Тиболон инструкция по применению цена отзывы аналоги цена аналоги

Содержание

Структурная формула

Русское название

Тиболон

Английское название

Tibolone

Латинское название

Tibolonum (род. Tiboloni)

Химическое название

Брутто формула

C₂₁H₂₈O₂

Фармакологическая группа вещества Тиболон

Нозологическая классификация

Код CAS

5630-53-5

Фармакологическое действие

Фармакология

Применение вещества Тиболон

Менопауза (естественная и хирургическая), остеопороз при эстрогенной недостаточности (профилактика).

Противопоказания

Гиперчувствительность, гормонозависимые опухоли (или подозрение на них), влагалищное кровотечение неясной этиологии, тромбофлебит и тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе), тяжелое нарушение функций печени, сердечно-сосудистая недостаточность, цереброваскулярные расстройства; отосклероз, возникший во время беременности или при лечении стероидами; в период менее 1 года после последней менструации, нелеченная гиперплазия эндометрия, порфирия, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Лейомиома, эндометриоз, гиперплазия эндометрия в анамнезе, почечная недостаточность, нарушение углеводного обмена, гиперхолестеринемия, эпилепсия, мигрень или сильные головные боли, системная красная волчанка, бронхиальная астма.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Тиболон

Взаимодействие

Усиливает действие антикоагулянтов, повышает потребность в гипогликемических средствах (снижает толерантность к глюкозе). Активность снижается при одновременном применении рифампицина, карбамазепина.

Передозировка

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывая, по 2,5 мг один раз в день (в одно и то же время суток). Первой принимается таблетка из верхнего, обведенного в рамку ряда, которая помечена днем, соответствующим дню начала приема, последующие — в направлении, указанном стрелкой. Не следует принимать удвоенную дозу для восполнения пропущенной. Улучшение достигается в течение нескольких недель, оптимальный курс лечения 3 мес и более.

Меры предосторожности

Торговые названия с действующим веществом Тиболон

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Велледиен	1345.00
Ливиал®	от 2579.10 до 2719.00

Велледиен — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-001739

Торговое наименование препарата

Велледиен

Международное непатентованное наименование:

Тиболон

Лекарственная форма

таблетки

Состав

Каждая таблетка содержит:

Действующее вещество:

Тиболон — 2,50 мг;

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат — 69,44 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 17,36 мг, аскорбил пальмитат — 0,20 мг, крахмал кукурузный — 10,00 мг, магния стеарат- 0,50 мг.

Описание:

Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

прочие эстрогены.

Код АТХ: G03CX01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат избирательно регулирует эстрогеноподобную активность в тканях и является тканеселективным регулятором. Его фармакодинамические свойства определяются действием трех фармакологически активных метаболитов тиболона: 3-альфа- гидрокситиболон и 3-бета-гидрокситиболон обладают эстрогеноподобной активностью, дельта-4-изомеру свойственна прогестагеноподобная и слабая андрогеноподобная активность. Препарат восполняет дефицит эстрогенов в постменопаузальном периоде, облегчая связанные с их дефицитом симптомы — «приливы», депрессия, повышенное потоотделение ночью, головная боль. Положительно влияет на либидо и настроение (повышает концентрацию центральных и периферических опиоидов). Оказывает трофическое действие на слизистую оболочку влагалища, не вызывая пролиферацию эндометрия. Предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников. Снижает концентрацию фосфатов и кальция в плазме крови.

Фармакокинетика

После приема внутрь тиболон быстро и интенсивно всасывается. Прием пищи не оказывает заметного влияния на всасывание препарата.

В результате быстрого метаболизма тиболона его концентрация в плазме крови очень низкая. Концентрация дельта 4-изомера в плазме крови также очень низкая, поэтому ряд фармакокинетических параметров невозможно определить. Максимальные концентрации в плазме крови метаболитов 3 альфа-гидрокситиболона (3а-ОН) и Збета-гидрокситиболона (3-в-ОН) выше, но кумуляции не происходит.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры тиболона (доза 2,5 мг)

ОД — однократная доза; МД — многократная доза.

Выведение тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном сульфатированных). Часть принятого тиболона выводится почками, большая часть — через кишечник.

Фармакокинетические параметры тиболона не зависят от функции почек.

Показания к применению

^• Лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузальном периоде (не ранее чем через 1 год после последней менструации при наступлении естественной менопаузы или сразу после хирургической менопаузы);

^• профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов, предназначенных для лечения остеопороза.

Противопоказания

• Беременность и период грудного вскармливания;
• диагностированный (в том числе, в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него и диагностированные (в том числе, в анамнезе) эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения;
• состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия в настоящее время или в анамнезе);
• выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина III, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в том числе осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий; неконтролируемая артериальная гипертензия;
• расширенно е оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией,
• обширная травма, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с индексом массы тела >30 кг/м²;
• • злокачественные или доброкачественные опухоли (в том числе — аденома печени); в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность, острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функциональных проб печени не нормализовались;
• повышенная чувствительность к препарату или любому из его компонентов;
• порфирия;
• отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе;
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV ФК), цереброваскулярные расстройства;
• период менее 1 года после последней менструации;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• редкие наследственные заболевания: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Если какое-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. Следует принимать во внимание, что эти состояния/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Велледиен, в частности:

• лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз;
• сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;
• наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например, рак молочной железы у родственников первой степени родства);
• контролируемая артериальная гипертензия ;
• гиперхолестеринемия;
• нарушения углеводного обмена , сахарный диабет, как при наличии , так и при отсутствии осложнений;
• желчнокаменная болезнь ;
• мигрень или сильная головная боль ;
• системная красная волчанка ;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия ;
• бронхиальная астма;
• почечная недостаточность;
• отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Прием препарата противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Препарат Велледиен принимают внутрь по 1 таблетке в сутки, не разжевывая, запивая водой, желательно в одно и то же время, непрерывно. Первой принимается таблетка из ячейки верхнего ряда, отмеченной днем недели, соответствующим дню начала приема. Все остальные таблетки принимаются последовательно из ячеек в направлении стрелки на календарной упаковке, до тех пор, пока не будут приняты все таблетки.

Начало приема препарата Велледиен

Для лечения постменопаузальных симптомов препарат Велледиен необходимо применять только в отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Прием препарата Велледиен начинают не ранее, чем через 12 месяцев после последней менструации при наступлении естественной менопаузы. Пациентки с менопаузой, обусловленной оперативным вмешательством, могут начинать прием препарата сразу же. Во всех случаях, не менее 1 раза в 6 месяцев необходимо проводить тщательную оценку риска и пользы лечения и продолжать применение препарата в период времени, когда польза от терапии превышает риск.

Переход на прием препарата Велледиен после Другого препарата Для заместительной гормональной терапии (ЗГТ)

Женщинам с интактной маткой, при переходе на прием препарата Велледиен после применения другого препарата ЗГТ, содержащего только эстрогены, рекомендуется сначала вызвать менструальноподобное кровотечение «отмены» путем применения прогестагена для устранения вероятно существующей гиперплазии эндометрия.

При переходе с препарата для ЗГТ с циклическим режимом приема, прием препарата Велледиен должен быть начат на следующий день после завершения применения прогестагена.

Если переход осуществляется с комбинированного препарата ЗГТ с непрерывным режимом приема, прием препарата Велледиен можно начинать в любое время.

Нарушение схемы приема препарата

Пропущенную таблетку, если с момента пропуска прошло менее 12 ч, женщина должна принять как можно скорее в тот же день. Следующая таблетка принимается в обычное время суток.

Если опоздание в приеме таблетки составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки более 36 ч), принимать пропущенную таблетку не нужно, а следующую таблетку необходимо выпить в обычное время.

Побочное действие

Для определения частоты возникновения побочных эффектов препарата применяют следующую классификацию:

• Очень часто (>1/10)
• Часто (>1/100 и <1/10)
• Нечасто (>1/1 000 и <1/100)
• Редко (>1/10 000 и <1/1 000)
• Очень редко (> 1/10 000).

Нарушения со стороны .желудочно-кишечного тракта: часто — боль внизу живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — усиление роста волос, в том числе на лице; нечасто — акне.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — выделения из влагалища, увеличение толщины эндометрия, кровянистые выделения или кровотечение из влагалища, боль в молочных железах, генитальный зуд, кандидозный вульвовагинит, боль в области таза, дисплазия шейки матки, вульвовагинит; нечасто -микоз, нагрубание молочных желез, болезненность сосков.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — увеличение массы тела; отклонения результатов мазка из шейки матки (отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия).

Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приеме тиболона по сравнению с плацебо.

Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена):

• головокружение , головная боль , мигрень ;
• депрессия;
• кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит;
• нарушения зрения (включая нечеткость зрения);
• желудочно — кишечные расстройства ( диарея , метеоризм );
• задержка жидкости в организме, периферические отеки;
• боль в суставах и мышцах ;
• нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).

Риск развития рака молочной железы

У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы.

Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами.

Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особые указания»).

Таблица 2. Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5лет применения (по данным «Исследования миллиона женщин»).

Возрастная группа (годы)	Дополнительные случаи на 1000 пациенток, ранее не получавших ЗГТ, за период 5 лет	Отношение риска* (95 % ДИ)	Дополнительные случаи на 1000 пациенток, ранее получавших ЗГТ, за период свыше 5 лет (95 % ДИ)
ЗГТ только эстрогеном
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Терапия комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
Тиболон
50-65	9-12	1,3	3 (0-6)

ДИ — доверительный интервал;

* суммарное отношение рисков. Отношение рисков не является постоянным, оно возрастает с увеличением продолжительности применения.

Риск развития рака эндометрия

Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих ЗГТ или тиболон.

Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было выявлено случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n = 1746) после наблюдения в течение 2,9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей тиболон (n = 1746), что соответствует диагностике 0,8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших тиболон в течение 1 года в данном исследовании (см. раздел «Особые указания»).

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приема препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих тиболон, будет увеличиваться с возрастом (см. радел «Особые указания»).

Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2,9 лет установило 2,2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1,25 мг (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80 %) инсультов были ишемическими.

Абсолютный риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Так абсолютный риск за 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.

Для женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет.

Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами для ЗГТ:

^• Продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и комбинированные (эстроген/ге стагеные) препараты было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным «Исследования миллиона женщин» ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ.

^• Прием тиболона связан с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1,3-3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата (см. раздел «Особые указания»).

Таблица 3. Дополнительный риск развития ВТЭ при применении свыше 5 лет по результатам исследования «Инициатива здоровья женщин»

Возрастная группа (годы)	Частота заболеваний на 1000 женщин, в группе плацебо свыше 5 лет	Отношение рисков (95 % ДИ)	Дополнительные случаи на 1000 пациенток, ранее получающих ЗГТ
Только эстроген перорально*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (3-10)
Комбинация эстроген/прогестаген перорально
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)
*У женщин с удаленной маткой

ДИ — доверительный интервал;

^• Отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированные (эстроген/гестаген) препараты. Нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приеме тиболона отличается от риска применения других видов ЗГТ.

^• Заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит).

^• Кожные заболевания: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема,

сосудистая пурпура.

^• Деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет (см. радел «Особые указания»).

^• Панкреатит.

^• Повышение артериального давления.

Передозировка

Острая токсичность тиболона у животных очень низкая, поэтому токсических симптомов можно не ожидать, даже если пациентка приняла несколько таблеток одновременно. В случаях острой передозировки могут развиться тошнота, рвота и влагалищное кровотечение. Антидот неизвестен. Рекомендована симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Тиболон усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвертывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО (международное нормализованное отношение).

Одновременное применение тиболона и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце лечения тиболоном.

Существует лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия при лечении тиболоном. Исследование in vivo продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома Р450 3А4 мидазолама. Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4 (барбитураты, карбамазепин, производные гидантоина, рифампицин) при одновременном применении могут повышать метаболизм тиболона и, следовательно, повлиять на его терапевтический эффект.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Особые указания

Препарат Велледиен не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.

Решение о начале приема препарата Велледиен должно быть основано на соотношении «польза/риск» с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.

Для лечения постменопаузальных симптомов препарат Велледиен необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии, и следует продолжать прием препарата Велледиен только в случае, когда польза от терапии превышает риск.

Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой (см. раздел «Побочное действие»), учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.

Доказательства относительного риска, связанного с заместительной гормонотерапией (ЗГТ) или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы ограничены. Вместе с тем, соотношение польза/риск у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого уровня абсолютного риска у более молодых женщин.

Медицинское обследование/наблюдение

До начала или возобновления приема Велледиена следует собрать индивидуальный и семейный медицинский анамнез.

Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) должно проводиться с учетом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Во время приема препарата рекомендованы профилактические повторные осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев. В частности, женщина должна быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах.

Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятой в настоящее время схемой обследования, адаптированной к клиническим потребностям каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6месяцев.

Причины для немедленной отмены приема препарата и незамедлительного обращения к врачу

Прием препарата следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих состояниях/заболеваниях:

^• желтуха или ухудшение функции печени;

^• внезапное повышение артериального давления, отличающееся от обычных показателей артериального давления, характерных для пациентки;

^• возникновение головной боли типа мигрени.

Гиперплазия и рак эндометрия

Данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих тиболон. Риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата.

Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.

В течение первых месяцев приема тиболона могут наблюдаться «прорывные» кровотечения и кровянистые выделения.

При появлении кровянистых выделений/кровотечения на фоне приема препарата Велледиен, которые

— продолжаются более 6 месяцев от начала приема препарата, — начинаются через 6 месяцев после начала приема препарата и продолжаются даже после

его отмены,

женщине необходимо обратиться к врачу — это может быть признаком гиперплазии эндометрия.

Рак молочной железы

Данные разных клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в

отношении риска развития рака молочной железы при приеме тиболона противоречивы и требуется проведение дальнейших исследований.

По данным «Исследования миллиона женщин» было выявлено значимое увеличение риска развития рака молочной железы при применении тиболона в дозе 2,5 мг (см. раздел «

Побочное действие

»). Этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через 5 лет) после прекращения применения препарата.

Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных Общей (врачебной) Практики (GPRD).

Рак яичников

Рак яичников распространен значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительная (не менее 5-10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников.

Некоторые исследования, включая исследование «Инициатива здоровья женщин» (WHI) свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.

В «Исследовании миллиона женщин» было показано, что относительный риск развития рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с применением других видов ЗГТ.

Венозная тромбоэмболия

Препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены, или комбинированные препараты для ЗГТ, содержащие эстроген и гестаген, могут увеличивать риск возникновения ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1,3 — 3 раза, особенно в течение первого года применения препаратов для ЗГТ (см. раздел «

Побочное действие

»).

Данные об увеличении риска развития ВТЭ при применении тиболона недостаточны, однако нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон.

Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ и прием препарата Велледиен может увеличить этот риск, поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано (см. раздел «

Противопоказания

»).

Факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м²), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка и рак.

Особое внимание следует уделить мерам профилактики, предотвращающим развитие тромбоза, ВТЭ в послеоперационном периоде. Рекомендуется прекращение терапии препаратом Велледиен за 4-6 недель перед хирургическим вмешательством, если в дальнейшем предполагается длительное соблюдение постельного режима. Лечение не должно возобновляться, пока у женщины не восстановится двигательная активность.

Женщинам, у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства, имеющих в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (следует информировать женщину, что при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). Если выявлено тромбофилическое состояние, которое обособлено от тромбоза у родственников, или серьезное нарушение (например, дефицит антитромбина III, протеина S, протеина C или комбинация нарушений), прием препарата Велледиен противопоказан.

Перед назначением тиболона женщинам, получающим антикоагулянты, врач должен тщательно оценить соотношение польза/риск применения ЗГТ или тиболона.

Если после начала лечения развивается ВТЭ прием препарата необходимо прекратить. Женщина должна быть информирована о необходимости немедленного обращения к врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (боль и односторонний отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген. В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD не было получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон.

Велледиен или какие-либо другие препараты для ЗГТ не должны применяться для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Ишемический инсульт

Прием тиболона увеличивает риск возникновения ишемического инсульта, начиная с первого года применения (см. раздел «

Побочное действие

»). Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста, и, следовательно, данный эффект тиболона тем больше, чем больше возраст.

При возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с или без нарушения зрения необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. В этом случае нельзя принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения ЗГТ, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком возможного инсульта.

Другие состояния

^• По имеющимся данным применение тиболона приводило к значительному

дозозависимому снижению холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) (с 16,7 % при дозе 1,25 мг до 21,8 % при дозе 2,5 мг после двух лет

применения).

^• Снижалась общая концентрация триглицеридов и липопротеинов. Снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) не являлось дозозависимым. Концентрация холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) не изменялась. Клиническое значение этих данных пока неизвестно.

^• Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением

врача.

^• Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под

тщательным наблюдением врача во время терапии тиболоном, так как редкие

случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, способствующие развитию панкреатита, отмечались во время терапии эстрогенами при данном состоянии.

^• Прием тиболона может вызвать незначительное снижение концентрации в плазме крови тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего Т4. Концентрация общего Т3 не изменяется. Тиболон снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), но не влияет на концентрацию кортикостероидсвязывающего глобулина (КГС) и свободного кортизола.

^• Применение препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Имеются данные о повышенном риске возможного развития деменции у женщин при начале непрерывной терапии препаратами для ЗГТ, содержащими только эстрогены, в возрасте после 65 лет (см. раздел «

Побочное действие

»).

Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами

Не отмечено какого-либо действия тиболона на концентрацию внимания и способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Форма выпуска

Таблетки 2,5 мг. По 28 таблеток в блистере из ПВХ/Ал фольги. По 1 блистеру вместе с

инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец (держатель) Регистрационного удостоверения

Эксэлтис Хелскеа С.Л.

Авенида Миралкампо, 7, Полигоно Индустриаль Миралкампо,

19200 Асукека-де-Энарес, Гвадалахара, Испания.

Производитель

Лабораториос Леон Фарма С.А.,

Провинция Леон, г. Виллаквиламбре 24008, ул. Ла-Валлина, индустриальный полигон Наватехэра, Испания

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:

Московское Представительство компании с ограниченной ответственностью

«Эксэлтис Хелскеа С.Л.»

119435, Москва, Большой Саввинский пер., д.11, офис II.

Тел./факс:+7 (495) 648 39 47, +7 (495) 648 63 54.

Данная версия инструкции действует с 27.09.2017 г

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Изменение демографической структуры общества в последние десятилетия привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой — инверсией возрастной «пирамиды», что связано с увеличением продолжительности жизни. Более трети своей жизни современная женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным ВОЗ с каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период постменопаузы (к 2030 г. их количество достигнет 1,2 млрд человек). Менопауза, не являясь заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая приливы, раздражительность, бессонницу, а в последующем — возможные урогенитальные расстройства, повышение риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда медицинских и социальных мер по защите здоровья, сохранению работоспособности и достойного качества жизни женщин пери- и постменопаузального периода.

Новым этапом в развитии менопаузальной гормональной терапии (МГТ) стали данные о возможности эффективного использования особых групп препаратов как альтернативы традиционной эстрадиолсодержащей заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [1]. Одним из таких препаратов является тиболон, относящийся к категории G3H — другие половые гормоны и препараты, применяющиеся для лечения менопаузальных нарушений. Тиболон — синтетический стероид, тканеселективный регулятор эстрогенной активности. В организме человека он метаболизируется в три изомера: 3 альфа-гидрокситиболон, 3 бета-гидрокситиболон и 4 дельта-метаболит, обладающие тканеселективным сродством к эстрогенным рецепторам. Гидроксиметаболиты циркулируют в плазме крови в связанном неактивном состоянии в виде сульфатированных форм. Попадая в ткани-мишени (кости, центральная нервная система, мочеполовые органы, сердечно-сосудистая система), метаболиты тиболона реактивируются под воздействием сульфатазы, что обеспечивает их эстрогеноподобный эффект. В молочной железе и эндометрии 4 дельта-изомер блокирует сульфатазу, препятствуя формированию активных метаболитов, способных взаимодействовать с эстрогенными рецепторами. Этот изомер обладает также гестагенными и слабыми андрогенными свойствами. В результате достигаются благоприятные эстрогенные эффекты в центральной нервной системе, костях и мочеполовом тракте при отсутствии нежелательных влияний в эндометрии и молочных железах.

Тиболон появился на фармацевтическом рынке с 1988 г. Зарегистрирован в 89 странах для лечения климактерического синдрома, в 45 странах — для профилактики остеопороза. В РФ зарегистрирован препарат Ледибон — тиболон 2,5 мг, который применяется один раз в сутки, желательно в одно и то же время. Показания к применению: лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин спустя 1 год после последней естественной менструации; профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов, и при непереносимости других препаратов, применяемых для профилактики остеопороза. Начало лечения: естественная менопауза — лечение можно начать через 12 месяцев после последней естественной менструации; хирургическая менопауза — лечение начинают немедленно. Пропуск приема таблетки: менее 12 часов — принять немедленно; более 12 часов — пропустить прием таблетки, следующую таблетку принять в обычное время. Общая переносимость: Ледибон хорошо переносится, нет существенного влияния на массу тела.

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что тиболон позволяет контролировать приливы жара, потливость и другие типичные симптомы, такие как бессонница, головная боль и утомляемость. В плане облегчения климактерических симптомов он оказался настолько же эффективным, как и многочисленные схемы эстроген-прогестагенной комбинированной и только эстрогенной терапии (ЭПТ/ЭТ) [8–10], хотя, возможно, он и характеризуется несколько более медленным началом действия, но может также использоваться в качестве «терапии прикрытия» для облегчения симптомов дефицита эстрогенов у женщин, получающих лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) по поводу миомы матки и эндометриоза [11, 12].

Показано, что тиболон способствует обратному развитию атрофии влагалища (увеличивает кариопикнотический индекс и индекс созревания клеток) и улучшает качество цервикальной слизи [13]. Женщины, получающие лечение тиболоном, отмечают значительное уменьшение сухости во влагалище, выраженности диспареунии и мочевых симптомов.

Эффекты тиболона в отношении циркулирующих андрогенов отличаются от действия стандартных пероральных схем МГТ (ЭПТ/ЭТ). При использовании тиболона уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), снижается, а не увеличивается, в связи с этим концентрация свободного тестостерона повышается, в то время как при стандартной МГТ (ЭПТ/ЭТ) наблюдается ее снижение. Показано, что увеличивается также концентрация дегидро­эпиандростеронсульфата (ДЭАС) [14]. Кроме этого, 4 дельта-изомер тиболона также оказывает некоторое андрогенное действие. Эти свойства тиболона способствуют его благоприятному влиянию на сексуальное благополучие, которое заключается в повышении сексуального влечения, возбуждения, стимуляции сексуальных фантазий и повышении увлажненности влагалища [15–17]. В сравнении со стандартными схемами ЭПТ, тиболон в значительно большей степени способствует увеличению частоты коитусов, повышает степень наслаждения и удовлетворенности половым актом [18]. Что касается частоты оргазма и сексуальной чувствительности, то при применении тиболона или комбинации эстрогенов и андрогенов наблюдается более выраженный эффект, нежели при использовании ЭТ или в контрольной группе [19].

Предполагается, что существенное благоприятное воздействие тиболона на уровень настроения обусловлен нормализацией уровня эндорфинов и его андрогенными свойствами [15, 20]. В сравнительном исследовании с использованием ЭПТ тиболон оказался более эффективным в плане уменьшения выраженности расстройств настроения [21]. Кроме того, его эффект может осуществляться синергистически с эффектами психоактивных препаратов, что сопровождается более быстрым достижением улучшения у женщин, страдающих депрессией и психозами. Поскольку применение антидепрессантов часто ассоциируется с сексуальной дисфункцией, влияние тиболона на сексуальность у таких женщин сопровождается дополнительными преимуществами.

В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что тиболон вызывает увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) и предотвращает потерю костного вещества [23, 24]. Благоприятные эффекты тиболона наблюдались как в шейке бедра, так и в позвоночнике. Эти благоприятные эффекты отмечались при длительном (10-летнем) лечении [25] как в ранней, так и в поздней постменопаузе у женщин с установленным диагнозом остеопороза и у женщин, получавших лечение агонистами ГнРГ [11, 12, 26–28].

Терапия тиболоном значительно реже вызывает болезненность молочных желез и масталгию, нежели ЭПТ; эта причина гораздо реже, чем в случае ЭПТ, приводит к прекращению лечения тиболоном [8, 9, 23, 29]. Женщины с болезненностью молочных желез или масталгией на фоне ЭПТ, по-видимому, могут воспользоваться благоприятным эффектом при переходе на тиболон [30].

Тиболон не вызывает увеличения плотности ткани на маммограмме [29, 31]. Самопроизвольно возникшая повышенная рентгенографическая плотность молочных желез рассматривается как независимый фактор риска рака молочной железы. В настоящее время неясно, является ли индуцированная ЭПТ плотность молочных желез суррогатным маркером повышенного риска рака молочной железы, однако повышенная маммографическая плотность может маскировать опухоли молочных желез при скрининговой маммографии, что приводит к поздней диагностике [32]. Кроме того, повышенная маммографическая плотность приводит к увеличению частоты повторных вызовов пациенток, что вызывает страх женщин [33, 34]. Действие тиболона на молочные железы отличается от эффектов ЭПТ. В отличие от ЭПТ, тиболон не повышает риск пролиферации ткани молочной железы, но стимулирует апоптоз [31, 35]. Согласно объединенным данным всех исследований тиболона III/IV фазы, тиболон не вызывал увеличения риска рака молочной железы, в сравнении с плацебо (относительный риск (ОР) 0,50; 95% доверительный интервал 0,11–2,54) [36]. Исследование «Миллион женщин» (MWS) сообщает о повышении ОР рака молочной железы на фоне лечения тиболоном (ОР 1,45; 95% доверительный интервал 1,25–1,67), хотя это увеличение и достоверно (p < 0,0001) меньше, чем на фоне ЭПТ [5]. В другом эпидемиологическом исследовании, где использовалась база данных исследований общей практики Великобритании (GPRD), не обнаружено повышения риска при использовании тиболона (ОР 1,02; 95% доверительный интервал 0,78–1,33) [37]. Однако данные этого исследования были опубликованы только в виде тезисов, а не в виде полнотекстовой статьи.

Хотя лучшие доказательства влияния тиболона на развитие рака молочной железы, имеющиеся в настоящее время, получены от MWS, риски, описанные в этом обсервационном исследовании, вероятно, переоценены [3, 4]. Данные проведенных проспективных исследований [2, 33] свидетельствуют о том, что абсолютное увеличение риска рака молочной железы ниже, чем описано в исследовании MWS, и что риск применения тиболона и ЭТ, вероятно, ниже, чем риск использования ЭПТ.

В итоге: для кого Ледибон?

Пациентки в постменопаузе, имеющие вазомоторные симптомы, у которых Ледибон может иметь особое значение:

• женщины с низким уровнем сексуального влечения или так называемой женской сексуальной дисфункцией;
• женщины с расстройствами настроения и женщины, получающие психоактивные препараты;
• женщины с риском ускоренной потери костной ткани;
• женщины с менопаузальной масталгией;
• женщины с повышенной рентгенологической плотностью молочных желез;
• женщины с миомой матки;
• женщины с урогенитальными жалобами.

Пациентки, у которых может оказаться благоприятным переход с ЭПТ/ЭТ на Ледибон:

• женщины, у которых имеет место усиление боли в молочных железах;
• женщины, у которых наблюдается увеличение плотности молочных желез, что приводит к частым ложным вызовам на осмотр или получению нечитаемых маммограмм;
• женщины с низким сексуальным влечением;
• женщины с колебаниями настроения;
• женщины с кровотечениями (при условии отсутствия гистопатологических причин для кровотечения).

Пациентки без климактерических симптомов, которых следует иметь в виду (некоторые постменопаузальные женщины без климактерических симптомов или со слабо выраженной симптоматикой могут получить преимущество от лечения Ледибоном):

• женщины с низким сексуальным влечением;
• женщины с колебаниями настроения;
• женщины с остеопенией.

Литература

1. Smith C. L., O’Malley B. W. Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators // Endocr Rev. 2004; 25: 45–71.
2. Anderson G. L., Limacher M., Assaf A. R. et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausalwomen with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial // J Am Med Assoc. 2004; 291: 1701–1712.
3. Shapiro S. The Million Women Study: potential biases do not allowuncritical acceptance of the data // Climacteric. 2004; 7: 3–7.1
4. Whitehead M., Farmer R. The MillionWomen Study: a critique // Endocrine. 2004; 24: 187–194.
5. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the MillionWomen Study // Lancet. 2003; 362: 419–427.
6. EMAS Revised Statement // Maturitas. 2005; 51: 8–14.
7. IMS Revised Position Paper // Climacteric. 2004; 7: 333–337.
8. Hammar M., Christau S., Nathorst-B¨o¨os J., Rud T., Garre K. A double-blind randomised trial comparing the effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms // Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105: 904–911.
9. Huber J., Palacios S., Berglund L. et al. The effect of tibolone compared with conjugated equine oestrogens continuously combined with medroxyprogesterone acetate on bleeding rates, quality of life and tolerability in postmenopausal women // Br J Obstet Gynaecol. 2002; 109: 886–893.
10. Baracat E. C., Barbosa I. C., Giordano M. G. et al. A randomized, open-label study of conjugated equine estrogens plus medroxyprogesterone acetate versus tibolone: effects on symptom control, bleeding pattern, lipid profile and tolerability // Climacteric. 2002; 5: 60–69.
11. Lindsay P. C., Shaw R. W., Coelingh Bennink H. J., Kovic P. The effect of add back treatment with tibolone (Livial®) on patients treated with the gonadotrophin-releasing hormone agonist triptorelin (Decapeptyl) // Fertil Steril. 1996; 65: 342–348.
12. Palomba S., Affinito P., Di Carlo C., Bifulco G., Nappi C. Longterm administration of tibolone plus gonadotrophin-releasing hormone agonist for the treatment of uterine leiomyomas: effectiveness and effects on vasomotor symptoms, bone mass and lipid profile // Fertil Steril. 1999; 72: 889–895.
13. Morris E. P., Wilson P. O. G., Robinson J., Rymer J. M. Long-term effects of tibolone on the genital tract in postmenopausal women // Br J Obstet Gynaecol. 1999; 106: 954–959.
14. Doren M., Rubig A., Coelingh Bennink H. J., Holzgreve W. Differential effects on the androgen status of postmenopausal women treated with tibolone and continuous combined estradiol and norethindrone acetate replacement therapy // Fertil Steril. 2001; 75: 554–559.
15. Davis S. R. The effects of tibolone on mood and libido // Menopause. 2002; 9: 162–170.
16. Palacios S., Menendez C., Jurado R., Castano J. C., Vargas J. C. Changes in sex behaviour after menopause: effects of tibolone // Maturitas. 1995; 22: 155–161.
17. Laan E., van Lunsen R. H. W., Everaerd W. The effects of tibolone on vaginal blood flow, sexual desire and arousability in postmenopausal women // Climacteric. 2001; 4: 28–41.
18. Nathorst-Boos J., Hammar M. Effect on sexual life–a comparison between tibolone and a continuous estradiol-norethisterone acetate regimen // Maturitas. 1997; 26: 15–20.
19. Castelo-Branco C., Vicente J., Figueras F. et al. Comparative effects of estrogens plus androgens and tibolone on bone, lipid pattern and sexuality in postmenopausal women // Maturitas. 2000; 34: 161–168.
20. Genazzani A. R., Petraglia F., Facchinetti F. et al. Effects of Org OD 14 on pituitary and peripheral-endorphin in castrated rats and in postmenopausalwomen // Maturitas. 1987; 1: 35–48.
21. Egarter Ch., Huber J., Leikermoser R. et al. Tibolone versus conjugated estrogens and sequential progestogen in the treatment of climacteric complaints // Maturitas. 1996; 23: 55–62.
22. Meeuwsen I. B., Samson M. M., Duursma S. A., Verhaar H. J. The influence of tibolone on quality of life in postmenopausal women // Maturitas. 2002; 41: 35–43.
23. Roux C., Pelissier C., Fechtenbaum J., Loiseau-Peres S., Benhamou C. L. Randomized, double-blind, 2-year comparison of tibolone with 17-estradiol and norethindrone acetate in preventing postmenopausal bone loss // Osteoporosis Int. 2002; 13: 241–248.
24. Lippuner K., Haenggi W., Birkhauser M. H., Casez J.-P., Jaeger P. Prevention of postmenopausal bone loss using tibolone or conventional peroral or transdermal hormone replacement therapy with 17-oestradiol and dydrogesterone // J Bone Min Res. 1997; 12: 806–812.
25. Rymer J., Robinson J., Fogelman I. Ten years of treatment with tibolone 2.5 mg daily: effects on bone loss in postmenopausal women // Climacteric. 2002; 5: 390–398.
26. Berning B., Kuijk C. V., Kuiper J. W., Coelingh Bennink H. J. T., Kicovic P. M., Fauser B. C. J. M. Effects of two doses of tibolone on trabecular and cortical bone loss in early postmenopausal women: a two-year randomized, placebo-controlled study // Bone. 1996; 19: 395–399.
27. Bjarnason N. H., Bjarnason K., Haarbo J., Rosenquist C., Christiansen C. Tibolone: prevention of bone loss in late postmenopausal women // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 2419–2422.
28. Pavlov P. W., Ginsburg J., Kicovic P. M., van der Schaaf D. B., Prelevic G., Coelingh Bennink H. J. T. Double-blind, placebo controlled study of the effects of tibolone on bone mineral density in postmenopausal osteoporotic women with and without previous fractures // Gynecol Endocrinol. 1999; 13: 230–237.
29. Lundstrom E., Christow A., Svane G. et al. Effects of tibolone and a continuous combined HRT regimen on mammographic breast density // Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 717–722.
30. Palomba S., Di Carlo C., Morelli M. et al. Effect of tibolone on breast symptoms resulting from postmenopausal hormone replacement therapy // Maturitas. 2003; 45: 267–273.
31. Valdivia I., Campodonico I., Tapia A. et al. Effects of tibolone and continuous combined hormone therapy on mammographic breast density and breast histochemical markers in postmenopausal women // Fertil Steril. 2004; 81: 617–623.
32. Thurfjell E. Breast density and the risk of breast cancer // N Engl J Med. 2002; 347: 866.
33. Chlebowski R. T., Hendrix S. L., Langer R. D. et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: theWomen’s Health Initiative Randomized Trial // J Am Med Assoc. 2003; 289: 3243–3253.
34. Banks E., Reeves G., Beral V. et al. Impact of use of hormone replacement therapy on false positive recall in the NHS breast screening programme: results from the Million Women Study // Br Med J. 2004; 328: 1291–1292.
35. Conner P., ChristowA., Kersemaekerc W. Acomparative study of breast cell proliferation during hormone replacement therapy: effect of tibolone and continuous combined estrogen progestogen therapy // Climacteric. 2004; 7: 50–58.
36. Helmond F. A., Kloosterboer H. J. Safety and tolerability profile of Livial. In: Genazzani AR, editor. Hormone replacement therapy and cancer. The current status of research and practice. Boca Raton: The Parthenon Publishing Group; 2002. P. 252–256.
37. Allen D. S., de Vries C. S., Farmer R. D. T. Pharmaceutical content and regimen of hormone replacement therapy and risk of breast cancer // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002; 11 (Suppl 1): 296.

---

А. Л. Тихомиров¹, доктор медицинских наук, профессор
И. Б. Манухин, доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Манухина, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Казенашев, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: pacificoff@mail.ru

Ледибон

МНН: Тиболон

Производитель: Зентива к.с.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Тиболон

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№017377

Информация о регистрации в РК:
16.02.2016 — бессрочно

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Ледибон

Международное непатентованное название

Тиболон

Лекарственная форма

Таблетки

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — тиболон 2,5 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (микронизированный), лактозы моногидрат (непосредственно уплотненная лактоза), крахмал кукурузный, аскорбилпальмитат, магния стеарат

Описание

Таблетки от белого до почти белого цвета, круглой формы, плоские с маркировкой «℮» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Половые гормоны и модуляторы половой системы. Эстрогены. Другие эстрогены. Тиболон.

Код АТХ G03CX01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Тиболон быстро и в значительной степени всасывается после перорального применения. Благодаря быстрому метаболизму, уровни тиболона в плазме крови очень низкие. Уровень 4-изомера тиболона в плазме крови тоже очень низкий. Следовательно, некоторые фармакокинетические свойства невозможно определить. Максимальная концентрация в плазме метаболитов 3α-ОН и 3β-ОН выше, но их аккумуляции не происходит.

Таблица 1 Фармакокинетические параметры Ледибона (2,5 мг)

	тиболон	Метаболит 3α-OH	Метаболит 3β-OH	Δ4-изомер
	РД	MД	РД	MД	РД	MД	РД	MД
Cmax (нг/мл)	1.37	1.72	14.23	14.15	3.43	3.75	0.47	0.43
Cсреднее	—	—	—	1.88	—	—	—	—
Tмакс (ч)	1.08	1.19	1.21	1.15	1.37	1.35	1.64	1.65
T1/2 (ч)	—	—	5.78	7.71	5.87	—	—	—
Cмин (нг/мл)	—	—	—	0.23	—	—	—	—
AUC0-24 (нг/мл.ч)	—	—	53.23	44.73	16.23	9.20	—	—

РД = разовая доза; МД = многократная доза

Выведение

Тиболон выводится из организма в основном в виде сопряженных (главным образом сульфатированных) метаболитов. Препарат большей частью выводиться с фекалиями и небольшая часть с мочой.

Потребление пищи не оказывает значительного воздействия на степень всасываемости.

Фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.

Фармакодинамика

После перорального применения, тиболон быстро метаболизируется до трех метаболитов, которые оказывают свое воздействие на фармакологический эффект препарата Ледибон. Два фармакологически активных метаболита (3α-ОН-тиболон и 3β-ОН – тиболон) оказывают действие подобно эстрогену, третий метаболит (Δ4-изомер тиболона) оказывает гестагенный и андрогенный эффект.

Ледибон применяется с заместительной целью у женщин в период постменопаузы, с целью восполнения уровня эстрогенов, чем смягчает симптомы менопаузы. Препарат Ледибон предотвращает потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии.

Данные клинических исследований тиболона:

• Облегчение симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов

— Облегчения симптомов менопаузы обычно происходит в течение первых недель лечения.

• Влияние на эндометрий и характер кровотечения

— Сообщалось о гиперплазии и раке эндометрия у пациентов, принимающих тиболон

— Сообщалось об аменорее, возникшей у 88% женщин, которые применяли тиболон в дозе 2,5 мг на протяжении 12 месяцев. Прорывное кровотечение и кровянистые выделения отмечались у 32,6% женщин во время первых 3 месяцев лечения и у 11,6% женщин через 11-12 месяцев применения препарата

• Предотвращение остеопороза

— Дефицит эстрогенов в менопаузе ассоциируется с повышенным костным метаболизмом и снижением костной массы. Защита является эффективной до тех пор, пока продолжается лечение. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) костная масса уменьшалась с коэффициентом, подобным тому к тому, что наблюдался у женщин, не применяющих ЗГТ.

— В исследовании LIFT при применении тиболона количество женщин (средний возраст 68 лет) с новыми вертебральными трещинами в течение 3 лет лечения сократилась по сравнению с плацебо (ITT: вероятность успешного результата при применении тиболона по плацебо 0,57; 95% ДИ [0.42, 0.78])

— Через 2 года лечения тиболоном (2,5 мг) повышение минеральной плотности костей (МПК) поясничного отдела составило 2,6 ± 3,8%. Процент женщин, у которых сохранился или увеличился МПК в поясничной зоне во время лечения, составлял 76%. Второе исследование подтвердило эти результаты.

— Тиболон (2.5 мг) также оказывает влияние на МПК бедра. В одном исследовании повышение МПК в шейке бедренной кости через 2 года составил 0,7 ± 3,9% и 1,7 ± 3,0% во всем бедре. Процент женщин, у которых сохранялась или повышалась МПК в области бедра во время лечения, составил 72,5%. Второе исследование показало, что повышение МПК в шейке бедренной кости через 2 года составило 1,3 ± 5,1% и 2,9 ± 3,4% во всем бедре. Процент женщин, у которых сохранялась или повышалась МПК в области бедра во время лечения, составлял 84,7%.

• Влияние на молочные железы

— В клинических исследованиях у женщин, принимавших тиболон, маммографическая плотность по сравнению с плацебо не увеличивалась.

Показания к применению

• Лечение симптомов недостаточности эстрогена у женщин, у которых прошел 1 год после наступления менопаузы

• Профилактика остеопороза и переломов костей у женщин в постклимактерическом периоде, с высоким риском возникновения переломов, при непереносимости или противопоказаниях для применения других лекарственных средств, применяемых для профилактики остеопороза.

Способ применения и дозы

Ледибон применяют по 1 таблетке ежедневно. Нет необходимости в коррекции дозы для пожилых пациенток. К лечению Ледибоном не следует прибавлять прием прогестерона. Таблетки принимают внутрь, предпочтительно в одно и то же время дня, запивая водой или другой жидкостью. Рекомендуется начинать и продолжать лечение климактерических синдромов, применяя наименьшие эффективные дозы. Начало лечения препаратом Ледибон

В случае естественной менопаузы, женщинам следует начинать лечение препаратом Ледибон через 12 месяцев после последнего естественного кровотечения. В случае хирургической менопаузы лечение препаратом Ледибон можно начинать немедленно.

Перед началом приема тиболона в случае появления нерегулярных/внеочередных вагинальных кровянистых выделений у женщин, принимающих или не принимающих препараты заместительной гормональной терапии (ЗГТ), следует исключить злокачественные новообразования.

Последовательное переключение или непрерывное сочетание с препаратом заместительной гормональной терапии (ЗГТ)

При последовательной смене препарата ЗГТ лечение препаратом Ледибон следует начать немедленно на следующий день после окончания предыдущего курса лечения другим гормональным препаратом. В случае продолжительного сочетания приема препарата Ледибон с препаратом ЗГТ лечение может быть начато в любое время.

Перед началом приема тиболона, в случае появления нерегулярных/внеочередных вагинальных кровянистых выделений, для появления которых нет очевидных причин, у женщины, принимающих или не принимающих препараты ЗГТ, следует исключить злокачественные новообразования.

Пропуск приема таблетки

Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее, если не прошло более 12 часов. Если прошло более 12 часов, этот прием следует пропустить и принять следующую дозу в обычное время. Пропуск приема таблетки может увеличить вероятность кровянистых выделений из влагалища.

Побочные действия

Часто

• боль в животе или в молочных железах

• увеличение массы тела

• отклонения результатов мазка из шейки матки

• выделения из влагалища

• утолщение эндометрия

• постменопаузальные вагинальные кровянистые выделения, генитальный зуд, генитальный кандидоз, вагинальные кровотечения, дисплазия шейки матки, вульвовагинит

• боль в области таза

• усиление роста волос

Не часто

• умеренная боль в груди

• кандидоз

• вагинальный микоз

• болезненность сосков

• акне

Большинство побочных эффектов носят слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивался при проведении клинических исследований при приеме тиболона по сравнению с плацебо.

Частота неизвестна

• головокружение, головная боль, мигрень

• кожные высыпания, зуд, себорейный дерматит

• нарушения зрения (включая затуманенность зрения)

• желудочно-кишечные расстройства

• депрессия

• отеки

• боль в суставах, мышцах

• нарушения функции печени

Другие побочные эффекты при применении препаратов, содержащих эстроген и гестаген:

• при длительном применении данной комбинации (более 5 лет) отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы

• риск развития рака молочной железы у пациенток, получающих монотерапию (только эстроген или тиболон) существенно ниже, чем у пациенток, получающих комбинированную терапию (эстроген и гестаген)

• уровень риска рака молочной железы зависит от продолжительности применения ЗГТ

• риск развития рака эндометриоза среди женщин, принимавших тиболон (4 случая, или 0,8 дополнительных случаев на 1000 женщин) против женщин из группы, получающих плацебо

• риск развития рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ

• прием препаратов ЗГТ ведет к увеличению относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

• отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) среди пациенток старше 60 лет, получающих комбинированную ЗГТ (эстроген/гестаген). Нет данных о развитии риска инфаркта миокарда при приеме тиболона.

• нарушения функции желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит)

• поражение кожи: хлоазма, полиморфная или узловатая эритема, сосудистая пурпура

• деменция (при начале терапии в возрасте старше 65 лет)

Противопоказания

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

• беременность и период лактации

• подтвержденный или предполагаемый рак молочной железы

• подтвержденная или предполагаемая эстрогензависимая злокачественная опухоль (например, рак эндометрия)

• вагинальное кровотечение неясной этиологии

• нелеченая гиперплазия эндометрия

• идиопатическая тромбоэмболия в анамнезе или венозная тромбоэмболия в настоящее время (глубокий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии)

• диагностируемые тромбофилические состояния (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина)

• острое, или недавно перенесенное артериальное тромбоэмболическое заболевание (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака)

• острое заболевание печени в настоящее время или заболевания печени в анамнезе, в случае если функциональные пробы печени не нормализовались

• порфирия

Лекарственные взаимодействия

Поскольку Ледибон может повышать фибринолитическую активность крови, он может усиливать действие антикоагулянтов (например, варфарина). Пациентки, применяющие Ледибон параллельно с варфарином, должны принять меры предосторожности во время одновременного приема с антикоагулянтами, особенно в момент начала или прекращения лечения.

Исследования in vivo показали минимум взаимодействия тиболона с энзимами цитохрома P450 3 А4 мидазолама. Лекарственное взаимодействие возможно с другими субстратами CYP3А4. Клиническая значимость зависит от фармакологических или фармакокинетических свойств конкретного субстрата.

Особые указания

Лечение постклимактерических симптомов средствами ЗГТ следует назначать только, когда симптомы ухудшают качество жизни. Один раз в год должна проводиться тщательная оценка рисков и пользы у женщин, лечащихся препаратом Ледибон, лечение следует продолжать только в том случае, если польза будет превышать риск.

Доказательные данные относительно риска, связанного с ЗГТ в лечении преждевременной менопаузы ограничены. Но, соотношение польза/риск у женщин молодого возраста с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, в сравнении с женщинами старшего возраста.

Необходимо тщательно оценивать риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой, учитывать все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.

Медицинские обследования / контрольное наблюдение.

Прежде чем начать или возобновить ЗГТ терапию, необходимо собрать индивидуальный или семейный медицинский анамнез. Физическое (включая органы малого таза и грудь) обследование должно быть проведено в соответствии с учетом данных анамнеза, противопоказаний и особых указаний по применению.

Во время лечения, рекомендуется проводить регулярные профилактические осмотры, частота и характер которых определяется индивидуальными особенностями пациентки. Пациентки должны быть информированы о необходимости сообщения врачу или медсестре об изменениях в молочных железах (см. «Рак груди» информацию ниже). Обследования, включающие соответствующие методы визуализации, такие как маммография, необходимо проводить в соответствии с принятой схемой обследования, исходя из индивидуальной клинической симптоматики пациентки.

Состояния, требующие контроля.

Женщина должна быть тщательно обследована в случае появления любого из нижеприведенных факторов, или их наличия во время беременности, или предыдущего гормонального лечения. Данные факторы могут появиться или ухудшиться во время лечения препаратом Ледибон:

• лейомиома матки или эндометриоз

• наличие факторов риска для тромбоэмболической болезни или ее наличие в анамнезе

• факторы риска для эстрогензависимых опухолей (например, рак молочной железы у родственников первой степени)

• гипертония

• заболевания печени (например, аденома печени)

• сахарный диабет с вовлечением сосудов или без

• желчнокаменная болезнь

• мигрень или сильные головные боли

• системная красная волчанка

• гиперплазия эндометрия в анамнезе

• эпилепсия

• астма

• отосклероз

Лечение следует немедленно прекратить в следующих случаях:

• развитие желтухи или ухудшение функций печени

• значительное повышение артериального давления

• возникновение мигренеподобной головной боли

• беременность

Рак эндометрия

Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований противоречивы, однако, данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития рака эндометрия у женщин, которым назначали тиболон. Согласно этим исследованиям, риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата. Тиболон увеличивает толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.

В первые месяцы лечения могут возникнуть профузные вагинальные кровотечения или кровянистые выделения. Женщин следует информировать о необходимости сообщать о профузных кровотечениях/мажущих выделениях, которые продолжаются более 6 мес. от начала приема тиболона, или начинаются через 6 мес. после начала применения препарата и продолжаются после прекращения применения тиболона. Женщине необходимо обратится к гинекологу для выяснения причин, для обследования и исследования биопсии эндометрия, для исключения рака эндометрия.

Рак молочной железы

Данные в отношении развития рака молочной железы при приеме тиболона недостаточны. По данным исследования WHI [Women’s Health Initiative] было выявлено значимое увеличение риска развития рака молочной железы при применении тиболона в дозе 2,5 мг. Этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через 5 лет) после прекращения применения препарата. Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных врачей общей практики (GPRD) [General Practice Research Database].

Рак яичников

Относительный риск развития рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску развития рака яичников с применением других видов ЗГТ. Рак яичников распространен значительно реже, нежели рак молочной железы. Длительная (не менее 5-10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников. Некоторые исследования, включая исследование (WHI), свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

По данным эпидемиологического исследования с использованием базы данных Великобритании риск развития ВТЭ, связанный с приемом тиболона, был ниже, по сравнению с риском, связанным с обычной ЗГТ, и в связи с этим, что некоторая часть женщин принимала тиболон, нельзя не исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон.

Препараты для ЗГТ могут увеличивать риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 1.3-3 раза, таких осложнений как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Возникновение таких осложнений более вероятно в течение первого года применения препаратов для ЗГТ.

Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ, и прием препарата для ЗГТ может увеличить этот риск. Поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано.

Женщины с нарушениями свертываемости крови в анамнезе имеют высокий риск заболевания ВТЭ, а ЗГТ может повысить этот риск. Поэтому применение препарата данной популяции пациенток противопоказано.

Отягощённый семейный анамнез, применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, выраженное ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак являются общепринятыми факторами риска для ВТЭ. Нет единого мнения о роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

У пациенток после проведенных хирургических вмешательств необходимо особое внимание уделять профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ в послеоперационном периоде. При необходимости продолжительной иммобилизации после операции рекомендовано временное прекращение приема препарата за 4-6 недель до проведения операции. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины не восстановится двигательная активность.

Женщинам, у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства с диагностированным тромбозом в анамнезе в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (при скрининге выявляется предрасположенность к тромбозу). ЗГТ противопоказана если выявлена предрасположенность к тромбозу (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или комбинация нарушений). В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза/риск применения ЗГТ. Если после начала лечения развивается ВТЭ, прием препарата необходимо прекратить. Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (например, болезненный отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон, не было получено. В рандомизированных контролируемых исследованиях доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген не получено.

Кризы при цереброваскулярных заболеваниях

Риск возникновения ишемического цереброваскулярного криза у здоровых женщин в период применения тиболона возрастает, начиная с 1-го года применения, и усиливается с возрастом.

Другие состояния

Ледибон не предназначен для использования в качестве противозачаточного средства.

При приеме тиболона отмечается дозозависимое снижение холестерина ЛПВП (с 16,7% при дозе 1,25 мг до 21,8% при дозе 2,5 мг после 2-х лет применения). Также снижается общая концентрация триглицеридов и липопротеина.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому пациенты с нарушениями сердечной деятельности или с почечными заболеваниями должны проходить тщательное обследование.

Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача во время эстроген-заместительной терапии или ЗГТ, т.к. отмечены редкие случаи значительного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, способствующих развитию панкреатита.

Лечение Ледибоном приводит к незначительному снижению уровня глобулина, который связывает гормоны щитовидной железы тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) и общего Т4. Уровни общего Т3 остаются неизменными. Ледибон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как уровни глобулина связывающего кортикостероиды (КСГ) и свободный кортизол не изменяется.

Нет очевидного доказательства нарушения когнитивных функций. Имеются данные о повышенном риске возможного развития слабоумия у женщин, начавших принимать на ЗГТ или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстрогены, после достижения ими 65-летнего возраста. Не установлено, относятся ли эти данные также и к женщинам более молодого возраста после периода менопаузы или к другим продуктам ЗГТ. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкостной наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать этот препарат.

Беременность и период лактации

Применение препарата Ледибон во время беременности и в период кормления грудью противопоказано. Если беременность возникает во время лечения препаратом Ледибон, лечение должно быть немедленно прекращено. Клинические данные о безопасности препарата Ледибон во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не отмечено какого-либо действия тиболона на способность управлять автомобилем и использовать другие механизмы.

Передозировка

При одновременном приеме внутрь нескольких таблеток, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу, токсические симптомы не выявлялись.

Симптомы: в случаях, сильной передозировки, у женщин может наблюдаться тошнота, рвота и вагинальное кровотечение.

Лечение: симптоматическое. Специфический антидот не известен.

Форма выпуска и упаковка

По 28 таблеток в контурной ячейковой упаковке из ПВХ/ПВДХ/Алюминиевой фольги.

По 1 или 3 контурные упаковки вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать после истечения срока хранения.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Владелец регистрационного удостоверения

Зентива к.с., Чешская Республика

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

050013 г. Алматы, ул. Фурманова, 187 Б

телефон: 8-727-244-50-96

факс: 8-727-258-25-96

e-mail: quality.info@sanofi.com

787568851477976309_ru.doc	94.5 кб
957846451477977506_kz.doc	114 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники