Химическое название
Альфа-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинбутанол
Химические свойства
Терфенадин – это производное пиперидина. Имеет вид белого или белого с каким либо оттенком кристаллического порошка, который плохо растворяется в воде. Легко растворим в спиртах и хлороформе.
Фармакологическое действие
Антигистаминное, противоаллергическое.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Терфенадин выборочно блокирует периферические Н1-гистаминовые рецепторы. Препятствует возникновению спазмов гладкой мускулатуры, развитию бронхообструкции, расширению капилляров, повышению их проницаемости, развитию отека Квинке, зуда, эритемы. Эффект от приема лекарства наблюдается через 60-120 минут после, достигает своего максимума через 3,5 часа и длится в течение 12 часов. Средство блокирует симптомы аллергического насморка, облегчает ринорею, слезотечение, снимает зуд. Производит слабый холинолитический эффект, блокирует калиевые каналы кардиомиоцитов. Не вызывает слабости и сонливости, не угнетает работу центральной нервной системы. Вещество снижает вероятность развития бронхоспазма при гипервентиляции легких и повышенной физической нагрузке.
Увеличение плазменной концентрации Терфенадина, вызванной передозировкой, заболеваниями печени и сочетанием с некоторыми ЛС может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Вещество не оказывает мутагенного и канцерогенного влияния на организм, не влияет на фертильность.
Степень системной абсорбции не зависит от приема пищи. Усваивается порядка 70% принятого лекарства, его можно определить через 30 минут после приема. Максимальная концентрация достигается в течение часа. У вещества и его метаболитов высокая степень связи с белками плазмы, 97% и 70% соответственно. Метаболизм протекает с участием системы цитохрома Р450, образуются основные метаболиты карбоксильно-кислый аналог и неактивное дезалкилированное производное. Терапевтический уровень лекарства и его метаболитов сохраняется в организме на протяжении 12 часов-суток.
Выводится вещество с каловыми массами и мочой. Период полувыведения составляет 8,5 часов. При нарушении работы печени увеличивается плазменная концентрация лекарства, при повторном введении оно может накапливаться в организме.
Показания к применению
Вещество назначают для лечения:
- сезонного аллергического насморка;
- аллергического конъюнктивита;
- атопической экземы, хронической крапивницы;
- контактного дерматита, аллергических высыпаний на коже;
- зуда, возникшего из-за заболеваний печени;
- отека Квинке;
- аллергических реакций на лекарства, продукты, укусы;
- простуды и бронхиальной астмы (комплексное лечение).
Средство используют для профилактики аллергии на рентгенконтрастные препараты.
Противопоказания
Средство противопоказано к приему:
- при гипокалиемии, аллергии;
- гипомагниемии;
- пациентам с удлинением интервала QT;
- при серьезных заболеваниях печени;
- детям до 6 или 3 лет (таблетки, суспензия).
Побочные действия
Терфенадин может вызвать следующие побочные реакции:
- головные боли, общая слабость, головокружение, сонливость, бессонница, депрессия, судороги, ухудшение зрения;
- парестезии, тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение АД, тахиаритмии, нарушение кроветворения, общая слабость, усталость, кровотечения, тромбоцитопения;
- сухость слизистой ротовой полости, горла, носа, несварение желудка, повышенный аппетит, рвота, боли животе, холестаз, гепатит;
- запор или понос, кашель, бронхоспазм, кровь из носа;
- дисменорея, экзема, частые позывы к мочеиспусканию, сыпь на теле, алопеция;
- анафилаксия, чувствительность к свету, отек Квинке, тремор;
- потливость, рост активность трансаминаз, галакторея.
Терфенадин, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Лекарство назначают внутрь. Для детей от 12 лет и взрослых пациентов суточная доза составляет 120 мг в сутки, за один или два приема. Максимальная суточная доза = 480 мг.
Необходимо скорректировать дозировку для детей от 6 до 12 лет, назначают по 30 мг, дважды в сутки. Также дозировку можно рассчитать из соотношения 2 мг на кг веса.
Передозировка
При передозировке наблюдаются: тошнота, сухость в ротовой полости, головные боли, рвота, спутанность сознания, головокружение. После приема более 360 мг у пациента возникает гипотензия, желудочковая аритмия, обморок, экстрасистолия, удлинение QT, остановка сердца.
В качестве терапии: промывают желудок, назначают адсорбирующие вещества, солевые слабительные, контролируют работу сердца, проводят поддерживающую и симптоматическую терапию. Показано внутривенное введение жидкости, прием антиаритмических лекарственных средств, препаратов, снижающих АД, при тяжелых нарушениях сердечного ритма устанавливают временный водитель.
Нельзя вводить пациенту аналептики, Адреналин. Гемодиализ неэффективен.
Взаимодействие
Лекарство нельзя сочетать с Рефралоном, это может привести к развитию полиморфной желудочковой тахикардии.
Особые указания
Средство можно принимать, если требуется повышенная концентрация внимания. Не рекомендуется управлять автомобилем или другим транспортом.
Грейпфрутовый сок способен замедлять метаболизм препарата.
Не рекомендуют принимать лекарство перед сном.
Детям
Для детей проводится коррекция суточной дозировки, в зависимости от веса и возраста.
При беременности и лактации
Лекарство противопоказано к приему беременным женщинам, и при кормлении грудью.
Препараты, в которых содержится (Аналоги Терфенадина)
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Аналоги: Бронал, Трексил, Тамагон.
Отзывы
Отзывы об этом лекарстве положительные, сообщений о побочных реакциях не обнаружено. Пациентов устраивает сравнительно низкая стоимость и универсальность средства. Однако, на данный момент (с 2002 года) Терфенадин на территории РФ не продается и не используется, его изъяли из оборота в связи с высокой кардиотоксичностью.
Цена Терфенадина, где купить
Указать актуальную цену препарата на данный момент невозможно.
Содержание
-
Структурная формула
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Терфенадин
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакологическое действие
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Терфенадин
-
Противопоказания
-
Ограничения к применению
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Терфенадин
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
Структурная формула
Русское название
Терфенадин
Английское название
Terfenadine
Латинское название
Terfenadinum (род. Terfenadini)
Химическое название
альфа-[4-(1,1-Диметилэтил)фенил]-4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинбутанол
Брутто формула
C32H41NO2
Фармакологическая группа вещества Терфенадин
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
-
H10.1 Острый атопический конъюнктивит
-
J30 Вазомоторный и аллергический ринит
-
J45 Астма
-
L20 Атопический дерматит
-
L27 Дерматит, вызванный веществами, принятыми внутрь
-
L29 Зуд
-
L30 Другие дерматиты
-
L50 Крапивница
-
T78.3 Ангионевротический отек
-
T78.4 Аллергия неуточненная
-
W57 Укус или ужаливание неядовитым насекомым и другими неядовитыми членистоногими
-
Y40-Y59 Лекарственные средства, медикаменты и биологические вещества, являющиеся причиной неблагоприятных реакций при терапевтическом применении
Код CAS
50679-08-8
Фармакологическое действие
—
антигистаминное, противоаллергическое.
Характеристика
Производное пиперидина. Белый или беловатый кристаллический порошок. Плохо растворим в воде, легко растворим в хлороформе, растворим в спирте.
Фармакология
Селективно блокирует периферические гистаминовые H1-рецепторы, предупреждает вызываемые гистамином спазмы гладкой мускулатуры, в т.ч. бронхоконстрикцию у больных астмой, расширение капилляров и повышение их проницаемости, развитие ангионевротического отека тканей, эритемы, зуда. Эффект проявляется через 1–2 ч после приема, достигает максимума к 3–4 ч и сохраняется более 12 ч. При аллергическом рините облегчает и уменьшает частоту чиханья, ринорею, зуд и слезотечение. Обладает слабым холинолитическим эффектом, способностью блокировать калиевые каналы кардиомиоцитов, не оказывает угнетающего действия на ЦНС. Ослабляет выраженность бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой и гипервентиляцией легких. Повышение уровня терфенадина в крови (при заболеваниях печени, одновременном применении др. лекарственных препаратов, передозировке и т.д.) может сопровождаться удлинением интервала QT и развитием осложнений со стороны сердца.
В экспериментальных исследованиях не выявлено канцерогенного и мутагенного действия, а также влияния на фертильность. В дозах, значительно превышающих рекомендуемые для человека, вызывает пороки развития плода у крыс.
После приема внутрь всасывается около 70% (абсорбция не зависит от приема пищи); определяется в плазме крови через 30 мин. Tmax — 1 ч. Связывается с белками плазмы на 97% (активный метаболит — на 70%). Активно метаболизируется (99%) с участием специфического изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 уже при «первом прохождении» через печень с образованием двух основных метаболитов — активного карбоксильно-кислого аналога (обладает 1/3 активности терфенадина) и неактивного дезалкилированного производного. После однократного приема внутрь в дозе 60 мг Cmax активного метаболита в плазме достигается через 2,5 ч и составляет 263 нг/мл, T1/2 распределения — 3–4 ч. Терапевтический уровень препарата и его активного метаболита в плазме сохраняется в течение 12–24 ч. Элиминация активного метаболита двухфазна: Т1/2 начальной фазы — 3,5 ч, конечной — 6 ч. 60% принятой дозы выводится с фекалиями (50% — в виде активного метаболита, 2% — в неизмененном виде, остальное количество — в виде неидентифицированных метаболитов) и около 40% почками (16% — активный метаболит, 12% — дезалкилированный метаболит и 12% — неидентифицированные производные). Т1/2 терфенадина — 8,5 ч. Активный метаболит в небольших количествах секретируется в грудное молоко. При нарушении функции печени понижается скорость образования и Cl активного метаболита, увеличивается содержание в крови неизмененного терфенадина, при повторном введении возможна кумуляция. У пожилых пациентов при дозе 120 мг Cl активного метаболита может уменьшаться на 25%.
Применение вещества Терфенадин
Сезонный аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническая идиопатическая крапивница, атопическая экзема, контактный дерматит, сыпь; зуд, вызванный поражением печени; ангионевротический отек; аллергические реакции, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, укусами насекомых; бронхиальная астма и простудные заболевания (в составе комплексной терапии), профилактика аллергических реакций на введение рентгеноконтрастных препаратов.
Противопоказания
Гиперчувствительность, гипокалиемия, гипомагниемия, удлинение интервала QT на ЭКГ, выраженные нарушения функции печени, детский возраст (таблетки — до 6 лет, суспензия — до 3 лет).
Ограничения к применению
Беременность, кормление грудью.
Применение при беременности и кормлении грудью
Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и новорожденного.
Категория действия на плод по FDA — C.
Побочные действия вещества Терфенадин
Со стороны нервной системы и органов чувств: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сна, сонливость, нервозность, депрессия, обморок, судороги, парестезии, ухудшение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: сердцебиение, удлинение интервала QT, желудочковая тахиаритмия, torsades de pointes, экстрасистолия, фибрилляция желудочков, остановка сердца, гипотензия, нарушение кроветворения (усталость или слабость, боль в горле, повышение температуры тела, кровотечения или кровоизлияния), тромбоцитопения.
Со стороны органов ЖКТ: сухость слизистой оболочки полости рта, повышение аппетита, диспептические явления, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, изменение частоты стула, холестаз, желтуха, гепатит.
Со стороны респираторной системы: сухость слизистых оболочек носа и горла, кашель, боль в горле, спазм бронхов, носовое кровотечение.
Со стороны мочеполовой системы: учащенное мочеиспускание, дисменорея.
Со стороны кожных покровов: сыпь, экзема, истончение волос, алопеция, фотосенсибилизация.
Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия.
Прочие: тремор, галакторея, потливость, повышение уровней трансаминаз.
Взаимодействие
Ингибиторы системы цитохрома Р450 могут повышать концентрацию терфенадина в крови и вызывать удлинение интервала QT с риском развития опасных для жизни желудочковых тахиаритмий. Макролиды (эритромицин, кларитромицин, джозамицин и др.), ингибиторы нейронального захвата серотонина (флувоксамин, циталопрам, пароксетин и др.), мибефрадил, и имидазольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол, миконазол и др.) угнетают метаболизм и увеличивают уровень в плазме (совместное применение не рекомендуется). Блокаторы кальциевых каналов, антиаритмические препараты I и III класса, антигистаминные препараты, увеличивающие интервал QT, хинин, триметоприм, спарфлоксацин, цизаприд, трициклические антидепрессанты, нейролептики, препараты лития, ингибиторы протеаз ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир), диуретики, минералокортикоиды, пробукол, противовирусные средства (ритонавир, индинавир и др.) повышают риск удлинения интервала QT и увеличения токсичности. Не усиливает угнетающее действие бензодиазепинов и алкоголя на ЦНС. Совместим с бронхолитиками.
Передозировка
Симптомы: сухость во рту, тошнота, рвота, головная боль, головокружение спутанность сознания; при дозе 360 мг и выше — гипотензия, обморок, желудочковые аритмии, удлинение интервала QT, экстрасистолии, мерцание желудочков, остановка сердца.
Лечение: промывание желудка, индукция рвоты, назначение адсорбирующих средств, солевых слабительных, мониторинг сердечной деятельности с контролем интервалов QT (не менее 24 ч), симптоматическая и поддерживающая терапия. При необходимости — введение жидкости (в/в), антиаритмических препаратов, не удлиняющих интервал QT, гипертензивных средств, кислородотерапия; в случае тяжелых нарушений сердечного ритма — установка водителя ритма (временная). Не рекомендуется применение адреналина и аналептиков. Гемодиализ неэффективен.
Способ применения и дозы
Внутрь, взрослым и детям старше 12 лет — 60 мг 2 раза или 120 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 480 мг (при бронхиальной астме — до 540 мг/сут). При выраженном нарушении функции почек (Cl креатинина менее 40 мл/мин) рекомендуется использовать половинную дозу. Детям от 6 до 12 лет — по 30 мг 2 раза в сутки, от 3 до 5 лет рекомендуется назначение суспензии в дозе 15 мг 2 раза в сутки. Суточная доза для детей — 2 мг/кг.
Меры предосторожности
Не рекомендуется принимать препарат перед сном. Следует избегать употребления грейпфрутового сока в период лечения (может тормозить метаболизм).
Фармакологическое действие
Блокатор гистаминовых H1-рецепторов. Оказывает противоаллергическое действие. Не проникает через ГЭБ и не оказывает влияния на ЦНС. Действие терфенадина развивается через 1-2 ч после приема, достигает максимума через 3-4 ч. Продолжительность действия 12 ч.
Показания активного вещества
ТЕРФЕНАДИН
Аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, сыпь, ангионевротический отек, кожные аллергические реакции, аллергические заболевания ЖКТ. В профилактических целях перед введением рентгеноконтрастных веществ. Бронхиальная астма (в составе комплексной терапии).
Режим дозирования
Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента.
При приеме внутрь рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет — 120 мг. Максимальная суточная доза для взрослых — 480 мг.
Рекомендуемая суточная доза для детей в возрасте от 6 до 12 лет — 60 мг. С учетом массы тела максимальная суточная доза для детей — 2 мг/кг.
Побочное действие
Со стороны ЦНС: редко — сонливость, головная боль, усталость, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: диспептические симптомы, повышение аппетита.
Прочие: сухость слизистых оболочек.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к терфенадину; беременность, период лактации (грудного вскармливания).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение у детей
Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах.
Особые указания
Терфенадин можно применять у пациентов, работа которых требует повышенного внимания, но не у водителей транспорта.
Терфенадин
Terfenadine
Фармакологическое действие
Терфенадин — селективный конкурентный обратимый блокатор H1-гистаминовых рецепторов II поколения, обладает противоаллергическим действием. Не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает влияния на центральную нервную систему. Оказывает слабое антихолинергическое и бронходилатирующее действие. Начало действия — 1–2 часа, максимум действия — 3–4 часа, продолжительность — 12 часов.
Фармакокинетика
Абсорбция — 70 % (не зависит от приёма пищи), биодоступность низкая (эффект «первого прохождения»). Метаболизируется в печени с образованием 2 метаболитов, один из которых обладает фармакологической активностью. Связь с белками плазмы — 97 % (активный метаболит — на 70 %). Время достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) — 1 час при приёме 60 мг и составляет 1,5 мкг/л. Распределяется по всем органам и тканям: максимальные концентрации — в лёгких и печени, минимальные — в центральной нервной системе и крови. Период полувыведения (T½ — 8,5 часа. Выводится через кишечник — 60 % (50 % — в виде активного метаболита, 2 % — в неизменённой форме), почками — 40 % (в виде метаболитов). При печёночной недостаточности скорость образования и клиренс активного метаболита снижаются.
Показания
- Сезонный аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническая идиопатическая крапивница, атопическая экзема, контактный дерматит, сыпь;
- зуд, вызванный поражением печени;
- ангионевротический отёк;
- аллергические реакции, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, укусами насекомых;
- бронхиальная астма и простудные заболевания (в составе комплексной терапии);
- профилактика аллергических реакций на введение рентгеноконтрастных препаратов.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к терфенадину;
- гипокалиемия;
- гипомагниемия;
- удлинение интервала QT на ЭКГ;
- выраженные нарушения функции печени;
- одновременный приём кетоконазола или итраконазола, кларитромицина, эритромицина, тролеандомицина и мибефрадила;
- детский возраст (таблетки — до 6 лет, суспензия — до 3 лет);
- лактация
С осторожностью
Беременность.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — C.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения терфенадина при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод. Исследования на животных не выявили признаков тератогенности.
Применение терфенадина у беременных женщин не рекомендуется, за исключением случаев крайней необходимости, когда потенциальна польза для матери превышает возможный риск для плода.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения терфенадина в период грудного вскармливания не проведено.
Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.
Способ применения и дозы
Внутрь взрослым и детям старше 12 лет — по 60 мг 2 раза/сут или по 120 мг 1 раз утром. Максимальная суточная доза для взрослых — 480 мг.
Детям от 6 до 12 лет — по 30 мг 2 раза/сут. С учётом массы тела максимальная суточная доза для детей — 2 мг/кг.
Побочные действия
Седативный эффект (более выражен при применении в высоких дозах), сухость слизистой оболочки полости рта, носа и горла, повышение аппетита и массы тела, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, гастралгия, тошнота, тахикардия, при применении в высоких дозах — сонливость, разнообразные нарушения ритма (в том числе желудочковая аритмия по типу «пируэт»), сердцебиение, удлинение интервала QT, коллапс, остановка сердца.
Передозировка
Симптомы
Головная боль, тошнота, спутанность сознания, удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая аритмия (в том числе по типу «пируэт»), желудочковая фибрилляция, судороги, коллапс, остановка сердца, смерть.
Лечение
Промывание желудка, кардиоконтроль в течение 24 часов, симптоматическая и поддерживающая терапия.
Взаимодействие
Кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, метронидазол, миконазол, мибефрадил повышают концентрацию терфенадина в крови (вследствие снижения метаболизма).
Трициклические антидепрессанты, БМКК, цизаприд, дизопирамид, мапротилин, фенотиазины, пимозид, прокаинамид, хинидин, спарфлоксацин повышают риск развития аритмий (удлинение интервала Q-T).
Грейпфрутовый сок повышает концентрацию в плазме (удлинение интервала Q-T).
Препараты, угнетающие ЦНС, и этанол усиливают угнетающее действие на ЦНС.
Антихолинергические средства — усиление антихолинергических эффектов (вплоть до развития паралитической непроходимости кишечника).
Меры предосторожности
В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола. Флакон суспензии перед употреблением необходимо встряхивать. Может оказывать влияние на результаты кожных проб с использованием аллергенов. Для облегчения сухости во рту рекомендуется использовать не содержащие сахара жевательную резинку или леденцы, лёд. Если сухость во рту сохраняется более 2 недель, необходима консультация терапевта или стоматолога.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Классификация
-
АТХ
R06AX12
-
Фармакологическая группа
-
Коды МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
C
(риск не исключается)
Информация о действующем веществе Терфенадин предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Терфенадин, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
Одна таблетка содержит:
активное вещество: торемифена цитрат 29,5 мг или 88,5 мг (эквивалентно торемифену 20 мг или 60 мг);
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.
Таблетки по 20 мг: белые или почти белые, круглые, плоские, со скошенными краями, с кодом ТО 20 на одной стороне.
Таблетки по 60 мг: белые или почти белые, круглые, плоские, со скошенными краями, с пометкой ТО 60 на одной стороне.
Фармакологические свойства
Противоопухолевые средства. Антиэстрогены. Код ATX: L02BA02.
Фармакодинамика
Торемифен является нестероидным производным трифенилэтилена. Также как и другие представители этого класса, например, тамоксифен и кломифен, торемифен связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает эстрогеноподобный, антиэстрогенный (или оба) эффекта, в зависимости от длительности лечения, вида животного, пола, органа-мишени и прочих особенностей. В целом, нестероидные производные трифенилэтилена главным образом оказывают антиэстрогенный эффект у людей и крыс, и эстрогеноподобный эффект у мышей.
При лечении торемифеном пациентов с раком молочной железы в постменопаузе было выявлено умеренное снижение общего уровня сывороточного холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Торемифен специфически связывается с эстрогенными рецепторами, конкурируя с эстрадиолом, и ингибирует эстрогенопосредованную стимуляцию синтеза ДНК и клеточную репликацию. На некоторых экспериментальных моделях рака и/или при применении высоких доз, торемифен оказывал эстрогеннезависимый противоопухолевый эффект.
Противоопухолевый эффект торемифена на рак молочной железы главным образом опосредован антиэстрогенным действием, однако нельзя исключить, что другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла) также могут быть вовлечены в противоопухолевый эффект.
Фармакокинетика
Абсорбция
После приема внутрь торемифен быстро всасывается. Максимальные концентрации в плазме определяются через 3 (в пределах 2-5) часа. Прием пищи не влияет на продолжительность абсорбции, но может продлить достижение пиковых концентраций на 1,5-2 часа. Изменения, связанные с приемом пищи, клинически незначимы.
Распределение
Кривая сывороточной концентрации описывается биэкспоненциальным уравнением. Период полувыведения в первой фазе (распределение) составляет 4 (в пределах 2-12) часа, во второй (элиминация) — 5 (в пределах 2-10) суток. Основные параметры распределения (CL и V) не оценивались из-за отсутствия исследований внутривенных инфузий. Более 99,5% торемифена связывается с протеинами плазмы, в основном с альбуминами. Кинетика торемифена в плазме при приеме внутрь от 11 до 680 мг в сутки имеет линейный характер. Средняя равновесная концентрация торемифена при приеме рекомендуемой дозы 60 мг в сутки составляет 0,9 (в пределах 0,6-1,3) мкг/мл.
Метаболизм
Торемифен активно метаболизируется. В сыворотке основным метаболитом является N-диметилторемифен со средним периодом полувыведения 11 (в пределах 4-20) суток. Равновесная концентрация метаболита N-диметилторемифена в два раза превышает равновесную концентрацию исходного лекарственного средства. Он обладает сходным антиэстрогенным эффектом, однако, несколько меньшей противоопухолевой активностью, чем исходное лекарственное средство.
Метаболит (N-диметилторемифен) сильнее связывается с белками плазмы, чем торемифен, связанная с белками фракция составляет более 99,9%. Три менее значимых метаболита обнаружены в сыворотке: (деаминогидрокси) торемифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен. Несмотря на то, что они имеют гормональные эффекты, их концентрации при лечении торемифеном слишком низкие, чтобы иметь какое-либо значимое биологическое значение.
Элиминация
Торемифен элиминируется с калом в основном в виде метаболитов. Может наблюдаться энтерогепатическая рециркуляция. Около 10% примененной дозы выводится с мочой в виде метаболитов. Из-за медленной элиминации, равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 4-6 недель.
Характеристики у пациентов
Клиническая противоопухолевая эффективность и сывороточные концентрации не обнаруживают положительной корреляции при приеме рекомендуемой дозы 60 мг/сутки.
Данные о полиморфном метаболизме отсутствуют. За метаболизм торемифена у людей отвечает цитохром Р450-зависимая печеночная оксидаза смешанной функции. Основной путь метаболизма — N-деметилирование, опосредовано CYP 3А.
Фармакокинетика торемифена изучалась в открытом исследовании на 4-х параллельных группах с 10 индивидами: здоровые индивиды, пациенты с недостаточной (среднее ACT 57 U/L — среднее АЛТ 76 U/L — среднее гамма ГТ 329 U/L) или активированной функцией печени (среднее ACT 25 U/L — среднее АЛТ 30 U/L — среднее гамма ГТ 91 U/L — пациенты, принимающие антиэпилептические средства), а также пациенты с почечной недостаточностью (креатинин: 176 µмоль/л). В этом исследовании кинетика торемифена у пациентов с почечной недостаточностью не имела значительных отличий по сравнению со здоровыми индивидами. Элиминация торемифена и его метаболитов была значительно ускорена у пациентов с активированной функцией печени, и замедлена при печеночной недостаточности.
Доклинические данные по безопасности
Торемифен обладает низкой острой токсичностью. ЛД-50 у крыс и мышей составила более 2000 мг/кг. При повторных исследованиях токсичности причиной смерти крыс было расширение желудка. При острых и хронических исследованиях основные находки были связаны с гормональными влияниями торемифена. Другие находки не были токсикологически значимыми. Торемифен не оказывал генотоксического действия и канцерогенных влияний на крыс. У мышей эстрогены индуцировали развитие опухолей яичек и яичников, а также гиперостоза и остеосаркомы. Торемифен имеет эстрогеноподобный видозависимый эффект у мышей и вызывает подобные опухоли. Эти данные имеют малую значимость по безопасности для людей, которым торемифен оказывает преимущественно антиэстрогенный эффект.
В доклинических in vitro и in vivo исследованиях была потверждена способность торемифена и его метаболитов продлить реполяризацию сердца и это может относиться к блокаде hERG каналов.
In vivo, высокая концентрация в плазме крови у обезьян вызвало удлинение QTc на 24%, что соответствует находкам QTc у людей.
Также следует отметить, что Сmах у обезьян (1800 нг/мл) в два раза выше, чем средняя Сmах У людей при приеме дневной дозы 60 мг.
Исследования потенциала действия на изолированном сердце кролика показали, что торемифен вызывает электрофизиологические изменения в сердце при концентрации, которая в десять раз выше по сравнению с рассчитанной терапевтической концентрацией в плазме крови у людей.
Клиническая характеристика
Фарестон применяют как лекарственное средство первой линии для лечения гормонозависимого метастатического рака молочной железы в постменопаузе.
Фарестон не рекомендуется пациентам с эстроген-рецептор негативными опухолями.
Способ применения
Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Дозы
Рекомендованная доза 60 мг в сутки (по 20 мг 3 раза в день или по 60 мг один раз в день).
Почечная недостаточность
Пациенты с почечной недостаточностью в корректировке дозы не нуждаются.
Печеночная недостаточность
Торемифен должен назначаться с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел Фармакокинетика).
Применение у детей
Отсутствуют показания для назначения лекарственного средства Фарестон детям.
Побочные действия
Фарестон, как и другие лекарственные средства, может вызвать побочные действия, которые проявляются не у всех пациентов.
Наиболее частыми побочными реакциями являются приливы чувства жара, повышенная потливость, маточные кровотечения, слизистые выделения из влагалища белого или желтоватого цвета, повышенная утомляемость, тошнота, сыпь, зуд, головокружение и депрессия. Обычно эти побочные реакции выражены в легкой форме и вызваны гормональным действием торемифена.
Классификация нежелательных побочных реакций по частоте развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота проявления не известна (невозможно определить по доступным данным).
| Система органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Неизвестно |
| Доброкачествен ные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | рак эндометрия | |||||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения, анемия и лейкопения | |||||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | потеря аппетита | |||||
| Нарушения психики | депрессия | бессонница | ||||
| Нарушения со стороны нервной системы | головокружение | головная боль | ||||
| Нарушения со стороны органа зрения | Кратковременное помутнение роговицы | |||||
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | вертиго | |||||
| Нарушения со стороны сосудов | приливы чувства жара | Тромбоэмболические явления | ||||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | одышка | |||||
| Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта | тошнота, рвота | запор | ||||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | повышение уровня трансаминаз | желтуха | гепатит | |||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | потение | сыпь, зуд | алопеция (выпадение волос) | |||
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | маточные кровотечения, слизистые выделения из влагалища белого или желтоватого цвета | гипертрофия эндометрия | полипы эндометрия | гиперплазия эндометрия | ||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | усталость, отек | увеличение массы тела |
К тромбоэмболическим явлениям относятся тромбоз глубоких вен, тромбофлебит и легочная эмболия (см. также раздел Меры предосторожности).
Лечение торемифеном было связано с изменением уровней печеночных ферментов (повышение трансаминаз), а в очень редких случаях с более тяжелыми отклонениями функции печени (желтуха).
Сообщалось о нескольких случаях гиперкальциемии у пациентов с метастазами в костных тканях в начале лечения торемифеном.
Во время лечения из-за частичного эстрогенного эффекта торемифена может развиться гипертрофия эндометрия. Существует риск повышенных изменений эндометрия, в том числе гиперплазия, полипы и рак. Это может быть связано с лежащими в основе механизмами / эстрогенной стимуляцией (см. также раздел Меры предосторожности). Фарестон в зависимости от дозы удлиняет интервал QT (см. также раздел Меры предосторожности).
Гиперплазия эндометрия в анамнезе и тяжелая печеночная недостаточность являются противопоказаниями к длительному применению торемифена.
Повышенная чувствительность к торемифену или любым вспомогательным веществам.
В доклинических и клинических исследованиях после применения торемифена отмечались изменения в сердечной электрофизиологии, а именно удлинение интервала QT. Поэтому с целью обеспечения безопасности лекарственного средства, торемифен противопоказан пациентам с:
врожденным или приобретенным удлинением интервала QT;
нарушениями баланса электролитов, особенно некорректированной гипокалиемией;
клинически значимой брадикардией;
клинически значимой сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка;
симптоматическими аритмиями в анамнезе.
Торемифен не рекомендуется применять одновременно с другими лекарствами, которые удлиняют интервал QT (см. также раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Головокружение, в том числе и вестибулярного происхождения (вертиго), головная боль отмечались в исследованиях на здоровых добровольцах при суточных дозах 680 мг. Также следует принимать во внимание дозозависимое удлинение интервала QT, которое может возникнуть при передозировке. Терапия при передозировке является симптоматической, специфического антидота не существует.
Перед началом лечения необходимо пройти гинекологическое обследование. Особое внимание должно быть уделено состоянию слизистой оболочки эндометрия. Затем гинекологические обследования должны повторяться не менее одного раза в год. Пациентки с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и высоким уровнем индекса массы тела (>30), или которые получали длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска по раку эндометрия и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге (см. также раздел Побочные действия).
Были получены сообщения об анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Во время применения лекарственного средства Фарестон необходимо контролировать количество красных клеток крови, лейкоцитов и тромбоцитов.
При применении торемифена сообщалось о случаях повреждения печени, в том числе отмечалось повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 10 раз превышающее верхний предел нормы), случаях гепатита и желтухи. Большинство из этих случаев возникали в течение первых месяцев лечения. Характер повреждения печени преимущественно был гепатоцеллюлярным.
Торемифен не рекомендуется для лечения пациентов, у которых в анамнезе были случаи тяжелых тромбоэмболических заболеваний (см. также раздел Побочные действия).
У некоторых пациентов может наблюдаться дозозависимое удлинение интервала QT на ЭКГ. Особую важность имеет приведенная ниже информация касательно удлинения интервала QT (см. раздел Противопоказания).
Клиническое исследование QT с 5 параллельными группами (плацебо, моксифлоксацин 400 мг, торемифен 20 мг, 80 мг и 300 мг) было проведено на 250 мужчинах для характеристики влияния торемифена на продолжительность интервала QTc. Результаты этого исследования показывают четкий позитивный эффект торемифена на группу людей, которые получали 80 мг торемифена со средним удлинением 21-26 мс. Что касается группы, которая получала 20 мг торемифена, эффект также значительный (согласно руководящим указаниям Международной конференции по гармонизации) с верхним доверительным интервалом 10-12 мс. Эти результаты являются четким свидетельством существенного дозозависимого эффекта. Поскольку у женщин наблюдается более длительный исходный интервал QTc, чем у мужчин, они могут быть более чувствительны к лекарственным средствам, удлиняющим QTc. Пожилые пациенты также могут быть более подвержены связанному с лекарством влиянию на интервал QT.
Фарестон необходимо применять с осторожностью пациентам с проаритмическими состояниями (особенно у пациентов пожилого возраста), таких как острая ишемия миокарда или удлинение интервала QT, которые могут привести к повышению риска возникновения вентрикулярной аритмии (включая пируэтную тахикардию) и остановке сердца (см. раздел Противопоказания). При возникновении симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией и возникают в течение применения лекарственного средства Фарестон, терапию необходимо прекратить и провести ЭКГ исследования. Не следует применять Фарестон, если интервал QTc >500 мс.
Пациенты с декомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой стенокардией нуждаются в тщательном мониторинге.
У больных с метастазами в костных тканях в начале лечения торемифеном может развиться гиперкальциемия, эти пациенты нуждаются в тщательном мониторинге.
Систематические данные о применении лекарственного средства пациентами с нестабильным диабетом, сердечной недостаточностью или тяжелым общим состоянием отсутствуют. Таблетки Фарестон содержат лактозу моногидрат (30 мг/таблетку). Не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или с глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Фертильность, период беременности и кормления грудью
Период беременности
Нет достаточных данных о применении лекарственного средства Фарестон беременными женщинами. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел Доклинические данные по безопасности). Потенциальный риск для человека неизвестен.
Фарестон не рекомендуется принимать во время беременности.
Период кормления грудью
В период кормления материнским молоком у детенышей крыс наблюдалось снижение темпа набора веса.
Фарестон не рекомендуется принимать в период кормления грудью.
Фертильность
Торемифен рекомендован к применению пациенткам в постменопаузальном периоде.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или обслуживать механизмы
Торемифен не влияет на способность управлять транспортными средствами или обслуживать механизмы.
Не исключено возникновение аддитивного эффекта удлинения интервала QT при применении лекарственного средства Фарестон вместе с другими лекарственными средствами, которые могут пролонгировать интервал QT. Это может привести к повышенному риску возникновения вентрикулярных аритмий, включая пируэтную тахикардию. Поэтому одновременное применение лекарственного средства Фарестон со следующими лекарственными средствами противопоказано (см. также раздел Противопоказания):
антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) или
антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
нейролептики (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);
некоторые антибактериальные средства (моксифлоксацин, эритромицин в/в, пентамидин, противомалярийные средства, особенно галофантрин);
некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин);
другие (цисаприд, винкамин в/в, бепридил, дифеманил).
Лекарственные средства, снижающие почечную экскрецию кальция (например, тиазидные диуретики), могут увеличить риск возникновения гиперкальциемии.
Индукторы ферментных систем печени (например, фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин) могут ускорять метаболизм торемифена в печени и привести к снижению равновесной концентрации торемифена в сыворотке. В таком случае может возникнуть необходимость удвоить суточную дозу.
Взаимодействие между антиэстрогенами и варфариноподобными антикоагулянтами может привести к выраженному увеличению времени кровотечения. Следует избегать одновременного применения торемифена и лекарственных средств этой группы.
Теоретически, метаболизм торемифена ингибируют лекарственные средства, ингибирующие ферментную систему CYP3A, которая принимает участие в метаболизме торемифена. К этой группе лекарственных средств относятся антимикотики — производные имидазола (кетоконазол) и другие подобные средства антимикотического действия (итраконазол, вориконазол, позаконазол) ингибиторы протеазы (ритонавир, нелфинавир), макролиды (кларитромицин, эритромицин и телитромицин). Этот факт следует учитывать при одновременном применении данных лекарственных средств с торемифеном.
Фармацевтическая информация
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Форма выпуска и упаковка
По 30 таблеток во флаконе из ПЭВП с крышкой из ПЭВП и кольцом первого вскрытия.
По 1 флакону с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Орион Корпорейшн, Финляндия.
Адрес организации, принимающей на территории Республики Беларусь претензии от потребителей по качеству продукции (товара):
Представительство АО Олайнфарм, г.Минск, ул. Краснозвездная, д. 18 «Б», к. 501, Республика Беларусь.
Адрес организации, принимающей претензии от потребителей по качеству продукции (товара) на территории Туркменистана, Таджикистана и Киргизии: АО «Олайнфарм», Латвия, ул. Рупницу 5, Олайне, LV-2114, Латвия.