Спиронолактон сандоз 100 мг инструкция по применению

Действующее вещество: спиронолактон;

1 таблетка содержит 50 мг или 100 мг спиронолактона;

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, кальция гидрофосфат дигидрат, повидон K 25, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двухплоскостных таблетки с гладкими краями, белого цвета с насечкой с одной стороны.

Калийсберегающие диуретики.

Фармакологические.

Спиронолактон является конкурентным антагонистом альдостерона. Он влияет на дистальные канальцы почек.

Из-за блокады альдостерона подавляет задержку воды и Na + и способствует удержанию K + , что не только повышает выведение Na + и Cl — , и снижает выведение K + с мочой, но и снижает выведение H + . В результате этого мочегонный эффект имеет также гипотензивное действие.

 Фармакокинетика

абсорбция

Спиронолактон быстро абсорбируется после перорального применения на 73%. Абсорбция спиронолактона повышается при условии приема во время еды. В результате концентрация основного вещества в сыворотке крови повышается на 50-100%

распределение

Связывание спиронолактона и канренона с белками плазмы крови составляет в зависимости от метода определения 90% (метод равновесного диализа) или 98% (метод ультрафильтрации).

метаболизм

После перорального применения спиронолактон имеет выраженный эффект первого прохождения и метаболизируется в печени и почках. Его основными метаболитами являются 7-α-тиоспиронолактон, канренон или канреноат, 7-α-тиометилспиронолактон или 6-β-гидрокси-7-α-тиометилспиронолактон. По сравнению с исходным веществом три метаболита, указанные выше, имеют относительно низкую антиминералокортикоидным действие 26,68 и 33% соответственно.

После приема внутрь максимальная концентрация спиронолактона в плазме крови достигается через 1-2 часа, а максимальная концентрация метаболитов — через 2-3 часа.

При низких дозах (50-200 мг) площадь под кривой зависимости «концентрация-время» канренона повышается в линейном соотношении с дозой, тогда как высокие дозы приводят к низшим концентраций, вероятно, из-за ферментативное превращение в метаболиты.

Равновесная концентрация канренона находится в пределах 50-188 нг / мл и достигается через 3-8 дней после ежедневного применения спиронолактона. У пациентов с циррозом печени и асцитом она достигается только через 14 дней.

Выведение

Спиронолактон выводится в основном с мочой и в меньшей степени с желчью. Соотношение спиронолактона в неизмененном виде незначительно. С мочой выводятся только метаболиты, главным образом канренон и его глюкуронида эфира и 6-β-гидрокси-сульфоксид. После приема однократной дозы приема спиронолактона с радиоактивной меткой 47-57% выводится с мочой и 35-41% — с калом в течение 6 дней.

После перорального применения спиронолактона период полувыведения составляет 1-2 часа, тогда как метаболиты выводятся более медленно. Терминальный период полувыведения канренона составляет примерно 20 часов, примерно 3 для 7-α-тиометилуспиронолактону и примерно 10:00 для 6-β-гидрокси-7-α-тиометилуспиронолактону.

Спиронолактон и его метаболиты проходит через плацентарный барьер. Канренон выводится с грудным молоком.

• Застойная сердечная недостаточность у пациентов, не отвечающих на лечение другими диуретиками, или в случае необходимости потенцирование их эффектов.
• Эссенциальная артериальная гипертензия, главным образом в случае гипокалиемии (обычно в сочетании с другими антигипертензивными препаратами).
• Цирроз печени, сопровождающийся отеками и / или асцитом.
• Первичный гиперальдостеронизм.
• Отеки, обусловленные нефротическим синдромом.
• Гипокалиемия, в случае невозможности получения другой терапии.

Препарат применяют для профилактики гипокалиемии у пациентов, получающих сердечные гликозиды, в случае если другие подходы рассматриваются как нецелесообразные или неподходящие.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любых других вспомогательных веществ.
• Анурия, острая почечная недостаточность, выраженное нарушение азотовыделительной функции почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл / мин).
• Тяжелая почечная недостаточность, сопровождающаяся олигурией или анурией (клиренс креатинина ниже 30 мл / мин на 1,73 м 2 поверхности тела и / или креатинин сыворотки крови выше 1,8 мг / дл).
• Гиперкалиемия.
• Гипонатриемия.
• Болезнь Аддисона.
• Гиповолемия или обезвоживания.

Нельзя применять одновременно с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия для предотвращения гиперкалиемии.

Следует избегать одновременного применения спиронолактона и калийсодержащих растворов (например калия хлорида), ингибиторов АПФ (например каптоприла, эналаприла), антагонистов рецепторов ангиотензина II, блокаторов альдостерона или калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), что может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови и развития тяжелой, и, вероятно, опасной для жизни гиперкалиемии.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, фуросемида и спиронолактона может привести к развитию острой почечной недостаточности.

В случае дополнительного приема препаратов для снижения артериального давления может наблюдаться значительное снижение давления.

Другие диуретики: повышенный диурез и значительное снижение артериального давления.

Холестирамин, хлорид аммония: повышение риска гиперкалиемии и гиперхлоремический метаболического ацидоза).

Иммунодепрессанты (такролимус и циклоспорин): повышение риска гиперкалиемии.

Трициклические антидепрессанты и антипсихотические препараты могут усиливать гипотензивное действие Спиронолактона Сандоз ® .

Антигипертензивные препараты (особенно ганглиоблокаторы): может развиться чрезмерная гипотензия. Таким образом, дозу антигипертензивных препаратов можно уменьшить при добавлении к терапевтической схемы Спиронолактона Сандоз ® с последующей корректировкой в случае необходимости.

Алкоголь, барбитураты или наркотические препараты могут усиливать ортостатической гипотензии, вызванной спиронолактон.

Прессорные амины (норадреналин): спиронолактон уменьшает их действие. Это следует учитывать при проведении местной или общей анестезии с применением этих препаратов.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в частности ацетилсалициловая кислота, индометацин и мефенаминовая кислота повышение риска гиперкалиемии с сопутствующим снижением диуретического, натрийуретического и антигипертензивного действия спиронолактона. У пациентов, у которых во время терапии спиронолактон развивается гиповолемия или обезвоживания, совместное применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС) может вызвать острую почечную недостаточность.

ГКС, АКТГ (АКТГ): парадоксальное увеличение экскреции калия).

Дигоксин: спиронолактон может увеличивать период полувыведения дигоксина, что может привести к повышению его содержания в сыворотке крови и развития гликозидной интоксикации.

Препараты лития не следует назначать одновременно с диуретиками, поскольку они снижают почечный клиренс лития и могут повысить риск интоксикации.

Карбеноксолон может вызвать задержку натрия и таким образом снижать эффективность спиронолактона, возможно взаимное снижение эффективности препаратов. Применение большого количества лакрицы имеет эффект, аналогичный действия карбеноксолона.

Карбамазепин При одновременном приеме с спиронолактон может вызвать развитие клинически значимой гипонатриемии.

Терфенадин в случае одновременного применения с спиронолактон увеличивает риск развития желудочковой аритмии через гипокалиемии и дисбаланс других электролитов.

Производные кумарина : их эффект ослабевает.

Трипторелин, бусерелин, гонадорелин : их эффекты усиливаются.

Неомицин может задерживать абсорбцию спиронолактона.

Влияние на результаты лабораторных исследований: может ожидаться влияние на процесс определения концентрации дигоксина радиоиммунологическими методами.

Одновременное применение спиронолактона и ингибиторов АПФ (таких как каптоприл, эналаприл) связано с риском значительного снижения артериального давления, может прогрессировать до состояния шока, и с риском обострения нарушения функции почек, в редких случаях может приводить к острой почечной недостаточности. Во избежание возможного развития артериальной гипотензии в начале лечения применение диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ.

Необходимо установить тщательный мониторинг состояния:

• пациентов с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина 30-60 мл / мин и / или креатинин сыворотки крови в пределах 1,2-1,8 мг / дл)
• пациентов с диатезом, ацидозом и / или гиперкалиемией, вызванной основным заболеванием (например, в случае сахарного диабета).
• пациентов с артериальной гипотонией.

Спиронолактон может повысить риск развития гиперкалиемии у пациентов с диабетической нефропатией.

Терапия спиронолактон может вызвать преходящее повышение содержания азота мочевины сыворотки крови, особенно у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек и гиперкалиемией. Спиронолактон может вызвать развитие оборотного гиперхлоремический метаболического ацидоза. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек и печени, а также у пациентов пожилого возраста следует регулярно исследовать биохимические показатели функции почек, а также электролитный баланс.

Во время лечения спиронолактон запрещается употребление алкоголя.

Необходимо избегать длительного необоснованного применения препарата, поскольку, по опубликованным данным, длительное применение спиронолактона животным в максимальных дозах способствовало развитию карциномы, миелоидной лейкемии.

Одновременное применение спиронолактона и калийсберегающих диуретиков (например триамтерен, амилорид), калийсодержащих растворов или ингибиторов АПФ может привести к гиперкалиемии, опасной для жизни. В связи с этим применение вышеуказанных препаратов не рекомендуется.

В случае тяжелой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл / мин и / или креатинин сыворотки крови выше 1,8 мл / дл) спиронолактон является не только неэффективным, но даже вредным, поскольку скорость клубочковой фильтрации будет и в дальнейшем снижаться.

В случае нарушения функции почек (уровень сывороточного креатинина находится в пределах 1,2-1,8 мг / дл и клиренса креатинина — в пределах 60-30 мл / мин.) И одновременного применения препаратов, которые могут повышать уровень калия в крови, терапию спиронолактон следует проводить при условии регулярного мониторинга уровня калия в крови.

Во время лечения спиронолактон электролитный баланс сыворотки (главным образом калий, натрий, кальций, бикарбонат), креатинин сыворотки крови, мочевина и мочевая кислота, которые обычно выводятся с мочой, а также кислотно-щелочное состояние следует регулярно контролировать.

Потеря массы тела, вызванная повышением мочеиспускания, не должна превышать 1 кг / сутки, независимо от объема мочеиспускания.

Вследствие хронического злоупотребления диуретиками может появляться псевдосиндром Барттера с отеками. Отеки является выражением увеличения ренина, следствием чего является вторичный гиперальдостеронизм.

Спиронолактон может влиять на результаты некоторых диагностических тестов (например определение концентрации дигоксина в сыворотке крови путем радиоиммунного анализа (RIA), кортизола плазмы и эпинефрина.

Во время лечения спиронолактон пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости.

Применение Спиронолактона Сандоз â может спровоцировать ложноположительный результат допинг-контроля.

Неправильное применение препарата Спиронолактон Сандоз â как допинга может повредить здоровью.

Информация для пациентов, больных диабетом

Одна таблетка содержит менее 0,01 ХЕ.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Спиронолактон не следует применять в период беременности и кормления грудью.

Достаточных данных относительно применения спиронолактона беременным женщинам нет. В экспериментах на животных наблюдалась феминизация половых органов потомства мужского пола и гормональные расстройства у потомства мужского и женского пола. У людей наблюдались антиандрогенные эффекты. В связи с этим спиронолактон противопоказан в период беременности.

Неизвестно, выводится спиронолактон с грудным молоком. Фармакологически активный метаболит канреноат выводится в грудное молоко (показатель концентрации в грудном молоке-плазме составляет 0,7). В связи с этим спиронолактон противопоказан во время кормления грудью. При необходимости в лечении кормления грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В начальном периоде применения спиронолактона, продолжительность которого индивидуальная, запрещается управлять автомобилем и рабочими механизмами, работа на которых связана с повышенным риском травматизма.

Дозу определяют индивидуально, в зависимости от тяжести и степени гиперальдостеронизма.

первичный гиперальдостеронизм

В случае диагностированного первичного гиперальдостеронизма препарат можно назначать при подготовке к операции в суточной дозе 100-400 мг. Пациентам, которым операция не планируется, препарат можно применять как длительную поддерживающую терапию в наименьшей эффективной дозе, которую определяют индивидуально. В описанной ситуации начальную дозу можно снижать каждые 14 дней до достижения минимальной эффективной дозы. В случае длительного применения рекомендуется применять в комбинации с диуретиками других групп для уменьшения побочных эффектов.

Отеки (застойная сердечная недостаточность, нефротический синдром)

Взрослые: начальная суточная доза составляет 100 мг (25-200 мг) и применяется в 1 или 2 приема. В случае назначения более высоких доз Спиронолактон Сандоз ® можно принимать в комбинации с другими группами диуретиков, действующих в более проксимальных отделах почечных канальцев. В этом случае дозировка Спиронолактона Сандоз ® следует корректировать.

Цирроз печени, сопровождающийся асцитом или отеками

Если соотношение Na + / K + в моче более 1, начальная суточная и максимальная суточная дозы составляют 100 мг. Если это соотношение меньше 1, начальная суточная доза составляет 200 мг, максимальная — 400 мг / сут.

Поддерживающую дозу следует определять индивидуально.

Эссенциальная АГ

Начальная суточная доза назначается по 1 или 2 приема, составляет 50-100 мг, ее следует принимать в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Терапию продолжают в течение не менее двух недель, поскольку к концу этого периода достигается максимальный антигипертензивный эффект. Затем величину дозы следует корректировать индивидуально, в зависимости от достигнутого эффекта.

гипокалиемия

Пациентиы, которым недостаточно пищевых добавок с К + или других методов калиезамиснои терапии, препарат принимают в суточной дозе 25-100 мг.

дети

Рекомендованная начальная доза для детей составляет 1 ̶ 3 мг спиронолактона на 1 кг массы тела в 1 или 2 приема ежедневно в течение 5 дней. В случае необходимости применения препарата детям до 3 лет таблетку необходимо измельчить, растворить и дать выпить ребенку в виде суспензии.

При условии продолжения лечения дозу следует уменьшать, удерживая достигнутый эффект от препарата.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим постепенным увеличением до достижения максимального эффекта. Следует принимать во внимание имеющиеся печеночные и почечные нарушения, поскольку они влияют на метаболизм препарата и его выведение.

Спиронолактон Сандоз â 100 мг

В связи с высоким содержанием действующего вещества, Спиронолактон Сандоз ® (100 мг) не подходит для лечения детей.

Способ и длительность применения.

Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).

Продолжительность лечения зависит от типа и тяжести заболевания. Продолжительность лечения должна быть как можно короче. Необходимость в длительном лечении спиронолактон следует время от времени проверять.

Дети.

Спиронолактон Сандоз â , таблетки по 50 мг применяют в педиатрической практике.

В связи с высоким содержанием действующего вещества, Спиронолактон Сандоз ®, таблетки по 100 мг не подходит для лечения детей.

симптомы

Сонливость / вялость, спутанность сознания и электролитные нарушения.

лечение

Симптоматическое, специфического антидота не существует. Следует поддерживать водно-электролитный и кислотно-щелочной балансы путем назначения диуретиков, которые выводят калий; парентерально введение глюкозы с инсулином, в сложных случаях — проведение гемодиализа.

Побочные реакции является следствием конкурентного антагонизма альдостерона, увеличивает экскрецию калия и антиандрогенов действие спиронолактона.

Побочные реакции приведены по классам систем органов в соответствии с Медицинского словаря регуляторной деятельности MedDRA с использованием определений частоты MedDRA:

очень часто (1/10)

часто (1/100 до <1/10)

нечасто (1 / 1,000 до <1/100)

редко (1 / 10,000 до <1 / 1,000)

очень редко (<1 / 10,000)

неизвестной частоты (нельзя установить по имеющимся данным).

1 У пациентов с почечной недостаточностью и тех, кто получает препараты калия.

2 У пациентов пожилого возраста, диабетиков и таких, кто получает ингибиторы АПФ.

3 У пациентов с циррозом печени.

4 У пациентов с почечной недостаточностью и тех, кто получает препараты калия.

5 При использовании высоких доз (450 мг в сутки).

6 В отдельных случаях.

7 Дозозависимая.

Метаболизм и нарушения пищеварения

При применении спиронолактона гиперкалиемия, опасная для жизни, может возникать главным образом у пациентов с нарушением функции почек. Это может вызвать такие симптомы, как паралич мышц (гиперкалиемической паралич) и аритмия. В связи с этим следует избегать дополнительного приема препаратов калия, других калийсберегающих диуретиков или рациона, обогащенного калием.

В случае нарушения функции почек, нарушение водно-елоктролитного баланса (гипонатриемия, гипомагнезиемия, гиперхлоремия, гиперкальциемия и т.п.) могут возникать вследствие повышенной экскреции воды и электролитов.

В результате чрезмерного диуреза у пациентов может развиваться гиповолемия и гипонатриемия. Гипонатриемия может возникать, главным образом, после чрезмерного потребления воды во время приема спиронолактона. Вследствие нарушения баланса электролитов в крови могут наблюдаться потеря аппетита, сухость во рту, жажда, рвота, головная боль или приливы крови к голове, астения, вертиго, сонливость, утомляемость, расстройства зрения, апатия, спутанность сознания, общая миастения, миоспазм (судороги в задней части голени), а также аритмия и расстройства кровообращения (см. побочные реакции «со стороны сердца»). В связи с этим необходимо уравновесить нежелательную потерю жидкости (например, вследствие рвоты, диареи, гипергидроз).

В случае нерегулярного пульса, утомляемости или миастении (например, в ногах) следует рассмотреть возможность возникновения гиперкалиемии. После приема высоких доз наблюдались вялость и спутанность сознания.

Следует регулярно проверять электролитный баланс сыворотки крови (особенно калия, натрия и кальция).

В начале терапии и в течение длительного применения спиронолактона, следует контролировать уровень калия в сыворотке крови через равные промежутки времени с целью предотвращения возникновения избыточного калия в крови.

Возможны расстройства кислотно-щелочного баланса. Спиронолактон может вызвать или обострить гиперхлоремический метаболический ацидоз.

О случаях обратного повышения уровня концентрации азотных соединений, обычно выводятся с мочой (мочевина, креатинин) сообщалось нечасто.

Наблюдались частые случаи гиперурекимии во время терапии спиронолактон. Это может привести к развитию острой подагры у предрасположенных к ней пациентов.

Концентрации мочевины, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови, а также кислотно-щелочной баланс и водно-электролитного баланса во время терапии спиронолактон необходимо регулярно проверять.

Со стороны сердца

В результате чрезмерного диуреза через гиповолемию могут возникать головная боль, вертиго, расстройства зрения, сухость во рту и жажда, а также ортостатическая дисрегуляция или внезапное снижение артериального давления, прогрессирует к сосудистой недостаточности.

В случае чрезмерного диуреза, обезвоживания и как результат гиповолемии, возможно уменьшение объема плазмы, в результате чего у пожилых пациентов может наблюдаться повышение риска развития тромбоза и эмболии.

При применении спиронолактона может повыситься концентрация креатинина сыворотки крови и мочевины. Повышенное продуцирование мочи может привести к ухудшению состояния или обострение существующих расстройств у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей.

Специальные условия хранения не требуются.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 2 или 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Спиронолактон

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Спиронолактон

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Спиронолактон

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Спиронолактон

(7альфа,17альфа)-7-(Ацетилтио)-17-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-21-карбоновой кислоты гамма-лактон

Список кодов МКБ-10

—

антигипертензивное, диуретическое, калийсберегающее.

Механизм действия

Спиронолактон является специфическим фармакологическим антагонистом альдостерона, действующим главным образом за счет конкуренции с альдостероном за связывание с его рецептором, регулирующим обмен натрия и калия в дистальных извитых почечных канальцах. Спиронолактон вызывает выведение повышенного количества ионов натрия и воды, в то время как ионы калия задерживаются. Благодаря этому механизму, спиронолактон действует как мочегонное и гипотензивное средство. Его можно назначать отдельно или с другими мочегонными средствами, которые действуют более проксимально в почечных канальцах.

Активность антагониста альдостерона

Повышенные уровни минералокортикоида альдостерона присутствуют в крови при первичном и вторичном гиперальдостеронизме. Отечные состояния, в которые обычно вовлечен вторичный альдостеронизм, включают застойную сердечную недостаточность, цирроз печени и нефротический синдром. Конкурируя с альдостероном за связывание с рецептором, спиронолактон обеспечивает эффективную терапию отеков и асцита в этих условиях. Спиронолактон противодействует вторичному альдостеронизму, вызванному уменьшением ОЦК и связанной с ним потерей натрия, вызванной активной терапией диуретиками. Спиронолактон эффективен для снижения сАД и дАД у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом. Он также эффективен в большинстве случаев эссенциальной гипертензии, несмотря на тот факт, что секреция альдостерона может быть в пределах нормы при доброкачественной эссенциальной гипертензии. Благодаря своему антагонизму альдостерону, спиронолактон подавляет обмен натрия на калий в дистальных отделах почечных канальцев и помогает предотвратить потерю калия. Не было продемонстрировано, что спиронолактон повышает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, вызывает подагру или изменяет углеводный обмен.

Фармакокинетика

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения быстро метаболизируется. Серосодержащие продукты его метаболизма являются преобладающими метаболитами и, как считается, в первую очередь вместе со спиронолактоном, ответственны за терапевтические эффекты этого ДВ. Следующие фармакокинетические данные были получены у 12 здоровых добровольцев после приема 100 мг спиронолактона (таблетки с пленочным покрытием для перорального применения) ежедневно в течение 15 дней. На 15-й день спиронолактон применяли сразу после завтрака с низким содержанием жира, после чего брали кровь для исследования (см. таблицу 1).

Таблица 1

¹ СО — стандартное отклонение.

Фармакологическая активность метаболитов спиронолактона у человека неизвестна. Однако у адреналэктомированных крыс антиминералокортикоидная активность метаболитов К, ТМС и ГТМС по сравнению со спиронолактоном составляла 1,1, 1,28 и 0,32 соответственно. По сравнению со спиронолактоном, их сродство к рецепторами альдостерона в срезах почек крысы составляла 0,19, 0,86 и 0,06 соответственно.

У людей эффективность ТМС и 7-α-тиоспиронолактона в обращении эффектов синтетического минералокортикоида, флудрокортизона, на состав электролитов мочи составляла 0,33 и 0,26 соответственно по сравнению со спиронолактоном. Однако, поскольку сывороточные концентрации этих стероидов (после применения) не были определены, их неполное всасывание и/или метаболизм при первом прохождении (через печень) нельзя исключать как причину их пониженной активности in vivo.

Спиронолактон и его метаболиты более чем на 90% связываются с белками плазмы крови. Метаболиты выводятся в большей степени с мочой и в меньшем количестве — с желчью.

Влияние пищи на абсорбцию однократной дозы спиронолактона (две таблетки для перорального применения по 100 мг) оценивалось в исследовании с участием 9 здоровых добровольцев, не принимавших ЛС. Пища увеличивала биодоступность неметаболизированного спиронолактона почти на 100%. Клиническая важность этого открытия неизвестна.

Клинические исследования

Тяжелая сердечная недостаточность

Исследование RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study — рандомизированное оценочное исследование спиронолактона в виде таблеток для перорального применения) было многонациональным двойным слепым исследованием с участием пациентов с фракцией выброса ≤35%, сердечной недостаточностью IV класса NYHA в течение 6 мес и III–IV класса NYHA в анамнезе на момент рандомизации. Все пациенты должны были принимать петлевые диуретики и при переносимости — ингибитор АПФ. Пациенты с исходным уровнем креатинина сыворотки крови >2,5 мг/дл или недавним его повышением на 25%, или с исходным уровнем калия сыворотки >5 мэкв/л были исключены.

Пациенты были рандомизированы 1:1 для приема спиронолактона в виде таблеток для перорального применения в дозе 25 мг один раз в день или плацебо. Контрольные посещения врача и лабораторные измерения (включая уровень калия и креатинина в сыворотке крови) проводились каждые 4 нед в течение первых 12 нед, затем каждые 3 мес в течение первого года, а затем каждые 6 мес. Прием спиронолактона мог быть отменен при серьезной гиперкалиемии или повышении уровня креатинина в сыворотке до >4 мг/дл. Пациентам, которые не переносили начальный режим дозирования, дозу уменьшали до 25 мг спиронолактона через день в течение 1–4 нед. У пациентов, которые переносили дозу 25 мг в день в течение 8 нед, доза могла быть увеличена до 50 мг в день по усмотрению исследователя.

В период с 24 марта 1995 г. по 31 декабря 1996 г. в RALES было включено 1663 пациента (3% из США) в 195 центрах в 15 странах. В исследование были включены пациенты европеоидной (87%), негроидной (7%) и монголоидной (2%) рас и другие (4%), мужчины (73%) и пожилые люди (средний возраст 67 лет). Средняя фракция выброса составила 0,26. К классу III по NYHA относились 70% пациентов и 29% — к классу IV. Предполагаемая этиология сердечной недостаточности была ишемической у 55%, а неишемической — у 45%. Инфаркт миокарда был в анамнезе у 28%, гипертония — у 24%, диабет — у 22%. Средний исходный уровень креатинина сыворотки крови составлял 1,2 мг/дл, а средний исходный Cl креатинина — 57 мл/мин. Средняя суточная доза в конце исследования для пациентов, рандомизированных для приема спиронолактона, составляла 26 мг.

Сопутствующие ЛС включали петлевой диуретик у 100% пациентов и ингибитор АПФ у 97%. Другие ЛС, которые использовались в любое время в ходе исследования, включали дигоксин (78%), антикоагулянты (58%), аспирин (43%) и бета-адреноблокаторы (15%).

Первичной конечной точкой в RALES было время до смерти от любой причины. RALES были прекращены досрочно, после среднего периода наблюдения в 24 мес, из-за значительного улучшения показателей смертности, выявленных в ходе запланированного промежуточного анализа.

Спиронолактон снижал риск смерти на 30% по сравнению с плацебо (p>0,001; 95% ДИ: от 18 до 40%). Спиронолактон снижал риск сердечной смерти, в первую очередь внезапной смерти, и смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности на 31% по сравнению с плацебо (p>0,001; 95% ДИ: от 18 до 42%).

Спиронолактон также снижал риск госпитализации по сердечным причинам (определяемым как обострение сердечной недостаточности, развитие стенокардии, желудочковых аритмий или инфаркта миокарда) на 30% (p>0,001, 95% ДИ%: от 18 до 41%). Изменения в классе NYHA были более благоприятными для применения спиронолактона: в группе спиронолактона класс NYHA в конце исследования улучшился у 41% пациентов и ухудшился у 38% по сравнению с улучшением у 33% и ухудшился у 48% в группе плацебо ( p>0,001).

Благоприятное влияние спиронолактона на смертность оказалось одинаковым для обоих полов и всех возрастных групп, за исключением пациентов моложе 55 лет; в RALES было слишком мало пациентов неевропеоидной расы, чтобы делать какие-либо выводы о различиях между расами. Польза спиронолактона оказалась выше у пациентов с низким исходным уровнем калия в сыворотке крови и меньше у пациентов с фракцией выброса менее 0,2. Эти анализы подгрупп следует интерпретировать с осторожностью.

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при лечении следующих заболеваний.

Отечные состояния у пациентов

Хроническая сердечная недостаточность. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при лечении отеков и задержки натрия, когда пациент лишь частично реагирует на другие терапевтические меры или не переносит их. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения также показан пациентам с застойной сердечной недостаточностью, принимающим дигиталис, когда другие методы лечения считаются нецелесообразными.

Цирроз печени с отеком и/или асцитом. В этом состоянии уровень альдостерона может быть исключительно высоким. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан для поддерживающей терапии вместе с постельным режимом и ограничением приема жидкости и натрия.

Нефротический синдром. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан пациентам с нефротическим синдромом при лечении основного заболевания, когда ограничение приема жидкости и натрия, а также применение других диуретиков не дает адекватного ответа.

Эссенциальная артериальная гипертензия (гипертония)

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан для лечения гипертонии для снижения АД. Снижение АД уменьшает риск развития смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая спиронолактон.

Контроль высокого АД должен быть частью комплексного управления риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль липидов, диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам для достижения целевого АД может потребоваться более одного ЛС.

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные гипотензивные ЛС различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно заключить, что именно снижение АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство ЛС в значительной степени ответственно за это преимущество. Самым большим и наиболее стойким преимуществом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД и/или дАД вызывает повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска (в мм рт. ст.) больше при более высоком АД, так что даже умеренное снижение АД при тяжелой гипертензии может дать существенную пользу. Снижение ОР при снижения АД одинаково для разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов с повышенным риском, независимо от их гипертонии (например, пациентов с диабетом или гиперлипидемией), и можно ожидать, что у таких пациентов будет эффективным более агрессивное лечение для снижения АД.

Некоторые гипотензивные ЛС оказывают меньшее влияние на АД (при монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие гипотензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.

Обычно в комбинации с другими ЛС спиронолактон показан пациентам, которых нельзя адекватно лечить другими ЛС или для которых другие ЛС считаются нецелесообразными.

Гипокалиемия

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан для лечения пациентов с гипокалиемией, когда другие меры считаются нецелесообразными или недостаточными. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения также показан для профилактики гипокалиемии у пациентов, принимающих наперстянку, когда другие меры считаются неадекватными или несоответствующими.

Тяжелая сердечная недостаточность (класс III–IV по NYHA)

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан для увеличения выживаемости и уменьшения необходимости госпитализации по поводу сердечной недостаточности при использовании в дополнение к стандартной терапии.

Первичный гиперальдостеронизм

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при постановке диагноза первичного гиперальдостеронизма путем терапевтического исследования.

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан для краткосрочного предоперационного лечения больных первичным гиперальдостеронизмом.

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при долгосрочной поддерживающей терапии у пациентов с дискретными аденомами надпочечников, продуцирующими альдостерон, которые имеют низкий операционный риск или которые отказываются от операции.

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при длительной поддерживающей терапии у пациентов с двусторонней микро- или макронодулярной гиперплазией надпочечников (идиопатический гиперальдостеронизм).

Применение во время беременности

Обычное применение диуретиков у здоровой беременной женщины нецелесообразно и подвергает мать и плод ненужной опасности. Диуретики не предотвращают развитие токсикоза беременных, и нет убедительных доказательств их эффективности при лечении развивающегося токсикоза.

Отеки во время беременности могут возникать из-за патологических причин или из-за физиологических и механических последствий беременности.

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при беременности, когда отек вызван патологическими причинами, как и при отсутствии беременности (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Зависимый от беременности отек, возникающий в результате ограничения венозного оттока крови расширенной маткой, должным образом лечится с помощью подъема нижних конечностей и использования компрессионных чулок; применение диуретиков для снижения внутрисосудистого объема крови в этом случае не рекомендуется и не требуется. Во время нормальной беременности наблюдается гиперволемия, которая не опасна ни для плода, ни для матери (при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний), но связана с отеком, включая генерализованный отек, у большинства беременных женщин. Если этот отек вызывает дискомфорт, часто помогает увеличение времени нахождения в лежачем положении. В редких случаях этот отек может вызывать сильный дискомфорт, который не проходит в покое. В этих случаях короткий курс диуретиков может принести облегчение и оказаться целесообразным.

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Тератогенные эффекты. Тератологические исследования спиронолактона в виде таблеток для перорального применения были проведены у мышей и кроликов в дозах до 20 мг/кг/день. На основе площади поверхности тела, эта доза для мышей существенно ниже максимальной рекомендованной дозы для человека, а для кролика приблизительно равна проследней. У мышей не наблюдалось тератогенных или других эмбриотоксических эффектов, но доза 20 мг/кг вызвала повышенную скорость резорбции и меньшее количество живых плодов у кроликов. Из-за своей антиандрогенной активности и потребности в тестостероне для морфогенеза у самцов спиронолактон в виде таблеток для перорального применения может отрицательно влиять на дифференциацию самцов по полу во время эмбриогенеза. При пероральном введении спиронолактона крысам в дозе 200 мг/кг/день между 13-м и 21-м днями беременности (поздний эмбриогенез и внутриутробное развитие) наблюдалась феминизация плодов мужского пола. У потомства, подвергавшегося на поздних сроках беременности действию спиронолактона в дозах 50 и 100 мг/кг/день, наблюдались изменения в репродуктивном тракте, включая дозозависимое уменьшение веса вентральной простаты и семенных пузырьков у самцов, увеличение яичников и маток у самок, и другие признаки эндокринной дисфункции, сохраняющиеся в зрелом возрасте.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований спиронолактона в виде таблеток для перорального применения у беременных женщин нет. Спиронолактон обладает известными эндокринными эффектами у животных, включая гестагенные и антиандрогенные эффекты. Антиандрогенные эффекты могут приводить к очевидным эстрогенным побочным действиям у людей, таким как гинекомастия. Следовательно, прием спиронолактона в виде таблеток для перорального применения беременными женщинами требует, чтобы ожидаемая польза от терапии превышела потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Канренон, основной активный метаболит спиронолактона, проникает в грудное молоко матери. Поскольку было обнаружено, что спиронолактон обладает онкогенными свойствами у крыс, следует принять решение о прекращении приема этого ДВ, принимая во внимание важность терапии для матери. Если применение спиронолактона считается необходимым, следует использовать альтернативный метод кормления грудных детей.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы и, в пределах каждой категории (система организма), перечислены в порядке убывания значимости.

Со стороны ЖКТ: желудочное кровотечение, изъязвление, гастрит, диарея и спазмы, тошнота, рвота.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия (см. «Меры предосторожности»), неспособность достижения или поддержания эрекции, нерегулярные менструации или аменорея, кровотечение в постменопаузе, боль в молочных железах. Сообщалось о случаях рака молочной железы у пациенток, принимавших спиронолактон в виде таблеток для перорального применения, но причинно-следственная связь не была установлена.

Со стороны крови: лейкопения (включая агранулоцитоз), тромбоцитопения.

Гиперчувствительность: лихорадка, крапивница, пятнистопапулезные или эритематозные кожные высыпания, анафилактические реакции, васкулит.

Метаболизм: гиперкалиемия, электролитные нарушения (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны скелетно-мышечной системы: судороги в нижних конечностях.

Со стороны нервной системы и нарушения психики: вялость, спутанность сознания, атаксия, головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: при приеме спиронолактона в виде таблеток для перорального применения сообщалось о нескольких случаях смешанной холестатической/гепатоцеллюлярной токсичности с одним зарегистрированным летальным исходом.

Со стороны почек: нарушение функции почек (включая почечную недостаточность).

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами, алопеция, зуд.

Ингибиторы АПФ. Одновременный прием ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками был связан с тяжелой гиперкалиемией.

Антагонисты ангиотензина II, блокаторы альдостерона, гепарин, низкомолекулярный гепарин и другие ЛС, вызывающие гиперкалиемию. Одновременное применение со спиронолактоном может привести к тяжелой гиперкалиемии.

Алкоголь, барбитураты. При одновременном приеме со спиронолактоном может произойти усиление ортостатической гипотензии.

Кортикостероиды, АКТГ. Одновременное применение со спиронолактоном может привести к усиленному истощению электролитов в плазме крови, особенно к гипокалиемии.

Прессорные амины (например, норэпинефрин). Спиронолактон снижает чувствительность сосудов к норэпинефрину. Поэтому следует проявлять осторожность при ведении пациентов, подвергшихся местной или общей анестезии во время лечения спиронолактоном.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин). Одновременное применение со спиронолактоном может привести к повышенной чувствительности к миорелаксанту.

Литийсодержащие ЛС. Литийсодержащие ЛС, как правило, не следует назначать с диуретиками. Мочегонные средства уменьшают почечный клиренс лития, повышая его концентрацию в плазме крови и риск развития его токсичности.

НПВС. У некоторых пациентов прием НПВС может снизить диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект петлевых, калийсберегающих и тиазидных диуретиков. Комбинация НПВС (например индометацин) + калийсберегающие диуретики приводила к тяжелой гиперкалиемии. Поэтому при одновременном применении спиронолактона и НПВС необходимо внимательно наблюдать за пациентом, чтобы определить, достигается ли желаемый эффект диуретика.

Дигоксин. Было показано, что спиронолактон увеличивает Т_1/2 дигоксина. Это может привести к повышению уровня дигоксина в сыворотке крови и последующей токсичности наперстянки. При одновременном применении спиронолактона может потребоваться снизить поддерживающую дозу и/или дозу для дигитализации миокарда, и следует тщательно наблюдать за пациентом, чтобы избежать чрезмерной или недостаточной дигитализации.

Колестирамин. Сообщалось о гиперкалиемическом метаболическом ацидозе у пациентов, принимавших спиронолактон в виде таблеток для перорального применения одновременно с колестирамином.

Пероральная ЛД₅₀ спиронолактона у мышей, крыс и кроликов превышает 1000 мг/кг.

Симптомы: острая передозировка спиронолактона может проявляться в виде сонливости, спутанности сознания, пятнистопапулезной или эритематозной сыпи, тошноты, рвоты, головокружения или диареи. Редко проявляются случаи гипонатриемии, гиперкалиемии или печеночной комы, которые могут возникать у пациентов с тяжелым заболеванием печени, но это маловероятно при острой передозировке. Может развиться гиперкалиемия, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Лечение: вызвать рвоту или опорожнить желудок с помощью промывания. Специфического антидота нет. Лечение является поддерживающим для поддержания гидратации, электролитного баланса и жизненно важных функций. У пациентов с почечной недостаточностью может развиться гиперкалиемия, вызванная спиронолактоном. В таких случаях следует немедленно прекратить прием спиронолактона. При тяжелой гиперкалиемии клиническая ситуация диктует процедуры, которые необходимо использовать. Они могут включать в/в введение раствора хлорида кальция, раствора бикарбоната натрия и/или пероральное или парентеральное введение глюкозы с инсулином быстрого действия. Это временные меры, которые следует повторять по мере необходимости. Катионообменные смолы, такие как полистиролсульфонат натрия, можно вводить перорально или ректально. Стойкая гиперкалиемия может потребовать применения диализа.

Внутрь.

Отеки у взрослых (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени или нефротический синдром)

Рекомендуется начальная суточная доза 100 мг спиронолактона в виде таблеток для перорального применения в виде однократной или разделенной дозы, но может варьироваться от 25 до 200 мг в день. При применении в качестве единственного средства для диуреза, спиронолактон в виде таблеток для перорального применения следует назначать в течение не менее пяти дней на уровне начальной дозировки, после чего ее можно скорректировать до оптимального терапевтического или поддерживающего уровня, применяемого в виде однократной или разделенной суточной дозы. Если через пять дней адекватный диуретический ответ на спиронолактон не наступил, к схеме можно добавить второй диуретик, который действует более эффективно в проксимальных почечных канальцах. Из-за аддитивного эффекта спиронолактона при одновременном применении с такими диуретиками усиление диуреза обычно начинается в первый день комбинированного лечения; комбинированная терапия показана, когда желателен более быстрый диурез. Дозировка спиронолактона в виде таблеток для перорального применения должна оставаться неизменной при добавлении других диуретиков.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Для взрослых рекомендуется начальная суточная доза от 50 до 100 мг спиронолактона в виде таблеток для перорального применения, назначаемая однократно или в несколько приемов. Спиронолактон можно также применять с диуретиками, которые действуют более эффективно в проксимальных почечных канальцах, или с другими гипотензивными средствами. Лечение спиронолактоном в виде таблеток для перорального применения следует продолжать не менее двух недель, поскольку до этого времени максимальный ответ может не наступить. Впоследствии дозировку следует скорректировать в соответствии с реакцией пациента.

Гипокалиемия

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения в дозировке от 25 до 100 мг в день эффективен при лечении гипокалиемии, вызванной некалийсберегающими диуретиками, когда пероральные добавки калия или другие калийсберегающие схемы считаются нецелесообразными.

Тяжелая сердечная недостаточность в сочетании со стандартной терапией (класс III–IV по NYHA)

Терапию спиронолактоном в виде таблеток для перорального применения следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки, если уровень калия в сыворотке крови пациента составляет ≤5 мэкв/л, а креатинин сыворотки крови пациента ≤2,5 мг/дл. У пациентов, которые переносят дозу спиронолактона 25 мг один раз в день, ее можно увеличить до 50 мг один раз в день по клиническим показаниям. У пациентов, которые не переносят дозу 25 мг один раз в день, дозу можно снизить до 25 мг через день (См. «Меры предосторожности», Гиперкалиемия у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью).

Первичный гиперальдостеронизм

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения может использоваться в качестве начальной диагностической меры для получения предположительных доказательств наличия первичного гиперальдостеронизма, когда пациенты находятся на нормальной диете.

Длинный тест. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения назначают в суточной дозе 400 мг в течение 3–4 нед. Коррекция гипокалиемии и гипертонии дает предположительные доказательства для диагностики первичного гиперальдостеронизма.

Короткий тест. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения назначают в суточной дозировке 400 мг в течение четырех дней. Если уровень калия в сыворотке повышается во время приема спиронолактона, но падает после прекращения приема, следует рассмотреть предположительный диагноз первичного гиперальдостеронизма.

После того как диагноз гиперальдостеронизма был установлен с помощью более точных процедур тестирования, спиронолактон можно принимать в дозах от 100 до 400 мг в день при подготовке к операции. Для пациентов, которым нельзя проводить хирургическое вмешательство, спиронолактон в виде таблеток для перорального применения может использоваться для длительной поддерживающей терапии в самой низкой эффективной дозе, установленной для конкретного пациента.

Предостережения

Добавление калия

Добавки калия в виде ЛС, БАДа к пище или диеты, богатой калием, обычно не следует назначать в сочетании с терапией спиронолактоном в виде таблеток для перорального применения. Чрезмерное потребление калия может вызвать гиперкалиемию у пациентов, принимающих спиронолактон.

Одновременное применение спиронолактона со следующими ЛС или источниками калия может привести к тяжелой гиперкалиемии:

— другие калийсберегающие диуретики;

— ингибиторы АПФ;

— АРА II;

— антагонисты альдостерона;

— НПВС, например индометацин;

— гепарин и низкомолекулярный гепарин;

— другие ЛС или состояния, которые, как известно, вызывают гиперкалиемию;

— добавки калия, БАДы, содержащие калий;

— диета, богатая калием;

— заменители соли, содержащие калий.

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения не следует назначать одновременно с другими калийсберегающими диуретиками. Спиронолактон при применении с ингибиторами АПФ или индометацином, даже в присутствии некалийсберегающего диуретика, может вызвать тяжелую гиперкалиемию. Следует проявлять особую осторожность при одновременном применении спиронолактона с этими ЛС.

Гиперкалиемия у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью

Гиперкалиемия может привести к летальному исходу. Очень важно контролировать уровень калия в сыворотке крови у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, принимающих спиронолактон в виде таблеток для перорального применения. Следует избегать применения других калийсберегающих диуретиков и приема пероральных добавок калия пациентам с уровнем калия в сыворотке >3,5 мэкв/л. В исследовании RALES были исключены пациенты с креатинином сыворотки >2,5 мг/дл или недавним повышением креатинина сыворотки >25%. Рекомендуемый мониторинг уровня калия и креатинина — одна неделя после начала приема или увеличения дозы спиронолактона в виде таблеток для перорального применения, ежемесячно в течение первых 3 мес, затем ежеквартально в течение года, а затем каждые 6 мес.

Следует прекратить или прервать лечение при уровне сывороточного калия >5 мэкв/л или сывороточного креатинина >4 мг/дл. (См. «Фармакология», Тяжелая сердечная недостаточность, «Способ применения и дозы», Тяжелая сердечная недостаточность).

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, поскольку незначительные изменения баланса жидкости и электролитов могут вызвать печеночную кому.

Литий, как правило, не следует назначать с диуретиками (см. «Взаимодействие»).

Основные данные

Все пациенты, получающие терапию диуретиками, должны наблюдаться на предмет наличия признаков жидкостного или электролитного дисбаланса, например гипомагниемии, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза и гиперкалиемии.

Определение электролитов в сыворотке крови и моче особенно важно, когда у пациента наблюдается сильная рвота или пациенту назначены парентеральные жидкости. Предупреждающие признаки или симптомы дисбаланса жидкости и электролитов, независимо от причины, включают сухость во рту, жажду, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечную усталость, гипотензию, олигурию, тахикардию и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота. Гиперкалиемия может возникать у пациентов с нарушением функции почек или чрезмерным потреблением калия и вызывать сердечные нарушения, которые могут быть фатальными. Поэтому не следует назначать добавки калия с спиронолактоном в виде таблеток для перорального применения.

При подозрении на гиперкалиемию (предупреждающие признаки включают парестезию, мышечную слабость, утомляемость, вялый паралич конечностей, брадикардию и шок) следует провести ЭКГ. Однако важно контролировать уровень калия в сыворотке, потому что легкая гиперкалиемия может быть не связана с изменениями ЭКГ.

При наличии гиперкалиемии прием спиронолактона в виде таблеток для перорального применения следует немедленно прекратить. При тяжелой гиперкалиемии предусмотрен ряд процедур, которые могут включать в/в введение раствора хлорида кальция, раствора бикарбоната натрия и/или пероральное или парентеральное применение глюкозы с инсулином быстрого действия. Это временные меры, которые следует повторять по мере необходимости. Катионообменные смолы, такие как полистиролсульфонат натрия, можно применять перорально или ректально. Стойкая гиперкалиемия может потребовать применения диализа.

Сообщалось, что обратимый гиперхлоремический метаболический ацидоз, обычно связанный с гиперкалиемией, встречается у некоторых пациентов с декомпенсированным циррозом печени даже при нормальной функции почек.

Дилюционная (разбавочная) гипонатриемия, проявляющаяся сухостью во рту, жаждой, вялостью и сонливостью, и подтвержденная низким уровнем натрия в сыворотке крови, может быть вызвана или усугублена, особенно когда спиронолактон в виде таблеток для перорального применения принимается в сочетании с другими диуретиками, а также может возникать при развитии отечности у пациентов в жаркую погоду (потребление много жидкости); подходящей терапией является ограничение приема воды, а не введение натрия, за исключением редких случаев, когда гипонатриемия опасна для жизни.

Терапия спиронолактоном в виде таблеток для перорального применения может вызвать временное повышение азота мочевины крови, особенно у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью.

Спиронолактон может вызвать легкий ацидоз.

Гинекомастия может развиться в связи с применением спиронолактона в виде таблеток для перорального применения; врачи должны быть внимательны к возможному началу этого развития. Развитие гинекомастии, по-видимому, связано как с уровнем дозировки, так и с продолжительностью терапии и обычно обратимо при прекращении приема спиронолактона. В редких случаях некоторое увеличение грудной железы может сохраняться и после прекращения приема спиронолактона.

Сообщалось о возникновении сонливости и головокружения у некоторых пациентов, принимающих спиронолактон. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при вождении или работе с механизмами, пока не будет определена реакция на первоначальное лечение.

Лабораторные исследования

Периодическое определение электролитов в сыворотке для выявления возможного электролитного дисбаланса следует проводить через определенные промежутки времени, особенно у пожилых людей и людей со значительными нарушениями функции почек и/или печени.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

При пероральном применении спиронолактона было показано, что он является канцерогеном в исследованиях, проведенных на крысах, с пролиферативными эффектами, проявляющимися на эндокринных органах и печени. В 18-месячном исследовании с использованием доз 50, 150 и 500 мг/кг/день наблюдалось статистически значимое увеличение доброкачественных аденом щитовидной железы и яичек, а у самцов крыс — дозозависимое увеличение пролиферативных изменений в печени (включая гепатоцитомегалию и гиперпластические узелки). В 24-месячном исследовании, в котором крысам той же линии перорально вводили дозы спиронолактона 10, 30, 100 и 150 мг/кг/день, диапазон пролиферативных эффектов включал значительное увеличение гепатоцеллюлярных аденом и опухолей интерстициальных клеток яичек у самцов, и значительное увеличение аденомы и карциномы фолликулярных клеток щитовидной железы у обоих полов. Также наблюдалось статистически значимое, но не зависящее от дозы увеличение доброкачественных полипов стромы эндометрия матки у самок.

Дозозависимая (выше 20 мг/кг/день) заболеваемость миелоцитарным лейкозом наблюдалась у крыс, получавших ежедневные дозы канреноата калия (химическое соединение, похожее на спиронолактон, чей основной метаболит, канренон, также является основным метаболитом спиронолактона у человека) в течение одного года. В двухлетних исследованиях на крысах пероральное введение канреноата калия было связано с миелоцитарным лейкозом и опухолями печени, щитовидной железы, яичек и молочной железы.

Ни спиронолактон, ни канреноат калия не оказали мутагенного действия в тестах с использованием бактерий или дрожжей. В отсутствие метаболической активации ни спиронолактон, ни канреноат калия не показали мутагенных свойств в тестах на млекопитающих in vitro. Сообщается, что при метаболической активации спиронолактон дает отрицательные результаты в части тестов на мутагенность у млекопитающих in vitro и неубедительные (но слабо положительные) на мутагенность в других тестах у млекопитающих in vitro. Сообщается, что при метаболической активации канреноат калия дает положительный результат на мутагенность в одних тестах на млекопитающих in vitro, безрезультатный в других и отрицательный в третьих.

В исследовании воспроизводства трех пометов, в котором самки крыс получали перорально дозы 15 и 50 мг/кг/день спиронолактона, не было никакого воздействия этого ДВ на спаривание и фертильность, но наблюдалось небольшое увеличение числа мертворожденных детенышей при дозе 50 мг/кг/день. При введении спиронолактона самкам крыс (100 мг/кг/день в течение 7 дней, внутрибрюшинно) было обнаружено, что это ДВ увеличивает продолжительность эстрального цикла, продлевая диэструс во время лечения и вызывая постоянный диэструс в течение двухнедельного периода наблюдения после лечения. Эти эффекты были связаны с задержкой развития фолликулов яичников и снижением уровней циркулирующего эстрогена, что, как ожидается, ухудшит спаривание, фертильность и плодовитость. Спиронолактон (100 мг/кг/день), вводимый внутрибрюшинно самкам мышей в течение двухнедельного периода сожительства с самцами, которым ничего не вводили, уменьшил количество спарившихся мышей, которые забеременели (показано, что эффект вызван ингибированием овуляции), и уменьшил количество имплантированных эмбрионов у тех, кто забеременел (эффект вызван ингибированием имплантации), а при дозе 200 мг/кг также увеличивал латентный период до спаривания.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.

Спиронолактон 25 мг

Круглые двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки фиолетового цвета.

Спиронолактон 100 мг

Круглые двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки темно-фиолетового цвета с риской на одной стороне.

Спиронолактон 25 мг

Каждая покрытая оболочкой таблетка Спиронолактон 25 мг содержит:

действующее вещество — спиронолактон — 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидратная, кукурузный крахмал, повидон К 25, магния стеарат, тальк, кроскармеллоза натрия,

оболочка: опадри II 85 F 20086 фиолетовый (тальк очищенный, FD&C Синий №2 (индигокармин, Е132), кармин (Е120), полиэтиленгликоль, титана диоксид, поливиниловый спирт). Спиронолактон 100 мг

Каждая покрытая оболочкой таблетка Спиронолактон 100 мг содержит: действующее вещество — спиронолактон -100 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидратная, кукурузный крахмал, повидон К 25, магния стеарат, тальк, кроскармеллоза натрия;

оболочка: опадри И 85 F 20084 фиолетовый (тальк очищенный, FD&C Синий №2 (индигокармин, Е132), кармин (Е120), полиэтиленгликоль, титана диоксид, поливиниловый спирт).

Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Kод ATX-C03DA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Спиронолактон является калийсберегающим диуретиком, специфическим антагонистом альдостерона пролонгированного действия (минералокортикостероидный гормон коры надпочечников). В дистальных отделах нефрона Спиронолактон препятствует задержке альдостероном натрия и воды и подавляет калий-выводящий эффект альдостерона. Связываясь с рецепторами альдостерона, увеличивает экскрецию ионов натрия, хлора и воды с мочой, уменьшает выведение ионов калия и мочевины, снижает кислотность мочи.

Максимальный эффект наблюдается через 7 часов после приема внутрь и длится не менее 24 ч. Гипотензивное действие препарата обусловлено наличием мочегонного эффекта, который непостоянен: диуретический эффект проявляется на 2-5 день лечения.

Фармакокинетика

Спиронолактон хорошо всасывается после приема внутрь и в основном метаболизируется в активные метаболиты: серосодержащие метаболиты (80%) и частично канренон (20%). Период полувыведения из плазмы Спиронолактона короткий (1,3 час), период полувыведения активных метаболитов больше (от 2,8 до 11,2 часов). Выведение метаболитов происходит в основном, через мочу, малая часть экскретируется с калом. Спиронолактон и его метаболиты проникают через плаценту и экскретируются с материнским молоком.

После назначения 100 мг Спиронолактона в день в течение 15 дней не натощак здоровым добровольцам Тmах достигалась через 2,6 часа, Сmах составляла приблизительно 80нг/мл и Ti/2 приблизительно 1,4 часа. Для 7-альфа-(тиометил)спиронолактона и канренона — Тmах 3,2 часа и 4,3 часа, Сmах была 391нг/мл и 181нг/мл а Т1/213,8 часа и 16,5 часа соответственно.

Действие на почки однократной дозы Спиронолактона достигает своего пика через 7 часов, и активность сохраняется в течение, по крайней мере 24 часов.

Показания для применения

Застойная сердечная недостаточность.

Цирроз печени с асцитом и отеками.

Злокачественный асцит.

Нефротический синдром.

Диагностика и лечение первичного альдостеронизма.

Способ применения и дозировка

Рекомендуется прием Спиронолактона один раз в день с приемом пищи.

Взрослые

Застойная сердечная недостаточность с отеком

Начальная суточная доза составляет 100 мг Спиронолактона, вводимая в виде однократной или разделенной на 2 приема дозы, которая может быть скорректирована в диапазоне от 25 до 200 мг/сутки в зависимости от реакции пациента.

Поддерживающая доза должна быть определена индивидуально.

У больных с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA класс III—IV)

На основе рандомизированного оценочного исследования (RALES) лечение в сочетании со стандартной терапией должно быть начато в дозе Спиронолактона 25 мг одни раз в день, если уровень калия составляет ≤ 5 мг-экв/мл и креатинина сыворотки ≤ 2,5 мг/дл. Пациентам, которые хорошо переносят 25 мг один раз в день, дозу можно увеличить до 50 мг один раз в день по клиническим показаниям. Пациентам, которые не переносят 25 мг один раз в день, доза снижается до 25 мг через день.

Цирроз печени с асцитом и отеками

Если в моче отношение Na+ / К+ больше 1,0 — доза составляет 100 мг/день. Если отношение меньше 1,0, то — 200-400 мг/день. В каждом индивидуальном случае доза должна быть определена персонально.

Злокачественный асцит

Начальная доза обычно 100-200 мг/день. В тяжелых случаях доза может быть постепенно увеличена до 400 мг/день. На основании динамики развития отечного синдрома поддерживающая доза должна быть определена индивидуально.

Нефротический синдром

Обычная доза 100-200 мг/день. Спиронолактон, как было показано, не влияет на основной патологический процесс. Его использование рекомендуется только, если глюкокортикоиды сами по себе недостаточно эффективны.

Диагностика и лечение первичного альдостеронизма

Назначение Спиронолактона может быть использовано в качестве исходного диагностического теста, для определения первичного гиперальдостеронизма в то время, как пациенты находятся на обычной диете.

Длинный тест: Спиронолактон вводят в суточной дозе 400 мг в течение 3-4 недель. Коррекция гипокалиемии и гипертензии предоставляет предполагаемые доказательства для диагностики первичного гиперальдостеронизма.

Краткий тест: Спиронолактон вводят в суточной дозе 400 мг в течение четырех дней. Если уровень калия в сыворотке возрастает при введении Спиронолактона и падает, когда ведение Спиронолактона прекращается, должен быть рассмотрен предполагаемый диагноз первичного гиперальдостеронизма. После того, как диагноз гиперальдостеронизма был зафиксирован после окончательных процедур тестирования, Спиронолактон можно вводить в дозах 100 мг — 400 мг в день в рамках подготовки к операции. Для пациентов, которых невозможно подвергнуть хирургическому вмешательству, Спиронолактон может быть использован для долгосрочной терапии на низкой эффективной дозе, определенной для конкретного пациента.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемое лечение должно быть начато с низкой дозы и ее титруют для достижения необходимого эффекта. Следует проявлять осторожность у пациентов с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью, которая может изменять метаболизм лекарственных средств и их элиминацию.

Дети

Начальная суточная доза должна обеспечить З мг Спиронолактона на килограмм массы тела. Дозировка должна корректироваться на основе ответа и переносимости. При необходимости суспензию можно получать путем измельчения таблеток Спиронолактона.

В связи с приемом Спиронолактона может развиться гинекомастия. Развитие гинекомастии зависит от величины дозы и продолжительности приема Спиронолактона и обычно обратимо после прекращения приема лекарственного средства. В редких случаях гинекомастия может сохраняться.

Также возможны следующие побочные реакции:

Общие нарушения: общая слабость.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): доброкачественные опухоли молочной железы.

Желудочно-кишечные расстройства: желудочно-кишечные нарушения, тошнота.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения (включая агранулоцитоз), тромбоцитопения.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: нарушения функции печени.

Нарушения метаболизма и расстройства питания: нарушения электролитного баланса, гиперкалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: судороги икроножных мышц.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.

Психические расстройства: изменение либидо, спутанность сознания.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нарушения менструального цикла, боли в груди.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), алопеция, гипертрихоз, зуд, сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих систем: острая почечная недостаточность. В случае возникновения побочных реакций, в том числе не указанных в данной инструкции, необходимо обратиться к врачу.

Гиперкалиемия.

Острая почечная недостаточность.

Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина [КК] менее 10 мл/мин).

Анурия.

Болезнь Аддисона.

Гипонатриемия.

Беременность.

Грудное вскармливание.

Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

Одновременное применение эплеренона или других калийсберегающих диуретиков.

Спиронолактон не следует принимать одновременно с другими диуретическими средствами, замедляющими выведение калия, добавками калия, так как возможно развитие гиперкалиемии.

С осторожностью следует назначать препарат при гиперкальциемии, метаболическом ацидозе, AV-блокаде (гиперкалиемия способствует ее усилению), сахарном диабете (при подтвержденной или предполагаемой хронической почечной недостаточности), диабетической нефропатии, хирургических вмешательствах, приеме лекарственных средств, вызывающих гинекомастию, проведении местной и общей анестезии, нарушениях менструального цикла, увеличении молочных желез, печеночной недостаточности, циррозе печени, а также пациентам пожилого возраста.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, кожная сыпь, гиперкалиемия (парестезии, мышечная слабость, аритмии), гипонатриемия (сухость во рту, жажда, сонливость), гиперкальциемия, дегидратация, увеличение концентрации мочевины.

Лечение: промывание желудка, симптоматическое лечение дегидратации и артериальной гипотензии. При гиперкалиемии необходимо нормализовать водно-электролитный обмен с помощью калийвыводящих диуретиков, быстрого парентерального введения раствора декстрозы (5-20% растворы) с инсулином из расчета 0.25-0.5 ЕД на 1 г декстрозы; при необходимости возможно повторное введение декстрозы.

При применении Спиронолактона возможно временное повышение уровня азота мочевины в сыворотке крови, особенно при сниженной функции почек и гиперкалиемии. Также возможно развитие гиперхлоремического метаболического ацидоза. При назначении Спиронолактона пациентам с нарушениями функции почек и печени, пациентам пожилого возраста необходим регулярный контроль электролитов сыворотки крови и функции почек.

Гиперкалиемия может развиваться у пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов с чрезмерным потреблением калия и привести к развитию фатальных аритмий. В случае гиперкалиемии прием Спиронолактона должен быть прекращен и проведены активные мероприятия для снижения сывороточного калия до нормального уровня. Одновременное применение Спиронолактона с другими калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), нестероидными противовоспалительными средствами, антагонистами ангиотензина II, блокаторами альдостерона, гепарином, низкомолекулярными гепаринами или другими лекарственными средствами, способствующими развитию гиперкалиемии, а также в условиях, когда может возникнуть гиперкалиемия (добавки калия, диета богатая калием или заменители соли, содержащие калий) может привести к развитию тяжелой гиперкалиемии.

Гиперкалиемия у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью

Гиперкалиемия может привести к летальному исходу. Необходим тщательный мониторинг и регулирование уровня калия в крови в случае назначения Спиронолактона пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью. Необходимо избегать назначения других калийсберегающих диуретиков. Необходимо избегать назначения препаратов калия у пациентов с уровнем калия в сыворотке > 3,5 мг-экв/л. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия и креатинина в течение одной недели после начала или увеличения дозы Спиронолактона, затем ежемесячно первые 3 месяца, затем ежеквартально в течение года, далее каждые 6 месяцев. Если уровень калия в сыворотке более 5 мг-экв/л или уровень креатинина в сыворотке крови более 4 мг/дл, лечение необходимо прекратить.

В связи с содержанием лактозы лекарственное средство не рекомендовано пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы ил мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Несмотря на отсутствие прямого воздействия на углеводный обмен, наличие сахарного диабета, особенно с диабетической нефропатией, требует особой осторожности при назначении Спиронолактона из-за возможности развития гиперкалиемии.

Во время лечения Спиронолактоном употребление алкоголя противопоказано, следует избегать употребления пищи, богатой калием.

Применение у детей

Лекарственное средство не рекомендовано детям до 6 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В начальном периоде лечения запрещается управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Длительность ограничений устанавливается в индивидуальном порядке.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности, циррозе печени.

При назначении Спиронолактона пациентам с нарушениями печени, необходим регулярный контроль электролитов сыворотки крови и функции почек.

Применение при нарушениях функции почек

Препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 10 мл/мин). С осторожностью следует назначать препарат при диабетической нефропатии.

При назначении Спиронолактона пациентам с нарушениями функции почек необходим регулярный контроль электролитов сыворотки крови и функций почек.

Применение при беременности и в период кормления грудью

Применение Спиронолактона противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременный со Спиронолактоном прием препаратов, способствующих развитию гиперкалиемии, может привести к развитию тяжелой гиперкалиемии.

Спиронолактон может повысить концентрацию дигоксина в сыворотке и препятствовать оценке уровня концентрации дигоксина в сыворотке крови. У пациентов, получающих дигоксин и Спиронолактон, необходимо проведение тщательного мониторинга на предмет оценки повышенного или пониженного эффекта дигоксина.

При добавлении Спиронолактона происходит усиление эффекта антигипертензивных препаратов, что возможно потребует снижения их дозировок, в дальнейшем необходима регулировка доз.

Так как ингибиторы АПФ уменьшают продукцию альдостерона, они не должны рутинно назначаться со Спиронолактоном, особенно у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.

Прием карбеноксолона может привести к задержке натрия, и таким образом, снизить эффективность Спиронолактона, следует избегать их одновременного приема.

Нестероидные противовоспалительные препараты, такие как, аспирин, индометацин и мефенамовая кислота могут ослабить натрийуретическое действие диуретиков за счет ингибирования внутрипочечного синтеза простагландинов и уменьшить диуретический эффект Спиронолактона.

Спиронолактон снижает сосудистую реакцию на норадреналин. Необходимо соблюдать осторожность в случае местной или общей анестезии пациентов, принимающих Спиронолактон.

При проведении флуорометрических анализов Спиронолактон может препятствовать оценке соединений с аналогичными характеристиками флуорисценции.

Спиронолактон может увеличить период полувыведения дигоксина.

Спиронолактон повышает метаболизм антипирина.

Спиронолактон может влиять на результаты определения плазменных концентраций дигоксина.

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги и света месте при температуре от 15°С до 25°С.

2 года. Не использовать после истечения срока годности.

Отпускается по рецепту врача.

Картонная упаковка, содержащая 100 таблеток (10 блистера по 10 таблеток).

Производитель

Фармацевтическая компания «Иран Гормон»

Pharmaceutical Company «Iran Hormone«

Адрес: 11 KMKaraj Special Road, 13185- 1767 Тегеран, Исламская Республика Иран. Тел.:

+98 21 44905513-9. Факс: +98 21 44905512 Эл. адрес: . Эл. почта: info@iranhormone .com