Ситара таблетки инструкция по применению взрослым

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, каплеобразные.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 240 мг, кроскармеллоза натрия — 36.5 мг, натрия лаурилсульфат — 3.55 мг, гипролоза — 5 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 41.4 мг, магния стеарат — 3.55 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II желтый 31К32498 — 14 мг (лактозы моногидрат — 5.6 мг, гипромеллоза — 3.92 мг, титана диоксид — 2.1 мг, краситель железа оксид желтый — 1.253 мг, триацетин — 1.12 мг, краситель железа оксид черный — 0.007 мг).

1 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
1 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
1 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
1 шт. — блистеры (8) — пачки картонные.
1 шт. — блистеры (10) — пачки картонные.

Средство для лечения нарушений эрекции, является обратимым селективным ингибитором специфической ФДЭ5 цГМФ. Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле полового члена. Следствием этого является релаксация гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил неэффективен при отсутствии сексуального стимулирования.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ5. ФДЭ5 — фермент, обнаруженный в гладких мышцах кавернозного тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких, мозжечке.

Действие тадалафила на ФДЭ5 является более активным, чем на другие фосфодиэстеразы. Тадалафил в 10 000 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и в других органах. Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ5, чем ФДЭ3 — фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ5, по сравнению с ФДЭ3, имеет важное значение, поскольку ФДЭ3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил приблизительно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, обнаруженной в сетчатке и являющейся ответственной за фотопередачу. Тадалафил также в 10 000 раз активнее в отношении ФДЭ5, по сравнению с его влиянием на ФДЭ7-ФДЭ10.

Действует в течение 36 ч. Эффект проявляется уже через 16 мин после приема внутрь при наличии сексуального возбуждения.

Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления, по сравнению с плацебо в положении лежа (среднее максимальное снижение составляет 1.6/0.8 мм рт.ст. соответственно) и стоя (среднее максимальное снижение составляет 0.2/4.6 мм рт.ст. соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС.

Тадалафил не вызывает изменений распознавания цвета (голубой/зеленый), что объясняется его низким сродством к ФДЭ6. Кроме того, не отмечается влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.

Клинически значимого влияния на характеристики спермы у мужчин, принимавших тадалафил в суточных дозах в течение 6 мес, не выявлено.

После приема внутрь тадалафил быстро всасывается. C_max достигается в среднем через 2 ч. Скорость и степень всасывания не зависят от приема пищи. Фармакокинетика тадалафила у здоровых лиц линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2.5 до 20 мг AUC увеличивается пропорционально дозе. C_ss в плазме достигаются в течение 5 дней при приеме препарата 1 раз/сут.

Фармакокинетика тадалафила у пациентов с нарушением функции эрекции аналогична фармакокинетике препарата у лиц без нарушения функции эрекции.

V_d составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила связывается с белками плазмы. У здоровых лиц менее 0.0005% введенной дозы обнаружено в сперме.

Метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид, который в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ5, чем тадалафил, поэтому маловероятно, что этот метаболит является клинически значимым.

У здоровых лиц средний клиренс тадалафила при приеме внутрь составляет 2.5 л/ч, а средний T_1/2 — 17.5 ч. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (около 61%) и в меньшей степени с мочой (около 36%).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК от 51 до 80 мл/мин) или средней степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин) AUC больше, чем у здоровых лиц.

Наиболее часто: головная боль, диспепсия.

Возможно: боль в спине, миалгия, заложенность носа, приливы крови к лицу.

Редко: отек век, боль в глазах, гиперемия конъюнктивы, головокружение.

Тадалафил в основном метаболизируется с участием фермента CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 кетоконазол увеличивает AUC на 107%, а рифампицин снижает ее на 88%.

Несмотря на то, что специфические взаимодействия не изучались, можно предположить, что такие ингибиторы протеаз, как ритонавир и саквинавир, а также ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин и итраконазол, повышают активность тадалафила.

При одновременном приеме антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) и тадалафила снижается скорость всасывания последнего без изменения его AUC.

Тадалафил усиливает гипотензивное действие нитратов. Это происходит в результате аддитивного действия нитратов и тадалафила на метаболизм оксида азота и цГМФ. Поэтому применение тадалафила у пациентов, получающих нитраты, противопоказано.

С особой осторожностью и только в случае крайней необходимости возможно применение тадалафила у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК≤30 мл/мин) и тяжелой печеночной недостаточностью.

На фоне лечения тадалафилом у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин) чаще отмечались боли в спине по сравнению с пациентами с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) или здоровыми добровольцами. У пациентов с КК≤50 мл/мин тадалафил следует применять с осторожностью.

Поэтому лечение эректильной дисфункции, в т.ч. с применением тадалафила, не следует проводить у мужчин с такими заболеваниями сердца, при которых сексуальная активность не рекомендована.

Следует учитывать потенциальный риск развития осложнений при сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в течение последних 90 дней; нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта; хроническая сердечная недостаточность (II функциональный класс и выше по классификации NYHA), развившаяся в течение последних 6 месяцев; неконтролируемые нарушения сердечного ритма; артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или неконтролируемая артериальная гипертензия; инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев.

С осторожностью следует применять тадалафил у пациентов с предрасположенностью к приапизму (например, при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии) или у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, при ангуляции, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони).

Пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения эрекции, продолжающейся 4 ч и более. Несвоевременное лечение приапизма приводит к повреждению тканей полового члена, в результате этого может наступить долговременная потеря потенции.

На фоне применения тадалафила о случаях приапизма не сообщалось.

Не рекомендуется применять тадалафил в комбинации с другими видами лечения эректильной дисфункции.

С особой осторожностью и только в случае крайней необходимости возможно применение тадалафила у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК≤30 мл/мин).

На фоне лечения тадалафилом у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин) чаще отмечались боли в спине по сравнению с пациентами с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) или здоровыми добровольцами. У пациентов с КК≤50 мл/мин тадалфил следует применять с осторожностью

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Ситара: Показания

Способ применения и дозы

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение у детей

Ситара: Противопоказания

С осторожностью

Ситара: Побочные действия

Передозировка

Взаимодействие

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска

Владелец регистрационного удостоверения

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• применение во время лечения препаратами, содержащими любые органические нитраты;
• наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия, возникновение приступа стенокардии во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность II-IV классов по классификации NYHA, неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 месяцев;
• потеря зрения вследствие неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва (вне зависимости от связи с приемом ингибиторов ФДЭ-5);
• одновременный прием доксазозина, а также лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции;
• одновременный прием со стимулятрами гуанилатциклазы (риоцицигуат);
• частое (более 2 раз в неделю) применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• применение у детей и подростков до 18 лет.

Ситара не оказывает клинически значимого влияния на клиренс лекарственных средств, метаболизм которых протекает с участием изофермента цитохрома Р450. Результаты исследования подтвердили, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19, CYP2E1 и CYP2C9.

Влияние других веществ на тадалафил
Тадалафил в основном метаболизируется с участием фермента CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 кетоконазол при приеме в дозе 400 мг в сутки увеличивает AUC тадалафила после его однократного приема на 312%, повышает максимальную концентрацию в плазме крови на 22%, а в дозе 200 мг в сутки – на 107% и 15% соответственно. Ритонавир (ингибитор CYP3A4, 2С9, 2С19 и 2D6) в дозе 200 мг 2 раза в сутки увеличивает AUC тадалафила после однократного приема на 124%, не изменяя максимальную концентрацию в крови. Несмотря на то, что специфические взаимодействия не изучались, можно предположить, что такие ингибиторы протеаз, как саквинавир, а также ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин и итраконазол, повышают уровень тадалафила в плазме крови.
CYP3A4 индукторы
Для таблеток по 20 мг: селективный индуктор CYP3A4 рифампицин (600 мг в сутки) – уменьшает величину AUC при однократном применении тадалафила на 88% и максимальную концентрацию – на 46% по сравнению со значениями AUC и максимальной концентрации только для одного тадалафила. Можно ожидать, что одновременное применение других индукторов CYP3A4 также будет способствовать снижению концентрации тадалафила в плазме крови.

Влияние тадалафила на другие лекарственные средства
Антигипертензивные препараты
Тадалафил обладает системным вазодилатирующим действием, которое может потенцировать гипотензивный эффект антигипертензивных препаратов. Кроме того, у пациентов с плохо контролируемой гипертензией, принимающих одновременно несколько гипотензивных препаратов, возможно более значительное снижение АД. У большинства пациентов снижение АД не сопровождается симптомами гипотензии. Лицам, получающим лечение антигипертензивными препаратами и принимающим тадалафил, должны быть даны соответствующие клинические рекомендации.
Блокаторы α-адренорецепторов
Не выявлено существенного снижения АД у пациентов, принимавших одновременно тадалафил и селективный блокатор α₁-адренорецепторов тамсулозин. При применении тадалафила у здоровых добровольцев, принимавших блокатор α₁-адренорецепторов доксазозин в дозе 4-8 мг в сутки, отмечали усиление гипотензивного действия. У некоторых пациентов отмечали головокружение.
Алкоголь
Тадалафил не влиял на концентрацию этанола, а этанол не влиял на концентрацию тадалафила. На фоне приема этанола в высоких дозах (0,7 г/кг массы тела) одновременный прием тадалафила не приводил к статистически значимому снижению АД. У некоторых пациентов отмечали постуральное головокружение и ортостатическую гипотензию. Применение тадалафила на фоне этанола в более низких дозах (0,6 г/кг) не вызывало развития артериальной гипотензии, а головокружение выявляли с той же частотой, что и при приеме одного только алкоголя.
Н₂-антагонисты
Повышение pH в желудке в результате применения блокатора Н₂-рецепторов низатидина не оказывало влияния на фармакокинетику тадалафила.
Антациды (магния гидроксид/алюминия гидроксид)
Одновременный прием антацидов (магния гидроксида/ алюминия гидроксида) с тадалафилом снижает скорость его всасывания без изменения экспозиции AUC тадалафила.
Ацетилсалициловая кислота
Тадалафил не увеличивает продолжительность кровотечения на фоне приема ацетилсалициловой кислоты.
Варфарин
Тадалафил не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S-варфарина или R-варфарина и не влияет на протромбиновое время, индуцированное варфарином.
Теофиллин
Тадалафил не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику или фармакодинамику теофиллина.

Несовместимость
Тадалафил противопоказан пациентам, применяющим органические нитраты в какой-либо лекарственной форме.

Перед началом приема для диагностики нарушений эрекции, определения возможных ее причин и выбора адекватных методов лечения необходимо собрать анамнез и провести оценку состояния больного.

Сердечно-сосудистые заболевания

Следует иметь в виду, что сексуальная активность имеет потенциальный риск для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому лечение эректильной дисфункции, в т.ч. с использованием тадалафила, не следует проводить у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована.

Необходимо учитывать, что при обструкции левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) пациенты могут реагировать на действие вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ5.

Некоторые группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические испытания эффективности и безопасности тадалафила и поэтому его использование у этих пациентов не рекомендуется до получения дальнейшей информации (см. «Ограничения к применению»).

Пролонгированная эрекция

Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 ч, и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 ч) при использовании соединений этого класса. Несвоевременное лечение приапизма может привести к необратимому повреждению тканей полового члена. В случае, если эрекция длится более 4 ч, пациенту следует немедленно обратиться к врачу.

Перед назначением тадалафила необходимо обратить внимание на следующее:

Почечная недостаточность (см. «Способ применения и дозы»). На фоне тадалафила у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 31–50 мл/мин) чаще отмечалась боль в спине по сравнению с пациентами с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 51–80 мл/мин) или со здоровыми добровольцами.

В клинико-фармакологических исследованиях (N=28) при дозе тадалафила 10 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 31–50 мл/мин) чаще отмечалась боль в спине по сравнению с пациентами с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 51–80 мл/мин) или со здоровыми добровольцами. При дозе 5 мг частота и выраженность боли в спине не отличались значимо от таковых в общей популяции. У пациентов на гемодиализе, получающих 10 или 20 мг тадалафила, о случаях боли в спине не сообщалось.

Нарушение функции печени и сопутствующая терапия сильными ингибиторами CYP3A4 цитохрома Р450 (см. «Способ применения и дозы»).

Общие

Как и другие ингибиторы ФДЭ5, тадалафил обладает свойствами слабого системного вазодилататора, что может приводить к кратковременному снижению АД (см. «Фармакология», Влияние на АД).

Безопасность и эффективность тадалафила при одновременном приеме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции, не изучалась, одновременный прием не рекомендуется.

Тадалафил не применяли у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям или с активной пептическая язвой. Хотя тадалафил не увеличивает время кровотечения у здоровых добровольцев, при его использовании у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям или с активной пептической язвой необходимо оценить соотношение риск/польза.

Применение у пациентов пожилого возраста. В клинических исследованиях тадалафила примерно 25% мужчин были в возрасте старше 65 лет. В целом не наблюдалось различий в эффективности и безопасности между пожилыми и молодыми пациентами. Однако у некоторых пожилых мужчин отмечалась большая чувствительность к ЛС (см. «Фармакология», Пожилой возраст).

Симптомы: при назначении здоровым добровольцам однократных доз до 500 мг и пациентам с эректильной дисфункцией многократных доз до 1000 мг нежелательные эффекты были такими же, как и приеме более низких доз.

Лечение: стандартная поддерживающая терапия. Гемодиализ вносит незначительный вклад в элиминацию тадалафила.

Ингибиторы цитохрома P450

Тадалафил метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4. ЛС, которые ингибируют CYP3A4, могут повышать действие тадалафила (см. «Способ применения и дозы»).

Кетоконазол (400 мг ежедневно) — селективный и мощный ингибитор CYP3A4 — увеличивал AUC тадалафила (20 мг однократно) на 312% и Cmax на 22% по сравнению с приемом только тадалафила в той же дозе. Кетоконазол (200 мг ежедневно) увеличивал AUC тадалафила (10 мг однократно) на 107% и Cmax на 15% по сравнению с приемом только тадалафила в той же дозе.

Ингибитор ВИЧ-протеазы — ритонавир (200 мг дважды в день), являющийся ингибитором CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличивал AUC тадалафила (20 мг однократно) на 124% без влияния на Cmax. Хотя специфические взаимодействия не изучались, можно предположить, что другие ингибиторы ВИЧ-протеазы могут повышать активность тадалафила (см. «Способ применения и дозы»).

Основываясь на этих результатах, у пациентов, принимающих одновременно с тадалафилом сильные ингибиторы CYP3A4, не следует превышать дозу тадалафила 10 мг и принимать тадалафил чаще, чем 1 раз в течение 72 ч.

Другие ингибиторы цитохрома P450. Хотя специфические взаимодействия не изучались, предполагается, что ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, итраконазол, грейпфрутовый сок могут повышать экспозицию тадалафила.

Индукторы цитохрома P450

ЛС, индуцирующие CYP3A4, могут снижать действие тадалафила.

Рифампицин (600 мг ежедневно), являющийся индуктором CYP3A4, снижал AUC тадалафила (10 мг однократно) на 88% и Cmax на 46% по сравнению с приемом только тадалафила в той же дозе. Хотя специфические взаимодействия не изучались, предполагается, что другие индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал могут снижать экспозицию тадалафила. Корректировки дозы не требуется.

Желудочно-кишечные средства

Н2-антигистаминные средства. Увеличение pH в желудке при приеме низатидина не оказывало значимого влияния на фармакокинетику тадалафила.

Антациды. Одновременное применение антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) и тадалафила снижает скорость всасывания без изменения AUC тадалафила.

ЛС, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450

Не ожидается, что тадалафил вызовет клинически значимое ингибирование или индукцию клиренса ЛС, метаболизирующихся с участием различных изоформ цитохрома P450. Исследования показали, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоформы цитохрома Р450: CYP1A2, CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2E1.

Субстрат CYP1A2. Тадалафил не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику теофиллина. При приеме тадалафила пациентами, получавшими теофиллин, наблюдался небольшой прирост (3 уд./мин) увеличения ЧСС, обусловленного теофиллином.

Субстраты CYP3A4. Тадалафил не оказывал клинически значимого влияния на AUC мидазолама и ловастатина.

Субстраты CYP2С9.  Тадалафил клинически значимо не влиял на AUC S-варфарина/R-варфарина, не влиял на действие варфарина в отношении ПВ.

Алкоголь

Алкоголь и ингибиторы ФДЭ5, включая тадалафил, являются слабыми системными вазодилататорами, при их комбинировании гипотензивный эффект каждого отдельного соединения может увеличиваться. Значительное потребление алкоголя в комбинации с тадалафилом может увеличить вероятность ортостатических признаков и симптомов, включая повышение ЧСС, снижение АД, головокружение и головную боль.

Антигипертензивные средства

Ингибиторы ФДЭ5, включая тадалафил, являются слабыми системными вазодилататорами.

Альфа-адреноблокаторы

Доксазозин. При приеме здоровыми добровольцами 20 мг тадалафила вместе с альфа1-адреноблокатором доксазозином (8 мг ежедневно) выявлено значимое увеличение гипотензивного эффекта доксазозина.

Тамсулозин. В клинико-фармакологическом исследовании у здоровых добровольцев при однократном приеме 20 мг тадалафила и ежедневном приеме 0,4 мг тамсулозина — селективного альфа1А-адреноблокатора — не обнаружено значимого снижения АД. Основываясь на данных о значимом повышении гипотензивного эффекта доксазозина (альфа1-адреноблокатор) и отсутствии значимого эффекта при ежедневном приеме 0,4 мг тамсулозина (альфа1А-адреноблокатор), применение тадалафила у пациентов, получающих какой-либо альфа-адреноблокатор (за исключением 0,4 мг тамсулозина 1 раз в сутки), противопоказано (см. «Противопоказания»).

Другие антигипертензивные средства

Амлодипин. Было проведено исследование с целью оценки взаимодействия амлодипина (5 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила. Тадалафил не оказывал влияния на уровень амлодипина в крови, влияния амлодипина на плазменный уровень тадалафила также не отмечалось. Среднее снижение сАД/дАД в положении «лежа» после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимающими амлодипин, составило 3/2 мм рт. ст. в сравнении с плацебо. В сходном исследовании с использованием тадалафила в дозе 20 мг клинически значимого эффекта также не наблюдалось.

Метопролол. Исследование с целью оценки взаимодействия метопролола замедленного высвобождения (от 25 до 200 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила показало, что среднее снижение сАД/дАД в положении «лежа» после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимающими метопролол, составило 5/3 мм рт. ст. в сравнении с плацебо.

Бендрофлуазид. Было проведено исследование с целью оценки взаимодействия бендрофлуазида (2,5 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила. Среднее снижение сАД/дАД в положении «лежа» после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимающими бендрофлуазид, составило 6/4 мм рт. ст. в сравнении с плацебо.

Эналаприл. Исследование взаимодействия эналаприла (от 10 до 20 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила показало, что среднее снижение сАД/дАД в положении «лежа» после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимающими эналаприл, составило 4/1 мм рт. ст. в сравнении с плацебо.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (и другие антигипертензивные ЛС). Было проведено исследование для оценки взаимодействия блокаторов рецепторов ангиотензина II и 20 мг тадалафила. В этом исследовании пациенты принимали какой-либо препарат из группы блокаторов рецепторов ангиотензина II в виде монокомпонентного или комбинированного ЛС, либо в режиме комплексной антигипертензивной терапии. Амбулаторное измерение АД выявило разницу в сАД/дАД, составлявшую 8/4 мм рт. ст., между тадалафилом и плацебо.

Ацетилсалициловая кислота. Тадалафил не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемое ацетилсалициловой кислотой.

За период проведения клинических испытаний во всем мире тадалафил принимали свыше 5700 мужчин в возрасте 19–87 лет (средний возраст 59 лет), свыше 1000 пациентов — в течение 1 года и более, свыше 1300 пациентов — 6 мес и более. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях Фазы 3 доля пациентов, получавших 10 или 20 мг тадалафила и прервавших лечение из-за возникновения побочных эффектов, составила 3,1% в сравнении с 1,4% для плацебо.

В таблице представлены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, получавших тадалафил в рекомендуемых дозах (10 или 20 мг), при проведении 8 основных плацебо-контролируемых клинических испытаний Фазы 3, включая исследование у больных сахарным диабетом (указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные не менее чем у 2% пациентов и превышающие по частоте встречаемости таковые в группе плацебо).

Таблица

Побочные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях

Боль в спине или миалгия отмечались с частотой, представленной в таблице. В клинических испытаниях тадалафила боль в спине или миалгия, как правило, проявлялись через 12–24 ч после приема и обычно проходили в течение 48 ч. Боль в спине/миалгия, связанные с приемом тадалафила, характеризовались как диффузные двухсторонние боли внизу поясницы, ягодичные, бедренные или как тораколюмбарный мышечный дискомфорт и обострение в лежачем положении. Обычно боль была незначительной или средней степени выраженности и проходила без медикаментозного лечения, выраженная боль в спине отмечалась редко (<5% всех сообщений). При необходимости лечения обычно эффективными оказывались парацетамол или НПВС, однако в небольшом числе случаев был использован кодеин. В целом, примерно 0,5% всех пациентов, принимавших тадалафил, прекратили лечение из-за боли в спине/миалгии. Диагностическое исследование, включая оценку воспаления, мышечной травмы или поражения почек, не выявило значимых медицинских данных, лежащих в основе патологии.

На протяжении всех исследований с любыми дозами тадалафила сообщения об изменении цветового зрения были нечастыми (<0,1% пациентов).

Дополнительно были отмечены эффекты, регистрировавшиеся менее часто (<2%), чем в контролируемых клинических испытаниях. Связь этих эффектов с приемом тадалафила не установлена.

Организм в целом: астения, отек лица, утомляемость, боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, боль в груди, гипотензия, гипертензия, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, сердцебиение, синкопальные состояния, тахикардия.

Со стороны органов ЖКТ: изменение функциональных печеночных проб, диарея, сухость во рту, дисфагия, эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, жидкий стул, тошнота, боль вверху живота, рвота.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в шее.

Со стороны нервной системы: головокружение, гипестезия, инсомния, парестезия, сонливость, вертиго.

Со стороны респираторной системы: диспноэ, носовое кровотечение, фарингит.

Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, потливость.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, изменение цветового зрения, конъюнктивит (включая гиперемию конъюнктивы), боль в глазах, повышение слезоотделения, отек век.

Со стороны мочеполовой системы: повышенная эрекция, спонтанная эрекция.

Тадалафил не показан для применения у женщин, детей (тадалафил не оценивали у пациентов младше 18 лет), новорожденных.

Заболевания сердечно-сосудистой системы:

— инфаркт миокарда в течение предшествующих 90 дней;

— нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта;

— сердечная недостаточность (класс II и выше по классификации NYHA), развившаяся в течение последних 6 мес;

— неконтролируемые нарушения сердечного ритма, артериальная гипотензия (АД<90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемая артериальная гипертензия;

— инсульт, перенесенный в течение последних 6 мес.

Диагностированные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, включая пигментный ретинит.

Предрасположенность к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия), анатомическая деформация полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони).

Тяжелая печеночная недостаточность.

Гиперчувствительность; одновременный прием органических нитратов в любых формах (см. «Фармакология», Влияние на АД при одновременном приеме с нитратами); сопутствующее лечение альфа-адреноблокаторами (кроме 0,4 мг тамсулозина 1 раз в сутки) (см. «Взаимодействие»).

Лечение эректильной дисфункции.

Показания (дополнения)

Симптомы нижних мочевых путей у пациентов с ДГПЖ.

Эректильная дисфункция у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне ДГПЖ.

Источник информации

grls.rosminzdrav.ru

Фармакологическое действие — улучшающее эректильную функцию. Эрекция при сексуальной стимуляции обусловлена повышением притока крови к тканям полового члена вследствие расслабления гладких мышц артерий и кавернозных тел.

Этот процесс опосредован высвобождением оксида азота из нервных окончаний и эндотелиальных клеток пещеристых тел. Оксид азота стимулирует синтез цГМФ в гладкомышечных клетках. Накопление цГМФ приводит к мышечной релаксации и повышению притока крови к кавернозным телам. Ингибирование ФДЭ5 тадалафилом сопровождается увеличением количества цГМФ и усилением эректильной функции. Поскольку для инициирования процесса локального высвобождения оксида азота необходима сексуальная стимуляция, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом в отсутствие стимуляции не эффективно.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ5. ФДЭ5 обнаружена в гладких мышцах кавернозных тел, в гладких мышцах сосудов и внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких, мозжечке и поджелудочной железе.

В исследованиях in vitro показано, что действие тадалафила на ФДЭ5 является более сильным, чем на другие фосфодиэстеразы. Так, тадалафил является в 10000 раз более мощным в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4 и ФДЭ7, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и других органах. Активность тадалафила в отношении ФДЭ5 более чем в 10000 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ3 — фермента, обнаруживаемого в сердце и кровеносных сосудах. Кроме того, тадалафил в 700 раз более активен в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, которая обнаружена в сетчатке и ответственна за цветовосприятие. Тадалафил является в 9000 раз более мощным в отношении ФДЭ5, чем ФДЭ8, ФДЭ9 и ФДЭ10 и в 14 раз более сильным в отношении ФДЭ5, чем ФДЭ11A1 — фермента, найденного в скелетных мышцах. Тадалафил ингибирует активность человеческой рекомбинантной ФДЭ11A1 при концентрациях в пределах терапевтического диапазона. Физиологическая роль и клиническая значимость ингибирования ФДЭ11 у человека не определены.

Фармакокинетика

Тадалафил быстро абсорбируется при приеме внутрь. После приема внутрь однократной дозы Tmах составляет от 30 мин до 6 ч (в среднем 2 ч), абсолютная биодоступность не определена. Скорость и степень абсорбции не зависят от приема пищи.

Средний кажущийся объем распределения после приема внутрь — примерно 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях. При терапевтических концентрациях 94% тадалафила связано с белками плазмы.

У здоровых добровольцев менее 0,0005% принятой дозы обнаруживали в сперме.

У здоровых добровольцев AUC тадалафила увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз 2,5–20 мг. Равновесная концентрация достигается в течение 5 дней при ежедневном приеме 1 раз в сутки, при этом AUC приблизительно в 1,6 раз больше, чем при приеме однократной дозы.

Тадалафил метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 до катехола, который подвергается метилированию и глюкуронированию с образованием метилкатехола и конъюгата метилкатехола с глюкуронидом соответственно. Основной циркулирующий метаболит — метилкатехолглюкуронид, концентрация метилкатехола составляет менее 10% таковой для глюкуронида. Данные in vitro свидетельствуют о том, что метаболиты в наблюдаемых концентрациях не обладают фармакологической активностью.

Оральный клиренс тадалафила — 2,5 л/ч, терминальный Т1/2 — 17,5 ч у здоровых добровольцев. Тадалафил выводится  преимущественно в виде метаболитов, главным образом с фекалиями (примерно 61% принятой дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 36%).

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пожилой возраст. У здоровых мужчин пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с молодыми мужчинами (19–45 лет) отмечалось снижение орального клиренса, что выражалось в увеличении AUC на 25%, при этом влияния возраста на величины Cmax не отмечено (см. также «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Детский возраст. Тадалафил не оценивали у пациентов младше 18 лет.

Снижение функции печени. В клинико-фармакологических исследованиях у пациентов c нарушением функции печени легкой или средней степени выраженности (Child-Pugh A или B) после приема 10 мг тадалафила AUC была сравнима с наблюдавшейся у здоровых людей. Фармакокинетика тадалафила при дозах свыше 10 мг у пациентов с нарушением функции печени не оценивалась. Нет достаточных данных относительно фармакокинетики тадалафила при тяжелой печеночной недостаточности (Child-Pugh C) (см. также «Способ применения и дозы»).

Снижение функции почек. В клинико-фармакологических исследованиях при приеме однократной дозы тадалафила 5 или 10 мг AUC увеличивалась в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 51–80 мл/мин) или средней (Cl креатинина 31–50 мл/мин) степени выраженности. У пациентов с последней стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, при приеме однократной дозы тадалафила 10 или 20 мг наблюдалось 2-кратное повышение Cmах и увеличение AUC в 2,7–4,1 раза (см. также «Способ применения и дозы»).

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов-мужчин с сахарным диабетом после приема 10 мг тадалафила AUC уменьшалась примерно на 19% и Cmах была на 5% меньше по сравнению со здоровыми людьми. Корректировки дозы не требуется.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В исследованиях на животных (крысы, мыши), получавших тадалафил в дозах до 400 мг/кг/сут ежедневно в течение 2 лет, канцерогенного действия не выявлено. Системное воздействие ЛС, оцененное по AUC несвязанного тадалафила, было примерно в 10 раз (у мышей), в 14 раз (у самцов крыс) и в 26 раз (у самок крыс) выше по сравнению с воздействием, отмеченным у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равной МРДЧ. Мутагенных свойств тадалафила в исследованиях in vitro, включая тест Эймса и тест на культуре клеток лимфомы мышей, не отмечено. Кластогенной активности тадалафила в in vitro тесте на хромосомные аберрации на человеческих лимфоцитах и in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено.

Не отмечено влияния на фертильность, репродуктивное поведение или морфологию репродуктивных органов у самцов и самок крыс, получавших внутрь дозы тадалафила до 400 мг/кг/сут (доза, создающая величины AUC несвязанного тадалафила в 14 раз выше у самцов и в 26 раз выше у самок, чем AUC у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равной  МРДЧ). У собак породы бигль при ежедневном приеме тадалафила в дозах ≥10 мг/кг/сут в течение 3–12 мес наблюдалась связанная с приемом ЛС необратимая дегенерация и атрофия эпителия семенных канальцев яичек у 20–100% собак, что приводило к снижению сперматогенеза у 40–75% собак. Системное воздействие несвязанного тадалафила (оцененное по AUC) при дозах на уровне NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) (10 мг/кг/сут) было сходным с ожидаемым у человека при МРДЧ 20 мг.

У крыс и мышей, получавших дозы до 400 мг/кг/сут в течение 2 лет, не наблюдалось изменений яичек, связанных с приемом ЛС.

Токсикологические исследования у животных

Исследования на животных выявили воспаление сосудов у мышей, крыс и собак, получавших тадалафил. У мышей и крыс — лимфоидный некроз и кровоизлияние в селезенке, тимусе, брыжеечных лимфатических узлах при экспозиции несвязанного тадалафила от 2 до 33 раз выше (AUC), чем у человека при МРДЧ 20 мг. У собак в 1–6-месячном исследовании наблюдалось увеличение частоты диссеминированного артериита, при экспозиции несвязанного тадалафила до 54 раз превышающей таковую у человека (AUC) при МРДЧ 20 мг. В 12-месячном исследовании у собак не наблюдалось диссеминированного артериита, но у 2 собак проявлялись заметное снижение числа нейтрофилов и умеренное снижение числа тромбоцитов с воспалительными симптомами при экспозиции несвязанного тадалафила примерно в 14–18 раз выше экспозиции у человека (AUC) при МРДЧ 20 мг. Нарушения клеточного состава крови были обратимы и возвращались к норме в течение 2 нед после исключения ЛС.

Беременность

Тадалафил и/или его метаболиты проникают через плаценту, что проявляется в воздействии на плод у крыс. Тадалафил и/или его метаболиты секретируются в молоко лактирующих крыс и создают концентрации примерно в 2,4 раза превышающие обнаруживаемые в плазме. После приема внутрь однократной дозы 10 мг/кг примерно 0,1% общей введенной радиоактивности экскретируется в молоко в течение 3 ч. Неизвестно, экскретируется ли тадалафил и/или его метаболиты в грудное молоко у женщин.

Нет доказательств тератогенности, эмбриотоксичности и фетотоксичности тадалафила у крыс и мышей, получавших его в дозах до 1000 мг/кг/сут в период органогенеза. Плазменная экспозиция при этой дозе примерно в 11 раз выше значений AUC для несвязанного тадалафила у человека при МРДЧ 20 мг. В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс при дозах 60, 200 и 1000 мг/кг/сут, выявлено снижение постнатального выживания детенышей. Уровень NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) токсичности для матери — 200 мг/кг/сут, токсичности для развития потомства — 30 мг/кг/сут, что примерно в 1,6 и 10 раз, соответственно, больше воздействия у человека при МРДЧ 20 мг.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили.

Фармакодинамика

Тадалафил улучшает эректильную функцию (в сравнении с плацебо), действие проявляется начиная с 16 минуты и продолжается в течение 36 ч после приема.

Влияние на АД. У здоровых мужчин при приеме 20 мг тадалафила не наблюдалось значимых различий по сравнению с плацебо в значениях сАД и дАД в положении «лежа» (среднее максимальное снижение составляло 1,6/0,8 мм рт. ст. соответственно) и в положении «стоя» (среднее максимальное снижение — 0,2/4,6 мм рт. ст.). Не отмечено значимого влияния на ЧСС.

Влияние на АД при одновременном приеме с нитратами. В клинико-фармакологических исследованиях показано, что тадалафил (от 5 до 20 мг) потенцирует гипотензивный эффект нитратов. Поэтому использование тадалафила у пациентов, получающих любые формы нитратов, противопоказано (см. «Противопоказания»).

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование, посвященное оценке взаимодействия между нитроглицерином и тадалафилом в случае необходимости приема нитроглицерина после того, как тадалафил был уже принят. В исследовании приняли участие 150 мужчин в возрасте не менее 40 лет (включая пациентов с диабетом и/или контролируемой гипертензией), получавших ежедневно 20 мг тадалафила или плацебо в течение 7 дней. Пациенты получали также однократную дозу 0,4 мг сублингвального нитроглицерина в определенные точки времени после приема последней дозы тадалафила (2, 4, 8, 24, 48, 72 и 96 ч). В этом исследовании было выявлено значимое взаимодействие (влияние на АД) между тадалафилом и сублингвальным нитроглицерином во всех временных точках, вплоть до 24 ч. В точке 48 ч, согласно большинству гемодинамических измерений, это взаимодействие не наблюдалось, хотя у некоторого числа субъектов в этой временной точке отмечалось большее снижение АД в сравнении с плацебо. После 48 ч взаимодействие не выявлялось.

Следовательно, у пациентов, принимавших тадалафил, при предположении, что прием нитратов требуется по жизненным показаниям, необходим по крайней мере 48-часовой интервал после последней дозы тадалафила. В этом случае прием нитратов возможен только под наблюдением врача при соответствующем мониторинге гемодинамики.

Влияние на зрение. С помощью теста Farnsworth-Munsell 100 продемонстрировано преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета (голубой/зеленый) при приеме внутрь однократных доз ингибиторов ФДЭ. Пик реакции совпадал со временем достижения Cmax в плазме. Предполагаемый механизм нарушения — угнетение ФДЭ6 сетчатки глаза. Исследование влияния тадалафила в однократной дозе 40 мг на функцию зрения (N=59) не выявило влияния тадалафила на остроту зрения, внутриглазное давление и pазмер зрачка. На протяжении всех клинических испытаний тадалафила сообщения об изменении цветового зрения были редкими (<0,1% пациентов).

Влияние на сперму. В плацебо-контролируемых исследованиях при ежедневном приеме тадалафила в суточной дозе 10 (N=204) или 20 мг (N=217) в течение 6 мес не выявлено клинически значимого влияния на объем спермы, количество, подвижность и морфологию  сперматозоидов у человека. Кроме того, тадалафил не оказывал влияния на сывороточные уровни тестостерона, ЛГ и ФСГ.

Клинические исследования

Эффективность и безопасность тадалафила оценивалась в 22 клинических испытаниях продолжительностью до 24 нед более чем у 4000 пациентов.

Дизайн исследования. Основные параметры эффективности и безопасности тадалафила изучались в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией в 7 рандомизированных, мультицентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых, с параллельными группами исследованиях длительностью 12 нед. Два из них были проведены в США, 5 — в центрах за пределами США. Дополнительные исследования по эффективности и безопасности тадалафила были проведены у больных сахарным диабетом и у пациентов, у которых эректильная дисфункция развилась после билатеральной радикальной простатэктомии.

В этих 7 испытаниях тадалафил назначался при необходимости, в дозах от 2,5 до 20 мг вплоть до приема 1 раз в день. Пациенты были свободны в выборе временного интервала между приемом назначенной дозы и временем сексуального контакта. Прием пищи и алкоголя не ограничивались. Эффективность оценивали по шкалам International Index of Erectile Function (IIEF) и Sexual Encounter Profile (SEP). Параметрами эффективности служили количество пунктов по шкале IIEF (степень выраженности эректильной дисфункции) и ответы на вопросы 2 и 3 по шкале SEP (оценка процента пенетрации — SEP2 и успешных половых актов — SEP3).

Результаты исследования

Общая популяция пациентов с эректильной дисфункцией

В 7 исследований было включено более 1500 мужчин в возрасте 21–87 лет (средний возраст 59 лет), среди которых были лица разных рас и этнических принадлежностей. У пациентов имелись нарушения эрекции различной степени выраженности, этиологии (органической, психогенной, смешанной) и различные сопутствующие заболевания, включая диабет, артериальную гипертензию и другие сердечно-сосудистые заболевания. Большинство (>90%) пациентов имели нарушения эрекции более 1 года.

Во всех 7 испытаниях в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией отмечалось клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции у мужчин при приеме тадалафила в дозах 5, 10 или 20 мг по сравнению с плацебо; эффект лечения не снижался со временем.

Эффективность у пациентов с сахарным диабетом

Пациенты с сахарным диабетом были включены во все 7 основных исследований общей популяции больных (N=235) и 1 специальное исследование эффективности тадалафила у больных сахарным диабетом типа 1 и типа 2, имеющих эректильную дисфункцию (N=216). В этом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом, с параллельными группами, проспективном испытании тадалафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции.

Эффективность у пациентов после радикальной простатэктомии

Эффективность тадалафила (20 мг) была продемонстрирована в 1 рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом, с параллельными группами, проспективном испытании у пациентов с радикальной простатэктомией (N=303).

Исследования, посвященные определению оптимального применения тадалафила

Было проведено несколько исследований с целью определения оптимального использования тадалафила при лечении эректильной дисфункции. В 1 из этих исследований был установлен процент пациентов, сообщавших об успешной эрекции в течение 30 мин после приема. В этом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании 223 пациента были рандомизированы: часть пациентов получали плацебо, часть — тадалафил в дозе 10 мг и часть — тадалафил в дозе 20 мг. Используя секундомер, пациенты регистрировали момент времени после приема ЛС, в который наблюдалась успешная эрекция. В результате было определено, что успешная эрекция в течение 30 мин после приема наблюдалась при приеме плацебо у 35% (26/74), 10 мг ЛС — у 38% (2874), 20 мг ЛС — у 52% (39/75).

Два других рандомизированных исследования были проведены с целью определения эффективности тадалафила в определенные временные интервалы; оценка проводилась через 24 и 36 ч после приема. Результаты продемонстрировали разницу между группами, получавшими плацебо или тадалафил (10 или 20 мг).

В первом исследовании (N=483) при оценке через 24 ч (22–26 ч) по крайней мере об 1 успешном половом контакте сообщили 53 из 144 (37%) пациентов в группе плацебо и 84 из 138 (61%) в группе, получавшей 20 мг тадалафила. При 36-часовой оценке (33–39 ч) тот же результат наблюдался у 49 из 133 (37%) в группе плацебо и у 88 из 137 (64%) при приеме 20 мг тадалафила.

Сходные результаты были получены и во втором исследовании (N=483), когда пациенты принимали плацебо или тадалафил в дозе 10 или 20 мг.

Селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5).

Кристаллическое твердое вещество. Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в этаноле. Молекулярная масса 389,41.

Список литературы:

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.