Софосбувир цена в украине инструкция по применению цена

Совальди — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-003527 — 190417

Торговое наименование препарата:

Совальди

Международное непатентованное наименование:

софосбувир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка содержит:
активное вещество: софосбувир 400,0 мг;
вспомогательные вещества:
Ядро таблетки: маннитол 360,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 356.0 мг, кроскармеллоза натрия 60,0 мг, кремния диоксид коллоидный 6.0 мг, магния стеарат 18,0 мг;
Оболочка таблетки: Опадрай II желтый 36,0 мг, содержащий: поливиниловый спирт (40,0%), титана диоксид (23,33%). макрогол (20,20%), тальк (14.8%), краситель железа оксид желтый (1,67%).

Описание:

Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7977» на другой.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код АТХ:

J05AX15

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир -нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов lb, 2а, За и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50 % ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.
Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, lb. 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа lb. несущих последовательности NS5B из генотипов 2Ь, 5а или 6а, составили 0,014 — 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС₅₀±SD софосбувира в отношении химерных репликонов. несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068±0,024 мкмоль для генотипа 1а; 0,11±0,029 мкмоль для генотипа lb; 0,035±0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085±0,034 мкмоль для генотипа За. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.
Резистентность

В культуре клеток

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (lb, 2а, 2Ь, За, 4а, 5а и 6а).
Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов lb, 2а, За и 4а, экспреееирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.
В клинических исследованиях

Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС>1,000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию препаратом Совальди. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель, и через 12 недель после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.
Две мутации NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения

При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.
Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру. были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B , ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.
Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.
Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Совальди у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.
Фармакокинетика

Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.
Всасывание

После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmах неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0-24) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии была равна 1010 нг*час/мл и 7200 нг*час/мл, соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже, соответственно.
Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на C_max— Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).
Распределение

Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1В1 или 1ВЗ. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, или переносчик органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), гликопротеина Р, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика МАТЕ1.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.
Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (H1NT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6.
После однократного, перорального приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).
Выведение

После однократного перорального приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.
Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.
Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.
Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) . В рамках КИ частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.
Пол и раса

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.
Почечная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина, КК, >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_o-inf софосбувира была выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, a AUC_o-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_o-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC_o-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Печеночная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, a AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9%, соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира.
Взаимосвязь фармакокинетики/ фармакодинамики

Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа, коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметром не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВ012) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Показания к применению

Препарат Совальди показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата;
• Беременность;
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• Сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении препарата Совальди у данной популяции пациентов);
• Декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин и фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин).

С осторожностью

• У пациентов с генотипом 1,4,5 и 6 ВГС, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B).
• У пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).
• У пациентов, получающих комбинацию препаратов Совальди и Даклинза, на фоне сопуствующей терапии амиодароном.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения препарата Совальди во время беременности.
Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Применение препарата Совальди в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Однако если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. также инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда препарат Совальди применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. раздел «Особые указания»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Грудное вскармливание

Не известно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком.
Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, препарат Совальди не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Совальди на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.
Лечение препаратом Совальди должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
Одну таблетку, 400 мг, препарата Совальди рекомендуется принимать один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
Если опоздание в приеме препарата Совальди составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.
Если опоздание в приеме препарата Совальди составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.
Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата Совальди, необходимо принять еще одну дозу препарата.
Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема препарата Совальди, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов).
Препарат Совальди должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Монотерапия препаратом Совальди не рекомендуется. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Совальди, и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Совальди, и длительность комбинированной терапии

Популяция пациентов*	Терапия	Длительность
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 или 6	Совальди + рибавирин + пэгинтерферон альфа	12 недельаb
Совальди + рибавирин Только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»)	24 недели
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2	Совальди + рибавирин	12 недельb
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3	Совальди + рибавирин + пэгинтерферон альфа	12 недельb
Совальди + рибавирин	24 недели
Пациенты с хроническим гепатитом С, ожидающие трансплантации печени	Совальди + рибавирин	До трансплантации печенис

^* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
^a Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Совальди, рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»),
^b Следует учитывать возможное продление терапии сверх 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/ цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена IL28R, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
^c Смотрите ниже раздел «Особые группы пациентов» — пациенты, ожидающие трансплантации печени.

Доза рибавирина в комбинации с препаратом Совальди определяется, исходя из массы тела пациента (<75 кг= 1000 мг и >75 кг = 1200 мг), а препарат принимается внутрь во время еды в два приема.
Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С смотрите в разделе «Особые указания».
Изменение дозы

Не рекомендуется снижать дозу препарата Совальди.
Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа, и у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа смотрите «Инструкцию по медицинскому применению препарата пэгинтерферон альфа».
Если у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится её тяжесть. В Таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 2. Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с препаратом Совальди

Лабораторные значения	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки если:	Отменить прием рибавирина если:
Концентрация гемоглобина у пациентов без заболевания сердца	<10 г/дл	<8.5 г/дл
Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии	снижение концентрации гемоглобина на >2 г/дл в течение любых 4 недель терапии	<12 г/дл, несмотря на применение препарата в течение 4 недель в пониженной дозе

После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сутки, а далее увеличить дозу до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000 мг — 1200 мг в сутки).
Отмена терапии

Если прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом Совальди, то следует отменить и терапию препаратом Совальди (см. раздел «Особые указания»).
Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Не требуется изменять дозу препарата у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность

Не требуется изменять дозу препарата Совальди у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести. Безопасность и соответствующая доза препарата Совальди не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).
Печеночная недостаточность

Не требуется изменять дозу препарата Совальди у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт). Безопасность и эффективность препарата Совальди у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени

При определении длительности применения препарата Совальди у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы-риска для конкретного пациента.
Дети

Безопасность и эффективность терапии препаратом Совальди у детей и подростков в возрасте моложе 18 лет не установлены, данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (HЛР), которые были зарегистрированы в ходе КИ, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.
Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.
Препарат Совальди изучали, в основном, в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.
Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином (Таблица 3). НЛР сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), или очень редко (<1/10000).

Таблица 3. HЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Частота	софосбувир + рибавирин	софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто	назофарингит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто	снижение концентрации гемоглобина	анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов
Часто	анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто		Снижение аппетита
Часто		Снижение массы тела
Нарушения психики:
Очень часто	бессонница	бессонница
Часто	депрессия	депрессия, тревожность, возбуждение
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто	головная боль	головокружение, головная боль
Часто	нарушение внимания	мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Нарушения со стороны органа зрения:
Часто		неясное зрение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень часто		одышка, кашель
Часто	одышка, одышка при физической нагрузке, кашель	одышка при физической нагрузке
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто	тошнота	диарея, тошнота, рвота
Часто	дискомфорт в животе, запор, диспепсия	запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень часто	повышение концентрации билирубина в крови	повышение концентрации билирубина в крови
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто		сыпь, зуд
Часто	алопеция, сухость кожи, зуд	алопеция, сухость кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Очень часто		артралгия, миалгия
Часто	артралгия. боль в спине, мышечные спазмы, миалгия	боль в спине, мышечные спазмы
Системные нарушения и осложнения в месте введения:
Очень часто	утомляемость, раздражительность	озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка
Часто	лихорадка, астения	боль в груди, астения

Другие особые группы пациентов

Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС ожидающих трансплантации печени был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Брадикардия и блокада сердца

Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации препаратов Совальди и Даклинза (даклатасвир) в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Передозировка

Наибольшей, документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).
Специфический антидот для препарата Совальди отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.
Лечение передозировки препаратом Совальди включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Софосбувир является субстратом переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) — не является. Лекарственные препараты, мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобои продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди, поэтому не следует их применять одновременно с препаратом Совальди (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Совместное применение препарата Совальди с лекарственными препаратами, ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-33I007). Таким образом, препарат Совальди можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.
Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.
Другие взаимодействия

В Таблице 4 ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии препарата Совальди с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен «↔», увеличен «↑» или уменьшен «↓» по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.

Таблица 4. Взаимодействия между препаратом Совальди и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)	Влияние на концентрации препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, Cmax, Cmin a,b	Рекомендация при совместном применении с препаратом Совальди
АНАЛЕПТИКИ
Модафинил	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении препарата Совальди с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди. Такое совместное применение не рекомендуется.
АНИТИАРИТМИКИ
Амиодарон	Взаимодействие не изучалось.	Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией препаратов Совальди и Даклинза рекомендуется особенно тщательный контроль (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал Окскарбазепин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении препарата Совальди с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазегшном понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди. Такое совместное применение не рекомендуется. Препарат Совальди не должен применяться в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином, мощными индукторами P-gp в кишечнике.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
Рифабутин Рифампицин Рифапентин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении препарата Совальди с рифабутином или рифапентином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди. Такое совместное применение не рекомендуется. Не следует применять препарат Совальди совместно с рифампицином, мощным индуктором P-gp в кишечнике.
ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007	Не следует применять препарат Совальди одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, мощный индуктор P-gp в кишечнике.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГС: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВГС
Боцепревир (ВОС) Телапревир (ТРV)	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (ВОС) ↔ GS-331007 (TPV или ВОС)	Отсутствуют данные о лекарственном взаимодействии препарата Совальди с боцепревиром или телапревиром.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадонf (Поддерживающая терапия метадоном [от 30 до 130 мг/сутки])	R-метадон ↔ Cmax 0.99 (0.85, 1.16) ↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21) ↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14) S-метадон ↔ Cmax 0.95 (0.79, 1.13) ↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17) ↔ Cmin 0.95 (0.74,1.22) Софосбувир ↓ Cmax 0.95c (0.68, 1.33) ↑ AUC 1.30c (1.00, 1.69) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0.73c (0.65, 0.83) ↔ AUC 1.04c (0.89, 1.22) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с метадоном не требуется корректировать дозу софосбувира или метадона.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспоринe (600 мг однократная доза)	Циклоспорин ↔ Cmax 1.06(0.94, 1.18) ↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14) Cmin (NA) Софосбувир ↑ Cmax 2.54 (1.87, 3.45) ↑ AUC 4.53 (3.26,6.30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0.60 (0.53, 0.69) ↔ AUC 1.04(0.90, 1.20) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с циклоспорином не требуется корректировать дозу софосбувира или циклоспорина.
Такролимусe (5 мг однократная доза)	Такролимус ↓ Cmax 0.73 (0.59, 0.90) ↔ AUC 1.09(0.84, 1.40) Cmin (NA) Софосбувир ↓ Cmax 0.97 (0.65, 1.43) ↑ AUC 1.13(0.81, 1.57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0.97 (0.83, 1.14) ↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13) Cmim (NA)	При совместном применении софосбувира с такролимусом не требуется корректировать дозу софосбувира или такролимуса.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавирензf (600 мг один раз в сутки )d	Эфавиренз ↔ Cmax 0.95 (0.85, 1.06) ↔ AUC 0.96 (0.91, 1.03) ↔ Ст1П 0.96 (0.93, 0.98) Софосбувир ↓ Сmах 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmах 0-77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmim (NA)	При совместном применении софосбувира с эфавирензом не требуется корректировать дозу софосбувира или эфавиренза.
Эмтрицитабинf (200 мг один раз в сутки )d	Эмтрицитабин ↔ Сmах 0.97 (0.88, 1.07) ↔ AUC 0.99 (0.94, 1.05) ↔ Сmin 1.04(0.98, 1.11) Софосбувир ↓ Сmах 0.81 (0.60, 1.10) ↔> AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmim (NA) GS-331007 ↓ Сmах 0.77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmim (NA)	При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином не требуется корректировать дозу софосбувира или эмтрицитабина.
Тенофовирf (300 мг один раз в сутки)d	Тенофовир ↑ Cmax 1.25 (1.08, 1.45) ↔ AUC 0.98(0.91, 1.05) ↔ Cmin 0.99 (0.91, 1.07) Софосбувир ↓ Cmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cm,n (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0.77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmim (NA)	При совместном применении софосбувира с тенофовиром не требуется корректировать дозу софосбувира или тенофовира.
Рилпивиринf (25 мг один раз в сутки)	Рилпивирин ↔ Cmax 1.05 (0.97, 1.15) ↔ AUC 1.06(1.02, 1.09) ↔ Cmin 0.99 (0.94, 1.04) Софосбувир ↑ Cmax 1.21 (0.90, 1.62) ↔ AUC 1.09(0.94, 1.27) Cmim (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1.06(0.99, 1.14) ↔ AUC 1.01 (0.97, 1.04) Cmim (NA)	При совместном применении софосбувира с рилпивирином не требуется корректировать дозу софосбувира или рилпивирина.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Дарунавир, усиленный ритонавиром f (800/100 мг один раз в сутки)	Дарунавир ↔ Cmax 0.97 (0.94, 1.01) ↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00) ↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96) Софосбувир ↑ Cmax 1.45 (1.10, 1.92) ↑ AUC 1.34(1.12, 1.59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0.97 (0.90, 1.05) ↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с дарунавиром не требуется корректировать дозу софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравирf (400 мг один раз в сутки)	Ралтегравир ↓ Cmax 0.57 (0.44, 0.75) ↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91) ↔ Cmin 0.95 (0.81,1.12) Софосбувир ↔ Cmax 0.87 (0.71, 1.08) ↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1.09(0.99, 1.20) ↔ AUC 1.03 (0.97, 1.08) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с ралтегравиром не требуется корректировать дозу софосбувира или ралтегравира.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/ этинилэстрадиол	Норгестромин ↔ Cmax 1.06(0.93, 1.22) ↔ AUC 1.05 (0.92, 1.20) Cmin (NA) Норгестрел ↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.41) ↔ AUC 1.19(0.98, 1.44) Cmin (NA) Этинипэстрадиол ↔ Cmax 1.14(0.96, 1.36) ↔ AUC 1.08 (0.93, 1.25) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с норгестиматом/ этилэстрадиолом не требуется корректировать дозу норгестимата/ этинилэстрадиола.

NA = отсутствует/не применимо
^a Среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1.00;
^b Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах;
^c Сравнение на основе исторического контроля;
^d Применялся в виде препарата Атрипла;
^е Граница биоэквивалентности 80-125%;
^f Граница эквивалентности 70-143%.

Особые указания

Общие

Препарат Совальди не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с препаратом Совальди, препарат Совальди также должен быть отменен. Перед началом применения препарата Совальди следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых лекарственных препаратов.
Брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации препаратов Совальди и Даклинза (даклатасвир) в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.
В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией препаратов Совальди и Даклинза допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.
В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией препаратов Совальди и Даклинза. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 часов в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.
При необходимости начать комбинированную терапию препаратами Совальди и Даклинза пациентам, принимавшим ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, так как амиодарон имеет длительный период полувыведения.
Все пациенты, принимающие комбинацию препаратов Совальди и Даклинза вместе с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1. 4. 5 и 6. ранее получавшие лечение

Не проводилось КИ препарата Совальди у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому, не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.
Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например, выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не СС аллели гена IL28B).
Лечение пациентов с ХГС 5 или 6 генотипа

Объем данных КИ в поддержку применения препарата Совальди у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.
Лечение пациентов с ХГС 1. 4. 5 и 6 генотипов без интерферона

Режимы терапии препаратом Совальди без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном, и срочно нуждаются в лечении.
Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С

Препарат Совальди следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения препарата Совальди и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется.
Беременность и одновременное применение рибавирина

В случаях, когда препарат Совальди применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются мощными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность препарата Совальди. Такие лекарственные препараты не должны применяться в сочетании с препаратом Совальди.
Почечная недостаточность

Безопасность применения препарата Совальди не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении препарата Совальди в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин смотрите также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин (раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВГВ

Данные по применению препарата Совальди у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Совальди оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов, пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг.
По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности, запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми, содержащий контейнер или саше с силикагелем, с надписью (латинскими буквами) «DO NOT EAT» и вкладку из полиэстера.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Производство готовой лекарственной формы:
Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland
Патеон Инк., Канада
Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada
Первичная упаковка:
Гилеад Сайенсиз Инк., США
Gilead Sciences Inc., USA
650 Cliffside Dr, San Dimas, California (CA), 91773, USA
Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland
Патеон Инк., Канада
Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada
Выпускающий контроль качества: Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Владелец регистрационного удостоверения

Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания
Gilead Sciences International Ltd, UK
Flowers Building, Granta Park, Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу:

ООО «Гилеад Сайенсиз Раша»
Россия, 115035 Москва, ул. Садовническая, 82/2

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

МНН: Софосбувир+Велпатасвир

Производитель: Natco Pharma Limited

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Противовирусные препараты для лечения ВИЧ инфекции

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024329

Информация о регистрации в РК:
09.10.2019 — 09.02.2024

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Велпанат

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 400 мг/100 мг

Состав

Одна
таблетка содержит:

активные
вещества —
софосбувира 400,0 мг

велпатасвира 100,0 мг

вспомогательные
вещества: целлюлоза
микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

состав
оболочки: опадрай
II
синий 85F505153
(поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль,
тальк, FD&C
синий#1/Бриллиантовый синий FCF
алюминиевый лак (Е 133)),
вода очищенная.

Описание

Таблетки
овальной формы, покрытые пленочной
оболочкой голубого
цвета, с маркировкой «S»
на одной стороне и «V»
на другой стороне
.

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные
препараты для системного применения. Противовирусные препараты для
системного применения. Противовирусные препараты прямого действия.
Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С.

Код
АТХ J05AР

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

При
пероральном приеме софосбувира и велпатасвира, софосбувир всасывается
быстрее и средний пик концентрации препарата в плазме крови
составляет 1 час после приема. Средним пиком концентрации
велпатасвира является 3 часа после перорального приема.

Распределение

Софосбувир
приблизительно на 61-65% связывается с белками плазмы крови человека
и это связывание не зависит от концентрации лекарственного препарата
в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл.
Неактивный
метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками
плазмы крови человека.

Велпатасвир
связывается с белками плазмы крови больше чем на 99.5%, связывание не
зависит от концентрации препарата в пределах от 0.09 мкг/мл до 1.8
мкг/мл.

Биотрансформация

Софосбувир
интенсивно метаболизируется в печени образуя форму фармакологически
активного нуклеозидного аналога трифосфат
GS-461203. Путь метаболической активизации
включает в себя последовательный гидролиз части сложного эфира
карбоновой кислоты, катализируемый человеческим катепсином А (CatA)
или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщеплением фосфорамидата с
помощью нуклеотид-связывающего белка 1 с гистидиновыми триадами
(HINT1), с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза
пиримидиновых нуклеотидов. Велпатасвир
является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом.

Выведение
из организма

После
однократного перорального приема 400 мг – софосбувира, среднее
общее выведение радиоактивной дозы составляет более 92%, при этом
приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводятся почками, кишечником и
легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая
почками, представляет собой неактивный метаболит (GS-331007) 78%,
тогда как 3,5% выводится в виде софосбувира. Средний период
полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007)
составляет 0,4 часа и 27 часов соответственно.

После
однократного применения 100 мг — велпатасвира перорально, среднее
восстановление дозы составляет более 95%, выведение почками примерно
94% и кишечником 0,4 %. Билиарная
экскреция исходного лекарственного средства является основным путем
выведения из организма велпатасвира. Средний окончательный период
полувыведения велпатасвира при применении софосбувира и велпатасвира
составляет приблизительно 15 часов.

Фармакодинамика

Механизм
действия

Софосбувир
является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы
ВГС (вируса гепатита С) NS5B (неструктурного белка), которая
необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой
нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному
метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридина
трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B-полимеразы GS-461203 может
встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и таким образом вызывать
обрыв цепи.

Велпатасвир
является ингибитором ВГС, соединенным с белком NS5A ВГС, который
необходим как для репликации РНК, так и для сборки вирионов ВГС.

Антивирусная
активность

В
исследованиях с использованием репликонов ВГС значения
эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира и велпатасвира против
полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a, составили
0.04, 0.11, 0.05, 0.05 и 0.04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50
софосбувира и велпатасвира против химерных репликонов генотипа 1b,
несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, генотипа 2b,
5а или 6а, составили 0,014 — 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС50±SD
софосбувира и велпатасвира в отношении химерных репликонов, несущих
последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068 ±
0,024 мкмоль для генотипа 1а, 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа
1b, 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085 ± 0,034
мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира и
велпатасвира в in vitro в
отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогична
активности софосбувира и велпатасвира в отношении генотипов 1, 2 и
3.

Резистентность

В
культуре клеток

В
культуре клеток исследовались репликоны ВСГ нескольких генотипов,
включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а, со сниженной чувствительностью к
cофосбувиру.

Пониженная
чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией
S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (lb, 2а, 2b,
За, 4а, 5а и 6а). Сайт — направленный мутагенез подтвердил, что
мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в
2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности
вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом
дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов lb, 2а, За и
4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную
чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по
сравнению с аналогичными полимеразами диких штаммов вируса.

Выбор
in
vitro
репликонов ВГС с пониженной восприимчивостью к велпатасвиру
проводился в клеточной культуре для множественных генотипов, включая
1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Варианты были выбраны на стойких к NS5A
позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Сопоставимые по
сопротивлению варианты (ССВ), выбранные из 2 или более генотипов,
были F28S, L31I/V и Y93H.
Сайт-направленный
мутагенез известных NSVA ССВ показал, что замещения, приписывающие >
100-кратное снижение восприимчивости велпатасвира представляют собой
M28G, A92K и Y93H / N / R / W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T
и Y93H / N в генотипе 2b , Y93H в генотипе 3 и L31V и P32A / L / Q /
R в генотипе 6. Никакие индивидуальные замены, протестированные в
генотипах 2a, 4a или 5a, не давали > 100-кратного снижения
восприимчивости велпатасвира. Комбинации этих вариантов часто
демонстрировали большее снижение восприимчивости к велпатасвиру, чем
одиночные ССВ.

Перекрестная
резистентность

Данные
in
vitro
свидетельствуют о том, что большинство ССВ NS5A, которые вызывают
устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, остаются восприимчивыми к
велпатасвиру. Велпатасвир
был
активен против софосбувир-резистентной замены S282T в NS5B, тогда как
все связанные с велпатасвир-резистентными заменами в NS5A были
полностью восприимчивы к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были
полностью активны в отношении замещений, связанных с резистентностью
к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с
различными механизмами действий, такими как NSKB-ненуклеозидные
ингибиторы и ингибиторы NS3-протеазы.

Показания к применению

—
лечение хронического вирусного гепатита С в составе противовирусной
комбинированной терапии у взрослых.

Способ применения и дозы

Лечение
должен назначать врач с опытом лечения хронического гепатита С.

Принимать
внутрь, 1 таблетку Велпаната
один раз в сутки, во время еды или после. Таблетку необходимо
проглатывать целиком, запивая водой. Не желательно разжевывать или
разламывать, имеет
горький вкус.

Таблица 1:
Рекомендуемое лечение и продолжительность для всех генотипов вируса
гепатита С

Популяция пациентова	Лечение и продолжительность
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом	Препараты софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель Добавление рибавирина можно рассматривать для пациентов с генотипом 3 с компенсированным циррозом.
Пациенты с декомпенсированным циррозом	Софосбувир и велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель

a.
Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом
иммунодефицита человека (ВИЧ), и пациентов с рецидивирующей
трансплантацией печени после вируса гепатита С.

Коррекция
дозы

Таблица 2:
Рекомендации по дозированию рибавирина при применении с софосбувиром
и велпатасвиром пациентам с декомпенсированным циррозом

Пациент	Доза Рибавирина
Чайлд-Пью-Туркотта (СРТ) Цирроз Класса B до трансплантации	1000 мг в день для пациентов с весом <75 кг и 1200 мг для пациентов с весом ≥ 75 кг
CPT цирроза класса C до трансплантации CPT цирроза класса B или C после трансплантации	Начальная доза 600 мг, которую можно увеличивать до максимальной 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом >75 кг), при хорошей переносимости. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, в соответствии с клиническими показаниями, на основании уровня гемоглобина.

Если
рибавирин принимается инфицированными пациентами с генотипом 3 и
компенсированным циррозом (до или после трансплантации),
рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для
пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом> 75 кг).

Пациентов
следует предупредить, что если в течение 3 часов после дозирования
возникает рвота, следует принять дополнительную таблетку Велпаната.
Если рвота происходит более чем через 3 часа после применения
препарата, дальнейшая доза Велпаната не требуется.

Если
время применения Велпаната
было
пропущено в течение 18 часов, следует принять таблетку как можно
скорее. Следующая таблетка принимается в обычное время.

Если
опоздание в приеме составило более 18 ч (интервал с момента приема
последней таблетки больше 42 ч), то следует пропустить и принять дозу
Велпаната в обычное время.

Не
следует применять двойную дозу Велпаната.

Пациенты
пожилого возраста

У
пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Нарушение
функции почек

Для пациентов
с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется
коррекция дозы софосбувира и велпатасвира. Безопасность и
эффективность софосбувира и велпатасвира не оценивалась у пациентов с
тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой
фильтрации рСКФ] <30 мл / мин / 1,73 м2) или терминальной
хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующая гемодиализа.

Нарушение функции
печени

Не
требуется коррекция дозы софосбувира и велпатасвира у пациентов с
легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Класс A, B
или C по шкале Чайлда—Пью). Безопасность и эффективность
софосбувира и велпатасвира оценивались у пациентов с циррозом класса
B, но не у пациентов с циррозом класса C по шкале Чайлда—Пью.

Пациенты
детского возраста

Безопасность
и эффективность софосбувира и велпатасвира у детей и подростков в
возрасте до 18 лет еще не установлены. Данные отсутствуют.

Побочные действия

—
головные боли, усталость и тошнота

—
в комбинации с рибавирином возможно снижение содержания гемоглобина.

Описание
отдельных побочных реакций.

Сердечные
аритмии

Случаи
тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались, когда софосбувир и
велпатасвир, использовались в сочетании с амиодароном и / или другими
лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений.

Противопоказания

—
повышенная чувствительность к софосбувиру и велпатасвиру или любому
другому компоненту препарата.

Лекарственные взаимодействия

Использование
с антиаритмическими средствами.

Амиодарон
следует применять с софосбувиром и велпатасвиром только когда другие
альтернативные антиаритмические методы лечения не переносятся или
противопоказаны. Если одновременное использование амиодарона
считается необходимым, рекомендуется проходить курс под тщательным
наблюдением врача.

Из-за
длительного периода полувыведения амиодарона, пациентам прекратившим
его применение в течение нескольких месяцев, перед началом курса
софосбувира и велпатасвира необходимо пройти обследование.

Использование
с мощными гликопротеинами и индукторами цитохрома.

Совместное
применение с лекарственными средствами, которые являются мощными
P-гликопротеинами (P-gp) или мощными индукторами цитохрома P450 (CYP)
(рифампицин, рифабутин, зверобой (Hypericum perforatum),
карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) значительно снизят
концентрацию софосбувира и велпатасвира в плазме и могут привести к
потере эффективности софосбувира и велпатасвира.

Велпатасвир
является ингибитором транспортера P-гликопротеина и белка
резистентности рака молочной железы (БРРМЖ),
транспортным полипептидом органических анионов ТПОА1B1 и ТПОА1B3.
Совместное применение софосбувира и велпатасвира с лекарственными
препаратами, которые являются субстратами этих транспортеров, могут
увеличить воздействие на эти лекарственные препараты. В таблице 3
приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами
P-гликопротеином (дигоксин), БРРМЖ (розувастатин) и ТПОА
(правастатин).

Таблица
3: Взаимодействие софосбувира и велпатасвира с другими лекарственными
препаратами

Лекарственный препарат, использованный в терапевтических областях/возможный механизм взаимодействия	Влияние на уровни лекарственного средства. Среднее значение (90% доверительный интервал) a,б	Рекомендация о совместном применении препарата софосбувир и велпатасвир
Активный	Cmax	AUC	Cmin
ВЕЩЕСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ
		Растворимость велпатасвира уменьшается по мере увеличения кислотности. Предполагается, что лекарственные препараты, повышающие кислотность желудка, уменьшат концентрацию велпатасвира.
Антациды
например, алюминий или гидроксид магния; карбонат кальция (увеличение кислотности в желудке)	Взаимодействие не изучено. Ожидаемо. ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Рекомендуется отделять прием антацида с софосбувиром и велпатасвиром на 4 часа.
Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов
Фамотидин (разовая доза 40 мг)/ софосбувир/велпатасвир (разовая доза 400/100 мг ) в	Софосбувир	↔	↔		Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов можно вводить одновременно или принимать поочередно с софосбувиром и велпатасвиром в дозе, которая не превышает дозы, сравнимой с фамотидином 40 мг два раза в день.
Фамотидин дозируется одновременно с препаратами софосбувир и велпатасвир г Циметидин д Низатидин д Ранитидин д (Увеличение кислотности в желудке)	Велпатасвир	↓ 0.80 (0.70, 0.91)	↓ 0.81 (0.71, 0.91)
Фамотидин (разовая доза 40 мг)/ софосбувир/велпатасвир (разовая доза 400/100 мг ) в	Софосбувир	↓ 0,77 (0.68, 0.87)	↓ 0,80 (0.73, 0.88)
Фамотидин дозировался за 12 часов до принятия софосбувира и велпатасвира г (Увеличение кислотности в желудке)	Велпатасвир	↔	↔
Ингибиторы протонного насоса
Омепразол (20 мг один раз в день)/ софосбувир/велпатсвир (400/100 мг одноразовая доза, с соблюдением диеты) в	Софосбувир	↓ 0.66 (0.55, 0.78)	↓ 0.71 (0.60, 0.83)		Совместный прием с ингибиторами протонного насоса не рекомендуется. Если считается необходимым совместное применение, то препараты софосбувир и велпатасвир следует принимать с пищей за 4 часа до ингибитора протонного насоса при максимальных дозах, сравнимых с 20 мг омепразола.
Омепразол дозировали одновременно с препаратами софосбувир и велпатасвир г Лансопразол д Рабепразол д Пантопразол д Эзомепразол д (Увеличение кислотности в желудке)	Велпатасвир	↓ 0.63 (0.50, 0.78)	↓ 0.64 (0.52, 0.79)
Омепразол (20 мг один раз в день)/ софосбувир/велпатасвир (400/100 мг одноразовая доза, после приема пищи) в Омепразол дозировали через 4 часа после препаратов софосбувир и велпатасвир г (Увеличение кислотности в желудке)	Софосбувир	↓ 0.79 (0.68, 0.92)	↔
Велпатасвир	↓ 0.67 (0.58, 0.78)	↓ 0.74 (0.63, 0.86)
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Амиодарон	Взаимодействие не изучено. Влияние на концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира неизвестно.	Допустимо использование в случае, если нет других альтернативных вариантов. Рекомендуется тщательное наблюдение, если этот лекарственный препарат вводится с препаратами софосбувир и велпатасвир.
Дигоксин	Изучено взаимодействие только с велпатасвиром Ожидаемо: ↔ Софосбувир	Совместное применение препаратов софосбувир и велпатасвир с дигоксином может увеличить концентрацию дигоксина. Необходимо проявлять осторожность и терапевтический контроль концентрации дигоксина при совместном применении с препаратами софосбувира и велпатасвира.
Дигоксин (0,25 мг разовая доза) е/ велпатасвир (100 мг разовая доза) (Ингибирование P-gp)	Эффект от воздействия велпатасвира не изучен Ожидаемо: ↔ Велпатасвир
Наблюдается: Дигоксин	↑ 1.9 (1.7, 2.1)	↑ 1.3 (1.1, 1.6)

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал (Индукция P-gp и CYP)	Взаимодействие не изучено. Ожидаемо: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Таблетки софосбувира и велпатасвира противопоказаны при применении карбамазепина, фенобарбитала и фенитоина, в связи с усилением индукции P-gp и цитохрома P450.
Окскарбазепин (Индукция P-gp и CYP)	Взаимодействие не изучено. Ожидаемо: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Ожидается, что одновременный прием софосбувира и велпатасвира с окскарбазепином может уменьшить концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира и велпатасвира. Одновременный прием не рекомендуется.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Кетоконазол	Взаимодействие изучалось только с Велпатасвиром. Ожидаемо: ↔ Софосбувир	Корректировка дозы в таблетках софосбувир и велпатасвира или Кетоконазола не требуется.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин (600 мг один раз в день) / (Софосбувир однократная доза 400 мг) Индукция P-gp и CYP	Влияние на воздействие рифампицина не изучено. Ожидаемо: ↔ Рифампицин	Противопоказано принимать таблетки софосбувира и велпатасвира с рифампицином, который является мощным индуктором индукции P-gp и CYP.
Наблюдается: Софосбувир	↓ 0.23 (0.19, 0.29)	↓ 0.28 (0.24, 0.32)
Рифампицин (600 мг один раз в день) / (Велпатасвир (однократная доза 100 мг) (Индукция P-gp и CYP)	Влияние на воздействие рифампицина не изучено. Ожидаемо: ↔ Рифампицин
Наблюдается: Велпатасвир	↓ 0.29 (0.23, 0.37)	↓ 0.18 (0.15, 0.22)
Рифабутин Рифапентин (Индукция P-gp и CYP)	Взаимодействие не изучено. Ожидаемо: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Противопоказано принимать таблетки софосбувира и велпатасвира с рифабутином, который является мощным индуктором P-gp и CYP. Ожидается, что одновременный прием софосбувира и велпатасвира с рифапентином уменьшит концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта таблеток софосбувира и велпасвира . Одновременный прием не рекомендуется.
ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Тенофовир Дизопроксил Фумарат	Доказано, что таблетки софосбувира и велпатасвира увеличивают воздействие тенофовира (Ингибирование P-gp). Увеличение воздействия тенофовира (AUC и Сmax) составляло около 40-80% при одновременном лечении софосбувиром, велпатасвиром и препаратами тенофовир, дисопроксил, фумарат в рамках различных схем лечения ВИЧ.
	Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↔
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↔
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ
Зверобой (Индукция P-gp и CYP)	Взаимодействие не изучено. Ожидаемо: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Прием софосбувира и велпатасвира противопоказаны одновременно с препаратами зверобоя, который является мощным индуктором P-gp и CYP.
3-ГИДРОКСИ-3-МЕТИЛГЛЮТАРИЛ-КОФЕРМЕНТ А РЕДУКТАЗА
Розувастатин	Взаимодействие Ожидаемо: ↔ Софосбувир	Одновременное применение софосбувира и велпатасвира с розувастатином увеличивает концентрацию розувастатина, что связано с повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин при дозе, не превышающей 10 мг, можно применять с софосбувиром и велпатасвиром.
Розувастатин (однократная доза 10 мг) / Велпатасвир (100 мг один раз в день)в г	Наблюдается: Розувастин	↑ 2.6 (2.3, 2.9)	↑ 2.7 (2.5, 2.9)

а.
Среднее соотношение (90% ДИ) совместно назначаемой фармакокинетики
лекарственных препаратов отдельно или в сочетании. Без эффекта =
1,00.

б.
Все исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.

в.
Вводится в качестве софосбувира и таблетки велпатасвира

г.
Отсутствие взаимодействия фармакокинетики 70-143%.

д.
Это лекарственные средства в классе, где подобные проявления могут
быть предсказаны.

е.
Граница биоэквивалентности / эквивалентности 80-125%.

ж.
Отсутствие фармакокинетического взаимодействия ограничивает 50-200%.

Особые указания

Софосбувир
и велпатасвир не следует применять одновременно с другими
лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Цирроз
класса С по шкале Чайлда—Пью.

Безопасность
и эффективность софосбувира и велпатасвира не оценивалась у пациентов
с циррозом класса C по шкале Чайлда—Пью.

Пациенты,
перенесшие трансплантацию печени

Безопасность
и эффективность софосбувира и велпатасвира не оценивали при лечении
вируса гепатита С у пациентов, перенесших трансплантацию печени.
Лечение на основе софосбувира и велпатасвира в соответствии с
рекомендациями по дозировке должно основываться на оценке
потенциальных преимуществ и рисков для отдельного пациента.

Беременность
и период лактации

Препарат
противопоказан при беременности и во время лактации.

Дети

Не
рекомендуется применять детям и подросткам до 18
лет.

Передозировка

Самые
высокие задокументированные дозы софосбувира и велпатасвира были
представлены разовой дозой 1200 мг и разовой дозой 500 мг,
соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев не было
никаких негативных эффектов, наблюдаемых на этих уровнях дозы.
Эффекты более высоких доз / экспозиции неизвестны.

Лечение
передозировки софосбувиром и велпатасвиром заключается в общих
вспомогательных мерах, включая контроль жизненно важных симптомов, а
также наблюдение за клиническим статусом пациента.

Форма выпуска и упаковка

По
28 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, с
закручивающейся крышкой.
Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на
государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.

Условия хранения

В
защищенном от света месте, при температуре не выше 30 0С.

Хранить
в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2
года

Не
применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Производитель

Natco
Pharma Limited

Kothur-509228

Rangareddy
District

Telangana,
Индия.

Держатель
регистрационного удостоверения

Представительство
«APC
Healthcare
Limited»,
Республика Казахстан

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии
(предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью
лекарственного средств:

Представительство
«APC
Healthcare
Limited»

050040,
г. Алматы, ул. Попова 19, офис 301

Тел:
(8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25

E—mail:
rahulsingh@apchealthcare.com

ИМП_Велпанат_109862.doc	0.16 кб
Велпанат_каз_ок_13.08_.19_.doc	0.19 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

• Фармакологические свойсвта
• Показания к применению
• Способ применения
• Побочные действия
• Противопоказания
• Форма выпуска
• Условия хранения
• Состав
• Дополнительно

---

Софосбувир — ингибитор РНК-полимеразы NS5B, что подавляет репликацию (размножение) вируса гепатита С. Это препарат прямого противовирусного действия.

Фармакологические свойсвта

Софосбувир действует непосредственно на вирус гепатита С (ВГС). SoviHep блокирует основные этапы размножения вируса. Используется для терапии пациентов с первым, вторым, третьим и четвертым генотипом вируса.

офосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50% ингибицию (IC50), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоля. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека и полимеразу митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а ВГС составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоля соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014–0,015 мкмоля. Среднее значение ЕС50±стандартное отклонение (SD) софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило (0,068±0,024) мкмоля для генотипа 1а, (0,11±0,029) мкмоля для генотипа 1b, (0,035±0,018) мкмоля для генотипа 2 и (0,085±0,034) мкмоля для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток. Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а).

Сайтнаправленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2–18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В клинических исследованиях. Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого ЛС и концентрации РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 нед и через 12 нед после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.

Две мутации NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках клинических исследований. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения. При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалась статистически значимая связь между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.

Перекрестная резистентность. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам ЛС для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанными с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным ЛС прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.

Дети. Не установлена эффективность и безопасность применения софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Софосбувир — нуклеотидное вещество, которое активируется, подвергаясь интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, неактивен.

Всасывание. После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его Сmах в плазме крови достигалась через 0,5–2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmах неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 ч после приема софосбувира. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, значения AUC0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии были равны 1010 и 7200 нг·ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение. Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1В1 или 1В3.

Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчики органических анионов (OAT) 1 или 3 или органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), P-gp, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от его концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг 14С-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы катепсином A или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГC in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного перорального приема 400 мг 14С-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с ЛС (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение. После однократного перорального приема 400 мг 14С-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией.

Средний T1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 ч соответственно.

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.

Пожилые пациенты. У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинических исследований частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и раса. Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Почечная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени AUC0–inf софосбувира была выше соответственно на 61, 107 и 171%, a AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) — на 55, 88 и 451% соответственно. У пациентов с ХПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0–inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают как минимум 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа или через 1 ч после сеанса гемодиализа соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% принятой дозы. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени не требуется изменение дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и терминальной стадией почечной недостаточности (см.

«Противопоказания»).

Печеночная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, a AUC0–24 неактивного метаболита (GS-331007) — на 18 и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики. Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВ012) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Показания к применению

Софосбувир применяется для лечения хронического гепатита С у взрослых в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Способ применения

Софосбувир принимается один раз в сутки в дозировке 400 мг (1 таблетка). Таблетку лучше не разжевывать, так как она имеет насыщенный горький вкус. Лекарство лучше принимать во время еды, запивая обильным количеством воды. Принимайте препарат ежедневно, в одно и то же время.

Рекомендованные схемы лечения для каждого генотипа назначаются лечащим врачом.

Препарат применяется в комбинации с другими противовирусными средствами только в том случае, когда эффективность превышает возможные осложнения. Препарат не следует комбинировать с Боцепревиром или Телапревиром.

В терапевтической дозе 400 мг в сутки препарат не влияет на продолжительность интервала QT и не вызывает нарушений в работе сердечно-сосудистой системы.

Побочные действия

В целом, препарат переносится хорошо и не имеет ярко выраженных побочных явлений. Самые распространенные из них — это усталость, головная боль и тошнота. Выраженность побочных эффектов возрастает при комбинированной терапии с интерфероном и другими противовирусными препаратами.

Побочные симптомы после применения SoviHep могут выражаться в виде:

• бессонницы;
• головных болей;
• мигрени;
• депрессии;
• раздражительности;
• судорог;
• тошноты, рвоты;
• диареи или запоров;
• сухости во рту и т.д.

Антидота к лекарству не существует, устранение побочных действий проводится симптоматически.

Начав терапию Софосбувиром, внимательно следите за своим самочувствием. Докладывайте лечащему врачу о малейших отклонениях от нормы или побочных проявлениях.

Противопоказания

Препарат нельзя принимать:

• детям и подросткам до 18 лет;
• во время беременности;
• в период кормления грудью;
• при повышенной чувствительности к действующему веществу.

Указанным пациентам нельзя проходить терапию Софосбувиром, так как клинических испытаний для данных групп не проводилось.

Женщины репродуктивного возраста должны принимать препарат с осторожностью, потому что на данный момент влияние SoviHep на репродуктивные функции точно не установлено.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с почечной и печеночной недостаточностью должны проходить лечение только под тщательным наблюдением врача. Для легкой степени почечной и печеночной недостаточности изменение дозировки не нужно.

Форма выпуска

Овальные таблетки в дозировке 400 мг. По 28 таблеток в упаковке.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от солнца и недоступном для детей месте. Хранить препарат следует при температуре от 15 до 30° С.

Состав

Одна таблетка содержит 400 мг Sofosbuvir.

Дополнительно

• Лечение должно проводиться только под тщательным наблюдением доктора;
• лекарство рекомендуется принимать в комбинации с другими противовирусными препаратами;
• монотерапия Софосбувиром не рекомендуется;
• рекомендованная доза для взрослых — 400 мг в день (1 таблетка) во время еды;
• не снижайте суточную дозу препарата;
• лекарство имеет неприятный горький привкус, поэтому препарат лучше не разжевывать и не делить на части;
• если в течение двух часов после приема лекарства случилась рвота — примите дополнительную таблетку;
• если рвота случилась по истечении двух часов — дополнительная таблетка не требуется;
• когда прием препарата не состоялся по каким-либо причинам, сразу выпейте пропущенную таблетку. В следующий раз можно принимать таблетку в обычное время;
• во время лечения воздержитесь от видов деятельности, которые требуют скорости реакции и повышенного внимания.

Основні параметри

Название:	СОФОСБУВИР
Код АТХ:	J05AX15 — Софосбувир

---

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТС: J05AX65.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ледипасвир — это ингибитор ВГС (вируса гепатита С), мишенью которого является белок NS5A, необходимый как для репликации РНК, так и для сборки вирионов ВГС. Подтвердить ингибирование белка NS5A при применении ледипасвира биохимически на данный момент невозможно, так как белок NS5A не имеет ферментативной функции. О том, что нацеленность на NS5A является способом действия ледипасвира, свидетельствуют исследования резистентности к сопротивлению in vitro и перекрестной резистентности.

Софосбувир — это пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы белка NS5B ВГС, которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридинового аналога трифосфата (GS-461203), который может быть включен в РНК ВГС посредством NSSB-полимеразы и действовать как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК человека и РНК-полимераз или ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Фармакокинетика

После перорального приема у пациентов с ВГС максимальная концентрация в плазме крови ледипасвира достигается через 4 часа. Софосбувир всасывается быстро и максимальная концентрация в плазме крови софосбувира достигается через приблизительно 1 час. Лекарственное средство можно принимать без учета приема пищи. Лекарственное средство Софослед можно принимать без учета приема пищи. Ледипасвир на > 99,8 % связывается с белками плазмы человека, софосбувир — приблизительно на 61-65 % и его связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Неактивный метаболит GS-331007 в минимальной степени связывается с белками плазмы. In vitro не выявлено очевидного — метаболизма ледипасвира изоферментами цитохрома CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наблюдался факт медленного окислительного метаболизма через неизвестный механизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит не выявлен. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз группы сложного эфира карбоновой кислоты, катализируемой катепсином А или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против ВГС in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 составляет приблизительно 85 % от общей системной экспозиции. Около 70 % неизмененного ледипасвира (после однократного приема в дозе 90 мг) выводится с желчью, лишь ~ 1 % — с мочой. Средний период полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после введения ледипасвира/софосбувира натощак составил 47 часов. После однократного перорального приема 400 мг софосбувира средняя величина общего выведения дозы была более 92 %, при этом с мочой, калом и выдыхаемым воздухом выводилось приблизительно 80 %, 14 %, и 2,5 % соответственно. Большую часть дозы, выводимой с мочой, составлял GS-331007 (78 %), и приблизительно 3,5 % выводилось в неизмененном виде. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 составляет 0,5 и 27 часов соответственно.

Фармакокинетика у особых групп населения

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики ледипасвира, софосбувира или GS-331007 в зависимости от расы, пола и возраста.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические данные ледипасвира у пациентов с острой почечной недостаточностью, не инфицированных ВГС, были изучены при приеме однократной дозы ледипасвира 90 мг. Клинически значимые различия в фармакокинетике ледипасвира при приеме здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью не выявлены.

Фармакокинетические данные софосбувира изучались у пациентов, не инфицированных ВГС, с легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м2), средней (eGFR ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м ) тяжелой степенью почечной недостаточности (eGFR< 30 мл/мин/1,73 м2), а также с терминальной стадией почечной недостаточности, которым рекомендовано проведение гемодиализа после однократного приема дозы 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, значения AUC0-inf софосбувира были выше на 61 %, 107 % и 171 % при легкой, средней и тяжелой степени почечной недостаточности, в то время как значения AUC0-inf GS-331007 были выше на 55 %, 88 % и 451 % соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек значения AUC0-inf софосбувира были на 28 % выше, если софосбувир принимался за 1 час до гемодиализа, и на 60 % выше, если софосбувир принимался через час после гемодиализа. Значения AUC0-inf GS-331007 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при приеме софосбувира за 1 час до или 1 час после гемодиализа были больше в 10 и 20 раз, соответственно. GS-331007 эффективно выводится при помощи гемодиализа с коэффициентом экстракции около 53 %. 4-часовой сеанс гемодиализа выводит примерно 18 % от принятой дозы 400 мг софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с тяжелой степенью и терминальной стадией почечной недостаточности не была установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические данные ледипасвира у пациентов, не инфицированных BTс, с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh-Turcotte), были изучены при приеме однократной дозы 90 мг. Значения AUCinf ледипасвира были схожими у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и лиц с нормальной функцией печени. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с ВГС, установлено, что наличие цирроза печени (включая декомпенсированный цирроз) не имеет клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.

Фармакокинетические данные софосбувира изучались у пациентов, инфицированных ВГС, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Child-Pugh-Turcotte), при приеме 400 мг софосбувира на протяжении 7 дней. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения AUC0-inf софосбувира были выше на 126 % и 143 % у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью, в то время как значения AUC0-24GS-331007 были выше на 18 % и 9 %, соответственно. Также установлено, что наличие цирроза печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Вес тела

Вес тела не оказывает значительного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира снижается при увеличении массы тела, но этот эффект не считается клинически значимым.

Дети

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у детей не исследовалась. Показания к применению

Лекарственное средство применяется для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Способ применения и дозировка

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, ко-инфицированных HCV и HBV (см. полную информацию о мерах предосторожности и рекомендациях в разделе «Меры предосторожности»).

Имеются сообщения о реактивации вируса гепатита В (HBV), что в некоторых случаях приводило к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти.

Лечение должно быть начато и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

В случае, если возникла рвота и прошло менее 5 часов после приема таблетки Софослед, необходимо принять еще одну таблетку. Если рвота произошла спустя более чем 5 часов после приема дозы, принимать дополнительную таблетку не требуется.

Важно не пропускать прием лекарственного средства. Если пропущен прием дозы и с момента последнего приема прошло менее 18 часов, пациент должен принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, то пациент должен подождать и принять следующую дозу в обычное время. Пациент должен быть информирован о недопустимости прекращения приема лекарственного средства без консультации с врачом.

Нельзя принимать двойную дозу для восполнения забытой.

Рекомендуемая дозировка (взрослые)

Рекомендуемая доза -1 таблетка 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи, в одно и то же время. Риска не предназначена для деления на дозы. Таблетку проглатывают целиком, не рекомендуется жевать, дробить или рассасывать ее.

Продолжительность курса лечения

В таблице 1 представлены рекомендации по продолжительности приема лекарственного средства пациентам с ХГС в зависимости от генотипа вируса и наличия/отсутствия цирроза печени.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы и продолжительность лечения

Популяция пациентов (включая ко-инфицированных ВИЧ)	Рекомендованное лечение
Пациенты с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6
Пациенты без цирроза	12 недельМожет быть рассмотрено лечение в течение8 недель у первичных пациентов с ХГС генотипа 1 с виремией (вирусной нагрузкой) менее чем 6 миллионов ед/мл
Пациенты с компенсированным циррозом печени	Софослед + рибавиринА 12 недель или Софослед (без рибавирина) 24 недели Применение лекарственного средства Софослед (без рибавирина) в течение 12 недель может быть рекомендовано для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания и для которых определены дальнейшие варианты лечение (см. раздел «Меры предосторожности»)
Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом	Софослед + рибавиринА 12 недельСофослед (без рибавирина) в течение 12 недель (у пациентов без цирроза) или 24 недель (у пациентов с циррозом) может быть рекомендован для пациентов, которым противопоказан прием рибавирина или с непереносимостью рибавирина
Пациенты с декомпенсированным циррозом печени, независимо от наличия или отсутствия трансплантации печени	Софослед + рибавиринБ 12 недельПрием ледипасвира/софосбувира без рибавирина может быть может быть рекомендован для пациентов, которым противопоказан прием рибавирина или с непереносимостью рибавирина
Пациенты с генотипом 3 ХГС
Пациенты с компенсированным циррозомпечении/илинеэффективностью предшествующего лечения	Софослед + рибавиринА 24 недели (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства»)

А Доза рибавирина зависит от массы тела пациента (< 75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг), и вводится перорально в два приема с пищей.

Рекомендации по дозировке рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном введении с лекарственным средством Софослед пациентам с декомпенсированным циррозом печени

Популяция пациентов	Доза рибавирина*
Пациенты с циррозом печени, класс В по Child-Pugh-Turcotte (СРТ) без трансплантации печени	100 мг ежедневно для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг, если масса тела превышает ≥ 75 кг
Пациенты с циррозом печени, класс С по Child-Pugh-Turcotte (СРТ) без трансплантации печениПациенты с циррозом печени, СРТ класс В или С после трансплантации печени	Начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимума 1000/1200 мг (1000 мг при массе тела < 75 кг и 1200 мг при массе тела ≥ 75 кг), если они хорошо переносятся. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить с учетом уровня гемоглобина

* Если более нормализованная доза рибавирина (в соответствии с массой тела и функцией почек) не может быть достигнута по причине переносимости, рекомендуется рассмотреть назначение схемы Софослед+рибавирин в течение 24 недель, чтобы свести к минимуму риск рецидива.

При использовании рибавирина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Коррекция дозы рибавирина у пациентов, принимающих 1000-1200 мг в сутки

Если при совместном применении с рибавирином у пациента развиваются серьезные неблагоприятные реакции, потенциально связанные с его приемом, дозу рибавирина нужно корректировать или, при необходимости, отменить его прием до исчезновения нежелательной реакции или уменьшения выраженности проявлений. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и прекращению лечения в зависимости от концентрации гемоглобина и кардиологического статуса.

Таблица 3. Коррекция дозы рибавирина при совместном назначении с ЛС Софослед

Лабораторные значения	Уменьшить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если:	Прекратить прием рибавирина, если:
Гемоглобин у пациентов без кардиологических заболеваний	< 10 г/дл	< 8 г/дл
Гемоглобин у пациентов со стойкими кардиологическими заболеваниями	Снижение гемоглобина на ≥ 2 г/дл в течение любых 4 недель лечения	< 12 г/дл (несмотря на лечение уменьшенной дозой в течение 4 недель)

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развития клинических проявлений, может быть предпринята попытка возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением дозы до 800 мг/сут. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 — 1200 мг в сут).

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекция дозы для пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности. Безопасность применения комбинации ледипасвир/софосбувир не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] < 30 мл/мин/1,73 м2) или в терминальной стадии почечной недостаточности, требующий гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной (класс А, В или С по Child-Pugh-Turcotte). Безопасность и эффективность комбинации ледипасвир/софосбувир была установлена у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Детская популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софослед у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Побочное действие

Опыт клинических исследований

Самыми распространенными побочными реакциями, которые встречались в ходе клинических исследований у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир по сравнению с принимавшими плацебо, были общая усталость и головные боли.

Побочные реакции, наиболее часто возникавшие в ответ на комбинированную терапию ледипасвир/софосбувир+рибавирин согласуются с известным профилем безопасности рибавирина, без увеличения их частоты или тяжести.

Побочные реакции, которые были идентифицированы с приемом ледипасвир/софосбувир, классифицированы по системно-органным классам и частоте, указанной как: очень частые — 1/10 назначений (> 10 %), частые — 1/100 (≥ 1 %, но < 10, %). нечастые — 1/1000 (≥ 0,1 %, но < 1 %), редкие — 1/10000 (≥ 0,01 %, но < 0,1 %), очень редкие — менее 1/10000 (< 0,01 %), неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, неизвестно — ангионевротический отек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость

Пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, которые ожидали трансплантацию печени или находились в состоянии после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира, принимаемого совместно с рибавирином в течение 12 или 24 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентов после трансплантации печени изучался в открытых исследовании (SOLAR-1 и SOLAR-2). Никаких новых неблагоприятных реакционных реакций у данных категорий пациентов отмечено не было, хотя побочные явления, включая серьезные, отмечались в этом исследовании чаще по сравнению с исследованиями, которые исключали декомпенсированных пациентов и/или пациентов, которые были после трансплантации печени. Наблюдаемые неблагоприятные явления были ожидаемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и/или трансплантации и согласовались с известным профилем безопасности рибавирина.

Снижение гемоглобина до < 10 г/дл и < 8,5 г/дл во время лечения наблюдалось у 39 % и 13 % пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир соответственно.

Прием рибавирина был прекращен у 15 % пациентов.

У 7 % реципиентов трансплантата печени была произведена замена иммуносупрессанта. Пациенты детского возраста

Безопасность применения ледипасвира/софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена, данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны сердца

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и нарушения сердечной проводимости (блокады сердца) при совместном применении ледипасвира/софосбувира и амиодарона и/или других лекарственных средств, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Меры предосторожности»)

В случае возникновения побочных реакций, в том числе, не указанных в данной инструкции, необходимо обратится к врачу.