Таблетки домет инструкция по применению взрослым

Домет — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-007711/08

Торговое наименование препарата

Домет

Международное непатентованное наименование

Домперидон

Лекарственная форма

таблетки

Состав

Активное вещество: домперидона 10 мг (в форме малеата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк, крахмал кукурузный прежелатинизированный, краситель закатно-желтый, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, карбоксиметилкрахмал натрия.

Описание

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, без оболочки розовато-оранжевого цвета, с риской на одной стороне. Допускается незначительная мраморность.

Фармакотерапевтическая группа

противорвотное средство — дофаминовых рецепторов блокатор центральный

Код АТХ

A03FA03

Фармакодинамика:

Противорвотное средство. Блокирует центральные и периферические дофаминовые рецепторы, устраняет ингибирующее действие дофамина на моторную функцию желудочно-кишечного тракта, стимулирует двигательную и эвакуаторную деятельность желудка. Оказывает противорвотное действие, успокаивает икоту, устраняет тошноту.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь натощак быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация достигается через 30-60 мин. Низкая биодоступность домперидона (около 15%) обусловлена интенсивным метаболизмом при первом прохождении в печени и стенке кишечника. При приеме после еды всасывание препарата слегка замедляется, а значения площади под кривой «концентрация действующего вещества — время» (AUC) возрастают. Пониженная кислотность желудочного содержимого уменьшает всасывание домперидона.

Не оказывает действия на желудочную секрецию. Домперидон плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому его применение редко сопровождается экстрапирамидными побочными эффектами, особенно у взрослых; стимулирует секрецию пролактина гипофизом, находящегося вне ГЭБ.

Распределение

Домперидон хорошо распределяется в тканях организма. Концентрация в тканях мозга невелика. Степень связывания с белками плазмы составляет 91-93%.

Метаболизм

Подвергается интенсивному метаболизму в печени путем гидроксилирования и N-деалкилирования.

Выведение

Период полувыведения составляет 7-9 часов. Домперидон выводится в основном через кишечник (66%) и почками (33%). В неименном виде выводится лишь небольшой процент домперидона (10% — через кишечник и 1% — почками).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При выраженной почечной недостаточности период полувыведения увеличивается. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (сывороточный креатинин >6 мг/100 мл) период полувыведения увеличивается с 7,4 до 20,8 ч.

Показания:

Диспептический синдром, часто ассоциирующийся с замедленным опорожнением желудка, желудочно-пищеводным рефлюксом, эзофагитом: чувство переполнения в эпигастрии, ощущение вздутия живота, боли в верхней части живота, отрыжка, метеоризм, изжога с забросом или без заброса содержимого желудка в полость рта; тошнота и рвота различного происхождения, в том числе функционального, органического, инфекционного происхождения, вызванная радиотерапией, лекарственной терапией, интоксикацией или нарушением диеты; тошнота и рвота, вызванные на фоне лечения агонистами допамина (леводопа, бромокриптин).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к домперидону, пролактин-секретирующая опухоль гипофиза (пролактинома), желудочно-кишечные кровотечения, механическая непроходимость или перфорация кишечника.

В виде таблеток не назначают детям в возрасте до 5 лет и массой тела до 20 кг.

С осторожностью:

Применение при печеночной недостаточности: домперидон активно метаболизируется в печени, поэтому назначение препарата пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Применение при почечной недостаточности: при тяжелой форме почечной недостаточности (сывороточный креатинин > 6 мг/100 мл) период полувыведения домперидона увеличивается от 7,4 до 20,8 ч. В зависимости от степени тяжести рекомендуется коррекция дозы препарата, а также уменьшение частоты приема препарата до 1-2 раз в сутки. При необходимости длительного лечения данная группа пациентов нуждается в тщательном контроле за уровнем домперидона в крови.

Беременность и лактация:

Применение домперидона во время беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения препарата во время лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь, за 15-20 мин, до еды и при необходимости перед сном. Курс лечения составляет, как правило, четыре недели, после чего рассматривается необходимость продолжения и прекращения лечения препаратом.

Взрослым и детям старше 5 лет и массой тела свыше 20 кг:

— при хронической диспепсии назначают по 10 мг 3 раза в сутки; при недостаточном эффекте указанную дозу удваивают;

— при острых и подострых состояниях, прежде всего при тошноте и рвоте назначают по 20 мг 3-4 раза в сутки.

Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

При почечной недостаточности:

В зависимости от степени тяжести рекомендуется коррекция дозы препарата, а также уменьшение частоты приема препарата до 1 — 2 раз в сутки.

Побочные эффекты:

Со стороны центральной нервной системы: *очень редко: экстрапирамидные расстройства (у детей и у лиц с повышенной проницаемостью ГЭБ).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: *редко: преходящие спазмы кишечника.

Аллергические реакции: *очень редко: крапивница, кожная сыпь.

Прочие: «редко гиперпролактинемия (галакторея, гинекомастия, аменорея).

*частота побочных эффектов: очень часто — ≥ 10%; часто — от ≥ 1% до <10%; иногда — от ≥ 0,1% до <1%; редко — от ≥ 0,01% до <0,1%; очень редко <0,01%.

Передозировка:

Симптомы — сонливость, дезориентация, экстрапирамидные расстройства, особенно у детей.

Лечение — промывание желудка, назначение активированного угля. Антихолинергические средства, препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, или антигистаминные препараты могут оказаться эффективными при возникновении экстрапирамидных реакций.

Взаимодействие:

Основной путь метаболических превращений домперидона происходит при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. На основании исследованийin vitro можно предположить, что совместный прием с препаратами, ингибирующими данный фермент, вызывает увеличение уровня домперидона в плазме крови. Примерами ингибиторов изофермента CYP3A4 являются следующие лекарственные средства: противогрибковые препараты группы азолов, антибиотики группы макролидов, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон.

Антисекреторные препараты могут снижать биодоступность домперидона, поэтому их следует принимать после еды, т.е. их не следует принимать одновременно с домперидоном.

При одновременном применении антихолинергические и антацидные препараты могут нейтрализовать действие домперидона.

Домперидон совместим с приемом нейролептиков, агонистов дофаминергических рецепторов (бромокриптин, леводопа).

Применение домперидона на фоне лечения парацетамолом или дигоксином не влияет на уровень этих препаратов в крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Домперидон не нарушает скорость психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, 10 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурной ячейковой ПВХ/алюминиевой упаковке (блистере); по 1, 3 или 10 контурных ячейковых упаковок (блистеров) в пачке картонной, в комплекте с инструкцией по медицинскому применению на русском языке.

Упаковка по 100 таблеток предназначена для поставок в стационары.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном от детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Без рецепта

Производитель

Протекх Биосистемс Пвт.Лтд, 145-146, Pace City-1, Sector-37, Gurgaon, (Haryana), India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Протекх Биосистемс Пвт.Лтд

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Домперидон является периферическим антагонистом дофамина, структурно сходным с бутирофенонами.

Обладает противорвотными и гастропрокинетическими свойствами. Домперидон эффективно увеличивает перистальтику пищевода и снижает давление в пищеводном сфинктере, увеличивает моторику и перистальтику желудка, улучшает координацию гастродуоденальной системы и вследствие этого облегчает опорожнение желудка и уменьшает время прохождения содержимого по тонкой кишке.

Механизм действия

Механизм действия домперидона связан с его способностью блокировать периферические дофаминовые рецепторы. Рвота, вызванная апоморфином, гидергином, морфином или леводопой путем стимуляции триггерной зоны хеморецепторов (расположенной за пределами ГЭБ), может быть заблокирована домперидоном. Имеются косвенные доказательства того, что рвота также ингибируется на уровне желудка, поскольку домперидон также ингибирует рвоту, вызванную пероральным приемом леводопы, и местные концентрации в стенках желудка после приема домперидона значительно выше, чем в плазме крови и других органах. Домперидон с трудом преодолевает ГЭБ и, следовательно, не ожидается, что он оказывает центральное действие.

Фармакодинамика

Детальное исследование интервала QT было проведено у здоровых добровольцев. Это исследование включало плацебо, активный препарат сравнения и положительный контроль и проводилось с использованием 10–20 мг, применяемых 4 раза в день. Исследование показало максимальную разницу QTc между домперидоном и плацебо 3,4 мс для 20 мг домперидона, вводимого 4 раза в день, на 4-й день (среднее значение изменения, рассчитанное методом наименьших квадратов от исходного уровня). Двусторонний 90% ДИ (1–5,9 мс) не превышал 10 мс. Хотя результаты этого детального исследования с применением домперидона не указывают на значительное увеличение интервала QTc при его введении здоровым добровольцам в дозе 10 и 20 мг 4 раза в день, это исследование имеет пределы, ограничивающие выводы, которые можно сделать. Основным ограничением исследования было отсутствие сверхтерапевтической дозы (в 5 раз превышающей рекомендуемую дозу), что не позволяет прогнозировать влияние более высокой концентрации домперидона на пациента.

Домперидон повышает уровень пролактина в сыворотке крови, но не влияет на уровень циркулирующего альдостерона.

Фармакокинетика

У человека T_max домперидона в плазме крови составляет 10–30 мин после в/м инъекции и 30 мин после перорального (натощак) приема. Концентрация в плазме крови через 2 ч после приема внутрь была ниже, чем после в/м инъекции, что, вероятно, является результатом первого прохождения через печень и метаболизма в стенке кишечника. C_max в плазме составляют 40 нг/мл после в/м инъекции дозы 10 мг, 20 нг/мл после перорального приема 10 мг и от 70 до 100 нг/мл после пероральных доз 60 мг. Т_1/2 составил примерно 7 ч в каждом случае. Степень связывания с белками плазмы, определенная с помощью меченного тритием домперидона при его концентрациях 10 и 100 нг/мл, составила 91,8 и 93% соответственно.

Основными путями метаболизма домперидона у людей являются гидроксилирование и окислительное N-деалкилирование с образованием гидроксидомперидона и 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазол-1-пропионовой кислоты соответственно. Эксперименты по метаболизму in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что CYP3A4 является основной формой CYP450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона. После перорального приема 40 мг ¹⁴С-домперидона здоровыми добровольцами 31% радиоактивности выводится с мочой и 66% — с калом в течение 4-х дней.

Исследования фармакодинамики на животных

Домперидон является антагонистом дофамина, который с трудом проходит через ГЭБ и оказывает свое действие в основном на периферические дофаминовые рецепторы. В то время как ³Н-домперидон специфически и избирательно связывался с дофаминовыми рецепторами в стриатуме мышей и крыс in vitro, введенный in vivo он не вытеснял ³Н-спиперон из дофаминергических структур головного мозга крыс и не увеличивал концентрацию гомованиловой кислоты в головном мозге крысы. Соответственно, домперидон не оказывал влияния на поведение, условные рефлексы, внутричерепную самостимуляцию или показатели ЭЭГ в концентрациях, в 100 раз превышающих те, которые имеют место после введения противорвотной дозы. Эти исследования показывают, что домперидон не проникает через ГЭБ.

У бабуинов и собак в/в введение домперидона приводило к дозозависимому повышению давления в нижних отделах пищеводного сфинктера. Исследования релаксации желудка у собаки показали, что при в/в дозах 1 и 3 мг/кг домперидон повышал тонус желудка. У собаки вызванное дофамином расслабление желудка предотвращалось в/в введением домперидона в дозе 0,3 мг/кг. В изолированном препарате желудка и двенадцатиперстной кишки морской свинки дофамин и норадреналин вызывали расслабление желудка, которому дозозависимо противодействовало применение домперидона. Домперидон также увеличивал амплитуду и уменьшал частоту перистальтических волн в том же изолированном желудке in vitro. У самок собак домперидон (1 мг/кг) увеличивал давление сокращения антрального отдела желудка при одновременном снижении его частоты. Домперидон в дозе 0,3 мг/кг в/в также предотвращал как расслабление желудка, так и снижение амплитуды фазной активности, индуцированной дофамином. Домперидон также улучшил антродуоденальную координацию (определяемую как распространение перистальтических волн от желудка к двенадцатиперстной кишке) в изолированном препарате двенадцатиперстной кишки желудка морской свинки. У собаки в/в введение домперидона (0,31 мг/кг) привело к увеличению антродуоденальной координации с 35 до 80%. У собак домперидон в дозах 0,35 и 0,7 мг/кг, в/в значительно увеличивал растяжение пилорического сфинктера. Исследования опорожнения желудка, проведенные на собаках, показали, что домперидон (0,4 мг/кг, в/в) уменьшал неподвижную фазу твердой пищи на 50%, а также увеличивал скорость опорожнения. Домперидон также способствовал устранению вызванного дофамином продления стационарной фазы как твердой, так и полутвердой пищи.

Показано, что домперидон является сильным ингибитором вызванной апоморфином рвоты у собаки: после однократной п/к инъекции апоморфина (0,31 мг/кг) ED₅₀ домперидона составляла 0,007 мг/кг/сут при п/к и 0,031 мг/кг/сут при пероральном введении. Домперидон также показал высокую эффективность в предотвращении рвоты, вызванной гидергином, леводопой и морфином, но оказался неэффективным в предотвращении рвоты, вызванной сульфатом меди.

У крыс домперидон вызывал значительное повышение уровня пролактина в плазме крови. Этот эффект можно устранить применением апоморфина. У крыс, получавших домперидон в дозе 0,25 мг/кг/сут в течение 14 дней, уровень пролактина был значительно выше, чем у интактных животных.

Токсичность

Острая токсичность

Признаки токсичности после в/в введения: мыши — птоз (доза ≥20 мг/кг), седативное действие (≥40 мг/кг), тремор и судороги (>80 мг/кг); крысы — птоз, седация и каталепсия (≥5 мг/кг), судороги (≥80 мг/кг); морские свинки — птоз и седативное действие (≥20 мг/кг) и одышка перед смертью (40 мг/кг); собаки — атаксия, седативное действие и рвота (>10 мг/кг).

Признаки токсичности после перорального введения: мыши — птоз, седация и иногда атаксия (≥320 мг/кг); крысы — птоз, седация и каталепсия (≥40 мг/кг); морские свинки — птоз, седация и иногда диарея (≥320 мг/кг); собаки — рвота (160 мг/кг).

Признаки токсичности после п/к введения: собаки — седативное действие и каталептическая неподвижность.

Подострая токсичность

Исследование токсичности при в/в введении у крыс линии Вистар (3 нед). Крысы (10 самцов, 10 самок) получали в/в 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг домперидона 1 раз в день, 6 дней в неделю. Не обнаружено влияния на смертность, поведение и внешний вид. При высокой дозе потребление пищи и прирост массы тела были значительно ниже только у самцов.

У животных, получавших высокую дозу, наблюдалось увеличение количества сегментоядерных гетерофилов и уменьшение количества лимфоцитов. Анализ сыворотки крови был нормальным, за исключением увеличения активности ЩФ во всех дозировках в группе самок и увеличение содержания гаптоглобина у самцов и самок при высокой дозе.

При дозе 40 мг/кг как у самцов, так и у самок отмечалось умеренное или сильное раздражение хвоста с прогрессирующим некрозом. Также при такой дозе у нескольких самок наблюдалась стимуляция молочных желез. Снижение массы селезенки было отмечено во всех группах самцов и самок. При высокой дозе масса большей части органов уменьшалась, особенно у самцов, у которых отмечалась более низкая конечная масса тела. Гистопатология выявила уменьшение количества желтых тел в яичнике при дозе 40 мг/кг, уменьшение эозинофильной инфильтрации стенки матки и более складчатую слизистую оболочку матки при дозе 40 мг/кг, увлажнение влагалища при дозе 40 мг/кг и редко, при более низких дозах, атрофированный и женский тип молочной железы у самцов и развитие желез с секрецией у самок в зависимости от дозы, более расширенную хромофобную ткань гипофиза во всех дозах.

Исследование токсичности при в/в введении у собак породы бигль (3 нед). Собаки (3 самца, 3 самки) получали в/в 0; 1,25; 5 и 20 мг/кг домперидона 1 раз в день, 6 дней в неделю. Влияния на смертность не наблюдалось. При дозе 20 мг/кг наблюдались рвота и снижение аппетита. Поведение и внешний вид в остальном не изменялись. Масса тела оставалась сопоставимой между контрольной группой и группами, получавшими домперидон. ЧСС, ЭКГ и АД оставались нормальными во всех группах.

При высокой дозе наблюдалось незначительное снижение гематокрита и Hb. Анализ сыворотки крови и мочи оставались в норме на протяжении всего исследования.

Масса органов оставалась нормальной во всех группах, за исключением небольшого увеличения относительной массы печени при высоких дозах и небольшого снижения абсолютной и относительной массы надпочечников при всех дозах.

Гистологически и печень, и надпочечники были в норме и сопоставимы с контролем. Гистопатологически наблюдались снижение или отсутствие сперматогенеза при высокой дозе, атрофия предстательной железы при высокой дозе, дегрануляция эритрозинофильных клеток гипофиза при дозах 5 и 20 мг/кг.

Исследование токсичности при пероральном введении у крыс линии Вистар (15 нед). Крысы (10 самцов, 10 самок) получали перорально 0; 10; 40 и 160 мг/кг домперидона, смешанного в рационе. При высокой дозе наблюдалось снижение аппетита и увеличение веса, а также два летальных исхода, оба не связанные с введением домперидона. Потребление пищи было увеличено у самок с низкими и средними дозами. Гематологический анализ и анализ сыворотки крови были в норме во всех группах.

Анализы мочи были нормальными, за исключением снижения уровня креатинина у всех самок, получавших домперидон. Стимуляция молочных желез наблюдалась у всех самок, получавших домперидон. Масса органов была сопоставима во всех группах, за исключением увеличения абсолютной массы печени у самок при низкой дозе, у которых также увеличивалась масса тела. При высокой дозе абсолютная масса нескольких органов была значительно ниже, чем в контрольной группе, из-за более низкой общей массы тела в этой группе. Гистопатология выявила такие изменения, как увлажнение эпителия влагалища, уменьшение количества желтых тел у всех самок, женский тип молочных желез (иногда с выделением жидкости) у самцов, выраженное развитие гранулярной ткани, заполненной секретом у всех самок, увеличение хромофобных или эритрозинофильных тканей и снижение уровня гонадотропинов в гипофизе.

Исследование токсичности при пероральном введении у собак породы бигль (3 мес). Собаки (3 самца, 3 самки) получали перорально 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг домперидона один раз в день, шесть дней в неделю. Все животные пережили эксперимент. При высокой дозе наблюдалось снижение аппетита, отмечались выделения из глаз и птоз. Потребление пищи уменьшалось при высоких дозах, и наблюдалась стойкая потеря массы тела. ЧСС, ЭКГ и АД оставались нормальными во всех группах. Гематологические показатели оставались в норме, за исключением снижения гематокрита, Hb и количества эритроцитов при высокой дозе. Анализы сыворотки крови и мочи оставались нормальными во всех группах. Масса органов была нормальной, за исключением связанного с дозой увеличения относительной массы печени во всех группах. При высокой дозе ожидалось увеличение относительной массы органов за счет снижения общей массы тела. Были отмечены такие гистопатологические наблюдения, как десквамация и некоторая дегенерация зародышевого эпителия без сперматогенеза у 2/3 самцов при высокой дозе, атрофия предстательной железы при дозах 10 и 40 мг/кг, некоторая инволюция тимуса у 2/3 самок при высокой дозе, более расширенная эритрозинофильная ткань в гипофизе у самцов при высокой дозе и самок при средней и высокой дозе.

Хроническая токсичность

Исследование токсичности при пероральном введении у крыс линии Вистар (6–12–18 мес). Четыре группы из 10 самцов и 10 самок получали домперидон перорально каждый день, семь дней в неделю, в дозах 0; 10; 40 и 160 мг/кг в течение 6, 12 и 18 мес, так что в общей сложности в ходе исследования было использовано 240 животных.

В 6-, 12- и 18-месячных исследованиях не наблюдалось влияния дозы на уровень смертности. Единственным изменением в поведении было повышение аппетита, наблюдавшееся у самок, получавших дозу 10 мг/кг, а также у самок, получавших 40 мг/кг, но в меньшей степени. Это привело к ожирению у нескольких животных, особенно в течение 12- и 18-месячных исследований. Стимуляция молочных желез была отмечена при всех уровнях дозы у самок, а также у большинства самцов при высокой дозе в течение 18 мес исследования. Потребление пищи при высоких дозах было снижено как у самцов, так и у самок в 6-месячном исследовании, а также у самцов в 12- и 18-месячных исследованиях. Повышенное потребление пищи наблюдалось у самок при дозе 10 мг/кг в течение 6, 12 и 18 мес исследований. Снижение потребления пищи коррелировало со снижением массы тела при дозе 160 мг/кг у самцов и самок (6 мес) и у самцов (12 мес). Гематологические и биохимические параметры были в норме, за исключением незначительного увеличения количества несегментированных гетерофилов при дозах 40 и 160 мг/кг у самок (12 мес), незначительного увеличения количества моноцитов при дозах 40 и 160 мг/кг у самок (18 мес), незначительного увеличения содержания неорганического фосфора у самок (12 мес). Анализ мочи был в норме. Большинство результатов вскрытия, полученных как после введения домперидона, так и у интактных животных, были связаны с процессом старения: пневмония, абсцессы легких, алопеция, инволюция тимуса. Введение домперидона вызывало стимуляцию молочных желез у всех самок в 6-, 12- и 18-месячных исследованиях, а также у нескольких самцов при дозе 160 мг/кг в 18-месячном исследовании. Не было отмечено неблагоприятного влияния домперидона на массу органов.

Гистопатологические изменения были описаны как следующие:

— усиление простатита у многих крыс, но не в дозе 10 мг/кг в 6-месячном эксперименте;

— прогестация женских половых путей во всех дозировках (эксперименты длительностью 6 и 12 мес);

— женский тип или атрофия молочной железы у самцов во всех дозировках;

— стимуляция молочных желез у самок при всех дозах через 6 и 12 мес и при дозе 160 мг/кг — через 18 мес;

— инвертированный или нерегулярный градиент жира в надпочечниках при дозах 160 и 40 мг/кг через 6 и 12 мес и при дозе 160 мг/кг через 18 мес у самцов, отсутствие градиента жира при дозах 160 и 40 мг/кг через 6 мес у самок;

— хроническая стимуляция хромофобных или эритрозинофильных тканей гипофиза при всех дозах.

Исследование токсичности при пероральном введении у собак породы бигль (12 мес). Четыре группы собак, включавшие 3 самцов и 3 самок, получали домперидон перорально каждый день, семь дней в неделю, в дозах 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг в течение 12 мес. Во время исследования случаев смертности не выявлено, за исключением 1 животного при дозе 40 мг/кг, которое умерло в течение 8-й нед от гастроэнтерита и перитонита. Эта смерть не считалась связанной с введением домперидона. Поведение и внешний вид не изменялись, за исключением некоторых временных поражений глаз, предположительно инфекционного происхождения, которые наблюдались у нескольких собак и регрессировали во время исследования. При высокой дозе наблюдалось некоторое уменьшение потребления пищи, что приводило к снижению конечной массы тела. ЭКГ, ЧСС и АД оставались в пределах нормальных значений. Гематологические показатели оставались нормальными, за исключением незначительного снижения гематокрита, Hb и количества эритроцитов при дозах 10 и 40 мг/кг и незначительного увеличения количества моноцитов и тромбоцитов при дозе 40 мг/кг. Анализ сыворотки крови был нормальным во всех группах, за исключением незначительного или умеренного повышения уровня гаптоглобина в группах, получавших дозы 10 и 40 мг/кг.

Анализ мочи оставался нормальным на протяжении всего исследования. Грубые патологические изменения были ограничены случаем предстательной железой небольшого размера у самцов при дозах 10 и 40 мг/кг. Масса органов была нормальной, за исключением групп, получавших высокие дозы, когда увеличение относительной массы печени считалось возможным и связанным с дозой эффектом.

Гистопатологические изменения были описаны как следующие:

— яичко — тенденция к более выраженной десквамации или более рыхлому зародышевому эпителию в дозах 10 и 40 мг/кг, у двух собак в этих дозировках наблюдались более выраженные дегенеративные изменения с нарушением сперматогенеза;

— предстательная железа — атрофия и/или фиброз предстательной железы были характерны для самцов, получавших дозу 40 мг/кг, и в меньшей степени для самцов, получавших дозу 10 мг/кг;

— глаза — кератит был отмечен у животных при дозах 10 и 40 мг/кг, эти изменения объяснялись сниженной устойчивостью этих животных к некоторым инфекциям питомника во время эксперимента.

Канцерогенность

Исследование канцерогенности при пероральном введении у швейцарских мышей-альбиносов. 400 швейцарских мышей-альбиносов были разделены на четыре группы по 50 самцов и 50 самок. Каждая группа в течение 18 мес получала перорально через питьевую воду 0; 6,25 (2,5 мг/кг/сут), 25 (10 мг/кг/сут) или 100 (40 мг/кг/сут) промилле домперидона. Не наблюдалось влияния дозы на общую выживаемость или время наступления смертельных случаев. Не выявлено связанных с дозой эффектов на здоровье, внешний вид или поведение. Не наблюдалось дозозависимого влияния на макропатологию.

Гистопатологические исследования не выявили различий между группами в отношении количества мышей, у которых развилась опухоль. Частота встречаемости различных типов опухолей у особей как мужского, так и женского пола была сопоставима для каждой группы доз, за исключением связанного с дозой увеличения количества случаев карциномы молочной железы, которое было значительным у особей женского пола при высокой дозе. Этот результат был ожидаемым для антагониста дофамина, получаемого в высоких дозах.

Исследование канцерогенности при пероральном введении у крыс линии Вистар. 400 крыс линии Вистар были разделены на четыре группы по 50 самцов и 50 самок. Каждая группа получала домперидон перорально с пищей в течение 24 мес в количестве 0,2 мг/100 г (2,5 мг/кг/сут), 10 мг/100 г (10 мг/кг/сут) и 40 мг/100 г пищи в день (40 мг/кг/сут). Не было отмечено влияния, связанного с дозой, на выживаемость, и не наблюдалось связанного с дозой влияния на здоровье, поведение и внешний вид. Не наблюдалось влияния, связанного с дозой, макропатологию.

Гистопатологические исследования при сравнении различных групп самцов и самок не показали статистических различий в общей заболеваемости крыс, у которых развились опухоли. Частота различных типов опухолей существенно не отличалась от контрольных значений, за исключением особей мужского пола из группы, получавшей высокие дозы, у которых наблюдалось незначительное увеличение частоты аденом гипофиза. У особей женского пола, получавших высокие дозы, наблюдалась небольшая тенденция к увеличению числа карцином молочной железы. Довольно высокое количество аденом щитовидной железы обнаруживалось у особей женского пола при средней дозе, но это не отмечалось у особей женского пола при высокой дозой. Эти данные по опухолям гипофиза и молочных желез ожидались при применении антагониста дофамина в высоких дозах.

Мутагенность

Показано, что домперидон не обладает мутагенным потенциалом в тесте на доминатные летальные мутации у самцов и самок мышей, микроядерном тесте на мышах, тесте Эймса с использованием бактерий Salmonella typhimurium, тесте на хромосомные аберрации in vitro в лимфоцитах человека и тесте на сцепленные с полом рецессивные летальные мутации у Drosophila melanogaster.

Влияние на репродуктивную систему и тератогенность

Исследования эмбриотоксичности и тератогенности при пероральном введении у крыс

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой и получали перорально 0; 10; 40 и 160 мг/кг домперидона каждый день с 6-го по 15-й день беременности. Частота беременности составила 65% в группе с высокими дозами по сравнению со 100% в группах с более низкими дозами и 90% в контрольной группе. Введение домперидона не оказывало влияния на количество имплантаций, число детенышей, размер и вес помета при рождении, количество резорбций, живых и мертвых плодов, количество и распределение живых, мертвых и резорбированных эмбрионов. Эмбриотоксических или тератогенных эффектов не наблюдалось.

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой и получали домперидон в дозе 0; 5; 20 или 80 мг/кг ежедневно с 6-го по 15-й день беременности. Частота беременности составила 80% при низкой дозе, 100% при средней дозе и 95% при высокой дозе по сравнению с 95% в контрольной группе. Не обнаружено эмбриотоксического или тератогенного эффекта и влияния на количество имплантаций, беременности и число детенышей, размер и вес помета при рождении, количество резорбций, живых и мертвых плодов, количество и распределение живых, мертвых и резорбированных эмбрионов.

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой и получали домперидон в дозе 0; 160; 320 и 640 мг/кг ежедневно с 6-го по 15-й день беременности. Увеличение массы тела было значительно ниже во всех группах и коррелировало с более низким потреблением пищи в этих группах.

Одна самка при дозе 320 и 2 самки при дозе 640 мг/кг умерли во время исследования. Эти особи женского пола не были беременны, и вскрытие не выявило причину смерти. Частота наступления беременности составила 95% в контрольной группе, 85% в группе получавших 160 мг/кг, 20% — 320 мг/кг и 25% — 640 мг/кг. Доля резорбций увеличивалась с повышением дозы и составляла 100% в группе, получавших высокую дозу. Размер помета и вес детенышей при родах также были уменьшены в группах с низкой и средней дозой. Тератогенного эффекта, связанного с применением домперидона, не обнаружено. При этих высоких дозах не наблюдалось и признаков материнской токсичности.

Исследование размножения трех поколений у крыс линии Вистар. В качестве поколения F0 использовали 40 молодых и здоровых взрослых самцов и 120 молодых и здоровых девственных самок. Животных разделили на 4 группы одинакового размера, им вводили домперидон в дозах 0; 10; 40 и 160 мг/100 г корма. Поколению F0 вводили домперидон с 3-месячного возраста, т.е. с 0-го дня спаривания и далее в процессе размножения и отлучения от груди. В общей сложности наблюдали за 20 осемененными самками в каждой группе (т.е. 80 из 120) во время их беременности. Их потомство взвешивали на 1-, 4-, 14- и 21-й день. После отлучения от груди на 21-й день и еще через 2,5 мес вегетационного периода из помета F1 было выведено второе поколение. Особи мужского и женского пола второго поколения были выбраны случайным образом: не менее 10 самцов и 20 самок в каждой группе. По достижении половой зрелости в 3 мес одного из самцов спаривали с двумя самками, исключая спаривание брата и сестры. Осемененных самок изолировали до 3 нед после родов. Детенышей помета F2 взвешивали на 1-, 4-, 14- и 21-й дни. После отлучения от груди на 21-й день и последующего периода роста в течение 2,5 мес из помета F2 было выведено третье поколение таким же образом, как описано ранее. Особи мужского и женского пола третьего поколения были выбраны случайным образом: по меньшей мере 10 самцов и 20 самок в каждой группе. По достижении половой зрелости в 3 мес одного самца спаривали с двумя самками, исключая спаривание брата и сестры. Осемененных самок изолировали до 22-го дня беременности. Все родившиеся детеныши F3 были взвешены.

Самцы и самки второго (F1) и третьего (F2) поколений получали непрерывно домперидон в той же дозе, что и поколение F0.

Прирост массы тела был ниже в группе высоких доз трех поколений, но только в первом поколении эта разница была значимой. Это коррелировало со снижением потребления пищи в той же группе. Ни в одной из групп не зарегистрировано случаев смертности. Различий в частоте наступления беременности между группами не наблюдалось. Наблюдаемые различия в сроках беременности между группами в первом поколении не были связаны с дозой и находились в пределах нормы. Во втором поколении не было замечено никаких различий. Между группами имелись некоторые небольшие различия в размере помета и количестве живых плодов, но все они считались в пределах нормы, за исключением снижения, наблюдаемого в группе получавших высокие дозы, что объясняется токсичностью для матери. То же самое относится к весу при рождении, весу на 2-й и 3-й неделях и выживаемости. Не наблюдалось различий между группами, получавшими и не получавшими домперидон.

Исследование эмбриотоксичности и тератогенности после в/в введения у крыс

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой, им вводили в/в домперидон в дозе 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг/сут с 6-го по 15-й день беременности. Масса тела увеличивалась нормально, и смертность не наблюдалась во всех группах. Частота беременности составляла соответственно 95, 100, 95 и 85% в группах контроля и получавших низкие, средние и высокие дозы; доля живых, мертвых и резорбированных плодов составляла соответственно 97,2; 0 и 2,8% в контрольной группе, 94,8; 0 и 5,2% в группе получавших низкую дозу, 92,1; 0 и 7,9% в группе получавших среднюю дозу и 90,5; 0 и 9,5% в группе получавших высокую дозу, что указывает на небольшое увеличение резорбции с увеличением дозы. Не было обнаружено различий в развитии аномалий между группами, получавшими и не получавшими домперидон.

Исследования эмбриотоксичности и тератогенности при пероральном введении у кроликов

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на три группы по 20 животных в каждой, им вводили домперидон в дозе 0; 10 и 40 мг/кг в период с 6-го по 18-й день беременности. Была зафиксирована 1 смерть при низкой дозе и 9 смертей при высокой дозе. Причиной смерти была дольковая пневмония в двух случаях, энтерит в одном случае и пневмония со слизистым энтеритом в другом случае. Увеличение массы тела было очевидным во всех группах, но было меньше у животных, получавших домперидон. Частота беременностей составила 85% в контрольной группе и группах получавших низкую дозу и 70% в группе получавших высокую дозу. Средний размер помета составил 6,2 в контрольной группе, 5,7 в группе получавших низкую дозу и 5,5 в группе получавших высокую дозу. Доля живых, мертвых и резорбированных плодов составила соответственно 83,9, 0,8% и 15,3% (контрольная группа), 72,6, 1,6 и 25,8% (группа получавших низкую дозу) и 76,6, 2,6 и 20,8% (группа получавших высокую дозу). Степень резорбции увеличивалась в группах, которым вводили домперидон. При резекции средняя масса при рождении живых детенышей составила 41,5 г (контроль), 40,7 г (низкая доза) и 36,3 г (высокая доза). 24-часовая выживаемость детенышей составила 75% в контроле, 61,1% при низкой дозе и 40,7% при высокой дозе. Ни в одной группе не было отмечено аномалий.

В заключение можно отметить, что домперидон не оказывал тератогенного действия в дозах 10 и 40 мг/кг.

Однако наблюдалось небольшое увеличение резорбции у животных, которым вводили препарат, с признаками материнской токсичности.

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на 3 группы по 20 животных в каждой, им вводили домперидон в дозе 0; 5 и 20 мг/кг/сут в период с 6-го по 18-й день беременности. В контрольной группе смертей не было, но 3 животных умерли в группе с дозой 5 мг/кг и 12 — в группе с высокой дозой. Частота беременности составила 60% в контрольной группе, 70% в группе с низкой дозой и 40% в группе с высокой дозой.

Доля живых, мертвых и резорбированных плодов составила соответственно 70; 0 и 30% в контрольной группе, 64,6; 0 и 35,4% в группе с низкой дозой и 82,4; 5,9 и 11,7% в группе с высокой дозой. При резекции средняя масса живых детенышей при рождении составила: 42,5 г (контроль), 39 г (группа 5 мг/кг) и 34,7 г (группа 20 мг/кг). Выживаемость детенышей через 24 ч после родов составила: 54,3% (контроль), 52,4% (5 мг/кг) и 14,3% (20 мг/кг). Выживаемость была значительно снижена при дозе 20 мг/кг. Тератогенного эффекта не наблюдалось. Токсичность для матери проявлялась при дозах 5 и 20 мг/кг в виде снижения частоты беременности (20 мг/кг), увеличения смертности и снижения прибавки в весе (5 и 20 мг/кг).

Исследования эмбриотоксичности и тератогенности после в/в введения у кроликов

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на 3 группы по 20 животных в каждой, им в/в вводили домперидон в дозе 0; 0,63 и 1,25 мг/кг с 6-го по 18-й день беременности. Выживаемость составила 100% в контрольной группе, 85% в группе получавших низкую дозу и 100% в группе получавших высокую дозу. 3 животных погибли в группе с низкой дозой. Прирост массы тела был сопоставим во всех группах. Частота наступления беременности составила 100% в контрольной группе, 85% в группе с низкой дозой и 90% в группе с высокой дозой. Средний размер помета был сопоставим во всех группах.

Доля живых, мертвых и резорбированных плодов составила соответственно 90,2; 0 и 9,8% (контроль), 99,2; 0 и 0,8% (группа получавших низкую дозу) и 97,1; 0 и 2,9% ( группа получавших высокую дозу). Средняя масса живых детенышей при рождении составила: 34,6 г (контроль), 35,3 г (низкая доза) и 36,9 г (высокая доза). Выживаемость детенышей через 24 ч после родов составила: 77,7% (контроль), 76,7% (низкая доза) и 76,5% (высокая доза). Домперидон, введенный в этих условиях, не оказывал эмбриотоксического или тератогенного действия.

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на 4 группы по 15 животных в каждой, им в/в вводили домперидон в дозе 0; 0,63; 1,25 и 2,5 мг/кг с 6-го по 18-й день беременности. В контрольной группе было зафиксировано 3 смерти, 1 — в группе с низкой дозой, 2 — в группе со средней дозой и 8 — в группе с высокой дозой. Снижение выживаемости в группе с высокой дозой было значительным. Различий в показателях беременности между группами не наблюдалось. Средний размер помета составил 4,9 в контрольной группе, 3,9 (в группе с дозой 0,63 мг/кг), 3,9 (в группе с дозой 1,25 мг/кг) и 1,7 (в группе с дозой 2,5 мг/кг). Количество живых, мертвых и резорбированных плодов на одну самку для всех групп составило соответственно 4,3; 0,6 и 1,7 (контрольная группа), 3,8; 0,1 и 0,3 (доза 0,63 мг/кг), 3,8; 0,1 и 1,7 (доза 1,25 мг/кг) и 1,7; 0 и 2,5 (доза 2,5 мг/кг). Средняя масса живых детенышей при рождении составила: 42,6 г (контроль), 43,6 г (доза 0,63 мг/кг), 46,7 г (доза 1,25 мг/кг) и 41,6 г (доза 2,5 мг/кг). Выживаемость детенышей через 24 ч после родов составила: 81,4% (контроль), 80,4% (доза 0,63 мг/кг), 97,4% (доза 1,25 мг/кг) и 60% (доза 2,5 мг/кг).

Средний размер помета был низким во всех группах, но статистически значимых различий между группами отмечено не было. Кроме того, не было обнаружено различий между группами в отношении количества живых, мертвых и резорбированных плодов, массы тела при рождении и 24-часовой выживаемости. У плодов кроликов не наблюдалось тератогенных или эмбриотоксических эффектов.

Исследование фертильности у крыс линии Вистар при пероральном введении

В этом эксперименте использовали 320 крыс линии Вистар (160 самцов и 160 самок). Группы по 20 особей мужского пола и 20 особей женского пола в каждой получали домперидон в дозах 0, 10, 40 и 160 мг/кг ежедневно. Самцы получали домперидон минимум за 60 дней до спаривания с самками, не получавшими домперидон, а самки — минимум за 14 дней до спаривания с интактными самцами и далее в течение всей беременности. Увеличение массы тела было нормальным у всех самок, которым вводили и не вводили препарат, за исключением более низкой прибавки в весе (из-за более низкого потребления пищи) у самок при высокой дозе. Только 2 животных умерли во время исследования: одна самка, получавшая низкую дозу, и одна самка, которой не вводили домперидон, при спаривании с самцом, получавшим высокую дозу. Не выявлено различий в сроках беременности между всеми группами. Не наблюдалось эмбриотоксического или тератогенного эффекта и нарушений фертильности ни у самок, ни у самцов.

Исследование эмбриотоксичности и тератогенности при пероральном введении у крыс линии Вистар в пери- и послеродовой период

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой, им вводили домперидон в дозе 0, 10, 14 и 160 мг/кг перорально с 16-го дня беременности в течение 3-недельного периода лактации. У самок, получавших высокие дозы, наблюдалось значительно меньшее увеличение массы тела при снижении потребления пищи. Одна самка, получавшая низкую дозу, умерла в ходе эксперимента. Частота наступления беременности составила 95, 90, 70 и 90% соответственно в группах контроля, низкой, средней и высокой доз. Доля живых и мертвых плодов при рождении составила соответственно 97,1 и 2,9% (контрольная группа), 98,4 и 1,6% (низкая доза), 92,7 и 7,3% (средняя доза) и 86,1 и 13,9% (высокая доза). Ни в одной из групп не было отмечено аномалий. Детеныши всех групп показали нормальный прирост массы тела в течение 3-недельного неонатального периода. Через 3 нед, при отлучении от груди, выживаемость детенышей в контрольной группе составила 85,5% по сравнению с 77,2% при дозе 10 мг/кг, 72,1% при дозе 40 мг/кг и 32,3% при дозе 160 мг/кг. Эффекты, наблюдаемые при высокой дозе, вероятно, обусловлены токсичностью для матери.