Сульфонилмочевина инструкция по применению цена отзывы аналоги

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003109

Торговое наименование препарата

Гликлазид МВ

Международное непатентованное наименование

Гликлазид

Лекарственная форма

таблетки с модифицированным высвобождением

Состав

Активное вещество: гликлазид — 60,0 мг.

Вспомогательные вещество: гипромеллоза — 70.0 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 68,0 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,0 мг; магния стеарат — 1,0 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или белого с кремоватым оттенком цвета, с риской с одной стороны. Допускается наличие незначительной мраморности.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство для перорального применения группы сульфонилмочевины II поколения

Код АТХ

A10BB09

Фармакодинамика:

Гликлазид является производным сульфонилмочевины, гипогликемическим препаратом для приёма внутрь, который отличается от аналогичных препаратов наличием N-содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью.

Гликлазид снижает концентрацию глюкозы крови, стимулируя секрецию инсулина бета-клетками островков Лангерганса. Повышение концентрации постпрандиального инсулина и С-пептида сохраняется после 2 лет терапии. Как и у других производных сульфонилмочевины, в основе этого эффекта лежит увеличение реакции β-клеток островков Лангерганса на физиологическую стимуляцию глюкозой.

Помимо влияния на углеводный обмен гликлазид оказывает гемоваскулярные эффекты.

Влияние на секрецию инсулина

При сахарном диабете 2 типа гликлазид востанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Значительное повышение секреции инсулина наблюдается в ответ на стимуляцию, обусловленную приемом пищи или введением глюкозы.

Гемоваскулярные эффекты

Гликлазид снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на механизмы, которые могут обуславливать развитие осложнении при сахарном диабете: частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (бета- тромбоглобулина, тромбоксана В₂ ), а также на восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена. Интенсивный гликемический контроль при применении гликлазида с модифицированным высвобождением (целевой показатель гликозилированного гемоглобина (HbAlc) < 6,5%) достоверно снижает риск микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа в сравнении со стандартным гликемическим контролем (исследование ADVANCE).

Стратегия интенсивного гликемичсского контроля предусматривала назначение гликлазида (в среднем 103 мг/сут) и повышение его дозы (до 120 мг/сут) при применении на фоне (или вместо) стандартной терапии перед добавлением к ней другого гипогликемического лекарственного средства (например, метформина, ингибитора альфа-глюкозидазы, производного тиазолидиндиона или инсулина). При применении гликлазида в группе интенсивного гликемического контроля (средняя продолжительность наблюдения 4,8 лет, среднее значение HbAlc 6,5%) по сравнению с группой стандартного контроля (среднее значений HbAlc 7,3%) показано значимое снижение относительного риска комбинированной частоты развития макро- и микрососудистых осложнений на 10% за счёт: значимого снижения относительного риска основных микрососудистых осложнений на 14%, развития и прогрессирования нефропатии — па 21%, возникновения и прогрессирования микроальбуминурии — на 9%, макроальбуминурии — на 30% и развития почечных осложнений — на 11%.

Преимущества интенсивного гликемичсского контроля при применении гликлазида не зависят от результатов лечения гипотензивными препаратами.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь гликлазид полностью абсорбируется. Концентрация гликлазида в плазме крови возрастает постепенно в течение первых 6 часов, уровень плато поддерживается от 6 до 12 часов. Прием пищи не влияет на скорость или степень абсорбции гликлазида.

Распределение

С белками плазмы связывается приблизительно 95% препарата. Объем распределения — около 30 л.

Прием препарата Гликлазид МВ в дозе 60 мг один раз в сутки обеспечивает поддержание эффективной концентрации гликлазида в плазме крови более 24 часов.

Метаболизм

Гликлаздд метаболизируется преимущественно в печени. Активные метаболиты в плазме отсутствуют.

Выведение

Выведение осуществляется, в основном, почками в виде метаболитов, менее 1% выводится в неизменном виде. Период полувыведения гликлазида составляет в среднем 16 часов (от 12 до 20).

Линейность

Взаимосвязь между принятой дозой (до 120 мг) и площадью под фармакокинетической кривой «концентрация — время» является линейной.

Особые популяции

У лиц пожилого возраста клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не наблюдается.

Показания:

Сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела.

Профилактика осложнений сахарного диабета: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем интенсивного гликемического контроля.

Противопоказания:

• повышенная чувствительность к гликлазиду или какому-либо из вспомогательных веществ препарата, другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
• тяжелая почечная или печеночная недостаточность (в этих случаях рекомендовано применение инсулина);
• одновременный приём миконазола (и лекарственных формах для системного применения и гели для слизистой оболочки полости рта) — см.раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами»);
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• возраст до 18 лет (отсутствуют данные но безопасности и эффективности).

Не рекомендуется применять препарат одновременно в комбинации с фенилбутазоном или даназолом.

С осторожностью:

Пожилой возраст; недостаточное или несбалансированное питание; тяжёлые и декомпенсированные эндокринные заболевания (гипотиреоз, гипофизарная и надпочечниковая недостаточность); отмена длительной и/или в высоких дозах терапии глюкокортикостероидами (ГКС); тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы (тяжёлая ишемическая болезнь сердца, тяжёлые поражения сонных артерий, распространенный атеросклероз); почечная и/или печеночная недостаточность; алкоголизм; недостаточность глюкозою-фосфатдегидрогеназы.

Беременность и лактация:

Опыт применения гликлазида во время беременности отсутствует.

Данные о применении других производных сульфонилмочевины во время беременности ограничены.

В исследованиях на лабораторных животных тератогенные эффекты гликлазида выявлены не были.

При недостаточной компенсации сахарного диабета возможен риск развития врождённых аномалий. Для снижения этого риска необходимо добиться адекватного гликемического контроля. Пероральные гипогликемические препараты в период беременности не применяются. Препаратом выбора для терапии сахарного диабета у беременных является инсулин. Рекомендуется заменить прием гликлазида на инсулинотерапию, как в случае планируемой беременности, так и в том случае, если беременность наступила на фоне приема препарата.

Период грудного вскармливания

Принимая во внимание отсутствие данных о поступлении гликлазида в грудное молоко и риск развития неонатальной гипогликемии, во время терапии препаратом, кормление грудью противопоказано.

Способ применения и дозы:

ПРЕПАРАТ ПРЕДНАЗНАЧЕН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ТОЛЬКО У ВЗРОСЛЫХ

Рекомендуемую дозу препарата следует принимать внутрь, 1 раз/сут, предпочтительно во время завтрака.

Суточная доза составляет 30-120 мг (½-2 таблетки) в 1 прием. Рекомендуется проглотить всю дозу препарата целиком, не разжевывая и не измельчая.

При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день. Как и в отношении других гипогликемических лекарственных средств, дозу препарата в каждом случае необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от концентрации глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина (HbAlc).

Начальная доза

Начальная рекомендуемая доза у взрослых, ранее не получавших лечения (в т.ч. у лиц пожилого возраста ≥65 лет) — 30 мг/сут (½ таблетки), затем доза подбирается индивидуально до достижения необходимого результата.

Подбор дозы

Повышение дозы возможно не ранее, чем через 1 месяц терапии препаратом в ранее назначенной дозе. Исключение составляют пациенты, у которых концентрация глюкозы крови не снизилась в течение двух недель терапии. В таких случаях дозу препарата можно увеличив(ать в конце второй недели лечения. Каждое следующее изменение дозы может быть предпринято после, как минимум, двухнедельного периода.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая суточная доза составляет от 30 мг до 90-120 мг. Максимальная рекомендованная суточная доза — 120 мг. Наличие насечки на таблетке 60 мг позволяет делить таблетку и принимать суточную дозу, равную как 30 мг (½ таблетки 60 мг), так и, при необходимости, 90 мг (1 ½ таблетки 60 мг).

Переход с приема гликлазида, таблетки 80 мг

1 таблетка гликлазида 80 мг равноценна ½ таблетки с модифицированным высвобождением 60 мг препарата Гликлазид МВ. При переводе пациента с приема таблеток гликлазида 80 мг на терапию препаратом Гликлазид МВ рекомендуется проводить тщательный гликемический контроль.

Переход от терапии другим пероральным гипогликемическим препаратом

Препарат Гликлазид МВ может применяться вместо другого перорального гипогликемического средства. При переводе пациентов с терапии другим пероральным гипогликемическим преиаратом на терапию гликлазидом пролонгированного действия необходимо учитывать эффективность, дозу и продолжительность действия применяемого ранее гипогликемического средства. Обычно переходный период не требуется. Начальная доза гликлазида пролонгированного действия должна составлять 30 мг в сутки, затем дозу подбирают путём титрования под контролем концентрации глюкозы крови.

При переводе пациента с терапии гипогликемическими препаратами с более длительным T_1/2, может возникнуть необходимость во временном (в течение нескольких дней) прекращении лечения во избежание аддитивного эффекта, повышающего риск развития гипогликемии. Начальная доза гликлазида пролонгированного действия в данном случае должна также составлять 30 мг в сутки. При необходимости в дальнейшем доза может быть повышена путем титрования под контролем концентрации глюкозы крови.

Комбинированная терапия с другими гипогликемическими средствами

Гликлазид МВ может применяться в сочетании с бигуанидами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином.

Лица пожилого возраста

Рекомендуемые дозы препарата лицам пожилого возраста идентичны таковым в отношении взрослых до 65 лет.

Почечная недостаточность

Рекомендуемые дозы препарата при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести идентичны таковым для лиц с нормальной функцией почек. Рекомендуется проведение тщательного медицинского наблюдения за пациентом.

Пациенты с риском развития гипогликемии

У пациентов, относящихся к группе риска развития гипогликемии (недостаточное или несбалансированное питание; тяжелые или плохо компенсированные эндокринные расстройства — гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз; отмена ГКС после их длительного приема и/или приема в высоких дозах; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (тяжелая ишемическая болезнь сердца, тяжелый атеросклероз сонных артерий, распространенный атеросклероз) рекомендуется применять минимальную дозу (30 мг) препарату Гликлазид МВ.

Профилактика осложнении сахарного диабета

Для достижения интенсивного гликемического контроля можно постепенно увеличивать дозу препарата Гликлазид МВ до 120 мг/сутки в дополнение к диете и физическим упражнениям до достижения целевого показателя HbAlc. Следует помнить о риске развития гипогликемии. Кроме того, к терапии можно добавить другие гипогликемические лекарственные средства, например, метформин, ингибитор альфа-глюкозидазы, производное гиазолидиндиона или инсулин.

Побочные эффекты:

Гипогликемия (при нарушении режима дозирования и неадекватной диете): головная боль сильное) чувство голода, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, нарушение сна, раздражительность, возбуждение, снижение концентрации внимания, замедленная реакция, депрессия, спутанность сознания, нарушение зрения и речи, афазия, тремор, парезы, потеря самоконтроля, ощущение беспомощности, нарушение восприятия, головокружение, слабость, судороги, брадикардия, бред, нарушение дыхания, сонливость, потеря сознания с возможным развитием комы, вплоть до летального исхода.

Также могут отмечаться симптомы компенсаторной активации адренергической нервной системы: повышенное потоотделение, «липкая» кожа, беспокойство, тахикардия, повышение артериального давления, ощущение сердцебиения, аритмия и стенокардия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор (выраженность этих симптомов снижается при приеме во время еды).

Реже отмечаются следующие побочные эффекты:

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь, зуд, крапивница, отёк Квинке, эритема) макулопапуллезная сыпь, буллезные реакции (такие как, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения. Как правило, эти явления обратимы в случае прекращения терапии.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности «печеночных» ферментов (аспартамаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочной фосфатазы), гепатит (единичные случаи). При появлении холестатической желтухи необходимо прекратить терапию.

Со стороны органа зрения: могут возникать преходящие нарушения зрения, вызванные изменением концентрации глюкозы крови, особенно в начале терапии.

Общие побочные эффекты производных сульфонилмочевины: эритропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, аллергический васкулит, гипонатриемия. Также на фоне приема других производных сульфонилмочевины отмечалось повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функции печени (например, с развитием холестаза и желтухи) и гепатит. Эти проявления уменьшались со временем после отмены препаратов сульфонилмочевины, но в отдельных случаях приводили к жизнеугрожающей печеночной недостаточности.

Побочные эффекты, отмеченные в ходе клинических исследований

Отмечалась незначительная разница частоты различных серьёзных нежелательных явлений между двумя группами пациентов: интенсивного и стандартного гликемического контроля. Новых данных по безопасности применения гликлазида получено не было. Отмечено несколько случаев тяжёлой гипогликемии. В среднем, частота тяжёлой гипогликемии была низкой. Частота гипогликемии в группе интенсивного гликемического контроля была выше, чем в группе стандартного гликемического контроля; при этом, большинство эпизодов гипогликемии отмечалась на фоне сопутствующей инсулинотерапии.

Передозировка:

Передозировка производных сульфонилмочевины, включая гликлазид, может привести к развитию гипогликемии вплоть до гипогликемической комы.

Лечение

Умеренные симптомы гипогликемии без нарушения сознания или неврологических симптомов корректируют приемом углеводов, подбором дозы и/или изменением диеты. Тщательное наблюдение за состоянием пациента должно продолжаться до тех пор, пока не будет уверенности в том, что здоровью пациента ничто не угрожает.

Возможно развитие тяжелых гипогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходимо оказание скорой медицинской помощи и немедленная госпитализация. При подозрении или диагностике гипогликемической комы, пациенту внутривенно струйно вводят 50 мл 40% раствора декстрозы (глюкозы). Затем внутривенно капельно 5% раствор декстрозы для поддержания необходимой концентрации глюкозы в крови около 1 г/л. Тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и наблюдение за пациентом необходимо проводить как минимум в течение 48 последующих часов. В дальнейшем, в зависимости от состояний пациента, следует решить вопрос о необходимости дальнейшего контроля жизненных функций пациента.

Диализ неэффективен ввиду выраженного связывания гликлазида с белками плазмы.

Взаимодействие:

1) Препараты, усиливающие действие гликлазида (повышение риска развития гипогликемии):

Противопоказанные сочетания

Миконазил (системное введение или применение геля на слизистой оболочке полости рта): усиливаем гипогликемическое действие гликлазида (возможно развитие гипогликемии вплоть до состояний комы).

Нерекомендуемые сочетания

Фенилбутазон (системное введение) усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (вытесняет их из связи с белками плазмы и/или замедляет их выведение из организма). Предпочтительнее применять другой противовоспалительный препарат. Если прием фенилбутазона необходим, пациент должен быть предупрежден о необходимости, контроля концентрации глюкозы крови. При необходимости дозу гликлазида во время приема фенилбутазона и после его окончания.

Этанол: усиливает гипогликемию, ингибируя компенсаторные реакции, может способствовать развитию гипогликемической комы. Необходимо отказаться от приема лекарственных препаратов, в состав которых входит этанол, и употребления алкоголя.

Сочетания, требующие предосторожностей

Прием гликлазида в комбинации с некоторыми лекарственными средствами, например, другими гипогликемическими средствами — инсулином, ингибиторами альфа-глюкозидазы (акарбоза), бигуанидами (метформин), тиазолидиидионами, ингибиторами дипептидилиептидазы-4, агонистами рецепторов глюкагоноподобиого петида-1 (ГПП-1); бета-адрепоблокаторами, флуконазолом; ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента — каптоприлом, эналаприлом; блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов (циметидином); ингибиторами моноаминооксидазы; сульфаниламидами, кларитромицином и нестероидными противовоспалительными препаратами, сопровождается усилением гипогликемического эффекта и риском гипогликемии.

2) Препараты, ослабляющие действие гликлазида:

Нерекомендуемые сочетания

Даназол: обладает диабетогенным эффектом. В случае, если прием данного препарата необходим, пациенту рекомендуется тщательно контролировать концентрацию глюкозы крови. При необходимости совместного приёма препаратов, рекомендуется подбор дозы гликлазида как во время приёма даназола, так и после его отмены.

Сочетания, требующие предосторожностей

Хлорпромазин: в высоких дозах (более 100 мг в сутки) увеличивает концентрацию глюкозы в крови, снижая секрецию инсулина. Рекомендуется тщательно контролировать концентрацию глюкозы (крови. При необходимости совместного приёма препаратов, рекомендуется подбор дозы гликлазида как во время приема хлорпромазина, так и после его отмены.

ГКС (системное и местное применение: внутрисуставное, наружное и ректальное введение) и тетракозактид: повышают концентрацию глюкозы в крови с возможным развитием кетоацидоза (снижение толерантности к углеводам). Рекомендуется тщательно контролировать концентрацию глюкозы крови, особенно в начале лечения. При необходимости совместного приёма препаратов, может потребоваться коррекция дозы гипогликемического средства как во время приема ГКС, так и после их отмены.

Puтoдрин, сальбутамол, тербуталин (внутривенное введений): β2-адреномиметики способствуют повышению концентрации глюкозы крови.

Необходим регулярный самоконтроль концентрации глюкозы крови. При необходимости, рекомендуется перевести пациента па инсулинотерапию.

Сочетания, которые должны быть приняты во внимание

Антикоагулянты (например, варфарин): производные сульфонилмочевины могут усиливать действие антикоагулянтов при совместном приёме. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Особые указания:

При приёме производных сульфонилмочевины, в том числе и гликлазида, может развиваться гипогликемия, причем в некоторых случаях — в тяжелой и продолжительной форме, требующей госпитализации и внутривенного введения раствора декстрозы в течение нескольких дней. Препарат Гликлазид МВ может быть назначен только тем пациентам, питание которых регулярна и включает завтрак. Очень важно поддерживать достаточное поступление углеводов с пищей т.к. риск развития гипогликемии возрастает при нерегулярном или недостаточном питании, а также при потреблении пищи, бедной углеводами. Гипогликемия чаще развивается при низкокалорийной диете, после продолжительных или энергичных физических упражнений, после употребления алкоголя или при приеме нескольких гипогликемических лекарственных средств одновременно.

Как правило, симптомы гипогликемии проходят после приема пищи, богатой углеводами (например, сахаром). Следует иметь в виду, что прием сахарозаменителей не способствует устранению гипогликемических симптомов. Опыт применения других производных сульфонилмочевины свидетельствует о том, что гипогликемия может рецидивировать, несмотря на эффективное первоначальное купирование этого состояния. В случае если гипогликемические симптомы обладают ярко выраженным характером или являются продолжительными, даже в случае временного улучшения состояния после приема пищи, богатой углеводами, необходимо оказание скорой медицинской помощи, вплоть до госпитализации.

Во избежание развития гипогликемии необходим тщательный индивидуальный подбор препаратов и режима дозирования, а также предоставление пациенту полной информации о предлагаемом лечении.

Повышенный риск развития гипогликемии может отмечаться в следующих случаях:

• отказ или неспособность пациента (особенно пожилого возраста) следовать назначениям врача и контролировать свое состояние;
• недостаточное и нерегулярное питание, пропуск приемов пищи, голодание и изменение рациона;
• дисбаланс между физической нагрузкой и количеством принимаемых углеводов; почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• передозировка препарата Гликлазид МВ;
• некоторые эндокринные расстройства (заболевания щитовидной железы, гипофизарная и надпочечниковая недостаточность);
• одновременный прием некоторых лекарственных средств.

Производные сульфонилмочевины могут вызвать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитам глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Поскольку гликлазид является производным сульфонилмочевины, необходимо соблюдать осторожность при его назначении пациентам с дефицитам глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Следует оценить возможность назначения гипогликемического препарата другой группы.

Печеночная/почечная недостаточность

У пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью и возможно изменение фармакокинетических и/или фармакодинамических свойств гликлазида. Гипогликемия, развивающаяся у этих пациентов, может быть достаточно длительной, в таких случаях необходимо немедленное проведение соответствующей терапии.

Информация для пациентов

Необходимо проинформировать пациента и членов его семьи о риске развития гипогликемии, ее симптомах и условиях, способствующих ее развитию. Пациента необходимо проинформировать о потенциальном риске и преимуществах предлагаемого лечения. Пациенту необходимо разъяснить важность соблюдения диеты, необходимость регулярных физических упражнений и регулярного мониторинга концентрации глюкозы в крови.

Недостаточный гликемический контроль

Гликемический контроль у пациентов, получающих терапию гипогликемическими средствами, может быть ослаблен в следующих случаях: лихорадка, травмы, инфекционные заболевания или большие хирургические вмешательства. При данных состояниях может возникнуть необходимость прекратить терапию препаратом Гликлазид МВ и назначить инсулинотерапию.

У многих пациентов эффективность пероральных гипогликемических средств, в т.ч. гликлазида, имеет тенденцию снижаться после продолжительного периода лечения. Этот эффект может быть обусловлен как прогрессированием заболевания, так и снижением терапевтического ответа на препарат. Данный феномен известен как вторичная лекарственная резистентность, которую необходимо отличать от первичной, при которой лекарственный препарат уже при первом назначении не дает ожидаемого клинического эффекта. Прежде чем диагностировать у пациента вторичную лекарственную резистентность, необходимо оценить адекватность подбора дозы и соблюдение им предписанной диеты.

Koнтроль лабораторных показателей

Для оценки гликемического контроля рекомендуется регулярное определение концентрации глюкозы крови натощак и HbAlc. Кроме того, целесообразно регулярно проводить самоконтроль концентрации глюкозы крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Пациенты должны быть осведомлены о симптомах гипогликемии и соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или выполнения работы, требующей высокой скорости психомоторных реакций, особенно в начале терапии.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки с модифицированным высвобождением 60 мг.

Упаковка:

По 10, 14, 25, 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата или банки из полипропилена для лекарственных средств.

Одну банкy или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 град С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Озон» (ООО «Озон»), 445351, Самарская обл., г. Жигулёвск, ул. Гидростроителей, д. 6, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Атолл»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

При недостаточной выработке инсулина прибегают к увеличению его концентрации. Производные сульфонилмочевины относятся к медикаментам, которые повышают секрецию гормона и относятся к синтетическим гипогликемическим медикаментам.

Для них характерно более выраженное действие по сравнению с другими таблетированными средствами со схожим эффектом.

h2>Коротко о препаратах группы

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) – группа лекарств, предназначенные для лечения сахарного диабета. Помимо гипогликемического оказывают гипохолестеринемическое действие.

Классификация лекарств со времени внедрения:

1. Первое поколение представлено Хлорпропамидом, Толбутамидом. Сегодня их практически не используют. Характеризуются более коротким действием, для достижения эффекта назначаются в большем объеме.
2. Второе поколение – Глибенкламид, Глипизид, Гликлазид, Глимепирид. Имеют менее выраженные проявления побочных действий, назначаются в меньшем количестве.

С помощью группы медикаментов удается достичь хорошей компенсации диабета. Это позволяет предупредить и замедлить развитие осложнений.

Прием ПСМ обеспечивает:

• уменьшение выработки глюкозы печенью;
• стимулирование β-клеток поджелудочной для улучшения чувствительности к глюкозе;
• увеличение чувствительности тканей к гормону;
• сдерживание секреции соматостатина, который подавляет инсулин.

Список препаратов ПСМ: Глибамид, Манинил, Глибенкламид, Тева, Амарил, Глизитол, Глемаз, Глизитол, Толиназе, Глибетик, Гликлада, Меглимид, Глидиаб, Диабетон, Диазид, Реклид, Озиклид. Глибенез, Минидаб, Мовоглекен.

Механизм действия

Главный компонент влияет на специфические рецепторы каналов и активно блокирует их. Происходит деполяризация мембран β-клеток, и как следствие, открытие кальциевых каналов. После этого ионы Ca попадают внутрь бета-клеток.

Результат — высвобождение из внутриклеточных гранул гормона и выброс его в кровь. Эффект ПСМ не зависит от концентрации глюкозы. По этой причине часто возникает гипогликемическое состояние.

Лекарственные средства всасываются в ЖКТ, их действие начинается через 2 часа после приема. Метаболизируются в печени, выводятся, кроме Гликвидона, через почки.

Период полувыведения и продолжительность действия у каждого препарата группы отличается. Связывание с белками плазмы – от 94 до 99%. Путь элиминации в зависимости от лекарства – почечный, почечно-печеночный, печеночный. Абсорбция активного вещества уменьшается при совместном приеме пищи.

Показания к назначению

Производные сульфонилмочевины назначают при сахарном диабете 2 типа в таких случаях:

• при недостаточной выработке инсулина;
• при уменьшении чувствительности к гормону тканей;
• при неэффективности диетотерапии.

Примечание! При разрушении бета-клеток, которое наблюдается при СД 1, назначение препаратов нецелесообразно.

Противопоказания и побочные эффекты

К противопоказаниям производных сульфонилмочевины относят:

• СД 1 типа;
• дисфункция печени;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• дисфункция почек;
• кетоацидоз;
• оперативные вмешательства;
• гиперчувствительность к сульфаниламидам и к вспомогательным компонентам;
• непереносимость ПСМ;
• анемия;
• острые инфекционные процессы;
• возраст до 18 лет.

Не назначаются препараты при высоких показателях сахара натощак – более 14 ммоль/л. Также не применяются при суточной потребности в инсулине более чем 40 ЕД. Не рекомендуются пациентам с тяжелой формой СД 2 при наличии недостаточности β-клеток.

Молекула бигуанидов

Гликвидон может назначаться лицам с легкими нарушениями в работе почек. Его вывод осуществляется (около 95%) через кишечник. Применение ПСМ может сформировать резистентность. Для снижения подобных явлений их можно комбинировать с инсулином и бигуанидами.

Группа медикаментов обычно хорошо переносится. Среди негативных эффектов частым является гипогликемия, тяжелая гипогликемия наблюдается лишь в 5% случаев. Также на фоне терапии наблюдается набор веса. Это происходит благодаря секреции эндогенного инсулина.

Реже встречаются следующие побочные эффекты:

• диспептические расстройства;
• металлический привкус во рту;
• гипонатриемия;
• гемолитическая анемия;
• нарушение работы почек;
• аллергические реакции;
• нарушение работы печени;
• лейкопения и тромбоцитопения;
• холестатическая желтуха.

Способ применения и дозировка

Дозировку ПСМ назначает врач. Она определяется с учетом данных анализа о состоянии обмена веществ.

Терапию с помощью ПСМ целесообразно начинать с более слабых, при отсутствии эффекта переходить на более сильные препараты. Глибенкламид обладает более выраженным сахароснижающим действием, чем другие гипогликемические пероральные средства.

Прием назначенного лекарства из этой группы начинают с минимальных доз. В течение двух недель ее постепенно увеличивают. ПСМ могут назначаться с инсулином и другими таблетированными гипогликемическими средствами.

Дозировка в таких случаях уменьшается, подбирается более корректная. При достижении устойчивой компенсации происходит возврат к привычной схеме лечения. При потребности в инсулине менее 10 ед/сутки врач производит переход пациента на препараты производных сульфонилмочевины.

Лечение диабета 2 типа

Дозировка конкретного препарата указывается в инструкции по применению. Учитывается поколение и характеристики самого медикамента (действующего вещества). Суточная доза для Хлорпропамида (1 поколение) – 0.75 г, Толбутамида – 2 г (2 поколение), Гликвидона (2 поколение) – до 0.12 г, Глибенкламида (2 поколение) – 0.02 г. Пациентам с нарушениями работы почек и печени, пожилым лицам начальная дозировка уменьшается.

Все средства группы ПСМ принимаются за полчаса–час до еды. Это обеспечивает лучшую всасываемость лекарств и, как следствие, снижению постпрандиальной гликемии. Если наблюдаются явные диспептические нарушения, ПСМ принимают после еды.

Внимание! Терапия двумя препаратами ПСМ недопустима.

Меры предосторожности

У пожилых лиц риск развития гипогликемии значительно выше. Этой категории пациентов для предотвращения нежелательных последствий прописывают препараты с наименьшей продолжительностью.

Рекомендуется отказаться от лекарств длительного действия (Глибенкламид) и перейти на короткодействующие (Гликвидон, Гликлазид).

Прием производных сульфонилмочевины вызывает риски развития гипогликемии. В процессе лечения необходимо проводить мониторинг уровня сахара. Рекомендуется соблюдать установленный врачом план лечения.

При его отклонении количество глюкозы может изменяться. В случаях развития других заболеваний во время терапии ПСМ необходимо проинформировать врача.

В процессе лечения проводят контроль следующих показателей:

• уровень сахара в моче;
• гликозилированный гемоглобин;
• уровень сахара в крови;
• уровень липидов;
• печеночные пробы.

Не рекомендуется изменять дозировку, переходить на другой препарат, прекращать лечение без консультации. Лекарственные средства важно применять в установленное время.

Превышение установленной дозы может привести к гипогликемии. Для ее устранения больной принимает 25 г глюкозы. О каждой подобной ситуации в случае увеличения дозировки лекарства сообщается врачу.

При тяжелой гипогликемии, которая сопровождается потерей сознания, необходимо обратиться за медицинской помощью.

Вводится глюкоза внутривенно. Возможно, потребуется дополнительно инъекции глюкагона в/м, в/в. После проведения первой помощи потребуется наблюдение за состоянием в течение нескольких суток с регулярным измерением сахара.

Видеоматериал о препаратах от диабета 2 типа:

Взаимодействие ПСМ с другими лекарственными средствами

В ходе приема других медикаментов учитывается их сочетаемость с производными сульфонилмочевины. Увеличивают гипогликемическое действие анаболические гормоны, антидепрессанты, бета-блокаторы, сульфонамиды, Клофибрат, мужские гормоны, кумарины, лекарства тетрациклинового ряда, Миконазол, салицилаты, другие гипогликемические средства и инсулин.

Снижают действие ПСМ кортикостероиды, барбитураты, глюкагон, слабительные, эстрогены и гестагены, никотиновая кислота, Хлорпромазин, Фенотиазин, диуретики, гормоны щитовидной железы, Изониазид, тиазиды.

Д.м.н., проф. Лобанова Е.Г., к.м.н. Чекалина Н.Д.

Гипогликемические, или противодиабетические средства — лекарственные средства, снижающие уровень глюкозы в крови и применяемые для лечения сахарного диабета.

Наряду с инсулином, препараты которого пригодны только для парентерального применения, существует ряд синтетических соединений, оказывающих гипогликемическое действие и эффективных при приеме внутрь. Основное применение эти ЛС имеют при сахарном диабете типа 2.

Пероральные гипогликемические (сахароснижающие) средства классифицируют по основному механизму гипогликемического действия:

ЛС, повышающие секрецию инсулина:

— производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид, хлорпропамид);

— меглитиниды (натеглинид, репаглинид).

ЛС, преимущественно повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину (сенситайзеры):

— бигуаниды (буформин, метформин, фенформин);

— тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон, циглитазон, энглитазон, троглитазон).

ЛС, нарушающие всасывание углеводов в кишечнике:

— ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол).

Гипогликемические свойства у производных сульфонилмочевины были обнаружены случайно. Способность соединений этой группы оказывать гипогликемическое действие была обнаружена в 50-х годах XX в., когда у больных, получавших антибактериальные сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний, было отмечено понижение содержания глюкозы в крови. В связи с этим начался поиск производных сульфаниламидов с выраженным гипогликемическим эффектом и был осуществлен синтез первых производных сульфонилмочевины, которые можно было применять для лечения сахарного диабета. Первыми такими препаратами были карбутамид (Германия, 1955 г.) и толбутамид (США, 1956 г.). В это же время эти производные сульфонилмочевины начали применяться в клинической практике. В 60–70-х гг. XX в. появились препараты сульфонилмочевины II поколения. Первый представитель препаратов сульфонилмочевины второй генерации — глибенкламид — начал применяться для лечения сахарного диабета в 1969 г., в 1970 г. начали использовать глиборнурид, с 1972 г. — глипизид. Почти одновременно появились гликлазид и гликвидон.

В 1997 г. для лечения сахарного диабета был разрешен репаглинид (группа меглитинидов).

История применения бигуанидов берет начало еще в Средних веках, когда для лечения сахарного диабета использовали растение Galega officinalis (французская лилия). В начале XIX века из этого растения был выделен алкалоид галегин (изоамиленгуанидин), но в чистом виде он оказался очень токсичным. В 1918–1920 гг. были разработаны первые ЛС — производные гуанидина — бигуаниды. Впоследствии, из-за открытия инсулина, попытки лечить сахарный диабет бигуанидами отошли на второй план. Бигуаниды (фенформин, буформин, метформин) были внедрены в клиническую практику только в 1957–1958 гг. вслед за производными сульфонилмочевины I поколения. Первым препаратом этой группы был фенформин (в связи с выраженным побочным эффектом — развитием лактацидоза — изъят из употребления). Буформин, обладающий относительно слабым гипогликемическим действием и потенциальной опасностью развития лактацидоза, также был снят с производства. В настоящее время из группы бигуанидов применяется только метформин.

Тиазолидиндионы (глитазоны) также вошли в клиническую практику в 1997 г. Первым ЛС, допущенным к применению в качестве гипогликемического средства, был троглитазон, но в 2000 году его использование было запрещено из-за высокой гепатотоксичности. На сегодняшний день из этой группы применяются два ЛС — пиоглитазон и росиглитазон.

Действие производных сульфонилмочевины связано, главным образом, со стимуляцией бета-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина. Основной предпосылкой для проявления их эффекта является наличие в поджелудочной железе функционально активных бета-клеток. На мембране бета-клеток производные сульфонилмочевины cвязываются со специфическими рецепторами, ассоциированными c АТФ-зависимыми калиевыми каналами. Ген рецептора сульфонилмочевины клонирован. Установлено, что классический высокоаффинный рецептор сульфонилмочевины (SUR-1) представляет собой белок с молекулярной массой 177 кДа. В отличие от других производных сульфонилмочевины, глимепирид связывается с другим белком, сопряженным с АТФ-зависимыми калиевыми каналами и имеющим молекулярную массу 65 кДа (SUR-X). Кроме того, в состав К⁺-канала входит внутримембранная субъединица Kir 6.2 (белок с молекулярной массой 43 кДа), которая отвечает за транспорт ионов калия. Считают, что в результате этого взаимодействия происходит «закрытие» калиевых каналов бета-клеток. Повышение концентрации ионов К⁺ внутри клетки способствует деполяризации мембран, открытию потенциал-зависимых Ca²⁺-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция. Результатом этого является высвобождение запасов инсулина из бета-клеток.

При длительном лечении производными сульфонилмочевины их первоначальный стимулирующий эффект на секрецию инсулина исчезает. Полагают, что это обусловлено уменьшением числа рецепторов на бета-клетках. После перерыва в лечении реакция бета-клеток на прием препаратов этой группы восстанавливается.

Некоторые препараты сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие. Экстрапанкреатические эффекты не имеют большого клинического значения, к ним относят увеличение чувствительности инсулинозависимых тканей к эндогенному инсулину и снижение образования глюкозы в печени. Механизм развития этих эффектов обусловлен тем, что эти ЛС (особенно глимепирид) увеличивают число инсулиночувствительных рецепторов на клетках-мишенях, улучшают инсулино-рецепторное взаимодействие, восстанавливают трансдукцию пострецепторного сигнала.

Кроме того, имеются данные, что производные сульфонилмочевины стимулируют высвобождение соматостатина и тем самым подавляют секрецию глюкагона.

Производные сульфонилмочевины:

I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетогексамид, хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборнурил, гликвидон, гликлазид, глипизид.

III поколение: глимепирид.

В настоящее время в России препараты сульфонилмочевины I поколения практически не применяют.

Основное отличие препаратов II поколения от производных сульфонилмочевины I поколения — бoльшая активность (в 50–100 раз), что позволяет использовать их в более низких дозах и, соответственно, снижает вероятность возникновения побочных эффектов. Отдельные представители гипогликемических производных сульфонилмочевины I и II поколения различаются по активности и переносимости. Так, суточная доза препаратов I поколения — толбутамида и хлорпропамида — 2 и 0,75 г соответственно; а препаратов II поколения — глибенкламида — 0,02 г; гликвидона — 0,06–0,12 г. Препараты II поколения обычно лучше переносятся больными.

Препараты сульфонилмочевины имеют различную выраженность и продолжительность действия, что и определяет выбор ЛС при назначении. Наиболее выраженным гипогликемическим эффектом из всех производных сульфонилмочевины обладает глибенкламид. Он используется как эталон для оценки гипогликемического действия вновь синтезируемых препаратов. Мощное гипогликемическое действие глибенкламида обусловлено тем, что он обладает наибольшим сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам бета-клеток поджелудочной железы. В настоящее время глибенкламид выпускают как в виде традиционной лекарственной формы, так и в виде микронизированной формы — измельченная особым образом форма глибенкламида, обеспечивающая оптимальный фармакокинетический и фармакодинамический профиль за счет быстрого и полного всасывания (биодоступность — около 100%) и дающая возможность использовать ЛС в меньших дозах.

Гликлазид — второе по частоте назначения после глибенкламида пероральное гипогликемическое средство. Помимо того, что гликлазид оказывает гипогликемическое действие, он улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, положительно влияет на систему гемостаза и микроциркуляции; предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражение сетчатой оболочки глаза; подавляет агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивает индекс относительной дезагрегации, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину, а также проявляет антиоксидантные свойства.

Гликвидон является ЛС, которое можно назначать пациентам с умеренно выраженными нарушениями функции почек, т.к. через почки выводится лишь 5% метаболитов, остальное (95%) — через кишечник.

Глипизид, обладая выраженным эффектом, представляет минимальную опасность в плане гипогликемических реакций, поскольку не кумулирует и не имеет активных метаболитов.

Пероральные противодиабетические препараты являются основными средствами лекарственной терапии сахарного диабета типа 2 (инсулинонезависимого) и обычно назначаются больным старше 35 лет без кетоацидоза, дефицита питания, осложнений или сопутствующих заболеваний, требующих немедленной инсулинотерапии.

Препараты группы сульфонилмочевины не рекомендуются больным, у которых при правильной диете суточная потребность в инсулине превышает 40 ЕД. Также их не назначают больным тяжелыми формами сахарного диабета (при выраженной недостаточности бета-клеток), при наличии кетоза или диабетической комы в анамнезе, при гипергликемии выше 13,9 ммоль/л (250 мг%) натощак и высокой глюкозурии на фоне диетотерапии.

Перевод на лечение препаратами сульфонилмочевины больных сахарным диабетом, находящихся на инсулинотерапии, возможен, если нарушения углеводного обмена компенсируются при дозах инсулина менее 40 ЕД/сут. При дозах инсулина до 10 ЕД/сут можно сразу перейти на лечение производными сульфонилмочевины.

Длительное применение производных сульфонилмочевины может вызвать развитие резистентности, преодолеть которую позволяет комбинированная терапия с препаратами инсулина. При сахарном диабете типа 1 сочетание препаратов инсулина с производными сульфонилмочевины дает возможность снизить суточную потребность в инсулине и способствует улучшению течения заболевания, в том числе замедлению прогрессирования ретинопатии, что в определенной степени связано с ангиопротективной активностью производных сульфонилмочевины (особенно II поколения). Вместе с тем, имеются указания на их возможное атерогенное действие.

Кроме того, что производные сульфонилмочевины комбинируют с инсулином (такую комбинацию считают целесообразной, если состояние пациента не улучшается при назначении более 100 ЕД инсулина в день), иногда их комбинируют с бигуанидами и акарбозой.

При использовании сульфонамидных гипогликемических препаратов следует учитывать, что антибактериальные сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты, бутадион, салицилаты, этионамид, тетрациклины, левомицетин, циклофосфан тормозят их метаболизм и повышают эффективность (возможно развитие гипогликемии). При сочетании производных сульфонилмочевины с тиазидными диуретиками (гидрохлоротиазид и др.) и БКК (нифедипин, дилтиазем и др.) в больших дозах возникает антагонизм  — тиазиды препятствуют эффекту производных сульфонилмочевины вследствие открытия калиевых каналов, а БКК нарушают поступление ионов кальция в бета-клетки поджелудочной железы.

Производные сульфонилмочевины усиливают действие и непереносимость алкоголя, вероятно в связи с задержкой окисления ацетальдегида. Возможны антабусоподобные реакции.

Все сульфонамидные гипогликемические препараты рекомендуется принимать за 1 ч до еды, что способствует более выраженному понижению постпрандиальной (после приема пищи) гликемии. В случае сильной выраженности диспептических явлений рекомендуют применять эти ЛС после еды.

Нежелательными эффектами производных сульфонилмочевины, помимо гипогликемии, являются диспептические расстройства (в т.ч. тошнота, рвота, диарея), холестатическая желтуха, повышение массы тела, обратимая лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая и гемолитическая анемия, аллергические реакции (в т.ч. зуд, эритема, дерматит).

Использование препаратов сульфонилмочевины в период беременности не рекомендуется, т.к. большинство из них относится к классу С по FDA (Food and Drug Administration, США), вместо них назначают инсулинотерапию.

Пожилым пациентам не рекомендуют применять длительно действующие ЛС (глибенкламид) в связи с повышенным риском развития гипогликемии. В этом возрасте предпочтительнее использовать короткодействующие производные — гликлазид, гликвидон.

Меглитиниды — прандиальные регуляторы (репаглинид, натеглинид).

Репаглинид — производное бензойной кислоты. Несмотря на отличие по химической структуре от производных сульфонилмочевины, он также блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах функционально активных бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, вызывает их деполяризацию и открытие кальциевых каналов, индуцируя тем самым инкрецию инсулина. Инсулинотропный ответ на прием пищи развивается в течение 30 мин после применения и сопровождается понижением уровня глюкозы в крови в период приема пищи (концентрация инсулина между приемами пищи не повышается). Как и у производных сульфонилмочевины, основной побочный эффект — гипогликемия. С осторожностью назначают репаглинид больным с печеночной и/или почечной недостаточностью.

Натеглинид — производное D-фенилаланина. В отличие от других пероральных сахароснижающих средств, эффект натеглинида на секрецию инсулина более быстрый, но менее стойкий. Применяют натеглинид преимущественно для снижения постпрандиальной гипергликемии при диабете типа 2.

Бигуаниды, которые начали использовать для лечения сахарного диабета типа 2 в 70-е годы XX в., не стимулируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Их действие в основном определяется угнетением глюконеогенеза в печени (в т.ч. гликогенолиза) и повышением утилизации глюкозы периферическими тканями. Они также тормозят инактивирование инсулина и улучшают его связывание с инсулиновыми рецепторами (при этом повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм).

Бигуаниды (в отличие от производных сульфонилмочевины) не снижают уровень глюкозы в крови у здоровых людей и у больных диабетом типа 2 после ночного голодания, но существенно ограничивают его возрастание после приема пищи, не вызывая при этом гипогликемию.

Гипогликемические бигуаниды — метформин и другие — также применяют при сахарном диабете типа 2. Помимо сахароснижающего действия, бигуаниды при длительном применении положительно влияют на липидный обмен. Препараты этой группы тормозят липогенез (процесс, при котором глюкоза и другие вещества превращаются в организме в жирные кислоты), активируют липолиз (процесс расщепления липидов, особенно содержащихся в жире триглицеридов, на составляющие их жирные кислоты под действием фермента липазы), понижают аппетит, способствуют уменьшению массы тела. В ряде случаев их применение сопровождается уменьшением содержания триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) в сыворотке крови. При сахарном диабете типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. Так, 85–90% больных сахарным диабетом типа 2 имеют повышенную массу тела. Поэтому при сочетании сахарного диабета типа 2 с избыточной массой тела показаны ЛС, нормализующие липидный обмен.

Показанием к назначению бигуанидов является сахарный диабет типа 2 (особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности диетотерапии, а также при неэффективности препаратов сульфонилмочевины.

При отсутствии инсулина эффект бигуанидов не проявляется.

Бигуаниды могут применяться в комбинации с инсулином при наличии резистентности к нему. Сочетание этих препаратов с производными сульфонамидов показано в случаях, когда последние не обеспечивают полной коррекции нарушений метаболизма. Бигуаниды могут вызывать развитие молочно-кислого ацидоза (лактацидоз), что ограничивает применение препаратов этой группы.

Бигуаниды могут применяться в комбинации с инсулином при наличии резистентности к нему. Сочетание этих препаратов с производными сульфонамидов показано в случаях, когда последние не обеспечивают полной коррекции нарушений метаболизма. Бигуаниды могут вызывать развитие молочно-кислого ацидоза (лактацидоз), что ограничивает применение некоторых препаратов этой группы.

Бигуаниды противопоказаны при наличии ацидоза и склонности к нему (провоцируют и усиливают накопление лактата), при состояниях, сопровождающихся гипоксией (в т.ч. сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия) и др.

Побочные эффекты бигуанидов отмечаются чаще, чем у производных сульфонилмочевины (20% против 4%), прежде всего это побочные реакции со стороны ЖКТ: металлический привкус во рту, диспептические явления и др. В отличие от производных сульфонилмочевины, гипогликемия при применении бигуанидов (например метформина) возникает очень редко.

Лактацидоз, появляющийся иногда при приеме метформина, относят к серьезным осложнениям, поэтому не следует назначать метформин при почечной недостаточности и состояниях, которые предрасполагают к его развитию — нарушение функции почек и/или печени, сердечная недостаточность, патология легких.

Бигуаниды не следует назначать одновременно с циметидином, поскольку они конкурируют друг с другом в процессе канальцевой секреции в почках, что может привести к кумуляции бигуанидов, кроме того, циметидин снижает биотрансформацию бигуанидов в печени.

Комбинация глибенкламида (производное сульфонилмочевины II поколения) и метформина (бигуанид) оптимально сочетает их свойства, позволяя достичь требуемого гипогликемического эффекта при меньшей дозе каждого из ЛС и снизить, тем самым, риск развития побочных эффектов.

С 1997 г. в клиническую практику вошли тиазолидиндионы (глитазоны), в основе химической структуры которых лежит тиазолидиновое кольцо. В эту новую группу противодиабетических средств входят пиоглитазон и росиглитазон. ЛС этой группы повышают чувствительность тканей-мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к инсулину, понижают синтез липидов в мышечных и жировых клетках. Тиазолидиндионы являются селективными агонистами ядерных рецепторов PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). У человека эти рецепторы находятся в основных для действия инсулина «тканях-мишенях»: в жировой ткани, в скелетной мускулатуре и печени. Ядерные рецепторы PPARγ регулируют транскрипцию инсулиноответственных генов, вовлеченных в контроль за продукцией, транспортом и утилизацией глюкозы. Кроме того, PPARγ-чувствительные гены принимают участие в метаболизме жирных кислот.

Для того чтобы тиазолидиндионы оказывали свой эффект, необходимо присутствие инсулина. Эти ЛС снижают инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивают расход инсулинозависимой глюкозы и уменьшают выброс глюкозы из печени; снижают средние уровни триглицеридов, увеличивают концентрацию ЛПВП и холестерина; предотвращают гипергликемию натощак и после приема пищи, а также гликозилирование гемоглобина.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол) тормозят расщепление поли- и олигосахаридов, уменьшая образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым развитие постпрандиальной гипергликемии. Принятые с пищей углеводы в неизмененном виде попадают в нижние отделы тонкого и толстый кишечник, при этом всасывание моносахаридов пролонгируется до 3–4 ч. В отличие от сульфонамидных гипогликемических средств они не увеличивают высвобождение инсулина и, следовательно, не вызывают гипогликемию.

Существенную роль в положительном влиянии акарбозы на метаболизм глюкозы принадлежит глюкагон-подобному пептиду-1 (ГПП-1), который синтезируется в кишечнике (в отличие от глюкагона, синтезируемого клетками поджелудочной железы) и выделяется в кровь в ответ на прием пищи.

Показано, что длительная терапия акарбозой сопровождается достоверным снижением риска развития кардиальных осложнений атеросклеротического характера. Применяют ингибиторы альфа-глюкозидаз в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами. Начальная доза составляет 25–50 мг непосредственно перед едой или во время еды, и в последующем может быть постепенно увеличена (максимальная суточная доза 600 мг).

Показаниями к назначению ингибиторов альфа-глюкозидаз являются сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии (курс которой должен составлять не менее 6 мес), а также сахарный диабет типа 1 (в составе комбинированной терапии).

Препараты этой группы могут вызывать диспептические явления, обусловленные нарушением переваривания и всасывания углеводов, которые метаболизируются в толстом кишечнике с образованием жирных кислот, углекислого газа и водорода. Поэтому при назначении ингибиторов альфа-глюкозидаз необходимо строгое соблюдение диеты с ограниченным содержанием сложных углеводов, в т.ч. сахарозы.

Акарбозу можно комбинировать с другими противодиабетическими средствами. Неомицин и колестирамин усиливают действие акарбозы, при этом возрастают частота и тяжесть побочных эффектов со стороны ЖКТ. При совместном применении с антацидами, адсорбентами и ферментами, улучшающими процесс пищеварения, эффективность акарбозы снижается.

Таким образом, группа гипогликемических средств включает целый ряд эффективных препаратов. Они обладают различным механизмом действия, отличаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам. Знание этих особенностей позволяет врачу сделать максимально индивидуальный и правильный выбор терапии.

Литература

Аметов А.С. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов// РМЖ.- Т. 14.- № 26.- С.1867-1871.

Аронов Д.М. Двойное практическое действие акарбозы – ингибитора альфа-глюкозидазы// Фарматека.- 2004.- № 5, С.39-43.

Базисная и клиническая фармакология/ Под ред. Б.Г.Катцунга.- 1998.- Т.2.- С. 194-201.

Демидова Т.Ю., Ерохина Е.Н., Аметов А.С. Роль и место Авандии в профилактике сахарного диабета 2 типа// РМЖ.- 2006.- Т.14.- № 26.- С.1878-1883.

Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Лечение сахарного диабета 2 типа// РМЖ.- 2005.- Т.13.- № 26.- С.1761-1766.

Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Таблетированные препараты для лечения сахарного диабета 2 типа// РМЖ.- 2006.- Т.14.- № 26.- С.1950-1953.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману/ Под общ. ред. А.Г. Гилмана, ред. Дж. Хардман и Л. Лимберд. Пер. с англ.- М.: Практика, 2006.- С. 1305-1310.

Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т.- 14-е изд.- М.: Новая Волна, 2000.- т. 2.- С. 17-25.

Машковский М.Д. Лекарства XX века.- 1998.- С. 72, 73.

Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Руководство для врачей.- СПб.: Фолиант, 2001.- С. 570-575.

Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Метформин – единственный бигуанид с широким спектром действий, рекомендованный IDF как препарат первого ряда выбора// РМЖ.- 2006.- Т.14.- № 27.- С.1991-1996.

Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и обмена веществ: Рук. для практикующих врачей/ И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Е.Н. Андреева, С.Д. Арапова и др.; под общ. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко.- М.: Литтерра, 2006.- С. 40-59.- (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 12).

Регистр лекарственных средств России РЛС Пациент/ Под ред. Г.Л. Вышковского.- М.: 2005. — вып. 5.- С. 72-76.

Фармакология с рецептурой: Учебник для медицинских и фармацевтических училищ и колледжей/ Под ред. В.М. Виноградова.- 4-е изд., испр..- СПб.: СпецЛит., 2006.- С. 693-697.

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система)/ Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова.- Вып. VII.- М.: ЭХО, 2006.- С. 360-365.

Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.- 7-е. изд., перераб. и доп..- М.: Гэотар-Мед, 2002.- С. 433-443.

Сообщение о конференции, посвященной глимепириду (АмарилуR)

Более чем 25 лет назад на конференции в Тегернзее было сделано основанное на данных исследования и клиники сообщение о «новом пероральном диабетическом средстве НВ419». С тех пор и до сегодняшнего дня в Германии около двух третей всех больных, страдающих диабетом типа II, получает лечение препаратами сульфонилмочевин, в основном глибенкламидом. С целью добиться соответствия возросшем требованиям к лечению и переносимости препарата велась дальнейшая работа — разработка нового представителя сульфонилмочевин с улучшенными свойствами. В результате появился глимепирид — сульфонилмочевина третьего поколения. На одном из симпозиумов* были представлены доклинические и клинические данные, относящиеся к этому препарату.

Сообщение о клинико-фармакологических свойствах глимепирида** сделал приват-доцент доктор Б. Розенкранц (B. Rosenkranz) из Франкфурта. Как показали различные исследования, фармакокинетика препарата, полученная у здоровых испытуемых, в некотором роде характерна для ситуации у пациентов с диабетом типа II. Глимепирид полностью метаболизируется, вплоть до гидрокси- и карбоксиметаболита. Первый из метаболитов в организме человека также обладает некоторой фармакологической активностью. Как после одноразового, так и после многоразового введения глимепирида наблюдается фармакокинетика линейного типа. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается по прошествии приблизительно 2,5 часов. Глимепирид обладает биодоступностью до 100%. Объем распределения после внутривенного введения приблизительно равен 8,8 л. Показатель связывания с белком плазмы очень велик и составляет более 99%. После внутривенного введения обнаруживается относительно низкий клиренс, составляющий 48 мл/мин. Время полувыведения составляет приблизительно от 5 до 8 часов. После многократного введения вещество также не накапливается.

• Возможно также применение у пожилых пациентов

Как у пожилых пациентов, так и у пациентов с нарушением функции печени фармакокинетика глимепирида не изменяется. У более молодых пациентов (до 65 лет), а также у пожилых (после 65 лет), страдающих диабетом типа II, не было обнаружено релевантных различий относительно концентрации препарата в сыворотке крови и его клиренса. У диабетиков с ограничением почечной функции глимепирид выводится быстрее, чем другие препараты. Кумуляция препарата и в этом случае не была зарегистрирована. На основании результатов представленного исследования, как утверждает Розенкранц, для пациентов этой группы следует проводить тщательное титрование дозы, начиная с 1 мг глимепирида. Как и предполагалось, ацетилсалициловая кислота вытесняет глимепирид из белковых соединений, однако когда пациенты, получающие лечение с применением ацетилсалициловой кислоты, принимают глимепирид, благодаря более быстрой элиминации свободного вещества концентрация глимепирида в сыворотке крови (и соответственно клинический эффект) не меняется (рис. 1).

Рисунок 1. Концентрация глимепирида и его метаболита М1 в сыворотке при одновременном введении ацетилсалициловой кислоты (ASS) и без введения таковой.

Активность в снижении уровня сахара в крови при этом не повышается. Если, напротив, пациенты, получающие лечение с применением глимепирида, принимают ацетилсалициловую кислоту, действие глимепирида может усиливаться — такой эффект известен также из опыта применения других сульфонилмочевин.

В ходе дальнейших исследований не наблюдалось никаких клинически значимых взаимодействий глимепирида с H2-антагонистами, рамиприлом или варфарином. Различный состав пищи никак не влияет на абсорбцию глимепирида.

Биодоступность, Cмакс., Tмакс. не изменяются. Согласно современным взглядам на действие сульфонилмочевин, благодаря связыванию этих веществ со специфическими рецепторами плазматической мембраны бета-клеток происходит блокировка АТФ-чувствительного калиевого канала. Плазматическая мембрана деполяризуется. Благодаря последующему открытию потенциал-зависимого калиевого канала возрастает концентрация калия внутри клеток, что, в свою очередь, стимулирует секрецию инсулина. До сих пор существовало убеждение, что сродство к связыванию соотносится с высвобождающим инсулин и таким образом понижающим уровень содержания сахара в крови действием in vivo.

Рисунок 2. Уровень содержания инсулина в сыворотке крови после введения глимепирида (Амарила®), глибенкламида и плацебо у здоровых испытуемых (n=12)

Доктор Д. Брокс (D. Brocks) из Франкфурта указывает, что такие предположения относительно механизма действия глимепирида несостоятельны. Как показали различные исследования, глимепирид в сравнении с глибенкламидом действует быстрее и продолжительнее и обладает in vivo в 2 — 3 раза более сильной активностью относительно снижения уровня сахара в крови. Несмотря на это, высвобождается меньшее количество инсулина. До какой степени это можно отнести на счет различных молекулярных механизмов действия сульфонилмочевин, Брокс выяснил в своих исследованиях, посвященных связыванию и фотоаффинности.

Результат был таков: глимепирид обладает вдвое-втрое меньшим сродством к связыванию с рецептором сульфонилмочевин, чем глибенкламид, что объясняется в основном в 8 — 9 раз более быстрой его диссоциацией с рецептора. Этим установленным на молекулярном уровне свойством, согласно Броксу, возможно во многом обусловлены различия между воздействием глибенкламида и глимепирида, которые наблюдаются в ходе клинических исследований.

• Результаты клинических исследований

Основной целью при лечении диабета типа II является нормализация обмена углеводов. Доктор Е. Дрегер (E. Draeger) из Франкфурта сообщает, что по данным клинических исследований в этом случае глимепирид хорошо зарекомендовал себя по сравнению со своими предшественниками. Уже доклинические исследования показали, что при введении глимепирида (в сравнении с сульфонилмочевинами второго поколения) уровень сахара в крови снижается быстрее и при более низкой дозировке. Несмотря на это, глимепирид обладает более продолжительным действием. Эти эффекты достигаются при пониженном уровне содержания инсулина в крови.

В сравнении с глибенкламидом (1,75 мг/сутки) при введении глимепирида (1,75 мг/сутки) наблюдается значительно более низкая секреция инсулина (рис. 2). Это представляет большой интерес в отношении заболеваний, развивающихся вследствие диабета.

• Прием один раз в день — низкая доза — эффективное действие

В ходе одного из двойных слепых перекрестных исследований пациенты, страдающие диабетом типа II, получали либо два раза в день глибенкламид (10,5 мг/сутки), либо один раз в день глимепирид (2 мг/сутки). Несмотря на различные дозы, при применении обоих этих веществ достигалась идентичная регуляция обмена веществ. Глимепирид вызывал после завтрака более эффективное снижение уровня содержания сахара в крови.

В ходе одного из исследований, продолжавшегося 14 недель, изучалась проблема определения оптимальной дозы глимепирида. Пациенты получали ежедневно от 1 до 8 мг глимепирида или плацебо. Глимепирид в дозировке по 1, 4 и 8 мг в сравнении с плацебо значительно снижал уровень сахара в крови натощак и уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). При приеме 4 и 8 мг глимепирида происходило более эффективное снижение уровня сахара и HbA1 в крови, чем при приеме 1 мг. Между дозировками по 4 и 8 мг не было установлено никаких различий (рис. 3). Дрегер рекомендует при титровании дозы начинать с 1 мг. Как правило, наивысшая доза составляет 4 мг.

Рисунок 3. Средний уровень содержания глюкозы в крови натощак после введения различных доз глимепирида (Амарила®) и плацебо

В противоположность глибенкламиду, глимепирид следует вводить в течение всего периода дозировки всего один раз в день. Это демонстрирует двойное слепое исследование, в ходе которого пациенты принимали либо один раз в день 6 мг, либо дважды в день по 3 мг глимепирида. В обеих группах пациентов, получавших различное лечение, все контрольные параметры оставались идентичными (уровень сахара в крови, инсулина, С-пептида) (рис. 4). В пользу приема препарата один раз в день говорили также результаты всех последующих клинических исследований. Поскольку одноразовый прием обеспечивает более благоприятные условия для соблюдения режима, и, таким образом, лучше регулируется обмен веществ, это говорит о значительном преимуществе глимепирида в сравнении с другими сульфонилмочевинами.

В ходе исследований, проводимых как европейскими, так и американскими медиками, на клиническом материале также изучалась безопасность глимепирида, в первую очередь частота развития возможных гипогликемий. Все результаты отчетливо указывали, что при лечении с применением глимепирида по сравнению с глибенкламидом возникает значительно меньшее число гипогликемий. Угрожающие жизни гипогликемические состояния до сих пор не наблюдались.

Рисунок 4. Концентрация глюкозы в крови при одноразовом приеме (6 мг) или двухразовом приеме (2х3 мг) глимепирида (Амарила®) в день

Подводя итоги, Дрегер подчеркивает, что действующая доза глимепирида является наименьшей среди всех пероральных антидиабетических средств. Продолжительное действие этого препарата позволяет назначать его для приема один раз в день, и, таким образом, пациент получает возможность более четко соблюдать режим лечения. Глимепирид является так называемым инсулин-экономящим пероральным антидиабетическим средством. Несмотря на более низкий уровень содержания инсулина и С-пептида в сыворотке при применении глимепирида, достигается такое же эффективное снижение уровня содержания сахара в крови, как при применении глибенкламида. Для большинства пациентов достаточной оказывается одноразовая дозировка от 1 до 4 мг в день.

В сравнении с другими сульфонилмочевинами глимепирид обеспечивает целый ряд преимуществ, чем и обусловлен значительный прогресс в лечении диабета типа II.

• Физическая активность и глимепирид (Амарил®)

Регулярные физические нагрузки очень важны при лечении диабета, так как благотворно влияют на состояние здоровья и обмен веществ у пациентов, страдающих диабетом типа II. Однако при этом нельзя забывать о повышении риска развития гипогликемий. Зависимость взаимодействия сульфонилмочевин от степени физической активности исследовал доктор М. Херц (M. Herz) из Франкфурта.

Разницу между действием глибенкламида и глимепирида, в обоих случаях вкупе с физическими нагрузками (велоэргометр), демонстрирует многоцентровое двойное слепое исследование на основе данных, полученных у больных, страдающих диабетом типа II. При применении обеих комбинаций лечения уровень сахара в крови снижался быстрее и в конце периода наблюдения был ниже, чем при отсутствии физической нагрузки. Относительно параметров, характеризующихся концентрацией С-пептида и инсулина в сыворотке крови, были обнаружены значительные преимущества глимепирида: в противоположность к комбинации физической нагрузки с применением глибенкламида при комбинации с применением глимепирида оба показателя были значительно снижены, а это означает, что глимепирид ограничивает дифференцированную инсулиновую реакцию и более близкую к физиологической норме регуляцию обмена глюкозы. Из этого можно сделать вывод, что склонность к развитию глипогликемии во время физической нагрузки и после нее под воздействием глимепирида значительно меньше, чем под воздействием глибенкламида. Атерогенный риск, также представляющий собой следствие гиперинсулинизма, очевидно значительно ниже при применении физической нагрузки с глимепиридом, чем с глибенкламидом.

• Глимепирид (Амарил®) — двойное действие

Со времени введения в медицинскую практику сульфонилмочевин ведется оживленная дискуссия, призванная решить, основывается ли понижающая уровень содержания сахара в крови эффективность этих веществ только на стимуляции секреции инсулина, или в этом процессе играют дополнительную роль внепанкреатические эффекты. Если в таком случае инициируется высвобождение инсулина, соотношение между средними показателями высвобождения инсулина и средними показателями снижения уровня содержания сахара в крови должно быть всегда постоянным, как подчеркивает доктор Г. Мюллер (G. Mueller) из Франкфурта. Исследования на собаках, проводившиеся натощак, принесли следующие результаты: после одноразового внутривенного или перорального введения глибенкламида или глимепирида на любом сроке при применении глибенкламида высвобождается больше инсулина, чем при применении глимепирида. При одинаковых показателях снижения содержания уровня сахара в крови при введении глимепирида уровень содержания инсулина в сыворотке, согласно данным этих исследований, оказывался значительно более низким. Глимепирид демонстрирует помимо действия на бета-клетки повышенную периферическую инсулиннезависимую активность в снижении уровня содержания сахара в крови. Объяснением этого явления на молекулярном уровне может служить прямая стимуляция утилизации глюкозы в периферических тканях. Глимепирид активизирует фосфолипазу С, которой приписывается ключевая роль в стимуляции синтеза гликогена и жиров, а также в увеличении в плазматической мембране числа молекул, транспортирующих глюкозу.

• Прямое воздействие глимепирида (Амарила®) на транспорт глюкозы в клетках сердечной мышцы

Поглощение глюкозы клетками сердечной мышцы при применении глимепирида может оказывать протективное действие на сердце.

Степень прямого воздействия глимепирида на транспорт глюкозы в сердце изучал профессор доктор Й. Экель (J. Eckel) из Дюссельдорфа. Он вырастил первичную культуру зрелых кардиомиоцитов в условиях отсутствия сыворотки, вводил в нее на 20 часов глимепирид и определял затем уровень поглощения дезоксиглюкозы. При добавлении глимепирида наблюдалось значительное усиление поглощения глюкозы клетками сердечной мышцы, находящееся в прямой зависимости от концентрации.

• Значительные преимущества применения глимепирида (Амарила®) при наличии сопровождающих сердечно-сосудистых заболеваний

Как показали исследования последних лет, клетки гладких мышц миокарда и сосудов имеют также АТФ-чувствительные калиевые каналы. Исследования in vitro выявили, что сульфонилмочевины взаимодействуют с калиевыми каналами, в любом случае с уменьшением потенциала. Опыты, проводимые на животных, доказали, что сульфонилмочевины изменяют клиническое течение ишемических явлений. В физиологических условиях калиевые каналы сердца закрыты. При гипоксии и/или ишемии концентрация АТФ падает, калиевые каналы открываются. Благодаря выводу ионов калия запускается гиперполяризация клеточной мембраны. Потенциал действия укорачивается, амплитуда сокращения клеток миокарда уменьшается. Такое открытие калиевого канала играет важную роль в защите миокарда от ишемии и нарушения реперфузии, как сообщает профессор доктор П. Смитс (P. Smits) из Ниймвегена (Нидерланды). Глибенкламид способен блокировать эту физиологическую реакцию, по крайней мере на модели в экспериментах на животных, – нежелательный эффект, если учесть тот факт, что сахарный диабет типа II выступает в качестве первейшего фактора риска развития сердечно-соcудистых заболеваний.

То, что глимепирид обладает в этом случае значительными преимуществами по сравнению со своими предшественниками, например с глибенкламидом, показывают эксперименты на животных, in vitro и на здоровых испытуемых. Глимепирид демонстрирует значительно более слабое сродство к АТФ-чувствительным калиевым каналам клеточных структур сердечно-сосудистой системы. Естественно, результаты экспериментальных исследований еще должны быть подтверждены клиническими исследованиями.

Благодаря описанным преимуществам глимепирид по праву может считаться сульфонилмочевиной третьего поколения.

По материалам журнала Fortschr. Med. 114. Jg. (1996), Nr. 25. Составитель Габриэла Шварц, Мюнхен.

* «Глимепирид — сульфонилмочевина третьего поколения — доклинические и клинические данные». Симпозиум 17 ноября 1995 года, АО «Хехст», Франкфурт
** Товарный знак: АМАРИЛ®, Hoechst AG, Frankfurt