Таблетки тадалафил инструкция по применению для чего назначают

Тадалафил-СЗ — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004487

Торговое наименование препарата

Тадалафил-СЗ

Международное непатентованное наименование

Тадалафил

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

вспомогательные вещества (оболочка): Опадрай II 85F240037 розовый — 10 мг (спирт поливиниловый, частично гидролизованный — 4,0 мг; титана диоксид Е 171 — 2,236 мг; макрогол (полиэтиленгликоль 3350) — 2,02 мг; тальк — 1,48 мг; краситель железа оксид (II) желтый Е 172 — 0,143 мг; краситель железа оксид (II) красный Е 172-0,121 мг).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета (дозировка 5 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розовато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета (дозировка 20 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Эректильной дисфункции средство лечения — ФДЭ5-ингибитор

Код АТХ

G04BE08

Фармакодинамика:

Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления в сравнении с плацебо в положении лёжа (среднее максимальное снижение составляет 1,6/0,8 мм рт.ст., соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение составляет 0,2/4,6 мм рт.ст., соответственно).

Тадалафил не вызывает достоверного изменения частоты сердечных сокращений.

Тадалафил не вызывает изменений распознавания цветов (голубой/зелёный), что объясняется низким сродством его к ФДЭ-6. Кроме того, не наблюдается влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.

С целью оценки влияния ежедневного приема тадалафила на сперматогенез было проведено несколько исследований. Ни в одном из исследований не наблюдалось нежелательного влияния на морфологию сперматозоидов и их подвижность. В одном из исследований было выявлено снижение средней концентрации сперматозоидов по сравнению с плацебо. Снижение концентрации сперматозоидов было связано с более высокой частотой эякуляции.

Кроме того, не наблюдалось нежелательного влияния на среднюю концентрацию половых гормонов, тестостерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона при приеме тадалафила по сравнению с плацебо.

Отмечено улучшение эрекции у пациентов с эректильной дисфункцией всех степеней тяжести при приеме тадалафила один раз в день.

Механизм действия у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ)

Ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом, приводящее к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена, также наблюдается в гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевого пузыря и сосудах, которые их кровоснабжают. Расслабление гладких мышц сосудов приводит к увеличению перфузии крови в этих органах, и, как следствие, к снижению выраженности симптомов ДГПЖ. Релаксация гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря может дополнительно усиливать сосудистые эффекты.

Фармакокинетика:

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) и средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин), а так же у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, экспозиция тадалафила (AUC) приблизительно удваивалась.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, С_mах была на 41% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Выведение тадалафила с помощью гемодиальза является незначительным.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика тадалафила у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнима с таковой у здоровых добровольцев. В отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) данных недостаточно.

При назначении препарата Тадалафил-СЗ пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо предварительно провести оценку риска и пользы применения препарата.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила площадь под кривой «концентрация-время» была меньше примерно на 19%, по сравнению со здоровыми добровольцами. Это различие не требует подбора дозы.

Показания:

Эректильная дисфункция.

Симптомы нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (для дозировки 5 мг).

Эректильная дисфункция у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (для дозировки 5 мг).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к тадалафилу или к любому веществу, входящему в состав препарата;

— в случае приема препаратов, содержащих любые органические нитраты;

— применение у лиц до 18 лет;

— наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия, возникновение приступа стенокардии во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность II класса и выше по классификации NYHA в течение последних 6 месяцев, неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 месяцев;

— потеря зрения вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (вне зависимости от связи с приёмом ингибиторов ФДЭ-5);

— одновременный применение с доксазозином, с другими ингибиторами ФДЭ-5, с другими вариантами терапии эректильной дисфункции, со стимуляторами гуанилатциклазы, таким как риоцигуат;

— применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Поскольку нет достаточных данных в отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тадалафил- СЗ этой группе пациентов.

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тадалафил- СЗ пациентам, принимающим альфа]-адреноблокаторы, поскольку одновременное применение этих препаратов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у некоторых пациентов.

При применении однократной дозы тадалафила, не наблюдается симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении с тамсулозином, селективным альфа_)А-адреноблокатором (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препарат Тадалафил-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к приапизму (при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии) или у пациентов с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони). Также следует соблюдать осторожность при одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок), гипотензивными средствами, ингибиторами 5-альфа- редуктазы.

Диагностика эректильной дисфункции должна включать в себя выявление потенциальной основной причины, соответствующее медицинское

обследование и определение тактики лечения.

Беременность и лактация:

Препарат Тадалафил-СЗ не предназначен для применения у женщин.

Способ применения и дозы:

Для приёма внутрь.

Применение препарата Тадалафил-СЗ по показанию эректильная дисфункция (ЭД)

Для пациентов с частой сексуальной активностью (более двух раз в неделю): рекомендованная частота приема — ежедневно, один раз в сутки 5 мг, в одно и то же время, вне зависимости от приёма пищи. Суточная доза может быть снижена до 2,5 мг (1/2 таблетки 5 мг) в зависимости от индивидуальной чувствительности.

Для пациентов с нечастой сексуальной активностью (реже двух раз в неделю): рекомендовано назначение препарата Тадалафил-СЗ в дозе 20 мг, непосредственно перед сексуальной активностью согласно инструкции по медицинскому применению препарата.

Максимальная суточная доза препарата Тадалафил-СЗ составляет 20 мг.

Применение препарата Тадалафил-СЗ по показанию ДГПЖ или ЭД/ДГПЖ

Рекомендуемая доза препарата Тадалафил-СЗ при применении один раз в сутки составляет 5 мг; препарат следует принимать приблизительно в одно и то же время дня, независимо от времени сексуальной активности.

Продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин и на гемодиализе): применение препарата Тадалафил-СЗ противопоказано.

Побочные эффекты:

Нечасто: длительная эрекция.

Редко: приапизм², гематоспермия, кровотечение из полового члена.

Общие расстройства:

Нечасто: боль в груди¹, периферический отек, усталость.

Редко: отек лица², внезапная сердечная смерть^1,2.

¹ Наблюдались у пациентов, ранее имеющих сердечно-сосудистые факторы риска. Однако невозможно точно определить связаны ли эти явления непосредственно с этими факторами риска, с тадалафилом, с сексуальным возбуждением, или с комбинацией этих или других факторов.

² Побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом применении, не наблюдавшиеся в ходе клинических плацебо-контролируемых исследований.

³ Чаще наблюдались, когда тадалафил применялся у пациентов, уже принимающих гипотензивные средства.

Передозировка:

При однократном назначении здоровым добровольцам тадалафила в дозе до 500 мг и пациентам с эректильной дисфункцией — многократно до 100 мг/сут, нежелательные эффекты были такие же, что и при применении более низких доз.

В случае передозировки необходимо проводить стандартное симптоматическое лечение. При гемодиализе тадалафил практически не выводится.

Взаимодействие:

Одновременное применение тадалафила с доксазозином противопоказано. При применении тадалафила здоровыми добровольцами, принимавшими доксазозин (4-8 мг в сутки), альфа₁-адреноблокатор, наблюдалось усиление гипотензивного действия доксазозина. Некоторые пациенты испытывали симптомы, связанные со снижением артериального давления, включая обморок.

Одновременный прием риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая тадалафил, противопоказан, т.к. риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5.

Исследований лекарственного взаимодействия тадалафила и ингибиторов 5- альфа-редуктазы не проводилось, при их одновременном приеме следует соблюдать осторожность.

Тадалафил вызывает увеличение биодоступности этинилэстрадиола при приеме внутрь.

Сходное повышение биодоступности можно ожидать при приеме тербуталина, однако клинические последствия не установлены.

Тадалафил не влиял на концентрацию алкоголя, равно как и алкоголь не влиял на концентрацию тадалафила. При высоких дозах алкоголя (0,7 г/кг) приём тадалафила не вызывал статистически значимого снижения средней величины артериального давления. У некоторых пациентов наблюдались постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. При приёме тадалафила в сочетании с более низкими дозами алкоголя (0,6 г/кг) снижение артериального давления не наблюдалось, а головокружение возникало с той же частотой, что при приеме одного алкоголя.

Тадалафил не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику или фармакодинамику теофиллина.

Особые указания:

Сексуальная активность имеет потенциальный риск для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому лечение эректильной дисфункции, в том числе с препаратом Тадалафил-СЗ, не следует проводить у мужчин с такими заболеваниями сердца, при которых сексуальная активность не рекомендована.

Имеются сообщения о возникновении приапизма при применении ингибиторов ФДЭ-5, включая тадалафил. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения эрекции, продолжающейся 4 часа и более. Несвоевременное лечение приапизма ведет к повреждению тканей полового члена, в результате чего может наступить необратимая импотенция.

Безопасность и эффективность комбинации препарата Тадалафил-СЗ с другими ингибиторами ФДЭ-5 и видами лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется. Как и другие ФДЭ-5 ингибиторы, тадалафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами, что может приводить к транзиторному снижению артериального давления.

Перед назначением препарата Тадалафил-СЗ врачи должны тщательно рассмотреть вопрос, не будут ли пациенты с сердечно-сосудистым заболеванием подвергаться нежелательному воздействию за счет таких сосудорасширяющих эффектов.

Неартериальная передняя ишемическая оптическая нейропатия (НАПИОН) является причиной нарушения зрения, включая полную потерю зрения. Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о случаях развитии НАПИОН, по времени связанных с приемом ингибиторов ФДЭ-5. В настоящее время невозможно определить, существует ли прямая связь между развитием НАПИОН и приемом ингибиторов ФДЭ-5 или другими факторами. Врачи должны рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить прием тадалафила и обратиться за медицинской помощью. Врачи также должны сообщить пациентам, что у людей, перенесших НАПИОН, повышен риск повторного развития НАПИОН. Пациенты с предполагаемым диагнозом ДГПЖ должны пройти обследование для исключения рака предстательной железы.

Эффективность препарата Тадалафил-СЗ у пациентов, перенесших хирургическую операцию на органах малого таза или радикальную нейросберегающую простатэктомию, неизвестна.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В период лечения препаратом Тадалафил-СЗ необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 20 мг.

Упаковка:

По 10 или 14 таблеток (дозировка 5 мг) или по 1, 2, 4, 7, 8 или 10 таблеток (дозировка 20 мг) в контурную ячейковую упаковку.

По 20 таблеток в банку полимерную типа БП из полиэтилена низкого давления с крышкой из полиэтилена высокого давления или во флакон полимерный из полиэтилена низкого давления с крышкой из полиэтилена высокого давления.

Каждую банку, флакон, 2, 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или 1, 2 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток (дозировка 5 мг), или 1 контурную ячейковую упаковку по 1, 2, 4, 7, 8, 10 таблеток или 2 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток (дозировка 20 мг) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «Северная звезда» (ЗАО «Северная звезда»), Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный район, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 4, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «Северная звезда»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

(6R,12aR)-6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метилпиразино[1′,2′:1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (в виде гидрохлорида)

Селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5.

Кристаллическое твердое вещество. Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в этаноле. Молекулярная масса 389,41.

Механизм действия

Эрекция при сексуальной стимуляции обусловлена повышением притока крови к тканям полового члена вследствие расслабления гладких мышц артерий и кавернозных тел. Этот процесс опосредован высвобождением оксида азота (NO) из нервных окончаний и эндотелиальных клеток пещеристых тел, что стимулирует синтез цГМФ в гладкомышечных клетках. Накопление цГМФ приводит к мышечной релаксации и повышению притока крови к кавернозным телам. Ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом сопровождается увеличением количества цГМФ и усилением эректильной функции. Поскольку для инициирования процесса локального высвобождения оксида азота необходима сексуальная стимуляция, ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом в отсутствие стимуляции неэффективно.

Эффект ингибирующего действия ФДЭ-5 на концентрацию цГМФ в кавернозных телах и легочных артериях наблюдается также в гладких мышцах предстательной железы, мочевого пузыря и их сосудистом снабжении. Механизм уменьшения симптомов при ДГПЖ не установлен.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 обнаружена в гладких мышцах кавернозных тел, предстательной железы и мочевого пузыря, а также в гладких мышцах сосудов и внутренних органов, скелетных мышцах, уретре, тромбоцитах, почках, легких, мозжечке, сердце, печени, яичках, семенных пузырьках и поджелудочной железе.

Исследования in vitro показали, что действие тадалафила на ФДЭ-5 является более сильным, чем на другие ФДЭ. Так, тадалафил является в >10000 раз более сильным в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ферментов ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-4 и ФДЭ-7, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и других органах. Тадалафил более чем в 10000 раз сильнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-3 — фермента, обнаруживаемого в сердце и кровеносных сосудах. Кроме того, тадалафил более чем в 700 раз эффективней в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, которая обнаружена в сетчатке и ответственна за цветовосприятие. Тадалафил более чем в 9000 раз сильнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-8, ФДЭ-9 и ФДЭ-10. Тадалафил в 14 раз более активен в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-11A1, и в 40 раз более эффективен в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-11A4 — двух из четырех известных форм ФДЭ-11. ФДЭ-11 — это фермент, обнаруженный в предстательной железе, семенниках, скелетных мышцах и других тканях (например, коре надпочечников) человека. In vitro тадалафил ингибирует активность человеческой рекомбинантной ФДЭ-11A1 и в меньшей степени активность ФДЭ-11A4 при концентрациях в пределах терапевтического диапазона. Физиологическая роль и клиническая значимость ингибирования ФДЭ-11 у человека не определены.

Фармакодинамика

Влияние на АД

У здоровых мужчин при приеме 20 мг тадалафила не наблюдалось значимых различий по сравнению с плацебо в значениях сАД и дАД в положении лежа на спине (среднее максимальное снижение составляло 1,6/0,8 мм рт. ст. соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение — 0,2/4,6 мм рт. ст.). Кроме того, не отмечено значимого влияния на ЧСС.

Влияние на АД при применении с нитратами

В клинико-фармакологических исследованиях было показано, что тадалафил (от 5 до 20 мг) потенцирует гипотензивный эффект нитратов. Поэтому использование тадалафила у пациентов, получающих любые формы нитратов, противопоказано (см. «Противопоказания»).

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование, посвященное оценке взаимодействия между нитроглицерином и тадалафилом в случае экстренной необходимости приема нитроглицерина после того, как тадалафил был уже принят. В исследовании приняли участие 150 мужчин в возрасте не менее 40 лет (включая пациентов с сахарным диабетом и/или контролируемой гипертензией), получавших ежедневно 20 мг тадалафила или плацебо в течение 7 дней. Пациенты получали однократную дозу 0,4 мг сублингвального нитроглицерина в определенные временные точки после приема последней дозы тадалафила (2, 4, 8, 24, 48, 72 и 96 ч). Целью исследования было определить, когда после приема тадалафила не наблюдалось явного взаимодействия по влиянию на АД. В этом исследовании значимое взаимодействие между тадалафилом и нитроглицерином наблюдалось во всех временных точках до 24 ч включительно. В точке 48 ч, согласно большинству гемодинамических показателей, взаимодействия между тадалафилом и нитроглицерином не наблюдалось, хотя у нескольких пациентов, принимавших тадалафил, по сравнению с плацебо, наблюдалось более выраженное снижение АД в этот момент времени. Через 48 ч взаимодействие не было обнаружено.

Вследствие этого применение тадалафила с нитратами противопоказано. У пациента, принимавшего тадалафил, когда применение нитратов считается необходимым с медицинской точки зрения по жизненным показаниям, необходим по крайней мере 48-часовой интервал после последней дозы тадалафила, прежде чем будет рассматриваться возможность применения нитратов. В этом случае прием нитратов возможен только под тщательным наблюдением врача при соответствующем мониторинге гемодинамики (см. «Противопоказания»).

Влияние на АД при применении с альфа-адреноблокаторами

Было проведено шесть рандомизированных двойных слепых перекрестных клинико-фармакологических исследований для изучения потенциального взаимодействия тадалафила с альфа-адреноблокаторами у здоровых мужчин (см. «Меры предосторожности»). В четырех исследованиях здоровые добровольцы-мужчины принимали внутрь однократную дозу тадалафила ежедневно (не менее 7 дней) и альфа-адреноблокатор внутрь. В двух исследованиях здоровые добровольцы-мужчины принимали внутрь ежедневно альфа-адреноблокатор (не менее 7 дней) и повторные ежедневные дозы тадалафила.

Доксазозин. Было проведено три клинико-фармакологических исследования с тадалафилом и доксазозином, блокатором альфа₁-адренорецепторов.

В первом исследовании с доксазозином однократную пероральную дозу тадалафила 20 мг или плацебо назначали в сответствии с 2-периодным перекрестным дизайном здоровым добровольцам, принимавшим перорально доксазозин в дозе 8 мг в день (n=18). Доксазозин принимали одновременно с тадалафилом или плацебо после как минимум 7 дней приема доксазозина (см. таблицу 1).

Таблица 1

Доксазозин (8 мг/сут) в исследовании 1: среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

АД измеряли ручным способом через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 ч после приема тадалафила или плацебо. Outliers (выбросы — результаты измерения, выделяющиеся из общей выборки) были определены как зафиксированные у пациентов, которые имели сАД в положении стоя <85 мм рт. ст. или снижение от исходного сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. в один или несколько моментов времени. Зафиксировано девять и три выброса после приема тадалафила в дозе 20 мг и плацебо соответственно. У пяти и двух испытуемых были выбросы из-за снижения по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя на >30 мм рт. ст., в то время как у пяти и одного испытуемого были выбросы из-за сАД <85 мм рт.ст. в положении стоя после приема тадалафила и плацебо соответственно. Были оценены серьезные побочные эффекты, потенциально связанные с влиянием на АД. После приема плацебо о таких событиях не сообщалось. Сообщалось о двух таких событиях после приема тадалафила. У одного субъекта было отмечено вертиго, которое развилось через 7 ч после приема ЛС и длилось около 5 дней. У этого субъекта ранее был легкий эпизод вертиго при приеме доксазозина и плацебо. У другого испытуемого было зарегистрировано головокружение, которое началось через 25 мин после приема ЛС и продолжалось 1 день. Об обмороках не сообщалось.

Во втором исследовании с доксазозином однократная пероральная доза тадалафила 20 мг была назначена здоровым добровольцам, принимавшим доксазозин перорально в дозе 4 или 8 мг в день. Исследование (n=72) было проведено в трех частях, каждая из которых представляла собой трехпериодное перекрестное исследование.

В части A (n=24) дозу доксазозина титровали до 4 мг и испытуемые принимали ее ежедневно в 8 ч утра. Тадалафил принимали либо в 8, 16 или 20 ч. Контроля плацебо не было.

В части B (n=24) испытуемые принимали доксазозин в дозе 4 мг ежедневно в 20 ч. Тадалафил принимали или в 8 ч, или в 16 ч или в 20 ч. Контроля плацебо не было.

В части C (n=24) дозу доксазозина титровали до 8 мг и испытуемые принимали ее ежедневно в 8 ч утра. В этой части тадалафил или плацебо принимали либо в 8 ч утра, либо в 8 ч вечера.

Среднее максимальное снижение сАД с учетом эффекта плацебо в течение 12-часового периода после приема дозы в плацебо-контролируемой части исследования (часть C) показано в таблице 2.

Таблица 2

Доксазозин (8 мг/сут) в исследовании 2 (часть C): среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

¹ Амбулаторный мониторинг АД.

АД измеряли с применением ААДМ каждые 15–30 мин в течение 36 ч после приема тадалафила или плацебо. Субъекты были отнесены к категории с выбросами, если было зарегистрировано одно или несколько показаний сАД <85 мм рт. ст. или произошло одно или несколько снижений сАД на >30 мм рт. ст. от согласованного по времени исходного уровня в течение интервала анализа.

Из 24 субъектов в части C 16 субъектов были отнесены к категории с выбросами после приема тадалафила, а 6 субъектов были отнесены к категории с выбросами после приема плацебо в течение 24-часового периода после приема тадалафила или плацебо в 8 ч утра. Из них 5 и 2 были с выбросами из-за с АД <85 мм рт. ст., в то время как 15 и 4 —  из-за снижения сАД >30 мм рт. ст. после приема тадалафила и плацебо соответственно.

В течение 24-часового периода после приема дозы в 8 ч вечера, 17 субъектов были отнесены к категории с выбросами после приема тадалафила и 7 субъектов после приема плацебо. Из них 10 и 2 испытуемых были с выбросами из-за сАД <85 мм рт. ст., в то время как 15 и 5 субъектов были с выбросами из-за снижения сАД >30 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем после приема тадалафила и плацебо соответственно.

Некоторые дополнительные испытуемые в группах как тадалафила, так и плацебо были отнесены к категории с выбросами в течение периода, превышающего 24 ч.

Были оценены серьезные побочные эффекты, потенциально связанные с влиянием на АД. В исследовании (n=72) сообщалось о 2 таких событиях после приема тадалафила (симптоматическая гипотензия у одного субъекта, которая развилась через 10 ч после приема дозы и продолжалась приблизительно 1 ч, и головокружение у другого субъекта, которое началось через 11 ч после приема дозы и продолжалось 2 мин. После приема плацебо о таких событиях не сообщалось. В период до применения тадалафила одно выраженное событие (головокружение) у испытуемого было зарегистрировано во время вводной фазы приема доксазозина.

В третьем исследовании с доксазозином здоровые субъекты (n=45 получавших лечение; 37 завершивших лечение) получали в течение 28 дней 1 раз в день тадалафил в дозе 5 мг или плацебо в соответствии с двухпериодным перекрестным дизайном исследования. Через 7 дней начинали прием доксазозина в дозе 1 мг, дозу титровали до 4 мг ежедневно в течение последних 21 дней каждого периода (7 дней по 1 мг; 7 дней по 2 мг; 7 дней по 4 мг доксазозина). Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3

Доксазозин в исследовании 3: среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

АД измеряли ручным способом перед приемом дозы в двух временных точках (−30 и −15 мин), а затем через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 ч после приема дозы в первый день приема каждой дозы доксазозина (1, 2, 4 мг), а также на седьмой день приема доксазозина в дозе 4 мг.

После первой дозы доксазозина 1 мг не было никаких выбросов при приеме 5 мг тадалафила и один выброс при приеме плацебо из-за снижения по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя >30 мм рт. ст.

Наблюдалось 2 выброса в группе тадалафила в дозе 5 мг и ни одного в группе плацебо после первой дозы доксазозина в дозе 2 мг из-за снижения по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя >30 мм рт. ст.

Не было никаких выбросов в группе тадалафила в дозе 5 мг и 2 в группе плацебо после первой дозы доксазозина 4 мг из-за снижения по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. После первой дозы доксазозина 4 мг наблюдался один выброс в группе тадалафила в дозе 5 мг и 3 в группе плацебо вследствие сАД в положении стоя <85 мм рт. ст. После седьмого дня приема доксазозина 4 мг не было никаких выбросов при приеме тадалафила 5 мг, у одного пациента, получавшего плацебо, было снижение сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. Все нежелательные явления, потенциально связанные с влиянием на АД, были оценены как легкие или умеренные. В этом исследовании было два эпизода обморока: у одного испытуемого после приема дозы только тадалафила 5 мг, а у другого — после совместного применения тадалафила 5 мг и доксазозина 4 мг.

Тамсулозин

В первом исследовании с тамсулозином однократную пероральную дозу тадалафила 10, 20 мг или плацебо применяли в соответствии с перекрестным с 3 периодами дизайном у здоровых людей, принимавших тамсулозин, селективный блокатор альфа_1A-адренорецепторов, по 0,4 мг 1 раз в день (n=18). Тадалафил или плацебо принимали через 2 ч после приема тамсулозина после как минимум семи дней приема тамсулозина.

Таблица 4

Тамсулозин (0,4 мг/сут) в исследовании 1: среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

АД измеряли ручным способом через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 ч после приема тадалафила или плацебо. Было 2, 2 и 1 выбросов (результаты измерения у субъектов, у которых зафиксировано снижение по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. в одной или нескольких временных точках) после приема тадалафила 10, 20 мг и плацебо соответственно. Не было испытуемых с сАД в положении стоя <85 мм рт. ст. О серьезных побочных эффектах, потенциально связанных с влиянием на АД, не сообщалось. Об обмороках не сообщалось.

Во втором исследовании с тамсулозином здоровые испытуемые (n=39 получавших лечение и 35 полностью завершивших) получали в течение 14 дней 1 раз в день тадалафил в дозе 5 мг или плацебо в соответствии с 2-периодным перекрестным дизайном. Ежедневную дозу тамсулозина 0,4 мг добавляли в течение последних семи дней каждого периода.

Таблица 5

Тамсулозин в исследовании 2: среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

АД измеряли ручным способом перед приемом дозы в двух временных точках (−30 и −15 мин), а затем через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 ч после приема дозы в первый, шестой и седьмой дни приема тамсулозина. Не было никаких выбросов (результаты измерения у субъектов, у которых зафиксировано снижение по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. в одной или нескольких временных точках). У одного пациента, получавшего плацебо плюс тамсулозин (день 7), и у одного пациента, получавшего тадалафил плюс тамсулозин (день 6), сАД в положении стоя было <85 мм рт. ст. О серьезных побочных эффектах, потенциально связанных с влиянием на АД, не сообщалось. Об обмороках не сообщалось.

Алфузозин

В исследовании с 2-периодным перекрестным дизайном здоровым субъектам, принимавшим 1 раз в день алфузозин, альфа₁-адреноблокатор, в дозе 10 мг в форме таблеток с пролонгированным высвобождением (n=17 полностью завершивших лечение), давали однократную пероральную дозу тадалафила 20 мг или плацебо. Тадалафил или плацебо применяли через 4 ч после приема алфузозина после как минимум семи дней приема алфузозина.

Таблица 6

Исследование алфузозина (10 мг/сут): среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

АД измеряли ручным способом через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 20 и 24 ч после приема тадалафила или плацебо. После приема 20 мг тадалафила наблюдался один выброс (у испытуемого с сАД в положении стоя <85 мм рт. ст.). Не было испытуемых со снижением сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. в одной или нескольких временных точках по сравнению с исходным уровнем. О серьезных побочных эффектах, потенциально связанных с влянием на АД, не сообщалось. Об обмороках не сообщалось.

Влияние на АД при приеме гипотензивных средств

Амлодипин. Было проведено исследование с целью оценки взаимодействия амлодипина (5 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила. Тадалафил не оказывал влияния на уровень амлодипина в крови, влияния амлодипина на уровень тадалафила в крови также не отмечалось. Среднее снижение сАД/дАД в положении лежа на спине после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимающими амлодипин, составило 3/2 мм рт. ст. в сравнении с плацебо. В сходном исследовании с использованием тадалафила в дозе 20 мг не наблюдалось клинически значимых различий при применении тадалафила и плацебо у субъектов, принимавших амлодипин.

АРА II (с/без других антигипертензивных ЛС). Было проведено исследование для оценки взаимодействия АРА II и 20 мг тадалафила. В этом исследовании пациенты принимали какой-либо препарат из группы АРА II в виде монокомпонентного или комбинированного ЛС, либо в режиме комплексной антигипертензивной терапии. После приема дозы амбулаторное измерение АД выявило разницу в сАД/дАД, составлявшую 8/4 мм рт. ст., у применявших тадалафил и плацебо.

Бендрофлуазид. Было проведено исследование с целью оценки взаимодействия бендрофлуазида (2,5 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила. Среднее снижение сАД/дАД в положении лежа на спине после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимавшими бендрофлуазид, составило 6/4 мм рт. ст. в сравнении с плацебо.

Эналаприл. Исследование взаимодействия эналаприла (от 10 до 20 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила показало, что среднее снижение сАД/дАД в положении лежа на спине после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимавшими эналаприл, составило 4/1 мм рт. ст. в сравнении с принимавшими плацебо.

Метопролол. Исследование с целью оценки взаимодействия метопролола замедленного высвобождения (от 25 до 200 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила показало, что среднее снижение сАД/дАД в положении лежа на спине после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимавшими метопролол, составило 5/3 мм рт. ст. в сравнении с плацебо.

Влияние на АД при приеме алкоголя

Алкоголь и ингибиторы ФДЭ-5, включая тадалафил, являются слабыми системными вазодилататорами. Взаимодействие тадалафила с алкоголем оценивали в 3 клинико-фармакологических исследованиях. В двух из них алкоголь принимали в дозе 0,7 г/кг, что эквивалентно примерно 6 унциям 40% водки для мужчины с массой тела 80 кг, а тадалафил принимали в дозе 10 мг в одном исследовании и 20 мг в другом. В обоих исследованиях все пациенты принимали всю дозу алкоголя в течение 10 мин. В одном из этих двух исследований был подтвержден уровень алкоголя в крови 0,08%. В этих двух исследованиях у большего числа пациентов было клинически значимое снижение АД при комбинации тадалафила и алкоголя по сравнению с одним алкоголем. Некоторые испытуемые сообщали о постуральном головокружении, а у некоторых наблюдалась ортостатическая гипотензия. При приеме тадалафила в дозе 20 мг с более низкой дозой алкоголя (0,6 г/кг, что эквивалентно примерно 4 унциям 40% водки, принимаемой менее чем за 10 мин) ортостатической гипотензии не наблюдалось, головокружение возникало с такой же частотой, что и при приеме одного алкоголя, и гипотензивные эффекты алкоголя не потенцировались.

Тадалафил не влиял на концентрацию алкоголя в плазме и алкоголь не влиял на концентрацию тадалафила в плазме.

Влияние нагрузочного теста с физической нагрузкой

Влияние тадалафила на сердечную функцию, гемодинамику и толерантность к физической нагрузке изучали в одном клинико-фармакологическом исследовании. В этом слепом перекрестном исследовании участвовали 23 пациента со стабильной ИБС и признаками сердечной ишемии, вызванной физической нагрузкой. Первичной конечной точкой было время до ишемии сердца. Средняя разница в общей продолжительности упражнений составила 3 с (тадалафил 10 мг минус плацебо), что не представляло клинически значимой разницы. Дальнейший статистический анализ показал, что тадалафил не уступает плацебо по времени до ишемии. Следует отметить, что в этом исследовании у некоторых испытуемых, получавших тадалафил с последующим сублингвальным приемом нитроглицерина в период после тренировки, наблюдалось клинически значимое снижение АД, соответствующее усилению тадалафилом понижающего АД эффекта нитратов.

Влияние на зрение

С помощью теста Farnsworth-Munsell 100 продемонстрировано преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета (голубой/зеленый) при приеме внутрь однократных доз ингибиторов ФДЭ. Пик реакции совпадал со временем достижения C_max в плазме. Предполагаемый механизм нарушения — угнетение ФДЭ-6 сетчатки глаза, которая  участвует в процессе цветовосприятия в сетчатке. Исследование влияния тадалафила в однократной дозе 40 мг на функцию зрения (n=59) не выявило влияния тадалафила на остроту зрения, ВГД и pазмер зрачка. На протяжении всех клинических испытаний тадалафила сообщения об изменении цветового зрения были редкими (<0,1% пациентов).

Влияние на характеристики спермы

Было проведено три исследования с участием мужчин для оценки потенциального влияния тадалафила в дозе 10 мг на характеристики спермы (одно 6-месячное исследование) и в дозе 20 мг (одно 6-месячное и одно 9-месячное исследование), при ежедневном приеме. Ни в одном из трех исследований не было выявлено неблагоприятных эффектов на морфологию или подвижность сперматозоидов. В исследовании тадалафила в дозе 10 мг в течение 6 мес и исследовании тадалафила в дозе 20 мг в течение 9 мес результаты показали снижение средней концентрации сперматозоидов по сравнению с плацебо, хотя эти различия не были клинически значимыми. Этот эффект не наблюдался в исследовании при приеме тадалафила в дозе 20 мг в течение 6 мес. Кроме того, не наблюдалось неблагоприятного воздействия на средние концентрации репродуктивных гормонов, тестостерона, ЛГ или ФСГ при приеме 10 или 20 мг тадалафила по сравнению с плацебо.

Влияние на сердечную электрофизиологию

Влияние однократной дозы тадалафила 100 мг на интервал QT оценивали во время C_max тадалафила в рандомизированном двойном слепом плацебо- и актив (ибутилид в/в)- контролируемом перекрестном исследовании с участием 90 здоровых мужчин в возрасте от 18 до 53 лет. Среднее изменение QTc (коррекция QT по формуле Fridericia) для тадалафила по сравнению с плацебо составило 3,5 мс (двусторонний 90% ДИ: 1,9; 5,1). Среднее изменение QTc (индивидуальная коррекция QT) для тадалафила по сравнению с плацебо составило 2,8 мс (двусторонний 90% ДИ: 1,2; 4,4). Была выбрана доза тадалафила 100 мг (в 5 раз превышающая максимальную рекомендуемую дозу), поскольку эта доза дает экспозиции, перекрывающие экспозиции, наблюдаемые при совместном применении тадалафила с сильными ингибиторами CYP3A4 или наблюдаемые при почечной недостаточности. В этом исследовании среднее увеличение ЧСС, ассоциированное с дозой тадалафила 100 мг, по сравнению с плацебо составило 3,1 уд./мин.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев экспозиция тадалафила (AUC) увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 2,5 до 20 мг. C_ss в плазме достигаются в течение 5 дней при приеме 1 раз в день, а экспозиция примерно в 1,6 раза больше, чем при приеме однократной дозы.

Абсорбция. После приема внутрь однократной дозы T_mах составляет от 30 мин до 6 ч (в среднем 2 ч). Абсолютная биодоступность тадалафила после перорального приема не определена.

Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи; таким образом, тадалафил можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Средний кажущийся V_d после приема внутрь — примерно 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях. При терапевтических концентрациях 94% тадалафила связано с белками плазмы.

У здоровых добровольцев менее 0,0005% принятой дозы обнаруживали в сперме.

Метаболизм. Тадалафил метаболизируется преимущественно CYP3A4 до катехола, который подвергается экстенсивному метилированию и глюкуронированию с образованием метилкатехола и конъюгата метилкатехола с глюкуронидом соответственно. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Концентрация метилкатехола составляет менее 10% от концентрации глюкуронида. Данные in vitro свидетельствуют о том, что метаболиты в наблюдаемых концентрациях не обладают фармакологической активностью.

Выведение. Пероральный клиренс тадалафила — 2,5 л/ч, терминальный Т_1/2 — 17,5 ч у здоровых добровольцев. Тадалафил выводится  преимущественно в виде метаболитов, главным образом с фекалиями (примерно 61% дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 36% дозы).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У здоровых мужчин пожилого возраста (65 лет и старше) отмечалось снижение перорального клиренса тадалафила, что выражалось в увеличении его экспозиции (AUC) на 25% без влияния на C_max по сравнению с наблюдаемым у здоровых людей в возрасте от 19 до 45 лет. Коррекция дозы в зависимости только от возраста не требуется. Однако следует учитывать бóльшую чувствительность к ЛС у некоторых пожилых людей.

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов-мужчин с сахарным диабетом после приема 10 мг тадалафила экспозиция (AUC) уменьшалась примерно на 19%, и C_mах была на 5% меньше, чем у здоровых. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с ДГПЖ. У пациентов с ДГПЖ после однократного или многократного приема тадалафила в дозе 20 мг не наблюдалось статистически значимых различий в экспозиции (AUC и C_max) у пожилых (от 70 до 85 лет) и более молодых (≥60 лет) людей. Коррекция дозы не требуется.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Тадалафил не проявлял канцерогенного действия у крыс и мышей при ежедневном применении в дозах до 400 мг/кг/сут в течение 2 лет. Системная экспозиция несвязанного тадалафила, оцененная с помощью AUC, была примерно в 10 раз выше у мышей и в 14 и 26 раз выше у самцов и самок крыс соответственно по сравнению с экспозицией у мужчин при МРДЧ 20 мг.

Мутагенность. Тадалафил не проявлял мутагенных свойств in vitro в бактериальных тестах Эймса или в тесте прямой мутации на клетках лимфомы мышей. Кластогенной активности тадалафила in vitro в тесте на хромосомные аберрации на лимфоцитах человека и in vivo в микроядерном тесте у крыс не выявлено.

Влияние на фертильность. Не отмечено влияния на фертильность, репродуктивную способность или морфологию репродуктивных органов у самцов и самок крыс, получавших внутрь дозы тадалафила до 400 мг/кг/сут, доза, создающая величины AUC несвязанного тадалафила в 14 раз выше у самцов и в 26 раз выше у самок, чем AUC у мужчин при приеме дозы 20 мг, равной МРДЧ. У 20–100% собак породы бигль, получавших тадалафил ежедневно в течение от 3 до 12 мес, наблюдалась связанная с приемом ЛС необратимая дегенерация и атрофия эпителия семенных канальцев яичек, что приводило к снижению сперматогенеза у 40–75% собак при дозах ≥10 мг/кг/сут. Системная экспозиция несвязанного тадалафила (на основе AUC) при дозах на уровне NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) (10 мг/кг/сут) было сходным с ожидаемым у человека при МРДЧ 20 мг.

У крыс и мышей, получавших дозы до 400 мг/кг/сут в течение 2 лет, не наблюдалось изменений яичек, связанных с приемом ЛС.

Фармакология и/или токсикология у животных

Исследования у животных выявили воспаление сосудов у мышей, крыс и собак, получавших тадалафил. У мышей и крыс наблюдались лимфоидный некроз и кровоизлияние в селезенке, тимусе, брыжеечных лимфатических узлах при экспозиции несвязанного тадалафила от 2 до 33 раз выше экспозиции (AUC) у человека при МРДЧ 20 мг. У собак в 1–6-месячных исследованиях наблюдалось увеличение частоты диссеминированного артериита, при экспозиции (AUC) несвязанного тадалафила равной 1–54  таковой у человека при МРДЧ 20 мг. В 12-месячном исследовании у собак не наблюдалось диссеминированного артериита, но у 2 собак проявлялись заметное снижение числа лейкоцитов (нейтрофилов) и умеренное снижение числа тромбоцитов с воспалительными симптомами при экспозиции несвязанного тадалафила, примерно в 14–18 раз выше экспозиции у человека при МРДЧ 20 мг. Нарушения клеточного состава крови были обратимы и возвращались к норме в течение 2 нед после исключения ЛС.

Клинические исследования

Тадалафил для использования по необходимости при эректильной дисфункции (ЭД)

Эффективность и безопасность тадалафила при эректильной дисфункции оценивалась в 22 клинических испытаниях продолжительностью до 24 нед более чем у 4000 пациентов. Было показано, что тадалафил, принимаемый по мере необходимости до 1 раза в день, эффективен для улучшения эректильной функции у мужчин с ЭД.

Основные параметры эффективности и безопасности тадалафила изучались  в общей популяции пациентов с ЭД в 7 рандомизированных мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, с параллельными группами, длительностью 12 нед. Два из них были проведены в США, 5 — в центрах за пределами США. Дополнительные исследования по эффективности и безопасности тадалафила были проведены у больных с ЭД и сахарным диабетом и у пациентов, у которых ЭД развилась после билатеральной нервосберегающей радикальной простатэктомии.

В этих 7 испытаниях тадалафил назначался по необходимости, в дозах от 2,5 до 20 мг вплоть до приема 1 раз в день. Пациенты были свободны в выборе временного интервала между приемом назначенной дозы и временем сексуального контакта. Прием пищи и алкоголя не ограничивались.

Для оценки влияния тадалафила на эректильную функцию было использовано несколько инструментов оценки. Первичную оценку эффективности проводили по 3 критериям результатов — оценка эректильной функции (EF) по International Index of Erectile Function (IIEF, Международный индекс эректильной функции) и ответы на вопросы 2 и 3 по Sexual Encounter Profile (SEP, профиль сексуальных отношений). IIEF — это 4-недельный опросник, который применяли в конце исходного периода без лечения, а затем при последующих посещениях после рандомизации. Домен IIEF EF имеет общую оценку 30 баллов, где более высокие баллы отражают лучшую эректильную функцию. SEP — это дневник, в который пациенты записывали каждую сексуальную попытку, совершенную на протяжении всего исследования. Вопрос 2 SEP: «Удалось ли вам ввести свой половой член во влагалище партнерши?». Вопрос 3 SEP: «Продолжалась ли ваша эрекция достаточно долго для того, чтобы считать половой акт удовлетворительным?». Общий процент успешных попыток ввести половой член во влагалище (SEP2) и сохранить эрекцию для успешного полового акта (SEP3) рассчитывался для каждого пациента.

Результаты в популяции пациентов с ЭД в исследованиях в США

Два основных исследования эффективности и безопасности в США включали в общей сложности 402 мужчин с ЭД, средний возраст  —  59 лет (от 27 до 87 лет). Популяция составляла 78% белокожих, 14% темнокожих, 7% латиноамериканцев и 1% представителей других этнических групп и включала пациентов с ЭД различной степени тяжести, этиологии (органической, психогенной, смешанной) и с множественными сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет, гипертензию и другие сердечно-сосудистые заболевания. Большинство (>90%) пациентов сообщали об ЭД продолжительностью по крайней мере 1 год. Исследование A проводилось в основном в академических центрах. Исследование B было проведено преимущественно на основе урологической практики. В каждом из этих 2 испытаний тадалафил в дозе 20 мг показал клинически выраженные и статистически значимые улучшения по всем 3 основным переменным эффективности (см. таблицу 7). Лечебный эффект тадалафила со временем не снижался.

Таблица 7

Средняя конечная точка и изменение от исходного уровня основных переменных эффективности в двух основных исследованиях в США

Результаты в общей популяции пациентов с ЭД в испытаниях за пределами США

5 основных исследований эффективности и безопасности, проведенных в общей популяции пациентов с ЭД за пределами США, включали 1112 пациентов, средний возраст — 59 лет (от 21 до 82 лет). Популяция составляла 76% белокожих, 1% темнокожих, 3% латиноамериканцев и 20% представителей других этнических групп и включала пациентов с ЭД различной степени тяжести, этиологии (органической, психогенной, смешанной) и с множественными сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет, гипертензию и другие сердечно-сосудистые заболевания. Большинство (90%) пациентов сообщали об ЭД продолжительностью по крайней мере 1 год. В этих 5 исследованиях тадалафил в дозах 5, 10 и 20 мг продемонстрировал клинически значимые и статистически значимые улучшения по всем 3 основным переменным эффективности (см. таблицы 8, 9 и 10). Лечебный эффект тадалафила со временем не снижался.

Таблица 8

 Средняя конечная точка и изменение от исходного уровня EF домена IIEF в общей популяции пациентов с ЭД в пяти основных испытаниях за пределами США

¹ Продолжительность лечения в исследовании F была 6 мес.

Таблица 9

 Средняя частота успеха после исходного уровня и изменение от исходного уровня для вопроса 2 SEP («Удалось ли вам ввести свой половой член во влагалище партнерши?») в общей популяции пациентов с ЭД в пяти основных испытаниях за пределами США

¹ Продолжительность лечения в исследовании F была 6 мес.

Таблица 10

 Средняя частота успеха после исходного уровня и изменение от исходного уровня для вопроса 3 SEP («Продолжалась ли ваша эрекция достаточно долго для того, чтобы считать половой акт удовлетворительным?») в общей популяции пациентов с ЭД в пяти основных испытаниях за пределами США

¹ Продолжительность лечения в исследовании F была 6 мес.

Кроме того, отмечалось улучшение показателей домена EF, показателей успеха на основании ответов на вопросы 2 и 3 SEP, и улучшение эрекции у пациентов с ЭД всех степеней тяжести при приеме тадалафила по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Таким образом, во всех 7 основных исследованиях эффективности и безопасности тадалафил продемонстрировал статистически значимое улучшение способности пациентов достигать эрекции, достаточной для вагинальной пенетрации, и поддерживать эрекцию достаточно долго для успешного полового акта, согласно данным опросника IIEF и дневников SEP.

Результаты эффективности у пациентов с ЭД с сахарным диабетом

Показано, что тадалафил эффективен при лечении ЭД у пациентов с сахарным диабетом. Пациенты с сахарным диабетом были включены во все 7 основных исследований эффективности у пациентов с ЭД в общей популяции (n=235) и в одно специальное исследование эффективности тадалафила у больных сахарным диабетом типа 1 и типа 2, имеющих ЭД (n=216). В этом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом, с параллельными группами, проспективном испытании тадалафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции, которое оценивали с помощью области EF вопросника IIEF и вопросов 2 и 3 дневника SEP (см. таблицу 11).

Таблица 11

Средняя конечная точка и изменение по сравнению с исходным уровнем основных переменных эффективности в исследовании у пациентов с ЭД и сахарным диабетом

Результаты эффективности у пациентов с ЭД после радикальной простатэктомии

Показано, что тадалафил эффективен в лечении пациентов, у которых развилась ЭД после двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии. В 1 рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом, с параллельными группами, проспективном исследовании в этой популяции (n=303) тадалафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции, которое оценивалось по домену EF опросника IIEF и вопросам 2 и 3 дневника SEP (см. таблицу 12).

Таблица 12

Средняя конечная точка и изменение по сравнению с исходным уровнем основных переменных эффективности в исследовании у пациентов, у которых развилась ЭД после двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии

Результаты исследований по определению оптимального использования тадалафила

Было проведено несколько исследований с целью определения оптимального использования тадалафила при лечении ЭД. В одном из этих исследований был установлен процент пациентов, сообщавших об успешной эрекции в течение 30 мин после приема ЛС. В этом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании 223 пациента были рандомизированы в группы для получения плацебо, тадалафила в дозе 10 или 20 мг. Используя секундомер, пациенты регистрировали момент времени после приема ЛС, в который наблюдалась успешная эрекция. Успешная эрекция определялась как минимум 1 эрекция из 4 попыток, которая привела к успешному половому акту. В течение 30 мин или ранее 35% (26/74), 38% (28/74) и 52% (39/75) пациентов в группах плацебо, 10 мг тадалафила и 20 мг тадалафила соответственно сообщили об успешной эрекции, как было определено выше.

Два исследования были проведены для оценки эффективности тадалафила в определенный временной интервал, в частности через 24 ч и через 36 ч после приема.

В первом из этих исследований 348 пациентов с ЭД были рандомизированы в группы, получавшие плацебо или тадалафил в дозе 20 мг. Пациентам было рекомендовано осуществить суммарно 4 попытки полового контакта; 2 попытки — через 24 ч и 2 полностью отдельные попытки — через 36 ч после приема дозы. Результаты продемонстрировали разницу между группой, получавшей плацебо, и группой, получавшей тадалафил, в каждый из заранее определенных моментов времени. В 24-часовой временной точке (точнее, от 22 до 26 ч) 53/144 (37%) пациентов сообщили по крайней мере об одном успешном половом контакте в группе плацебо по сравнению с 84/138 (61%) в группе, получавшей 20 мг тадалафила. В 36-часовой временной точке (точнее, от 33 до 39 ч) 49/133 (37) пациентов сообщили по крайней мере об 1 успешном половом контакте в группе плацебо по сравнению с 88/137 (64%) при приеме 20 мг тадалафила.

Во втором из этих исследований в общей сложности 483 пациента были равномерно рандомизированы в 1 из 6 групп: 3 группы (плацебо, тадалафил 10 или 20 мг), задачей которых было предпринять попытку полового контакта в 2 разных момента времени (24 и 36 ч после приема дозы). Пациентам было рекомендовано сделать 4 отдельные попытки при назначенной дозе и назначенном времени. В этом исследовании результаты продемонстрировали статистически значимую разницу между группой плацебо и группами тадалафила в каждый из заранее определенных моментов времени. В 24-часовой временной точке средний процент попыток из расчета на пациента, приведших к успешному половому контакту, составлял 42, 56 и 67% в группах плацебо, тадалафила 10 и 20 мг соответственно. В 36-часовой временной точке средний процент попыток из расчета на пациента, приведших к успешному половому контакту, составлял 33, 56 и 62% для групп плацебо, тадалафила 10 и 20 мг соответственно.

Тадалафил для ежедневного применения один раз в день при ЭД

Эффективность и безопасность тадалафила для ежедневного применения 1 раз в день при лечении ЭД оценивалась в 2 клинических испытаниях продолжительностью 12 нед и 1 клиническом испытании продолжительностью 24 нед с участием в общей сложности 853 пациентов. Было показано, что тадалафил при ежедневном приеме 1 раз в день эффективен для улучшения эректильной функции у мужчин с ЭД.

Тадалафил изучали в общей популяции с ЭД в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых, с параллельными группами, основных исследованиях эффективности и безопасности продолжительностью 12 и 24 нед соответственно. Одно из этих исследований было проведено в США, а другое — в центрах за пределами США. Дополнительное исследование эффективности и безопасности было выполнено у пациентов с ЭД с сахарным диабетом. Тадалафил принимался один раз в день ежедневно в дозах от 2,5 до 10 мг. Прием пищи и алкоголя не ограничивался. Время сексуальной активности не было ограничено относительно того, когда пациенты принимали тадалафил.

Результаты в общей популяции пациентов с ЭД

Основное исследование эффективности и безопасности, проведенное в США, включало в общей сложности 287 пациентов со средним возрастом 59 лет (от 25 до 82 лет). Популяция составляла 86% белокожих, 6% темнокожих, 6% латиноамериканцев и 2% представителей других этнических групп и включала пациентов с ЭД различной степени тяжести, этиологии (органической, психогенной, смешанной) и с множественными сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет, гипертензию и другие сердечно-сосудистые заболевания. Большинство (>96%) пациентов сообщали об ЭД продолжительностью не менее 1 года.

Основное исследование эффективности и безопасности, проведенное за пределами США, включало 268 пациентов со средним возрастом 56 лет (от 21 до 78 лет). Популяция составляла 86% белокожих, 3% темнокожих, 0,4% латиноамериканцев и 10% представителей других этнических групп и включала пациентов с ЭД различной степени тяжести, этиологии (органической, психогенной, смешанной) и с множественными сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет, гипертензию и другие сердечно-сосудистые заболевания. Девяносто три процента пациентов сообщали об ЭД продолжительностью не менее 1 года.

В каждом из этих испытаний, проведенных без учета времени приема дозы и полового контакта, тадалафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции, измеренное с использованием области EF опросника IIEF и вопросов 2 и 3 дневника SEP ( см. таблицу 13). При приеме по назначению тадалафил был эффективен для улучшения эректильной функции.

В 6-месячном двойном слепом исследовании лечебный эффект тадалафила не уменьшался с течением времени.

Таблица 13

Средняя конечная точка и изменение по сравнению с исходным уровнем основных переменных эффективности в двух исследованиях тадалафила при ежедневном приеме один раз в день

¹ 24-недельное исследование, проведенное в США.

² 12-недельное исследование, проведенное за пределами США.

³ Статистически значимо отличается от плацебо.

Результаты эффективности у пациентов с ЭД с сахарным диабетом

Было показано, что тадалафил для приема один раз в день ежедневно эффективен при лечении ЭД у пациентов с сахарным диабетом. Пациенты с сахарным диабетом были включены в оба исследования в общей популяции у пациентов с ЭД (n=79). Третье рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах включало только пациентов с ЭД с диабетом типа 1 или 2 (n=298). В этом третьем испытании тадалафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции, которое оценивалось по домену EF опросника IIEF и вопросам 2 и 3 дневника SEP (см. таблицу 14).

Таблица 14

Средняя конечная точка и изменение по сравнению с исходным уровнем основных переменных эффективности в исследовании тадалафила при ежедневном приеме один раз в день у пациентов с ЭД и диабетом

¹ Статистически значимо отличается от плацебо.

Тадалафил 5 мг при ежедневном приеме один раз в день при ДГПЖ

Эффективность и безопасность тадалафила при ежедневном приеме один раз в день для лечения признаков и симптомов ДГПЖ оценивались в 3 рандомизированных многонациональных двойных слепых плацебо-контролируемых, с параллельными группами исследованиях эффективности и безопасности продолжительностью 12 нед. Два из этих исследований проводились с участием мужчин с ДГПЖ, а одно специальное исследование — у мужчин с ЭД и ДГПЖ. В первом исследовании (исследование J) было рандомизировано 1058 пациентов, которые получали либо тадалафил в дозе 2,5; 5; 10 или 20 мг ежедневно один раз в день, либо плацебо. Во втором исследовании (исследование K) было рандомизировано 325 пациентов, которые получали либо тадалафил в дозе 5 мг один раз в день, либо плацебо. Полная исследуемая популяция включала 87% белокожих, 2% темнокожих, 11% представителей других этнических групп; 15% были латиноамериканцами. В исследование были включены пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет, гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания.

Первичной конечной точкой эффективности в двух исследованиях, в которых оценивали влияние тадалафила на признаки и симптомы ДГПЖ, была оценка по International Prostate Symptom Score (IPSS, Международная система оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы). IPSS — четырехнедельный опросник, который применяли в начале и конце вводного периода плацебо и впоследствии при контрольных визитах после рандомизации. IPSS позволяет оценивать тяжесть ирритативных (частота, позывы, никтурия) и обструктивных (неполное опорожнение, прерывистое мочеиспускание, слабая струя мочи, напор или натуживание при мочеиспускании) симптомов по шкале от 0 до 35; более высокая сумма баллов представляет бóльшую степень тяжести. Максимальная скорость потока мочи (Q_max) — объективная мера потока мочи, оценивалась как вторичная конечная точка эффективности в исследовании J и как конечная точка безопасности в исследовании K.

Результаты у пациентов с ДГПЖ со средними и тяжелыми симптомами и средним возрастом 63,2 года (диапазон от 44 до 87), которые получали либо тадалафил 5 мг ежедневно один раз в день, либо плацебо (n=748) в исследованиях J и K, представлены в таблице 15.

В каждом из этих 2 испытаний тадалафил при приеме 5 мг ежедневно один раз в день приводил к статистически значимому улучшению общего счета IPSS по сравнению с плацебо. Среднее значение общего счета IPSS показало снижение, начиная с первого запланированного наблюдения (4 нед) в исследовании K, и оставалось сниженным в течение 12 нед.

Таблица 15

Средние изменения IPSS у пациентов с ДГПЖ в двух исследованиях тадалафила при ежедневном приеме один раз в день

В исследовании J влияние тадалафила при приеме 5 мг ежедневно один раз в день на Q_max было определено как вторичная конечная точка эффективности. Среднее значение Q_max увеличилось по сравнению с исходным уровнем как в группе лечения, так и в группе плацебо (тадалафил 5 мг: 1,6 мл/с, плацебо: 1,2 мл/с); однако эти изменения существенно не различались между группами.

В исследовании K влияние тадалафила 5 мг ежедневно один раз в день на Q_max было определено как конечная точка безопасности. Среднее значение Q_max увеличилось по сравнению с исходным уровнем как в группе лечения, так и в группе плацебо (тадалафил 5 мг: 1,6 мл/с, плацебо: 1,1 мл/с); однако эти изменения существенно не различались между группами.

Результаты эффективности у пациентов с ДГПЖ, принимающих тадалафил и финастерид

Было показано, что прием тадалафила ежедневно один раз в день вместе с финастеридом эффективен при лечении признаков и симптомов ДГПЖ у мужчин с увеличенной простатой (>30 см³) в течение срока до 26 нед. В этом дополнительном двойном слепом исследовании, с параллельными группами, продолжительностью 26 нед было рандомизировано 696 мужчин, которым назначали либо тадалафил в дозе 5 мг с финастеридом в дозе 5 мг, либо плацебо с финастеридом в дозе 5 мг. Средний возраст в исследуемой популяции составлял 64 года (диапазон 46–86). В исследование были включены пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями, такими как ЭД, сахарный диабет, гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания.

Тадалафил с финастеридом продемонстрировал статистически значимое улучшение признаков и симптомов ДГПЖ по сравнению с плацебо с финастеридом, что было оценено по общему баллу IPSS через 12 нед и являлось основной конечной точкой исследования (см. таблицу 16). Ключевые вторичные конечные точки продемонстрировали улучшение общего балла IPSS, начиная с первого запланированного наблюдения на 4-й нед (тадалафил −4, плацебо −2,3: p <0,001), и общий балл оставался сниженным в течение 26 нед (тадалафил −5,5, плацебо −4,5; p=0,022). Однако величина разницы в лечении между плацебо/финастерид и тадалафил/финастерид снизилась с 1,7 балла на 4-й нед до 1 балла на 26-й нед, как показано в таблице 16. Дополнительные преимущества тадалафила после 26 нед неизвестны.

Таблица 16

Средние общие изменения IPSS у пациентов с ДГПЖ в исследовании тадалафила при ежедневном приеме один раз в день вместе с финастеридом

¹ Общая популяция ITT (intent to treat, все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению).

² Смешанная модель для повторных измерений. Нескорректированное среднее.

У 404 пациентов, у которых на исходном уровне были и ЭД, и ДГПЖ, изменения эректильной функции были оценены как ключевые вторичные конечные точки с использованием домена EF опросника IIEF. Тадалафил с финастеридом (n=203) сравнивали с плацебо с финастеридом (n=201). Статистически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем (тадалафил/финастерид 13,7, плацебо/финастерид 15,1) наблюдалось на 4-й нед (тадалафил/финастерид 3,7, плацебо/финастерид −1,1; p <0,001), на 12-й нед (тадалафил/финастерид 4,7, плацебо/финастерид 0,6; p<0,001) и 26-й нед (тадалафил/финастерид 4,7, плацебо/финастерид 0; p<0,001).

Тадалафил 5 мг при ежедневном приеме один раз в день при ЭД и ДГПЖ

Эффективность и безопасность тадалафила при ежедневном приеме один раз в день для лечения ЭД, а также признаки и симптомы ДГПЖ у пациентов с обоими состояниями были оценены в одном плацебо-контролируемом многонациональном двойном слепом исследовании с параллельными группами, в котором было рандомизировано 606 человек для получения либо тадалафила в дозе 2,5 или 5 мг один раз в день ежедневно, либо плацебо. Степень тяжести ЭД варьировала от легкой до тяжелой, а степень тяжести ДГПЖ — от средней до тяжелой. Средний возраст в исследуемой популяции составлял 63 года (от 45 до 83), 93% составляли белокожие, 4% темнокожие и 3% представители других этнических групп; 16% были латиномериканцами. В исследование были включены пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет, гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания.

В этом исследовании сопервичными конечными точками были общий показатель IPSS и показатель области эректильной функции (EF) по IIEF. Одной из ключевых вторичных конечных точек в этом исследовании был вопрос 3 дневника SEP (SEP3). Время сексуальной активности не было ограничено относительно того, когда пациенты принимали тадалафил.

Результаты эффективности для пациентов с ЭД и ДГПЖ, которые получали либо 5 мг тадалафила ежедневно один раз в день, либо плацебо (n=408), показаны в таблицах 17 и 18.

Тадалафил в дозе 5 мг при ежедневном приеме один раз в день привел к статистически значимым улучшениям общего показателя IPSS и домена EF опросника IIEF. Тадалафил в дозе 5 мг для ежедневного приема один раз в день также привел к статистически значимому улучшению SEP3. Тадалафил в дозе 2,5 мг не привел к статистически значимому улучшению общего балла IPSS.

Таблица 17

Средние изменения IPSS и домена EF опросника IIEF в исследовании тадалафила 5 мг при ежедневном приеме один раз в день у пациентов с ЭД и ДГПЖ

Таблица 18

Средние изменения SEP по вопросу 3 в исследовании тадалафила 5 мг при ежедневном приеме один раз в день у пациентов с ЭД и ДГПЖ

Применение тадалафила ежедневно один раз в день привело к улучшению общего балла IPSS при первом запланированном наблюдении (неделя 2) и в течение 12 нед лечения.

В этом исследовании влияние тадалафила при ежедневном приеме в дозе 5 мг один раз в день на Q_max оценивали как конечную точку безопасности. Среднее значение Q_max увеличилось по сравнению с исходным уровнем как в группе лечения, так и в группе плацебо (тадалафил 5 мг: 1,6 мл/с, плацебо: 1,2 мл/с); однако эти изменения существенно не различались между группами.

Эректильная дисфункция. Тадалафил показан для лечения эректильной дисфункции.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Тадалафил показан для лечения признаков и симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Эректильная дисфункция и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Тадалафил показан для лечения эректильной дисфункции и признаков и симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Ограничение использования

Если тадалафил используется с финастеридом для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, такое применение рекомендуется на срок до 26 нед, поскольку дополнительные преимущества тадалафила снижаются с 4 до 26 нед, а дополнительные преимущества тадалафила после 26 нед неизвестны (см. Клинические исследования).

Нитраты. Применение тадалафила противопоказано пациентам, которые регулярно и/или периодически принимают любую форму органических нитратов. В клинико-фармакологических исследованиях было показано, что тадалафил потенцирует гипотензивный эффект нитратов (см. «Фармакология»).

Реакции гиперчувствительности. Тадалафил противопоказан пациентам с известной серьезной гиперчувствительностью к тадалафилу. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона и эксфолиативный дерматит (см. «Побочные действия»).

Сопутствующее применение стимуляторов гуанилатциклазы. Не следует применять тадалафил пациентам, которые применяют стимулятор гуанилатциклазы, например риоцигуат. Ингибиторы ФДЭ-5, включая тадалафил, могут потенцировать гипотензивный эффект стимуляторов гуанилатциклазы.

Беременность

Резюме рисков

Тадалафил не показан для применения у женщин. Нет данных об использовании тадалафила у беременных женщин для информирования о каких-либо лекарственноассоциированных рисках неблагоприятных исходов развития. В исследованиях репродукции у животных не наблюдалось неблагоприятных эффектов на развитие при пероральном применении тадалафила у беременных крыс и мышей во время органогенеза при экспозициях, до 11 раз превышающих экспозицию при МРДЧ 20 мг/сут (см. Данные).

Данные

Данные у животных. Исследования репродукции у животных не выявили доказательств тератогенности, эмбриотоксичности и фетотоксичности тадалафила у беременных крыс и мышей, которые получали его внутрь в период органогенеза, при экспозициях, в 11 раз превышающих экспозицию при МРДЧ 20 мг/сут. 

В исследовании пренатального/постнатального развития у крыс выявлено снижение постнатального выживания детенышей после экспозиции тадалафила у самок в дозах, более чем в 10 раз превышающих МРДЧ, на основе AUC. Признаки токсичности для самок наблюдались при дозах, превышающих МРДЧ более чем в 16 раз, на основании AUC. Выжившее потомство имело нормальное развитие и репродуктивную способность.

В другом исследовании пренатального и постнатального развития у крыс при дозах 60, 200 и 1000 мг/кг наблюдалось снижение постнатальной выживаемости детенышей. Уровень NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) токсичности для матери — 200 мг/кг/сут, токсичности для развития потомства — 30 мг/кг/сут, что примерно в 1,6 и 10 раз соответственно больше экспозиции у человека при МРДЧ 20 мг.

Тадалафил и/или его метаболиты проникают через плаценту, что проявляется в воздействии на плод у крыс.

Грудное вскармливание

Резюме рисков

Тадалафил не показан для применения у женщин.

Нет информации о присутствии тадалафила и/или метаболитов в грудном молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Тадалафил и/или его метаболиты присутствуют в молоке лактирующих крыс в концентрациях примерно в 2,4 раза выше, чем в плазме.

Репродуктивный потенциал женщин и мужчин

Бесплодие

Основываясь на данных 3 исследований с участием взрослых мужчин, тадалафил снижал концентрацию сперматозоидов в исследовании при приеме тадалафила в дозе 10 мг в течение 6 мес и исследовании при приеме тадалафила в дозе 20 мг течение 9 мес. Этот эффект не наблюдался в исследовании при приеме тадалафила в дозе 20 мг в течение 6 мес. Не наблюдалось неблагоприятного влияния тадалафила в дозе 10 или 20 мг на среднюю концентрацию тестостерона, ЛГ или ФСГ. Клиническое значение снижения концентрации сперматозоидов в двух исследованиях неизвестно. Не было исследований, оценивающих влияние тадалафила на фертильность у мужчин (см. «Фармакология», Фармакодинамика).

На основании исследований на животных, снижение сперматогенеза наблюдалось у собак, но не у крыс (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

За период проведения клинических испытаний во всем мире тадалафил принимали свыше 9000 мужчин. В испытаниях тадалафила при ежедневном использовании в общей сложности 1434, 905 и 115 человек принимали его по крайней мере 6 мес, 1 год и 2 года соответственно. При использовании тадалафила по мере необходимости более 1300 и 1000 человек применяли его в течение не менее 6 мес и 1 года соответственно.

Тадалафил для применения по мере необходимости при ЭД

В восьми основных плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 нед средний возраст составлял 59 лет (от 22 до 88), а частота прекращения приема из-за побочных эффектов у пациентов, принимавших тадалафил в дозе 10 или 20 мг, — 3,1% по сравнению с 1,4% в группе пациентов, получавших плацебо.

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях были зарегистрированы следующие побочные реакции (см. таблицу 19) у пациентов, принимавших тадалафил в рекомендованных дозах при использовании по мере необходимости.

Таблица 19

Побочные реакции, отмеченные у ≥2% пациентов, получавших тадалафил (10 или 20 мг), и более частые при приеме ЛС, чем при приеме плацебо, в восьми основных плацебо-контролируемых клинических исследованиях (включая исследование у больных сахарным диабетом) при использовании тадалафила по мере необходимости при ЭД

¹ Термин приливы включает приливы крови к лицу и покраснение.

Тадалафил при ежедневном применении для лечения ЭД

В трех плацебо-контролируемых клинических испытаниях продолжительностью 12 или 24 нед средний возраст составлял 58 лет (от 21 до 82), а частота прекращения лечения из-за побочных эффектов у пациентов, получавших тадалафил, составляла 4,1% по сравнению с 2,8% в группе плацебо.

Сообщалось о следующих побочных реакциях (см. таблицу 20) в клинических испытаниях продолжительностью 12 нед.

Таблица 20

Побочные реакции, отмеченные у ≥2% пациентов, получавших тадалафил ежедневно (2,5 или 5 мг), и более частые при приеме ЛС, чем при приеме плацебо, в трех основных плацебо-контролируемых испытаниях фазы 3 продолжительностью 12 нед (включая исследование у пациентов с сахарным диабетом) при ежедневном применении тадалафила при ЭД

Сообщалось о следующих побочных реакциях (см. таблицу 21) в течение 24 нед лечения в одном плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

Таблица 21

Побочные реакции, отмеченные у ≥2% пациентов, получавших тадалафил ежедневно (2,5 или 5 мг), и более частые при приеме ЛС, чем при приеме плацебо, в одном плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед при ежедневном применении тадалафила при ЭД

Тадалафил при ежедневном применении для лечения ДГПЖ, а также при ЭД и ДГПЖ

В трех плацебо-контролируемых клинических испытаниях продолжительностью 12 нед, два с участием пациентов с ДГПЖ и одно с участием пациентов с ЭД и ДГПЖ, средний возраст составлял 63 года (диапазон от 44 до 93), а частота прекращения лечения из-за побочных эффектов у пациентов, получавших тадалафил, составляла 3,6% по сравнению с 1,6% у пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, приведшие к прекращению приема, о которых сообщили по крайней мере 2 пациента, принимавшие тадалафил, включали головную боль, боль в верхней части живота и миалгию. Сообщалось о следующих побочных реакциях (см. таблицу 22).

Таблица 22

Побочные реакции, отмеченные у ≥1% пациентов, получавших тадалафил ежедневно (5 мг), и более частые при приеме ЛС, чем при приеме плацебо, в трех плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 нед, включая два исследования при ежедневном приеме тадалафила при ДГПЖ и одно исследование при ЭД и ДГПЖ

Дополнительные, менее частые побочные реакции (<1%), о которых сообщалось в контролируемых клинических испытаниях тадалафила при ДГПЖ  или ЭД и ДГПЖ, включали ГЭРБ, боль в верхней части живота, тошноту, рвоту, артралгию и мышечный спазм.

Боль в спине или миалгия отмечались с частотой, представленной в таблицах 19–22. В клинико-фармакологических испытаниях тадалафила боль в спине или миалгия, как правило, проявлялись через 12–24 ч после приема и обычно проходили в течение 48 ч. Боль в спине/миалгия, связанные с приемом тадалафила, характеризовались как диффузные двухсторонние боли внизу поясницы, ягодичные, бедренные или как тораколюмбальный мышечный дискомфорт и обострение в лежачем положении. Обычно боль была незначительной или средней степени выраженности и проходила без медикаментозного лечения, выраженная боль в спине отмечалась редко (<5% всех сообщений). При необходимости лечения обычно эффективными оказывались парацетамол или НПВС, однако в небольшом числе случаев у пациентов, которым требовалось лечение, были использованы опиоидные анальгетики (например, кодеин). В целом, примерно 0,5% всех пациентов, принимавших тадалафил, прекратили лечение из-за боли в спине/миалгии. В одногодичном открытом дополнительном исследовании боль в спине и миалгия были зарегистрированы у 5,5 и 1,3% пациентов соответственно. Диагностическое исследование, включая оценку воспаления, мышечной травмы или поражения почек, не выявило значимых медицинских данных, лежащих в основе патологии. Показатели частоты при ежедневном приеме тадалафила при ЭД, ДГПЖ и ДГПЖ/ЭД представлены в таблицах 20–22. В исследованиях тадалафила при ежедневном приеме побочные реакции в виде боли в спине и миалгии, как правило, были легкими или умеренными с частотой <1% при прекращении лечения по всем показаниям.

В ходе плацебо-контролируемых исследований применения тадалафила по мере необходимости при ЭД, о диарее чаще сообщалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших тадалафил (2,5% пациентов).

На протяжении всех исследований с любыми дозами тадалафила сообщения об изменении цветового зрения были редкими (<0,1% пациентов).

Ниже указаны дополнительные, менее частые эффекты (<2%), о которых сообщалось в контролируемых клинических испытаниях при применении тадалафила ежедневно или при необходимости. Причинная связь этих эффектов с приемом тадалафила не определена. Из этого списка исключены те эффекты, которые были незначительными, не имеющими достоверной связи с применением ЛС, а также сообщения, слишком неопределенные, чтобы иметь значимость.

Организм в целом: астения, отек лица, утомляемость, боль, периферические отеки.

Со стороны ССС: стенокардия, боль в груди, гипотензия, гипертензия, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, пальпитация, обморок, тахикардия.

Со стороны органов ЖКТ: изменение функциональных печеночных проб, сухость во рту, дисфагия, эзофагит, гастрит, повышение уровня ГГТП, жидкий стул, тошнота, боль вверху живота, рвота, ГЭРБ, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в шее.

Со стороны нервной системы: головокружение, гипестезия, инсомния, парестезия, сонливость, вертиго.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек.

Со стороны респираторной системы: диспноэ, носовое кровотечение, фарингит.

Со стороны кожных покровов: зуд, сыпь, повышенная потливость.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, изменение цветового зрения, конъюнктивит (включая гиперемию конъюнктивы), боль в глазах, повышение слезоотделения, отек век.

Со стороны органа слуха: внезапное снижение или потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: повышенная эрекция, спонтанная эрекция.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период применения тадалафила. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС. Эти случаи были выбраны для включения либо из-за их серьезности, частоты сообщений, отсутствия четкой альтернативной причинно-следственной связи, либо из-за комбинации этих факторов.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные

Постмаркетинговые сообщения о серьезных сердечно-сосудистых событиях, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, инсульт, боль в груди, пальпитацию и тахикардию, были ассоциированы по времени с применением тадалафила. У большинства, но не у всех из этих пациентов уже были факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщалось, что многие из этих событий произошли во время или вскоре после сексуальной активности, а некоторые из них — вскоре после использования тадалафила без сексуальной активности. Другие, как сообщалось, произошли через несколько часов или дней после применения тадалафила и сексуальной активности. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с применением тадалафила, сексуальной активностью, основным сердечно-сосудистым заболеванием пациента, с комбинацией этих факторов или другими факторами (см. «Меры предосторожности»).

Организм в целом: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, синдром Стивенса-Джонсона и эксфолиативный дерматит.

Со стороны нервной системы: мигрень, припадки и рецидив припадков, преходящая глобальная амнезия.

Офтальмологические: дефект полей зрения, окклюзия вен сетчатки, окклюзия артерий сетчатки.

В постмаркетинговый период редко сообщалось о развитии неартериитической передней невропатии зрительного нерва (NAION), причине ухудшения зрения, включая необратимую потерю зрения, ассоциированной по времени с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая тадалафил. Большинство, но не все, из этих пациентов имели анатомические или сосудистые факторы риска развития NAION, включая, но не ограничиваясь такими, как анатомический дефект диска зрительного нерва («заполненный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, коронарная артериальная болезнь, гиперлипидемия и курение (см. «Меры предосторожности»).

Отологические: сообщалось о случаях внезапного снижения или потери слуха, ассоциированных по времени с приемом ингибиторов ФДЭ-5, включая тадалафил. В некоторых случаях сообщалось о медицинских состояниях и других факторах, которые также могли играть роль в развитии отологических нежелательных явлений. Во многих случаях информация о последующем медицинском наблюдении была ограничена. Невозможно определить, связаны ли эти зарегистрированные события напрямую с использованием тадалафила, с основными факторами риска потери слуха пациента, комбинацией этих факторов или другими факторами (см. «Меры предосторожности»).

Урогенитальные: приапизм (см. «Меры предосторожности»).

Возможное ФДВ с тадалафилом

Нитраты

Применение тадалафила пациентам, принимающим любые формы органических нитратов, противопоказано. В клинико-фармакологических исследованиях было показано, что тадалафил потенцирует гипотензивный эффект нитратов. У пациента, принимающего тадалафил, если применение нитратов считается необходимым с медицинской точки зрения в жизнеугрожающей ситуации, после последней дозы тадалафила должно пройти не менее 48 ч, прежде чем будет рассматриваться возможность применения нитратов. В таких обстоятельствах нитраты следует применять только под тщательным медицинским наблюдением с соответствующим гемодинамическим мониторингом (см. «Противопоказания», «Фармакология»).

Альфа-адреноблокаторы

При одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с альфа-адреноблокаторами следует соблюдать осторожность. Ингибиторы ФДЭ-5, в т.ч. тадалафил, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, снижающими АД. При комбинированном применении вазодилататоров можно ожидать аддитивного действия на АД. Были проведены клинико-фармакологические исследования сочетанного применения тадалафила с доксазозином, тамсулозином или алфузозином (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»).

Антигипертензивные ЛС

Ингибиторы ФДЭ-5, включая тадалафил, являются слабыми системными вазодилататорами. Были проведены клинико-фармакологические исследования для оценки влияния тадалафила на потенцирование эффекта снижения АД некоторыми антигипертензивными ЛС (амлодипин, АРА II, бендрофлуазид, эналаприл и метопролол). После одновременного приема тадалафила с этими ЛС наблюдалось небольшое снижение АД по сравнению с плацебо (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»).

Алкоголь

И алкоголь, и тадалафил, ингибитор ФДЭ-5, действуют как слабые вазодилататоры. При приеме слабых вазодилататоров в комбинации с ЛС, снижающими АД, эффект каждого отдельного соединения может усиливаться. Значительное потребление алкоголя (например, 5 единиц или больше) в сочетании с тадалафилом может увеличить вероятность ортостатических признаков и симптомов, включая повышение ЧСС, снижение АД в положении стоя, головокружение и головную боль. Тадалафил не влиял на концентрацию алкоголя в плазме, а алкоголь не влиял на концентрацию тадалафила в плазме (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»).

Влияние других ЛС на тадалафил

(см. «Меры предосторожности»)

Антациды

Одновременный прием антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) и тадалафила снижает кажущуюся скорость всасывания без изменения  экспозиции (AUC) тадалафила.

Н₂-антагонисты (например, низатидин)

Повышение pH желудочного сока в результате приема низатидина не оказывало существенного влияния на фармакокинетику тадалафила.

Ингибиторы цитохрома P450

Тадалафил является субстратом и преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A4. Исследования показали, что ЛС, ингибирующие CYP3A4, могут увеличивать экспозицию тадалафила.

Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Кетоконазол (400 мг ежедневно), селективный и сильный ингибитор CYP3A4, увеличивал экспозицию (AUC) однократной дозы тадалафила 20 мг на 312% и C_max на 22% по сравнению со значениями при приеме только тадалафила в дозе 20 мг. Кетоконазол (200 мг ежедневно) увеличивал экспозицию (AUC) однократной дозы тадалафила 10 мг на 107% и C_max на 15% по сравнению со значениями при приеме только тадалафила в дозе 10 мг.

Хотя специфическое взаимодействие не изучали, можно предположить, что другие ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, могут повышать экспозицию тадалафила.

Ингибитор ВИЧ-протеазы. Ритонавир (500 или 600 мг 2 раза в день в равновесном состоянии), являющийся ингибитором CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличивал экспозицию (AUC) однократной дозы тадалафила 20 мг на 32% при снижении C_max на 30% относительно значений при приеме только тадалафила в дозе 20 мг. Ритонавир (200 мг 2 раза в день) увеличивал экспозицию (AUC) однократной дозы тадалафила 20 мг на 124% без изменения C_max по сравнению со значениями при приеме только тадалафила в дозе 20 мг.

Хотя специфическое взаимодействие не изучали, можно предположить, что другие ингибиторы ВИЧ-протеазы могут повышать экспозицию тадалафила.

Индукторы цитохрома P450

Исследования показали, что ЛС, индуцирующие CYP3A4, могут снижать экспозицию тадалафила.

Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин). Рифампицин (600 мг ежедневно), являющийся индуктором CYP3A4, снижал экспозицию (AUC) однократной дозы тадалафила 10 мг на 88% и C_max на 46% по сравнению со значениями при приеме только тадалафила в дозе 10 мг. Хотя специфическое взаимодействие не изучали, предполагается, что другие индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, могут снижать экспозицию тадалафила. Корректировка дозы не требуется. Можно ожидать, что уменьшение экспозиции тадалафила при одновременном применении с рифампицином или другими индукторами CYP3A4 снизит эффективность тадалафила при ежедневном применении; степень снижения эффективности неизвестна.

Влияние тадалафила на другие ЛС

Ацетилсалициловая кислота

Тадалафил не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемое ацетилсалициловой кислотой.

Субстраты цитохрома P450

Не ожидается, что тадалафил вызовет клинически значимое ингибирование или индукцию клиренса ЛС, метаболизируемых изоформами цитохрома P450 (CYP). Исследования показали, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.

Субстраты CYP1A2 (например, теофиллин).Тадалафил не оказывал значимого влияния на фармакокинетику теофиллина. При приеме тадалафила пациентами, принимавшими теофиллин, наблюдался небольшой прирост (3 уд./мин) увеличения ЧСС, обусловленного теофиллином.

Субстраты CYP2С9 (например, варфарин). Тадалафил не оказывал значимого влияния на экспозицию (AUC) S-варфарина или R-варфарина, а также не влиял на изменения ПВ, обусловленные варфарином.

Субстраты CYP3A4 (например, мидазолам или ловастатин). Тадалафил не оказывал значимого влияния на экспозицию (AUC) мидазолама или ловастатина.

P-gp

Сочетанное применение тадалафила (40 мг 1 раз в день) в течение 10 дней не оказывало значимого влияния на равновесную фармакокинетику дигоксина (0,25 мг/сут) у здоровых субъектов.

Симптомы: здоровые добровольцы получали разовые дозы до 500 мг, а пациенты — множественные ежедневные дозы до 100 мг. Побочные эффекты были аналогичны тем, которые наблюдались при более низких дозах.

Лечение: стандартная поддерживающая терапия по мере необходимости. Гемодиализ вносит незначительный вклад в элиминацию тадалафила.

Внутрь, доза зависит от показаний. При использовании по необходимости при ЭД начальная доза — 10 мг. Пациенты могут осуществлять попытку полового акта в течение 36 ч после приема для установления оптимального времени ответа на прием препарата. Доза может быть увеличена до 20 мг или уменьшена до 5 мг в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости. Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки.

При ежедневном применении для лечения ЭД начальная доза —2,5 мг, независимо от времени сексуальной активности, доза может быть увеличена до 5 мг в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

При ДГПЖ или ЭД/ДГПЖ рекомендуемая доза — 5 мг.

При нарушении функции почек доза и интервалы приема должны быть уменьшены. Ежедневный прием тадалафила не рекомендуется пациентам с Cl креатинина менее 30 мл/мин и находящимся на гемодиализе (см. «Меры предосторожности»).

При нарушении функции печени слабой и средней степени выраженности рекомендуется соблюдать осторожность, при использовании по необходимости при ЭД доза не должна превышать10 мг. При тяжелой печеночной недостаточности использование не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Оценка ЭД и ДГПЖ должна включать соответствующее медицинское обследование для выявления потенциальных первопричин, а также вариантов лечения.

До назначения тадалафила важно обратить внимание на следующее.

Сердечно-сосудистые эффекты

Следует иметь в виду, что сексуальная активность имеет потенциальный риск для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому лечение эректильной дисфункции, в т.ч. с использованием тадалафила, не следует проводить у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована. Пациентам, у которых появляются симптомы после начала сексуальной активности, следует рекомендовать воздерживаться от дальнейшей сексуальной активности и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Врачам следует обсудить с пациентами соответствующие действия в случае возникновения ангинозной боли в груди, требующей применения нитроглицерина после приема тадалафила. У такого пациента, который принимал тадалафил, если применение нитратов считается необходимым с медицинской точки зрения в опасной для жизни ситуации, после последней дозы тадалафила должно пройти не менее 48 ч, прежде чем будет рассматриваться возможность применения нитратов. В таких обстоятельствах нитраты следует применять только под тщательным медицинским наблюдением с соответствующим гемодинамическим мониторингом. Поэтому пациентам, которые после приема тадалафила испытывают ангинозную боль в груди, следует немедленно обратиться за медицинской помощью (см. «Противопоказания»).

Необходимо учитывать, что при обструкции выносящего тракта левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) пациенты могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ-5.

Некоторые группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические испытания безопасности и эффективности тадалафила, поэтому до получения дополнительной информации тадалафил не рекомендуется у пациентов со следующими состояниями:

— инфаркт миокарда в течение предшествующих 90 дней;

— нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта;

— сердечная недостаточность (класс II и выше по классификации NYHA), развившаяся в течение последних 6 мес;

— неконтролируемые аритмия, гипотензия (АД<90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемая гипертензия;

— инсульт, перенесенный в течение последних 6 мес.

Как и другие ингибиторы ФДЭ-5, тадалафил обладает слабыми системными вазодилатирующими свойствами, что может приводить к транзиторному снижению АД. В клинико-фармакологическом исследовании тадалафил в дозе 20 мг приводил к среднему максимальному снижению АД в положении лежа на спине по сравнению с плацебо на 1,6/0,8 мм рт. ст. у здоровых испытуемых (см. «Фармакология»). Хотя ожидается, что этот эффект не будет иметь последствий для большинства пациентов, перед назначением тадалафила врач должен тщательно оценить, могут ли такие вазодилатирующие эффекты отрицательно повлиять на пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Пациенты с тяжелыми нарушениями вегетативной регуляции АД могут быть особенно чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ-5.

Возможность лекарственного взаимодействия при ежедневном приеме тадалафила один раз в день

Тадалафил при ежедневном применении один раз в день обеспечивает постоянный уровень тадалафила в плазме, и это следует учитывать при оценке возможности взаимодействия с ЛС (например, нитраты, альфа-адреноблокаторы, гипотензивные средства и сильные ингибиторы CYP3A4) и при значительном потреблении алкоголя (см. «Взаимодействие»).

Пролонгированная эрекция

Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 ч, и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 ч) при использовании соединений этого класса. Несвоевременное лечение приапизма может привести к необратимому повреждению тканей полового члена. В случае, если эрекция длится более 4 ч, независимо от того, является ли она болезненной или нет, пациенту следует немедленно обратиться к врачу.

Тадалафил следует применять с осторожностью пациентам с состояниями, которые могут предрасполагать к развитию приапизма (например, СКА, множественная миелома или лейкемия) или пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони).

Влияние на зрение

Необходимо прекратить прием любого ингибитора ФДЭ-5, включая тадалафил, и обратиться за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения на один или оба глаза. Такое событие может быть признаком NAION, редкого состояния и причины ухудшения зрения, включая стойкую потерю зрения, о котором редко сообщалось в постмаркетинговый период в связи с использованием всех ингибиторов ФДЭ-5. Согласно опубликованной литературе, ежегодная заболеваемость NAION составляет 2,5–11,8 случая на 100000 у мужчин в возрасте ≥50 лет.

В наблюдательном перекрестном исследовании «случай-контроль» была проведена оценка риска развития NAION при использование ингибиторов ФДЭ-5 как класса, непосредственно перед развитием NAION (в пределах 5 периодов полураспада) по сравнению с использованием ингибитора ФДЭ-5 в предыдущий период времени. Результаты предполагают примерно двукратное увеличение риска NAION с оценкой риска 2,15 (95% ДИ: 1,06; 4,34). В аналогичном исследовании был получен сходный результат с оценкой риска 2,27 (95% ДИ: 0,99; 5,2). Другие факторы риска NAION, такие как наличие «заполненного» диска зрительного нерва, могли способствовать возникновению NAION в этих исследованиях.

Ни редкие постмаркетинговые отчеты, ни связь использования ингибитора ФДЭ-5 и развития NAION в обсервационных исследованиях не подтверждают причинно-следственную связь между использованием ингибитора ФДЭ-5 и NAION (см. «Побочные действия»).

Врачам следует рассматривать вопрос о том, может ли применение ингибиторов ФДЭ-5 неблагоприятно повлиять на пациентов с имеющимися факторами риска развития NAION. Пациенты, у которых уже наблюдалась NAION, подвергаются повышенному риску рецидива NAION. Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5, в т.ч. тадалафил, следует назначать таким пациентам с осторожностью и только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риски. Лица с «заполненным» диском зрительного нерва также считаются подверженными большему риску развития NAION по сравнению с наблюдающимся в популяции в целом, однако недостаточно доказательств для поддержки скрининга потенциальных пользователей ингибиторов ФДЭ-5, включая тадалафил, на предмет редкого состояния.

Пациенты с известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, включая пигментный ретинит, не были включены в клинические испытания, и его использование у этих пациентов не рекомендуется.

Внезапная потеря слуха

Врач должен посоветовать пациенту прекратить прием ингибиторов ФДЭ-5, включая тадалафил, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха. Эти события, которые могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением, были зарегистрированы во временнóй связи с приемом ингибиторов ФДЭ-5, включая тадалафил. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ-5 или с другими факторами (см. «Побочные действия»).

Альфа-адреноблокаторы и антигипертензивные средства

Врач должен обсудить с пациентом возможность тадалафила усиливать снижающий АД эффект альфа-адреноблокаторов и антигипертензивных средств (см. «Взаимодействие» и «Фармакология»).

При одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с альфа-адреноблокаторами следует соблюдать осторожность. Ингибиторы ФДЭ-5, включая тадалафил, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, снижающими АД. При их сочетанном применении можно ожидать аддитивного эффекта на АД. У некоторых пациентов одновременное применение этих двух классов препаратов может значительно снизить АД, что приводит к симптоматической гипотензии (например, обморок) (см. «Взаимодействие» и «Фармакология»). Следует учитывать следующее:

ЭД

— пациенты должны быть гемодинамически стабильны при терапии альфа-адреноблокаторами до начала приема ингибитора ФДЭ-5. Пациенты, у которых наблюдается нестабильность гемодинамики при терапии альфа-адреноблокаторами, имеют повышенный риск развития симптоматической гипотензии при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5;

— у пациентов, у которых показатели гемодинамики стабильны при терапии альфа-адреноблокаторами, прием ингибиторов ФДЭ-5 следует начинать с минимальной рекомендуемой начальной дозы;

— у пациентов, которые уже принимают оптимальную дозу ингибитора ФДЭ-5, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать с самой низкой дозы. Поэтапное увеличение дозы альфа-адреноблокатора может быть ассоциировано с дальнейшим снижением АД у пациентов, принимающих ингибитор ФДЭ-5;

— на безопасность сочетанного применения ингибиторов ФДЭ-5 и альфа-адреноблокаторов могут влиять другие переменные, в т.ч. уменьшение внутрисосудистого объема и другие антигипертензивные ЛС (см. «Взаимодействие»).

ДГПЖ

— эффективность сочетанного применения альфа-адреноблокатора и тадалафила для лечения ДГПЖ не изучена должным образом, и в связи с возможными вазодилатирующими эффектами при комбинированном применении, приводящим к снижению АД, комбинация тадалафила и альфа-адреноблокаторов не рекомендуется при лечении ДГПЖ (см. «Взаимодействие» и «Фармакология»);

— пациентам, получающим альфа-адреноблокатор по поводу ДГПЖ, следует прекратить прием альфа-адреноблокатора по крайней мере за 1 день до начала применения тадалафила для ежедневного приема один раз в день для лечения ДГПЖ.

Недостаточность функции почек

Тадалафил для применения по необходимости

Дозу тадалафила следует ограничить до 5 мг не чаще одного раза каждые 72 ч для пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин или терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Начальная доза тадалафила у пациентов с Cl креатинина 30–50 мл/мин должна составлять 5 мг не чаще одного раза в сутки, а максимальная доза должна быть ограничена до 10 мг не чаще одного раза в течение 48 ч.

Тадалафил для ежедневного применения один раз в день

ЭД. В связи с повышением экспозиции тадалафила (AUC), ограниченного клинического опыта и отсутствия возможности влиять на клиренс с помощью диализа, прием тадалафила ежедневно один раз в день не рекомендуется пациентам с Cl креатинина менее 30 мл/мин.

ДГПЖ и ЭД/ДГПЖ. В связи с повышением экспозиции тадалафила (AUC), ограниченного клинического опыта и отсутствия возможности влиять на клиренс с помощью диализа, прием тадалафила ежедневно один раз в день не рекомендуется пациентам с Cl креатинина менее 30 мл/мин. У пациентов с Cl креатинина 30–50 мл/мин начальная доза — 2,5 мг один раз в день и затем можно увеличить дозу до 5 мг один раз в день, в зависимости от индивидуального ответа.

В клинико-фармакологических исследованиях с использованием однократной дозы тадалафила (от 5 до 10 мг) экспозиция тадалафила (AUC) удваивалась у пациентов с Cl креатинина от 30 до 80 мл/мин. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, наблюдалось двукратное увеличение C_max и 2,7–4,8-кратное увеличение AUC после однократной дозы 10 или 20 мг тадалафила. Экспозиция общего метилкатехола (неконъюгированный плюс глюкуронид) была в 2–4 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Гемодиализ (проводимый между 24 и 30 ч после приема дозы) незначительно влиял на выведение тадалафила или метаболитов. В клинико-фармакологическом исследовании (n=28) при дозе 10 мг боль в спине была отмечена как лимитирующее нежелательное явление у пациентов мужского пола с Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин. При дозе 5 мг частота и выраженность боли в спине существенно не отличались от наблюдаемой в общей популяции. У пациентов, находящихся на гемодиализе и принимающих тадалафил в дозе 10 или 20 мг, не было зарегистрировано случаев боли в спине.

Недостаточность функции печени

Тадалафил для применения по необходимости

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени доза тадалафила не должна превышать 10 мг. Из-за недостаточной информации о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью использование тадалафила у этой группы не рекомендуется.

Тадалафил для ежедневного применения один раз в день

Для тадалафила при ежедевном приеме один раз в день не проводилось обширных исследований у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность, если этим пациентам назначают тадалафил для ежедневного приема один раз в день. Из-за недостаточной информации о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью использование тадалафила у этой группы пациентов не рекомендуется.

В клинико-фармакологических исследованиях экспозиция тадалафила (AUC) у испытуемых с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) была сопоставима с экспозицией у здоровых испытуемых при приеме дозы 10 мг. Нет доступных данных для доз более 10 мг тадалафила у пациентов с печеночной недостаточностью. Недостаточно данных для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью).

Алкоголь

Пациенты должны знать, что алкоголь и тадалафил, ингибитор ФДЭ-5, действуют как легкие вазодилататоры. Когда легкие вазодилататоры принимают в комбинации, снижающие АД эффекты каждого отдельного соединения могут усиливаться. Поэтому врачи должны проинформировать пациентов, что значительное употребление алкоголя (например, 5 единиц или больше) в сочетании с тадалафилом может увеличить вероятность появления ортостатических признаков и симптомов, включая увеличение ЧСС, снижение АД в положении стоя, головокружение и головную боль (см. «Фармакология», «Взаимодействие»).

Одновременное применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 цитохрома P450

Тадалафил метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 в печени. Доза тадалафила для использования по необходимости должна быть ограничена до 10 мг не чаще одного раза каждые 72 ч у пациентов, принимающих сильные ингибиторы CYP3A4, такие как ритонавир, кетоконазол и итраконазол (см. «Взаимодействие»). У пациентов, принимающих сильные ингибиторы CYP3A4 и тадалафил ежедневно один раз в день, максимальная рекомендуемая доза составляет 2,5 мг.

Комбинация с другими ингибиторами ФДЭ-5 или терапией ЭД

Безопасность и эффективность комбинации тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5 или лечения ЭД не изучались. Не следует принимать тадалафил с другими ингибиторами ФДЭ-5, включая тадалафил для лечения легочной гипертензии.

Влияние на кровотечение

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 содержится в тромбоцитах. При применении тадалафила в дозе 20 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой не пролонгировалось время кровотечения по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты. Тадалафил не применяли у пациентов с нарушениями свертываемости крови или значительными активными пептическими язвами. Хотя не было показано, что тадалафил увеличивает время кровотечения у здоровых добровольцев, его применение у пациентов с нарушениями свертываемости крови или значительной активной пептической язвой должно основываться на тщательной оценке соотношения риск-польза и с осторожностью.

Консультирование пациентов по поводу заболеваний, передающихся половым путем

Использование тадалафила не обеспечивает защиту от заболеваний, передающихся половым путем. Необходимо консультирование пациентов по поводу защитных мер, необходимых для защиты от заболеваний, передающихся половым путем, включая ВИЧ.

Рассмотрение других урологических состояний до начала лечения ДГПЖ

Перед началом лечения ДГПЖ с помощью тадалафила следует рассмотреть другие урологические состояния, которые могут вызывать аналогичные симптомы. Кроме того, могут сосуществовать рак простаты и ДГПЖ.

Применение в педиатрии

Тадалафил не предназначен для использования у педиатрических пациентов. Безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием педиатрических пациентов (от 7 до 14 лет) с мышечной дистрофией Дюшенна, получавших тадалафил в дозе 0,3 или 0,6 мг/кг либо плацебо ежедневно в течение 48 нед, не смогло продемонстрировать какой-либо пользы лечения тадалафилом по ряду оценок мышечной силы и работоспособности.

Исследование у молодых животных. Каких-либо побочных эффектов не наблюдалось в исследовании, в котором тадалафил применяли у молодых крыс перорально в дозах 60, 200 и 1000 мг/кг/сут в постнатальные дни с 14-го по 90-й. Наивысшие достигнутые экспозиции тадалафила в плазме (AUC) примерно в 10 раз превышали наблюдаемые при МРДЧ.

Применение в гериатрии

Из общего числа участников клинических исследований тадалафила при ЭД приблизительно 19% были 65 лет и старше, а приблизительно 2% — 75 лет и старше. Из общего числа участников клинических исследований тадалафила при ДГПЖ (включая исследование ЭД/ДГПЖ) примерно 40% были старше 65 лет, а примерно 10% — 75 лет и старше. В этих клинических испытаниях не наблюдалось общих различий в эффективности или безопасности у пожилых (>65 и ≥75 лет) и более молодых (≤65 лет) участников. Однако в плацебо-контролируемых исследованиях тадалафила для использования по необходимости при ЭД, диарея чаще наблюдалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших тадалафил (2,5% пациентов) (см. «Побочные действия»). Только на основании возраста корректировка дозы не требуется. Однако следует учитывать повышенную чувствительность к ЛС у некоторых пожилых людей.