Snip таблетки на кипре инструкция по применению

Описание активных компонентов препарата

Кеппра^®
(Keppra^®)

Код ATX:

N03AX14

(Леветирацетам)

Механизм действия

Юперио^™ демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина посредством одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила, и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном.

Дополнительный положительный эффект Юперио^™ на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), в то время как валсартан ингибирует негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов сопряженных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT₁, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT₁-рецепторы, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании с подробным изучением интервала QT_c у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение препарата Юперио^™ в дозах 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости. На фоне применения препарата Юперио^™ в дозе 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана 1 раз/сут в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в спинномозговой жидкости не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижает частоту сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности в сравнении с эналаприлом.

Клинические исследования

Дозировки 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг указываются как 50 мг, 100 мг или 200 мг соответственно.

PARADIGM-HF – мультинациональное рандомизированное двойное слепое исследование при участии 8442 пациентов, в ходе которого сравнивались препарат Юперио^™ и эналаприл, принимаемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью (II-IV ФК по NYHA) и сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤40%, позднее скорректированная до ≤35%) дополнительно с другими препаратами, назначаемыми при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной — смерть по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с САД <100 мм рт.ст., нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) и нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга, и как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами терапии, которые включали ингибиторы АПФ/антагонисты рецепторов ангиотензина II (>99%), бета-адреноблокаторы (94%), антагонисты минералокортикоидов (58%) и диуретики (82%). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4.3 лет.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, после чего они включались в последовательный простой слепой период ввода и получали эналаприл в дозе 10 мг 2 раза/сут, затем простую слепую терапию препаратом Юперио^™ в дозе 100 мг 2 раза/сут с повышением до 200 мг 2 раза/сут. Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо препарат Юперио^™ в дозе 200 мг, либо эналаприл в дозе 10 мг 2 раза/сут (Юперио^™ (n=4209); эналаприл (n=4233)).

Средний возраст исследуемой популяции – 64 года, при этом 19% были в возрасте 75 лет и старше. На момент рандомизации 70% пациентов имели II ФК по NYHA, 24% пациентов — III ФК и 0.7% — IV ФК. Средний уровень ФВЛЖ составил 29%, 963 (11.4%) пациента имели исходный уровень ФВЛЖ >35% и ≤40%.

В группе Юперио^™ 76% пациентов остались на целевой дозе 200 мг 2 раза/сут к концу исследования (средняя суточная доза — 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов остались на целевой дозе — 10 мг 2 раза/сут к концу исследования (средняя суточная доза — 18.9 мг).

Юперио^™ по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26.5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2.8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0.80, p=0.0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0.79, p=0.0338).

Снижение данного риска стабильно наблюдалось в следующих подгруппах, включающих: пол, возраст, расу, место проживания, класс по NYHA (II/III), фракцию выброса, почечную функцию, наличие в анамнезе сахарного диабета или артериальной гипертензии, терапию сердечной недостаточности и фибрилляцию предсердий.

Юперио^™ увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2.8% (Юперио^™ — 17%, эналаприл — 19.8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом.

Валсартан, содержащийся в препарате Юперио^™, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других препаратах; 26 мг, 51 мг, и 103 мг валсартана в препарате Юперио^™ эквивалентны 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других препаратах соответственно.

Всасывание

После приема внутрь препарат распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. C_max в плазме достигаются через 2 ч, 1 ч и 2 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60% и 23% соответственно.

После применения препарата 2 раза/сут C_ss сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение 3 дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1.6 раза. Прием препарата во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперио^™ можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и спинномозговой жидкости показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0.28%). Средний кажущийся V_d валсартана и сакубитрила составил 75 и 103 л соответственно.

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз препарата Юперио^™ — от 24 мг сакубитрила/26 мг валсартана до 97 мг сакубитрила/103 мг валсартана.

Метаболизм

Сакубитрил быстро превращается в метаболит LBQ657 под воздействием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52-68% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним Т_1/2 примерно 1.43 ч, 11.48 ч, и 9.9 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Экспозиции LBQ657 и валсартана у категории пациентов старше 65 лет выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста.

Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1.73 м ≤ РСКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) и тяжелой формой нарушения (15 мл/мин/1.73 м² ≤ РСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) было на 1.4 и 2.2 раза выше по сравнению с пациентами с легкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1.73 м² ≤ РСКФ < 90 мл/мин/1.73 м²) — это самая большая группа пациентов участвовавших в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, и как следствие, их выведение во время гемодиализа маловероятно.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1.5 и 3.4 раза, LBQ657 – в 1.5 и 1.9 раза, и валсартана – в 1.2 и 2.1 раза соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1.47 и 3.08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1.09 и 2.2 раза соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперио^™ не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом.

Фармакокинетика препарата Юперио^™ (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи. Таблетки следует запивать стаканом воды.

Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио^™ — 1 таб. 49 мг/51 мг 2 раза/сут, за исключением ситуаций, описанных ниже. Доза должна быть увеличена вдвое на 2–4 неделе приема таким образом, чтобы достичь целевой дозы 97 мг/103 мг 2 раза/сут при условии хорошей переносимости препарата пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое АД ≤95 мм рт.ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию или временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио^™.

Во время исследования PARADIGM-HF препарат Юперио^™ применяли в сочетании с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности, вместо ингибитора АПФ или других антагонистов рецепторов ангиотензина II. Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II, или принимающих их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза препарата Юперио^™ составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Не рекомендуется начинать лечение у пациентов с уровнем сывороточного калия >5.4 ммоль/л или с систолическим АД <100 мм рт.ст.

Для пациентов с систолическим АД ≥100-110 мм рт.ст. рекомендуемая начальная доза составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут.

Юперио^™ не следует применять одновременно с ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II. Ввиду потенциального риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ, препарат не следует применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло, как минимум, 36 ч.

Валсартан, содержащийся в препарате Юперио^™, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других препаратах.

В случае если прием препарата был пропущен, следующую дозу следует принять в назначенное время.

У пациентов пожилого возраста дозу устанавливают с учетом функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная СКФ 60-90 мл/мин/1.73 м²) коррекция дозы не требуется. Начальная доза 24 мг/26 мг 2 раза/сут рекомендуется пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек (рСКФ 30-60 мл/мин/1.73 м²). Ввиду ограниченного клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) Юперио^™ рекомендуется назначать с осторожностью, в начальной дозе 24 мг/26 мг 2 раза/сут. Препарат Юперио^™ противопоказан для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (если рСКФ <10 мл/мин/1.73 м²).

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Юперио^™ не требуется. Существует небольшой клинический опыт применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ в 2 раза выше ВГН. Юперио^™ следует применять с осторожностью у данной категории пациентов; рекомендуемая начальная доза составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут. Препарат Юперио^™ противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Безопасность и эффективность применения препарата Юперио^™ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена; данные отсутствуют.

Нежелательные явления классифицируются по системно-органным классам и по частоте. По частоте возникновения нежелательные явления указаны в порядке уменьшения их важности: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10 000-<1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия.

Аллергические реакции: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперкалиемия*; часто — гипокалиемия, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, обморок (синкопе); нечасто — постуральное головокружение.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия*; часто — ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, гастрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, ангионевротический отёк*.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек*; часто — почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Прочие: часто — утомляемость, астения.

* См. описание отдельных нежелательных явлений.

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось, что у пациентов, принимавших препарат Юперио^™, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0.5% пациентов, получавших препарат Юперио^™, в сравнении с 0.2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у чернокожих пациентов, получавших Юперио^™ (2.4%) и эналаприл (0.5%).

Гиперкалиемия и сывороточный калий

Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия >5.4 ммоль/л наблюдались у 11.6% и 19.7% пациентов, получавших Юперио^™, и у 14.0% и 21.1% пациентов, получавших эналаприл соответственно.

Артериальное давление

Во время исследования PARADIGM-HF, артериальная гипотензия и клинически значимое низкое систолическое АД (<90 мм рт.ст. и понижение от исходных показателей >20 мм рт.ст.) были отмечены у 17.6% и 4.76% пациентов, получавших Юперио^™, и у 11.9% и 2.67% пациентов, получавших эналаприл соответственно.

Нарушение функции почек

Во время исследования PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалась у 10.1% пациентов, получавших Юперио^™, и у 11.5% пациентов, получавших эналаприл.

— наличие в анамнезе ангионевротического отека на фоне предшествующего применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;

— наследственный или идиопатический ангионевротический отек;

— тяжелая почечная недостаточность (рСКФ <10 мл/мин/1.73 м²) в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной категории пациентов;

— нарушения функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз;

— одновременное применение с ингибиторами АПФ (препарат нельзя принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло 36 ч);

— одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м²);

— беременность;

— повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

Беременность

Как и в случае применения других препаратов, которые оказывают прямое действие на РААС, Юперио^™ нельзя применять во время беременности. Препарат воздействует опосредованно через блокаду рецепторов ангиотензина II. Как следствие, нельзя исключить риск для плода. Имеются сообщения о тератогенном воздействии валсартана при его применении беременными женщинами (например, самопроизвольный выкидыш, маловодие и нарушение функции почек у новорожденных). Исследования на животных с применением препарата Юперио^™ выявили репродуктивную токсичность. Пациентам следует прекратить прием препарата как можно раньше при наступлении беременности.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Юперио^™ и в течение недели после применения его последней дозы должны использовать надежные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли Юперио^™ с грудным молоком. Компоненты препарата — сакубитрил и валсартан — выделялись с молоком у лактирующих крыс. Ввиду потенциального риска развития побочных реакций у новорожденных детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Юперио^™ на фертильность человека отсутствуют. Во время исследований препарата на самцах и самках крыс не были выявлены поражения репродуктивной функции.

Противопоказано применение препарата при нарушениях функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз.

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Юперио^™ не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ в 2 раза выше ВГН препарат следует применять с осторожностью.

Противопоказано применение препарата при тяжелой почечной недостаточности (рСКФ <10 мл/мин/1.73 м²) в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной категории пациентов.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы не требуется; пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек рекомендуется начальная доза 24 мг/26 мг 2 раза/сут.

Комбинация препарата Юперио^™ с ингибиторами АПФ противопоказана вследствие повышенного риска развития ангионевротического отека. Юперио^™ нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 ч. После прекращения терапии препаратом Юперио^™ прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше чем через 36 ч после приема последней дозы Юперио^™.

Не рекомендуется применять Юперио^™ одновременно с прямыми ингибиторами ренина, в частности, с алискиреном. Комбинация препарата Юперио^™ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м²).

Препарат содержит валсартан, и, как следствие, Юперио^™ не следует применять с другими препаратами, содержащими антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Артериальная гипотензия

Лечение не следует начинать, если систолическое АД <100 мм рт.ст., т.к. исследования у таких пациентов не проводились. Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, которые получали Юперио^™ во время клинических исследований, особенно, у пациентов ≥65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким систолическим АД (<112 мм рт.ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы Юперио^™ АД следует контролировать в плановом порядке. В случае развития гипотензии рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио^™. Стоит учитывать необходимость в коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины артериальной гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Пониженное содержание уровня натрия в крови и/или ОЦК следует устранить до начала терапии препаратом Юперио^™, при условии, что это не приведет к риску переизбытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени подвержены риску развития артериальной гипотензии. Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73м²), эти пациенты могут быть подвержены высокому риску развития артериальной гипотензии. Юперио^™ противопоказан для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (если рСКФ <10 мл/мин/1.73 м²).

Ухудшение функции почек

Применение препарата Юперио^™ может привести к ухудшению функции почек, как и применение любого другого препарата, действующего на РААС. Риск может в дальнейшем повыситься при дегидратации или одновременном применении НПВП. В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио^™.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если концентрация сывороточного калия >5.4 ммоль/л. Терапия препаратом Юперио^™ может увеличить риск развития гиперкалиемии, при том, что гипокалиемия также может возникнуть. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов. В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов, либо временное снижение дозы или прекращение терапии. Рекомендуется рассмотреть прекращение терапии, если концентрация сывороточного калия >5.4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио^™ отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио^™ следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Препарат не следует принимать повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0.3-0.5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, которые имели указания в анамнезе на ангионевротический отек, не исследовались. Ввиду того, что они могут быть подвержены высокому риску развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперио^™ данной категории пациентов с большой осторожностью. Юперио^™ противопоказан пациентам, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или анатгониста рецепторов ангиотензина II или наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Чернокожие пациенты в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Юперио^™ может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с ФК IV по NYHA

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Юперио^™ у пациентов с ФК IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении препарата у данной категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP)

BNP не является должным биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, которые получали препарат Юперио^™, т.к. он представляет собой субстрат неприлизина.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Существует ограниченный опыт клинического применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) или со значениями АСТ/АЛТ, превышающими ВГН в 2 раза. Пациенты данной категории более подвержены воздействию препарата, и степень безопасности для них не установлена, поэтому необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам. Юперио^™ противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью), билиарным циррозом печени или холестазом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Юперио^™ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Данных о передозировке препарата Юперио^™ у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Симптомы: наиболее вероятным симптомом является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием активных веществ.

Лечение: рекомендовано проведение симптоматической терапии. Вероятность выведения лекарственного препарата в ходе гемодиализа крайне мала вследствие высокого связывания с белками плазмы крови.

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение препарата Юперио^™ с ингибиторами АПФ противопоказано, т.к. одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию препаратом Юперио^™ необходимо начинать не ранее чем через 36 ч после последней дозы приема ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не раньше чем через 36 ч после последней дозы Юперио^™.

Одновременное применение препарата Юперио^™ с алискирен-содержащими препаратами противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м²). Комбинация препарата Юперио^™ и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется. Комбинация Юперио^™ и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность).

Нежелательные комбинации

Юперио^™ содержит валсартан, поэтому препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Юперио^™ может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов. При одновременном применении с препаратом Юперио^™ отмечалось увеличиние С_max аторвастатина и его метаболитов в 2 раза и AUC в 1.3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперио^™ со статинами.

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио^™ (до достижения C_ss), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио^™ в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио^™, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ5 следует с осторожностью.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, или других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению содержания калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих препарат Юперио^™ одновременно с этими срдествами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение препарата Юперио^™ и НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) может привести к повышенному риску ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио^™ одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецептора ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио^™ и препаратами лития не изучали, поэтому комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения этой комбинации требуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Одновременное применение препарата с фуросемидом не влияет на фармакокинетику Юперио^™, но сокращает C_max и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. В то время как объем мочи существенно не менялся, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 ч после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших Юперио^™.

Лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио^™ и нитроглицерином, вводимым в/в для понижения кровяного давления, не отмечено. Одновременное применение нитроглицерина и Юперио^™ сопровождалось разницей в ЧСС в 5 уд./мин по сравнению с применением только нитроглицерина в монотерапии. Аналогичное влияние на ЧСС может иметь место в случаях, когда Юперио^™ принимался с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекция дозы не требуется.

Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан – также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперио^™ с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио^™ и данной группы препаратов.

Одновременное применение препарата Юперио^™ и метформина привело к снижению C_max и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения препаратом Юперио^™ у пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительное взаимодействие

Клинически значимого лекарственного взаимодействия не отмечалось во время применения препарата Юперио^™ и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола и комбинации левоноргестрел/этинилэстрадиол.

Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственного взаимодействия опосредованного изоферментами цитохрома CYP450, крайне низкая, поскольку метаболизм Юперио^™ посредством изоферментов CYP450 ограничен. Юперио^™ не активирует и не ингибирует ферменты CYP450.

НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ, представительство, (Швейцария)

Представительство АО «Novartis Pharma Services AG» (Швейцария) в Республике Беларусь

220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66