Описание препарата Спирива® (капсулы с порошком для ингаляций, 18 мкг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2018 году
Дата согласования: 19.09.2018
Особые отметки:
Содержание
- Фотографии упаковок
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Фотографии упаковок
19.09.2018
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
| Капсулы с порошком для ингаляций | 1 капс. |
| активное вещество: | |
| тиотропия бромида моногидрат | 0,0225 мг |
| эквивалентно тиотропию — 0,0180 мг | |
| вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, 200 М — 5,2025 мг; лактозы моногидрат микронизированный — 0,2750 мг | |
| состав капсулы (мг/капс.): макрогол — 2,4000 мг; индигокармин (Е132) — 0,0120 мг; титана диоксид (Е171) — 1,0240 мг; железа оксид желтый (Е172) — 0,0120 мг; желатин — 44,5160 мг |
Описание лекарственной формы
Твердые желатиновые капсулы, размер 3, светло-зеленовато-голубого цвета, непрозрачные, с надпечаткой символа компании и ТI 01 черными чернилами.
Содержимое капсул — белый порошок.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
холинолитическое, бронходилатирующее.
Фармакодинамика
Тиотропия бромид — антимускариновый препарат продолжительного действия м-холиноблокатор, в клинической практике часто называемый антихолинергическим средством. Он обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов — от М1 до М5. Результатом ингибирования М3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией от М3-рецепторов по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид как N-четвертичное антихолинергическое средство оказывает местный избирательный эффект, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от М2-рецепторов происходит быстрее, чем от М3. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.
Бронходилятация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного эффекта.
Было показано, что Спирива® значительно увеличивает функцию легких (ОФВ1, форсированную жизненную емкость легких — ФЖЕЛ) спустя 30 мин после однократной дозы на протяжении 24 ч. Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение первой недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Спирива® значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. Бронходилатирующий эффект препарата Спирива®, оцениваемый на протяжении года, не выявил проявлений толерантности.
Спирива® значительно уменьшает одышку на протяжении всего периода лечения.
В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было доказано, что Спирива® значительно улучшает переносимость физической нагрузки по сравнению с плацебо.
Спирива® значительно снижает число обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо.
Спирива® значительно улучшает качество жизни. Это улучшение наблюдается на протяжении всего периода лечения.
Было показано, что Спирива® значительно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.
Также было показано, что Спирива® приводит к стойкому улучшению ОФВ1 после применения в течение 4 лет без изменения темпов ежегодного снижения ОФВ1.
Во время лечения наблюдается снижение риска смерти на 16%.
По сравнению с приемом сальметерола, применение препарата Спирива® увеличивает время до первого обострения (187 дней против 145), со снижением риска развития обострений на 17% (отношение рисков (ОР) 0,83; 95% ДИ: 0,77–0,90; p<0,001). Также прием препарата Спирива® увеличивает время наступления первого тяжелого (требующего госпитализации) обострения (ОР 0,72; 95% ДИ: 0,61–0,85; p<0,001) снижает ежегодное число средних или тяжелых (требующих госпитализации) обострений (0,64 против 0,72; ОР 0,89; 95% ДИ: 0,83–0,96; p=0,002), снижает ежегодное число тяжелых (требующих госпитализации) обострений (0,09 против 0,13; ОР 0,73; 95% ДИ: 0,66–0,82; p<0,001).
Фармакокинетика
Тиотропий — четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворимое в воде.
Всасывание. При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия составляет 19,5 %, свидетельствуя о том, что фракция препарата, достигающая легких, высоко биодоступна. Тиотропий в растворе при приеме внутрь имеет абсолютную биодоступность, равную 2–3%. Прием пищи не влияет на всасывание тиотропия. Cmax после ингаляции достигается через 5–7 мин. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 12,9 пг/мл и быстро снижается. Это указывает на мультикомпартментный тип распределения препарата. На стадии динамического равновесия базальная концентрация тиотропия в плазме крови составляет 1,71 пг/мл.
Распределение. 72% от принятой дозы препарата связывается с белками плазмы, и Vd равен 32 л/кг.
Исследования показали, что тиотропий не проникает через ГЭБ.
Биотрансформация. Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения препарата здоровым молодым добровольцам, в моче обнаруживается 74% неизмененной субстанции. Тиотропий расщепляется неферментным способом до алкоголь- N-метилскопина и дитиенилгликоливой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
При исследованиях показано, что препарат (<20% от дозы после в/в применения) метаболизируется цитохромом P450, этот процесс зависит от оксидации и последующей коньюгации с глютатионом с образованием различных метаболитов. Нарушение метаболизма может иметь место при использовании ингибиторов CYP 450 2D6 и 3А4 (хинидина, кетоконазола и гестодена). Таким образом, CYP 450 2D6 и 3А4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропий даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром P450, 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, или 3А в микросомах печени человека.
Выведение. T1/2 тиотропия после ингаляции варьирует от 27 до 45 ч. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин. Тиотропий после в/в введения в основном выводится почками в неизменном виде (74%). После ингаляции сухого порошка на стадии динамического равновесия почечная экскреция составляет 7% в сутки от дозы, оставшаяся невсосавшаяся часть, выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата однократно в сутки пациентами с ХОБЛ, фармакокинетическое равновесие достигается на 7-й день, при этом не наблюдается аккумуляции в дальнейшем.
Тиотропий имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах независимо от лекарственной формы препарата.
Пожилые больные. У пожилых больных наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия (365 мл/мин у пациентов с ХОБЛ младше 65 лет, до 271 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Эти изменения не приводили к соответствующему увеличению значений AUC0–6 или Cmax.
Пациенты с нарушенной функцией почек. У пациентов с ХОБЛ и легкими нарушениями функции почек (Cl креатинина 50–80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия один раз в сутки на стадии динамического равновесия приводило к повышению значения AUC0–6 на 1,8–30%. Значение Cmax сохранялось таким же, как у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и средними или тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин) в/в введение тиотропия приводило к двукратному увеличению концентрации препарата в плазме (значение AUC0–4 увеличивалось на 82% а значение Cmax увеличивалось на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации тиотропия в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.
Пациенты с нарушенной функцией печени. Предполагается, что печеночная недостаточность не будет оказывать значительного влияния на фармакокинетику тиотропия, т.к. тиотропий в основном выводится почками, и с помощью неферментативного расщепления эфирных связей, с образованием метаболитов, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Показания
В качестве поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).
Противопоказания
повышенная чувствительность к атропину или его производным (например, ипратропию или окситропию) или компонентам данного препарата (в частности, к лактозы моногидрату, который содержит молочный белок, вследствие дефицита лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции);
беременность (I триместр);
дети до 18 лет.
С осторожностью: закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные об использовании тиотропия при беременности у человека ограничены. В исследованиях на животных не получено указаний на прямые или опосредованные неблагоприятные влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, процесс родов или постнатальное развитие.
В качестве меры предосторожности предпочтительнее воздержаться от применения препарата Спирива® во время беременности.
Клинических данных о применении тиотропия у женщин, кормящих грудью, не имеется. В доклинических исследованиях были получены данные, что небольшое количество тиотропия экскретируется в грудное молоко.
Спирива® не должна применяться у беременных или кормящих грудью женщин, если только ожидаемая польза не превышает возможный риск для плода или ребенка.
Способ применения и дозы
Ингаляционно.
При использовании препарата Спирива® в виде ингаляций с помощью прибора ХандиХалер® рекомендуется применять 1 капс./сут, в одно и тоже время. Препарат не нужно глотать.
Пожилые больные должны принимать препарат Спирива® в рекомендуемых дозах.
Пациенты с нарушенной функцией почек могут использовать препарат Спирива® в рекомендуемых дозах.
Однако необходимо тщательное наблюдение за больными с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получающими препарат Спирива® (как и в случае с другими препаратами, эскретирующимися в основном почками).
Пациенты с печеночной недостаточностью могут принимать препарат Спирива® в рекомендуемых дозах.
Инструкция по применению прибора ХандиХалер®
Прибор ХандиХалер® был специально разработан для препарата Спирива®. Он не должен использоваться для приема других медикаментов. Пациент может использовать свой ХандиХалер® в течение одного года.
Прибор ХандиХалер® включает в себя:
1) пылезащитный колпачок;
2) мундштук;
3) основание;
4) прокалывающую кнопку;
5) центральную камеру.
Использование прибора ХандиХалер®
1. Открыть пылезащитный колпачок, нажав на прокалывающую кнопку полностью и затем отпустив.
2. Полностью открыть пылезащитный колпачок, подняв его вверх. Затем открыть мундштук, подняв его вверх.
3. Достать капсулу препарата Спирива® из блистера (непосредственно перед использованием) и положить ее в центральную камеру, как показано на рисунке. Не имеет значения, какой стороной капсула помещается в камеру.
4. Плотно закрыть мундштук до момента щелчка, пылезащитный колпачок оставить открытым.
5. Держа ХандиХалер® мундштуком вверх, нажать прокалывающую кнопку только один раз до конца и затем отпустить. Таким образом, образуется отверстие, через которое препарат высвобождается из капсулы во время вдоха.
6. Полностью выдохнуть. Внимание: никогда не выдыхать в мундштук.
7. Взять ХандиХалер® в рот и плотно сжать губы вокруг мундштука. Держа голову прямо, вдыхать медленно и глубоко, но в то же время с достаточной силой, чтобы услышать или почувствовать вибрацию капсулы. Делать вдох до полного заполнения легких; затем задержать дыхание до ощущения дискомфорта, одновременно вынимая ХандиХалер® изо рта. Продолжать дышать спокойно. Повторить процедуры 6 и 7 для полного опустошения капсулы.
8. Снова открыть мундштук. Достать и выбросить использованную капсулу. Закрыть мундштук и пылезащитный колпачок для хранения прибора ХандиХалер®.
Чистку ХандиХалера® проводить раз в месяц.
Открыть мундштук и пылезащитный колпачок. Затем открыть основание прибора, подняв прокалывающую кнопку. Тщательно промыть ингалятор в теплой воде до полного удаления порошка. ХандиХалер® обтереть бумажным полотенцем и с открытыми мундштуком, основанием и пылезащитным колпачком оставить сохнуть на воздухе в течение 24 ч. После чистки прибора согласно инструкции, он будет готов к следующему использованию. В случае необходимости наружная поверхность мундштука может быть очищена с помощью влажной, но не мокрой ткани.
Вскрытие блистера
Отделить полоску блистера вдоль перфорированной линии (А).
Вскрыть полоску блистера непосредственно перед использованием так, чтобы 1 капс. была полностью видна. В случае, если капсула случайно была вскрыта (подверглась действию воздуха), не следует ее использовать (В).
Достать капсулу (С).
Ни в приборе, ни в блистере капсулы не должны подвергаться воздействию высоких температур, т.е. действию солнечных лучей.
В капсуле содержится небольшое количество порошка, поэтому капсула заполнена не полностью.
Побочные действия
Побочные реакции препарата были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований и отдельных сообщений в течение пострегистрационного использования препарата.
Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%).
Со стороны обмена веществ и питания: дегидратация*.
Со стороны ЖКТ: часто — сухость во рту, обычно легкой степени выраженности; нечасто — стоматиты; запор, ГЭРБ; редко — кандидоз ротоглотки, гингивиты, глосситы; кишечная непроходимость, включая паралитический илеус, дисфагия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — дисфония, кашель, фарингиты; редко — парадоксальный бронхоспазм, ларингиты, синуситы, носовое кровотечение.
Со стороны ССС: нечасто — мерцательная аритмия; редко — тахикардия (включая суправентрикулярную тахикардию), ощущение сердцебиения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), дизурия; редко — инфекции мочевыводящих путей.
Аллергические реакции: нечасто — сыпь; редко — крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа, ангионевротический отек*.
Со стороны кожных покровов: кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи*.
Костно-мышечная система и связанные с ней заболевания соединительной ткани: припухание суставов*.
Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение; редко — бессонница.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткое зрение; редко — повышение ВГД, глаукома.
*В объединенной базе клинических исследований данные побочные реакции не были выявлены; отмечены лишь единичные сообщения о данных побочных реакциях при широком применении препарата, однако связь с м-холиноблокирующим действием препарата Спирива® не доказана; частоту этих редких явлений трудно оценить.
Взаимодействие
Возможно применение тиотропия в комбинации с другими препаратами, обычно использующимися для лечения ХОБЛ: симпатомиметиками, метилксантинами, пероральными и ингаляционными ГКС. Совместное применение с длительнодействующими бета2-агонистами, ингаляционными ГКС и их комбинациями не влияет на действие тиотропия.
Ограниченная информация о совместном применении с антихолинергическими препаратами получена из 2 клинических исследований: разовое назначение 1 дозы ипратропия бромида на фоне постоянного приема препарата Спирива® у пациентов с ХОБЛ (64 пациента) и здоровых добровольцев (20 человек) не приводило к уменьшению побочных реакций, изменению жизненных параметров и ЭКГ. Однако постоянное совместное применение антихолинергических препаратов и препарата Спирива® не изучалось и, следовательно, не рекомендуется.
Передозировка
При применении высоких доз возможны проявления антихолинергического действия. Однако системные антихолинергические побочные эффекты не выявлялись после однократной ингаляционной дозы до 282 мкг тиотропия при приеме здоровыми добровольцами.
Билатеральный конъюнктивит в сочетании с сухостью во рту наблюдались у здоровых добровольцев после повторного приема однократной суточной дозы 141 мкг, которые исчезали при продолжении лечения. При исследовании, в котором изучался эффект многократных доз тиотропия у пациентов с ХОБЛ, получавших максимально 36 мкг препарата более 4 нед, сухость во рту была единственным побочным эффектом. Острая интоксикация, связанная со случайным приемом капсул внутрь, маловероятна в связи с низкой биодоступностью препарата.
Особые указания
Спирива® как бронходилататор, применяемый раз в сутки для поддерживающего лечения, не должна использоваться в качестве начальной терапии при острых приступах бронхоспазма, т.е. в неотложных случаях.
После ингаляции порошка препарата Спирива® могут развиваться немедленные реакции повышенной чувствительности.
Ингаляция препарата может привести к бронхоспазму.
Больных с умеренной или выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤50мл/мин) при приеме препарата Спирива® следует тщательно наблюдать, как это необходимо и в других случаях назначения лекарств, экскретирующихся преимущественно почками.
Пациенты должны быть ознакомлены с правилами использования капсул препарата Спирива®. Не следует допускать попадания порошка в глаза. Боль в глазу или дискомфорт, нечеткое зрение, зрительные ореолы в сочетании с покраснением глаз, конъюнктивальным застоем и отеком роговицы могут свидетельствовать об остром приступе закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Применение препаратов, вызывающих миоз, не является эффективным способом лечения в данном случае.
Препарат не следует применять чаще чем раз в день. Капсулы препарата Спирива® должны применяться только с прибором ХандиХалер®.
В одной дозе/капс. содержится 5,5 мг лактозы моногидрата.
Влияние на способность водить машину или работать с механизмами. Не проводилось исследований по изучению такого влияния. Случаи головокружения и нечеткости зрения при приеме препарата могут оказывать такое влияние.
Форма выпуска
Капсулы с порошком для ингаляций, 18 мкг. По 10 капс. в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги. 1,3 или 6 бл. в комплекте с ингалятором ХандиХалер (HandiHaler) или без ингалятора помещены в картонную пачку.
Производитель
«Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ», Германия, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Бингерштрассе, 173.
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. «Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ», Бингерштрассе, 173, 55216, Ингельхайм, Германия.
Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России: ООО «Берингер Ингельхайм» 125171, Москва, Ленинградское ш., 16А, стр. 3.
Тел: (495) 544-50-44; факс: (495) 544-56-20.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
После вскрытия блистер использовать в течение 9 дней.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Спирива® (Spiriva®) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Спирива®
💊 Состав препарата Спирива®
✅ Применение препарата Спирива®
📅 Условия хранения Спирива®
⏳ Срок годности Спирива®
Описание лекарственного препарата
Спирива®
(Spiriva®)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2018 года.
Дата обновления: 2017.12.14
Код ATX:
R03BB04
(Тиотропия бромид)
Лекарственная форма
| Спирива® |
Капс. с порошком д/ингаляций 18 мкг: 10, 30 или 60 шт. в компл. с ингалятором ХандиХалер® или без него рег. №: ЛП-(000562)-(РГ-RU) Предыдущий рег. №: П N014410/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Спирива®
Капсулы с порошком для ингаляций твердые желатиновые, размер №3, светло-зеленовато-голубого цвета, непрозрачные; с символом компании и «TI 01», напечатанными черными чернилами; содержимое капсул — белый порошок.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, 200 М — 5.2025 мг, лактозы моногидрат микронизированный — 0.2750 мг.
Состав капсулы (мг/капсула): макрогол — 2.4000 мг, индигокармин (Е132) — 0.0120 мг, титана диоксид (Е171) — 1.0240 мг, железа оксид желтый (Е172) — 0.0120 мг, желатин — 44.5160 мг.
10 шт. — блистеры (1) в комплекте с ингалятором ХандиХалер® или без него — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (3) в комплекте с ингалятором ХандиХалер® или без него — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) в комплекте с ингалятором ХандиХалер® или без него — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.
Обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от М1 до М5. В результате ингибирования М3-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с М3-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с М2-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с М3-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.
Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.
В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы Спирива® на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ1 и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Спирива® значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. Бронходилатирующий эффект Спиривы, оцениваемый на протяжении года, не выявил проявлений толерантности.
Спирива® значительно уменьшает одышку на протяжении всего периода лечения. В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было доказано, что Спирива® значительно улучшала переносимость физической нагрузки по сравнению с плацебо.
Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Спирива® существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.
Также было показано, что Спирива® приводит к стойкому улучшению ОФВ1 после применения в течение 4 лет без изменения темпов ежегодного снижения ОФВ1.
Во время лечения наблюдается снижение риска смерти на 16%.
По сравнению с приемом сальметерола, применение препарата Спирива® увеличивает время до первого обострения (187 дней против 145), со снижением риска развития обострений на 17% (отношение рисков 0.83; 95% доверительный интервал [ДИ], от 0.77 до 0.90; Р<0.001). Также прием препарата Спирива® увеличивает время наступления первого тяжелого (требующего госпитализации) обострения (отношение рисков 0.72; 95% ДИ от 0.61 до 0.85; Р<0.001) снижает ежегодное число средних или тяжелых (требующих госпитализации) обострений (0.64 против 0.72; отношение рисков 0.89; 95% ДИ от 0.83 до 0.96; Р=0.002), снижает ежегодное число тяжелых (требующих госпитализации) обострений (0.09 против 0.13; отношение рисков 0.73; 95% ДИ от 0.66 до 0.82; Р<0.001).
Фармакокинетика
Тиотропия бромид — четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.
Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.
Всасывание
При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. Cmax в плазме крови достигается через 5-7 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.
Распределение
Связывание с белками плазмы — 72%. Vd — 32 л/кг.
В равновесном состоянии Cmax в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 12.9 пг/мл и быстро снижается. Это указывает на мультикомпартментный тип распределения препарата. В равновесном состоянии Cmin тиотропия в плазме крови составляет 1.71 пг/мл.
Не проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем,что после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% неизменной субстанции.
Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь-N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
При исследованиях показано, что препарат (<20% от дозы после в/в введения) метаболизируется при участии изоферментов цитохрома P450, путем окисления и последующей конъюгации с глутатионом с образованием различных метаболитов. Нарушение метаболизма может иметь место при использовании ингибиторов CYP2D6 и CYP3A4 (хинидина, кетоконазола и гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 включаются в метаболизм препарата.
Выведение
T1/2 тиотропия после ингаляции варьирует от 27 до 45 ч. Общий клиренс при в/в введении молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. Тиотропий после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74 %). После ингаляции сухого порошка в равновесном состоянии почечная экскреция составляет 7% в сутки от дозы, оставшаяся невсосавшаяся часть, выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата однократно в сутки пациентами с ХОБЛ, фармакокинетическое равновесие достигается на 7 день, при этом в дальнейшем кумуляции не наблюдается.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия (365 мл/мин у пациентов с ХОБЛ младше 65 лет, до 271 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Эти изменения не приводили к соответствующему увеличению значений AUC0-6 или Cmax.
У пациентов с ХОБЛ и легкими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия 1 раз/сут в равновесном состоянии приводило к повышению значения AUC0-6 на 1.8-30%. Значение Cmax сохранялось таким же, как у пациентов с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и средними или тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 50 мл/мин) в/в введение тиотропия приводило к двукратному увеличению концентрации препарата в плазме (значение AUC0-4 ч увеличивалось на 82% а значение Cmax увеличивалось на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации тиотропия в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.
Предполагается, что печеночная недостаточность не будет оказывать значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. препарат в основном выводится с мочой и образование фармакологически активных метаболитов не связано с участием ферментов.
Показания препарата
Спирива®
- в качестве поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (поддерживающая терапия при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).
Режим дозирования
Назначают по 1 капс./сут в одно и то же время в виде ингаляций с помощью ингалятора HandiHaler®.
Препарат не следует глотать. Спириву не следует применять чаще чем 1 раз/сут. Капсулы Спиривы должны применяться только с ингалятором HandiHaler®.
Пациентам пожилого возраста следует принимать препарат в рекомендуемых дозах.
При нарушениях функции почек пациенты могут применять препарат Спирива® в рекомендуемых дозах. Однако необходимо тщательное наблюдение за пациентами с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получающими препарат Спирива® (как и в случае с другими препаратами, экскретирующимися в основном почками).
Пациенты с печеночной недостаточностью могут принимать препарат в рекомендуемых дозах.
Способ применения ингалятора HandiHaler®
Ингалятор HandiHaler® разработан специально для применения Спиривы и не предназначен для приема других препаратов. Пациент может использовать свой HandiHaler® в течение одного года.
Ингалятор включает: пылезащитный колпачок, мундштук, основание, прокалывающую кнопку, центральную камеру.
Использование ингалятора HandiHaler®:
- Открыть пылезащитный колпачок, нажав на прокалывающую кнопку полностью и затем отпустив.
- Полностью открыть пылезащитный колпачок, подняв его вверх; затем открыть мундштук, подняв его вверх.
- Непосредственно перед использованием достать капсулу Спиривы из блистера и положить ее в центральную камеру (не имеет значения, какой стороной капсула помещается в камеру).
- Плотно закрыть мундштук до момента щелчка, пылезащитный колпачок оставить открытым.
- Держа HandiHaler® мундштуком вверх, нажать прокалывающую кнопку один раз до конца и затем отпустить; таким образом, образуется отверстие, через которое препарат высвобождается из капсулы во время вдоха.
- Полностью выдохнуть; никогда не выдыхать в мундштук.
- Взять HandiHaler® в рот и плотно сжать губы вокруг мундштука; держа голову прямо, следует вдыхать медленно и глубоко, но в то же время с достаточной силой, чтобы услышать или почувствовать вибрацию капсулы; делать вдох до полного заполнения легких; затем задержать дыхание как можно дольше и вынуть HandiHaler® изо рта; продолжать дышать спокойно; повторить процедуры 6 и 7 для полного опустошения капсулы.
- Далее следует снова открыть мундштук, достать и выбросить использованную капсулу. Закрыть мундштук и пылезащитный колпачок.
Чистка ингалятора HandiHaler®
Чистку HandiHaler® следует проводить 1 раз в месяц. Для этого необходимо открыть мундштук и пылезащитный колпачок, затем открыть основание прибора, подняв прокалывающую кнопку. Тщательно промыть ингалятор в теплой воде до полного удаления порошка. HandiHaler® следует протереть бумажным полотенцем и с открытым мундштуком, основанием и пылезащитным колпачком оставить сохнуть на воздухе в течение 24 ч. После чистки указанным образом прибор готов к последующему использованию. В случае необходимости наружная поверхность мундштука может быть очищена с помощью влажной, но не мокрой ткани.
Вскрытие блистера
Отделить полоску блистера вдоль перфорированной линии. Вскрыть полоску блистера непосредственно перед использованием так, чтобы одна капсула была полностью видна. В капсуле содержится небольшое количество порошка, поэтому она заполнена не полностью.
В случае, если капсула случайно была вскрыта и подверглась воздействию воздуха, использовать ее не следует. Ни в приборе, ни в блистере капсулы не должны подвергаться воздействию высоких температур, воздействию солнечных лучей.
Побочное действие
Со стороны обмена веществ: дегидратация*.
Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1% и <10%) – сухость во рту обычно легкой степени выраженности; нечасто (≥0.1% и <1%) – стоматиты, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс; редко (≥0.01% и <0.1%) – кандидоз ротоглотки, гингивит, глоссит; кишечная непроходимость, включая паралитический илеус, дисфагия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто (≥0.1% и <1%) — дисфония, кашель, фарингиты; редко (≥0.01% и <0.1%) – парадоксальный бронхоспазм, ларингиты, синуситы, носовое кровотечение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто (≥0.1% и <1%) — мерцательная аритмия; редко (≥0.01% и <0.1%) – тахикардия (включая суправентрикулярную тахикардию), ощущение сердцебиения.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто (≥0.1% и <1%) — затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), дизурия; редко (≥0.01% и <0.1%) — инфекции мочевыводящих путей.
Аллергические реакции: нечасто (≥0.1% и <1%) — сыпь; редко (≥0.01% и <0.1%) — крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа, ангионевротический отек*.
Со стороны кожных покровов: кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи*.
Со стороны костно-мышечной системы: отечность суставов*.
Со стороны нервной системы: нечасто (≥0.1% и <1%) — головокружение; редко — (≥0.01% и <0.1%) — бессонница.
Со стороны органа зрения: нечасто (≥0.1% и <1%) — нечеткое зрение; редко — (≥0.01% и <0.1%) — повышение внутриглазного давления, глаукома.
* в объединенной базе клинических исследований данные побочные реакции не были выявлены; отмечены лишь единичные сообщения о данных побочных реакциях при широком применении препарата, однако связь с м-холиноблокирующим действием препарата Спирива® не доказана; частоту этих редких явлений трудно оценить.
Противопоказания к применению
- I триместр беременности;
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию);
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные об использовании тиотропия при беременности у человека ограничены. В исследованиях на животных не получено указаний на прямые или опосредованные неблагоприятные влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, процесс родов или постнатальное развитие.
В качестве меры предосторожности предпочтительнее воздержаться от применения препарата Спирива® во время беременности.
Клинических данных о применении тиотропия у женщин, кормящих грудью, не имеется. В доклинических исследованиях были получены данные что, небольшое количество тиотропия экскретируется в грудное молоко.
Спирива® не должна применяться у беременных или кормящих грудью женщин, если только ожидаемая польза не превышает возможный риск для плода или ребенка.
Применение при нарушениях функции печени
Пациенты с печеночной недостаточностью могут принимать препарат в рекомендуемых дозах.
Применение при нарушениях функции почек
При нарушениях функции почек пациенты могут применять Спириву в рекомендуемых дозах. Однако при назначении Спиривы в комбинации с другими препаратами, которые выводятся преимущественно почками, необходим контроль состояния больных. Пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (КК≤50 мл/мин) необходимо тщательное наблюдение.
Применение у детей
Противопоказано назначение детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Пациентам пожилого возраста следует принимать препарат в рекомендуемых дозах.
Особые указания
Препарат Спирива® не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.
После ингаляции порошка Спиривы возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.
Процесс ингаляции Спиривы (как и других ингаляционных препаратов) может вызвать бронхоспазм.
Пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤50 мл/мин) при назначении Спиривы следует тщательно наблюдать.
Пациентов следует ознакомить с правилами использования ингалятора. Не следует допускать попадания порошка в глаза. Боль в глазах или дискомфорт, нечеткость зрения, зрительные ореолы в сочетании с покраснением глаз, конъюнктивальным застоем и отеком роговицы могут свидетельствовать об остром приступе закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу. Применение только препаратов, вызывающих миоз, не является эффективным способом лечения в данном случае.
В одной капсуле содержится 5.5 мг лактозы моногидрата.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.
Передозировка
Симптомы: при применении высоких доз возможны проявления антихолинергического действия — сухость во рту, нарушения аккомодации, увеличение ЧСС.
После ингаляции однократной дозы до 282 мкг у здоровых добровольцев не выявлено системных антихолинергических эффектов. После повторного приема однократной суточной дозы 141 мкг у здоровых добровольцев наблюдались билатеральный конъюнктивит в сочетании с сухостью во рту, которые исчезали при продолжении лечения. При исследовании, в котором изучались эффекты тиотропия при многократном применении у пациентов с ХОБЛ, получавших максимально 36 мкг препарата более 4 недель, сухость во рту была единственным побочным эффектом.
Острая интоксикация, связанная со случайным приемом капсул внутрь, маловероятна в связи с низкой биодоступностью препарата.
Лекарственное взаимодействие
Возможно назначение препарата Спирива® в комбинации с другими препаратами, обычно применяющимися для лечения ХОБЛ: симпатомиметиками, производными метилксантина, пероральными и ингаляционными ГКС. Совместное применение с длительнодействующими бета2-агонистами, ингаляционными ГКС и их комбинациями не влияет на действие тиотропия.
Ограниченная информация о совместном применении с антихолинергическими препаратами получена из двух клинических исследований: разовое назначение 1 дозы ипратропия бромида на фоне постоянного приема препарата Спирива® у пациентов с ХОБЛ (64 человека) и у здоровых добровольцев (20 человек) не приводила к уменьшению побочных реакций, изменению жизненных параметров и ЭКГ. Однако постоянное сочетанное применение антихолинергических препаратов и препарата Спирива® не изучалось и, следовательно, не рекомендуется.
Условия хранения препарата Спирива®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C; не замораживать.
Срок годности препарата Спирива®
Срок годности — 2 года.
После вскрытия блистер следует использовать в течение 9 дней.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГМБХ
(Германия)
|
|
ООО «Берингер Ингельхайм» |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Прочие средства ингаляционного применения для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Антихолинергические средства. Код АТХ: R03BB04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Тиотропия бромид — специфический антагонист мускариновых рецепторов длительного действия. Связываясь с мускариновыми рецепторами гладкой мускулатуры бронхов, тиотропия бромид блокирует холинергические (бронхоконстрикторные) эффекты ацетилхолина, высвобождаемого из парасимпатических нервных окончаний. Он обладает сходным сродством к М1-М5 подтипам мускариновых рецепторов. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами гладкой мускулатуры бронхов, что приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры и бронходилатации. Эффект является дозозависимым и сохраняется более 24 часов. Длительность действия, вероятно, связана с очень медленной диссоциацией связи с М3 рецептором, что отражено в достоверно более длительном периоде полураспада, чем у ипратропия. Являясь N-четвертичным холиноблокатором, тиотропия бромид при ингаляционном введении оказывает местное селективное действие на бронхи, демонстрируя приемлемый терапевтический диапазон доз без возникновения системных антихолинергических эффектов.
Фармакодинамические эффекты
Бронходилатирующий эффект преимущественно локальный без системного действия. В исследовании in vitro установлено более быстрое высвобождение тиотропия из связи с М2-рецепторами, чем из связи с М3-рецепторами, что приводит к фармакокинетически обусловленному селективному действию препарата в отношении М3 подтипа рецепторов по сравнению с Мг подтипом. Высокая активность, очень медленное высвобождение из связи с рецептором и местное селективное действие при ингаляционном введении приводит к клинически достоверному длительному бронходилатирующему действию тиотропия у пациентов с ХОБЛ.
Электрофизиология сердца
В специально проведенных исследованиях влияния препарата на интервал QT с участием 53 здоровых добровольцев СПИРИВА, принимаемая в дозах 18 мкг и 54 мкг (т.е. в три раза выше терапевтической дозы) в течение 12 дней, не вызывала достоверного удлинения интервала QT на ЭКГ.
Клиническая эффективность и безопасность
Программа клинических исследований включала четыре одногодичных, два 6- месячных рандомизированных двойных слепых исследования с участием 2663 пациентов (из них 1308 пациентов получали тиотропий). 1-летняя программа состояла из двух плацебо-контролируемых исследований и двух исследований с активным контролем (ипратропий). Оба шестимесячных исследования проходили с контролем салметеролом и плацебо. Все исследования включали изучение влияния препарата на функцию легких и исходы влияния на одышку, обострения и связанное со здоровьем качество жизни.
Функция легких
Тиотропия бромид, применяемый один раз в сутки, обеспечивал достоверное улучшение функции легких (объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)) в течение 30 минут после ингаляции первой дозы, при этом действие сохранялось в течение 24 часов. Фармакодинамическое равновесное состояние достигалось в течение одной недели с максимальной бронходилатацией с третьего дня приема. При использовании тиотропия бромида достоверно повышалась пиковая скорость выдоха (ПСВ), измеренная ежедневно утром и вечером и записанная пациентом. Бронходилатарующий эффект тиотропия бромида сохранялся в течение всего периода исследования (1 год) без признаков развития толерантности. Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 105 пациентов с ХОБЛ показало, что бронходилатация сохранялась на протяжении 24-часового интервала дозирования по сравнению с плацебо, независимо от времени введения препарата — утром или вечером.
Клинические исследования (продолжительностью до 12 месяцев)
Одышка, толерантность к физическим нагрузкам
Тиотропия бромид достоверно уменьшал одышку (при оценке с использованием индекса транзиторной одышки). Улучшение сохранялось на протяжении всего периода лечения.
Влияние препарата на выраженность одышки при физической нагрузке была исследована в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 433 пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ. В данных исследованиях в течение шестинедельного лечения СПИРИВА продемонстрировано достоверное увеличение времени тренировки на выносливость, ограничиваемое возникновением симптомов, по результатам велоэргометрии, проведенной в режиме 75% от максимальной работоспособности, на 19,7% (исследование А) и 28,3% (исследование В) посравнению с плацебо.
Качество жизни, связанное со здоровьем
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 9 месяцев с участием 492 пациентов лекарственное средство СПИРИВА улучшало общий показатель качества жизни, связанного со здоровьем, оцененный при помощи респираторного опросника Святого Георгия (SGRQ). Количество пациентов, принимавших СПИРИВА и достигших существенного улучшения общего показателя по опроснику SGRQ (т.е. > 4 единиц), было на 10,9% выше, чем в группе плацебо (59,1% в группе СПИРИВА против 48,2% в группе плацебо (р=0,029)). Средняя разница между группами составила 4,19 единицы (р=0,001; доверительный интервал: 1,69-6,68). Улучшение в областях опросника SGRQ составили: 8,19 единицы для области «симптомы», 3,91 единицы для области «деятельность» и 3,61 единицы для области «влияние на ежедневную активность». Улучшение показателей во всех перечисленных областях были статистически значимыми.
Обострение ХОБЛ
В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании с участием 1829 пациентов с умеренной до очень тяжелой ХОБЛ тиотропия бромид статистически достоверно уменьшал количество пациентов с обострением ХОБЛ (с 32,2% до 27,8%) и приводил к статистически достоверному уменьшению числа обострений на 19% (от 1,05 до 0,85 случаев/пациент/год воздействия). Госпитализация в связи с обострением ХОБЛ составила 7,0% пациентов в группе тиотропия бромида и 9,5% пациентов в группе плацебо (р=0,056). Количество пациентов, госпитализированных по поводу ХОБЛ, было ниже на 30% (от 0,25 до 0,18 случаев/пациент/год воздействия).
В рандомизированном, двойном слепом исследовании с двойной имитацией, в параллельных группах, продолжительностью 1 год, проводили оценку влияния лечения СПИРИВА 18 мкг один раз в день и салметерола дозированного аэрозоля 50 мкг два раза в день на частоту умеренных и тяжелых обострений с участием 7376 пациентов с ХОБЛ и наличием обострения в течение предыдущего года.
По сравнению с салметеролом СПИРИВА увеличивало время до первого обострения (187 дней по сравнению с 145 днями) с уменьшением на 17% риска развития обострения (отношение рисков 0,83; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77-0,90, р < 0,001), СПИРИВА также увеличивало время до первого тяжелого обострения (госпитализации) (отношение рисков 0,72; 95% ДИ 0,61-0,85; р <0,001).
Долгосрочные клинические исследования (более 1 года, до 4 лет)
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 4 года с участием 5993 рандомизированных пациентов (3006 пациентов, получавших плацебо и 2987 пациентов, получавших СПИРИВА) продемонстрировано улучшение ОФВ1 при применении СПИРИВА по сравнению с плацебо, которое сохранялось на протяжении 4 лет. Количество пациентов, завершивших лечение через ≥ 45 месяцев, было выше в группе СПИРИВА по сравнению с группой плацебо (63,8% по сравнению с 55,4%, р < 0,001). Ежегодный темп снижения ОФВ1 был сходный в группах СПИРИВА и плацебо. Во время лечения зарегистрировано снижение риска смерти на 16%. Уровень смертности составил 4,79 на 100 пациенто-лет в группе плацебо по сравнению с 4,10 на 100 пациенто-лет в группе тиотропия (отношение рисков (тиотропий/плацебо) = 0,84, 95% ДИ = 0,73, 0,97). Лечение тиотропием снизило риск дыхательной недостаточности (по результатам сообщений о нежелательных явлениях) на 19% (2,09 по сравнению с 1,68 случая на 100 пациенто-лет, относительный риск (тиотропий/плацебо) =0,81, 95% ДИ =0,65, 0,999).
Исследования тиотропия с активным контролем
Долгосрочное крупномасштабное рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем и периодом наблюдения до 3 лет было проведено с целью сравнения эффективности и безопасности СПИРИВА с ингалятором ХандиХалер и СПИРИВА с ингалятором РЕСПИМАТ (5694 пациентов, получавших СПИРИВА ХандиХалер; 5711 пациентов, получавших СПИРИВА РЕСПИМАТ). Первичными конечными точками были время до первого обострения ХОБЛ, время до наступления смертности от любых причин и, в субисследовании (906 пациентов), минимального ОФВ1 (перед введением дозы).
Время до наступления первого обострения ХОБЛ в ходе исследования было численно сопоставимо в группах СПИРИВА ХандиХалер и СПИРИВА РЕСПИМАТ (отношение рисков (СПИРИВА ХандиХалер/СПИРИВА РЕСПИМАТ) 1,02; 95% ДИ 0,97-1,08). Среднее количество дней до первого обострения ХОБЛ составило 719 дней для СПИРИВА ХандиХалер и 756 дней для СПИРИВА РЕСПИМАТ.
Бронхолитическое действие СПИРИВА ХандиХалер продолжалось более 120 недель, и было сходным с действием СПИРИВА РЕСПИМАТ. Средняя разница в минимальном ОФВ! для СПИРИВА ХандиХалер по сравнению со СПИРИВА составила 0,010 л (95% ДИ -0,018-0,038 л).
В постмаркетинговом сравнительном исследовании TIOSPIR между СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА ХандиХалер продемонстрированы сходные показатели смертности от любых причин, включая отслеживаемые жизненно важные состояния, между исследуемыми группами (отношение рисков (СПИРИВА ХандиХалер/СПИРИВА РЕСПИМАТ) 1,04 с 95% ДИ 0,91-1,19).
Фармакокинетика
Тиотропия бромид является нехиральным четвертичным аммониевым соединением, плохо растворимым в воде. Тиотропия бромид применяется в виде сухого порошка для ингаляций. Обычно при ингаляционном пути введения большая часть вводимой дозы оседает в желудочно-кишечном тракте и, в меньшей степени, достигает легких. Многие данные по фармакокинетике, описанные ниже, были получены при использовании более высоких доз, чем рекомендуемые для лечения.
Абсорбция
После ингаляции порошка у молодых здоровых добровольцев абсолютная биодоступность 19,5% свидетельствует о высокой биодоступости доли препарата, достигающей легких. Растворы тиотропия бромида для приема внутрь имеют абсолютную биодоступность 2-3%.
Максимальные концентрации тиотропия в плазме крови наблюдаются через 5-7 минут после ингаляции. В равновесном состоянии пиковые уровни тиотропия в плазме у пациентов с ХОБЛ составляли 12,9 пг/мл с быстрым снижением в соответствие с многокамерной моделью. Равновесная остаточная плазменная концентрация составила 1,71 пг/мл.
Системное воздействие после ингаляции тиотропия через ингалятор ХандиХалер было сходным с воздействием после ингаляционного введения через ингалятор РЕСПИМАТ.
Распределение
Тиотропий связывается с белками плазмы крови на 72%, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких не известна, но путь введения предполагает существенно более высокие концентрации препарата в легких. Исследования на крысах показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер даже в минимальных количествах.
Биотрансформация
Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид — эфир, который неферментативно распадается до спирта (N-метилскопин) и дитиэнилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. В исследованиях in vitro микросомах печени человека и на культуре клеток гепатоцитов человека показано, что некоторая часть препарата (< 20% дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 с последующей конъюгацией с глютатионом и образованием различных метаболитов во II фазе биотрансформации. Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствуют о том, что ферментативный путь метаболизма может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP 2D6 (и 3А4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Таким образом, CYP2D6 и 3А4 участвуют в метаболизме тиотропия бромида и отвечают за элиминацию небольшой части препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома CYP 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или ЗА в микросомах печени человека.
Выведение
Эффективный период полувыведения тиотропия составляет 27-45 часов у пациентов с ХОБЛ. Общий клиренс после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин. Внутривенно введенный тиотропия бромид выводится, в основном, почками в неизмененном виде (74%). После ингаляции сухого порошка у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция в стационарном состоянии составляет 7% (1,3 мкг) в неизмененном виде в течение 24 часов, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что подтверждает выведение препарата с мочой. При регулярном ингаляционном применении тиотропия один раз в день у пациентов с ХОБЛ фармакокинетическое стационарное состояние достигалось на 7-й день без признаков кумуляции в последующий период.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
Тиотропий демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтических дозах независимо от лекарственной формы.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Как и для всех других лекарственных средств с преимущественно почечной экскрецией препарата увеличение возраста пациента ассоциировалось со снижением почечного клиренса тиотропия (с 365 мл/мин. у пациентов с ХОБЛ в возрасте <65 до 271 мл/мин. у пациентов с ХОБЛ £65 лет). Это не вызывало соответствующих повышений значений AUC0-6,ss или Cmax,ss.
Нарушения функции почек
При достижении равновесного состояния при ингаляционном введении тиотропия один раз в день у пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин.) наблюдалось незначительное увеличение AUC0-6,ss (выше на 1,8-30%) и сходные значения Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин.).
У пациентов с ХОБЛ и умеренными или выраженными нарушениями функции почек (КК <50 мл/мин.) внутривенное введение тиотропия привело к двукратному увеличению суммарной экспозиции (AUC0-4ч увеличивалась на 82% и Cmax на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ с нормальной функцией почек, что было подтверждено концентрацией в плазме крови после ингаляции сухого порошка.
Нарушения функции печени
Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выводится преимущественно почками (74% у здоровых молодых добровольцев) и метаболизируется простым неферментативным расщеплением эфира до фармакологически неактивных метаболитов.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимоотношения
Прямая зависимость между фармакокинетикой и фармакодинамикой отсутствует.
Спирива®
МНН: Тиотропия бромид
Производитель: Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Tiotropium bromide
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№010034
Информация о регистрации в РК:
23.12.2016 — 23.12.2021
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
616.4 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
СПИРИВА
Международное непатентованное название
Тиотропия бромид
Лекарственная форма
Капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг в комплекте с ингалятором ХандиХалер
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество — тиотропия бромида моногидрата 22,5 мкг (эквивалентно тиотропию 18 мкг)
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 200М, лактозы моногидрат
состав капсулы
крышечка: индигокармин Е 132, титана диоксид Е 171, железа(III) оксид желтый Е 172, полиэтиленгликоль, желатин
корпус: индигокармин Е 132, титана диоксид Е 171, железа(III) оксид желтый Е 172, полиэтиленгликоль, желатин.
чернила черные Опакод S-1-8152 HV (No. 10.12): антивспениватель D 1510, спирт метилированный промышленный, 74 ОР, железа(II,III) оксид черный Е172, бутанол, шеллак, лецитин соевый,
чернила черные Текпринт SW-9008 HV (No. 10.14): аммония гидроксид, спирт этиловый, железа(II,III) оксид черный Е172, 2-пропанол, бутанол, калия гликоль, пропиленгликоль, шеллак, вода очищенная.
Описание
Твердые желатиновые капсулы размером №3 с корпусом и крышечкой светло-зеленовато-голубого цвета, непрозрачные, длиной от 15.6 до 16.2 мм, с диаметром крышечки от 5.7 до 5.9 мм с символом компании и надписью «ТI 01», нанесенными черными чернилами.
Содержимое капсул – белый порошок без запаха.
Фармакотерапевтическая группа
Другие ингаляционные препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Холиноблокаторы. Тиотропия бромид.
Код ATХ R03BB04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Тиотропий – нехиральное четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворимое в воде.
Всасывание. При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия составляет 19.5 %, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легкие. Абсолютная биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2-3%. Исходя из этого, тиотропий плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия.
Максимальная концентрация тиотропия в плазме крови после ингаляции достигается через 5-7 минут. В стабильном состоянии пиковая концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) составляла 12.9 пг/мл и быстро снижалась. Непосредственно перед приемом его очередной дозы концентрация тиотропия достигала 1.71 пг/мл.
Распределение. 72 % от принятой дозы препарата связывается с белками плазмы и объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, учитывая способ применения, предполагается значительно более высокая концентрация в легких. Тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер в каком-либо значимом объеме.
Биотрансформация. Степень биотрансформации незначительна. 74% неизменного вещества выделяется с мочой. Тиотропий расщепляется неферментным способом до спирта N-метилскопина и дитиенилгликолиевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Препарат метаболизируется цитохромом Р450, этот процесс зависит от оксидации и последующей конъюгации с глютатионом с образованием различных метаболитов. Нарушение метаболизма может иметь место при использовании ингибиторов CYP 450 2D6 и 3А4 (хинидина, кетоконазола и гестодена). Таким образом, CYP450 2D6 и 3А4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропий даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром Р450, 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А в микросомах печени человека.
Выведение. Эффективный период полураспада тиотропия колеблется в интервале 27-45 час у здоровых людей и пациентов с ХОБЛ. Общий клиренс после внутривенного введения тиотропия молодым здоровым добровольцам составил 880 мл/мин. Тиотропий, введенный внутривенно, в основном выводится мочой в неизменном виде (74%). После сухой порошковой ингаляции пациентам с ХОБЛ в стабильном состоянии 7% тиотропия выводится с мочой в течение 24 часов. Остаток, как правило, представляющий собой не адсорбированный кишечником препарат, выводится с калом.
После ежедневной ингаляции пациентами с ХОБЛ фармакокинетическое равновесие достигается на 7 день, при этом не наблюдается кумуляции в дальнейшем.
Специальные группы пациентов
Пожилые больные
Применение тиотропия у пациентов пожилого возраста связано со снижением его почечного клиренса (с 326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте моложе 65 лет до 271 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте старше 65 лет).
Пациенты с нарушением функции почек
Однократная ежедневная ингаляция тиотропия в стабильном состоянии пациентам с ХОБЛ с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) приводит к небольшому повышению значения AUC0-6,ss (на 1,8-30%) и аналогичному значению Cmax,ss в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин).
У больных с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК <50 мл/мин) после внутривенного введения тиотропия наблюдается удвоение его концентрации в плазме крови (повышение AUC0-4 на 82%) и повышение на 52% по сравнению с Cmax по отношению к пациентам с ХОБЛ с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функциии печени
Предполагается, что печеночная недостаточность не будет оказывать значительного влияния на фармакокинетику тиотропия, так как тиотропий в основном выводится с мочой и образование фармакологически неактивных метаболитов не связано с энзимным процессом.
Фармакодинамика
СПИРИВА — антимускариновый препарат продолжительного действия, в клинической практике часто называемый антихолинергическим средством. Он обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от М1 до М5. Результатом ингибирования М3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилятирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 часов. Значительная продолжительность действия связана с очень медленной диссоциацией от М3-рецепторов, по сравнению с ипратропиумом. При ингаляционном способе введения тиотропий как N-четвертичное антихолинергическое средство, оказывает местный избирательный эффект, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Диссоциация от М2- рецепторов происходит быстрее, чем от М3. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация обуславливают выраженный и продолжительный бронходилятирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.
Бронходилятация после ингаляции тиотропия является следствием местного, а не системного эффекта.
СПИРИВА увеличивает функцию легких (объем форсированного выдоха в 1 секунду (ОФВ1), жизненную емкость легких (ЖЕЛ) спустя 30 минут после однократной дозы на протяжении 24 часов. Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение первой недели, а выраженный бронходилятирующий эффект наблюдался на 3 день.
Длительный прием СПИРИВЫ поддерживает достигнутые улучшения показателя ОФВ1 на протяжении всего периода применения, однако не изменяет среднегодовую частоту снижения ОФВ1.
СПИРИВА увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными.
Бронходилятирующий эффект СПИРИВЫ, оцениваемый на протяжении года, не выявил проявлений толерантности.
СПИРИВА снижает число обострений ХОБЛ, и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо и по сравнению с сальметеролом.
СПИРИВА улучшает качество жизни. Это улучшение наблюдается на протяжении всего периода лечения.
Было показано, что СПИРИВА снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ и увеличивает время до момента первой госпитализации.
Во время лечения СПИРИВОЙ наблюдается снижение риска смерти на 16 %. Применения тиотропия снижает риск развития дыхательной недостаточности на 19 %
Кардиоэлектрофизиология
В ходе специального исследования интервала QT при участии 54 здоровых добровольцев, применение СПИРИВЫ 18 мкг и 54 мкг (т.е. трехкратная терапевтическая доза) в течение 12 дней не увеличивало интервалы QT на электрокардиограмме.
Показания к применению
Поддерживающая терапия для облегчения симптомов у пациентов с ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью легких)
Способ применения и дозы
Препарат предназначен только для ингаляций с помощью устройства доставки ХандиХалер.
Рекомендованная доза тиотропия бромида составляет одну ингаляцию содержимого одной капсулы с применением устройства доставки ХандиХалер один раз в сутки в одно и то же время.
Не следует превышать рекомендуемую дозу.
Капсулы с препаратом не принимать перорально, не запивать водой!
Специальные группы пациентов
Пожилые пациенты могут использовать препарат СПИРИВА в рекомендуемых дозах.
Пациенты с нарушением функции почек могут использовать СПИРИВУ в рекомендуемых дозах. Поскольку концентрация в плазме крови повышается со снижением функции почек у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤50 мл/мин), тиотропия бромид можно применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Нет длительного опыта применения у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Пациенты с нарушением функции печени могут применять СПИРИВУ в рекомендованных дозах.
Нет данных о применении СПИРИВЫ у новорожденных и детей, не рекомендуется применение препарата в данной возрастной группе.
Инструкции по применению препарата СПИРИВА
Пожалуйста, прочитайте эти инструкции и тщательно им следуйте.
Вскрытие контурной упаковки
-
Отделите полоску контурной упаковки по линии перфорации.
-
Вскройте полоску контурной упаковки непосредственно перед использованием так, чтобы только одна капсула была полностью видна. В случае, если другая капсула случайно была вскрыта (подверглась действию воздуха), ее следует выбросить.
| 733899661477977109_ru.doc | 267.5 кб |
| 675751681477978277_kz.doc | 289 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Действующее вещество Спирива
Дозировка Спирива
Показания Спирива
- поддерживающее лечение пациентов с ХОБЛ, хроническим бронхитом, эмфиземой легких; поддерживающая терапия при сохраняющейся одышке; улучшения качества жизни, нарушенного вследствие ХОБЛ, и снижение частоты обострений;
- дополнительная поддерживающая терапия у пациентов с 6 лет с бронхиальной астмой, с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне приема, по крайней мере, ингаляционных ГКС для уменьшения симптомов бронхиальной астмы, улучшения качества жизни и снижения частоты обострений.
Противопоказания Спирива
Гиперчувствительность к любому компоненту этого препарата, атропину или его производным, например, ипратропию бромиду, окситропию бромиду.
С осторожностью: закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря.
Состав Спирива
| 1 ингаляционная доза | |
| тиотропия бромида моногидрат | 3.1235 мкг, |
| что соответствует содержанию тиотропия | 2.5 мкг |
Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид — 1.105 мкг, динатрия эдетат — 1.105 мкг, хлористоводородная кислота 1М — до pH 2.8-3.0, вода — до 11.05 мг.
Описание лекарственной формы Спирива
Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор в картридже вместимостью 4,5 мл, помещенном в алюминиевый цилиндр.
Фармакокинетика Спирива
Тиотропия бромид — четвертичное производное аммония, умеренно растворимое в воде. Тиотропия бромид выпускается в виде раствора для ингаляций, который применяется с помощью ингалятора Респимат®. Приблизительно 40% от величины ингаляционной дозы осаждается в легких, остальное количество поступает в ЖКТ. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены при использовании доз, превышающих рекомендуемые для лечения.
Всасывание. После ингаляции раствора молодыми здоровыми добровольцами установлено, что в системную циркуляцию поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Прием пищи не влияет на всасывание тиотропия бромида в связи с тем, что он плохо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2–3%. Cmax в плазме наблюдается через 5–7 мин после ингаляции. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 10,5 пг/мл и быстро снижается. Это указывает на мультикомпартментный тип распределения препарата. На стадии динамического равновесия базальная концентрация тиотропия в плазме крови составляет 1,6 пг/мл. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с бронхиальной астмой составляла 5,15 пг/мл и достигалась через 5 мин.
Распределение. Связывание препарата с белками плазмы составляет 72%; Vd — 32 л/кг. Исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.
Биотрансформация. Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% субстанции тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.
В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (<20% от дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом P450 с последующей конъюгацией с глютатионом и образованием различных метаболитов. Данный механизм может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP450 2D6 и 3A4, хинидин, кетоконазол и гестоден. Таким образом, CYP450 2D6 и 3A4 участвуют в метаболизме препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A в микросомах печени человека.
Выведение. Терминальный T1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с астмой эффективный T1/2 после ингаляции составляет 34 ч.
Общий клиренс после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин. Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18,6% (0,93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. В стадии фармакокинетического равновесия у пациентов с астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой через 24 ч после приема препарата. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. После длительного ингаляционного приема препарата 1 раз в день пациентами с ХОБЛ фармакокинетическое равновесие достигается на 7-й день; при этом в дальнейшем не наблюдается аккумуляции.
Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в применения, ингаляции сухого порошка и ингаляции раствора.
Фармакокинетика пациентов пожилого возраста. В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ и астмой старше 65 лет). Установлено, что у пациентов с бронхиальной астмой воздействие тиотропия бромида не зависит от возраста пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек. После ингаляционного применения тиотропия 1 раз в день в период устойчивого состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и небольшими нарушениями функции почек (Cl креатинина 50–80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение величин AUC0–6,ss на 1,8–30% и Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и умеренными или значительными нарушениями функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия (AUC0–4 увеличивалась на 82%, а величина Cmax увеличилась на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.
У пациентов с бронхиальной астмой и небольшими нарушениями функции почек (Cl креатинина 50–80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия бромида не приводило к значительному увеличению воздействия в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушениями функции печени. Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.
Фармакодинамика Спирива
Тиотропия бромид — антимускариновый препарат длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холиноблокирующим средством. Препарат обладает одинаковым сродством к подтипам M1–M5 мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования M3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры.
Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана вероятно с очень медленной диссоциацией препарата от M3-рецепторов; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропий бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывает системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от M2-рецепторов происходит быстрее, чем от M3-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении M3 подтипа рецепторов над M2-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.
Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена в первую очередь местным (на дыхательные пути), а не системным действием.
В клинических исследованиях было показано, что применение препарата Спирива® Респимат® 1 раз в день приводит к значительному улучшению (по сравнению с плацебо) функции легких — ОФВ1 и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) в течение 30 мин после использования первой дозы. Улучшение функции легких сохраняется в течение 24 ч при Css.
Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение одной недели. Спирива® Респимат® значительно улучшал утреннюю и вечернюю пиковую объемную скорость выдоха (ПОСВ), измеренную больными. Применение препарата Спирива® Респимат® приводило к уменьшению (по сравнению с плацебо) использования бронходилататора в качестве средства скорой помощи.
Бронходилатирующий эффект препарата сохраняется на протяжении 48 нед применения препарата; признаков привыкания не отмечается.
Анализ комбинированных данных двух рандомизированных плацебо-контролируемых, перекрестных клинических исследований показал, что бронходилатирующий эффект препарата Спирива® Респимат® (5 мкг) после 4-недельного периода лечения был в количественном отношении выше, чем эффект препарата Спирива® (18 мкг).
В долгосрочных (12-месячных) исследованиях было установлено, что Спирива® Респимат® значительно уменьшает одышку; улучшает качество жизни; снижает психосоциальное воздействие ХОБЛ и увеличивает активность.
Препарат Спирива® Респимат® достоверно улучшал общее состояние здоровья (общий балл) по сравнению с плацебо к концу двух 12-месячных исследований, это различие сохранялось на протяжении всего периода лечения; препарат Спирива® Респимат® значительно уменьшал число обострений ХОБЛ, и увеличивал период до момента первого обострения по сравнению с плацебо.
Доказано, что Спирива® Респимат® уменьшает риск обострения ХОБЛ и значительно снижает количество случаев госпитализации.
При ретроспективном анализе отдельных клинических исследований было замечено статистически недостоверное увеличение по сравнению с плацебо, количества случаев смерти у пациентов с нарушениями ритма сердца. Однако эти данные статистически не подтверждены и могут быть связаны с заболеванием сердца.
В клинических исследованиях у пациентов, страдающих бронхиальной астмой и продолжающих испытывать симптомы заболевания, несмотря на поддерживающую терапию ингаляционным кортикостероидом, в т.ч. в комбинации с длительно действующим агонистом бета2-адренорецепторов, было установлено, что добавление препарата Спирива® Респимат® к поддерживающей терапии приводило к достоверному улучшению функции легких по сравнению с плацебо, значительно уменьшало число серьезных обострений и периодов ухудшения симптомов бронхиальной астмы и увеличивало период до первого их наступления, приводило к достоверному улучшению качества жизни и увеличению числа пациентов с положительным ответом на поддерживающую терапию. Бронходилатирующий эффект препарата сохранялся на протяжении 1 года применения, признаков привыкания не отмечалось.
Побочные действия Спирива
Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций могут быть обусловлены м-холиноблокирующими свойствами препарата. Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований и отдельных сообщений в течение пострегистрационного использования препарата.
Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть оценена по доступным данным).
Со стороны обмена веществ и питания: неуточненной частоты — дегидратация.
Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение; редко — бессонница.
Со стороны органа зрения: редко — повышение ВГД, глаукома; нечеткость зрения.
Со стороны ССС: редко — мерцательная аритмия; тахикардия (включая суправентрикулярную тахикардию), ощущение сердцебиения.
Со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, фарингит, дисфония; редко — носовое кровотечение, бронхоспазм, ларингит; неуточненной частоты — синусит.
Со стороны ЖКТ: часто — незначительная преходящая сухость слизистой оболочки глотки; нечасто — запор, кандидоз полости рта; редко — дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит; неуточненной частоты — стоматит, кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.
Аллергические реакции: нечасто — сыпь, зуд; редко — ангионевротический отек, крапивница; неуточненной частоты — гиперчувствительность, включая реакции немедленного типа.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: неуточненной частоты — припухлость суставов.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов); редко — инфекции мочевыводящих путей.
Взаимодействия Спирива
Хотя специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось, тиотропия бромид применялся совместно с другими препаратами для лечении ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, стероиды для приема внутрь и ингаляционного применения, антигистаминные препараты, муколитики, модификаторы ЛТ, кромоны, анти-IgE-препараты, при этом клинических признаков лекарственных взаимодействий не отмечалось.
Совместное применение с длительнодействующими бета2-агонистами, ингаляционными ГКС и их комбинациями не влияет на действие тиотропия.
Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата Спирива® Респимат® с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.
Передозировки Спирива
При применении высоких доз препарата возможны проявления м-холиноблокирующего действия.
После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10–40 мкг в день). Исключение составляло отчетливое снижение саливации начиная с 7-го дня применения препарата. В 6 долгосрочных исследованиях у пациентов с ХОБЛ при ингаляционном применении раствора тиотропия бромида в суточной дозе 10 мкг в течение 4–48 нед не наблюдалось существенных нежелательных явлений.