Тасмар инструкция по применению цена отзывы

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Дата согласования: 28.06.2006

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав и форма выпускa
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакологическое действие
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 1, 2, 3 или 6 блистеров; или во флаконах темного стекла по 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Таблетки 100 мг: шестиугольные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «ROCHE 100» на одной стороне, от бледно-желтого до светло-желтого цвета.

Таблетки 200 мг: шестиугольные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «ROCHE 200» на одной стороне, от оранжево-желтого до коричнево-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Принимаемый в сочетании с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот (ИДАА), он стабилизирует содержание леводопы в плазме, замедляя превращение леводопы в 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланин. Стабильные концентрации леводопы в плазме приводят к более постоянной дофаминергической стимуляции головного мозга, что повышает эффективность лечения и позволяет уменьшить суточную дозу леводопы.

При назначении Тасмара вместе с леводопой относительная биодоступность леводопы повышается приблизительно в 2 раза. Это связано со снижением суммарного клиренса леводопы, приводящего к увеличению терминального периода ее полувыведения (T_1/2β). Обычно средняя максимальная концентрация леводопы в плазме (С_max) и время до ее достижения (T_max) не изменяются. Действие препарата начинается после первого приема и сохраняется при длительном применении. Максимальный эффект наблюдается при дозе толкапона 100–200 мг. При назначении толкапона с леводопой/ИДАА (бенсеразидом или карбидопой) концентрация 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланина в плазме значительно снижалась и зависела от дозы. Влияние толкапона на фармакокинетику леводопы одинаково для всех лекарственных форм препаратов леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.

В рекомендованной терапевтической дозе (по 100 и 200 мг 3 раза в сутки) Тасмар, в среднем, на 20–30% уменьшает время «off» («феномен истощения дозы») у больных с флуктуациями (колебания двигательной активности), получающими леводопу/ИДАА. Тасмар позволяет существенно уменьшить дозу леводопы у больных паркинсонизмом с флуктуациями и снижает потребность в увеличении дозы леводопы у нефлуктуирующих больных.

В клинических исследованиях длительностью до 1 года эффект Тасмара сохранялся как у флуктуирующих, так и у нефлуктуирующих больных.

В терапевтическом диапазоне фармакокинетика толкапона носит линейный характер и не зависит от одновременно назначаемых препаратов леводопы/ИДАА (бенсеразида и карбидопы).

Всасывание

Толкапон всасывается быстро: время до достижения C_max препарата в плазме — около 2 ч. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь равняется примерно 65%. При назначении толкапона по 100 или 200 мг 3 раза в сутки его кумуляции не происходит. Эти дозы дают C_max в плазме около 3 и 6 мкг/мл соответственно. Пища задерживает всасывание толкапона, но относительная биодоступность препарата, принятого во время еды, все же составляет от 80 до 90%.

Распределение

Объем распределения толкапона равен 9 л. Толкапон незначительно проникает в ткани из-за сильного связывания с белками плазмы (>99,9%). Эксперименты in vitro показали, что толкапон связывается, в основном, с сывороточным альбумином.

Метаболизм и выведение

Перед выведением из организма толкапон почти полностью метаболизируется. В неизмененном виде в моче обнаруживается лишь крайне малое количество толкапона (0,5% дозы). Основной путь метаболизма толкапона — конъюгация с образованием неактивного глюкуронида. Кроме того, препарат метилируется под действием КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) в 3-О-метилтолкапон и метаболизируется цитохромом Р4503А4 и Р4502А6 в первичный спирт, который затем окисляется с образованием карбоксикислоты. В меньшей степени происходит восстановление в амин с последующим N-ацетилированием. После орального введения 60% препарата и его метаболитов выводится с мочой, 40% — с калом.

Толкапон — препарат с низким коэффициентом экстракции (коэффициент экстракции = 0,15), с умеренным системным Cl, равным примерно 7 л/ч. T_1/2β толкапона — приблизительно 2 ч.

Фармакокинетика в особых группах

Больные с поражением печени

Заболевания печени средней тяжести, не сопровождающиеся циррозом, не влияют на фармакокинетику толкапона. Однако при умеренно выраженном циррозе печени клиренс свободного толкапона снижается почти на 50%. В результате этого снижения средняя концентрация несвязанного препарата может увеличиться вдвое.

Больные с поражением почек

Фармакокинетика толкапона у больных с почечной недостаточностью отдельно не изучалась. Однако связь фармакокинетики толкапона с функцией почек была изучена при оценке популяционной фармакокинетики в рамках клинических исследований. Данные по более чем 400 пациентам подтвердили, что в широком диапазоне значений Cl креатинина (30–130 мл/мин) фармакокинетика толкапона не зависит от функции почек. Это можно объяснить тем, что с мочой выводится ничтожно малое количество неизмененного толкапона, а его основной метаболит, глюкуронид толкапона, выводится как с мочой, так и с желчью (калом).

Гиперчувствительность к толкапону или любому из компонентов препарата, заболевания печени или повышение активности печеночных ферментов выше верхней границы нормы; анамнестические указания на злокачественный нейролептический синдром, рабдомиолиз, тяжелые дискинезии.

Тасмар не следует назначать в сочетании с неселективными ингибиторами МАО (например фенелзином и транилципромином). Сочетание ингибитора МАО А с ингибитором МАО В эквивалентно неселективному угнетению активности МАО, поэтому нельзя назначать оба ингибитора вместе с Тасмаром и леводопой.

Из-за риска поражения печени Тасмар противопоказан пациентам с заболеваниями печени или повышением активности печеночных ферментов.

Тасмар всегда назначается в сочетании с препаратами леводопы, которые, как известно, вызывают пороки развития скелета и внутренних органов у кроликов. Клинических исследований по применению Тасмара у беременных женщин не проводилось.

Тасмар следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода.

Исследования на животных показали, что толкапон попадает в грудное молоко. Безопасность толкапона для грудных детей не установлена, поэтому при лечении Тасмаром женщины должны прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, 3 раза в сутки. Каждый день первую дозу Тасмара следует принимать вместе с первой в этот день дозой леводопы, а последующие дозы принимают примерно через 6 и 12 ч.

Тасмар можно принимать во время еды или в промежутках между приемами пищи. Его можно сочетать со всеми лекарственными формами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.

Рекомендуемая доза Тасмара — 100 мг 3 раза в сутки, всегда в сочетании с препаратом леводопы/бенсеразида или леводопы/карбидопы. Лишь в исключительных случаях, когда ожидаемое увеличение клинических преимуществ оправдывает повышенный риск реакций со стороны печени, дозу следует увеличить до 200 мг 3 раза в сутки (см. «Особые указания» и «Побочные действия»). Если увеличение дозы препарата до 200 мг 3 раза в сутки не сопровождается появлением дополнительных клинических преимуществ, следует вернуться к дозе 100 мг 3 раза в сутки.

В клинических исследованиях у большинства больных, чья суточная доза превышала 600 мг, а также с умеренными и тяжелыми дискинезиями дозу леводопы пришлось уменьшить. Эти факторы, а также чувствительность больного к изменениям доз леводопы следует учитывать при решении вопроса о снижении суточной дозы леводопы после начала приема Тасмара. Среднее уменьшение суточной дозы леводопы, у тех больных, которым оно потребовалось, составило примерно 30%. Если дозу Тасмара увеличивают до 200 мг 3 раза в сутки, может потребоваться дальнейшая коррекция дозы леводопы.

В ходе лечения Тасмаром для оптимизации клинических преимуществ комбинированной терапии дозу леводопы нужно корректировать.

Не следует превышать высшую суточную дозу по 200 мг 3 раза в сутки, поскольку это не приводит к увеличению эффективности.

Поскольку повышение концентраций леводопы при подавлении КОМТ может произойти уже после первого приема препарата, после отмены Тасмара увеличение дозы леводопы может также потребоваться уже в первые несколько дней.

Дозирование в особых случаях: больным с легким или умеренным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Безопасность Тасмара у лиц с Cl креатинина <30 мл/мин не изучалась.

Данные клинических исследований

Самыми частыми нежелательными явлениями, наблюдающимися при приеме Тасмара чаще, чем в группе плацебо, являются дискинезии (непроизвольные движения), тошнота, нарушения сна, анорексия и диарея, повлекшая за собой отмену Тасмара.

Обычно диарея возникала через 2–4 мес после начала терапии. Ее частота составляла 8 и 10%, а причиной отмены препарата диарея была у 5 и 6% пациентов, получавших его в дозе 100 и 200 мг соответственно, в то время как при приеме плацебо диарея была причиной отмены у 1% больных.

Описаны отдельные случаи злокачественного нейролептического синдрома, включая рабдомиолиз и гипертермию (см. «Меры предосторожности»), после резкого уменьшения дозы или отмены Тасмара и других одновременно принимаемых дофаминергических препаратов. Этот синдром характеризуется моторной симптоматикой (ригидностью мышц, миоклонусом, тремором), изменениями психического состояния (возбуждением, спутанностью сознания, ступором, комой), повышением температуры, вегетативными нарушениями (лабильным АД, тахикардией) и повышением содержания креатинфосфокиназы в сыворотке, которое может происходить вследствие миолиза. Хотя злокачественный нейролептический синдром может проявляться всеми указанными симптомами, в некоторых случаях преобладают лишь некоторые из них. В редких случаях наблюдается рабдомиолиз, возникающий вторично при тяжелых дискинезиях или злокачественном нейролептическом синдроме. Более высокий риск злокачественного нейролептического синдрома характерен для больных, получающих несколько препаратов, влияющих на различные метаболические пути в ЦНС (например подавление или уменьшение дофаминергической активности, подавление КОМТ, подавление МАО, серотонинергическая стимуляция).

У 1% больных, получавших Тасмар по 100 мг 3 раза в сутки, и у 3% больных, получавших его по 200 мг 3 раза в сутки, наблюдалось более чем трехкратное превышение верхней границы нормальной активности аланинаминотрансферазы. У женщин вероятность повышения уровня трансаминаз в 2 раза выше. Это повышение обычно происходило в пределах 6–12 нед после начала лечения и не сопровождалось какой-либо клинической симптоматикой. Примерно в половине случаев уровни АЛТ самопроизвольно возвращались к исходным на фоне продолжения лечения Тасмаром. В остальных случаях ее активность возвращалась к исходной после отмены препарата.

Описаны редкие случаи тяжелого гепатоцеллюлярного поражения, в т.ч. фульминантного гепатита с летальным исходом.

Связывание с белками: хотя толкапон в высокой степени связывается с белками, исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях он не вытесняет другие лекарственные соединения из мест связывания.

Лекарственные препараты, метаболизируемые катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ): Тасмар может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых КОМТ. Тем не менее, влияния на фармакокинетику субстрата КОМТ — карбидопы — не наблюдалось. Было выявлено взаимодействие с бенсеразидом, которое может приводить к повышению концентраций бенсеразида и его активного метаболита. Выраженность этого эффекта зависит от дозы бенсеразида. Концентрации бенсеразида в плазме после одновременного приема толкапона и леводопы/бенсеразида — 25 мг — не выходили за пределы концентраций, наблюдаемые после приема только леводопы/бенсеразида. После одновременного назначения толкапона и леводопы/бенсеразида — 50 мг концентрация бенсеразида в плазме может превысить ту, которая обычно имеет место после приема только леводопы и бенсеразида.

Действие толкапона на фармакокинетику других ЛС, метаболизируемых КОМТ, таких как α-метилдопа, добутамин, апоморфин, адреналин, изопротеренол и изопреналин, не исследовалось. При назначении этих препаратов вместе с Тасмаром необходимо подумать об уменьшении их дозы.

Влияние толкапона на метаболизм других ЛС: обладая аффинностью к цитохрому Р4502С9 in vitro, толкапон может теоретически влиять на лекарственные препараты, клиренс которых зависит от этого метаболического пути (толбутамид и варфарин). Однако на практике подобного взаимодействия обнаружено не было. Поскольку клиническая информация о сочетании варфарина и толкапона ограничена, при одновременном приеме этих препаратов необходимо контролировать показатели свертывания.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией за глюкуронизацию, маловероятны, т.к. способность печени к глюкуронизации очень высока. Толкапон не изменял фармакокинетику дезипрамина, несмотря на то что глюкуронизация является основным путем метаболизма обоих препаратов.

Препараты, повышающие содержание катехоламинов. Толкапон не влиял на действие эфедрина (непрямого симпатомиметика), на гемодинамические параметры и содержание катехоламинов в плазме ни в покое, ни при физической нагрузке. Так как толкапон не влияет на переносимость эфедрина, эти препараты можно сочетать.

При назначении Тасмара вместе с препаратами леводопы/карбидопы и дезипрамином достоверных изменений АД, ЧСС и концентрации дезипрамина в плазме не наблюдалось. Общая частота нежелательных явлений несколько возрастала. Эти нежелательные явления были предсказуемыми на основании известных побочных реакций на каждый из трех препаратов в отдельности. Следовательно, при назначении дезипрамина больным паркинсонизмом, получающим Тасмар и препараты леводопы, необходимо соблюдать осторожность.

В клинических исследованиях профиль побочных действий у больных, получавших Тасмар и леводопу, был одинаковым, независимо от одновременного приема селегилина (ингибитор МАО В). Данных о сочетании Тасмара с ингибиторами МАО А нет.

Максимальная доза толкапона, принятая человеком, составила 800 мг 3 раза в сутки, как с одновременным приемом леводопы, так и без него. При этом C_max толкапона в плазме равнялась, в среднем, 30 мкг/мл (для сравнения — 3 и 6 мкг/мл на дозе 100 и 200 мг толкапона соответственно). В таких случаях возникали тошнота, рвота, головокружение, особенно при одновременном приеме леводопы.

Лечение: рекомендуется госпитализация. Показаны поддерживающие мероприятия общего характера. Исходя из физико-химических свойств соединения, гемодиализ вряд ли будет эффективным.

Так как Тасмар должен назначаться в сочетании с леводопой/бенсеразидом и леводопой/карбидопой, инструкциями к применению этих ЛС можно пользоваться и при их совместном применения с Тасмаром.

Из-за риска фульминантного гепатита, который может привести к летальному исходу, Тасмар нельзя считать препаратом первого ряда в дополнение к леводопе/бенсеразиду и карбидопе/бенсеразиду. С учетом риска поражения печени и того факта, что симптоматический эффект Тасмара, если он есть, проявляется достаточно быстро, у больных, у которых через 3 нед после начала лечения существенного клинического улучшения не происходит, препарат следует отменить.

Функциональные печеночные пробы должны определяться до начала лечения Тасмаром, затем каждые 2 нед в первый год терапии, каждые 4 нед в последующие 6 мес и каждые 8 нед — в дальнейшем. Если дозу препарата увеличивают до 200 мг 3 раза в сутки, перед этим необходим дополнительный контроль за состоянием печени, а после этого контроль активности трансаминаз проводится по вышеуказанной схеме.

Если активность печеночных ферментов превышает верхнюю границу нормы, препарат следует отменить. Его следует отменить и немедленно оценить функцию печени и при появлении жалоб и клинических симптомов, позволяющих предполагать развитие гепатотоксичности или гепатита (постоянная тошнота, слабость, сонливость, потеря аппетита, желтуха, потемнение мочи, зуд и болезненность в правом подреберье) (см. «Побочные действия»).

При приеме Тасмара могут усиливаться дискинезия, тошнота и другие побочные эффекты леводопы. Их нередко можно ослабить, уменьшив дозу леводопы.

Если после отмены Тасмара возникают симптомы, заставляющие думать о развитии злокачественного нейролептического синдрома, лечащий врач должен подумать об увеличении дозы леводопы у этого больного.

Толкапон и его метаболиты имеют желтый цвет и могут усилить окрашивание мочи больного, что не представляет вреда.

Данных об одновременном приеме Тасмара и ингибиторов МАО А нет, поэтому препараты в таком сочетании нужно назначать с осторожностью.

Необходимо проявлять осторожность при лечении больных паркинсонизмом с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин). Данных о переносимости толкапона этой группой больных нет.

При одновременном применении с Тасмаром селективные ингибиторы МАО В, например селегилин, не должны использоваться в дозах, превышающих рекомендованные (например 10 мг/сут для селегилина) (см. «Взаимодействие»).

С осторожностью назначают пациентам с выраженными нарушениями функции печени и почек. До начала лечения и через каждые 6 нед в течение первых 6 мес терапии рекомендуется контролировать уровень трансаминаз; при активности АЛТ более чем в 10 раз превосходящей верхнюю границу нормы, или развитии желтухи — препарат отменяют; упорная и тяжелая диарея также требует прекращения приема. На фоне отмены обязательно увеличение суточной дозы леводопы.

Категория действия на плод по FDA — C.

Симптомы: головокружение, тошнота, рвота.

Лечение: рекомендуется госпитализация и проведение поддерживающих мероприятий (гемодиализ мало эффективен).

На фоне леводопы, карбидопы, бенсеразида значительно снижает плазменную концентрацию 3-метокси−4-гидрокси-L-фенилаланина.

Бессонница, дискинезии; после резкого снижения дозы или отмены противопаркинсонических препаратов — злокачественный нейролептический синдром (ригидность мышц, повышение температуры, изменения психического состояния); тошнота, анорексия, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.

Гиперчувствительность, одновременный прием неселективных ингибиторов МАО, беременность, кормление грудью.

Болезнь Паркинсона (совместно с препаратами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы).

Фармакологическое действие — противопаркинсоническое. Блокирует катехол-О-метилтрансферазу и тормозит биотрансформацию одновременно назначаемой леводопы, стабилизируя ее содержание в плазме и увеличивая терапевтический эффект (замедляется образование 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланина и таким образом уменьшается вероятность побочных проявлений).

При приеме внутрь быстро всасывается (пища замедляет абсорбцию). Cmах достигается через 2 ч (при дозе 100 мг или 200 мг 3 раза в день составляет 3 мкг/мл и 5 мкг/мл, соответственно). Абсолютная биодоступность — 65%, относительная — 80–90%. Белками плазмы (в основном альбуминами) связывается полностью (более 99,9%). Плохо проникает в ткани (объем распределения составляет 9 л). Метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой, метилирования (при участии катехол-О-метилтрансферазы превращается в 3-О-метилтолкапон) или окисления (изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома P450) с образованием первичного спирта, а затем — карбокислоты. Частично может восстанавливаться до амина с последующим N-ацетилированием. Т1/2 конечной фазы — 2 ч. 60% выводится с мочой (в неизмененной форме — 0,5% дозы — и в виде продуктов биотрансформации), 40% — с фекалиями. Системный Cl — 7 л/ч. При умеренно выраженном циррозе печени клиренс снижается на 50%, при этом концентрация толкапона в плазме увеличивается вдвое. При одновременном использовании с леводопой повышает ее относительную биодоступность (в 2 раза), удлиняет терминальный Т1/2 и не изменяет Cmaх в плазме. Действие начинается после первого приема, оптимальный терапевтический эффект достигается при дозе 100–200 мг.

Список литературы:

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.

Принимаемый в сочетании с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот (ИДАА), он стабилизирует содержание леводопы в плазме, замедляя превращение леводопы в 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланин. Стабильные концентрации леводопы в плазме приводят к более постоянной дофаминергической стимуляции головного мозга, что повышает эффективность лечения и позволяет уменьшить суточную дозу леводопы.

При назначении Тасмара вместе с леводопой относительная биодоступность леводопы повышается приблизительно в 2 раза. Это связано со снижением суммарного клиренса леводопы, приводящего к увеличению терминального периода ее полувыведения (T1/2β). Обычно средняя максимальная концентрация леводопы в плазме (Сmax) и время до ее достижения (Tmax) не изменяются. Действие препарата начинается после первого приема и сохраняется при длительном применении. Максимальный эффект наблюдается при дозе толкапона 100–200 мг. При назначении толкапона с леводопой/ИДАА (бенсеразидом или карбидопой) концентрация 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланина в плазме значительно снижалась и зависела от дозы. Влияние толкапона на фармакокинетику леводопы одинаково для всех лекарственных форм препаратов леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.

В рекомендованной терапевтической дозе (по 100 и 200 мг 3 раза в сутки) Тасмар, в среднем, на 20–30% уменьшает время «off» («феномен истощения дозы») у больных с флуктуациями (колебания двигательной активности), получающими леводопу/ИДАА. Тасмар позволяет существенно уменьшить дозу леводопы у больных паркинсонизмом с флуктуациями и снижает потребность в увеличении дозы леводопы у нефлуктуирующих больных.

В клинических исследованиях длительностью до 1 года эффект Тасмара сохранялся как у флуктуирующих, так и у нефлуктуирующих больных.

таблетки, вкриті оболонкою 100 мг; блістер 10, пачка картонна 1;

таблетки, вкриті оболонкою 100 мг; блістер 10, пачка картонна 3;

таблетки, вкриті оболонкою 100 мг; блістер 10, пачка картонна 6;

таблетки, вкриті оболонкою 100 мг; флакон (флакончик) темного скла 100, пачка картонна 1;

таблетки, вкриті оболонкою 200 мг; блістер 10, пачка картонна 1;

таблетки, вкриті оболонкою 200 мг; блістер 10, пачка картонна 3;

таблетки, вкриті оболонкою 200 мг; блістер 10, пачка картонна 6;

таблетки, вкриті оболонкою 200 мг; флакон (флакончик) темного скла 100, пачка картонна 1;

таблетки, вкриті оболонкою 100 мг; блістер 10, пачка картонна 2;

таблетки, вкриті оболонкою 200 мг; блістер 10, пачка картонна 2;

Склад

Таблетки, вкриті оболонкою 1 табл.
толкапон 100 мг, 200 мг
допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат; МКЦ; повідон К30; натрію крохмальгліколят; лактоза; тальк; магнію стеарат
оболонка: метилпропіл целюлоза; тальк; жовтий оксид заліза; етилцелюлози водна дисперсія; титану діоксид; триацетин; натріюлаурилсульфат
в блістері 10 шт.; в пачці картонній 1, 2, 3 або 6 блістерів; або у флаконах темного скла по 100 шт.; в пачці картонній 1 флакон.

Приймається в поєднанні з леводопою та інгібітором декарбоксилази ароматичних амінокислот (ІДАА), він стабілізує вміст леводопи в плазмі, сповільнюючи перетворення леводопи в 3-метокси-4-гідрокси-L-фенілаланін. Стабільні концентрації леводопи в плазмі призводять до більш постійної дофамінергічної стимуляції головного мозку, що підвищує ефективність лікування і дозволяє зменшити добову дозу леводопи.

При призначенні Тасмара разом з леводопою відносна біодоступність леводопи підвищується приблизно в 2 рази. Це пов’язано зі зниженням сумарного кліренсу леводопи, що приводить до збільшення термінального періоду її напіввиведення (T1 / 2β).

Зазвичай середня максимальна концентрація леводопи в плазмі (Cmax) і час до її досягнення (Tmax) не змінюються. Дія препарату починається після першого прийому і зберігається при тривалому застосуванні. Максимальний ефект спостерігається при дозі Толкапон 100-200 мг.

При призначенні Толкапон злеводопою / ІДАА (бенсеразиду або карбідопою) концентрація 3-метокси-4-гідроксі-L-фенілаланіну в плазмі значно знижувалася і залежала від дози. Вплив Толкапон на фармакокінетику леводопи однаково для всіх лікарських форм препаратів леводопи / бенсеразиду і леводопи / карбідопи.

В рекомендованій терапевтичній дозі (по 100 і 200 мг 3 рази на добу) Тасмар, в середньому, на 20-30% зменшує час «off» («феномен виснаження дози») у хворих з флуктуаціями (коливання рухової активності), які отримують леводопу / ІДАА. Тасмар дозволяє істотно зменшити дозу леводопи у хворих паркінсонізмом з флуктуаціями і знижує потребу в збільшенні дози леводопи у нефлуктуючих хворих.

У клінічних дослідженнях тривалістю до 1 року ефект Тасмара зберігався як у флуктуючих, так і у нефлуктуючих хворих.

В терапевтичному діапазоні фармакокінетика Толкапон носить лінійний характер і не залежить від одночасно призначених препаратів леводопи / ІДАА (бенсеразиду і карбідопи).

Всмоктування

Толкапон всмоктується швидко: час до досягнення Cmax препарату в плазмі — близько 2 год. Абсолютна біодоступність при прийомі всередину дорівнює приблизно 65%.

При призначенні Толкапон по 100 або 200 мг 3 рази на добу його кумуляції не відбувається. Ці дози дають Cmax в плазмі близько 3 і 6 мкг / мл відповідно. Їжа затримує всмоктування Толкапон, але відносна біодоступність препарату, прийнятого під час їжі, все ж становить від 80 до 90%.

Розподіл

Обсяг розподілу Толкапон дорівнює 9 л. Толкапон незначно проникає в тканини через сильний зв’язування з білками плазми (> 99,9%). Експерименти in vitro показали, що толкапон зв’язується, в основному, з сироватковим альбуміном.

Метаболізм і виведення

Перед виведенням з організму толкапон майже повністю метаболізується. У незміненому вигляді в сечі виявляється лише вкрай малою кількістю Толкапон (0,5% дози). Основний шлях метаболізму Толкапон — кон’югація з утворенням неактивного глюкуроніду. Крім того, препарат метилірується під дією КОМТ (катехол-О-метилтрансферази) в 3-О-метілтолкапон і метаболізується цитохромом Р4503А4 і Р4502А6 в первинний спирт, який потім окислюється з утворенням карбоксікислоти. У меншій мірі відбувається відновлення в амін з подальшим N-ацетилюванням. Після орального введення 60% препарату і його метаболітів виводиться з сечею, 40% — з калом.

Толкапон — препарат з низьким коефіцієнтом екстракції (коефіцієнт екстракції = 0,15), з помірним системним Cl, рівним приблизно 7 л / год. T1 / 2β Толкапон — приблизно 2 год.

Фармакокінетика в особливих групах

Хворі з ураженням печінки

Захворювання печінки середньої тяжкості, які не супроводжуються цирозом, не впливають на фармакокінетику Толкапон. Однак при помірно вираженому цирозі печінки кліренс вільного Толкапон знижується майже на 50%. В результаті цього зниження середня концентрація незв’язаного препарату може збільшитися вдвічі.

Хворі з ураженням нирок

Фармакокінетика Толкапона у хворих з нирковою недостатністю окремо не вивчалась. Однак зв’язок фармакокінетики Толкапон з функцією нирок була вивчена при оцінці популяційної фармакокінетики в рамках клінічних досліджень. Дані по більш ніж 400 пацієнтам підтвердили, що в широкому діапазоні значень Cl креатиніну (30-130 мл / хв) фармакокінетика Толкапон не залежить від функції нирок. Це можна пояснити тим, що з сечею виводиться мізерно мала кількість незміненого Толкапону, а його основний метаболіт, глюкуронід Толкапон, виводиться як з сечею, так і з жовчю (калом).

Тасмар завжди призначається в поєднанні з препаратами леводопи, які, як відомо, викликають пороки розвитку скелета і внутрішніх органів у кроликів. Клінічних досліджень щодо застосування Тасмара у вагітних жінок не проводилося.

Тасмар слід використовувати під час вагітності тільки в тому випадку, якщо потенційна користь перевищує потенційний ризик для плоду.

Дослідження на тваринах показали, що толкапон потрапляє в грудне молоко. Безпека Толкапона для грудних дітей не встановлена, тому при лікуванні Тасмаром жінки повинні припинити грудне вигодовування.

Гіперчутливість до Толкапону або будь-якого компонента препарату, захворювання печінки або підвищення активності печінкових ферментів вище верхньої межі норми; анамнестичні вказівки на злоякісний нейролептичний синдром, рабдоміоліз, важкі дискінезії.

Тасмар не слід призначати в поєднанні з неселективними інгібіторами МАО (наприклад фенелзин і Транілціпромін). Поєднання інгібітора МАО А з інгібітором МАО В еквівалентно неселективному пригнічення активності МАО, тому не можна призначати обидва інгібітора разом з Тасмаром і леводопою.

Через ризик ураження печінки Тасмар протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки або підвищенням активності печінкових ферментів.

Дані клінічних досліджень

Найчастішими небажаними явищами, що спостерігаються при прийомі Тасмара частіше, ніж в групі плацебо, є дискінезії (мимовільні рухи), нудота, порушення сну, анорексія і діарея, яка спричинила за собою скасування Тасмара.

Зазвичай діарея виникала через 2-4 місяці після початку терапії. Її частота становила 8 і 10%, а причиною відміни препарату діарея була у 5 і 6% пацієнтів, які отримували його в дозі 100 і 200 мг відповідно, в той час як при прийомі плацебо діарея була причиною відміни у 1% хворих.

Описано окремі випадки злоякісного нейролептичного синдрому, включаючи рабдоміоліз і гіпертермію (див. «Застереження»), після різкого зменшення дози або відміни Тасмара і інших одночасно прийнятих дофамінергічних препаратів. Цей синдром характеризується моторною симптоматикою (ригідністю м’язів, міоклонусом, тремором), змінами психічного стану (збудженням, сплутаністю свідомості, ступором, комою), підвищенням температури, вегетативними порушеннями (лабільним АТ, тахікардією) і підвищенням вмісту креатинфосфокінази в сироватці, яке може відбуватися внаслідок міоліза. Хоча злоякісний нейролептичний синдром може проявлятися усіма зазначеними симптомами, в деяких випадках переважають лише деякі з них.

В окремих випадках спостерігається рабдоміоліз, що виникає вдруге при важких дискінезіях або злоякісному нейролептичному синдромі.

Більш високий ризик злоякісного нейролептичного синдрому характерний для хворих, які отримують кілька препаратів, що впливають на різні метаболічні шляхи в ЦНС (наприклад придушення або зменшення дофамінергічних активностей, придушення КОМТ, придушення МАО, серотонінергічні стимуляції).

У 1% хворих, які отримували Тасмар по 100 мг 3 рази на добу, і у 3% хворих, які отримували його по 200 мг 3 рази на добу, спостерігалося більш ніж трикратне перевищення верхньої межі нормальної активності аланінамінотрансферази.

У жінок ймовірність підвищення рівня трансаміназ у 2 рази вище. Це підвищення зазвичай відбувалося в межах 6-12 тижнів після початку лікування і не супроводжувалося будь-якою клінічною симптоматикою.

Приблизно в половині випадків рівні АЛТ мимовільно поверталися до вихідних на тлі продовження лікування Тасмаром. В інших випадках її активність поверталася до вихідної після відміни препарату.

Описані поодинокі випадки важкої гепатоцелюлярної поразки, в т.ч. фульмінантного гепатиту з летальним результатом.

Всередину, 3 рази на добу. Кожен день першу дозу Тамара слід приймати разом з першою в цей день дозою леводопи, а наступні дози приймають приблизно через 6 і 12 год.

Тасмар можна приймати під час їжі або в проміжках між прийомами їжі. Його можна поєднувати з усіма лікарськими формами леводопи / бенсеразиду і леводопи / карбідопи.

Рекомендована доза Тасмара — 100 мг 3 рази на добу, завжди в поєднанні з препаратом леводопи / бенсеразиду або леводопи / карбідопи. Лише у виняткових випадках, коли очікуване збільшення клінічних переваг виправдовує підвищений ризик реакцій з боку печінки, дозу слід збільшити до 200 мг 3 рази на добу (див. «Особливості застосування» та «Побічні дії»).

Якщо збільшення дози препарату до 200 мг 3 рази на добу не супроводжується появою додаткових клінічних переваг, слід повернутися до дозі 100 мг 3 рази на добу.

У клінічних дослідженнях у більшості хворих, чия добова доза перевищувала 600 мг, а також з помірними і важкими дискинезиями дозу леводопи довелося зменшити. Ці фактори, а також чутливість хворого до змін доз леводопи слід враховувати при вирішенні питання про зниження добової дози леводопи після початку прийому Тасмара. Середнє зменшення добової дози леводопи, у тих хворих, яким воно було потрібно, склало приблизно 30%. Якщо дозу Тасмара збільшують до 200 мг 3 рази на добу, може знадобитися подальша корекція дози леводопи.

В ході лікування Тасмаром для оптимізації клінічних переваг комбінованої терапії дозу леводопи треба коригувати.

Не слід перевищувати вищу добову дозу по 200 мг 3 рази на добу, оскільки це не призводить до збільшення ефективності.

Оскільки підвищення концентрацій леводопи при придушенні КОМТ може статися вже після першого прийому препарату, після скасування Тасмара збільшення дози леводопи може також знадобитися вже в перші кілька днів.

Дозування в особливих випадках: хворим з легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Безпека Тасмара у осіб з Cl креатиніну <30 мл / хв не вивчалася.

Максимальна доза Толкапон, прийнята людиною, склала 800 мг 3 рази на добу, як з одночасним прийомом леводопи, так і без нього.

При цьому Cmax Толкапон в плазмі дорівнювала, в середньому, 30 мкг / мл (для порівняння — 3 і 6 мкг / мл на дозі 100 і 200 мг Толкапон відповідно). У таких випадках виникали нудота, блювота, запаморочення, особливо при одночасному прийомі леводопи.

Лікування: рекомендується госпіталізація.

Показані підтримуючі заходи загального характеру. Виходячи з фізико-хімічних властивостей сполуки, гемодіаліз навряд чи буде ефективним.

Зв’язування з білками: хоча толкапон у високому ступені зв’язується з білками, дослідження in vitro показали, що в терапевтичних концентраціях він не витісняє інші лікарські сполуки з місць зв’язування.

Лікарські препарати, що метаболізуються катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ): Тасмар може впливати на фармакокінетику лікарських препаратів, що метаболізуються КОМТ. Проте, впливу на фармакокінетику субстрату КОМТ — карбідопи — не спостерігалося. Було виявлено взаємодію з бенсеразидом, яке може призводити до підвищення концентрацій бенсеразиду і його активного метаболіту. Виразність цього ефекту залежить від дози бенсеразиду. Концентрації бенсеразиду в плазмі після одночасного прийому Толкапон і леводопи / бенсеразиду — 25 мг — не виходили за межі концентрацій, що спостерігаються після прийому тільки леводопи / бенсеразиду.

Після одночасного призначення Толкапон і леводопи / бенсеразиду — 50 мг концентрація бенсеразиду в плазмі може перевищити ту, яка зазвичай має місце після прийому тільки леводопи і бенсеразиду.

Дія Толкапон на фармакокінетику інших лікарських засобів, що метаболізуються КОМТ, таких як α-метилдопа, добутамін, апоморфін, адреналін, ізопротеренол і ізопреналін, не досліджувалась. При призначенні цих препаратів разом з Тасмаром необхідно подумати про зменшення їх дози.

Вплив Толкапон на метаболізм інших лікарських засобів: володіючи афіністю до цитохрому Р4502С9 in vitro, толкапон може теоретично впливати на лікарські препарати, кліренс яких залежить від цього метаболічного шляху (толбутамід і варфарин). Однак на практиці подібної взаємодії виявлено не було. Оскільки клінічна інформація про поєднання варфарину і Толкапон обмежена, при одночасному прийомі цих препаратів необхідно контролювати показники згортання.

Лікарські взаємодії, обумовлені конкуренцією за глюкуронідацію, малоймовірні, тому що здатність печінки до глюкуронізації дуже висока. Толкапон залишався вірним фармакокінетиці дезипраміну, незважаючи на те що глюкуронізація є основним шляхом метаболізму обох препаратів.

Препарати, що підвищують вміст катехоламінів. Толкапон не впливав на дію ефедрину (непрямого симпатоміметика), на гемодинамічні параметри та вміст катехоламінів в плазмі ні в спокої, ні при фізичному навантаженні. Так як толкапон не впливає на переносимість ефедрину, ці препарати можна поєднувати.

При призначенні Тасмара разом з препаратами леводопи / карбідопи і дезипраміну достовірних змін АТ, ЧСС і концентрації дезипраміну в плазмі не спостерігалося. Загальна частота небажаних явищ в декілька зростала. Ці небажані явища були передбачуваними на підставі відомих побічних реакцій на кожен з трьох препаратів окремо. Отже, при призначенні дезипраміну хворим паркінсонізмом, які отримують Тасмар і препарати леводопи, необхідно дотримуватися обережності.

У клінічних дослідженнях профіль побічних дій у хворих, які отримували Тасмар і леводопу, був однаковим, незалежно від одночасного прийому селегиліна (інгібітор МАО В). Даних про поєднання Тасмара з інгібіторами МАО А немає.

Так як Тасмар повинен призначатися в поєднанні з леводопою / бенсеразиду і леводопою / карбідопою, інструкціями до застосування цих ЛЗ можна користуватися і при їх спільному застосування з Тасмаром.

Через ризик фульмінантного гепатиту, який може привести до летального результату, Тасмар не можна вважати препаратом першого ряду на додаток до леводопи / бенсеразиду і карбідопи / бенсеразиду.

З урахуванням ризику ураження печінки і того факту, що симптоматичний ефект Тасмара, якщо він є, виявляється досить швидко, у хворих, у яких через 3 тижні після початку лікування незначне клінічне поліпшення не відбувається, препарат слід відмінити.

Функціональні печінкові проби повинні визначатися до початку лікування Тасманом, потім кожні 2 тижні в перший рік терапії, кожні 4 тижні в наступні 6 місяців і кожні 8 тижнів — у подальшому.

Якщо дозу препарату збільшують до 200 мг 3 рази на добу, перед цим необхідний додатковий контроль за станом печінки, а після цього контроль активності трансаміназ проводиться за вищевказаною схемою.

Якщо активність печінкових ферментів перевищує верхню межу норми, препарат слід відмінити. Його слід скасувати і негайно оцінити функцію печінки і при появі скарг і клінічних симптомів, що дозволяють припускати розвиток гепатотоксичності або гепатиту (постійна нудота, слабкість, сонливість, втрата апетиту, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж і болючість в правому підребер’ї) (див. Розділ «Побічні дії »).

При прийомі Тасмара можуть посилюватися дискінезія, нудота та інші побічні ефекти леводопи. Їх нерідко можна послабити, зменшивши дозу леводопи.

Якщо після відміни Тамара виникають симптоми, які змушують думати про розвиток злоякісного нейролептичного синдрому, лікуючий лікар повинен подумати про збільшення дози леводопи у цього хворого.

Толкапон і його метаболіти мають жовтий колір і можуть посилити забарвлення сечі хворого, що не представляє шкоди.

Даних про одночасний прийом Тасмара і інгібіторів МАО А немає, тому препарати в такому поєднанні потрібно призначати з обережністю.

Необхідно виявляти обережність при лікуванні хворих паркінсонізмом з тяжкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну <30 мл / хв). Даних про переносимість Толкапон цією групою хворих немає.

При одночасному застосуванні з Тасмаром селективні інгібітори МАО В, наприклад селегілін, не повинні використовуватися в дозах, що перевищують рекомендовані (наприклад 10 мг / добу для селегілина) (див. «Взаємодія»).