% доверительный интервал: 3.0; 53.4) в когорте детей в возрасте 7-11 месяцев и 22.4% (95% доверительный интервал: -8.7; 44.8) в когорте детей в возрасте 12-18 месяцев.

Острый средний отит

Было проведено 2 исследования эффективности, COMPAS и POET (исследование эффективности профилактики среднего отита пневмококковой этиологии), в которых соответственно изучались пневмококковая конъюгированная вакцина, содержащая протеин D (Синфлорикс^™) и исследовательская 11-валентная конъюгированная вакцина (которая дополнительно содержит серотип 3).

В исследовании COMPAS 7214 лиц (общая вакцинированная когорта) были включены в анализ эффективности профилактики острого среднего отита, 5989 из которых были включены в когорту АТР (таблица 3).

Таблица 3. Эффективность вакцины в отношении острого среднего отита ⁽¹⁾ в исследовании COMPAS

Тип или возбудитель острого среднего отита	Эффективность вакцины (95% доверительный интервал)
АТР (2)
Острый средний отит, подтвержденный клинически	16.1% (-1.1; 30.4) (3)
Любой пневмококковый серотип	56.1% (13.4; 77.8)
10 пневмококковых серотипов, входящих в состав вакцины	61.7% (17.0; 86.9)
Нетипируемая Haemophilus influenzae	15.0% (4) (-83.8; 60.7)

(1) Первый эпизод.

(2) Максимальный период последующего наблюдения составил 40 месяцев, начиная с двух недель после введения третьей дозы курса первичной вакцинации.

(3) Не является статически значимым на основе заранее определенных критериев (односторонняя величина p=0.032). Однако в общей вакцинированной когорте эффективность вакцины в отношении первого клинического эпизода острого среднего отита составила 19% (95% ДИ: 4.4; 31.4).

(4) Не является статистически значимым.

В другом большом рандомизированном двойном слепом исследовании эффективности профилактики среднего отита пневмококковой этиологии POET, проведенном в Чешской Республике и в Словакии, 4907 младенцев (АТР когорта) были иммунизированы 11-валентной вакциной, проходившей клинические испытания (11Pn-PD) и содержавшей 10 серотипов вакцины Синфлорикс^™ (вместе с серотипом 3, для которого эффективность не была продемонстрирована), или контрольной вакциной (вакцина против гепатита А) в соответствии с графиком вакцинации (в 3, 4, 5 и 12-15 месяцев).

Эффективность вакцины 11 Pn-PD в отношении предотвращения возникновения первого эпизода острого среднего отита, вызванного вакцинным серотипом, составила 52.6% (95% доверительный интервал (ДИ): 35.0; 65.5). Специфическая эффективность в отношении предотвращения первого эпизода острого среднего отита была продемонстрирована для серотипов 6В (86.5%, 95% ДИ: 54.9; 96.0), 14 (94.8%, 95% ДИ: 61.0; 99.3), 19F (43.3%, 95% ДИ: 6.3; 65.4) и 23F (70.8%, 95% ДИ: 20.8; 89.2). Для других вакцинных серотипов число случаев острого среднего отита было слишком ограниченным для возможности сделать какой-либо вывод об эффективности. Эффективность против любого эпизода острого среднего отита, вызванного любым пневмококковым серотипом, составила 51.5% (95% ДИ: 36.8; 62.9). Эффективность вакцины в отношении первого эпизода острого среднего отита, вызванного нетипируемой Haemophilus influenzae, составила 31.1% (95% ДИ: -3.7; 54.2, не является значимым). Эффективность в отношении любого эпизода острого среднего отита, вызванного нетипируемой Haemophilus influenzae, составила 35.3% (95% ДИ: 1.8; 57.4). Эффективность вакцины против любого клинического эпизода среднего отита независимо от этиологии составила 33.6% (95% ДИ: 20.8; 44.3).

На основе концепции «иммунологического моста» ожидается, что, с учетом данных функционального вакцинального ответа (OPA) на 11-валентную вакцину, использованную в исследовании POET, Синфлорикс^™ обеспечивает аналогичную защитную эффективность против острого среднего отита пневмококковой этиологии.

Увеличения частоты случаев острого среднего отита, вызванного другими бактериальными патогенами или невакцинными/не связанными с вакцинными серотипами, ни в исследовании COMPAS (на основе нескольких полученных сообщений), ни в исследовании POET не наблюдалось.

Эффективность в отношении диагностированного врачом острого среднего отита, о котором сообщали родители, исследовалась в исследовании вложенной выборки в рамках исследования FinIP. Эффективность вакцины составила 6.1% (95% ДИ: -2.7; 14.1) для схемы вакцинации 3+1 и 7.4% (95% ДИ: -2.8; 16.6) для схемы вакцинации 2+1 для данного показателя острого среднего отита у вакцинированной когорты детей.

Влияние на носоглоточное носительство

Влияние вакцины Синфлорикс^™ на носоглоточное носительство изучалось в двух двойных слепых рандомизированных исследованиях с использованием неактивного контроля – в исследовании вложенной выборки в рамках FinIP в Финляндии (5023 лиц) и COMPAS (1700 лиц).

В обоих исследованиях Синфлорикс^™ снижал носительство вакцинных типов при явном увеличением невакцинных серотипов (за исключением связанных с вакцинными) после введения бустерной дозы. Результаты не являлись статистически значимыми для всех анализов, проведенных в рамках исследования COMPAS. Однако, в целом, наблюдалась тенденция к снижению общего пневмококкового носительства.

В обоих исследованиях наблюдалось значительное снижение носительства индивидуальных серотипов 6В и 19F. В исследовании вложенной выборки в рамках финского исследования также наблюдалось значительное снижение носительства индивидуальных серотипов 14 и 23F, а в случае первичной вакцинации из трех доз – снижение носительства перекрестного реактивного серотипа 19A.

В клиническом исследовании была проведена оценка носоглоточного носительства у ВИЧ-положительных детей (N=83) и ВИЧ-отрицательных детей, рожденных ВИЧ-положительными матерями (N=101), и сравнение с ВИЧ-отрицательными детьми, рожденными ВИЧ-отрицательными матерями (N=100). Воздействие ВИЧ или наличие ВИЧ-инфекции не изменяли влияние вакцины Синфлорикс^™ на носительство пневмококков до возраста 24–27 месяцев, т.е. в течение периода до 15 месяцев после ревакцинации.

Защитная эффективность по данным постмаркетингового наблюдения

В Бразилии вакцина Синфлорикс^™ была введена в национальную программу иммунизации (НПИ) с использованием схемы 3+1 у детей грудного возраста (в возрасте 2, 4, 6 месяцев и ревакцинирующая доза в 12 месяцев) с наверстывающей вакцинацией у детей в возрасте младше 2 лет. На основании почти 3-летнего периода наблюдения после введения вакцины Синфлорикс^™ в программу иммунизации в исследовании по типу подобранных пар случай-контроль было отмечено значимое уменьшение случаев инвазивной пневмококковой инфекции (ИПИ), подтвержденных посевом или ПЦР и обусловленных любым вакцинным серотипом, и ИПИ, обусловленной отдельными серотипами 6B, 14 и 19A.

Таблица 4: Сводная информация по эффективности вакцины Синфлорикс^™ в профилактике ИПИ в Бразилии

Тип ИПИ(1)	Скорректированная эффективность(2) % (95% ДИ)
ИПИ, обусловленная любым вакцинным серотипом(3)	83.8% (65.9; 92.3)
— Инвазивная пневмония или бактериемия	81.3% (46.9; 93.4)
— Менингит	87.7% (61.4; 96.1)
ИПИ, обусловленная отдельными серотипами(4)
— 6В	82.8% (23.8; 96.1)
— 14	87.7% (60.8; 96.1)
— 19А	82.2% (10.7; 96.4)

⁽¹⁾ ИПИ, подтвержденная посевом или ПЦР.

⁽²⁾ Скорректированная эффективность отражает процентное уменьшение ИПИ в группе вакцинированных Синфлорикс^™ по сравнению с группой невакцинированных с контролем вмешивающихся факторов.

⁽³⁾ Подтвержденные посевом или ПЦР случаи, обусловленные серотипами 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F и 23F, вносящие вклад в анализ.

⁽⁴⁾ Отдельные серотипы, для которых была достигнута статистическая значимость в анализе эффективности в реальной практике с контролем вмешивающихся факторов (поправку на множественность сравнений не проводили).

В Финляндии вакцина Синфлорикс^™ была внедрена в НПИ с использованием схемы вакцинации 2+1 у детей грудного возраста (в возрасте 3, 5 месяцев и ревакцинирующая доза в 12 месяцев) и без проведения наверстывающей вакцинации. Сравнение данных до и после внедрения в НПИ свидетельствует о значимом уменьшении частоты встречаемости любой подтвержденной посевом ИПИ, ИПИ, вызванной любым вакцинным серотипом, и ИПИ, вызванной серотипом 19А.

Таблица 5: Частота встречаемости ИПИ и соответствующее снижение частоты встречаемости в Финляндии

ИПИ	Заболеваемость на 100 000 человеко-лет	Относительное уменьшение частоты встречаемости(1)
	До внедрения в НПИ	После внедрения в НПИ	% (95% ДИ)
Любая, подтвержденная посевом	62.9	12.9	80% (72; 85)
Любая, вызванная вакцинным серотипом(2)	49.1	4.2	92% (86; 95)
Вызванная серотипом 19А	5.5	2.1	62% (20; 85)

⁽¹⁾ Относительное уменьшение частоты встречаемости указывает, насколько уменьшилась заболеваемость ИПИ у детей в возрасте ≤5 лет в когорте Синфлорикс^™ (в течение 3 лет после внедрения в НПИ) в сравнении с подобранными по возрасту и сезону ретроспективными когортами невакцинированных (каждая наблюдалась в течение 3 лет до внедрения Синфлорикс^™ в НПИ).

⁽²⁾ Подтвержденные посевом случаи, обусловленные серотипами 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F и 23F, которые внесли вклад в анализ.

В Квебеке (Канада) после 4.5 лет применения семивалентной вакцины Превенар Синфлорикс^™ был включен в программу иммунизации детей (2 дозы первичной вакцинации у детей в возрасте до 6 месяцев и бустерная доза в возрасте 12 месяцев). На основании 1.5 лет наблюдения, последовавших за введением вакцины Синфлорикс^™ в программу иммунизации (вакцинация охватывала 90% детей данной возрастной группы, которым показана иммунизация), наблюдалось снижение частоты возникновения инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинными серотипами (в основном за счет изменения частоты заболеваний, вызванных серотипом 7F), при этом не наблюдалось увеличения частоты инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной невакцинными серотипами. В целом, частота возникновения инвазивной пневмококковой инфекции составила 35/100 000 человеко-лет в когортах вакцинации Синфлорикс^™ и 64/100 000 человеко-лет в когортах вакцинации семивалентной вакциной Превенар, что представляет собой статистически значимую разницу (p=0.03). Сделать выводы о наличии прямой причинно-следственной связи на основании наблюдательных исследований подобного типа не представляется возможным.

Данные по иммуногенности

Сравнимость по иммунологической эффективности с семивалентной вакциной Превенар

В соответствии с рекомендациями ВОЗ до регистрации вакцины Синфлорикс^™ оценка ее потенциальной эффективности в профилактике инвазивной пневмококковой инфекции проводилась на основе сравнения иммунной реакции на 7 серотипов, входящих в состав вакцины Синфлорикс^™ и другой пневмококковой конъюгированной вакцины, для которой ранее была оценена защитная эффективность (семивалентная вакцина Превенар). Также оценивалась иммунная реакция на три дополнительных серотипа вакцины Синфлорикс^™, не входящих в состав вакцины Превенар.

В прямом сравнительном исследовании с 7-валентной вакциной Превенар было продемонстрировано, что иммунная реакция для всех серотипов (измеренная методом ELISA), индуцированная вакциной Синфлорикс^™, не уступает таковой для вакцины Превенар, за исключением серотипов 6В и 23F (верхняя граница доверительного интервала 96.5% при разнице между группами >10%) (Таблица 4). Для серотипов 6В и 23F, соответственно, у 65.9% и 81.4% детей, вакцинированных в 2, 3 и 4 месяца, достигался пороговый уровень антител (т.е. 0.20 мкг/мл) через один месяц после введения третьей дозы вакцины Синфлорикс^™ по сравнению с 79.0% и 94.1% детей после введения трех доз 7-валентной вакцины Превенар. Клиническая значимость данных различий не известна, поскольку эффективность вакцины Синфлорикс^™ в отношении инвазивных пневмококковых инфекций, вызванных серотипом 6В (см. Таблицу 1), была продемонстрирована в двойном слепом клиническом исследовании с использованием кластерной рандомизации.

Количество вакцинированных лиц, у которых достигался порог для трех дополнительных серотипов вакцины Синфлорикс ^™(1, 5 и 7F) составляло 97.3%, 99.0% и 99.5% соответственно, и как минимум, не уступало совокупной иммунной реакции, индуцированной семивалентной вакциной Превенар, в отношении 7 общих серотипов (95.8%).

Таблица 4: Сравнительный анализ семивалентной вакцины Превенар и вакцины Синфлорикс^™ в отношении количества лиц с концентрациями антител ≥0.20 мкг/мл через один месяц после введения 3-й дозы

Антитело	Синфлорикс™	Семивалентная вакцина Превенар	Разница в % ≥0.20мкг/мл (семивалентная вакцина Превенар минус Синфлорикс™)
N	%	N	%	%	96.5% CI
Анти-4	1106	97.1	373	100	2.89	1.71	4.16
Анти-6В	1100	65.9	372	79.0	13.12	7.53	18.28
Анти-9V	1103	98.1	374	99.5	1.37	-0.28	2.56
Анти-14	1100	99.5	374	99.5	-0.08	-1.66	0.71
Анти-18С	1102	96.0	374	98.9	2.92	0.88	4.57
Анти-19F	1104	95.4	375	99.2	3.83	1.87	5.50
Анти-23F	1102	81.4	374	94.1	12.72	8.89	16.13

Средние геометрические концентрации (GMCs) антител после первичной вакцинации, индуцированные вакциной Синфлорикс^™ в отношении семи общих серотипов, были ниже, чем концентрации, индуцированные семивалентной вакциной Превенар. GMCs перед ревакцинацией (через 8-12 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации) были в целом схожими для обеих вакцин. После введения ревакцинирующей дозы GMCs, индуцированные вакциной Синфлорикс^™, были ниже для большинства серотипов, входящих в состав семивалентной вакцины Превенар.

В этом же исследовании было показано, что Синфлорикс^™ индуцирует выработку функциональных антител ко всем серотипам вакцины. Для каждого из общих семи серотипов у 87.7-100% лиц, иммунизированных вакциной Синфлорикс^™, и у 92.1-100% лиц, иммунизированных семивалентной вакциной Превенар, через месяц после введения третьей дозы достигался титр опсонофагоцитирующей активности (ОРА) ≥8.

Различие между обеими вакцинами с точки зрения процентного соотношения субъектов с титрами ОРА ≥8 составляло <5% для всех общих серотипов, включая 6В и 23F. Средние геометрические титры (GMTs) антител ОРА, индуцированные вакциной Синфлорикс^™ после первичной вакцинации и ревакцинации, были ниже титров, индуцированных 7-валентной вакциной Превенар, для семи общих серотипов, за исключением серотипа 19F.

Для серотипов 1, 5 и 7F количество лиц, иммунизированных вакциной Синфлорикс^™, с титром ОРА ≥8 составило, соответственно, 65.7%, 90.9% и 99.6% после первичного курса вакцинации и 91.0%, 96.3% и 100% после ревакцинации. Ответ ОРА на серотипы 1 и 5 был менее выражен, чем ответ для каждого другого серотипа. Значение данных результатов для защитной эффективности неизвестно. Иммунный ответ на серотип 7F находился в том же диапазоне, что и для семи серотипов, общих для обеих вакцин.

Было также продемонстрировано, что Синфлорикс^™ индуцирует иммунный ответ в отношении перекрестно реагирующего серотипа 19А у 48.8% (95 % ДИ: 42.9; 54.7) вакцинированных, достигающий ОРА титра ≥8 через один месяц после введения ревакцинирующей дозы.

Введение четвертой дозы (бустерной дозы) на втором году жизни вызвало анамнестический иммунный ответ, измеренный методом ELISA и анализом OPA, к вакцинным серотипам и перекрестно реагирующему серотипу 19А, что демонстрирует индукцию иммунной памяти после первичного курса вакцинации из трех доз.

Дополнительные данные по иммуногенности

Дети в возрасте с 6 недель до 6 месяцев

Схема первичной вакцинации из трех доз

В клинических исследованиях была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс^™ после 3-дозового курса первичной вакцинации (6941 человек), проведенного в соответствии с различными схемами (включая в возрасте 6-10-14 недель, 2-3-4, 3-4-5 или 2-4-6 месяцев), и после введения четвертой (ревакцинирующей) дозы (5645 человек) не раньше чем через 6 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации, и в возрасте от 9 месяцев и старше. В целом, для различных схем вакцинации наблюдались сравнимые иммунные ответы на вакцинацию, хотя несколько более высокая иммунная реакция отмечалась для схемы вакцинации в 2-4-6 месяцев.

Схема первичной вакцинации из двух доз

В клинических исследованиях была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс^™ после 2-дозового курса первичной вакцинации (470 человек), проведенного в соответствии с различными схемами (в возрасте 6–14 недель, 2–4 или 3–5 месяцев), и после введения третьей (ревакцинирующей) дозы (470 человек) не раньше чем через 6 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации, и в возрасте от 9 месяцев и старше.

В клиническом исследовании была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс^™ при применении 2-дозовой или 3-дозовой схемы первичной вакцинации у участников исследования в четырех странах Европы.

Несмотря на то, что значимой разницы в процентном соотношении лиц с концентрацией антител ≥0.20 мкг/мл (ELISA) между двумя группами не наблюдалось, процент был ниже для серотипов 6В и 23F по сравнению с другими вакцинными серотипами (см. Таблицу 5 и Таблицу 6). Количество детей с титрами OPA ≥8 в группе двухдозовой схемы вакцинации по сравнению с группой трехдозовой схемы вакцинации было ниже для серотипов 6В, 18С и 23F (74.4%, 82.8%, 86.3% и 88.9%, 96.2% и 97.7% для двухдозовой и трехдозовой схемы вакцинации соответственно). В целом, устойчивость иммунного ответа до ревакцинации в возрасте 11 месяцев была ниже у детей, прошедших курс первичной вакцинации из двух доз. При обеих схемах вакцинации для каждого вакцинного серотипа наблюдалась бустерная реакция, свидетельствующая об иммунологическом примировании (см. Таблицу 5 и Таблицу 6). После ревакцинации в группе двухдозовой схемы вакцинации меньшее количество детей с титрами OPA ≥8 наблюдалось для серотипов 5 (87.2% по сравнению с 97.5% для трехдозовой схемы вакцинации) и 6В (81.1% по сравнению с 90.3%), все остальные результаты были сопоставимы.

Таблица 5. Процентное соотношение лиц, прошедших курс первичной вакцинации из двух доз, с концентрацией антител ≥0.20 мкг/мл через месяц после первичной вакцинации и через месяц после ревакцинации

Антитело	≥0.20 мкг/мл (ELISA)
После первичной вакцинации	После ревакцинации
%	95% ДИ	%	95% ДИ
Анти-1	97.4	93.4	99.3	99.4	96.5	100
Анти-4	98.0	94.4	99.6	100	97.6	100
Анти-5	96.1	91.6	98.5	100	97.6	100
Анти-6В	55.7	47.3	63.8	88.5	82.4	93.0
Анти-7F	96.7	92.5	98.9	100	97.7	100
Анти-9V	93.4	88.2	96.8	99.4	96.5	100
Анти-14	96.1	91.6	98.5	99.4	96.5	100
Анти-18C	96.1	91.6	98.5	100	97.7	100
Анти-19F	92.8	87.4	96.3	96.2	91.8	98.6
Анти-23F	69.3	61.3	76.5	96.1	91.7	98.6

Таблица 6. Процентное соотношение лиц, прошедших курс первичной вакцинации из трех доз, с концентрацией антител ≥0.20 мкг/мл через месяц после первичной вакцинации и через месяц после ревакцинации

Антитело	≥0.2 мкг/мл (ELISA)
После первичной вакцинации	После ревакцинации
%	95% ДИ	%	95% ДИ
Анти-1	98.7	95.3	99.8	100	97.5	100
Анти-4	99.3	96.4	100	100	97.5	100
Анти-5	100	97.6	100	100	97.5	100
Анти-6В	63.1	54.8	70.8	96.6	92.2	98.9
Анти-7F	99.3	96.4	100	100	97.5	100
Анти-9V	99.3	96.4	100	100	97.5	100
Анти-14	100	97.6	100	98.6	95.2	99.8
Анти-18C	99.3	96.4	100	99.3	96.3	100
Анти-19F	96.1	91.6	98.5	98.0	94.2	99.6
Анти-23F	77.6	70.2	84.0	95.9	91.3	98.5

Что касается перекрестно реагирующего серотипа 19А, сходные средние геометрические концентрации антител, определенные методом ELISA, наблюдались после первичной вакцинации и после ревакцинации при использовании 2-дозовой схемы (0.14 мкг/мл (95% ДИ: 0.12; 0.17) и 0.73 мкг/мл (95% ДИ: 0.58; 0.92)) и 3-дозовой схемы (0.19 мкг/мл (95% ДИ: 0.16; 0.24) и 0.87 мкг/мл (95% ДИ: 0.69; 1.11)). Процент пациентов с OPА титрами ≥8 и GMTs, наблюдавшиеся после первичной вакцинации и ревакцинации, были ниже при применении 2-дозовой схемы, чем при применении 3-дозовой схемы. При применении обеих схем был отмечен ответ на ревакцинацию, свидетельствующий об иммунологическом примировании.

Клинические последствия более низкого иммунного ответа после курса первичной вакцинации и ревакцинации в группе двухдозовой схемы первичной вакцинации неизвестны.

В клиническом исследовании, проведенном в Южной Африке, была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс^™ после 3-дозовой (в возрасте 6-10-14 недель) или 2-дозовой (в возрасте 6–14 недель) первичной вакцинации и последующей ревакцинации в возрасте 9–10 месяцев. После первичной вакцинации процент участников, у которых было достигнуто пороговое значение концентрации антител и с титрами OPA ≥8 к вакцинным серотипам, был одинаковым после 2-дозовой и 3-дозовой вакцинации, за исключением более низкого процента лиц с титром OPA к серотипу 14. GMCs и OPA GMTs антител были ниже после 2-дозовой первичной вакцинации для большинства вакцинных серотипов.

Для перекрестно реагирующего серотипа 19А у одинакового процента участников исследования было достигнуто пороговое значение концентрации антител и титры OPA ≥8, также после первичной вакцинации в обеих группах были отмечены одинаковые GMCs антител и OPA GMT. В целом, перед ревакцинацией устойчивость иммунного ответа была менее выраженной в группе 2-дозовой первичной вакцинации по сравнению с группой 3-дозовой первичной вакцинации для большинства вакцинных серотипов и была схожей для серотипа 19А.

Ревакцинация в возрасте 9–10 месяцев

В исследовании, проведенном в Южной Африке, ревакцинирующая доза, введенная в возрасте 9–10 месяцев, вызывала выраженное увеличение GMCs антител и OPA GMTs к каждому вакцинному серотипу и серотипу 19А в группах 2-дозовой и 3-дозовой первичной вакцинации, что указывает на иммунологическое примирование.

Ревакцинация в 9–12 месяцев в сравнении с ревакцинацией в 15–18 месяцев

В клиническом исследовании, проведенном в Индии, оценка ревакцинирующей дозы, введенной в возрасте 9–12 или 15–18 месяцев соответственно 66 и 71 ребенку после первичной вакцинации в 6, 10 и 14 недель, не указывала на наличие различий между группами в отношении GMCs антител. В группе, ревакцинированной в возрасте 15–18 месяцев, наблюдались более высокие OPA GMTs к большинству вакцинных серотипов и серотипу 19А. Однако клиническая значимость этих данных неизвестна.

Иммунная память

В ходе последующего наблюдения за лицами, принимавшими участие в Европейском исследовании, оценивавшем двухдозовый и трехдозовый режимы вакцинации, было продемонстрировано сохранение антител у детей в возрасте 36-46 месяцев, прошедших двухдозововый курс первичной вакцинации с последующей ревакцинацией, при этом не менее 83.7% детей оставались серопозитивными к вакцинным серотипам и перекрестно реагирующему серотипу 19А. В группе, прошедшей трехдозовый курс первичной вакцинации с последующей ревакцинацией, не менее 96.5% детей оставались серопозитивными к вакцинным серотипам и 86.4% – к серотипу 19А. После введения однократной дозы Синфлорикс^™ на четвертом году жизни в качестве провокационной дозы кратное увеличение GMCs антител (ELISA) и OPA GMTs до и после вакцинации, было одинаковым у первично вакцинированных по 2-дозовой и 3-дозовой схеме. Эти результаты свидетельствуют об иммунологической памяти у первично вакцинированных лиц ко всем вакцинным серотипам и перекрестно реагирующему серотипу 19А.

Ранее не вакцинированные дети в возрасте с 7 месяцев

Иммунный ответ, индуцированный вакциной Синфлорикс^™, у ранее не вакцинированных детей старшего возраста оценивался в трех клинических исследованиях.

В первом клиническом исследовании были оценены иммунные ответы на вакцинные серотипы и перекрестно реагирующий серотип 19А у детей в возрасте 7-11 месяцев, 12-23 месяцев и 2-5 лет:

— дети в возрасте 7-11 месяцев получили 2 дозы первичной вакцинации с последующей ревакцинирующей дозой на втором году жизни. Иммунный ответ после ревакцинирующей дозы вакцины Синфлорикс^™ в данной возрастной группе был в целом схож с таковым, наблюдаемым после ревакцинирующей дозы у детей, которым вводились 3 дозы вакцины в возрасте до 6 месяцев;

— у детей в возрасте 12-23 месяцев иммунный ответ, индуцированный двумя дозами вакцины Синфлорикс^™, был сравним с таковым, наблюдаемым после введения трех доз детям в возрасте до 6 месяцев, за исключением вакцинных серотипов 18С и 19F, а также серотипа 19А, для которых иммунный ответ был выше у детей в возрасте 12-23 месяцев;

— у детей в возрасте 2-5 лет, получивших одну дозу вакцины Синфлорикс^™, GMCs антител (ELISA) по 6 вакцинным серотипам, а также серотипу 19А были схожими с теми, которые достигались после трехдозового курса первичной вакцинации у детей в возрасте младше 6 месяцев, но были ниже для 4 вакцинных серотипов (серотипы 1, 5, 14 и 23F). OPA GMTs после введения одной дозы были схожими или превышали таковые по сравнению с наблюдаемыми после трехдозового курса первичной вакцинации у детей в возрасте младше 6 месяцев, за исключением серотипа 5.

Во втором клиническом исследовании одна доза вакцина Синфлорикс^™, введенная через 4 месяца после двух доз наверстывающей вакцинации в возрасте 12-20 месяцев, индуцировала значимое увлечение GMCs антител (ELISA) и OPA GMTs (сравнивался ответ до и после введения последней дозы), что указывает на то, что две дозы наверстывающей вакцинации обеспечивают адекватную первичную вакцинацию.

В третьем клиническом исследовании было продемонстрировано, что введение двух доз вакцины с интервалом в два месяца, начиная с возраста 36-46 месяцев, приводило к более высоким GMCs антител (ELISA) и OPA GMTs для каждого вакцинного серотипа, а также перекрестно реагирующего серотипа 19А, по сравнению с теми, которые наблюдались через один месяц после трехдозового курса первичной вакцинации. Удельный вес детей с концентрацией антител ≥0.20 мкг/мл (ELISA) или титром ОРА ≥8 для каждого вакцинного серотипа в группе «наверстывающей вакцинации» был сравнимым или выше, чем в группе новорожденных, прошедших курс первичной вакцинации из трех доз.

Долгосрочное сохранение антител после проведения первичной вакцинации и ревакцинации у младенцев или после введения двух доз вакцины детям более старшего возраста не изучалась.

В клиническом исследовании было продемонстрировано, что детям, прошедшим курс первичной вакцинации из трех доз 7-валетной вакцины Превенар, Синфлорикс^™ может безопасно вводиться в качестве ревакцинирующей дозы на втором году жизни. Данное исследование показало, что иммунный ответ в отношении 7 общих серотипов был сравним с таковым, индуцированным ревакцинирующей дозой 7-валентной вакцины Превенар. Однако дети, которые прошли курс первичной иммунизации 7-валентной вакциной Превенар, не будут считаться привитыми против дополнительных серотипов, содержащихся в вакцине Синфлорикс^™ (1, 5, 7F). В связи с этим у детей данной возрастной группы невозможно предсказать степень и продолжительность защиты против инвазивной пневмококковой инфекции и среднего отита, вызванных этими тремя серотипами, после однократной дозы вакцины Синфлорикс^™.

Данные иммуногенности у недоношенных детей

Иммуногенность вакцины Синфлорикс^™ у глубоко недоношенных детей (гестационный период 27-30 недель) (N=42), недоношенных детей (гестационный период 31-36 недель) (N=82) и доношенных детей (гестационный период >36 недель) (N=132) оценивалась после проведения курса первичной вакцинации из трех доз в возрасте 2, 4 и 6 месяцев. Иммуногенность после четвертой дозы (ревакцинирующая доза), введенной в возрасте 15-18 месяцев, оценивалась у 44 глубоко недоношенных детей, 69 недоношенных детей и 127 доношенных детей.

Через месяц после окончания курса первичной вакцинации (т.е. после третьей дозы) у не менее 92.7% лиц достигались концентрации антител ≥0.2 мкг/мл (ELISA) и у не менее 81.7% детей достигались титры OPA ≥8 для всех вакцинных серотипов, за исключением серотипа 1 (не менее 58.8% с титрами OPA ≥8). Схожие GMCs антител и OPA GMTs наблюдались у всех детей, за исключением более низких GMCs антител для серотипов 4, 5, 9V и перекрестно реагирующего серотипа 19А у глубоко недоношенных детей, серотипа 9V – у недоношенных детей и более низких OPA GMTs для серотипа 5 у глубоко недоношенных детей. Клиническая значимость данных результатов неизвестна.

Через месяц после введения бустерной дозы увеличение GMCs антител (ELISA) и OPA GMTs наблюдались для всех вакцинных серотипов и перекрестно реагирующего серотипа 19А, что свидетельствует о наличии иммунологической памяти. Схожие GMCs антител и OPA GMTs наблюдались у всех детей, за исключением более низкого GMT ОРА для серотипа 5 у глубоко недоношенных детей. В целом, у не менее 97.6% всех лиц достигалась концентрация антител ≥0.2 мкг/мл (ELISA) и у не менее 91.9% достигались титры ОРА ≥8 для всех вакцинных серотипов.

Иммуногенность в особых группах пациентов

ВИЧ-положительные (ВИЧ+/+) дети и ВИЧ-отрицательные дети, рожденные ВИЧ-положительными матерями (ВИЧ+/-)

В клиническом исследовании, проведенном в Южной Африке, иммуногенность вакцины Синфлорикс^™ при применении в виде 3-дозового курса первичной вакцинации (в возрасте 6, 10 и 14 недель) и затем ревакцинации (в возрасте 9–10 месяцев) была оценена у 70 ВИЧ-положительных (ВИЧ+/+) детей, 91 ВИЧ-отрицательного ребенка, рожденного ВИЧ-положительной матерью (ВИЧ+/-), и 93 ВИЧ-отрицательных детей, рожденных ВИЧ-отрицательной матерью (ВИЧ-/-). В исследование были включены только ВИЧ+/+ дети со стадией 1 (бессимптомное заболевание) или 2 (симптомы легкой степени) ВИЧ-инфекции, согласно классификации ВОЗ.

Для большинства вакцинных серотипов сравнение между группами не свидетельствовало о каких-либо различиях в иммунном ответе после первичной вакцинации между группами ВИЧ+/+ и ВИЧ-/- или группами ВИЧ+/- и ВИЧ-/-, за исключением отмеченной тенденции к более низкому проценту детей, у которых были достигнуты титры ОРА антител ≥8, и к более низким OPA GMTs в группе ВИЧ+/+. Клиническая значимость этого пониженного OPA ответа после первичной вакцинации неизвестна. Для перекрестно реагирующего серотипа 19А результаты не свидетельствовали о каких-либо различиях в GMCs антител, определенных методом ИФА, или в OPA GMTs между группами.

Ревакцинирующая доза вакцины Синфлорикс^™ у ВИЧ+/+ и ВИЧ+/- детей грудного возраста индуцировала стойкое увеличение GMCs антител, определенных методом ИФА, и OPA GMTs к каждому вакцинному серотипу и серотипу 19А, что указывает на иммунологическое примирование. В отношении большинства вакцинных серотипов и серотипа 19А при сравнении между группами не было отмечено каких-либо различий между группами ВИЧ+/+ и ВИЧ-/- или ВИЧ+/- и ВИЧ-/- в GMCs антител, определенных методом ИФА, и OPA GMTs после ревакцинации.

Результаты по протеину D свидетельствовали о сопоставимом иммунном ответе после первичной вакцинации и после ревакцинации в группах.

В каждой группе была отмечена устойчивость иммунного ответа в возрасте 24–27 месяцев, т.е. до 15 месяцев после ревакцинации.

Дети с серповидно-клеточной анемией

В клиническом исследовании, проведенном в Буркина-Фасо, была проведена оценка и сравнение иммуногенности вакцины Синфлорикс^™, введенной 146 детям с СКА (гемоглобин SS, гемоглобин SC или β-талассемия) и 143 соответствующим по возрасту детям без СКА. Из группы детей с СКА 48 детей в возрасте <6 месяцев получили первичную вакцинацию в 8, 12 и 16 недель, затем ревакцинацию в 9–10 месяцев, у 50 детей в возрасте 7–11 месяцев и у 48 детей в возрасте 12–23 месяца была начата наверстывающая вакцинация в соответствии с их возрастом. СКА не влияла на иммунный ответ на вакцину Синфлорикс^™ (на каждый вакцинный серотип и серотип 19А, а также на протеин D).

Европейское агентство лекарственных средств взяло на себя обязательство в будущем предоставлять результаты исследований вакцины Синфлорикс^™ в одной или более субпопуляциях детей с заболеваниями, вызванными Streptococcus pneumoniae, и с острым средним отитом, вызванным Haemophilus influenzae.

Вакцины для профилактики бактериальных инфекций. Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций. КОД ATX: J07AL52.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эпидемиологические данные

Вакцина содержит 10 пневмококковых серотипов, вызывающих наибольшее число случаев (56% — 90%) инвазивной пневмококковой инфекции в Европе у детей младше 5 лет. В данной возрастной группе серотипы 1, 5 и 7F являются причиной 3.3% — 24.1% случаев заболевания инвазивной пневмококковой инфекцией в зависимости от страны и исследуемого временного периода.

Пневмония различной этиологии является ведущей причиной детской заболеваемости и смертности во всем мире. По данным проспективных исследований Streptococcus pneumoniae является возбудителем 30-50 % случаев пневмонии.

Острый средний отит является распространенным детским заболеванием различной этиологии. 60-70% клинических эпизодов острого среднего отита может быть вызвано бактериями. Streptococcus pneumoniae и нетипируемая Haemophilus influenzae являются наиболее распространенными возбудителями бактериального острого среднего отита во всем мире.

Эффективность в клинических исследованиях

В крупномасштабном двойном слепом кластерном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы III/IV, проведенном в Финляндии (FinIP), дети были рандомизированы на 4 группы в соответствии с двумя схемами (двухдозовой (в возрасте 3 и 5 месяцев) или трехдозовой (в возрасте 3, 4 и 5 месяцев)) первичной вакцинации с введением ревакцинирующей дозы в возрасте 11 месяцев). Дети получали либо вакцину Синфлорикс (2/3 кластеров), либо вакцину против гепатита в качестве контроля (1/3 кластеров). В когортах «наверстывающей» вакцинации дети в возрасте 7-11 месяцев на момент введения первой дозы вакцины получали Синфлорикс или вакцину для профилактики гепатита В в соответствии с двухдозовой схемой первичной вакцинации с последующим введением бустерной дозы, а дети в возрасте 12-18 месяцев на момент введения первой дозы получали 2 дозы вакцины Синфлорикс или вакцины для профилактики гепатита А, использующейся в качестве контрольной вакцины. Период наблюдения после введения первой дозы, в среднем, составил от 24 до 28 месяцев для инвазивных инфекций и пневмонии, диагностированной в больнице. В исследовании вложенной выборки за детьми наблюдали до достижения ими возраста около 21 месяцев для оценки влияния на носоглоточное носительство и диагностированный врачом острый средний отит, о котором сообщали родители.

В крупномасштабном двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы III (COMPAS — Клиническое исследование среднего отита и пневмонии), проведенном в Аргентине, Панаме и Колумбии, дети в возрасте с 6 до 16 недель получили либо вакцину Синфлорикс, либо контрольную вакцину для профилактики гепатита В в возрасте 2, 4 и 6 месяцев, после чего в возрасте 15-18 месяцев вводилась либо вакцина Синфлорикс, либо контрольная вакцина для профилактики гепатита А.

Инвазивные пневмококковые инфекции (включая сепсис, менингит, пневмонию с бактериемией и бактериемию)

Эффективность в возрастной когорте до 7 месяцев на момент включения в исследование

Была продемонстрирована эффективность вакцины в предотвращении инвазивной пневмококковой инфекции, подтвержденной культурально и вызванной вакцинными пневмококковыми серотипами, при введении вакцины Синфлорикс детям по схеме 2+1 или 3+1 в исследовании FinIP или схеме 3+1 в исследовании COMPAS (см. таблицу 1).

Таблица 1. Количество случаев инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинными серотипами, и эффективность вакцины (исследования FinIP и COMPAS) у детей в возрасте до 7 месяцев на момент включения в исследование, получивших не менее одной дозы вакцины (общая вакцинированная когорта)

Тип ИПИ*	FinIP	COMPAS
	Количество случаев ИПИ	Эффективность вакцины (95% доверительный интервал)	Количество случаев ИПИ	Эффективность вакцины (95% доверительный интервал)
	Синфлорикс схема вакцинации 3+1 (N 10 273)	Синфлорикс схема вакцинации 2+1 (N 10 054)	Контроль(2)(N =10 200)	Схема вакцинации 3+1	Схема вакцинации 2+1	Схема вакцинации3+1 (N =11 798)	Контроль (N = 11 799)	Схема вакцинации 3+1
Вакцинный серотип ИПИ(1)	0	1	12	100% (3) (82.8; 100)	91.8%(4) (58.3; 99.6)	0	18	100%(5)(77.3; 100)
Серотип6В ИПИ	0	0	5	100%(54.9; 100)	100%(54.5; 100)	0	2	—
Серотип14 ИПИ	0	0	4	100%(39.6; 100)	100%(43.3; 100)	0	9	100% (49.5; 100)

*ИПИ — инвазивная пневмококковая инфекция

N — количество лиц в группе

В исследовании FinIP за исключением серотипов 6В и 14, случаи подтвержденной культурально инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинным серотипом, были зарегистрированы для серотипов 7F (1 случай в кластерах Синфлорикс 2+1), 18 С, 19F и 23 F (1 случай в каждом кластере контроля). В исследовании COMPAS в контрольной группе в дополнение к серотипам 6В и 14 были выявлены серотипы 5 (2 случая), 18 С (4 случая) и 23F (1 случай).

Объединены 2 группы кластеров контроля

р <0.0001

р = 0.0009

в когорте согласно протоколу (АТР) эффективность вакцины составила 100% (95% доверительный интервал: 74,3 — 100; 0 случаев по сравнению с 16)

В целом, наблюдаемая эффективность вакцины против подтвержденной культурально инвазивной пневмококковой инфекции в исследовании FinIP составила 100% (95% доверительный интервал: 85.6 — 100.0; 0 по сравнению с 14 случаями) для схемы вакцинации 3+1; 85.8% (95% доверительный интервал: 49.1 — 97.8, 2 случая против 14) для схемы вакцинации 2+1 и 93.0% (95% доверительный интервал, 74.9 — 98.9; 2 случая против 14) независимо от схемы первичной вакцинации. Эффективность в исследовании COMPAS составила 66,7% (95% доверительный интервал: 21.8 — 85.9; 7 случаев по сравнению с 21).

Эффективность после «наверстывающей» вакцинации

Среди 15 447 детей в когортах «наверстывающей» вакцинации в группе Синфлорикс не было выявлено ни одного случая подтвержденной культурально инвазивной пневмококковой инфекции, в то время как в группе контроля было зарегистрировано 5 случаев инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинными серотипами (серотипы 4, 6В, 7F, 14 и 19F).

Пневмония

Эффективность в отношении пневмонии оценивалась в клиническом исследовании COMPAS. Средняя продолжительность наблюдения после проведения вакцинации начиная с 2-х недель после введения дозы 3 в когорте согласно протоколу (АТР) составила 23 месяца (диапазон от 0 до 34 месяцев) для промежуточного анализа и 30 месяцев (диапазон от 0 до 44 месяцев) для заключительного анализа. По окончании указанных периодов, относящихся к промежуточному и заключительному анализу, средний возраст детей составил 29 месяцев (диапазон от 4 до 41 месяца) и 36 месяцев (диапазон от 4 до 50 месяцев), соответственно. Удельный вес лиц, получивших бустерную дозу в когорте АТР, составил 92,3% в обоих анализах.

Эффективность вакцины Синфлорикс в профилактике первого эпизода вероятной бактериальной внебольничной пневмонии, начиная с 2-х недель после введения третьей дозы, была продемонстрирована в промежуточном анализе событий (согласно первичной цели исследования) в когорте АТР (р ≤ 0.002). Вероятная бактериальная внебольничная пневмония определялась как рентгенологически подтвержденный случай внебольничной пневмонии, при которой при рентгенологическом исследовании наблюдается либо альвеолярный инфильтрат/плевральный выпот, либо неальвеолярные инфильтраты при условии выявления уровня С-реактивного белка (СРВ) не менее 40 мг/л.

Эффективность вакцины в отношении вероятной бактериальной внебольничной пневмонии, продемонстрированная в промежуточном анализе, представлена в нижеследующей таблице (таблица 2).

Таблица 2. Количество и процентное соотношение лиц с первыми эпизодами вероятной бактериальной внебольничной пневмонии, наблюдаемыми начиная с 2-х недель после введения третьей дозы вакцины Синфлорикс или контрольной вакцины и эффективность вакцины (когорта АТР)

СинфлориксN= 10 295	Контрольная вакциныN= 10 201	Эффективность вакцины
n	% (n/N)	n	% (n/N)
240	2.3%	304	3.0%	22.0% (95 % доверительный интервал: 7.7; 34.2)

N = количество лиц в группе

n/% количество/процентное соотношение лиц, у которых регистрировался первый эпизод вероятной бактериальной внебольничной пневмонии в любое время, начиная с двух недель после введения третьей дозы

В промежуточном анализе (АТР когорта) эффективность вакцины в отношении первого эпизода внебольничной пневмонии с альвеолярным инфильтратом или плевральным выпотом (определение пневмонии ВОЗ) составила 25,7% (95% доверительный интервал: 8.4; 39.6), в отношении первого эпизода клинически подозреваемой внебольничной пневмонии, направляемой на рентгенологическое подтверждение — 6,7% (95% доверительный интервал: 0.7; 12.3).

В заключительном анализе (когорта АТР) эффективность вакцины (первый эпизод) в отношении бактериальной внебольничной пневмонии составила: в отношении вероятной бактериальной внебольничной пневмонии 18.2% (95% доверительный интервал: 4.1; 30.3), в отношении пневмонии по определению ВОЗ — 22,4 % (95% доверительный интервал: 5.7; 36.1) и в отношении клинически подозреваемой пневмонии — 7.3 % (95% доверительный интервал: 1.6; 12.6). Эффективность вакцинации против бактериемической пневмококковой пневмонии или эмпиемы, вызванной вакцинными серотипами, составила 100% (95% доверительный интервал: 41.9; 100). Защитная эффективность в отношении бактериальной внебольничной пневмонии до введения бустерной дозы и в момент ее введения или после нее составила 13,6% (95% доверительный интервал: -11.3; 33.0) и 21.7% (95% доверительный интервал: 3.4; 36.5), соответственно. Защитная эффективность в отношении внебольничной пневмонии по определению ВОЗ составила 15.1 % (95% доверительный интервал: -15.5; 37.6) и 26.3% (95% доверительный интервал: 4.4; 43.2), соответственно. Снижение частоты вероятной бактериальной внебольничной пневмонии или внебольничной пневмонии с альвеолярным инфильтратом или плевральным выпотом было наибольшим у детей в возрасте младше 36 месяцев (эффективность вакцины 20.6% (95% доверительный интервал: 6.5; 32.6) и 24.2% (95% доверительный интервал: 7.4; 38.0). Результаты эффективности вакцины у детей в возрасте старше 36 месяцев свидетельствуют об ослабевании защиты. Длительность сохранения защиты в отношении вероятной бактериальной внебольничной пневмонии и внебольничной пневмонии по определению ВОЗ у детей в возрасте старше 36 месяцев в настоящее время не установлены.

Результаты исследования COMPAS, проведенного в Латинской Америке, следует интерпретировать с осторожностью в связи с возможными различиями в эпидемиологии пневмонии в различных географических регионах.

В исследовании FinIP эффективность вакцины в снижении случаев пневмонии, диагностированной в больнице (по кодам МКБ 10 для пневмонии) составила 26.7% (95% доверительный интервал: 4.9; 43.5) для схемы вакцинации 3+1 и 29.3% (95% доверительный интервал: 7.5; 46.3) для схемы вакцинации 2+1. При «наверстывающей вакцинации» эффективность вакцины составила 33.2% (95% доверительный интервал: 3.0; 53.4) в когорте детей в возрасте 7-11 месяцев и 22.4% (95% доверительный интервал: -8.7; 44.8) в когорте детей в возрасте 12-18 месяцев.

Острый средний отит

Было проведено 2 исследования эффективности, COMPAS и РОЕТ (исследование эффективности профилактики среднего отита пневмококковой этиологии), в которых соответственно изучались пневмококковая конъюгированная вакцина, содержащая протеин D (Синфлорикс) и исследовательская 11-валентная конъюгированная вакцина (которая дополнительно содержит серотип 3).

В исследовании COMPAS 7 214 лиц (общая вакцинированная когорта) были включены в анализ эффективности профилактики острого среднего отита, 5 989 из которых были включены в когорту АТР (таблица 3).

Таблица 3. Эффективность вакцины в отношении острого среднего отита(1) в исследовании COMPAS

Тип или возбудитель острого среднего отита	Эффективность вакцины (95% доверительный интервал)
	АТР (2)
Острый средний отит, подтвержденныйклинически	16.1%(-1.1; 30.4) (3)
Любой пневмококковый серотип	56.1%(13.4; 77.8)
10 пневмококковых серотипов, входящих в состав вакцины	61.7%(17.0; 86.9)
Нетипируемая Haemophilus influenzae	15.0%(4) (-83.8; 60.7)

первый эпизод

максимальный период последующего наблюдения составил 40 месяцев, начиная с двух недель после введения третьей дозы курса первичной вакцинации

не является статически значимым на основе заранее определенных критериев (односторонняя величина р = 0.032). Однако в общей вакцинированной когорте эффективность вакцины в отношении первого клинического эпизода острого среднего отита составила 19% (95% ДИ: 4.4; 31.4).

не является статистически значимым

В другом большом рандомизированном двойном слепом исследовании эффективности профилактики среднего отита пневмококковой этиологии РОЕТ, проведенном в Чешской Республике и в Словакии, 4 907 младенцев (АТР когорта) были иммунизированы 11-валентной вакциной, проходившей клинические испытания (11 Pn-PD) и содержавшей 10 серотипов вакцины Синфлорикс (вместе с серотипом 3, для которого эффективность не была продемонстрирована), или контрольной вакциной (вакцина против гепатита А) в соответствии с графиком вакцинации (в 3, 4, 5 и 12-15 месяцев).

Эффективность вакцины 11 Pn-PD в отношении предотвращения возникновения первого эпизода острого среднего отита, вызванного вакцинным серотипом, составила 52.6% (95% доверительный интервал (ДИ): 35.0;65.5). Специфическая эффективность в отношении предотвращения первого эпизода острого среднего отита была продемонстрирована для серотипов 6В (86.5%, 95% ДИ: 54.9;96.0), 14 (94.8%, 95% ДИ: 61.0;99.3), 19F (43.3%, 95% ДИ: 6.3;65.4) и 23F (70.8%, 95% ДИ: 20.8;89.2). Для других вакцинных серотипов число случаев острого среднего отита было слишком ограниченным для возможности сделать какой-либо вывод об эффективности. Эффективность против любого эпизода острого среднего отита, вызванного любым пневмококковым серотипом, составила 51.5% (95% ДИ: 36.8;62.9). Эффективность вакцины в отношении первого эпизода острого среднего отита, вызванного нетипируемой Haemophilus influenzae, составила 31.1% (95% ДИ: -3.7; 54.2, не является значимым). Эффективность в отношении любого эпизода острого среднего отита, вызванного нетипируемой Haemophilus influenzae, составила 35.3 % (95% ДИ: 1.8; 57.4). Эффективность вакцины против любого клинического эпизода среднего отита независимо от этиологии составила 33.6% (95% ДИ: 20.8; 44.3).

На основе концепции «иммунологического моста» ожидается, что, с учетом данных функционального вакцинального ответа (ОРА) на 11-валентную вакцину, использованную в исследовании РОЕТ, Синфлорикс обеспечивает аналогичную защитную эффективность против острого среднего отита пневмококковой этиологии.

Увеличения частоты случаев острого среднего отита, вызванного другими бактериальными патогенами или невакцинными/ не связанными с вакцинными серотипами, ни в исследовании COMPAS (на основе нескольких полученных сообщений), ни в исследовании РОЕТ не наблюдалось.

Эффективность в отношении диагностированного врачом острого среднего отита, о котором сообщали родители, исследовалась в исследовании вложенной выборки в рамках исследования FinIP. Эффективность вакцины составила 6,1% (95% ДИ: -2.7; 14.1) для схемы вакцинации 3+1 и 7,4% (95% ДИ: -2.8; 16.6) для схемы вакцинации 2+1 для данного показателя острого среднего отита у вакцинированной когорты детей.

Влияние на носоглоточное носительство

Влияние вакцины Синфлорикс на носоглоточное носительство изучалось в двух двойных слепых рандомизированных исследованиях с использованием неактивного контроля — в исследовании вложенной выборки в рамках FinIP в Финляндии (5 023 лиц) и COMPAS (1700 лиц).

В обоих исследованиях Синфлорикс снижал носительство вакцинных типов при явном увеличении невакцинных серотипов (за исключением связанных с вакцинными) после введения бустерной дозы. Результаты не являлись статистически значимыми для всех анализов, проведенных в рамках исследования COMPAS. Однако, в целом, наблюдалась тенденция к снижению общего пневмококкового носительства.

В обоих исследованиях наблюдалось значительное снижение носительства индивидуальных серотипов 6В и 19F. В исследовании вложенной выборки в рамках финского исследования также наблюдалось значительное снижение носительства индивидуальных серотипов 14 и 23F, а в случае первичной вакцинации из трех доз — снижение носительства перекрестного реактивного серотипа 19А.

В клиническом исследовании была проведена оценка носоглоточного носительства у ВИЧ-положительных детей (N = 83) и ВИЧ-отрицательных детей, рожденных ВИЧ-положительными матерями (N = 101), и сравнение с ВИЧ-отрицательными детьми, рожденными ВИЧ-отрицательными матерями (N = 100). Воздействие ВИЧ или наличие ВИЧ-инфекции не изменяли влияние вакцины Синфлорикс на носительство пневмококков до возраста 24-27 месяцев, т.е. в течение периода до 15 месяцев после ревакцинации.

Защитная эффективность по данным пост-маркетингового наблюдения

В Бразилии вакцина Синфлорикс была введена в национальную программу иммунизации (НПИ) с использованием схемы 3+1 у детей грудного возраста (в возрасте 2, 4, 6 месяцев и ревакцинирующая доза в 12 месяцев) с наверстывающей вакцинацией у детей в возрасте младше 2 лет. На основании почти 3-летнего периода наблюдения после введения вакцины Синфлорикс в программу иммунизации в исследовании по типу подобранных пар случай-контроль было отмечено значимое уменьшение случаев инвазивной пневмококковой инфекции (ИЛИ), подтвержденных посевом или ПЦР и обусловленных любым вакцинным серотипом, и ИЛИ, обусловленной отдельными серотипами 6В, 14 и 19А.

Таблица 4: Сводная информация по эффективности вакцины Синфлорикс в профилактике ИПИ в Бразилии

Тип ИПИ(1)	Скорректированная эффективность (2) % (95 % ДИ)
ИПИ, обусловленная любым вакцинным серотипом(3)- Инвазивная пневмония или бактериемия- Менингит	83,8 % (65,9; 92,3)81,3 % (46,9; 93,4)87,7% (61,4; 96,1)
ИПИ, обусловленная отдельными серотипами(4)- 6В- 14- 19А	82,8% (23,8; 96,1)87,7 % (60,8; 96,1)82,2 % (10,7; 96,4)

(1) ИПИ, подтвержденная посевом или ПЦР

Скорректированная эффективность отражает процентное уменьшение ИПИ в группе вакцинированных Синфлорикс по сравнению с группой невакцинированных с контролем вмешивающихся факторов.

Подтвержденные посевом или ПЦР случаи, обусловленные серотипами 4, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F, вносящие вклад в анализ.

Отдельные серотипы, для которых была достигнута статистическая значимость в анализе эффективности в реальной практике с контролем вмешивающихся факторов (поправку на множественность сравнений не проводили).

В Финляндии вакцина Синфлорикс была внедрена в ИПИ с использованием схемы вакцинации 2+1 у детей грудного возраста (в возрасте 3, 5 месяцев и ревакцинирующая доза в 12 месяцев) и без проведения наверстывающей вакцинации. Сравнение данных до и после внедрения в НПИ свидетельствует о значимом уменьшении частоты встречаемости любой подтвержденной посевом ИПИ, ИПИ, вызванной любым вакцинным серотипом, и ИПИ, вызванной серотипом 19А.

Таблица 5: Частота встречаемости ИПИ и соответствующее снижение частоты встречаемости в Финляндии

ИПИ	Заболеваемость на 100 000 человеко-лет	Относительное уменьшение частоты встречаемости(1) % (95 % ДИ)
	До внедрения в НПИ	После внедрения в НПИ
Любая, подтвержденная посевом	62,9	12,9	80 % (72; 85)
Любая, вызванная вакцинным серотипом(2)	49,1	4,2	92 % (86; 95)
Вызванная серотипом 19А	5,5	2,1	62 % (20; 85)

Относительное уменьшение частоты встречаемости указывает, насколько уменьшилась заболеваемость ИПИ у детей в возрасте ≤ 5 лет в когорте Синфлорикс (в течение 3 лет после внедрения в НПИ) в сравнении с подобранными по возрасту и сезону ретроспективными когортами невакцинированных (каждая наблюдалась в течение 3 лет до внедрения Синфлорикс в НПИ)

Подтвержденные посевом случаи, обусловленные серотипами 1,4, 6В, 7F, 9V, 14,18С, 19F и 23F, которые внесли вклад в анализ.

В Квебеке (Канада) после 4,5 лет применения семивалентной вакцины Превенар Синфлорикс был включен в программу иммунизации детей (2 дозы первичной вакцинации у детей в возрасте до 6 месяцев и бустерная доза в возрасте 12 месяцев). На основании 1,5 лет наблюдения, последовавших за введением вакцины Синфлорикс в программу иммунизации (вакцинация охватывала 90% детей данной возрастной группы, которым показана иммунизация), наблюдалось снижение частоты возникновения инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинными серотипами (в основном за счет изменения частоты заболеваний, вызванных серотипом 7F), при этом не наблюдалось увеличения частоты инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной невакцинными серотипами. В целом, частота возникновения инвазивной пневмококковой инфекции составила 35/100 000 человеко-лет в когортах вакцинации Синфлорикс и 64/100 000 человеко-лет в когортах вакцинации семивалентной вакциной Превенар, что представляет собой статистически значимую разницу (р = 0,03). Сделать выводы о наличии прямой причинно-следственной связи на основании наблюдательных исследований подобного типа не представляется возможным.

Данные по иммуногенности

Сравнимость по иммунологической эффективности с семивалентной вакциной Превенар

В соответствии с рекомендациями ВОЗ до регистрации вакцины Синфлорикс оценка ее потенциальной эффективности в профилактике инвазивной пневмококковой инфекции проводилась на основе сравнения иммунной реакции на 7 серотипов, входящих в состав вакцины Синфлорикс и другой пневмококковой конъюгированной вакцины, для которой ранее была оценена защитная эффективность (семивалентная вакцина Превенар). Также оценивалась иммунная реакция на три дополнительных серотипа вакцины Синфлорикс, не входящих в состав вакцины Превенар.

В прямом сравнительном исследовании с 7-валентной вакциной Превенар было продемонстрировано, что иммунная реакция для всех серотипов (измеренная методом ELISA), индуцированная вакциной Синфлорикс, не уступает таковой для вакцины Превенар, за исключением серотипов 6В и 23 F (верхняя граница доверительного интервала 96.5% при разнице между группами > 10%) (Таблица 6). Для серотипов 6В и 23F, соответственно, у 65.9% и 81.4% детей, вакцинированных в 2, 3 и 4 месяца, достигался пороговый уровень антител (т.е. 0.20 мкг/мл) через один месяц после введения третьей дозы вакцины Синфлорикс по сравнению с 79.0% и 94.1 % детей после введения трех доз 7-валентной вакцины Превенар. Клиническая значимость данных различий не известна, поскольку эффективность вакцины Синфлорикс в отношении инвазивных пневмококковых инфекций, вызванных серотипом 6В (см. таблицу 1), была продемонстрирована в двойном слепом клиническом исследовании с использованием кластерной рандомизации.

Количество вакцинированных лиц, у которых достигался порог для трех дополнительных серотипов вакцины Синфлорикс (1, 5 и 7F) составляло 97.3%, 99.0% и 99.5%, соответственно, и как минимум, не уступало совокупной иммунной реакции, индуцированной семивалентной вакциной Превенар, в отношении 7 общих серотипов (95.8%).

Таблица 6: Сравнительный анализ семивалентной вакцины Превенар и вакцины Синфлорикс в отношении количества лиц с концентрациями антител 0.20 мкг/мл через один месяц после введения 3-ей дозы

Антитело	Синфлорикс	Семивалентная вакцина Превенар	Разница в % ≥ 0.20мкг/мл(семивалентная вакцина Превенар минус Синфлорикс)
	N	%	N	%	%	96.5%Сl
Анти-4	1106	97.1	373	100	2.89	1.71	4.16
Анти-6В	1100	65.9	372	79.0	13.12	7.53	18.28
Анти-9V	1103	98.1	374	99.5	1.37	-0.28	2.56
Анти-14	1100	99.5	374	99.5	-0.08	-1.66	0.71
Анти-18С	1102	96.0	374	98.9	2.92	0.88	4.57
Анти-19F	1104	95.4	375	99.2	3.83	1.87	5.50
Анти-23F	1102	81.4	374	94.1	12.72	8.89	16.13

Средние геометрические концентрации (GMCs) антител после первичной вакцинации, индуцированные вакциной Синфлорикс в отношении семи общих серотипов, были ниже, чем концентрации, индуцированные семивалентной вакциной Превенар. GMCs перед ревакцинацией (через 8-12 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации) были в целом схожими для обеих вакцин. После введения ревакцинирующей дозы GMCs, индуцированные вакциной Синфлорикс, были ниже для большинства серотипов, входящих в состав семивалентной вакцины Превенар.

В этом же исследовании было показано, что Синфлорикс индуцирует выработку функциональных антител ко всем серотипам вакцины. Для каждого из общих семи серотипов у 87.7% -100% лиц, иммунизированных вакциной Синфлорикс, и у 92.1% — 100% лиц, иммунизированных семивалентной вакциной Превенар, через месяц после введения третьей дозы достигался титр опсонофагоцитирующей активности (ОРА) ≥ 8. Различие между обеими вакцинами с точки зрения процентного соотношения субъектов с титрами ОРА ≥ 8 составляло < 5% для всех общих серотипов, включая 6В и 23F. Средние геометрические титры (GMTs) антител ОРА, индуцированные вакциной Синфлорикс после первичной вакцинации и ревакцинации, были ниже титров, индуцированных 7-валентной вакциной Превенар, для семи общих серотипов, за исключением серотипа 19F. Для серотипов 1, 5 и 7F количество лиц, иммунизированных вакциной Синфлорикс, с титром ОРА ≥ 8 составило, соответственно, 65.7%, 90.9% и 99.6% после первичного курса вакцинации и 91.0%, 96.3% и 100% после ревакцинации. Ответ ОРА на серотипы 1 и 5 был менее выражен, чем ответ для каждого другого серотипа. Значение данных результатов для защитной эффективности неизвестно. Иммунный ответ на серотип 7F находился в том же диапазоне, что и для семи серотипов, общих для обеих вакцин.

Было также продемонстрировано, что Синфлорикс индуцирует иммунный ответ в отношении перекрестно реагирующего серотипа 19А у 48,8% (95% ДИ: 42,9; 54,7) вакцинированных, достигающий ОРА титра ≥ 8 через один месяц после введения ревакцинирующей дозы.

Введение четвертой дозы (бустерной дозы) на втором году жизни вызвало анамнестический иммунный ответ, измеренный методом ELISA и анализом ОРА, к вакцинным серотипам и перекрестно реагирующему серотипу 19А, что демонстрирует индукцию иммунной памяти после первичного курса вакцинации из трех доз.

Дополнительные данные по иммуногенности

Дети в возрасте с 6 недель до 6 месяцев Схема первичной вакцинации из трех доз

В клинических исследованиях была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс после 3-дозового курса первичной вакцинации (6941 человек), проведенного в соответствии с различными схемами (включая в возрасте 6-10-14 недель, 2-3-4, 3-4-5 или 2-4-6 месяцев), и после введения четвертой (ревакцинирующей) дозы (5645 человек) не раньше, чем через 6 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации, и в возрасте от 9 месяцев и старше. В целом, для различных схем вакцинации наблюдались сравнимые иммунные ответы на вакцинацию, хотя несколько более высокая иммунная реакция отмечалась для схемы вакцинации в 2-4-6 месяцев.

Схема первичной вакцинации из двух доз

В клинических исследованиях была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс после 2-дозового курса первичной вакцинации (470 человек), проведенного в соответствии с различными схемами (в возрасте 6-14 недель, 2-4 или 3-5 месяцев), и после введения третьей (ревакцинирующей) дозы (470 человек) не раньше, чем через 6 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации, и в возрасте от 9 месяцев и старше.

В клиническом исследовании была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс при применении 2-дозовой или 3-дозовой схемы первичной вакцинации у участников исследования в четырех странах Европы.

Несмотря на то, что значимой разницы в процентном соотношении лиц с концентрацией антител ≥ 0,20 мкг/мл (ELISA) между двумя группами не наблюдалось, процент был ниже для серотипов 6В и 23F по сравнению с другими вакцинными серотипами (см. таблицу 7 и таблицу 8). Количество детей с титрами ОРА ≥ 8 в группе двухдозовой схемы вакцинации по сравнению с группой трехдозовой схемы вакцинации было ниже для серотипов 6В, 18С и 23F (74,4%, 82,8%, 86,3% и 88,9%, 96,2% и 97,7% для двухдозовой и трехдозовой схемы вакцинации, соответственно). В целом, устойчивость иммунного ответа до ревакцинации в возрасте 11 месяцев была ниже у детей, прошедших курс первичной вакцинации из двух доз. При обеих схемах вакцинации для каждого вакцинного серотипа наблюдалась бустерная реакция, свидетельствующая об иммунологическом примировании (см. таблицу 7 и таблицу 8). После ревакцинации в группе двухдозовой схемы вакцинации меньшее количество детей с титрами ОРА ≥ 8 наблюдалось для серотипов 5 (87,2% по сравнению с 97,5% для трехдозовой схемы вакцинации) и 6В (81,1% по сравнению с 90,3%), все остальные результаты были сопоставимы.

Таблица 7. Процентное соотношение лиц, прошедших курс первичной вакцинации из двух доз, с концентрацией антител ≥ 0,20 мкг/мл через месяц после первичной

вакцинации и через месяц после ревакцинации

Антитело	≥ 0,20 мкг/мл (ELISA)
	После первичной вакцинации	После ревакцинации
	%	95 % ДИ	%	95 % ДИ
Анти-1	97.4	93.4	99.3	99.4	96.5	100
Анти-4	98.0	94.4	99.6	100	97.6	100
Анти-5	96.1	91.6	98.5	100	97.6	100
Анти-6В	55.7	47.3	63.8	88.5	82.4	93.0
Ahth-7F	96.7	92.5	98.9	100	97.7	100
Анти-9V	93.4	88.2	96.8	99.4	96.5	100
Анти-14	96.1	91.6	98.5	99.4	96.5	100
Анти-18С	96.1	91.6	98.5	100	97.7	100
Анти-19F	92.8	87.4	96.3	96.2	91.8	98.6
Анти-23F	69.3	61.3	76.5	96.1	91.7	98.6

Таблица 8. Процентное соотношение лиц, прошедших курс первичной вакцинации из трех доз, с концентрацией антител ≥ 0,20 мкг/мл через месяц после первичной вакцинации и через месяц после ревакцинации

Антитело	≥ 0,2 мкг/мл (ELISA)
	После первичной вакцинации	После ревакцинации
	%	95 % ДИ	%	95 % ДИ
Анти-1	98.7	95.3	99.8	100	97.5	100
Анти-4	99.3	96.4	100	100	97.5	100
Анти-5	100	97.6	100	100	97.5	100
Анти-6В	63.1	54.8	70.8	96.6	92.2	98.9
Анти-7F	99.3	96.4	100	100	97.5	100
Анти-9V	99.3	96.4	100	100	97.5	100
Анти-14	100	97.6	100	98.6	95.2	99.8
Анти-18С	99.3	96.4	100	99.3	96.3	100
Анти-19F	96.1	91.6	98.5	98.0	94.2	99.6
Анти-23F	77.6	70.2	84.0	95.9	91.3	98.5

Что касается перекрестно реагирующего серотипа 19А, сходные средние геометрические концентрации антител, определенные методом ELISA, наблюдались после первичной вакцинации и после ревакцинации при использовании 2-дозовой схемы (0,14 мкг/мл (95 % ДИ: 0,12; 0,17) и 0,73 мкг/мл (95 % ДИ: 0,58; 0,92)) и 3-дозовой схемы (0,19 мкг/мл (95% ДИ: 0,16; 0,24) и 0,87 мкг/мл (95% ДИ: 0,69; 1,11)). Процент пациентов с ОРА титрами ≥ 8 и GMTs, наблюдавшиеся после первичной вакцинации и ревакцинации, были ниже при применении 2-дозовой схемы, чем при применении 3-дозовой схемы. При применении обеих схем был отмечен ответ на ревакцинацию, свидетельствующий об иммунологическом примировании.

Клинические последствия более низкого иммунного ответа после курса первичной вакцинации и ревакцинации в группе двухдозовой схемы первичной вакцинации не известны.

В клиническом исследовании, проведенном в Южной Африке, была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс после 3-дозовой (в возрасте 6-10-14 недель) или 2-дозовой (в возрасте 6-14 недель) первичной вакцинации и последующей ревакцинации в возрасте 9-10 месяцев. После первичной вакцинации процент участников, у которых было достигнуто пороговое значение концентрации антител и с титрами ОРА ≥ 8 к вакцинным серотипам, был одинаковым после 2-дозовой и 3-дозовой вакцинации, за исключением более низкого процента лиц с титром ОРА к серотипу 14. GMCs и ОРА GMTs антител были ниже после 2-дозовой первичной вакцинации для большинства вакцинных серотипов.

Для перекрестно реагирующего серотипа 19А у одинакового процента участников исследования было достигнуто пороговое значение концентрации антител и титры ОРА ≥ 8, также после первичной вакцинации в обеих группах были отмечены одинаковые GMCs антител и ОРА GMT. В целом, перед ревакцинацией устойчивость иммунного ответа была менее выраженной в группе 2-дозовой первичной вакцинации по сравнению с группой 3-дозовой первичной вакцинации для большинства вакцинных серотипов и была схожей для серотипа 19А.

Ревакцинация в возрасте 9-10 месяцев

В исследовании, проведенном в Южной Африке, ревакцинирующая доза, введенная в возрасте 9-10 месяцев, вызывала выраженное увеличение GMCs антител и ОРА GMTs к каждому вакцинному серотипу и серотипу 19А в группах 2-дозовой и 3-дозовой первичной вакцинации, что указывает на иммунологическое примирование.

Ревакцинация в 9-12 месяцев в сравнении с ревакцинацией в 15-18 месяцев

В клиническом исследовании, проведенном в Индии, оценка ревакцинирующей дозы, введенной в возрасте 9-12 или 15-18 месяцев соответственно 66 и 71 ребенку после первичной вакцинации в 6, 10 и 14 недель, не указывала на наличие различий между группами в отношении GMCs антител. В группе, ревакцинированной в возрасте 15-18 месяцев, наблюдались более высокие ОРА GMTs к большинству вакцинных серотипов и серотипу 19А. Однако клиническая значимость этих данных неизвестна.

Иммунная память

В ходе последующего наблюдения за лицами, принимавшими участие в Европейском исследовании, оценивавшем двухдозовый и трехдозовый режимы вакцинации, было продемонстрировано сохранение антител у детей в возрасте 36-46 месяцев, прошедших двухдозовый курс первичной вакцинации с последующей ревакцинацией, при этом не менее 83,7% детей оставались серопозитивными к вакцинным серотипам и перекрестно реагирующему серотипу 19А. В группе, прошедшей трехдозовый курс первичной вакцинации с последующей ревакцинацией, не менее 96,5% детей оставались серопозитивными к вакцинным серотипам и 86.4% — к серотипу 19А. После введения однократной дозы Синфлорикс на четвертом году жизни в качестве провокационной дозы кратное увеличение GMCs антител (ELISA) и ОРА GMTs до и после вакцинации было одинаковым у первично вакцинированных по 2-дозовой и 3-дозовой схеме. Эти результаты свидетельствуют об иммунологической памяти у первично вакцинированных лиц ко всем вакцинным серотипам и перекрестно реагирующему серотипу 19А.

Ранее не вакцинированные дети в возрасте с 7 месяцев

Иммунный ответ, индуцированный вакциной Синфлорикс, у ранее не вакцинированных детей старшего возраста оценивался в трех клинических исследованиях.

В первом клиническом исследовании были оценены иммунные ответы на вакцинные серотипы и перекрестно реагирующий серотип 19А у детей в возрасте 7-11 месяцев, 12-23 месяцев и 2-5 лет:

Дети в возрасте 7-11 месяцев получили 2 дозы первичной вакцинации с последующей ревакцинирующей дозой на втором году жизни. Иммунный ответ после ревакцинирующей дозы вакцины Синфлорикс в данной возрастной группе был в целом схож с таковым, наблюдаемым после ревакцинирующей дозы у детей, которым вводились 3 дозы вакцины в возрасте до 6 месяцев.

У детей в возрасте 12-23 месяцев иммунный ответ, индуцированный двумя дозами вакцины Синфлорикс, был сравним с таковым, наблюдаемым после введения трех доз детям в возрасте до 6 месяцев, за исключением вакцинных серотипов 18С и 19F, а также серотипа 19А, для которых иммунный ответ был выше у детей в возрасте 12-23 месяцев.

У детей в возрасте 2-5 лет, получивших одну дозу вакцины Синфлорикс, GMCs антител (ELISA) по 6 вакцинным серотипам, а также серотипу 19А были схожими с теми, которые достигались после трехдозового курса первичной вакцинации у детей в возрасте младше 6 месяцев, но были ниже для 4 вакцинных серотипов (серотипы 1,5, 14 и 23 F). ОРА GMTs после введения одной дозы были схожими или превышали таковые по сравнению с наблюдаемыми после трехдозового курса первичной вакцинации у детей в возрасте младше 6 месяцев, за исключением серотипа 5.

Во втором клиническом исследовании одна доза вакцина Синфлорикс, введенная через 4 месяца после двух доз наверстывающей вакцинации в возрасте 12-20 месяцев, индуцировала значимое увлечение GMCs антител (ELISA) и ОРА GMTs (сравнивался ответ до и после введения последней дозы), что указывает на то, что две дозы наверстывающей вакцинации обеспечивают адекватную первичную вакцинацию.

В третьем клиническом исследовании было продемонстрировано, что введение двух доз вакцины с интервалом в два месяца, начиная с возраста 36-46 месяцев приводило к более высоким GMCs антител (ELISA) и ОРА GMTs для каждого вакцинного серотипа, а также перекрестно реагирующего серотипа 19А, по сравнению с теми, которые наблюдались через один месяц после трехдозового курса первичной вакцинации. Удельный вес детей с концентрацией антител ≥ 0,20 мкг/мл (ELISA) или титром ОРА ≥ 8 для каждого вакцинного серотипа в группе «наверстывающей вакцинации» был сравнимым или выше, чем в группе новорожденных, прошедших курс первичной вакцинации из трех доз.

Долгосрочное сохранение антител после проведения первичной вакцинации и ревакцинации у младенцев или после введения двух доз вакцины детям более старшего возраста не изучалась.

В клиническом исследовании было продемонстрировано, что детям, прошедшим курс первичной вакцинации из трех доз 7-валетной вакцины Превенар, Синфлорикс может безопасно вводиться в качестве ревакцинирующей дозы на втором году жизни. Данное исследование показало, что иммунный ответ в отношении 7 общих серотипов был сравним с таковым, индуцированным ревакцинирующей дозой 7-валентной вакцины Превенар. Однако дети, которые прошли курс первичной иммунизации 7-валентной вакциной Превенар, не будут считаться привитыми против дополнительных серотипов, содержащихся в вакцине Синфлорикс (1, 5, 7F). В связи с этим у детей данной возрастной группы невозможно предсказать степень и продолжительность защиты против инвазивной пневмококковой инфекции и среднего отита, вызванных этими тремя серотипами, после однократной дозы вакцины Синфлорикс.

Данные иммуногенности у недоношенных детей

Иммуногенность вакцины Синфлорикс у глубоко недоношенных детей (гестационный период 27-30 недель) (N=42), недоношенных детей (гестационный период 31-36 недель) (N=82) и доношенных детей (гестационный период > 36 недель) (N=132) оценивалась после проведения курса первичной вакцинации из трех доз в возрасте 2, 4 и 6 месяцев. Иммуногенность после четвертой дозы (ревакцинирующая доза), введенной в возрасте 15-18 месяцев, оценивалась у 44 глубоко недоношенных детей, 69 недоношенных детей и 127 доношенных детей.

Через месяц после окончания курса первичной вакцинации (т.е. после третьей дозы) у не менее 92,7% лиц достигались концентрации антител ≥ 0,2 мкг/мл (ELISA) и у не менее 81,7% детей достигались титры ОРА ≥ 8 для всех вакцинных серотипов, за исключением серотипа 1 (не менее 58,8% с титрами ОРА ≥ 8). Схожие GMCs антител и ОРА GMTs наблюдались у всех детей, за исключением более низких GMCs антител для серотипов 4, 5, 9V и перекрестно реагирующего серотипа 19А у глубоко недоношенных детей, серотипа 9V — у недоношенных детей и более низких ОРА GMTs для серотипа 5 у глубоко недоношенных детей. Клиническая значимость данных результатов не известна.

Через месяц после введения бустерной дозы увеличение GMCs антител (ELISA) и ОРА GMTs наблюдались для всех вакцинных серотипов и перекрестно реагирующего серотипа 19А, что свидетельствует о наличии иммунологической памяти. Схожие GMCs антител и ОРА GMTs наблюдались у всех детей, за исключением более низкого GMT ОРА для серотипа 5 у глубоко недоношенных детей. В целом, у не менее 97,6% всех лиц достигалась концентрация антител ≥ 0,2 мкг/мл (ELISA) и у не менее 91,9% достигались титры ОРА ≥ 8 для всех вакцинных серотипов.

Иммуногенность в особых группах пациентов

ВИЧ-положительные (ВИЧ+/+) дети и ВИЧ-отрицательные дети, рожденные ВИЧ-положительными матерями (ВИЧ+/-)

В клиническом исследовании, проведенном в Южной Африке, иммуногенность вакцины Синфлорикс при применении в виде 3-дозового курса первичной вакцинации (в возрасте 6, 10 и 14 недель) и затем ревакцинации (в возрасте 9-10 месяцев) была оценена у 70 ВИЧ-положительных (ВИЧ+/+) детей, 91 ВИЧ-отрицательного ребенка, рожденного ВИЧ-положительной матерью (ВИЧ+/-), и 93 ВИЧ-отрицательных детей, рожденных ВИЧ-отрицательной матерью (ВИЧ-/-). В исследование были включены только ВИЧ+/+ дети со стадией 1 (бессимптомное заболевание) или 2 (симптомы легкой степени) ВИЧ-инфекции, согласно классификации ВОЗ.

Для большинства вакцинных серотипов сравнение между группами не свидетельствовало о каких-либо различиях в иммунном ответе после первичной вакцинации между группами ВИЧ+/+ и ВИЧ-/- или группами ВИЧ+/- и ВИЧ-/-, за исключением отмеченной тенденции к более низкому проценту детей, у которых были достигнуты титры ОРА антител ≥ 8, и к более низким ОРА GMTs в группе ВИЧ+/+. Клиническая значимость этого пониженного ОРА ответа после первичной вакцинации неизвестна. Для перекрестно реагирующего серотипа 19А результаты не свидетельствовали о каких-либо различиях в GMCs антител, определенных методом ИФА, или в ОРА GMTs между группами.

Ревакцинирующая доза вакцины Синфлорикс у ВИЧ+/+ и ВИЧ+/- детей грудного возраста индуцировала стойкое увеличение GMCs антител, определенных методом ИФА, и ОРА GMTs к каждому вакцинному серотипу и серотипу 19А, что указывает на иммунологическое примирование. В отношении большинства вакцинных серотипов и серотипа 19А при сравнении между группами не было отмечено каких-либо различий между группами ВИЧ+/+ и ВИЧ-/- или ВИЧ+/- и ВИЧ-/- в GMCs антител, определенных методом ИФА, и ОРА GMTs после ревакцинации.

Результаты по протеину D свидетельствовали о сопоставимом иммунном ответе после первичной вакцинации и после ревакцинации в группах.

В каждой группе была отмечена устойчивость иммунного ответа в возрасте 24-27 месяцев, т.е. до 15 месяцев после ревакцинации.

Дети с серповидно-клеточной анемией

В клиническом исследовании, проведенном в Буркина-Фасо, была проведена оценка и сравнение иммуногенности вакцины Синфлорикс, введенной 146 детям с СКА (гемоглобин SS, гемоглобин SC или β-талассемия) и 143 соответствующим по возрасту детям без СКА. Из группы детей с СКА 48 детей в возрасте < 6 месяцев получили первичную вакцинацию в 8, 12 и 16 недель, затем ревакцинацию в 9-10 месяцев, у 50 детей в возрасте 7-11 месяцев и у 48 детей в возрасте 12-23 месяца была начата наверстывающая вакцинация в соответствии с их возрастом. СКА не влияла на иммунный ответ на вакцину Синфлорикс (на каждый вакцинный серотип и серотип 19А, а также на протеин D).

Дети с нарушением функции селезенки

Иммуногенность и безопасность вакцины Синфлорикс оценивались у ограниченного количества привитых и непривитых лиц с врожденным или приобретенным отсутствием селезенки, нарушением функции селезенки или дефицитом комплемента: 6 детей в возрасте 2-5 лет и 40 детей в возрасте 6-17 лет (вакцина Синфлорикс показана к применению в возрасте до 5 лет). В этом исследовании было показано, что вакцина Синфлорикс является иммуногенной, и не было обнаружено новых проблем по безопасности.

Показания

Активная иммунизация детей в возрасте с 6 недель до 5 лет для профилактики инвазивных инфекций, пневмонии и острого среднего отита, вызываемых Streptococcus pneumoniae. Информация о формировании защитного иммунитета в отношении специфических пневмококковых серотипов представлена в разделах «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства».

Вакцину Синфлорикс следует применять в соответствии с официальными рекомендациями с учетом значимости пневмококковых заболеваний в различных возрастных группах, а также вариабельности эпидемиологических данных в различных географических регионах.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активным или вспомогательным веществам, или любым белкам-носителям.

Как и при применении других вакцин, введение вакцины Синфлорикс следует отложить у лиц в острый период заболевания, сопровождающийся тяжелым лихорадочным состоянием. Однако при наличии незначительной инфекции, такой как простуда, вакцинацию откладывать не следует.

Применение при беременности и лактации

Вакцина Синфлорикс не предназначена для применения у взрослых. Данных о применении вакцины у женщин в период беременности или лактации не получено. Данные репродуктивных исследований у животных отсутствуют.

МНН: Пневмококковая вакцина

Производитель: ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз с.а.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Pneumococcus purified polysaccharides antigen and Haemophilus influenzae, conjugated

Номер регистрации в РК:
№ РК-БП-5№016356

Информация о регистрации в РК:
07.04.2021 — 07.04.2031

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
9 352 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

Синфлорикс
(вакцина пневмококковая 10-валентная полисахаридная и конъюгированная
D-протеином нетипируемых Haemophilus
influenzae,
адсорбированная)

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная
форма, дозировка

Суспензия для
внутримышечного введения, 0,5 мл/доза

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные
препараты для системного использования. Вакцины. Вакцины
бактериальные. Вакцины пневмококковые. Пневмококковый очищенный
полисахаридный антиген и Haemophilus
influenzae,
конъюгированный.

Код АТХ
J07AL52

Показания к применению

Показан
к применению у детей в возрасте от 6 недель до 5 лет при активной
иммунизации для профилактики инвазивной инфекции, пневмонии и острого
среднего отита, вызванных Streptococcus
pneumoniae.

Решение
о применении вакцины Синфлорикс должно быть принято на основе
официальных рекомендаций с учетом влияния пневмококковой инфекции на
различные возрастные группы, а также вариабельности эпидемиологии в
различных географических областях.

Перечень
сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

Гиперчувствительность
к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ
препарата, или какому-либо из белков-носителей.

Как
и в случае с другими вакцинами, введение Синфлорикс следует отложить
у пациентов, страдающих острыми тяжелыми заболеваниями,
сопровождающимися повышением температуры тела. Однако при наличии
незначительной инфекции, такой как простуда, вакцинацию откладывать
не следует.

Необходимые
меры предосторожности при применении

Отслеживаемость

В целях
улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств,
следует отчетливо записать наименование и номер серии вводимой
вакцины.

Перед
иммунизацией

Как
и c
другими инъекционными вакцинами, всегда должна быть возможность
оказания медицинской помощи и наблюдения на случай развития
редких анафилактических реакций после введения вакцины.

Необходимо
учитывать потенциальный риск апноэ и необходимость мониторинга
дыхательной функции в течение 48-72 часов при первичной вакцинации
детей, родившихся преждевременно (≤ 28 недель гестации) и,
особенно, детей с респираторным дистресс-синдромом. Ввиду
необходимости вакцинации детей данной группы первичную вакцинацию не
следует откладывать или отказывать в ее проведении.

Вакцину
Синфлорикс ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутривенно
или внутрикожно. Данные о подкожном введении вакцины Синфлорикс
отсутствуют.

У
детей, в возрасте с 2 лет и старше, во время или перед вакцинацией
может случиться обморок как психогенная реакция пациента на инъекцию.
Во избежание травм при выборе места проведения инъекции следует
учитывать возможность развития обморока. Как и для других вакцин,
вводимых внутримышечно, Синфлорикс следует с осторожностью назначать
пациентам с тромбоцитопенией или другими нарушениями свертывания
крови из-за риска кровотечения при внутримышечном введении.

Информация
о защите, обеспечиваемой вакциной

Необходимо
также соблюдать официальные рекомендации по иммунизации против
дифтерии, столбняка и инфекций, вызываемых Haemophilus
influenzae тип
b.

Недостаточно
доказательств того, что вакцина Синфлорикс обеспечивает защиту в
отношении серотипов пневмококков, не входящих в состав вакцины, за
исключением перекрестно реагирующего серотипа 19А, или в отношении
нетипируемой Haemophilus
influenzae.
Синфлорикс не обеспечивает защиту от других микроорганизмов.

Как
любая вакцина, Синфлорикс может не обеспечить защиту всех
вакцинированных лиц от инвазивной пневмококковой инфекции, пневмонии
или среднего отита, вызванных вакцинными серотипами и перекрестно
реагирующим серотипом 19А. Кроме того, поскольку средний отит и
пневмонию могут вызывать многие микроорганизмы, помимо серотипов
Streptococcus
pneumoniae,
входящих в состав вакцины, ожидается, что общая защита от этих
заболеваний будет ограничена и будет значительней слабее, чем
защита от инвазивной инфекции, вызванной вакцинными серотипами и
серотипом 19А.

В
клинических исследованиях Синфлорикс вызывала иммунный ответ ко всем
десяти серотипам, включенным в состав вакцины, но степень
выраженности ответа для
различных серотипов варьировала.
Функциональный иммунный ответ на серотипы 1 и 5 был слабее, чем ответ
на все остальные серотипы вакцины. Неизвестно, приведет ли такое
снижение функционального иммунного ответа против серотипов 1 и 5 к
более слабой защитной эффективности в отношении инвазивной инфекции,
пневмонии или среднего отита, вызванных данными серотипами.

Дети
должны получать вакцину Синфлорикс по схеме, которая соответствует их
возрасту и времени начала курса вакцинации.

Иммуносупрессивная
терапия и иммунодефицит

У
детей с ослабленной иммунологической реактивностью вследствие
применения иммуносупрессивной терапии, генетического дефекта,
ВИЧ-инфекции, воздействия в пренатальном периоде антиретровирусной
терапии и/или ВИЧ, или других причин может быть снижен иммунный ответ
на вакцинацию.

Доступны
данные по безопасности и иммуногенности вакцины при применении у
детей с ВИЧ-инфекцией (бессимптомной или с симптомами легкой степени,
в соответствии с классификацией ВОЗ), ВИЧ-отрицательных детей
рожденных ВИЧ-положительными матерями, у детей с серповидно-клеточной
анемией и детей с нарушением функции селезенки. Данные по
безопасности и иммуногенности Синфлорикс при применении у лиц из
других особых групп лиц с ослабленной иммунной системой недоступны, и
вопрос вакцинации следует рассматривать на индивидуальной основе.

Для
детей с высоким риском развития пневмококковой инфекции (таких как
дети с серповидно-клеточной анемией, аспленией, ВИЧ-инфекцией,
хроническими заболеваниями или у тех, у кого есть другие
иммунодефицитные состояния), следует проводить иммунизацию вакциной
Синфлорикс в соответствии с возрастными рекомендациями.

Применение
пневмококковой конъюгированной вакцины не заменяет применение
23-валентных пневмококковых полисахаридных вакцин у детей в возрасте
≥ 2 лет с заболеваниями (такими как серповидно-клеточная анемия,
аспления, ВИЧ-инфекция, хроническое заболевание или другие иммунные
нарушения), повышающими риск инвазивного заболевания, вызванного
Streptococcus
pneumoniae.
При наличии рекомендаций дети из группы риска в возрасте 2 лет
и старше, уже получившие первичную вакцинацию Синфлорикс, должны
получить вакцинацию 23-валентной пневмококковой полисахаридной
вакциной. Интервал между введением конъюгированной вакцины для
профилактики пневмококковой инфекции (Синфлорикс) и 23-валентной
полисахаридной вакцины для профилактики пневмококковой инфекции
должен составлять не менее 8 недель. Отсутствуют данные, которые
указывают на то, что введение полисахаридной вакцины для профилактики
пневмококковой инфекции детям, первично привитым вакциной Синфлорикс,
может привести к развитию пониженного ответа на введение последующих
доз полисахаридной ли конъюгированной вакцины для профилактики
пневмококковой инфекции.

Профилактическое
применение жаропонижающих средств

Профилактическое
применение жаропонижающих средств до или сразу после введения вакцины
может снизить частоту и интенсивность поствакцинальных лихорадочных
реакций. Клинические данные, полученные при применении парацетамола и
ибупрофена, позволяют предположить, что профилактическое применение
парацетамола может снизить частоту развития лихорадки, в то время как
при профилактическом применении ибупрофена был продемонстрирован
ограниченный эффект в отношении снижения частоты развития лихорадки.
Клинические данные позволяют предположить, что профилактическое
применение парацетамола может снизить иммунный ответ на введение
вакцины Синфлорикс. Клиническое значение этого наблюдения остается
неизвестным.

Профилактическое
применение жаропонижающих препаратов рекомендовано:

—
всем детям, получающим вакцину Синфлорикс одновременно с вакцинами,
содержащими цельноклеточный коклюшный компонент, в связи с повышенной
частотой развития фебрильных реакций

—
детям с эпилепсией или фебрильными судорогами в анамнезе.

Применение
жаропонижающих препаратов следует начинать в соответствии с
рекомендациями по лечению, принятыми на местном уровне.

Перед
вакцинацией необходимо выяснить анамнез, обращая особое внимание на
предыдущие вакцинации и возникновение возможных нежелательных
явлений.

Как
и в случае с другими вакцинами, прием препарата Синфлорикс
следует отложить у пациентов, страдающих от острых тяжелых фебрильных
заболеваний. Тем не менее, наличие незначительной инфекции, такой как
простуда, не должно приводить к отсрочке вакцинации.

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

Применение
с другими вакцинами

Вакцину
Синфлорикс можно вводить одновременно с любой из следующих
одновалентных или комбинированных вакцин [включая АаКДС-ВГВ-ИПВ/Хиб и
АцКДС-ВГВ/Хиб]: бесклеточная вакцина для профилактики дифтерии,
столбняка, коклюша (АаКДС); вакцина для профилактики гепатита В
(ВГВ); инактивированная вакцина для профилактики полиомиелита (ИПВ);
вакцина для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus
influenzae тип
b (Хиб); вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша
(цельноклеточная) (АцКДС); вакцина для профилактики кори,
эпидемического паротита и краснухи (КПК), вакцина для профилактики
ветряной оспы (ВО), конъюгированная вакцина для профилактики
менингококковой инфекции, вызванной менингококками серогруппы С
(конъюгаты CRM197 и TT), конъюгированная вакцина для профилактики
менингококковой инфекции, вызванной менингококками серогрупп A, C,
W-135 и Y (конъюгат ТТ), пероральная вакцина против полиомиелита
(ОПВ), пероральная вакцина против ротавирусной инфекции. Разные
инъекционные вакцины всегда следует вводить в разные участки тела.

В
клинических исследованиях было продемонстрировано, что иммунные
ответы и профили безопасности совместно вводимых вакцин остаются без
изменений, за исключением ответа на инактивированную вакцину против
полиомиелита типа 2, в отношении которой в исследованиях были
получены противоречивые результаты (диапазон серопротекции от 78 % до
100 %). Кроме того, при одновременном введении вакцины для
профилактики менингококковой инфекции, вызванной менингококками
серогрупп A, C, W-135 и Y (конъюгат ТТ), и ревакцинирующей дозы
вакцины Синфлорикс во время второго года жизни ребенка, первично
привитого 3 дозами вакцины Синфлорикс, для одного серотипа
пневмококка (18С) наблюдалось снижение средних геометрических
концентраций антител (СГК) и среднего геометрического титра в анализе
опсонофагоцитирующей активности (ОФА СГТ). Влияния одновременного
введения на другие девять серотипов пневмококков не установлено.
Наблюдалось увеличение выработки антител на Хиб-ТТ конъюгат, антигены
возбудителей дифтерии и столбняка. Клиническая значимость этих данных
неизвестна.

Применение
с системными иммуносупрессивными препаратами

Как
и в случае других вакцин, можно предположить, что у пациентов,
получающих иммуносупрессивную терапию, адекватный иммунный ответ
может быть не достигнут.

Применение
с профилактическим применением жаропонижающих препаратов

Клинические
данные свидетельствуют,
что профилактическое применение парацетамола для
снижения частоты возможных фебрильных реакций
после
вакцинации может
снизить иммунный ответ на вакцину Синфлорикс. Однако, клиническая
значимость этих данных неизвестна.

Специальные
предупреждения

Применение
в педиатрии

Безопасность
и эффективность применения вакцины Синфлорикс у детей старше 5 лет не
установлены.

У
лиц, имеющих основные заболевания, предрасполагающие к возникновению
инвазивной пневмококковой инфекции (такими как
ВИЧ-инфекция (вирус иммунодефицита человека), серповидно-клеточная
анемия (СКА) или нарушение функции селезенки) вакцина Синфлорикс
может быть введена в соответствии с вышеуказанными схемами, за
исключением того, что схему из 3 доз следует назначать в качестве
первичной вакцинации у детей, начинающих вакцинацию в возрасте от 6
недель до 6 месяцев.

Во
время беременности или лактации

Вакцина
Синфлорикс не предназначена для применения у взрослых. Отсутствуют
данных о применении вакцины у женщин в период беременности или
лактации, а также данные репродуктивных исследований у животных

Особенности
влияния препарата на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами

Не
применимо.

Рекомендации
по применению

Режим
дозирования

Схемы
иммунизации вакциной Синфлорикс должны быть основаны на официальных
рекомендациях.

Дети
в возрасте от 6 недель до 6 месяцев

Трехдозовая
первичная вакцинация

Рекомендуемый
курс иммунизации для обеспечения оптимальной защиты состоит из
четырех доз, каждая по 0,5 мл. Курс первичной вакцинации детей
грудного возраста состоит из трех доз, первую дозу обычно вводят в
возрасте 2 месяцев, с интервалом между введением доз не менее 1
месяца. Первую дозу можно вводить уже в возрасте 6 недель.
Ревакцинирующую (четвертую) дозу рекомендуется вводить не ранее, чем
через 6месяцев после введения последней дозы первичного курса
вакцинации, и она может быть введена в возрасте от 9 месяцев и старше
(предпочтительно в возрасте от 12 до 15 месяцев).

Двухдозовая
первичная вакцинация

В
качестве альтернативы, при введении вакцины Синфлорикс в рамках
рутинной программы иммунизации детей грудного возраста, курс
вакцинации может состоять из трех доз, каждая по 0.5 мл. Первую дозу
можно вводить уже в возрасте 6 недель, вторую дозу вводят спустя 2
месяца. Ревакцинирующую (третью) дозу рекомендуется вводить не
раньше, чем через 6 месяцев после введения последней дозы курса
первичной вакцинации, и она может быть введена в возрасте от 9
месяцев и старше (предпочтительно в возрасте от 12 до 15 месяцев.

Недоношенные
дети (рожденные между 27–36 неделями беременности)

У
недоношенных детей, рожденных не ранее 27 недели беременности,
рекомендуемый курс иммунизации состоит из четырех доз, каждая по 0.5
мл. Курс первичной вакцинации детей грудного возраста состоит из трех
доз, первую дозу обычно вводят в возрасте 2 месяцев, с интервалом
между введением доз не менее 1 месяца. Ревакцинирующую (четвертую)
дозу рекомендуется вводить не раньше, чем через 6 месяцев после
введения последней дозы курса первичной вакцинации.

Дети
в возрасте 7 месяцев и страше, не получившие вакцинацию

– дети
в возрасте 7–11 месяцев: схема вакцинации состоит из двух
первичных доз по 0.5 мл с интервалом не менее 1 месяца между
введением доз. Ревакцинирующую (третью) дозу рекомендовано вводить на
втором году жизни с интервалом не менее 2 месяцев после завершения
курса первичной вакцинации.

– дети
в возрасте 12 месяцев – 5 лет: схема вакцинации состоит из двух
доз по 0.5 мл с интервалом не менее 2 месяцев между введением доз.

Рекомендуется,
чтобы лица, получившие первую дозу вакцины Синфлорикс, завершили
полный курс вакцинации с Синфлорикс.

Метод
и путь введения

Вакцину
следует вводить путем внутримышечной инъекции. Предпочтительными
местами являются переднебоковая поверхность бедра у детей грудного
возраста или дельтовидная мышца в области плеча у детей младшего
возраста.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

Не
сообщалось о случаях передозировки.

Рекомендации
по обращению за консультацией к медицинскому работнику для
разъяснения способа применения лекарственного препарата

При
наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему
врачу.

Описание
нежелательных реакций, которые
проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует
принять в этом случае

Нежелательные
реакции, (во всех возрастных группах) были классифицированы по
частоте.

Частота
встречаемости определена следующим образом:

Очень
часто: (≥1/10)

Часто:
(≥
1/100 до < 1/10),

Нечасто:
(≥
1/1,000 до < 1/100),

Редко:
(≥
1/10,000 до < 1/1,000),

Очень
редко: (<
1/10,000).

В
пределах каждой классификации частоты, нежелательные реакции
представлены в порядке убывания серьезности.

Очень
часто

—
Потеря
аппетита

—
Раздражительность

—
Сонливость

—
Температура
тела ≥ 38°C при ректальном измерении (возраст < 2 года),
боль, покраснение, припухлость в месте инъекции

Часто

—
Температура
тела ≥ 38°C при ректальном измерении (возраст < 2 года),
реакции в месте введения, такие как уплотнение в месте инъекции

-Температура
тела ≥ 38°C при ректальном измерении (возраст от 2 до 5 лет)

Нечасто

—
Патологический
плач

— Апноэ
у глубоко недоношенных детей (рожденных ≤ 28 неделе беременности)

—
Диарея, рвота

— Сыпь

—
Реакции в месте введения, такие как гематома, кровоизлияние,
уплотнение в месте инъекции

—
Температура тела > 40°C при ректальном измерении (возраст <
2 года), температура тела > 39°C при ректальном измерении
(возраст от 2 до 5 лет), реакции в месте введения, такие как зуд,
диффузный отек конечности, в которую вводилась инъекция, иногда с
вовлечением смежного сустава.

—
Тошнота
(возраст от 2 до 5 лет)

—
Головная боль (возраст от 2 до 5 лет)

Редко

—
Аллергические
реакции (такие как аллергический дерматит, атопический дерматит,
экзема)

—
Судороги (включая фебрильные)

—
Крапивница

—
Гипотоническо-гипореспонсивный эпизод

Очень
редко

—
Ангионевротический
отек

—
Болезнь Кавасаки

—
Анафилаксия.

При
возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов

РГП на
ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического
контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав
лекарственного препарата

Одна доза (0,5 мл)
содержит

активные
вещества:

конъюгат
полисахарида Streptococcus
pneumoniae
типа
1, 1
мкг
и
D-протеин Haemophilus
influenzae,
1.11-1.82 мкг,

конъюгат
полисахарида Streptococcus
pneumoniae
типа
4, 3
мкг
и
D-протеин Haemophilus
influenzae,
3.33-6.67 мкг,

конъюгат
полисахарида
Streptococcus
pneumoniae
типа
5, 1
мкг
и
D-протеин Haemophilus
influenzae,
0.67-1.25
мкг,

конъюгат
полисахарида Streptococcus
pneumoniae
типа
6B, 1
мкг
и
D-протеин Haemophilus
influenzae,
0.56-0.95 мкг,

конъюгат
полисахарида Streptococcus
pneumoniae
типа
7F, 1
мкг
и
D-протеин Haemophilus
influenzae,
0.87-1.43 мкг,

конъюгат
полисахарида Streptococcus
pneumoniae
типа
9V, 1
мкг
и
D-протеин Haemophilus
influenzae,
1.00-1.82 мкг,

конъюгат
полисахарида Streptococcus
pneumoniae
типа
14, 1
мкг
и
D-протеин Haemophilus
influenzae,
1.00-1.82 мкг,

конъюгат
полисахарида Streptococcus
pneumoniae
типа
18C, 3
мкг и столбнячный анатоксин, 5.45-10.00 мкг,

конъюгат
полисахарида Streptococcus
pneumoniae
типа
19F, 3
мкг
и дифтерийный
анатоксин, 3.33-6.00 мкг,

конъюгат
полисахарида Streptococcus
pneumoniae
типа
23F, 1
мкг
и
D-протеин Haemophilus
influenzae,
0.39-0.74 мкг;

вспомогательные
вещества: натрия
хлорид, алюминия фосфат (адъювант), вода для инъекций.

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Мутная
суспензия белого цвета, разделяющаяся при стоянии на бесцвет-ную
прозрачную жидкость и белый осадок, полностью разбивающийся при
встряхивании.

Форма выпуска и упаковка

По
0.5 мл (1 доза) суспензии в предварительно наполненном шприце из
нейтрального стекла типа I. По 1 шприцу вместе с 1 иглой
или без иглы или 10 шприцев вместе с 10 иглами или без игл помещают в
пластиковую контурную ячейковую упаковку. По 1 или 10
пластиковых контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией
по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в
пачку картонную.

Срок хранения

4 года.

Не
применять по истечении срока годности!

Условия хранения

В
оригинальной упаковке для защиты от света, при
температуре от 2 ºС
до 8 ºС.
Не замораживать!

Хранить
в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

Для
специальных лечебных учреждений

Сведения
о производителе

ГлаксоСмитКляйн
Байолоджикалз С.А., Бельгия

Rue
de l’Institut 89, Rixensart,
1330,
Belgium

Тел:
+32
2 656 81 11

факс:
+32
2 656 81 11

crpv@chu-nancy.fr

Держатель
регистрационного удостоверения

ГлаксоСмитКляйн
Байолоджикалз С.А., Бельгия

Rue
de l’Institut 89, Rixensart,
1330,
Belgium

Тел:
+32
2 656 81 11

факс:
+32
2 656 81 11

crpv@chu-nancy.fr

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) 
по качеству лекарственных  средств  от потребителей и 

ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

Товарищество
с ограниченной ответственностью «ГСК Казахстан»

Казахстан,
город Алматы, Медеуский район, Проспект Нұрсұлтан
Назарбаев, дом 273, почтовый индекс 050059

Тел.:
+7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

Факс:
+ 7 727 258 28 90

EAEU.PV4customers@gsk.com
(безопасность),

kaz.med@gsk.com
(жалобы на качество, запрос медицинской информации)

Synflorix_КАЗ.docx	0.07 кб
Synflorix_рус.docx	0.07 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники