Темозоломид инструкция по применению поддерживающая терапия - RukovodstvoRus.ru

ТЕМОЗОЛОМИД — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004068

Торговое наименование препарата

Темозоломид

Международное непатентованное наименование

Темозоломид

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула содержит:

Дозировка 20 мг

Действующее вещество: темозоломид 20 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза 182,2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 11,0 мг, стеариновая кислота 4,4 мг, винная кислота 2,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,2 мг, твердая желатиновая капсула [титана диоксид (Е171), желатин, краситель железа оксид желтый (Е172), индигокармин (Е132)].

Дозировка 100 мг

Действующее вещество: темозоломид 100 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза 175,7 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 15,0 мг, стеариновая кислота 6,0 мг, винная кислота 3,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,3 мг, твердая желатиновая капсула [титана диоксид (Е171), желатин, краситель пунцовый [Понсо 4R] (Е124), краситель железа оксид красный (Е172)].

Дозировка 140 мг

Действующее вещество: темозоломид 140 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза 246,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 21,0 мг, стеариновая кислота 8,4 мг, винная кислота 4,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,4 мг, твердая желатиновая капсула [титана диоксид (Е171), желатин, индигокармин (Е132)].

Дозировка 180 мг

Действующее вещество: темозоломид 180 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза 316,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 27,0 мг, стеариновая кислота 10,8 мг, винная кислота 5,4 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг, твердая желатиновая капсула [титана диоксид (Е171), желатин, краситель железа оксид желтый (Е172)].

Дозировка 250 мг

Действующее вещество: темозоломид 250 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза 154,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 22,5 мг, стеариновая кислота 13,5 мг, винная кислота 9,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,7 мг, твердая желатиновая капсула [титана диоксид (Е171), желатин, краситель солнечный закат желтый (Е110)].

Описание

Дозировка 20 мг. Твердые желатиновые капсулы №2 с корпусом белого цвета и крышечкой зеленого цвета.

Дозировка 100 мг. Твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом белого цвета и крышечкой красного цвета.

Дозировка 140 мг. Твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом белого цвета и крышечкой голубого цвета.

Дозировка 180 мг. Твердые желатиновые капсулы №0 с корпусом белого цвета и крышечкой желтого цвета.

Дозировка 250 мг. Твердые желатиновые капсулы №0 с корпусом белого цвета и крышечкой оранжевого цвета.

Содержимое капсул — порошок от белого до светло-розового или светло-коричневого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — алкилирующее соединение

Код АТХ

L01AX03

Фармакодинамика:

Темозоломид — это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. После попадания в кровоток при физиологических значениях pH он быстро биотрансформируется до активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика:

Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее — через 20 минут) после приема препарата внутрь.

Период полувыведения (Т_1/2) из плазмы крови составляет примерно 1,8 ч. Клиренс, объем распределения в плазме и Т_1/2не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (12-16%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче, остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.

Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение С_mах на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9%.

Клиренс препарата в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один курс лечения.

Показания:

— Впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;

— злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;

— распространенная метастазирующая злокачественная меланома — в качестве терапевтического средства первого ряда.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК);

— выраженная миелосупрессия;

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью:

— Пожилой возраст (старше 70 лет);

— нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести;

— непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Беременность и лактация:

Препарат Темозоломид противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом Темозоломид.

Информации о выведении темозоломида с грудным молоком нет, поэтому в период лактации следует прекратить кормление грудью или отменить препарат Темозоломид.

Способ применения и дозы:

Препарат Темозоломид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темозоломид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии.

Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата Темозоломид возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), количество тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л), общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид во время комбинированной фазы лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы ши отмене препарата Темозоломид при комбинированном лечении с лучевой терапией

Критерий токсичности	Перерыв в применении препарата Темозоломид*	Прекращение применения препарата Темозоломид
Абсолютное количество нейтрофилов	≥ 500/мкл (≥ 0,5 х 10⁹/л), но < 1500/мкл (< 1,5 х 10⁹/л)	< 500/мкл (< 0,5 х 10⁹/л)
Количество тромбоцитов	≥ 10000/мкл (≥ 10 х 10⁹/л), но < 100000/мкл (< 100 х 10⁹/л)	< 10000/мкл (< 10 х 10⁹/л)
СТС (негематологическая токсичность за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 2	Степень 3 или 4

* Применение препарата Темозоломид можно возобновить при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), количество тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л), СТС не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: препарат Темозоломид назначается в дозе 150мг/м в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темозоломид может быть увеличена до 200 мг/м² в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), а количество тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л). Если в цикле 2 доза препарата Темозоломид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темозоломид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темозоломид) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темозоломид следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозирования препарата Темозоломид при адъювантной терапии

Ступень	Доза (мг/м²/день)	Примечание
— 1	100	Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3)
0	150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности)

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид при адъювантной терапии

Критерий токсичности	Уменьшить дозу препарата Темозоломид на 1 ступень (см. табл. 2)	Прекращение приема препарата Темозоломид
Абсолютное количество нейтрофилов	< 1000/мкл (< 1,0 х 10⁹/л)	*
Количество тромбоцитов	< 50000/мкл (< 50 х 10⁹/л)	*
СТС (негематологическая токсичность за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 3	Степень 4*

* Препарат Темозоломид следует отменить, если требуется снижение дозы до < 100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат Темозоломид назначается в дозе 200 мг/м² один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м²в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 x 10⁹/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л).

Особые группы пациентов

Дети

Препарат Темозоломид у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования темозоломида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и с любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата Темозоломид у данных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста

На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа, у пациентов 19-78 лет клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темозоломид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать применение препарата Темозоломид можно только при абсолютном количестве нейтрофилов ≥ 1500/мкл (≥ 1,5 х 10⁹/л) и тромбоцитов ≥ 100000/мкл (≥ 100 х 10⁹/л). Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня, далее — еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл (100 х 10⁹/л). При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1,0 х 10⁹/л или тромбоцитов ниже 50 х 10⁹/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания применение препарата Темозоломид следует прекратить.

Побочные эффекты:

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ):

очень часто	> 1/10
часто	от > 1/100 до < 1/10
нечасто	от > 1/1000 до < 1/100
редко	от > 1/10000 до < 1/1000
очень редко	от < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)

Ниже указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена).

Таблица 4.

Система организма	Частота развития побочных эффектов	Характер реакции
комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n = 288	адъювантная фаза лечения n = 224
Со стороны иммунной системы	часто	кандидоз слизистой оболочки полости рта, простой герпес, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.	кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция;
нечасто		простой герпес, опоясыващий герпес, гриппоподобный синдром.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы	часто	лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения;	анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения;
нечасто	анемия, фебрильная нейтропения.	лимфопения, петехии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы	часто	отеки, в т.ч. периферические отеки, кровоизлияния;	отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен;
нечасто	сердцебиение, повышение артериального давления, внутричерепные кровоизлияния.	отеки, в т.ч. периферические, тромбоэмболия легочной артерии.
Со стороны дыхательной системы	часто	кашель, одышка;	кашель, одышка;
нечасто	пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.	пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.
Со стороны эндокринной системы	нечасто	синдром Иценко-Кушинга.	синдром Иценко-Кушинга.
Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки, молочных желез	очень часто	алопеция, сыпь;	алопеция, сыпь;
часто	дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица;	сухость кожи, зуд кожи;
нечасто	реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.	эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудных железах, отек лица.
Со стороны нервной системы	очень часто	головная боль;	головная боль, судороги;
часто	беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и нарушение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор;	беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, парестезии, сонливость, тремор;
Со стороны дыхательной системы	часто	кашель, одышка;	кашель, одышка;
нечасто	пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.	пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.
Со стороны эндокринной системы	нечасто	синдром Иценко-Кушинга.	синдром Иценко-Кушинга.
Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки, молочных желез	очень часто	алопеция, сыпь;	алопеция, сыпь;
часто	дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица;	сухость кожи, зуд кожи;
нечасто	реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.	эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудных железах, отек лица.
Со стороны нервной системы	очень часто	головная боль;	головная боль, судороги;
часто	беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и нарушение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор;	беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, парестезии, сонливость, тремор;
нечасто	ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда.	галлюцинации, атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.
Со стороны опорно-двигательного аппарата	часто	артралгия, мышечная слабость;	артралгия, мышечно- скелетные боли, миалгия, мышечная слабость;
нечасто	боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия.	боль в спине, миопатия.
Со стороны органа зрения	часто	нечеткость зрения;	нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения;
нечасто	боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения.	боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.
Со стороны мочеполовой системы	часто	частое мочеиспускание, недержание мочи;	недержание мочи;
нечасто	импотенция.	дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит.
Со стороны органа слуха и вестибулярной системы	часто	снижение слуха;	снижение слуха, звон в ушах;
нечасто	боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.	глухота, боль в ушах, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы	очень часто	анорексия, запор, тошнота, рвота;	анорексия, запор, тошнота, рвота;
часто	повышение активности АЛТ, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса;	повышение активности АЛТ, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса;
нечасто	гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма-ГТ, ACT, ферментов печени.	гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов.
Прочее	очень часто	усталость;	усталость;
часто	лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция;	лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция;
нечасто	ощущение «приливов» жара к телу, астения, недомогание, озноб.	астения, недомогание, озноб.

Лабораторные показатели: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению — в 14% случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме темозоломида.

Со стороны системы кроветворения:

очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения;

часто — панцитопения, лейкопения, анемия.

При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно — при глиоме и у 20% и 22% соответственно — при меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена темозоломида при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто — тошнота, рвота, запор, анорексия;

часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса.

Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4%.

Со стороны нервной системы:

очень часто — головная боль;

часто — сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и кожных придатков:

часто — сыпь, зуд, алопеция, петехии;

очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия.

Прочие:

очень часто — повышенная утомляемость;

часто — снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание;

редко — оппортунистические инфекции, включая панцитопению;

очень редко — ангионевротический отек.

Данные пострегистрационных исследований

В ходе пострегистрационных исследований очень редко встречались мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию.

Сообщались случаи гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечались нарушения функции печени, включая случаи с летальным исходом.

Редко сообщались случаи оппортунистической инфекции, включая пневмонию, вызваннуюPneumocystis carinii, и случаи первичной и реактивированной инфекции цитомегаловируса. Были описаны случаи реактивации вируса гепатита В, включая некоторые случаи с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

Очень редко сообщалось о случаях развития интерстициального пневмонита/пневмонита и фиброза легких.

Также очень редко наблюдали миелодисплатический синдром, вторичные злокачественные процессы, включая миелолейкоз.

Сообщалось о случаях длительной панцитопении, результатом которой могла быть апластическая анемия, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу.

Также отмечались случаи несахарного диабета.

Передозировка:

Симптомы. При применении препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) лимитирующими дозу токсическими эффектами были изменения в крови, которые отмечались при приеме любой дозы, но более выражено — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.

Лечение. Антидот к препарату Темозоломид не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Прием темозоломида одновременно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Одновременное применение темозоломида с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Одновременное применение темозоломида с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на изучение влияния темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы крови, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида одновременно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Дети. Взаимодействие изучалось только у взрослых.

Особые указания:

Печеночная и почечная недостаточность

Показатели фармакокинетики темозоломида у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы.

Данных о применении препарата Темозоломид у пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс III по классификации Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных по изучению фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что пациентам даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темозоломид таким пациентам следует проявлять осторожность.

Также сообщалось о развитии гепатита вследствие реактивации вирусного гепатита В, которое в некоторых случаях приводило к летальному исходу. До начала лечения пациенты должны проходить скрининговое обследование на наличие инфекции вирусного гепатита В. Пациенты с признаками предшествующей инфекции вирусного гепатита В должны наблюдаться для выявления клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации вирусного гепатита В во время лечения и в течение нескольких месяцев после лечения препаратом Темозоломид. Терапия должна быть прекращена у пациентов с признаками активной инфекции вирусного гепатита В.

Противорвотная терапия

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне применения препарата Темозоломид возникает тошнота или рвота, при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темозоломид. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темозоломид, повторять прием препарата в тот же день не следует.

Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками применения препарата Темозоломид, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темозоломид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Пожилые пациенты

У пожилых людей (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у пациентов более молодого возраста. Таким пациентам препарат Темозоломид следует назначать с осторожностью.

Дети

Темозоломид не изучался у детей в возрасте до 3 лет с мультиформной глиобластомой и у детей в возрасте до 18 лет со злокачественной меланомой. Опыт применения темозоломида у детей старше 3 лет с глиомой ограничен.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время применения препарата Темозоломид и как минимум в течение 6 месяцев после окончания применения препарата должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темозоломид пациентам мужского пола перед началом лечения, в случае необходимости, рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Специальная информация о некоторых компонентах препарата

Темозоломид содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, включая непереносимость галактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, должны соблюдать осторожность при применении препарата Темозоломид.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Некоторые побочные эффекты препарата Темозоломид, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления автотранспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг и 250 мг.

Упаковка:

По 5 или 20 капсул во флакон стеклянный коричневого стекла, укупоренный крышкой.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Исследовательский Институт Химического Разнообразия» (АО «ИИХР»), Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «НьюВак»

Купить ТЕМОЗОЛОМИД в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, длительная панцитопения, апластическая анемия, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, кровоизлияния, ощущение сердцебиения, повышение АД, кровоизлияние в мозг, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, гипергликемия, несахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны кожи и подкожных тканей: повышенное потоотделение, алопеция, сыпь, дерматит, сухость кожи, зуд кожи, отек лица, эритема, экзантема, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы: головная боль, беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, невропатия, парестезии, сонливость, нарушения речи, тремор, ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, амнезия, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, эпилептический статус, периферические нейропатии, паросмия, жажда.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, боль в спине, скелетно-мышечные боли, миалгия, миопатия.

Со стороны органа зрения: боль в глазах, гемианопсия, нарушения зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения, диплопия.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, недержание мочи, дизурия.

Со стороны половой системы: импотенция, вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: ухудшение слуха, звон в ушах, боль в ушах, гиперакузия, средний отит, глухота, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, запор, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса, недержание кала, гастроэнтерит, геморрой, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение активности ГГТ, ферментов печени, гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, снижение массы тела, повышение массы тела.

Общие реакции: повышенная утомляемость, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром, аллергические реакции (включая анафилаксию, ангионевротический отек), приливы жара к телу, астения, общее недомогание, озноб.

Источник

МНН: Темозоломид

Производитель: Релаинс Лайф Сайенсыз Пвт. Лтд

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Temozolomide

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№022250

Информация о регистрации в РК:
13.07.2016 — 13.07.2021

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
22 413.37 KZT

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Темозоломид

Международное непатентованное название

Темозоломид

Лекарственная форма

Капсулы 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество — темозоломид 20 мг,100 мг, 140 мг, 180 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная (Super Tab 21AN), натрия крахмала гликолят (Тип А, Промижель), кремний коллоидный безводный (Аэросил 200), кислота винная гранулированная (40 mesh), кислота стеари-новая (Speziol L2SM GF Pharma);

состав капсулы (в процентах):

для 20 мг: желатин, титана диоксид (Е171), натрия лаурил сульфат, железа оксид желтый (Е 172);

для 100 мг: желатин, титана диоксид (Е171), натрия лаурил сульфат, железа оксид красный (Е 172);

для 140 мг: желатин, титана диоксид (Е171), натрия лаурил сульфат, кармоизин, патентованный синий V;

для 180 мг: желатин, титана диоксид (Е171), натрия лаурил сульфат, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером № 2, с непрозрачной крышечкой желтого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с маркировкой черного цвета «TEMOZOLOMIDE» на крышечке и «20 мг» на корпусе. Содержимое капсулы – порошок от белого до светло-розового цвета (для дозировки 20 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 1, с непрозрачной крышечкой розового цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с маркировкой «TEMOZOLOMIDE» на крышечке и «100 мг» на корпусе. Содержимое капсулы – порошок от белого до светло-розового цвета (для дозировки 100 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 0, с непрозрачной крышечкой голубого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с маркировкой «TEMOZOLOMIDE» на крышечке и «140 мг» на корпусе. Содержимое капсулы – порошок от белого до светло-розового цвета (для дозировки 140 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 0, с непрозрачной крышечкой коричневого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с маркировкой «TEMOZOLOMIDE» на крышечке и «180 мг» на корпусе. Содержимое капсулы – порошок от белого до светло-розового цвета (для дозировки 180 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Алкилирующие препараты прочие. Темозоломид.

Код АТХ L01AХ03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологическом рН первоначально в активное вещество 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известное промежуточное соединение, встречающееся при биосинтезе пуринов и нуклеиновых кислот, и в метилгидразин, который считается активной алкилирующей формой.

Всасывание. Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается, пик концентрации наступает через 20 мин после введения (среднее время от 0.5 до 1.5 часов). После перорального введения 14С-меченого темозоломида средний показатель выведения 14С с калом за 7 дней после введения дозы составил 0.8 %, что указывает на полное его всасывание.

Распределение. Концентрация темозоломида в крови увеличивается в зависимости от дозы. Средний объем распределения у взрослых пациентов и детей после одной дозы темозоломида варьировал между 0.35-0.63 л/кг и 0.35-0.41 л/кг соответственно. Плазменный клиренс, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы, имеют очень низкие прогнозируемые и воспроизводимые коэффициенты изменчивости. Темозоломид выводится быстро и не накапливается в плазме после многократного ежедневного введения дозы препарата. Пациенты детского возраста имеют более высокую концентрацию, чем взрослые пациенты при сопоставимой дозировке.

Темозоломид слабо связывается с белками (12-16 %). Имеющиеся данные позволяют предположить, что препарат способен быстро проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в спинномозговой жидкости.

Выведение. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1.8 часов. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде темозоломидной кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) или в виде неидентифицированных полярных метаболитов.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек, функции печени, употребления табака или использования дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов, или фенобарбитала. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых — одинаковая и составляет 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

Фармакодинамика

Темозоломид — это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, иммунодепрессивное действие. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Показания к применению

Темозоломид показан для лечения:

˗ взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в составе комбинированного лечения с применением лучевой терапии (ЛТ) и последующей монотерапией (для дозировок 20 мг, 100 мг, 140 мг и 180 мг);

˗ детей в возрасте 3 лет и старше, подростков и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы, при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии (для дозировок 20 мг, 100 мг и 180 мг).

Способ применения и дозы

Препарат должен назначаться только врачами, имеющими опыт лечения злокачественных опухолей головного мозга. Следует рассмотреть возможность назначения противорвотных препаратов.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Темозоломид применяют в комбинации с фокальной лучевой терапией (комбинированная фаза), после которой проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза. Темозоломид применяют внутрь, в дозе 75 мг/м2 в сутки в течение 42 дней, одновременно с проведением фокальной лучевой терапии (60 Гр применяются в 30 фракциях). Снижение дозы не рекомендовано, однако еженедельно следует рассматривать вопрос об отсрочке или прекращении приема темозоломида в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение темозоломида можно продолжать на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения (до 49 дней), если соблюдаются все перечисленные ниже условия:

— абсолютное количество нейтрофилов ≥1.5 × 109/л;

— количество тромбоцитов ≥100 × 109/л;

— критерий общей токсичности (КОТ) для негематологической токсичности ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно выполнять развернутый анализ крови. Применение темозоломида во время комбинированной фазы лечения следует временно прерывать или полностью прекращать в соответствии с гематологическими и негематологическими критериями токсичности, указанными в Таблице 1.

Таблица 1. Прерывание или прекращение применения темозоломида во время комбинированной терапии (лучевая терапия и темозоломид)

Токсичность	Прерываниеа применения темозоломида	Прекращение применения темозоломида
Абсолютное количество нейтрофилов	0.5 и <1.5 × 109/л	<0.5 × 109/л
Количество тромбоцитов	10 и <100 × 109/л	<10 × 109/л
КОТ негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КОТ степень 2	КОТ степень 3 или 4

а — лечение с одновременным применением темозоломида можно продолжать при соответствии всем нижеперечисленным условиям: абсолютное количество нейтрофилов 1.5 × 109/л; количество тромбоцитов 100 × 109/л; КОТ негематологической токсичности ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Фаза монотерапии. Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения темозоломидом + лучевая терапия, темозоломид применяется для 6 циклов монотерапии. Доза во время Цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м2 1 раз/сут на протяжении 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза препарата Темозоломид для Цикла 2 повышается до 200 мг/м2, если КОТ негематологической токсичности во время Цикла 1 составлял ≤2-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов 1.5 × 109/л, количество тромбоцитов 100 × 109/л. Если повышение дозы не произошло в Цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Если доза повышалась, препарат применяют в дозе 200 мг/м2 в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случаев развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения препарата Темозоломид во время фазы монотерапии следует проводить согласно Таблицам 2 и 3.

Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы темозоломида). Снижение дозы или прекращение применения препарата Темозоломид следует проводить согласно таблице 3.

Таблица 2. Уровни доз темозоломида при монотерапии

Уровень дозы	Доза (мг/м2/сут)	Примечание
— 1	100	Снижение при предшествующей токсичности
	150	Доза во время Цикла 1
1	200	Доза во время Циклов 2-6 при отсутствии токсичности

Таблица 3. Снижение дозы или прекращение применения темозоломида при монотерапии

Токсичность	Снижение дозы темозоломида на 1 уровеньа	Прекращение применения темозоломида
Абсолютное количество нейтрофилов	<1.0  109/л	см. ссылку b
Количество тромбоцитов	< 50  109/л	см. ссылку b
КОТ негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КОТ степень 3	КОТ степень 4 b

а — уровни дозы темозоломида указаны в Таблице 2;

b — темозоломид отменяют, если:

уровень дозы -1 (100 мг/м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью;
степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Взрослые пациенты и дети в возрасте 3 лет и старше с рецидивом или прогрессированием злокачественной глиомы. Цикл лечения составляет 28 дней. Пациентам, которым раньше не проводилась химиотерапия, темозоломид назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз/сут на протяжении 5 дней, с последующим 23-дневным периодом без лечения (в общем, 28 дней). Для пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 1 раз/сут на протяжении 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Дети. Пациентам в возрасте 3 лет и старше темозоломид можно назначать только при рецидиве или прогрессировании злокачественной глиомы. Нет клинического опыта применения темозоломида у детей в возрасте младше 3 лет. Опыт применения препарата у старших детей весьма ограничен.

Пациенты с нарушением функции печени или почек. У пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести фармакокинетика темозоломида сопоставима. Нет данных относительно применения темозоломида у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушением функции почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что будет необходимым снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени тяжести. Однако следует соблюдать меры предосторожности при применении темозоломида у этих пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Исходя из популяционного фармакокинетического анализа относительно пациентов в возрасте 19-78 лет, клиренс темозоломида не изменяется в зависимости от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) может быть более высоким риск возникновения нейтропении и тромбоцитопении

Способ применения

Препарат Темозоломид, капсулы, следует принимать натощак, глотая целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема дозы возникает рвота, не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Специальные указания по хранению и обращению с препаратом

Капсулы нельзя открывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого (порошка) с кожей или слизистыми оболочками. При попадании препарата Темозоломида на кожу или слизистую, следует немедленно промыть это место водой с мылом.

Пациенты должны хранить капсулы в недоступном для детей месте, предпочтительно в замыкающемся шкафу. Случайный прием препарата ребенком может привести к летальному исходу.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Побочные действия

Побочные реакции, связанные с применением препарата Темозоломид, распределены согласно частоте их возникновения. Частота определена как часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Побочные реакции у пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой вовремя монотерапии и комбинированной терапии

Очень часто

— анорексия

— судороги, головная боль

— утомляемость

— тошнота, рвота, запор

— алопеция, сыпь

Часто

— инфекция, простой герпес, раневая инфекция, фарингит, кандидоз ротовой полости

— нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия

— гипергликемия, снижение веса

— гемипарез, афазия, угнетение сознания, сонливость, нарушение координация движения, головокружение, спутанность сознания, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, расстройство речи, тремор

— беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница

— затуманенное зрение, дефект поля зрения, диплопия

— нарушение слуха, звон в ушах

— кровоточение, тромбоз глубоких вен, отечность нижних конечностей, отек

— кашель, диспноэ

— стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия, сухость во рту

— дерматит, сухость кожи, эритема, зуд

— повышение АЛТ

— мышечная слабость, артралгия, костно-мышечная боль, миалгия

— учащенное мочеиспускание, недержание мочи

— аллергическая реакция, жар, радиационное поражение, отек лица, боль, извращение вкуса

Нечасто

— опоясывающий герпес, гриппоподобные симптомы

— петехии

— кушингоид

— гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, увеличение массы тела

— возбуждение, апатия, расстройство поведения, галлюцинации, амнезия

— эпилептический статус, экстрапирамидное расстройство, атаксия, нарушение когнитивной функции, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, гемиплегия, атаксия, нарушение координации движения, нарушение чувствительности

— гемианопия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, боль и сухость в глазах

— средний отит, гиперакузия, боль в ушах, глухота, вертиго

— сердцебиение, церебральная геморрагия, гипертензия, легочная эмболия, периферический отек

— пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, бронхит, синусит

— шелушение кожи, реакция светочувствительности, нарушение пигментации, повышенная потливость, эритема

— вздутие живота, недержание стула, желудочно-кишечное расстройство, гастроэнтерит, геморрой

— миопатия, боль в спине

— дизурия

— вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе, импотенция

— астения, приливы, приливы жара, ухудшение состояния, ригидность, депигментация языка, паросмия, жажда, дефекты зубов

— повышение уровня печеночных ферментов, повышение ГГТ, повышение АСТ

Результаты лабораторных анализов. Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся известной дозолимитирующей токсичностью большинства цитотоксичных препаратов, включая темозоломид. При сравнении лабораторных изменений и побочных реакций среди пациентов обеих групп при комбинированном лечении и монотерапии, изменения 3-й и 4-й степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены у 8% пациентов. Со стороны тромбоцитов изменения 3-й и 4-й степени, включая тромбоцитопению, наблюдались у 14% пациентов, которые получали темозоломид.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома. В клинических исследованиях наиболее часто возникающими побочными реакциями, связанными с лечением, были желудочно-кишечные нарушения, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1-й или 2-й степени (0-5 эпизодов рвоты через 24 часа) и разрешались самостоятельно или легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.

Побочные реакции у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой

Очень часто

— нейтропения или лимфопения (степень 3-4), тромбоцитопения (степень 3-4)

— анорексия

— головная боль

— рвота, тошнота, запор

— утомляемость

Часто

— снижение массы тела

— сонливость, головокружение, парестезия

— диспноэ

— диарея, боль в области живота, диспепсия

— сыпь, зуд, алопеция

— лихорадка, астения, озноб, недомогание, боль, искажение вкуса

Нечасто

— панцитопения, анемия (степень 3-4), лейкопения

Редко

— оппортунистические инфекции, включая Pneumocystis jirovecii pneumonia

Очень редко

— мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема

— аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек

Результаты лабораторных анализов. Тромбоцитопения и нейтропения 3-й или 4-й степени наблюдалась соответственно у 19 и 17 % пациентов, которые получали лечение по поводу злокачественной глиомы. Это приводило к госпитализации и/или отмене препарата Темозоломид у 8 и 4 % пациентов, соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (обычно в первые несколько циклов, с самым низким уровнем между Днем 21 и Днем 28), и состояние быстро улучшалось обычно в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может повышать риск возникновения кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может повышать риск развития инфекции.

Результаты постмаркетинговых исследований

Часто

— повышение уровня печеночных энзимов

Нечасто

— гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, поражение печени, включая печеночную недостаточность*

— цитомегаловирусная инфекция и реактивация инфекций, таких как цитомегаловирусная инфекция и вирусный гепатит В*

— несахарный диабет

Очень редко

— длительная панцитопения, апластическая анемия*,

— развитие миелодиспластического синдрома, вторичных злокачественных новообразований, включая миелоидную лейкемию

— интерстициальный пневмонит/пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность*

— токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона

*включая случаи с летальным исходом

Противопоказания

— гиперчувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата

— гиперчувствительность к дакарбазину

— тяжелая миелосупрессия

— беременность и период лактации

— детский и подростковый возраст до 18 лет (для дозировки 140 мг).

Лекарственные взаимодействия

Исследования по изучению взаимодействий проводились только с участием взрослых.

В отдельном исследовании фазы I применение темозоломида с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита — монометил триазеноимидазол карбоксамида (МТИК).

Назначение темозоломида с пищей приводило к увеличению Cmax на 33% и увеличению площади под кривой AUC на 9%, поэтому рекомендовано назначение темозоломида без пищи.

На основании анализа популяционной фармакокинетики, проводившегося в исследованиях Фазы II, клиренс темозоломида не изменяется при одновременном применении с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецепторов или фенобарбиталом. Одновременное применение с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое, снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабую связь с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Использование темозоломида в комбинации с другими препаратами, подавляющими функцию костного мозга, может повышать вероятность миелосупрессии.

Особые указания

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекционных заболеваний. При терапии темозоломидом наблюдались случаи оппортунистических инфекций (таких как, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как, вирусный гепатит B и цитомегаловирусная инфекция).

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие одновременно темозоломид и лучевую терапию в экспериментальном исследовании по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и в особенности пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать относительно развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о случаях дыхательной недостаточности cо смертельным исходом при приеме темозоломида, в частности, в сочетании с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирусный гепатит B. Имеются сведения о реактивации вируса гепатита B, который в некоторых случаях может приводить к летальному исходу. Необходимо получить консультацию соответствующих специалистов перед началом терапии темозоломидом пациентов с положительным результатом серологических тестов на наличие вируса гепатита B, включая пациентов с заболеванием в активной фазе. Во время терапии пациент должен находиться под врачебным контролем.

Гепатотоксичность. Имеются сообщения о случаях повреждения печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом у пациентов, принимавших темозоломид. Перед началом каждого курса лечения, для определения исходного состояния, следует определить показатели функции печени. Учитывая возможность возникновения печеночной недостаточности с летальным исходом, следует оценить соотношение польза/риск до начала лечения у таких пациентов. В середине 42-дневного цикла лечения необходимо контролировать функцию печени. Печеночные тесты необходимо контролировать у всех пациентов после окончания каждого курса терапии. Необходимо оценить соотношение польза/риск для продолжения лечения у пациентов со значительными отклонениями функции печени. Гепатотоксичность может проявиться через несколько недель и более после окончания курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома или вторичных злокачественных новообразованиях, включая миелоидный лейкоз.

Противорвотная терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением темозоломида. Противорвотную терапию можно проводить до и после применения темозоломида.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить на протяжении фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Противорвотная терапия может быть необходимой пациентам с тяжелой рвотой (3-й или 4-й степени) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели. У пациентов, получавших препарат Темозоломид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, а в нескольких случаях приводило к фатальному исходу. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед применением препарата следующие лабораторные показатели должны соответствовать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥1.5 × 109/л и количество тромбоцитов ≥100 × 109/л. На 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этого дня необходимо выполнить развернутый анализ крови, который следует выполнять еженедельно до достижения абсолютного количества нейтрофилов> 1.5 × 109/л и количества тромбоцитов >100 × 109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов снижается до <1.0 × 109/л или количество тромбоцитов до <50 × 109/л в любом цикле, в течение следующего цикла следует снизить дозу на один уровень. Уровни дозы включают 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.

Дети. Нет клинического опыта применения темозоломида у детей в возрасте младше 3 лет. Опыт применения препарата у старших детей весьма ограничен.

Пациенты пожилого возраста (>70 лет). Пациенты пожилого возраста имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при применении темозоломида у пациентов пожилого возраста.

Непереносимость лактозы и недостаточность лактазы. Темозоломид содержит лактозу, поэтому он не должен назначаться пациентам, страдающим редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Беременность и период лактации

Темозоломид противопоказан беременным женщинам. Нет данных о применении препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях наблюдались тератогенность и/или фетальная токсичность у крыс и кроликов при введении темозоломида в дозе 150 мг/м2.

Необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предупреждения беременности во время лечения темозоломидом.

Период лактации. Неизвестно, выделяется ли темозоломид с грудным молоком, поэтому во время лечения темозоломидом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность у мужчин. Темозоломид может оказывать генотоксичное действие. Поэтому мужчины, получающие лечение темозоломидом, не должны планировать зачатие ребенка на протяжении 6 месяцев после применения последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: Имеются клинические данные применения препарата темозоломида в дозах 500, 750, 1000, 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5 дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая наблюдалась при приеме любой дозы, но была более выражена при более высоких дозах. Описан единичный случай передозировки 10000 мг (суммарная доза за один цикл более 5 дней), проявлениями передозировки были панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность и летальный исход. Так же имеются данные о пациентах, которые принимали темозоломид более 5 дней (до 64 дней), что приводило к таким проявлениям как инфекционные заболевания, подавление деятельности костного мозга, которое в некоторых случаях было тяжелым и продолжительным, что привело к летальному исходу.

Лечение: рекомендуется гематологический контроль, коррекция дозы или прерывание курса терапии в зависимости от степени тяжести токсического поражения, и при необходимости, симптоматическая терапия.

Форма выпуска и упаковка

По 5 капсул в стеклянном флаконе янтарного цвета, укупоренной белой полипропиленовой винтовой крышкой с функцией защиты от детей, снабженной индукционной запайкой.

Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в коробку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации—производителя

Reliance Life Sciences Pvt. Ltd., Индия

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Представительство «APC Нeаlthcare Limited» в Республике Казахстан

Наименование и страна организации—упаковщика

Reliance Life Sciences Pvt. Ltd., Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство «APC Healthcare Limited»

050040, г. Алматы, ул. Попова 19, офис 301

Тел: (8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25

E-mail: rahulsingh@apchealthcare.com

Адрес организации, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан:

Представительство «APC Healthcare Limited»

050040, г. Алматы, ул. Попова 19, офис 301

Тел: (8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25

E-mail: rahulsingh@apchealthcare.com

Темозоломид_рус.doc	0.15 кб
Темозоломид_каз.doc	0.19 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источник

Содержание

Структурная формула
Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Темозоломид
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Фармакология
Применение вещества Темозоломид
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Темозоломид
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Особые указания
Торговые названия с действующим веществом Темозоломид

Структурная формула

Русское название

Темозоломид

Английское название

Temozolomide

Латинское название

Temozolomidum (род. Temozolomidi)

Химическое название

3,4-Дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксамид

Брутто формула

C₆H₆N₆O₂

Фармакологическая группа вещества Темозоломид

Нозологическая классификация

Список кодов МКБ-10

C43 Злокачественная меланома кожи
C71 Злокачественное новообразование головного мозга
C72 Злокачественное новообразование спинного мозга, черепных нервов и других отделов центральной нервной системы
D33 Доброкачественное новообразование головного мозга и других отделов центральной нервной системы

Код CAS

85622-93-1

Фармакологическое действие

—

алкилирующее, иммунодепрессивное, противоопухолевое.

Фармакология

В системном кровотоке при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению в цитотоксичный монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (МТИК). Цитотоксическое действие МТИК обусловлено алкилированием гуанина в положении О6 и N7 (дополнительно) с последующим запуском механизма аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушает структуру и синтез ДНК, клеточный цикл.

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 0,5–1,5 ч (самое раннее — через 20 мин), прием пищи понижает C_max на 33%, AUC — на 9%. Слабо связывается с белками крови (10–20%). Проходит через ГЭБ, проникает в спинномозговую жидкость. Не метаболизируется в печени. Т_1/2 из плазмы — 1,8 ч. Клиренс, объем распределения и Т_1/2 не зависят от дозы. Плазменный клиренс не зависит от возраста, функции почек, курения. Выводится преимущественно почками, 5–10% — в неизмененном виде, остальное — в виде 4-амино−5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида и неидентифицированных полярных метаболитов.

У детей AUC больше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза на один цикл лечения у детей и взрослых одинакова — 1000 мг/м². На фоне нарушения функции печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетические параметры не изменяются.

В доклинических исследованиях на крысах и кроликах, получавших дозу 150 мг/м², отмечено токсическое и тератогенное действие на плод.

Применение вещества Темозоломид

Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома, анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенная метастазирующая злокачественная меланома (1 линия терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к дакарбазину, выраженная миелосупрессия, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Возраст до 3 лет при мультиформной глиобластоме и до 18 лет при злокачественной меланоме (эффективность и безопасность применения не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (отсутствует клинический опыт), при необходимости назначения следует предупредить пациентку о возможном риске для плода.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (сведения о проникновении в грудное молоко отсутствуют).

Побочные действия вещества Темозоломид

Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенная утомляемость (22%), головная боль (14%), сонливость (6%), 2–5% — астения, недомогание, головокружение, парестезия, нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения (19%) и нейтропения (17%) 3 или 4 степени у пациентов с глиомой (с госпитализацией и/или отменой терапии в 8% и 4% случаев), у пациентов с меланомой — 20% и 22%, соответственно (с госпитализацией и/или отменой терапии в 3% и 1,3% случаев), обратимая миелосупрессия (в течение первых циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (43%) и рвота (36%) средней или слабой степени выраженности (не более 5 приступов рвоты в сутки), сильная тошнота и рвота (4%), запор (17%,), анорексия (11%), диарея (8%), 2–5% — диспепсия.

Аллергические реакции: сыпь (6%), 2–5% — зуд.

Прочие: лихорадка (6%), 2–5% — болевой синдром, в т.ч. боль в животе, одышка, озноб, алопеция, уменьшение массы тела.

Взаимодействие

Одновременный прием средств, угнетающих костный мозг, увеличивает вероятность миелосупрессии. Вальпроевая кислота понижает клиренс темозоломида.

Передозировка

Симптомы: нейтропения, тромбоцитопения (при разовом приеме в дозах 1000 мг/м² и более).

Лечение: поддерживающая терапия.

Способ применения и дозы

Внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи; капсулы проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Взрослым и детям старше 3 лет, ранее не подвергавшимся химиотерапии: начальная доза — 200 мг/м² 1 раз в сутки в течение 5 дней подряд в 28-дневном цикле лечения. Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза — 150 мг/м² с последующим ее повышением во втором цикле до 200 мг/м² (если в 1-й день следующего цикла число нейтрофилов не ниже 1,5·10⁹/л, а число тромбоцитов — не ниже 100·10⁹/л). Курс продолжается до прогрессирования заболевания (максимально 2 года).

Меры предосторожности

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Лечение начинают, если число нейтрофилов не менее 1,5·10⁹/л, тромбоцитов — не менее 100·10⁹/л. Обязателен клинический анализ крови до начала и во время терапии: на 22-й день, т.е. на 21-й день после приема первой дозы (но не позднее 48 ч после этого дня) и далее 1 раз в неделю, пока число нейтрофилов не достигнет 1,5·10⁹/л, а число тромбоцитов — 100·10⁹/л. При числе нейтрофилов менее 1,0·10⁹/л или тромбоцитов менее 50·10⁹/л в ходе любого цикла лечения необходимо уменьшение дозы в следующем цикле (минимальная рекомендованная доза — 100 мг/м²).

Женщинам детородного возраста, а также мужчинам во время лечения и в течение 6 мес после его окончания необходимо использовать эффективные противозачаточные средства. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения ввиду возможного риска необратимого бесплодия.

С осторожностью применять у больных старше 70 лет (повышен риск развития нейтро- и тромбоцитопении) и у пациентов с выраженным нарушением функции печени и почек. При попадании порошка из поврежденной капсулы на кожу или слизистые оболочки, его следует немедленно и тщательно смыть водой. Опыт применения при глиоме у детей старше 3 лет ограничен.

С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Особые указания

Антиэметики принимают до или после приема темозоломида. При наличии сильной рвоты (более 5 приступов в течение 1 сут) необходимо предварительное проведение антиэметической терапии.

Торговые названия с действующим веществом Темозоломид

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Темодал®	от 4921.00 до 11518.00
Темозоломид	от 40219.00 до 40219.00

Источник

Побочное действие Темозоломид капсулы 100мг

Нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темозоломид, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>10% случаев), часто (от >1% до <10%), нечасто (от >0,1% до <1%), редко (от >0,01% до <0,1%) и очень редко (0,01%).Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией).Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям:часто — кандидоз полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения; нечасто — анемия, фебрильная нейтропения.Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — отеки, в том числе ног, кровоизлияния; нечасто — ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг.Со стороны органов дыхания: часто — кашель, одышка;нечасто — пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.Со стороны эндокринной системы: нечасто синдром Иценко-Кушинга.Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез:очень часто алопеция, сыпь; часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица; нечасто — реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.Со стороны нервной системы: очень часто головная боль;часто — беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор; нечасто — ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации,нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, периферические нейропатии, паросмия, жажда.Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — артралгия, мышечная слабость; нечасто — боль в спине, костно-мышечные боли, миалгия, миопатия.Со стороны органа зрения: часто нечеткость зрения; нечасто — боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения.Со стороны мочеполовой системы: часто — частое мочеиспускание, недержание мочи; нечасто — импотенция.Со стороны органов слуха и вестибулярной системы: часто — ухудшение слуха; нечасто — боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, запор, тошнота, рвота; часто — повышение активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса; нечасто — гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени.Со стороны организма в целом: очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто — «приливы» жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.Адъювантная фаза леченияСо стороны механизмов сопротивляемости инфекциям: часто — кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция;нечасто — herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобный синдром.Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто — лимфопения, петехии.Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто — отеки, в том числе периферические, эмболия легочной артерии.Со стороны органов дыхания: часто — кашель, одышка; нечасто — пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.Со стороны эндокринной системы: нечасто синдром Иценко-Кушинга.Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез:очень часто — алопеция, сыпь; часто — сухость, зуд кожи; нечасто — эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица.Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, судороги; часто — беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор; нечасто — галлюцинации, атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — артралгия, костно-мышечные боли, миалгия, мышечная слабость; нечасто — боль в спине, миопатия.Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения; нечасто — боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.Со стороны мочеполовой системы:часто — недержание мочи; нечасто — дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит.Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто — ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто — глухота, боль в ушах, вертиго.Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, запор, тошнота, рвота; часто — повышение активности аланинаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, извращение вкуса; нечасто — гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.Со стороны организма в целом: очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто — астения, ухудшение состояния, озноб.Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению в 14% случаев.Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые).Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; часто — панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно — при глиоме, и у 20% и 22% соответственно — при меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена препарата Темодал® при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями, восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, запор, анорексия; часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4 %.Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль;часто — сонливость, головокружение, парестезии, астения, болевой синдром.Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия.Прочие: очень часто — повышенная утомляемость;часто — снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко — оппортунистические инфекции, включая панцитопению; очень редко — ангионевротический отек.Данные пострегистрационных исследований. В ходе пострегистрационных исследований очень редко встречались мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию. Сообщались случаи гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечались нарушения функции печени, включая случаи с летальным исходом. Редко сообщались случаи оппортунистической инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, и случаи первичной и реактивированной инфекции цитомегаповируса. Были описаны случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), включая некоторые случаи с летальным исходом.Очень редко сообщалось о случаях развития интерстициального пневмонита, пневмонита и фиброза легких. Также очень редко наблюдали миелодисплатический синдром, вторичные злокачественные процессы, включая миелолейкоз. Сообщалось о случаях длительной панцитопении, результатом которой могла быть апластическая анемия, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Также отмечались случаи развития несахарного диабета.

Источник