Суворексант инструкция по применению цена отзывы аналоги

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Суворексант

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Суворексант

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Суворексант

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

—

снотворное.

Фармакодинамика

Механизм действия

Суворексант — это высокоселективный обратимый высокоаффинный антагонист орексиновых рецепторов 0X1R (K_i 0,55 нмоль/л) и OX2R (K_i 0,35 нмоль/л).

Орексиновая нейропептидная сигнальная система является основным механизмом, обеспечивающим состояние бодрствования. Нервные клетки, продуцирующие орексин, расположены в гипоталамусе и влияют на нейроны мозга, ответственные за процесс бодрствования. Суворексант запускает физиологический процесс перехода мозга от состояния бодрствования ко сну путем обратимого блокирования связывания нейропептидов бодрствования (орексинов А и Б) с рецепторами OX1R и OX2R, тем самым подавляя поддержание бодрствования.

Суворексант не обладает прямой фармакологической активностью или способностью связываться (K_i >10 мкмоль/л) с рецепторами ГАМК, серотонина, дофамина, норадреналина, мелатонина, гистамина, ацетилхолина или опиоидными рецепторами.

Влияние суворексанта на QTc-интервал. Влияние суворексанта на QTc-интервал оценивалось в рандомизированном плацебо- и актив-контролируемом (с моксифлоксацином 400 мг) перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев (n=53). Анализ исследования приема суворексанта в дозах до 240 мг показал, что верхняя граница одностороннего 95% ДИ для наибольшего скорректированного по плацебо и начальному значению интервала QTc была ниже 10 мс. Таким образом, суворексант не удлиняет интервал QTс в какой-либо значимой степени.

Фармакокинетика

В диапазоне доз от 10 до 80 мг экспозиция суворексанта повышается нестрого дозопропорционально вследствие снижения абсорбции. Фармакокинетические параметры суворексанта у здоровых добровольцев и пациентов с бессонницей одинаковые.

Всасывание. С_mах суворексанта достигается в среднем через 2 ч (в диапазоне от 30 мин до 6 ч) при применении натощак. Средняя абсолютная биодоступность суворексанта в дозе 20 мг составляет 62% (5–95 процентиль: от 55 до 69%).

Прием суворексанта одновременно с жирной пищей приводил к незначительному изменению AUC или С_mах и увеличению значения T_mах примерно на 1,5 ч. Суворексант можно принимать независимо от приема пищи. Однако для достижения более быстрого эффекта наступления сна суворексант не следует принимать во время или сразу после приема пищи.

Распределение. Средний V_d суворексанта составляет приблизительно 49 л. Суворексант активно связывается (>99%) с белками плазмы крови человека и практически не проникает в эритроциты. Суворексант связывается с человеческим сывороточным альбумином и α₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм. Суворексант выводится из организма в основном путем метаболизма, прежде всего с помощью изофермента CYP3A с незначительным участием изофермента CYP2C19. Основными циркулирующими веществами являются суворексант и метаболит гидроксисуворексант. Не предполагается, что метаболит является фармакологически активным веществом.

Выведение. Основной путь выведения суворексанта через кишечник: около 66% радиоактивно меченной дозы выводилось кишечником и 23% — почками. Суворексант выводится из организма преимущественно в форме метаболитов, при этом в виде неизмененного суворексанта в кале и моче обнаруживалось менее 1% от введенной дозы.

Равновесное состояние после приема суворексанта один раз в сутки достигается через 3 дня и соответствует среднему значению T_1/2 около 12 ч (95% ДИ: от 12 до 13).

Особые группы пациентов

Влияние нарушения функции почек и печени на фармакокинетические параметры суворексанта было изучено в специальных исследованиях фармакокинетики.

Нарушение функции почек. Экспозиция суворексанта (выраженная в концентрациях общего и несвязанного суворексанта) была одинаковой у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (почечный Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²) и здоровых добровольцев. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени. Экспозиция суворексанта после приема однократной дозы была одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Однако кажущийся конечный T_1/2 суворексанта увеличился приблизительно с 15 ч (10–22 ч) у здоровых добровольцев до 19 ч (11–49 ч) у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Фармакокинетические параметры суворексанта не оценивались у добровольцев с нарушением функции печени тяжелой степени (10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому применение не рекомендуется у данной группы пациентов (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Возраст, пол, ИМТ и раса. Возраст, пол, ИМТ и раса были включены в популяционную фармакокинетическую модель в качестве факторов, позволяющих определить фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев и предсказать экспозицию в популяции пациентов. Различия пола, ИМТ и расы не сопровождались клинически значимыми изменениями фармакокинетических параметров суворексанта.

Анализ фармакокинетических параметров у здоровых добровольцев и пациентов, как молодых (<65 лет), так и пожилых (≥65 лет), показывает, что экспозиция суворексанта была сопоставимой у пожилых после приема препарата в дозе 15 мг и у молодых после приема в дозе 20 мг (см. «Меры предосторожности»).
После приема суворексанта в дозе 40 мг значения AUC и С_mах суворексанта у женщин выше, чем у мужчин, на 17 и 9% соответственно. Средняя концентрация суворексанта через 9 ч после приема дозы на 5% выше у женщин в диапазоне изучаемых доз (10–40 мг). Коррекция дозы в зависимости от половой принадлежности не требуется.

Кажущийся общий клиренс суворексанта обратно пропорционален ИМТ. У пациентов с ожирением значения AUC и С_mах выше на 31 и 17% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов без ожирения. Средняя концентрация суворексанта примерно через 9 ч после приема 20 мг на 15% выше у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) по отношению к таковой у пациентов с нормальным ИМТ (ИМТ ≤25 кг/м²). Коррекция дозы в зависимости от ИМТ не требуется.

Категория действия на плод по FDA — C.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Клинические исследования по применению суворексанта у беременных женщин не проводились.

В двух отдельных исследованиях пероральное введение суворексанта в дозах 30, 150 и 1000 мг/кг или 30, 80 и 325 мг/кг беременным самкам крыс в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при приеме дозы более 80 мг/кг. В двух отдельных исследованиях пероральное введение суворексанта в дозах 40, 100 и 300 мг/кг или 50, 150 и 325 мг/кг беременным самкам кроликов в период органогенеза не приводило к появлению видимых нежелательных изменений у эмбриона/плода. Повышенная токсичность при приеме дозы 325 мг/кг приводила к преждевременной гибели беременных самок животных. Применение суворексанта (перорально в дозах 30, 80 и 200 мг/кг) у беременных самок крыс в период гестации и лактации приводило к снижению массы тела потомства при приеме самой высокой тестируемой дозы.

Данных о выделении суворексанта в грудное молоко человека нет, однако суворексант и его метаболит гидроксисуворексант выделялись в молоко крыс в концентрациях, превышающих таковые в плазме материнской особи (в 9 и 1,5 раза соответственно).

Поскольку клинические исследования проводятся в существенно различающихся условиях, частота развития нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях, не может быть точно сравнима с частотой развития нежелательных реакций в клинических исследованиях других ЛС и может не соответствовать частоте нежелательных реакций, наблюдаемых при применении препарата в клинической практике.

1263 взрослых пациента принимали участие в контролируемых исследованиях по эффективности суворексанта продолжительностью 3 мес, включая 493 пациента, получавших суворексант в дозах 15 и 20 мг.

В долгосрочных исследованиях 521 пациент, включая 160 пациентов, получавших суворексант не менее 1 года, получали терапию суворексантом в дозах, превышающих рекомендуемые.

Объединенные данные по безопасности, описанные ниже, отражают профиль нежелательных реакций, выявленных в течение первых 3 мес лечения.

Нежелательные реакции, приведшие к отмене лечения

Частота прекращения лечения вследствие развития нежелательных реакций в группе пациентов, принимавших суворексант в дозах 15 и 20 мг, и в группе пациентов, принимавших плацебо, составила 3 и 5% соответственно. Ни одна нежелательная реакция не приводила к прекращению лечения чаще, чем в 1 и более процентов случаев.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований

В клинических исследованиях у пациентов с бессонницей, принимавших суворексант в дозах 15 или 20 мг, наиболее частой нежелательной реакцией (встречалась с частотой 5% или более у пациентов, получавших суворексант, и по крайней мере в 2 раза чаще, чем в группе плацебо) была сонливость (7% для суворексанта; 3% для плацебо). При приеме суворексанта в дозах 15 или 20 мг частота развития сонливости была выше у женщин (8%), чем у мужчин (3%).

Количество пациентов (в процентах) с нежелательными реакциями, частота которых составляла ≥2% и превышала таковую в группе плацебо (n=767), выявленное в ходе контролируемых исследований по эффективности суворексанта продолжительностью 3 мес (n=493) у молодых пациентов (в дозе 20 мг) и пожилых пациентов (15 мг).

Рядом с названием побочного эффекта указано количество пациентов в группе, получавшей суворексант, и в группе, получавшей плацебо.

Со стороны ЖКТ: диарея — 2 и 1; сухость во рту — 2 и 1.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей — 2 и 1.

Со стороны нервной системы: головная боль — 7 и 6; сонливость — 7 и 3; головокружение 3 и 2.

Нарушения психики: необычные сновидения — 2 и 1.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 2 и 1.

В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития сонного паралича и гипнагогических/гипнопомпических галлюцинаций у пациентов, принимавших суворексант (<1%).

Лабораторные показатели. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с бессонницей клинически значимых различий в показателях биохимического и общего анализов крови, а также показателях общего анализа мочи в группе пациентов, принимавших суворексант, и в группе пациентов, принимавших плацебо, выявлено не было.

Нежелательные реакции, выявленные в послерегистрационном периоде применения суворексанта

Указанные далее нежелательные реакции выявлены в течение пострегистрационного применения суворексанта. Поскольку сообщения о данных нежелательных реакциях получены спонтанно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту реакций и установить причинно-следственную связь с действием суворексанта.

Нарушения психики: ночные кошмары.

Вещества, угнетающие ЦНС

При одновременном применении суворексанта с алкоголем было выявлено усиление психомоторных нарушений. Никаких изменений фармакокинетических параметров этих веществ выявлено не было (см. «Меры предосторожности»). При одновременном применении суворексанта с пароксетином клинически значимое фармакокинетическое или фармакодинамическое взаимодействие выявлено не было (см. «Меры предосторожности»).

Влияние других ЛС на фармакокинетику и фармакодинамику суворексанта

Основным путем выведения суворексанта является метаболизм под воздействием изофермента CYP3A.

Ингибиторы изофермента CYP3A. Одновременное применение суворексанта с кетоконазолом (сильным ингибитором изофермента CYP3A) значительно повышало (в 2,79 раза) экспозицию суворексанта. Одновременное применение суворексанта с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (такими как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир, телапревир, телитромицин и кониваптан) противопоказано (см. «Противопоказания»). Одновременное применение суворексанта с дилтиаземом (умеренным ингибитором изофермента CYP3A) повышало в 2,05 раза экспозицию суворексанта. Рекомендуемую дозу суворексанта, составляющую 10 мг, при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (такими как ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, грейпфрутовый сок, кризотиниб, иматиниб и верапамил) превышать не следует.

Индукторы изофермента CYP3A. Экспозиция суворексанта может значительно уменьшаться при одновременном применении с сильными индукторами изофермента CYP3A (такими как рифампицин, карбамазепин и фенитоин). Возможно снижение эффективности суворексанта.

Влияние суворексанта на фармакокинетику ЛС

При последовательном многократном применении суворексант является слабым ингибитором изофермента CYP3A и кишечного P-gp.

Мидазолам. Одновременное применение суворексанта с мидазоламом (чувствительным субстратом изофермента CYP3A) незначительно повышало экспозицию мидазолама. Как и для большинства ЛС, метаболизируемых изоферментом CYP3A, не ожидается, что применение суворексанта может привести к увеличению плазменных концентраций до клинически значимых величин.

Дигоксин. Одновременное применение суворексанта с дигоксином незначительно повышало концентрацию дигоксина вследствие ингибирования кишечного P-gp. В случае одновременного применения суворексанта с дигоксином следует контролировать концентрацию дигоксина согласно клиническим показаниям.

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении суворексанта с варфарином или пероральными контрацептивами.

Симптомы: имеются ограниченные данные дорегистрационного клинического опыта о проявлениях передозировки суворексанта. В ходе фармакологических клинических исследований здоровые добровольцы принимали дозы до 240 мг суворексанта утром, при этом наблюдалось дозозависимое увеличение частоты и продолжительности сонливости.

Лечение: в случае передозировки следует провести общую симптоматическую и поддерживающую терапию, а также при необходимости немедленное промывание желудка. Если необходимо, следует назначить в/в растворы (например 0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера). Как и во всех случаях передозировки ЛС, необходимо контролировать дыхание, пульс, АД и другие соответствующие показатели состояния организма и провести общую поддерживающую терапию. Значение диализа при передозировке не определено. Поскольку суворексант активно связывается с белками, не ожидается, что гемодиализ будет способствовать выведению суворексанта.

Как и во всех случаях передозировки ЛС, следует учесть возможность приема нескольких лекарственных препаратов одновременно.

Пациенты с нарколепсией и катаплексией

Поскольку исследование суворексанта у пациентов с нарколепсией и катаплексией не проводилось, применение у данной группы пациентов не рекомендуется.

Действие на ЦНС

Суворексант является средством, угнетающим ЦНС, и может нарушать режим бодрствования в дневное время, даже при соблюдении предписанного режима применения. Врач, назначающий лечение суворексантом, должен контролировать появление сонливости и симптомов угнетения ЦНС у пациента.

Пациента следует предупредить о необходимости воздерживаться от употребления алкоголя одновременно с приемом суворексанта из-за усиления угнетения ЦНС (см. «Взаимодействие»). Одновременное применение суворексанта с другими ЛС, угнетающими ЦНС (например бензодиазепины, опиоидные ЛС, трициклические антидепрессанты), увеличивает риск угнетения ЦНС.

Риск появления нарушений на следующий после применения день, включая нарушение способности управлять транспортными средствами, увеличивается в случае, если с момента приема суворексанта до пробуждения остается время, недостаточное для полноценного сна, а также при приеме дозы, превышающей рекомендуемую, при одновременном приеме суворексанта с другими средствами, угнетающими ЦНС (например бензодиазепинами, опиоидными ЛС, трициклическими антидепрессантами), или при одновременном приеме суворексанта с ЛС, повышающими его концентрацию в крови.

Прием суворексанта одновременно с другими ЛС, применяемыми для лечения бессонницы, противопоказан.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Поскольку нарушения сна могут быть проявлением соматических и/или психических расстройств, лечение бессонницы следует начинать только после тщательного обследования пациента. Неэффективность терапии в течение 7–10 дней может указывать на наличие первичного психического и/или других заболеваний, требующих диагностирования. Усиление бессонницы или появление новых когнитивных или поведенческих расстройств может быть результатом не бессонницы, а недиагностированного основного психического или соматического расстройства, и может проявляться в течение курса лечения снотворными ЛС, такими как суворексант.

Пациенты с патологическим мышлением и поведенческими расстройствами

Сообщалось о возникновении различных когнитивных и поведенческих расстройств (например амнезии, тревоги, галлюцинаций и других психоневрологических симптомов), связанных с применением препаратов со снотворным действием, подобных суворексанту. Получены сообщения о возникновении эпизодов неосознаваемого комплексного поведения, такого как «вождение во сне» (т.е. управление транспортным средством в состоянии неполного пробуждения после приема снотворного ЛС) или других эпизодов неосознаваемого комплексного поведения (сомнамбулизм, приготовление и прием пищи во сне), сопровождающегося амнезией и связанного с применением ЛС со снотворным действием. Эти реакции могут возникать как у пациентов, ранее не принимавших ЛС со снотворным действием, так и у пациентов, ранее принимавших такие препараты. Употребление алкоголя и других ЛС, угнетающих ЦНС, может увеличивать риск возникновения такого поведения. Необходимо прекратить применение суворексанта у пациентов, которые сообщают о случаях возникновения эпизодов неосознаваемого комплексного поведения (см. «Взаимодействие»).

Пациенты с депрессией/суицидальным мышлением

Сообщалось об ухудшении течения депрессии, в т.ч. развитии суицидальных мыслей и действий (в т.ч. завершенных самоубийств) у пациентов с первичной депрессией, принимавших ЛС со снотворным действием. При появлении любых новых поведенческих признаков или симптомов депрессии требуется тщательная и немедленная оценка состояния пациента.

Пациенты с нарушением функции дыхания

Действие суворексанта на функцию дыхания следует учитывать при его назначении пациентам с нарушением функции дыхания. Следует соблюдать осторожность при назначении суворексанта пациентам с нарушением функции дыхания.

Обструктивное апноэ во сне. Угнетающее действие суворексанта на функцию дыхания изучали в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с двумя периодами у пациентов (n=26) с обструктивным апноэ сна (ОАС) легкой и средней степени тяжести после одной и после четырех последовательных ночей лечения. При приеме суворексанта в дозе 40 мг 1 раз в сутки среднее значение индекса апноэ-гипопноэ при разнице методов лечения (суворексант — плацебо) на 4-й день лечения составило 2,7 (90% ДИ: от 0,22 до 5,09). Клинически значимое действие суворексанта на функцию дыхания у пациентов с ОАС исключать нельзя. Исследование суворексанта у пациентов с ОАС тяжелой степени не проводилось.

Хроническая обструктивная болезнь легких. Угнетающее действие суворексанта на функцию дыхания изучали в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с двумя периодами у пациентов (n=25) с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести после однократного и после четырех последовательных приемов суворексанта. Суворексант (у молодых пациентов в дозе 40 мг, у пожилых пациентов в дозе 30 мг) не оказывал угнетающее действие на функцию дыхания у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести (определено по насыщению кислородом). Клинически значимое действие суворексанта на функцию дыхания у пациентов с ХОБЛ исключать нельзя. Исследование суворексанта у пациентов с ХОБЛ тяжелой степени не проводилось.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременное применение суворексанта с сильными ингибиторамим изофермента CYP3A противопоказано (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические параметры суворексанта были одинаковы у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести и здоровых добровольцев. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Исследование суворексанта у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось, поэтому применение у данной группы пациентов не рекомендуется (см. «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические параметры суворексанта были одинаковы у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и здоровых добровольцев. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Дети

Исследования по изучению безопасности и эффективности применения суворексанта у детей не проводились, поэтому лечение суворексантом детей до 18 лет противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях III фазы по изучению безопасности и эффективности суворексанта (n=1784) принимали участие 829 пациентов в возрасте 65 лет и старше и 159 пациентов в возрасте 75 лет и старше. Клинически значимых различий в безопасности или эффективности суворексанта не наблюдалось в группе пациентов указанного возраста и в группе пациентов более молодого возраста при приеме в рекомендованных дозах. Однако нельзя исключать повышенную чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Злоупотребление

В исследовании потенциального злоупотребления, проводимого в группе рекреационных потребителей комбинаций психоактивных веществ (n=36), суворексант (в дозах 40, 80 и 150 мг) показал сходный с золпидемом (в дозах 15, 30 мг) эффект в отношении субъективной оценки склонности к препарату.

Как и для других ЛС, обладающих снотворным действием, в связи с риском неправильного применения или злоупотребления следует соблюдать осторожность при назначении суворексанта пациентам, имеющим в анамнезе склонность к злоупотреблению или злоупотребление ЛС или наркотическими веществами или алкоголем.

Зависимость

В завершенных клинических исследованиях не было выявлено симптомов физической зависимости при продолжительном применении суворексанта. Кроме того, не наблюдалось признаков синдрома отмены после прекращения приема.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Прием суворексанта может неблагоприятно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, а также может повышать риск засыпания во время управления транспортными средствами. После приема суворексанта пациентам следует избегать опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем или другими опасными механизмами. Кроме того, пациента следует предупредить о возможном ухудшении производительности на следующий день после приема суворексанта.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества
СУВОРЕКСАНТ

Лечение бессонницы, характеризующейся затруднениями при засыпании и/или поддержании сна.

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Нарушение функции печени тяжелой степени; нарколепсия и катаплексия; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир, телапревир, телитромицин и кониваптан); одновременное применение с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения бессонницы; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены); повышенная чувствительность к суворексанту.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции почек

Препарат разрешен для применения при нарушении функции почек

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетика

В диапазоне доз от 10 мг до 80 мг экспозиция суворексанта- повышается не строго дозопропорционально вследствие снижения абсорбции. Фармакокинетические параметры суворексанта у здоровых добровольцев и пациентов с бессонницей одинаковые.

Всасывание

Максимальная концентрация суворексанта достигается в среднем через 2 ч (в диапазоне от 30 мин до 6 ч) при применении препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность суворексанта в дозе 20 мг составляет 62% (5-95 процентиль: от 55% до 69%).

Прием суворексанта одновременно с жирной пищей приводил к незначительному изменению площади под кривой «концентрация- время» (AUC) или максимальной концентрации (С_max) и увеличению значения t_max примерно на 1,5 ч. Суворексант можно принимать независимо от приема пищи. Однако для достижения более быстрого эффекта наступления сна суворексант не следует принимать во время или сразу после приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения суворексанта составляет приблизительно 49 л. Суворексант активно связывается (>99%) с белками плазмы крови человека и практически не проникает в эритроциты. Суворексант связывается с человеческим сывороточным альбумином и а 1-кислотой гликопротеина.

Метаболизм

Суворексант выводится из организма в основном путем метаболизма, прежде всего с помощью изофермента CYP3A с незначительным участием изофермента CYP2C19. Основными циркулирующими веществами являются суворексант и метаболит гидрокси- суворексант. Не предполагается, что метаболит является фармакологически активным веществом.

Выведение

Основной путь выведения суворексанта через кишечник: около 66% радиоактивномеченной дозы выводилось кишечником и 23% выводилось почками. Суворексант выводится из организма преимущественно в форме метаболитов, при этом в виде неизмененного суворексанта в кале и моче обнаруживалось менее 1% от введенной дозы.

При режиме дозирования 1 раз в сутки системная фармакокинетика суворексанта линейна с кумуляцией дозы, не превышающей двукратную. Равновесное состояние после приема суворексанта один раз в сутки достигается через 3 дня и соответствует среднему значению t1/2 около 12 ч (95% ДИ: от 12 до 13).

Особые группы пациентов

Влияние нарушения функции почек и печени на фармакокинетические параметры суворексанта было изучено в специальных исследованиях фармакокинетики.

Пациенты с нарушением функции почек

Экспозиция суворексанта (выраженная в концентрациях общего и несвязанного суворексанта) была одинаковой у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (почечный клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м ) и у здоровых добровольцев. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Экспозиция суворексанта после приема однократной дозы была одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев. Однако кажущийся конечный период полувыведения суворексанта увеличился приблизительно с 15ч (диапазон 10-22 ч) у здоровых добровольцев до 19 ч (диапазон 11-49 ч) у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Фармакокинетические параметры суворексанта не оценивались у добровольцев с нарушением функции печени тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому применение препарата не рекомендуется у данной группы пациентов (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ) и раса

Возраст, пол, ИМТ и раса были включены в популяционную фармакокинетическую модель в качестве факторов, позволяющих определить фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев и предсказать экспозицию в популяции пациентов. Влияние пола, ИМТ и расы не привело к клинически значимым изменениям фармакокинетических параметров суворексанта.

Анализ фармакокинетических параметров у здоровых добровольцев и пациентов, как молодых (<65 лет), так и пожилых (>65 лет), показывает, что экспозиция суворексанта была сопоставимой у пожилых после приема препарата в дозе 15 мг и у молодых после приема препарата в дозе 20 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

После приема препарата Белсомра в дозе 40 мг значения AUC и С_mах у женщин выше, чем у мужчин, на 17% и 9% соответственно. Средняя концентрация суворексанта через 9 ч после приема дозы на 5% выше у женщин в диапазоне изучаемых доз (10-40 мг). Коррекция дозы препарата Белсомра в зависимости от половой принадлежности не требуется.

Кажущийся общий клиренс суворексанта обратно пропорционален ИМТ. У пациентов с ожирением значения AUC и С_mах выше на 31% и 17% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов без ожирения. Средняя концентрация суворексанта примерно через 9 ч после приема 20 мг на 15% выше у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м ) по отношению к таковой у пациентов с нормальным ИМТ (ИМТ <25 кг/м ). Коррекция дозы препарата Белсомра в зависимости от ИМТ не требуется.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Препарат Белсомра показан для лечения бессонницы, характеризующейся затруднениями при засыпании и/или поддержании сна.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Известная повышенная чувствительность к суворексанту или любому другому компоненту препарата (в т.ч. в анамнезе).
• Нарушение функции печени тяжелой степени.
• Нарколепсия и катаплексия.
• Одновременное применение препарата Белсомра с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (такими, как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир. нелфинавир. индинавир, боцепревир, телапревир, телитромицин и кониваптан).
• Одновременное применение препарата Белсомра с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения бессонницы.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
• Препарат Белсомра содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозо-галактозы не должны принимать этот препарат.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

• Склонность или злоупотребление лекарственными средствами или наркотическими средствами) или алкоголем в анамнезе.

• Нарушения функции дыхания, в том числе при обструктивном апноэ во сне, хронической обструктивной болезни легких.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Применение препарата Белсомра при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Клинические исследования по применению препарата Белсомра у беременных женщин не проводились.

В двух отдельных исследованиях пероральное введение суворексанта в дозах 30, 150 и 1000 мг/кг или 30, 80 и 325 мг/кг беременным самкам крыс в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при приеме дозы более 80 мг/кг. Плазменные экспозиции (AUC) при приеме дозы, не приводящей к эффекту, превышали экспозиции, достигаемые у человека при приеме максимальной рекомендуемой дозы (МРД) 20 мг/сутки, примерно в 25 раз. В двух отдельных исследованиях пероральное введение суворексанта в дозах 40. 100 и 300 мг/кг или 50, 150 и 325 мг/кг беременным самкам кроликов в период органогенеза не приводило к появлению видимых нежелательных явлений в эмбриофетальном развитии. Повышенная токсичность при приеме дозы 325 мг/кг приводила к преждевременному умерщвлению беременных самок животных. При самых высоких значениях материнской экспозиции (AUC) значения этого параметра у плода превышали экспозиции, достигаемые у человека при приеме МРД, примерно в 40 раз. Применение суворексанта (перорально в дозах 30. 80 и 200 мг/кг) у беременных самок крыс в период гестации и лактации приводило к снижению массы тела потомства при приеме самой высокой тестируемой дозы. Плазменные AUC при приеме дозы, не приводящей к эффекту, превышали экспозиции, достигаемые у человека при приеме МРД. примерно в 25 раз.

Данных о выделении суворексанта в грудное молоко человека нет, однако суворексант и его метаболит гидрокси-суворексант выделялись в молоко крыс в концентрациях, превышающих таковые в плазме материнской особи (в 9 и 1,5 раза соответственно).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте до 65 лет составляет 20 мг, для пациентов в возрасте старше 65 лет — 15 мг. Рекомендуемую дозу следует принимать не чаще, чем 1 раз за ночь, в течение 30 мин до сна и не позже чем за 7 ч до предполагаемого времени пробуждения.

Одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A

Рекомендуемая доза препарата Белсомра при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A составляет 10 мг. Рекомендуемую дозу превышать не следует (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние пищи на действие препарата

При приеме препарата Белсомра во время или сразу после приема пищи действие препарата может наступить позже.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Поскольку клинические исследования проводятся в существенно различающихся условиях, частота развития нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях препарата, не может быть точно сравнима с частотой развития нежелательных реакций в клинических исследованиях других лекарственных средств и может не соответствовать частоте нежелательных реакций, наблюдаемых при применении препарата в клинической практике. 1263 взрослых пациента принимали участие в контролируемых исследованиях по эффективности препарата продолжительностью 3 месяца, включая 493 пациентов, получавших препарат Белсомра в дозах 15 мг и 20 мг.

В долгосрочных исследованиях дополнительное количество пациентов (n = 521) получало терапию препаратом Белсомра в дозах, превышающих рекомендуемые, включая 160 пациентов, получавших препарат Белсомра не менее 1 года.

Объединенные данные по безопасности, описанные в Таблице 1, отражают профиль нежелательных реакций, выявленных в течение первых 3 месяцев лечения.

Нежелательные реакции, приведите к отмене лечения

Частота прекращения лечения вследствие развития нежелательных реакций в группе пациентов, принимавших препарат Белсомра в дозах 15 мг и 20 мг, и в группе пациентов, принимавших плацебо, составила 3% и 5% соответственно. Ни одна индивидуальная нежелательная реакция не приводила к прекращению лечения с частотой >1%.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе плацебо-контролируемых кшнических исследований

В Таблице 1 приведено количество пациентов в % с нежелательными реакциями, выявленными в течение первых трех месяцев лечения, по объединенным данным контролируемых исследований по эффективности препарата продолжительностью 3 месяца.

Профиль нежелательных реакций у пациентов пожилого возраста в основном был сопоставим с профилем нежелательных реакций у более молодых пациентов. Нежелательные реакции, о которых сообщалось во время долгосрочного лечения в течение 1 года, в основном соответствовали тем, которые наблюдались в течение первых 3 месяцев лечения.

Таблица 1. Количество пациентов в % с нежелательными реакциями, частота которых >2% по сравнению с группой плацебо, выявленными в ходе контролируемых исследований по эффективности препарата продолжительностью 3 месяца.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Вещества, угнетающие ЦНС

При одновременном применении препарата Белсомра с алкоголем было выявлено усиление психомоторных нарушений. Никаких изменений фармакокинетических параметров этих веществ выявлено не было (см. раздел «Особые указания»). При одновременном применении препарата Белсомра с пароксетином клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия выявлено не было (см. раздел «Особые указания»).

Влияние других лекарственных препаратов на действие суворексанта

Основным путем выведения суворексанта является метаболизм под воздействием изофермента CYP3A.

Ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременное применение суворексанта с кетоконазолом (сильным ингибитором изофермента CYP3A) значительно повышало (в 2,79 раза) экспозицию суворексанта. Одновременное применение препарата Белсомра с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (такими, как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир. нелфинавир, индинавир, боцепревир. телапревир. телитромицин и кониваптан) не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Одновременное применение суворексанта с дилтиаземом (умеренным ингибитором изофермента CYP3A) повышало (в 2,05 раза) экспозицию суворексанта. Рекомендуемую дозу препарата Белсомра, составляющую 10 мг, при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (такими, как ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, грейпфрутовый сок, кризотиниб, иматиниб и верапамил) превышать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы изофермента CYP3A

Экспозиция суворексанта может значительно уменьшаться при одновременном применении с сильными индукторами изофермента CYP3A (такими как рифампицин, карбамазепин и фенитоин). Возможно снижение эффективности суворексанта.

Влияние суворексанта на другие лекарственные препараты

При последовательном многократном применении суворексант является слабым ингибитором изофермента CYP3A и кишечного р-гликопротеина.

Мидазолам

Одновременное применение суворексанта с мидазоламом (чувствительным субстратом изофермента CYP3A) незначительно повышало экспозицию-мидазолама, Как и дпя большинства препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A, не ожидается, что применение суворексанта может привести к увеличению плазменных концентраций до клинически значимых значений.

Дигоксин

Одновременное применение суворексанта с дигоксином незначительно повышало концентрацию дигоксина вследствие ингибирования кишечного р-гликопротеина. В случае одновременного применения препарата Белсомра с дигоксином следует контролировать концентрацию дигоксина согласно клиническим показаниям.

Другая сопутствующая терапия

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении суворексанта с варфарином или пероральными контрацептивами.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Пациенты с нарколепсией и кататексией

Поскольку исследование препарата Белсомра у пациентов с нарколепсией и катаплексией не проводилось, лечение данной группы пациентов препаратом не рекомендуется.

Действие па центральную нервную систему (ЦНС)

Препарат Белсомра является средством, угнетающим центральную нервную систему, и может нарушать режим бодрствования в дневное время, даже при соблюдении предписанного режима применения. Врач, назначающий лечение препаратом, должен контролировать появление сонливости и симптомов угнетения ЦНС у пациента. Прием препарата Белсомра может неблагоприятно влиять на способность управлять транспортными средствами и может повышать риск засыпания во время управления транспортными средствами. После приема препарата Белсомра пациентам следует избегать опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем или другими опасными механизмами. Кроме того, пациента следует предупредить о возможном ухудшении производительности на следующий день после приема препарата. Пациента следует предупредить о воздержании от употребления алкоголя одновременно с препаратом Белсомра из-за усиления угнетения ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное применение препарата Белсомрa с другими средствами, угнетающими ЦНС (например, бензодиазепинами, опиоидными препаратами, трициклическими антидепрессантами), увеличивает риск угнетения ЦНС.

Риск появления нарушений на следующий день, включая нарушение способности управлять транспортными средствами, увеличивается в случае, если с момента приема препарата Белсомра до пробуждения остается время, недостаточное для полноценного сна, а также при приеме дозы, превышающей рекомендуемую, при одновременном приеме препарата с другими средствами, угнетающими ЦНС (например, бензодиазепинами, опиоидными препаратами, трициклическими антидепрессантами), или при одновременном приеме препарата с лекарственными средствами, повышающими концентрацию препарата Белсомра в крови.

Прием препарата Белсомра одновременно с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения бессонницы, не рекомендуется.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Поскольку нарушения сна могут быть проявлением физических и/или психических расстройств, лечение бессонницы следует начинать только после тщательного обследования пациента. Неэффективность терапии в течение 7-10 дней может указывать на наличие первичного психиатрического и/или других заболеваний, требующих диагностирования. Усиление бессонницы или появление новых когнитивных или поведенческих расстройств может быть результатом не бессонницы, а не диагностированного основного психического или физического расстройства, и может проявляться в течение курса лечения снотворными средствами, такими как Белсомра.

Пациенты с патологическим мышлением и поведенческими расстройствами

Сообщалось о возникновении различных когнитивных и поведенческих расстройств (например, амнезии, тревоги, галлюцинаций и других психоневрологических симптомов), связанных с применением препаратов со снотворным действием, подобных препарату Белсомра. Получены сообщения о возникновении эпизодов неосознаваемого комплексного поведения, такого как «вождение во сне» (т.е. управление транспортным средством в состоянии неполного пробуждения после приема снотворного средства) или других эпизодов неосознаваемого комплексного поведения (сомнамбулизм, приготовление и прием пищи во сне), сопровождающегося амнезией событий и связанного с применением препаратов со снотворным действием. Эти реакции могут возникать как у пациентов, ранее не принимавших препараты со снотворным действием, так и у пациентов, ранее принимавших такие препараты. Употребление алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС, может увеличивать риск возникновения такого поведения. Необходимо прекратить применение препарата Белсомра у пациентов, которые сообщают о случаях возникновения эпизодов неосознаваемого комплексного поведения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с депрессией/суицидальное мышление

Сообщалось об ухудшении течения депрессии, в том числе развитии суицидальных мыслей и действий (в том числе завершенных самоубийств) у пациентов с первичной депрессией, принимавших препараты со снотворным действием. При появлении любых новых поведенческих признаков или симптомов депрессии требуется тщательная и немедленная оценка состояния пациента.

Пациенты с нарушением функции дыхания

Действие препарата Белсомра на функцию дыхания следует учитывать при назначении препарата пациентам с нарушением функции дыхания. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Белсомра пациентам с нарушением функции дыхания.

Обструктивное апноэ во сне

Угнетающее действие препарата Белсомра на функцию дыхания изучали в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с двумя периодами у пациентов (n= 26) с обструктивным апноэ сна (ОАС) легкой и средней степени тяжести после одной и после четырех последовательных ночей лечения препаратом. При приеме препарата в дозе 40 мг 1 раз в сутки среднее значение индекса апноэ-гипопноэ при разнице методов лечения (суворексант — плацебо) на 4 день лечения составило 2,7 (90% ДИ: от 0,22 до 5,09). Клинически значимого действия препарата Белсомра на функцию дыхания у пациентов с ОАС исключать нельзя. Исследование препарата Белсомра у пациентов с ОАС тяжелой степени не проводилось.

Хроническая обструктивная болезнь легких

Угнетающее действие препарата Белсомра на функцию дыхания изучали в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с двумя периодами у пациентов (n = 25) с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) легкой и средней степени тяжести после одной и после четырех последовательных ночей лечения препаратом. Препарат Белсомра (у молодых пациентов в дозе 40 мг, у пожилых пациентов в дозе 30 мг) не оказывал угнетающего действия на функцию дыхания у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести (определено по насыщению кислородом). Клинически значимого действия препарата Белсомра на функцию дыхания у пациентов с ХОБЛ исключать нельзя. Исследование препарата Белсомра у пациентов с ХОБЛ тяжелой степени не проводилось.

Одновременное применение препарата Белсомра с сильными ингибиторами изофермента CYP3A не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания>> и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические параметры суворексанта были одинаковы у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести и у здоровых добровольцев.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Исследование препарата Белсомра у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось, поэтому применение препарата у данной группы пациентов не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические параметры суворексанта были одинаковы у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и у здоровых добровольцев. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Дети

Исследования по изучению безопасности и эффективности применения препарата Белсомра у детей не проводились, поэтому лечение препаратом детей до 18 лет не трекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях изучения безопасности и эффективности Фазы III препарата Белсомра (п = 1784) принимали участие 829 пациентов в возрасте 65 лет и старше и 159 пациентов в возрасте 75 лет и старше. Клинически значимых различий в безопасности или эффективности препарата не наблюдалось в группе пациентов указанного возраста и в группе пациентов более молодого возраста при приеме препарата в рекомендованных дозах. Однако нельзя исключать повышенную чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Злоупотребление

В исследовании потенциального злоупотребления, проводимого в группе рекреационных потребителей комбинаций психоактивных веществ (n = 36), суворексант (в дозах 40, 80 и 150 мг) показал сходный с золпидемом (в дозах 15. 30 мг) эффект в отношении субъективной оценки «склонности к препарату».

Как и для других препаратов, обладающих снотворным действием, в связи с риском неправильного применения или злоупотребления следует соблюдать осторожность при назначении препарата Белсомра пациентам, имеющим в анамнезе склонность или злоупотребление лекарственными средствами (или наркотими средствами, алкоголем.

Зависимость

В завершенных клинических исследованиях препарата Белсомра не было выявлено симптомов физической зависимости при продолжительном применении препарата. Кроме того, не наблюдалось признаков синдрома отмены после прекращения приема препарата Белсомра.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Прием препарата Белсомра может неблагоприятно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, а также может повышать риск засыпания во время управления транспортными средствами. После приема препарата пациентам следует избегать опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем или другими опасными механизмами. Кроме того, пациента следует предупредить о возможном ухудшении производительности на следующий день после приема препарата Белсомра.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 15 мг, 20 мг. По 10 таблеток в блистер из ПВХ/Ал/ПА и фольги алюминиевой. По 1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в оригинальной упаковке в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

По рецепту.

ЮРИДИЧЕСКОЕ ЛИЦО, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ

ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Произведено/Выпускающий контроль качества:

МСД Интернэшнл ГмбХ (Пуэрто-Рико Бранч) ЛЛС, ПуэрТо-Рики MSD International GmbH (Puerto Rico Branch) LLC, Puerto Rico PRIDCO Industrial Park, State Road 183, Las Piedras, Puerto Rico 00771

ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ НАПРАВЛЯТЬ ПО АДРЕСУ:

ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Павловская, д. 7, стр. 1 г. Москва, Россия. 115093