Терифлуномид инструкция по применению цена отзывы пациентов

Терифлуномид Биокад — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005229

Торговое наименование препарата

Терифлуномид

Международное непатентованное наименование

Терифлуномид

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: терифлуномид 14,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 123,50 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,50 мг; карбоксиметилкрахмал натрия 7,50 мг; магния стеарат 0,50 мг;

оболочка: пленочное покрытие 5,00 мг, в состав которого входят гипромеллоза 72,14%, титана диоксид (Е 171) 15,78%, тальк 5,41%, макрогол 3,16%, алюминиевый лак индигокармина (Е 132) 3,51%.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Селективный иммунодепрессант

Код АТХ

L04AA

Фармакодинамика:

Механизм действия

Терифлуномид — иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтические действие при рассеянном склерозе, изучен неполностью, но он может включать уменьшение числа активированных лимфоцитов в центральной нервной системе (ЦНС). Возможно, что терифлуномид уменьшает число периферических активированных лимфоцитов, которые могут мигрировать в ЦНС.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система (влияние на количество иммунных клеток в крови)

Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день приводил к незначительному снижению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 0,3×10⁹/л), которое наблюдалось в течение первых 3-х месяцев лечения, после чего количество лимфоцитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.

В клиническом исследовании, у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохранялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации. Пациенты в обеих группах приема терифлуномида (7 мг и 14 мг в сутки) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90% пациентов достигли титра антител ≥40 к штаммам HIN1 и В. Для штамма H3N2, титры антител ≥40 были достигнуты у >90% пациентов в группе прима терифлуномида в дозе 7 мг в сутки, и у 77% пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг в сутки.

В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом фармакодинамическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окончании схемы вакцинации геометрические средние титров антител к антирабической вакцине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе плацебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо [90% ДИ], составляющего 0,53 [0,35, 0,81].

Однако у всех добровольцев титры антирабитических антител после вакцинации были выше 0,5 МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции). В том же исследовании, у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реакции гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены Candida Albicans, Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка туберкулина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.

Влияние на интервал QT

В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не показал какого-либо потенциала для удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90%-го доверительного интервала, равной 6,45 мс. При этом ни одно значение QTcF не было ≥480 мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было >60 мс по сравнению с исходным значением.

Влияние на функцию почечных канальцев

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30% снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10-15% в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эффекты считаются связанными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность терифлуномида была продемонстрирована в ходе исследований EFC6049/TEMSO и TOWER, которые были посвящены оценке ежедневного приема терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В целом 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в исследование TEMSO для приема в течение 108 недель терифлуномида в дозе 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359), или приема плацебо (n=363). Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (PC) (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующее течение с или без прогрессирования; пациенты перенесли, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование пациенты имели средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS — Expanded Disability Status Scale) составлял <5,5. Средний возраст изучаемой группы пациентов составлял 37,9 лет.

Большинство пациентов имели ремиттирующую форму рассеянного склероза (91,5%), также были представлены подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (4,7%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4, при этом исходно у 36,2% пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Медиана баллов EDSS у пациентов на момент включения в исследование составляла 2,50: у 249 пациентов (22,9%) исходный балл EDSS составлял более 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов была 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не принимало препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение- 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

В целом 1169 пациентов с РРС были включены в исследование TOWER для приёма те- рифлуномида в дозе 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372), или приема плацебо (n=389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующее течение с или без прогрессии, и перенесли, как минимум, один рецидив в течение года, предшествующего исследованию, или, как минимум, 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении в исследование пациенты имели балл по Расширенной EDSS, составляющий ≤5,5.

Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе- рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование составляло 1,4. Медиана баллов EDSS у пациентов на момент включения в исследование составляла 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1. Главные результаты (для утвержденной дозы, популяция IТТ-пациенты, начавшие лечение)

	Исследование TEMSO	Исследование TOWER
Терифлуномид 14 мг	Плацебо	Терифлуномид 14 мг	Плацебо
Количество пациентов	358	363	370	388
Клинические исходы
Среднегодовая частота обострений	0,37	0,54	0,32	0,50
Абсолютное снижение риска (ДИ 95%)	-0,17 (-0,26, -0,08)***	-0,18 (-0,27,-0,09)****
Процент пациентов без рецидивов по состоянию на 108 неделю	56,5%	45,6%	57,1%	46,8%
Относительный риск (ДИ 95%)	0,72 (0,58, 0,89)**	0,63 (0,50, 079)****
Процент пациентов, у которых имело место устойчивое (в течение 12 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю	20,2%	27,3%	15,8%	19,7%
Отношение рисков, рассчитанное на основе кривых выживания Катана-Мейера (ДИ 95%) по состоянию на 108 неделю	0,70 (0,51, 0,97)*	0,68 (0,47, 1,00)*
Процент пациентов, у которых имело место устойчивое (в течение 24 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю	13,8%	18,7%	11,7%	11,9%
Отношение рисков, рассчитанное на основе кривых выживания Катана-Мейера (ДИ 95%)	0,75 (0,50, 1,11)	0,84 (0,53, 1,33)
Конечные точки МРТ (магнитно-резонансная томография)
Изменение BOD неделя 1081	0,72	2,21	Не определялось
Изменения относительно плацебо	67%***
Среднее количество очагов, накапливающих Гд (гадолиний) на сканограмме к неделе 108	0,38	1,18
Изменения относительно плацебо (ДИ 95%)	-0,80 (-1,20, -0,39)****
Количество отдельных активных очагов на сканограмме	0,75	2,46
Изменения относительно плацебо (ДИ 95%)	69% (59 %, 77%)****

****р<0,0001 ***р<0,001 **р<0,01 *р<0,05 в сравнении с плацебо

¹ BOD: общий объем очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1)

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n=127) наблюдался устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обострений PC и устойчивого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания определялась при наличии 2 или более рецидивов в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, так как не было получено данных МРТ. Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и адекватный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном, и имеющих как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или, как минимум, 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.

Клиническое исследование TOPIC было двойным слепым, плацебо контролируемым, исследованием, в ходе которого оценивали принимаемые один раз в сутки дозы терифлуномида 7 мг и 14 мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпизода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида, или плацебо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2 лет составил 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38-0,87, р=0,0087). Результаты, полученные в ходе клинического исследования TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС) (в том числе при раннем РРРС с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и МРТ-очагами различной давности и локализации).

Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введения интерферона бета-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, три раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель; максимальная 114 недель. Время до терапевтической неудачи (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 (19,8%). Причинами были нежелательные явления (10,8%), недостаточная эффективность (3,6%), другие причины (4,5%) и потеря для дальнейшего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а составило 30 из 104 (28,8%). Причинами были нежелательные явления (21,2%), недостаточная эффективность (1,9%), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%).

Статистически достоверных отличий по влиянию на первичную конечную точку между терифлуномидом 14 мг/день и п/к интерфероном бета-1а 44 мг не было выявлено. Процент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-ой неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).

Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Фармакокинетика:

Биодоступность препарата приблизительно 100%. На фоне курсового перорального приема терифлуномида среднее значение времени достижения максимальных концентраций в плазме крови (t_max) составляет от 1 до 4 часов.

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида. После приема внутрь 7 мг и 14 мг терифлуномида его системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе.

На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, при приеме терифлуномида наблюдалось медленное достижение равновесной концентрации (приблизительно 95% равновесной концентрации достигается через 100 дней (3,5 месяца)), а предполагаемый коэффициент накопления терифлуномида при достижении равновесной концентрации составляет 34 (при оценке по площади под кривой «концентрация — время» (AUC)).

Распределение

Терифлуномид в высокой степени (>99%) связывается с белками плазмы крови, вероятно, с альбуминами, и, преимущественно распределяется в плазме. Объем распределения после однократного внутривенного введения терифлуномида составляет 11 л.

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для незначительного количества метаболитов терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второстепенного пути метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.

Выведение

Терифлуномид выделяется через желудочно-кишечный тракт, в основном, с желчью в неизмененном виде и, возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60,1% от принятой дозы препарата, причем через желудочно-кишечный тракт (с калом) 37,5% и через почки (с мочой) 22,6%. При применении ускоренной процедуры выведения терифлуномида с применением колестирамина, дополнительно выделяется 23,1% (в основном с калом). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30,5 мл/ч.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без ускоренной процедуры выведения терифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 0,25 мг/л занимает в среднем 6 месяцев, а из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлуномида оно может занять до 2-х лет. Ускоренная процедура выведения терифлуномида может быть применена в любое время после прекращения приема препарата Терифлуномид.

Выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:

• прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г три раза в день плохо переносится, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов.
• прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней. Если какая-либо ускоренная процедура выведения терифлуномида плохо переносится, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.

К концу 11 дней обе схемы лечения успешно ускоряли выведение терифлуномида, приводя к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%.

Если пациент отвечал на лечение препаратом Терифлуномид применение ускоренной процедуры выведения терифлуномида может привести к возвращению активности заболевания.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Половая принадлежность, пациенты пожилого возраста

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и у пациентов с рассеянным склерозом было выявлено несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса и концентрации альбумина и билирубина в крови. Тем не менее их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤ 31%).

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность легкой и средней степени не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не предполагается. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Тяжелая почечная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не требуется.

Показания:

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

— Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью).

— Беременность. Перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность.

— Женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные способы контрацепции во время лечения терифлуномидом; после завершения лечения терифлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация терифлуномида остается выше 0,02 мкг/мл (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

— Период грудного вскармливания.

— Тяжелый иммунодефицит, например, СПИД.

— Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения или клинически значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.

— Тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа (недостаточность клинического опыта применения).

— Тяжелые активные инфекции до момента выздоровления от них.

— Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).

— Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

— Возраст до 18 лет.

Беременность и лактация:

Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований по применению терифлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако по данным исследований, проведенных на животных, терифлуномид при его применении у беременных женщин может повышать риск гибели плода и оказывать тератогенное действие. Поэтому применение терифлуномида при беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

На основании данных, полученных на животных, минимальный риск ожидается при концентрации терифлуномида в плазме крови человека менее 0,02 мкг/мл. Если применение терифлуномида должно быть прекращено, рекомендуется проведение ускоренной процедуры выведения терифлуномида (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Выведение» и раздел «Особые указания»).

Женщинам детородного возраста до начала лечения необходимо оценить возможный серьезный потенциальный риск для плода и использовать эффективные способы контрацепции в период лечения терифлуномидом, а также после прекращения терапии до достижения концентрации препарата в плазме не более 0,02 мкг/мл (обычно этот период составляет 8 месяцев). В случае задержки менструации на фоне приема препарата Терифлуномид необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с применением препарата во время беременности, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. В случае если концентрация превышает 0,02 мг/л, рекомендуется провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида.

Женщинам, принимающим препарат Терифлуномид и планирующим беременность, следует рекомендовать проведение процедуры ускоренного выведения терифлуномида для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови. В связи с индивидуальными отклонениями в процессе выведения терифлуномида может потребоваться контроль концентраций терифлуномида в плазме в течение 2-х лет после прекращения терапии. Процедуру ускоренного выведения терифлуномида можно также использовать в любое время после прекращения терапии препаратом Терифлуномид.

Применение у мужчин

Риск эмбриофетальной токсичности, связанной с лечением терифлуномидом мужчины, считается низким.

Фертильность

Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо влияния терифлуномида на фертильность. Хотя отсутствуют соответствующие данные для человека, воздействие на мужскую и женскую фертильность считается маловероятным.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных продемонстрировали, что терифлуномид попадает в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли терифлуномид в грудное молоко у женщин.

В связи с тем, что многие лекарственные препараты попадают в грудное молоко, а также в связи с вероятностью развития у грудных детей серьезных нежелательных реакций, связанных с действием препарата Терифлуномид, следует принять решение или о прекращении грудного вскармливания, или о прекращении приема препарата, учитывая необходимость его приема для матери.

Способ применения и дозы:

Режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Терифлуномид составляет 14 мг в день.

Таблетки следует принимать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.

Побочные эффекты:

Краткое описание профиля безопасности (по данным клинических исследований)

В общей сложности в клинических исследованиях терифлуномида принимали участие 2267 пациентов (1155 пациентов принимали ежедневную дозу 7 мг, а 1112 пациентов дозу 14 мг). В четырех плацебо-контролируемых исследованиях (1045 и 1002 пациента в группах 7 мг и 14 мг терифлуномида, соответственно) и одном исследовании с активным препаратом сравнения (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) средняя продолжительность применения терифлуномида у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС) составила около 672 дней.

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть применима к терифлуномиду, принимаемому пациентами с рассеянным склерозом.

Анализ объединённых данных плацебо-контролируемых исследований основывался на опыте применения терифлуномида один раз в день 2047 пациентами с рецидивирующими формами рассеянного склероза. У пациентов, получающих терапию терифлуномидом, наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: головная боль, диарея, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), тошнота и алопеция. Обычно головная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкой или умеренной степени тяжести, преходящими и редко приводящими к прекращению лечения.

Ниже приведены нежелательные реакции, развивающиеся при применении терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг и возникавшие с частотой ≥1% и на ≥ 1% чаще, чем при приеме плацебо, в ходе плацебо-контролируемых исследований. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто: грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусные гастроэнтериты, оральный герпес, инфекции зубов, ларингит, микоз стоп.

Частота неизвестна: Тяжелые инфекции, включая сепсис (постмаркетинговый опыт применения).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: нейтропения, анемия.

Нечасто: тромбоцитопения легкой степени тяжести (тромбоциты <100 х 10⁹/л).

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: аллергические реакции легкой степени тяжести.

Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности (немедленного типа и замедленного типа), включая анафилаксию и ангионевротический отек (отек Квинке) (постмаркетинговый опыт применения).

Нарушения психики

Часто: чувство тревоги.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: парестезия, пояснично-крестцовый радикулит, запястный туннельный синдром.

Нечасто: гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны сердца

Часто: ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипертензия (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: интерстициальные заболевания лёгких (постмаркетинговый опыт применения).

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: боли в эпигастральной области, рвота, зубная боль.

Частота неизвестна: панкреатит, стоматит (афтозный или язвенный) (постмаркетинговый опыт применения).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция.

Часто: сыпь, акне (угревые высыпания).

Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, включая эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона (постмаркетинговый опыт применения).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечно-скелетные боли, миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: поллакиурия (учащенное мочеиспускание).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто: меноррагия (обильные менструации).

Общие расстройства

Часто: боль.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: повышение активности АЛТ (см. раздел «Особые указания»).

Часто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), (см. раздел «Особые указания»), уменьшение массы тела, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови, уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови, повышение активности креатининфосфокиназы в крови;

Травмы, интоксикации, осложнения манипуляций

Нечасто: посттравматическая боль.

Описание отдельных нежелательных реакций

Алопеция

Алопеция была описана, как истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 13,9% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг но сравнению с 5,1% пациентов, принимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение всего скальпа (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, с ее спонтанным разрешением у 121 из 139 (87,1%) пациентов. В группе терифлуномида 1,3% пациентов прекратили лечение в связи с развитием алопеции по сравнению с 0,1% в группе плацебо.

Нежелательные реакции со стороны печени (данные из плацебо-контролируемых исследований)

Повышение активности АЛТ — популяция пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях, в которой оценивалась безопасность
	Плацебо (N=997)	Терифлуномид 14 мг (N=1002)
>3 ВГН	66/994 (6,6%)	80/999 (8,0%)
>5 ВГН	37/994 (3,7%)	31/999 (3,1%)
>10 ВГН	16/994(1,6%)	9/999 (0,9%)
>20 ВГН	4/994 (0,4%)	3/999 (0,3%)
АЛТ >3 ВГН и общий билирубин >2 ВГН	5/994 (0,5%)	3/999 (0,3%)

ВГН — верхняя граница нормы

В группах пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с плацебо чаще наблюдалось увеличение активности АЛТ менее или равное 3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3-х ВГН, был сопоставим в обеих группах. Такое повышение активности АЛТ отмечалось в основном в первые шесть месяцев лечения. После прекращения лечения активность фермента АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Влияние на артериальное давление (данные из плацебо-контролируемых исследований)

— Повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. у 19,9% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 15,5% при приеме плацебо.

— Повышение систолического артериального давления выше 160 мм рт. ст. у 3,8% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг в сравнении с 2,0% при приеме плацебо.

— Повышение диастолического артериального давления выше 90 мм рт. ст. у 21,4% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 13,6% при приеме плацебо.

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюдалось увеличения количества случаев тяжелых инфекций (2,7% против 2% в группе плацебо). Тяжелые оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые условно- патогенными микроорганизмами) развивались в 0,2% случаев в каждой из групп.

При постмаркетинговом применении наблюдались тяжелые инфекции, включая сепсис, иногда с летальным исходом.

Гематологические эффекты

В плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения терифлуномида наблюдалось умеренное уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови (<15% от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное уменьшение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция возникала в течение первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения количество лейкоцитов в периферической крови стабилизировалось на сниженном уровне (<15% уменьшение от исходного уровня). Влияние на снижение количества эритроцитов в периферической крови (<2%) и количества тромбоцитов в периферической крови (<10% было менее выраженным.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия (полинейропатии и мононейропатии (туннельный запястный синдром) развивались чаще в группе пациентов, принимавших терифлуномид 14 мг по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях. В основных плацебо-контролируемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтверждённая исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9% пациентов (17 из 898 пациентов) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4% пациентов (4 из 898 пациентов) в группе плацебо. У 5 пациентов с периферической нейропатией, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, было прекращено лечение, у 4 и них сообщалось о выздоровлении после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

В клинических исследованиях на фоне приёма терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на иммунную систему (класс-эффект).

Передозировка:

Симптомы

Информации по передозировке или отравлении терифлуномидом у человека нет. Здоровые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приёме пациентами с рассеянным склерозом.

Лечение

В случае значимой передозировки или отравления для ускоренного выведения терифлуномида рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Рекомендованной процедурой является прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней, в случае плохой переносимости этой дозы, можно снизить дозу колестирамина до 4 г 3 раза в сутки. В качестве альтернативного варианта можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 ч на протяжении 11 дней.

Взаимодействие:

Взаимодействия, связанные с воздействием других лекарственных средств на фармакокинетику терифлуномида

Главный путь биотрансформации терифлуномида — гидролиз; второстепенный путь — окисление, с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы Р450 (CYP) и изоферментов моноаминоксидазы, содержащих флавин.

Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP): одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА) в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 22 дней, а также прием индуктора эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности к раку молочной железы [BCRP] и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40%. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и переносчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и Зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью.

Колестирамин или активированный уголь

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведёт к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обусловлен прерыванием печеночно-кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.

Взаимодействия, связанные влиянием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств

Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2C8: репаглинид

Было отмечено увеличение среднего значения С_mах и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4-кратное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.

Воздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела

На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних значений С_mах и AUC_0-24для этинилэстрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и С_mах и AUC_0-24 левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффективность пероральных контрацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз пероральных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.

Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2 (кофеин)

Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения С_mах и AUC_0-24кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид in vivo является слабым индуктором изофермента CYP1A2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эффективности этих препаратов.

Воздействие терифлуномида на варфарин

Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового Международного Нормализованного Отношения (МНО) при одновременном применении терифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином. Поэтому при одновременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОА3)

На фоне курсового приема терифлуномида наблюдается увеличение С_mах и AUC_0-24(1,43 и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo терифлуномид является ингибитором ПОАЗ. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ПОАЗ, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (OATP1B1/B3)

На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений С_mах и AUC_0-24(2,64- и 2,51- кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблюдалось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность HMG-CoA редуктазы. Рекомендуется 50% снижение дозы розувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом.

Другие субстраты BCRP (такие как метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстраты семейства ОАТР, особенно ингибиторы HMG-CoA редуктазы (такие как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует применять с осторожностью.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов повышения системной экспозиции этих лекарственных средств, и, при необходимости, следует рассмотреть вопрос о снижении их доз.

Особые указания:

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

Мониторинг

До начала лечения следует провести следующие исследования:

• измерение артериального давления;
• определение активности АЛТ;
• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие параметры:

• артериальное давление;
• активность АЛТ;
• в случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.

Процедура ускоренного выведения терифлуномида из организма

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ выведение может длиться до 2-х лет.

Выведение терифлуномида можно ускорить с помощью ускоренной процедуры выведения терифлуномида, описанной в разделе «Фармакокинетика», подраздел «Выведение», приводящей к снижению более чем на 98% концентрации терифлуномида в плазме крови.

Пациенты старшей возрастной группы

Препарат Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности терифлуномида в данной возрастной группе.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследованиях. Этой группе пациентов противопоказан прием терифлуномида.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Терифлуномид у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печёночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция дозы не требуется.

Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печёночной недостаточностью.

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Повышения активности АЛТ в основном отмечались в течение первых 6 месяцев лечения. В половине случаев показатели вернулись к норме без отмены препарата.

В клинических исследованиях применение терифлуномида прекращалось, если повышение активности АЛТ дважды превышало ВГН в 3 раза. Активность трансаминаз в сыворотке крови возвращалась к норме в течение, приблизительно, 2 месяцев после отмены терифлуномида.

Следует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации билирубина в сыворотке крови в течение 6 месяцев до начала лечения препаратом Терифлуномид. Активность АЛТ следует определять каждые 2 недели в течение шести месяцев после начала применения препарата Терифлуномид. Вопрос о мониторинге показателей функции печени также следует рассматривать, когда препарат Терифлуномид применяется одновременно с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. Вопрос об отмене препарата Терифлуномид следует рассматривать при подтверждении повышения активности трансаминаз в сыворотке крови, более чем в три раза превышающем ВГН.

Следует мониторировать активность трансаминаз и концентрацию билирубина в сыворотке крови на фоне терапии препаратом Терифлуномид, особенно у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, указывающие на нарушение функции печени, как необъяснимая тошнота, рвота, боли в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или потемнение мочи.

Если подозревается, что повреждение печени вызвано применением препарата Терифлуномид, его прием следует прекратить и начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Выведение») с еженедельным контролем показателей функции печени до их нормализации.

Если вызванное применением терифлуномида повреждение печени маловероятно, по причине выявления какой-либо другой вероятной причины, может быть рассмотрен вопрос о возобновлении лечения терифлуномидом.

Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Поскольку терифлуномид в высокой степени связывается с белками крови, в основном с альбуминами, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

Артериальное давление

На фоне применения терифлуномида может отмечаться повышение артериального давления. Необходимо проконтролировать артериальное давление перед началом лечения терифлуномидом, и периодически впоследствии. В случае повышения артериального давления необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.

Инфекции

У пациентов с тяжелыми активными инфекциями начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать до полного выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях при приёме терифлуномида повышения частоты тяжелых инфекций не наблюдалось. Однако, с учетом иммуномодулирующего эффекта препарата Терифлуномид, в случае развития у пациента тяжелой инфекции необходимо рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом, и перед возобновлением терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным периодом полувыведения препарата необходимо рассмотреть необходимость проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля.

Пациенты, принимающие препарат Терифлуномид, должны немедленно сообщать о симптомах инфекций врачу. Пациенты с активными острыми и хроническими инфекциями не должны начинать лечение препаратом Терифлуномид до полного излечения. Прием препарата Терифлуномид не рекомендуется при тяжелом иммунодефиците, нарушениях со стороны костного мозга или при тяжелых неконтролируемых инфекциях.

Безопасность препарата Терифлуномид у пациентов с латентной формой туберкулеза неизвестна. Скрининг на туберкулёз в клинических исследованиях систематически не проводился. Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулёз при скрининге, перед началом приёма препарата Терифлуномид необходимо пройти соответствующее лечение.

Влияние на органы дыхания

В клинических исследованиях терифлуномида не наблюдалось случаев интерстициальных легочных нарушений. При постмаркетинговом применении терифлуномида наблюдались интерстициальные болезни легких, включая острый интерстициальный пневмонит.

Во время лечения лефлуномидом, активным метаболитом которого является терифлуномид, сообщалось о развитии интерстициальных болезней легких, обострении ранее существовавших интерстициальных болезней легких. Интерстициальные болезни легких могут развиваться остро в любое время в течение лечения и иметь различные клинические проявления.

Интерстициальные болезни легких могут приводить к летальному исходу.

Развитие новых или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, сочетающихся с лихорадкой или без лихорадки, может быть причиной для прекращения терапии и для дальнейшего соответствующего обследования пациента. В случае необходимости отмены препарата следует рассмотреть вопрос о начале процедуры ускоренного выведения терифлуномида (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Выведение»).

Гематологические эффекты

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось уменьшение среднего количества лейкоцитов в крови приблизительно на 15% от исходного уровня (главным образом, нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и количества тромбоцитов приблизительно на 10%. Перед началом терапии препаратом Терифлуномид и во время лечения необходимо проводить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов в периферической крови. На фоне терапии препаратом Терифлуномид необходимо проводить дополнительный мониторинг при появлении клинических симптомов и признаков, указывающих на наличие инфекции.

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или имеющих высокий риск подавления костномозгового кроветворения, имеется повышенный риск развития гематологических нарушений при применении препарата Терифлуномид.

В случае развития указанных нежелательных реакций для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови необходимо рассмотреть вопрос о применении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, применение препарата Терифлуномид и любого другого подавляющего костномозговое кроветворение препарата должно быть прекращено, и следует рассмотреть вопрос о проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Кожные реакции

В ходе клинических исследований терифлуномида не было выявлено ни одного случая развития тяжелых кожных реакций. Такие случаи, включая развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, редко наблюдались при постмаркетинговом применении препарата.

У пациентов, получавших лефлуномид, исходное соединение, главным метаболитом которого является терифлуномид, также сообщалось об очень редких случаях развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

В случае появления язвенного стоматита приём терифлуномида следует прекратить. Если возникает подозрение, что наблюдаемые со стороны кожи и/или слизистых оболочек реакции принимают характер тяжелых генерализованных кожных реакций (синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза синдрома Лайелла), приём терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить и следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида. В таких случаях пациенты не должны возобновлять лечение терифлуномидом (см раздел «Противопоказания»).

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимавших терифлуномид наблюдались случаи периферической нейропатии. После прекращения приёма препарата состояние большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, отмечалась значительная вариабельность исхода периферической нейропатии, т.е. у некоторых пациентов нейропатия разрешилась, а у части пациентов интенсивность симптомов не менялась. Если у пациента, принимавшего препарат Терифлуномид, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть вопрос о прекращении приёма препарата Терифлуномид и проведение процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Вакцинация

Два клинических исследования показали, что вакцинации инактивированным неоантигеном (первая вакцинация) или повторным антигеном (ревакцинация) или сенсибилизирующим антигеном (стимуляция) были безопасными и эффективными во время лечения терифлуномидом. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.

Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, одновременный приём терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Одновременное применение терифлуномида с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, используемыми для лечения рассеянного склероза, не изучался. Исследования по безопасности, в которых терифлуномид принимался одновременно с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении до одного года, не выявили проблем с безопасностью. Безопасность этой комбинации при длительном приёме для лечения рассеянного склероза не изучалась.

Применение у женщин детородного возраста/беременных женщин

Данные, полученные в ходе исследований, проведенных у животных, свидетельствуют об имеющемся риске для плода. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции для предотвращения наступления беременности во время приема препарата Терифлуномид. Если терапия препаратом Терифлуномид прекращается, женщины должны продолжать контрацепцию до подтвержденного снижения концентрации терифлуномида в плазме крови до 0,02 мкг/мл или ниже.

Женщинам, которые планируют беременность или беременны, следует рекомендовать провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида для быстрого уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови.

Без процедуры ускоренного выведения терифлуномида, время достижения концентрации препарата в плазме крови меньшей или равной 0,02 мкг/мл в среднем составляет 8 месяцев; однако из-за индивидуальных различий в процессе выведения терифлуномида, этот период может длиться до 2-х лет. Процедура ускоренного выведения терифлуномида может применяться в любое время после прекращения терапии препаратом Терифлуномид (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Выведение»).

Переход на или с препарата Терифлуномид

На основании клинических данных, относящихся к одновременному применению терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терапии терифлуномидом.

В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба одновременная системная экспозиция, и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии препаратом Терифлуномид в течение 2-3-х месяцев после прекращения приёма натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на Терифлуномид .

С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2-х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения применения финголимода. Начало лечения препаратом Терифлуномид в течение этого временного интервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлуномида. Это может иметь следствием аддитивное воздействие на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терапию препаратом Терифлуномид.

У пациентов с рассеянным склерозом медиана периода полувыведения из организма (t_1/2z) была приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз терифлуномида в дозе 14 мг. Если принято решение о прекращении лечения препаратом Терифлуномид в течение 5 периодов полувыведения (приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше) начало другой терапии приведёт к одновременной системной экспозиции с препаратом Терифлуномид. Это может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.

Лактоза

Поскольку таблетки препарата Терифлуномид содержат лактозу, пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Терифлуномид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 14 мг.

Упаковка:

По 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ или пленки композитной ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 2 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток или по 3 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.

Условия хранения:

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакокинетика

Фармакодинамика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Срок годности

Терифлуномид-Тева

МНН: Терифлуномид

Производитель: ТЕВА Фармацевтические Предприятия Лтд

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Терифлуномид

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№024864

Информация о регистрации в РК:
29.12.2020 — 29.12.2025

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

Терифлуномид-Тева

Международное непатентованное название

Терифлуномид

Лекарственная
форма, дозировка

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 14 мг

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты
селективные. Терифлуномид

Код
АТХ L04AA31

Показания к применению

—
лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным
склерозом

Перечень
сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

—
гиперчувствительность к активному веществу или к любому из
вспомогательных веществ

—
пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по
классификации Чайлд-Пью)

—
беременные женщины или женщины с детородным потенциалом, не
использующие надежные средства контрацепции, на протяжении лечения
терифлуномидом и после этого до тех пор, пока концентрация в плазме
крови выше 0,02 мг/л; необходимо исключить беременность до начала
лечения

—
кормящие женщины

—
пациенты с тяжелыми иммунодефицитными заболеваниями, например,
синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД)

—
пациенты со значительным нарушением функции костного мозга или
выраженной анемией, лейкопенией, нейтропенией или тромбоцитопенией

—
пациенты с тяжелой активной инфекцией до выздоровления

—
пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, находящиеся на диализе,
ввиду недостаточного клинического опыта относятся к данной группе
пациентов

—
пациенты с тяжелой гипопротеинемией, например, при нефротическом
синдроме

—
пациенты с дефицитом лактазы, непереносимостью галактозы,
глюкозо-галактозной мальабсорбции

—
детский и подростковый возраст до 18 лет

Необходимые
меры предосторожности при применении

Мониторинг

До
лечения

Перед
началом лечения терифлуномидом следует учесть:

 Артериальное
давление

 Аланинаминотрансферазу/
сывороточную глутамат-пируват-трансаминазу (АЛТ/СГПТ)

 Общий
анализ крови, включая определение количества лейкоцитов и тромбоцитов
в крови.

Во
время лечения

Во
время лечения терифлуномидом следует контролировать:

 Артериальное
давление

• измерять
  периодически

 Аланинаминотрансферазу/
сывороточную глутамат-пируват-трансаминазу (АЛТ/СГПТ)

— ферменты
печени следует оценивать каждые две недели в течение первых 6 месяцев
лечения и каждые 8 недель после этого или при проявлении клинических
признаков и симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в
животе, усталость, анорексия или желтуха и/или темная моча. При
повышении верхнего предела нормы AЛТ (СГПТ) в 2-3 раза, мониторинг
должен проводиться еженедельно.

 Следует
выполнять общий анализ крови на основании клинических признаков и
симптомов (например, инфекций) во время лечения.

Ускоренная
процедура выведения

Терифлуномид
медленно выводится из плазмы. Без ускоренной процедуры выведения это
занимает в среднем 8 месяцев, чтобы достигнуть концентрации в плазме
крови менее 0,02 мг/л, хотя из-за индивидуальных колебаний в клиренсе
вещества, это может занять до 2 лет.

Ускоренную
процедуру выведения можно использовать в любое время после
прекращения приема терифлуномида.

Влияние
на печень

Увеличение
ферментов печени наблюдались у пациентов, получавших терифлуномид.
Эти увеличения имели место быть, главным образом, в течение первых 6
месяцев лечения.

Лечение
терифлуномидом следует прекратить, если есть подозрение на
повреждение печени; рассмотреть вопрос о прекращении лечения
терифлуномидом, если подтверждено повышение активности печеночных
ферментов (более чем в 3 раза верхняя граница норма (ВГН)).

Пациенты
с уже существующим заболеванием печени и/или потребляющие
значительное количество алкоголя могут подвергаться повышенному риску
развития повышения ферментов печени при приеме терифлуномида и должны
тщательно контролироваться на наличие признаков заболевания печени.

Гипопротеинемия

Так
как терифлуномид обладает высокой степенью связывания с белком и
связывание зависит от концентрации альбумина, то ожидается, что
несвязанные концентрации терифлуномида в плазме будут увеличены у
пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме.
Терифлуномид не следует применять у пациентов с тяжелой
гипопротеинемией.

Артериальное
давление

Повышение
артериального давления может произойти во время лечения
терифлуномидом. Артериальное давление должно проверяться до начала
лечения терифлуномидом и периодически после лечения. Повышение
артериального давления следует надлежащим образом контролировать до и
во время лечения терифлуномидом.

Инфекции

Начало
лечения терифлуномидом должно быть отложено до выздоровления у
пациентов с тяжелой активной инфекцией.

При
плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось увеличения
серьезных инфекций при применении терифлуномида. Однако, исходя из
иммуномодулирующего эффекта Терифлуномид-Тева, если у пациента
развивается серьезная инфекция, следует рассмотреть возможность
приостановки лечения Терифлуномид-Тева, а преимущества и риски
следует пересмотреть до возобновления лечения. Благодаря
пролонгированному периоду полувыведения, может быть рассмотрено
ускоренное выведение холестирамином или активированным углем.

Пациенты,
получавшие Терифлуномид-Тева, должны быть проинструктированы о том,
как сообщить о симптомах инфекции врачу. Пациентам при активной
острой или хронической инфекции не следует начинать лечение
Терифлуномид-Тева, пока инфекция не будет разрешена.

Безопасность
применения Терифлуномид-Тева для пациентов с латентной туберкулезной
инфекцией неизвестна. Для пациентов с положительным результатом теста
на скрининг туберкулеза, назначается стандартное лечение согласно
медицинской практике до начала терапии Терифлуномид-Тева.

Респираторные
реакции

Зарегистрированы
случаи интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) при применении
терифлуномида в постмаркетинговый период.

Сообщалось,
что в период лечения лефлуномидом, исходным веществом терифлуномида,
наблюдалось появление ИЗЛ и прогрессирование уже существующего ИЗЛ.
При лечении лефлуномидом риск повышался у пациентов с ИЗЛ в анамнезе.

ИЗЛ
может остро проявляться несколько раз во время лечения с
разнообразными клиническими проявлениями.

ИЗЛ
может иметь летальный исход. Симптомы нового возникновения или
прогрессирования уже, существующего ИЗЛ, такие как стойкий кашель и
диспноэ, могут стать причиной прекращения лечения и, при
необходимости, причиной проведения дополнительных исследований. При
необходимости прекращения приема препарата следует рассмотреть
возможность процедуры ускоренного выведения.

Гематологические
эффекты

Наблюдалось
среднее снижение менее, чем на 15% от исходного уровня затрагиваемых
лейкоцитов в крови. В качестве меры предосторожности, последний общий
анализ крови, включающий дифференцированный подсчёт лейкоцитов и
тромбоцитов, должен быть сделан до начала лечения Терифлуномид-Тева,
а также общее количество лейкоцитов в крови должно оцениваться во
время лечения Терифлуномид-Тева, как показатель клинических признаков
и симптомов (например, инфекций).

У
пациентов с ранее существовавшей анемией, лейкопенией и/или
тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного
мозга или тех, у кого есть риск угнетения костного мозга, риск
развития гематологических нарушений повышается. Если такие эффекты
проявляются, следует рассмотреть процедуру ускоренного выведения (см.
выше) для снижения уровня терифлуномида в плазме.

В
случаях тяжелых гематологических реакций, включая панцитопению, прием
Терифлуномид-Тева и любое сопутствующее миелосупрессивное лечение
должно быть прекращено и должна быть рассмотрена процедура
ускоренного выведения терифлуномида.

Кожные
реакции

Случаи
развития тяжелых кожных реакций были зарегистрированы в
постмаркетинговом периоде (включая синдром Стивенса-Джонсона и
токсический эпидермальный некролиз).

У
пациентов, получавших лефлуномид, исходное вещество терифлуномида,
были выявлены очень редкие случаи лекарственной сыпи с эозинофилией и
системными проявлениями (DRESS).

В
случае язвенного стоматита, лечение терифлуномидом следует
прекратить. Если наблюдаются реакции со стороны кожи и/или слизистой
оболочки, которые вызывают подозрение на тяжелые генерализованные
серьезные кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсический
эпидермальный некролиз-синдром Лайелла), лечение терифлуномидом и
любое другое, возможно, связанное с этим, лечение должно быть
прекращено, и незамедлительно должна быть начата процедура
ускоренного выведения. В таких случаях пациентам не следует повторно
подвергаться лечению терифлуномидом.

Сообщалось
об обнаруженном впервые псориазе (включая пустулезный псориаз) и
ухудшении состояния имеющегося псориаза при применении терифлуномида.
Отмена лечения и начало процедуры ускоренной элиминации может
рассматриваться с учетом тяжести заболевания пациента и анамнеза.

Периферическая
нейропатия

Сообщалось
о случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших
Терифлуномид-Тева. У большинства пациентов наблюдалось улучшение
после прекращения приема Терифлуномид-Тева. Однако, конечный
результат имел широкую вариабельность, то есть у некоторых пациентов
нейропатия разрешилась, а у некоторых пациентов были стойкие
симптомы. Если у пациента, принимающего Терифлуномид-Тева,
развивается подтвержденная периферическая нейропатия, необходимо
рассмотреть вопрос о прекращении приема Терифлуномид-Тева и
проведения процедуры ускоренного выведения.

Вакцинация

Два
клинических исследования показали, что вакцинация против
инактивированного неоантигена (первая вакцинация) или
сенсибилизирующего антигена (повторное воздействие) была безопасной и
эффективной во время лечения Терифлуномид-Тева. Использование живых
аттенуированных вакцин может нести риск инфекций, поэтому их следует
избегать.

Иммуносупрессивная
или иммуномодулирующая терапия

Поскольку
лефлуномид является исходным веществом терифлуномида, совместный
приём терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется.

Совместное
применение с противоопухолевой или иммуносупрессивной терапией,
используемой для лечения рассеянного склероза, не оценивалось.
Исследования по безопасности, в которых терифлуномид вводился
одновременно с бета интерфероном или с глатирамера ацетатом сроком до
одного года, не выявили каких-либо конкретных угроз по безопасности,
но чаще наблюдалась более высокая частота побочных эффектов по
сравнению с монотерапией терифлуномидом. Долгосрочная безопасность
этих комбинаций при лечении рассеянного склероза не установлена.

Переход
с или на лечение Терифлуномид-Тева.

На
основании клинических данных, касающихся сопутствующего применения
терифлуномида с бета интерфероном или с глатирамера ацетатом, не
требуется периода ожидания для начала приема терифлуномида после
интерферона бета или глатирамера ацетата или для начала лечения
интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терифлуномида.

Из-за
долгого периода полувыведения натализумаба, сопутствующее воздействие
и, следовательно, сопутствующие иммунные эффекты могут возникнуть в
течение 2-3 месяцев после прекращения применения натализумаба, если
прием Терифлуномид-Тева был начат сразу. Поэтому пациентам необходимо
соблюдать осторожность при переходе с натализумаба на
Терифлуномид-Тева.

Исходя
из периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал
без терапии для выведения из кровообращения и от 1 до 2 месяцев для
возвращения лимфоцитов в нормальный диапазон значений после
прекращения приема финголимода. Начало приема Терифлуномид-Тева в
этот промежуток времени приведет к одновременному воздействию
финголимода. Это может привести к аддитивному воздействию на иммунную
систему, поэтому следует проявлять осторожность.

У
пациентов с рассеянным склерозом среднее значение t1/2z
составило
примерно 19 дней после повторных доз в 14 мг. Если было принято
решение прекратить лечение Терифлуномид-Тева в течение 5 периодов
полувыведения (примерно 3,5 месяца, хотя может быть больше у
некоторых пациентов), включение других методов лечения приведет к
сопутствующему воздействию Терифлуномид-Тева. Это может привести к
аддитивному влиянию на иммунную систему, поэтому следует проявлять
осторожность.

Лактоза

Так
как таблетки Терифлуномид-Тева содержат лактозу, то пациентам с
редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью
галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией
не следует принимать это лекарственное средство.

Воздействие
на определение уровней ионизированного кальция

Во
время лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активный метаболит
лефлуномида) в зависимости от типа применяемого анализатора
ионизированного кальция (например, анализатор газов крови) измерение
уровней ионизированного кальция может показывать ложные пониженные
значения.

Поэтому
достоверность наблюдаемых сниженных уровней ионизированного кальция
должна подвергаться сомнению у пациентов, принимающих лефлуномид или
терифлуномид. В случае получения сомнительных результатов измерений
рекомендуется определить общую концентрацию кальция в сыворотке,
скорректированную на общее количество альбумина.

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

Фармакокинетическое
воздействие других веществ на терифлуномид

Первичным
путем биотрансформации для терифлуномида является гидролиз, причем
окисление является второстепенным путем.

Мощный
цитохром Р450 (CYP)
и индукторы транспортера

Cовместный
прием повторных доз (600 мг один раз в сутки в течение 22 дней)
рифампицина (CYP2B6, 2C8, 2С9, 2С19, 3А индуктора), а также индуктора
эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина [Р-гп] и белка резистентности
рака молочной железы [БРРМЖ] с терифлуномидом (70 мг разовая доза)
привели приблизительно к 40% снижению воздействия терифлуномида.
Рифампицин и другие известные мощные CYP
и индукторы транспортера, такие как карбамазепин, фенобарбитал,
фенитоин и зверобой
следует
применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом.

Холестирамин
или активированный уголь.

Не
рекомендован одновременный прием терифлуномида и холестирамина или
активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному
снижению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев,
когда необходимо ускоренное выведение. Механизмом ускоренного
выведения, вероятно, является прерывание печеночно-кишечных циклов
и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.

Фармакокинетическое
воздействие терифлуномида на другие вещества.

Воздействие
терифлуномида на субстрат CYP2C8: репаглинид.

Было
отмечено увеличение среднего значения Cmax
и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4-кратное, соответственно) после
приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположить,
что терифлуномид действует как ингибитор CYP2C8 in
vivo.
Поэтому лекарственные средства, метаболизируемые CYP2C8, такие как
репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует
применять с осторожностью при приеме терифлуномида.

Воздействие
терифлуномида на оральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и
0,15 мг левоноргестрела.

После
приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение
среднего значения этинилэстрадиола
Cmax
и AUC0-24
(1,58-
и 1,54-кратное, соответственно) и Cmax
и AUC0-24
левоноргестрела
(1,33- и 1,41-кратное, соответственно). При том, что такое
воздействие терифлуномида не должно оказать неблагоприятного
воздействия на эффективность оральных контрацептивов, следует
учитывать это при выборе типа или коррекции дозы оральных
контрацептивов, используемых в сочетании с терифлуномидом.

Воздействие
терифлуномида на субстрат CYP1A2: кофеин.

Повторные
дозы терифлуномида снизили среднее значение Cmax
и AUC для кофеина (субстрат CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что
позволяет предположить, что терифлуномид в меньшей степени индуцирует
CYP1A2 in
vivo.
Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием
CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во
время лечения с применением терифлуномида, следует использовать с
осторожностью, поскольку это может привести к снижению эффективности
этих препаратов.

Воздействие
терифлуномида на варфарин.

Повторные
дозы терифлуномида не оказали влияния на фармакокинетику S-варфарина,
что показывает, что терифлуномид не является ингибитором или
индуктором CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пика
международного нормализованного отношения (MHO) при одновременном
приеме терифлуномида и варфарина, по сравнению с приемом только
варфарина. Поэтому при одновременном приеме варфарина и терифлуномида
рекомендуется тщательный последующий и текущий контроль MHO.

Влияние
терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3
(ПОА3):

Было
отмечено увеличение среднего значения Cmax
и AUC цефаклора (1,43- и 1,54-кратное, соответственно) после приема
повторных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что
терифлуномид является ингибитором CYP2C8 in
vivo.
Поэтому следует проявлять осторожность, если терифлуномид назначается
совместно с субстратами ПОА3, такими как цефаклор, бензилпеницилин,
ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин,
метотрексат и зидовудин.

Влияние
терифлуномида на БРРМЖ и/или органические анионы, транспортирующие
полипептиды В1 и ВЗ (ПОАР1В1/ВЗ) субстраты.

Было
отмечено увеличение среднего значения Cmax
и AUC розувастатина (2,65- и 2,51-кратное, соответственно) после
приема повторных доз терифлуномида. Однако не наблюдалось явного
влияния данного увеличения воздействия розувастатина в плазме на
активность HMG-СоА редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на
50% рекомендуется для совместного приема с терифлуномидом. Прием
других субстанций БРРМЖ
(например,
метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и
семейства ПОАР, особенно ингибиторов HMG-СоА редуктазы (например,
симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид,
репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует
назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить
тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия
лекарственных средств и при необходимости уменьшать дозу.

Специальные
предупреждения

Фертильность,
беременность и лактация

Применение
у мужчин

Риск
эмбриофетальной токсичности у мужчин в результате терапии
терифлуномидом считается низким.

Беременность

Данные
о применении терифлуномида беременными женщинами ограничены.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную
токсичность.

Терифлуномид
может вызвать серьезные врожденные пороки развития плода при приеме
во время беременности. Терифлуномид противопоказан во время
беременности.

Женщинам
с детородным потенциалом необходимо использовать эффективные средства
контрацепции в период лечения, а также после прекращения терапии до
достижения концентрации препарата в плазме не более 0,02 мг/л. Во
время этого периода женщинам необходимо обсудить все планы по
прекращению или изменению метода контрацепции с лечащим врачом.

Пациенткам
в случае задержки менструации или любой другой причины подозрения на
беременность необходимо срочно информировать об этом врача и сделать
тест на беременность, а в случае положительного результата врач
должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с беременностью.
Возможно, что быстрое снижение уровня терифлуномида в крови при
помощи процедуры ускоренного выведения при первой задержке
менструации может снизить риск для плода.

Женщинам,
получающим терифлуномид и планирующим беременность, рекомендуется
прекратить лечение терифлуномидом и воспользоваться процедурой
ускоренного выведения для более быстрого достижения концентрации ниже
0,02 мг/л (смотрите ниже).

Если
процедура ускоренного выведения не используется, уровни терифлуномида
в плазме могут превышать 0,02 мг/л (обычно период составляет 8
месяцев), однако у некоторых пациенток он может составить до 2 лет
для достижения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л. Поэтому до
начала попыток забеременеть женщине следует измерить уровень
терифлуномида в плазме. Если концентрация терифлуномида в плазме
составляет менее 0,02 мг/л, следует снова измерить концентрацию
плазме по истечении как минимум 14 дней. Если обе концентрации в
плазме составляют менее 0,02 мг/л, как правило, риска для плода не
ожидается.

Для
дальнейшей информации по исследованию образца свяжитесь с держателем
регистрационного удостоверения или местным представителем.

Процедура
ускоренного выведения.

После
прекращения лечения терифлуномидом:

• холестирамин
в дозе 8 г принимать 3 раза в день на протяжении 11 дней, или, в
случае плохой переносимости этой дозы, можно принимать дозу 4 г
холестирамина 3 раза в день;

• альтернативно
можно принимать по 50 г порошкообразного активированного угля каждые
12 часов на протяжении 11 дней.

Однако,
после процедур ускоренного выведения, требуется верификация путем
проведения 2 отдельных тестов по истечении, как минимум, 14 дней и
период ожидания в течение полутора месяцев между первым достижением
концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л и оплодотворением.

И
холестирамин, и порошкообразный активированный уголь могут повлиять
на абсорбцию эстрогенов и прогестеронов, и, таким образом, невозможно
гарантировать надежную контрацепцию при помощи оральных
контрацептивов во время процедуры ускоренного выведения
холестирамином или порошкообразным активированным углем.
Рекомендуется использование альтернативных методов контрацепции.

Кормление
грудью

Исследования
на животных продемонстрировали выделение терифлуномида с грудным
молоком. Поэтому, кормящим женщинам противопоказано лечением
терифлуномидом.

Фертильность

Результаты
исследований на животных не продемонстрировали какого-либо
воздействия на фертильность. Несмотря на отсутствие данных на людях,
воздействие на мужскую и женскую фертильность маловероятно.

Особенности
влияния препарата на способность управлять транспортным средством и
потенциально опасными механизмами Терифлуномид-Тева
не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность
управлять автомобилем или пользоваться механизмами.

При
возникновении неблагоприятных реакций, например, головокружения, о
которых сообщалось при приеме исходного соединения терифлуномида –
лефлуномида, способность пациента концентрировать внимание и
реагировать должным образом может ухудшаться. В таких случаях,
пациентам следует воздержаться от вождения автотранспорта или
управления различными механизмами.

Рекомендации
по применению

Лечение
следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт
лечения рассеянного склероза.

Режим
дозирования

Рекомендуемая
доза терифлуномида составляет 14 мг один раз в день.

Особые
группы пациентов

Пациенты
пожилого возраста

Терифлуномид-Тева
следует применять с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и
старше из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Пациенты
с печеночной недостаточностью

Для
пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной
недостаточности отсутствует необходимость в корректировке дозы.
Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной
недостаточностью.

Пациенты
с почечной недостаточностью

Для
пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной
недостаточности, не находящихся на диализе, отсутствует необходимость
в корректировке дозы.

Пациенты
с тяжелой степенью почечной недостаточности, находящиеся на диализе,
не наблюдались. Терифлуномид противопоказан для данной группы.

Дети

Безопасность
и эффективность применения терифлуномида у детей в возрасте от 10 до
менее 18 лет еще не были установлены. Нет данных о соответствующем
применении терифлуномида у детей в возрасте от рождения до 10 лет при
лечении рассеянного склероза. Данные не доступны.

Способ
применения

Для
перорального применения.

Таблетки
следует проглатывать целиком с небольшим количеством воды.
Терифлуномид-Тева можно принимать с едой или без.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы

Информации
по передозировке или интоксикации терифлуномидом у человека нет.
Терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно принимался здоровыми субъектами в
течение 14 дней. Побочные реакции соответствовали профилю
безопасности терифлуномида при приеме пациентами с рассеянным
склерозом.

Лечение

В
случае соответствующей передозировки или токсичности для ускоренного
выведения рекомендуется прием холестирамина или активированного угля.
Рекомендованной процедурой является прием холестирамина в дозе 8 г
три раза в день в течение 11 дней. В случае плохой переносимости этой
дозы можно снизить дозу холестирамина до 4 г три раза в день в
течение 11 дней. Альтернативно, при отсутствии холестирамина, можно
принимать по 50 г активированного угля два раза в день на протяжении
11 дней. Более того, по причинам переносимости, нет необходимости
принимать холестирамин или активированный уголь в течение нескольких
дней подряд.

Описание
нежелательных реакций, которые
проявляются при стандартном применении лекарственного препарата, и
меры, которые следует принять в этом случае

Очень
часто
(1/10)

—
головная боль

—
диарея, тошнота

—
повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)

—
алопеция

Часто
(≥1/100 — <1/10)

• грипп,
  инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, синусит, фарингит,
  ларингит

• инфекции
  мочеполовых путей, цистит

• вирусный
  гастроэнтерит

• герпес
  ротовой полости

• инфекции
  пародонта

• микоз
  стоп

• нейтропения,
  анемия

• аллергические
  реакции легкой степени

• тревожное
  состояние

• парестезия

• пояснично-крестцовый
  радикулит

• синдром
  запястного канала

• учащенное
  сердцебиение

• гипертензия

• боль
  в верхней части живота, рвота

• зубная
  боль

• увеличение
  уровня гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), увеличение уровня
  аспартатаминотрансферазы

• сыпь,
  акне

• мышечно-скелетные
  боли, миалгия, артралгия

• поллакиурия

• меноррагия

• боль

• астения

• уменьшение
  веса

• уменьшение
  количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов, увеличение
  креатинфосфокиназы в крови

Нечасто
(≥1/1,000 — <1/100)

—
тромбоцитопения легкой степени (уровень тромбоцитов <100 г/л)

—
гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия

—
поражение ногтей

—
псориаз (включая пустулезный псориаз)

—
посттравматическая боль

Неизвестно

—
тяжелые инфекции, включая сепсис

—
реакции гиперчувствительности (немедленные или замедленные), включая
анафилаксию и ангионевротический отек

—
интерстициальное заболевание легких

—
панкреатит

—
стоматит

—
острый гепатит

—
дислипидемия

—
тяжелые кожные реакции.

Краткое
описание профиля безопасности

Терифлуномид
является основным метаболитом лефлуномида. Профиль безопасности
лефлуномида у пациентов, страдающих ревматоидным артритом или
псориатическим артритом, может быть уместным при назначении
терифлуномида у пациентов с РС.

Наиболее
частыми побочными реакциями у пациентов, принимающих терифлуномид,
были: головная боль, диарея, повышение АЛТ, тошнота и алопеция. В
целом, головная боль, диарея, тошнота и алопеция были от слабой до
умеренной, кратковременные и нередко приводили к прекращению лечения.

При
возникновении нежелательных лекарственных реакций следует обращаться
к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов.

РГП
на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического
контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав
лекарственного препарата

Одна
таблетка содержит

активное
вещество:
терифлуномид 14 мг,

вспомогательные
вещества:
лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, натрия
крахмала гликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид
коллоидный, натрия стеарила фумарат

состав
пленочной оболочки Опадрай
03F205013 голубой:
гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, индигокармина
алюминиевый лак (Е132)

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки
круглой формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с
гравировкой «TV» на одной стороне и «Y12» на
другой.

Форма выпуска и упаковка

По
7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги
алюминиевой.

По
4 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению
на казахском и русском языках помещают в пачку картонную.

Срок хранения

3
года

Не
применять по истечении срока годности!

Условия хранения

Хранить
при температуре не выше 25 °С.

Хранить
в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Сведения
о производителе

Teva
Pharmaceutical
Industries
Ltd,
Израиль

18
Eli Hurvitz Street Industrial Zone Kfar-Saba 4410202

Тел:
972-3-9267267

info@tevapharm.com

Держатель
регистрационного удостоверения

Teva
Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

124
Dvora HaNevia St., 6944020, Тель-Авив, Израиль

Тел.:
972-3-9267267

info@tevapharm.com

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) 
по качеству лекарственных  средств  от потребителей
и ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

ТОО
«ратиофарм Казахстан»,

050059
(А15Е2Р), Республика Казахстан, г. Алматы,

пр.
Аль-Фараби, 17/1, БЦ Нурлы-Тау, 5Б, 6 этаж.

Тел.:
(727)3251615

е-mail:
info.tevakz@tevapharm.com;
веб сайт: www.kaz.teva

Проект_Терифлуномид-Тева_ЛВ_каз.docx	0.08 кб
Проект_Терифлуномид-Тева_ЛВ_рус.docx	0.05 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники